Farmaci antiaritmici

FARMACI ANTIARITMICI

Potenziali d’azione del cuore ed ECG

La genesi dell’impulso elettrico cardiaco, che poi si propaga agli atrii e ai ventricoli, avviene nel nodo seno-
atriale, dove ci sono le cellule pacemaker. Le cellule pacemaker hanno la capacità di autodepolarizzarsi, e
danno il comando della frequenza di depolarizzazione al resto del cuore.

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Nel nodo seno-atriale si verifica la fase di autodepolarizzazione
(fase 0), seguita dalla fase di ripolarizzazione (fase 3), dopo la
quale si avrà una fase di ripristino delle concentrazioni ioniche ai
valori di riposo (fase 4), e poi nuova autodepolarizzazione a
riprendere il ciclo.

Nell’ECG la fase di depolarizzazione atriale è data dall’onda P.

La fase di ripolarizzazione invece corrisponde a quello che nell’ECG è l’intervallo PR, che registra l’intervallo di
conduzione atrio-ventricolare, cioè il passaggio dell’impulso dall’atrio al ventricolo. In questa fase si verifica la
sistole atriale. Quindi, ricapitolando, il potenziale d’azione si genera dal nodo seno-atriale, investe
simultaneamente gli atrii, i cui miociti si contraggono dando la sistole atriale, e prosegue verso i ventricoli.

Nei miociti dell’atrio la durata complessiva del potenziale d’azione, che comprende le fasi di depolarizzazione e
di ripolarizzazione, è più lunga rispetto a quella delle cellule pacemaker, perché i miociti atriali necessitano di
più tempo per potersi contrarre.

Una volta che l’onda di depolarizzazione ha investito gli atrii ed è

avvenuta la sistole atriale, l’impulso deve passare ai ventricoli
attraverso il nodo atrio-ventricolare.

Nel nodo atrio-ventricolare l’andamento del potenziale d’azione è

rapido, perché anche qua le cellule si autodepolarizzano, ma
insorge più tardi rispetto al nodo seno-atriale. Anche nel nodo
atrio-ventricolare il potenziale avviene in fase di sistole atriale.

Verso la fine della fase di ripolarizzazione delle cellule del nodo

atrio-ventricolare il potenziale d’azione investe il fascio di His, e
da qui le fibre del Purkinje del ventricolo, in corrispondenza del
complesso QRS nell’ECG, che quindi registra il picco di
depolarizzazione ventricolare.

La durata del potenziale d’azione nelle fibre del Purkinje è molto lunga, ricopre tutta la fase di sistole
ventricolare. Tale durata è dovuta al fatto che bisogna permettere ai miociti ventricolari di sviluppare una
grande forza di contrazione, in modo da avere una gittata e una pressione tali da eiettare il sangue.

Nell’ECG, al complesso QRS segue una fase di riequilibrio

elettrico, dopo la quale c’è l’onda T, in corrispondenza della fine
della ripolarizzazione del ventricolo.

Quindi l’intervallo QT rappresenta l’intera durata del potenziale

d’azione ventricolare.

Il potenziale d’azione è regolato dall’apertura successiva di canali ionici.

Al potenziale d’azione segue il periodo refrattario, suddiviso in periodo refrattario assoluto, in cui la cellula non
risponde a un secondo stimolo di depolarizzazione, e in periodo refrattario relativo, in cui la cellula si
depolarizza applicando uno stimolo di maggiore potenza.

Il periodo refrattario dipende dalla capacità dei canali del Na+ di tornare in conformazione attiva permettendo
l’entrata del Na+ nella cellula.

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Tipi di aritmie
L’aritmia è l’alterazione del normale ritmo cardiaco.

Le aritmie sono classificate sulla base:

- del sito di origine dell’anomalia

- di un aumento o di una diminuzione della frequenza, per cui si avrà rispettivamente una tachicardia o una
bradicardia.

Sono noti tre meccanismi responsabili dei disturbi del ritmo cardiaco:

• l'automatismo anomalo, cioè anomalie nella genesi dell’impulso di attivazione cardiaca;

• triggered activity;

• aritmie da rientro, cioè anomalie nella conduzione dell’impulso.

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Automatismo anomalo
L'automatismo anomalo è l’acquisizione di capacità pacemaker da parte di cellule del tessuto di conduzione
normalmente comandate dal nodo seno-atriale, per motivi patologici: insorgono potenziali d’azioni in modo
ripetitivo e spontaneo da un distretto del cuore che normalmente è quiescente, e che prende il nome di focus
ectopico. Qualsiasi regione del miocardio può diventare un focus ectopico.

Il focus ectopico può avere una depolarizzazione spontanea più rapida delle cellule del nodo seno-atriale ed
eccitare le cellule vicine prima dell’onda di eccitazione che proviene dall’atrio. L’attività del focus può essere
ripetitiva o sovrapporsi saltuariamente ad una sequenza di impulsi normali.

L’attività pacemaker di tipo ectopico è aumentata dall’attività del sistema simpatico: le catecolamine, che
agiscono sui recettori β-adrenergici, aumentano la frequenza di depolarizzazione nella fase 4, cioè nella fase in
cui la membrana è a riposo (appena dopo la ripolarizzazione e prima dell’autodepolarizzazione).

A differenza del meccanismo responsabile dell’automatismo normale, la corrente che sostiene questa
depolarizzazione è principalmente quella del Ca2+ in entrata. La corrente del Ca2+ è aumentata dalla
stimolazione β-adrenergica, quindi l’automatismo anomalo è favorito dall’attivazione simpatica.

