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Facoltà di Medicina e Chirurgia

Università degli Studi di Roma Tor Vergata


Patologia Sistematica II
Endocrinologia - Diabete di tipo 1

18.11.2019

Feocromocitoma ed ipertensioni endocrine

Vincenza Spallone

Endocrinologia - Dipartimento di Medicina dei Sistemi


Università di Roma Tor Vergata
Anatomia dei surreni
sede extraperitoneale, sopra i reni, altezza D11-L1
forma piramidale (destra), semilunare (sinistra)
peso 4g
struttura corticale (dal mesoderma)
midollare (dal neuroectoderma)
Midollare surrenale
• interfaccia tra sistema nervoso autonomo e sistema endocrino
• ganglio simpatico modificato riceve fibre colinergiche pregangliari simpatiche e
immette catecolamine in circolo

Midollare surrenalica e SNS

Attivazione
simpatica

Sistema simpato- Sistema nervoso


adrenergico simpatico
Catecolamine
Biosintesi delle catecolamine

Dalla tirosina per idrossilazione (enzima tirosin-idrossilasi) si forma la


diidrossifenilalanina (DOPA) (reazione rate-limiting).
DOPA viene decarbossilata (enzima DOPA-decarbossilasi) a dopamina.
Biosintesi delle catecolamine

La dopamina passa attibvamente nei granuli cromaffini (affinità nelle preparazioni istologiche con i sali di cromo),
dove la dopamin-b-idrossilasi (DBH) catalizza la formazione di noradrenalina (NE).
La feniletanolamin N-metil transferasi (PNMT) catalizza la formazione di adrenalina (E) nel citoplasma.
E passa per meccanismo attivo nei granuli cromaffini, dove è immagazzinata e protetta da enzimi citoplasmatici
ossidanti.

dopamin-b-idrossilasi
Metabolismo delle catecolamine
Metanefrine libere plasmatiche utili nella diagnosi di feocromocitoma, perché
• non Ý in condizioni di attivazione simpatoadrenergica (+ specifiche)
• prodotte nelle cellule midollari (per azione della COMT sulle catecolamine che
fuoriescono dalle vescicole di deposito) indipendentemente dalla secrezione di
catecolamine
• quindi presentano aumenti maggiori e più consistenti delle catecolamine

DHPG: diidrossifenilglicole
COMT: catecol-O-metiltransferasi
VMA: Acido vanilmandelico
Azioni delle catecolamine

• Finalità: far fronte a situazioni di emergenza: “fright,


fight, flight” (paura, lotta, fuga) in tempi rapidissimi e
per breve durata (secondi
• Sito di azione: recettori a e b adrenergici
Effetti fisiologici ‘Fight o Flight’
Azioni mediate da a e b recettori per ­ rilascio di O2 e di
fonti di energia ai compartimenti corporei critici per la
mobilizzazione di energie

Tessuto Risposta diretta Esito fisiologico


Polmoni ­ respirazione ­ O2 al cuore

Cuore ­ output cardiaco ­ O2 ematico ai


tessuti
Muscolo liscio +/- flusso ematico shunt ematico
vascolare regionale preferenziale
Muscolo striato ­ contrazione ­ locomozione

Fegato ­ glicogenolisi ­ glucosio ai


tessuti
Tessuto adiposo ­ lipolisi ­ FFA ai tessuti
Recettori delle catecolamine e risposta fisiologica
alfa: mediate soprattutto da Nor (SNS), costrizione-eccitazione
beta: mediate soprattutto da Adr (midollare surrene), dilatazione-rilasciamento

Recettore Cellula bersaglio Affinità relativa Risposta fisiologica

a1 ­ PI(IP3)Gp A>NA vasocostrizione, contrazione


uterina, dilatazione pupilla

a2 ¯ AMPc Gi NA>A costrizione muscolo liscio


Inibizione insulina

b1 ­ AMPc Gs A=NA ­ output cardiaco, lipolisi

b2 ­ AMPc Gs A>>NA* broncodilatazione,


vasodilatazione, rilasciamento
uterino, glicogenolisi,
rilasciamento muscolo liscio
(muscoli non sfinterici vescicali)

* affinità 10 volte maggiore

• I recettori si dividono in b1 e b2, a1 e a2


• La risposta è mediata dall’attivazione (b recettori) o inibizione (a2 recettori)
dell’adenilciclasi attraverso rispettivamente il legame con una proteina G attivatrice o
inibitrice dell’adenilciclasi
• Le risposte ai recettori a1 sono mediate dal sistema IP3 e diacilglicerolo
Azioni metaboliche delle catecolamine

insulina
-
glucagone
+
adrenalina
+
+
glicogenolisi
gluconeogenesi - lipolisi
+ proteolisi
G
lattato
FFA
piruvato

chetogenesi
glicerolo
Recettori cardiovascolari delle catecolamine
Regolazione del rilascio di catecolamine: stimoli

¯ PA

¯glicemia

¯ O2

stress

freddo

esercizio

ipotensione
ortostatica
Postural control of blood pressure mediated by the baroreflex

Cardiac output
¯ Blood
Pressure

­ Blood
NTS: nucleus of the tractus solitarius Pressure
NA: nucleus ambiguus (skeletal muscle and
CVLM: caudal ventrolateral medulla
splanchnic)
RVLM: rostral ventrolateral medulla
PVN: paraventricular nucleus
SON: supraoptic nucleus
Modified from Freeman R. N Engl J Med 2008;358:615-24
Vinik AI et al J Diabetes Invest, doi: 10.1111/jdi.12042, 2013
Feocromocitoma e paraganglioma
Definizione
Tumore neuroendocrino di cellule derivate
dalle creste neurali nei paragangli

Classificazione (OMS)
Feocromocitoma: paraganglioma simpatico
intrasurrenalico (80-85%) (secernente)
Paraganglioma: sedi extrasurrenaliche (15-
20%)
paragangli simpatici di torace, addome,
pelvi (secernenti)*
paragangli parasimpatici di collo e testa
(non secernenti)**

Muth A et al J Intern Med 2019; 285: 187–204.

*organo di Zuckerkandl alla biforcazione aortica o all’origine arteria mesenterica inferiore


** corpo carotideo e paragangli lungo le branche cervicali e toraciche del nervo vago e glossofaringeo
Localizzazione
Epidemiologia
Incidenza
2-8 casi x milione anno
Prevalenza
0.2%-0.6% popolazione generale
0.1%-1% ipertesi
1.7% bambini con ipertensione
5% pazienti con incidentaloma surrenalico
Casi non diagnosticati: 0.05– 0.1% autopsie

Picco incidenza 3-5 decade


Età media alla diagnosi
25 anni forme ereditarie (multifocali)
44 anni forme sporadiche
No differenze di genere

Regola del 10
10% familiare 10% extrasurrenalico
10% bilaterale 10% nel bambino
10% multiplo 10% maligno
(nel 14%)

(nel 20-60%)

(nel 1%)

Chen H et al. Pancreas. 2010; 39: 775–783


Importanza della diagnosi

• Associati a rischio cardiovascolare aumentato


• Sintomi da effetto massa
• Nelle forme ereditarie diagnosi precoce nei familiari
• Potenziale malignità
• Circa 10%, 60% nella forma con mutazione del gene SDHB*

* Subunità enzima mitocondriale succinato deidrogenasi


Quadro clinico Il grande mimo

Segni e sintomi Note


Cefalea
Triade
Palpitazioni/tachicardia Aritmia
classica
Ipersudorazione
Ipertensione arteriosa Parossistica (60%) o costante (20% normotensione)
Attacchi di ansia o panico
Ipotensione ortostatica
Pallore Alternanza di pallore e rossore al volto
Tremori
Dolore toracico/addominale
Astenia Causa di sintomi e segni
Nausea/vomito • Produzione di catecolamine
Diarrea/stipsi
• Down-regulation recettoriale (se
ipersecrezione costante)
Iperglicemia Diagnosi di diabete
• Produzione di altri ormoni
Dispnea • ormone natriuretico atriale
Disturbi visivi • NPY
Vertigini • CGRP
Febbre • encefaline
Quadro clinico
Quadri aspecifici, paucisintomatici o asintomatici
Frequenza variabile di sintomi e segni
Durata variabile delle crisi
Crisi scatenate da
•stimoli emotivi
•ansia
•esercizio, palpazione addome, defecazione
•farmaci
•sostanze: caffeina, nicotIna, cocaina
•anestesia
•travaglio, parto

Forme non secernenti


•riscontro obiettivo o incidentale di massa laterocervicale
•sintomi da compressione per effetto massa
Farmaci scatenanti le crisi

Lenden JMN et al J Clin Endocrinol Metab 99: 1915–1942, 2014


Diagnosi di laboratorio
Quadro clinico: sintomi, segni, manifestazioni sindromiche associate, sintomi compressivi
Escludere cause factizie: uso efedrina, simpaticomimetici, uso di formaggi contenenti
tiramina + antiMAO
Metanefrine libere plasmatiche* o metanefrine frazionate urinarie**
*Posizione supina da 30’ e no fumo e alcol da 12 ore
**Dosare creatinina urinaria per verifica completezza raccolta urine
Metodi di elezione: cromatografia liquida con spettroscopia di massa o metodi elettrochimici

Lenden JMN et al J Clin Endocrinol Metab 99: 1915–1942, 2014


Diagnosi di laboratorio

Test alla clonidina


In casi selezionati: risposte borderline della normetanefrina plasmatica
Preparazione
dopo washout farmacologico
in ospedale per rischio di ipotensione e crisi ipertensiva reattiva
solo se PA >110/60 mmHg
Meccanismo
inibizione delle catecolamine mediata da recettori alfa2-presinaptici
Esecuzione
300 mcg/70 Kg p.c. os e dosaggio prima e dopo 3h della normetanefrina plasmatica
Risposta anormale: basale elevato e riduzione <40% dopo
Farmaci interferenti con il dosaggio delle metanefrine

Lenden JMN et al J Clin Endocrinol Metab 99: 1915–1942, 2014


Diagnostica per immagini
Indicazione: evidenza biochimica chiara di PPGL
TAC
• addome come prima scelta x alta risoluzione spaziale, se negativa total body
• lesioni disomogenee, vascolarizzate, con calcificazioni, necrosi, emorragie, alto valori di
unità Hounsfield (HU)
RMN
• forme metastatiche, forme extrasurrenaliche (collo, testa), clip chirurgiche, allergia al
mdc, controindicazione ad esposizione a radiazioni)
• immagini iperintense
Scintigrafia con 123I-metaiodobenzilguanidina (MIBG)
• affinità per cellule cromaffini, maggiore sensibilità, se forme metastatiche in previsione
di terapia radiometabolica o in casi ad alto rischio metastatico
• no in gravidanza, necessario washout farmacologico, in centri esperti
Tomografia ad emissione di positroni (PET) con TAC con 18F-fluorodesossiglucosio, 18F-
fluorodopamina e 68G-dotatoc
• maggiore sensibilità, se forme metastatiche o forme extrasurrenaliche
• preferibile alla scintigrafia con 123I-MIBG
• no in gravidanza, necessario washout farmacologico
Valutazione genetica
Indicazione: tutti i pazienti con PPGL devono essere coinvolti nella decisione condivisa di eseguire
valutazione genetica
Predittori di forme ereditarie di PPGL: familiarità nota, manifestazioni sindromiche, forme bilaterali,
multifocali, metastatiche

14 diversi geni di suscettibilità ai PPGL


NF1, RET, VHL, SDHD, SDHC, SDHB , EGLN1/PHD2, KIF1, SDH5/SDHAF2, IDH1, TMEM127, SDHA, MAX, HIF2
Ragioni per test:
• mutazione germinale di SDHB si associa a rischio >40% di forma metastatica
• diagnosi precoce nei familiari
Lenden JMN et al J Clin Endocrinol Metab 99: 1915–1942, 2014
Algoritmo decisionale per specifici test genetici

• Disponibilità di pre-
test e post-test
counseling
• In laboratori
accreditati

Lenden JMN et al J Clin Endocrinol Metab 99: 1915–1942, 2014


Trattamento
Feocromocitoma: resezione chirurgica per via laparoscopica, se grandi dimensioni (>6 cm) o forme
multiple o invasive a cielo aperto
Paragangliomi: resezione chirurgica a cielo aperto (per via laparoscopica in casi selezionati)
Preparazione farmacologica preoperatoria di PPGL funzionanti
• per ridurre il rischio di complicanze da acuto rilascio di catecolamine (aritmie, crisi ipertensiva,
ipovolemia, eventi cardiovascolari)
• uso di alfalitici come doxazosina o fenossibenzamina prima scelta, cui associare betabloccante

Trattamento per 7-14 giorni per consentire normalizzazione di PA e FC


Dieta ipersodica e adeguato apporto di liquidi per contrastare la contrazione di volume indotta da
catecolamine pre-intervento e prevenire severa ipotensione post rimozione
Lenden JMN et al J Clin Endocrinol Metab 99: 1915–1942, 2014
Trattamento

Controllo postoperatorio intensivo per 24 ore


PA , FC e glicemia
Terapia sostitutiva se bisurrenectomia
Complicanze nelle forme collo testa: lesioni del nervo laringeo ricorrente e traumi del
baroriflesso
Follow-up per verifica persistenza malattia e possibili recidive/metastasi
dosaggio postintervento (2-4 settimane) di metanefrine plasmatiche e urinarie per
verifica di persistenza malattia e annuale per diagnosi recidive
recidive nel 14% feocromocitome, 30% forme extrasurrenaliche
Forme metastatiche
terapia conservativa farmacologica
chirurgica per asportare tumore primitivo, ridurre massa, rischio infiltrazione
terapia con 123I-MIBG (e recettori somatostatina – DOTA peptidi (DOTATOC) - marcati)
radioterapia con gamma knife
chemioterapia

• Approccio personalizzato
• Gestione multidisciplinare
• Centri esperti
Rischio di recidiva

Plouin PF et al Eur J Endocrinol 2016; 174, G1–G10


Praganglioma maligno metastatico prima e dopo trattamento con MIBG

Muth A et al J Intern Med 2019; 285: 187–204.


Baroreceptor Failure Syndrome
Baroreceptor denervation and unopposed sympathetic stimulation
with extremely labile BP.
Complications: hypertensive encephalopathy and stroke
Causes
carotid body tumor surgery, neck trauma, brainstem stroke, neck
irradiation, bilateral carotid endarterectomy (very rare)
bilateral injury to the baroreceptors required to produce the
symptoms
Treatment
• clonidine, nitroprusside
• phentolamine, and labetalol in case of hypertensive emergency
• benzodiazepines for anxiety-associated symptoms
Natural history: blood pressure variability and other symptoms may
become less frequent with time

Ketch T et al Circulation 2002;105:2518-23.


Robertson D et al N Engl J Med.1993;329:1449-55.
Williams B et al
Eur Heart J 2018; 00, 1–98
Williams B et al
Eur Heart J 2018; 00, 1–98
Williams B et al
Eur Heart J 2018; 00, 1–98
Williams B et al
Eur Heart J 2018; 00, 1–98
Controllo della PA diretto e indiretto da angiotensina II e • Effetti tossici diretti sul sistema cardiovascolare
aldosterone – Ipertrofia ventricolare sinistra
– Rimodellamento delle piccole arterie di resistenza
1) costrizione fibrocellule muscolari lisce dei vasi
– Infiammazione
2) rilascio di catecolamine dal sistema simpato-adrenergico – Fibrosi
3) rilascio di ADH • Effetti protettivi del blocco dell’aldosterone nella
4) espansione di volume disfunzione ventricolare sinistra nel postinfarto.
Iperaldosteronismo primario
• Sindrome caratterizzata da aumento dei livelli di aldosterone indipendente
dalla renina
• Causa più comune di ipertensione secondaria
• 10% dei nuovi casi di ipertensione
• Sporadico (90%) da adenoma surrenalico singolo o idiopatico
• Nel 50% delle forme da adenoma presenza di mutazioni di vari geni
(KCNJ5, ATP1A1, ATP2B3, CACNA1D)
• Forme familiari
• tipo 1 (Glucocorticoid Remediable Aldosteronism, GRA) (crossing over diseguale
dei geni omologhi (CYP11B1 e CYP11B2) con aumento sintesi e controllo da parte
ACTH
• tipo 2
• tipo 3 (mutazione germinale del gene KCNJ5 con aumento sintesi aldosterone)
Quadro clinico
In chi il sospetto diagnostico in presenza di ipertensione
• PA >150/100 mmHg persistente in tre misurazioni in giorni diversi con
ipertensione (>140/90 mmHg) resistente a tre farmaci antiipertensivi
o controllata (<140/90 mmHg) con 4 o più antiipertensivi;
• Ipertensione con ipopotassiemia spontanea o indotta da diuretici
• Ipertensione e incidentaloma
• Ipertensione e OSAS
• Ipertensione e storia familiare di ipertensione precoce o eventi
cerebrovascolari precoci (<40 anni)
• Ipertensione e familiarità di primo grado per iperaldosteronismo
primitivo
Diagnosi
Test di screening
rapporto aldosterone/renina (ng/dl:ng/ml/h) (ARR) con prelievo dopo 2 ore di ortostatismo
(meglio se a dieta iposodica)
• >30 suggestivo di iperaldosteronismo primitivo
Test di conferma
• Carico orale salino: aldosterone urinario >12 µg/die
• Infusione ev salina (2 l fisiologica in 4h): aldosterone >5 ng/dl
• Test al captopril (50 mg os): ARR >30-40 o aldosterone >15 ng/dl
• Test al fludrocortisone: aldosterone in ortostatismo >6 ng/dl
• Se ARR >30 + aldosterone >20 ng/dl + ipopotassiemia e renina soppressa: no test di
conferma
Diagnosi
Imaging surrenalico
• TAC
• Cateterismo selettivo delle vene surrenaliche se indicazione ad intervento per
distinguere tra forme mono e bilaterali
• Pazienti giovani (<35 anni) con ipopotassiemia spontanea, elevati valori di
aldosterione, e evidenza alla TAC di lesione monolaterale indicativa di adenoma
corticale possono non richiedere il cateterismo
Test genetici
Se insorgenza ipertensione <20 anni, familiarità per iperaldosteronismo o ictus <40
anni, test genetico per forma fsmiliare tipo 1 (GRA)
Se diagnosi di iperaldosteronismo in età molto giovanile: test genetico per
mutazione in KCNJ5 (forma familiare tipo 3)
Trattamento
Se adenoma monolaterale o carcinoma
• adrenalectomia laparoscopica
Se idiopatico o non volontà chirurgica o controindicazioni
• terapia medica con antagonisti recettore mineralocorticoide(MR)
(spironolattone, canrenone, canreonato K, eplerenone)
Se GRA: desametasone a basse dosi (0.25-0.5 mg/die) + antagonisti MR
Algoritmo diagnostico terapeutico dell’iperaldosteronismo primitivo

Funder JW et al Clin Endocrinol Metab 101: 1889 –1916, 2016

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