Triggered activity
Si tratta di anomalie in fase di ripolarizzazione.

Normalmente gli atrii si comportano come un sincizio al comando di depolarizzazione, ciò significa che la
depolarizzazione li raggiunge contemporaneamente. In assenza di danni a livello cardiaco, l’impulso viaggia
lungo molte strade, ma colpisce le cellule nello stesso istante.

Se però è presente un danno cardiaco per cui il comando di depolarizzazione viaggia più lentamente lungo una
di queste strade, il tessuto cardiaco può riceverlo sempre da più vie, ma non più contemporaneamente, cioè
viene investito dal potenziale d’azione prima da una via, poi da un’altra, ma più tardivamente.

Ciò si traduce in:

• post-depolarizzazioni precoci;

• post-depolarizzazioni tardive.

Le post-depolarizzazioni precoci (EAD = early

afterdepolarization) si verificano precocemente,
quando il potenziale d’azione non è ancora
terminato, nello specifico in fase 3, durante la
ripolarizzazione. In questa fase una parte dei canali
del Na+ si trova già nel periodo refrattario relativo,
quindi può essere riaperta dall’arrivo di un secondo stimolo. Le post-depolarizzazioni precoci rappresentano il
mancato raggiungimento del potenziale di riposo, perché la ripolarizzazione viene interrotta da un altro stimolo
depolarizzante. Causano il prolungamento del potenziale d’azione.

Esempio di aritmia dovuta a post-depolarizzazioni precoci:

• torsioni di punta → tipo di tachicaritmia ventricolare, caratterizzato da

un intervallo QT più lungo, cioè la durata del potenziale d’azione nel
ventricolo è maggiore, onde T slargate, e alternanza della polarità dei
complessi ventricolari QRS:

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Le post-depolarizzazioni tardive (DAD = delayed
afterdepolarization) si verificano una volta concluso
il periodo refrattario assoluto, durante la fase 4, cioè
quando c’è già una piccola percentuale di canali del
Na+ in conformazione attiva, che possono dare un
nuovo potenziale d’azione. Le post-depolarizzazioni
tardive sono dovute ad un sovraccarico di Ca2+.
Causano l’insorgenza di nuovi potenziali d’azione.

Aritmie da rientro

Immaginiamo un impulso anterogrado che percorre una via che dapprima si

biforca e poi si riunisce. Normalmente l’impulso percorre i due rami e poi il
tratto di riunione, senza possibilità di risalire in uno dei rami. Quindi le cellule
vengono colpite da due impulsi che quando s’incontrano si estinguono, e il
risultato è che le cellule si depolarizzano una volta sola.

Se in una delle due vie c’è una zona depressa in cui la conduzione è
rallentata, come ad esempio in un tessuto in periodo refrattario assoluto,
l’impulso percorrerà solo l’altra via, e poi tornerà indietro nella via bloccata
come impulso retrogrado. Le cellule della via che prima era impercorribile,
adesso sono in periodo refrattario relativo, per cui l’impulso anterogrado che
prima era stato bloccato adesso può dare luogo alla depolarizzazione della
zona depressa. Ciò significa che quella zona verrà depolarizzata due volte.
S’innesca un circuito di rientro stabilito.

Le aritmie da rientro possono essere dovute alla presenza di un blocco

anatomico che ritarda la conduzione, come nella spiegazione soprariportata, ma anche a un blocco funzionale,
più grave, che impedisce la depolarizzazione tardiva.

Aritmie dovute al fenomeno del rientro sono:

• Tachicardia ventricolare → serie di tre o più extrasistoli limitate al ventricolo e che danno una frequenza
cardiaca di 100-250 bpm.

• Tachicardia parossistica sopraventricolare → caratterizzata da una frequenza

di depolarizzazioni atriali che danno luogo a una frequenza cardiaca di 140-250
bpm. Nella maggior parte dei casi è dovuta a un’aritmia da rientro a livello del
nodo seno-atriale.

• Flutter atriale → caratterizzata da una frequenza di

depolarizzazioni atriali che danno luogo a una frequenza cardiaca di
280-300 battiti atriali al minuto; a causa del rallentamento della
conduzione dell'impulso attraverso il nodo atrio-ventricolare, non
tutte le attività elettriche del flutter vengono trasmessi ai ventricoli,
per questo motivo la frequenza percepita è normalmente di circa 150 bpm. Il meccanismo alla base del flutter
è un rientro dell’impulso elettrico all'interno dell’atrio, che può interessare tutto l'atrio o una parte di esso;

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• Fibrillazione atriale o ventricolare → attivazione elettrica rapida e apparentemente caotica del tessuto atriale
o ventricolare; c’è una disorganizzazione della trasmissione delle onde di depolarizzazione dovuta alla
presenza di danni tissutali che innescano il rientro dell’impulso. Non c’è più alternanza di depolarizzazione e
ripolarizzazione. Incompatibile con la vita, l’unico modo è ripristinare l’attività delle cellule pacemaker
mediante l’uso del defibrillatore.

Fibrillazione atriale Fibrillazione ventricolare

Strategie d’intervento farmacologico e classi di farmaci

1. Riduzione dell’automatismo:

• riduzione della pendenza della fase 4;

• aumento del potenziale di soglia.

2. Inibizione dei posto potenziali precoci (EAD):

• accorciamento del potenziale d’azione.

3. Inibizione dei post-potenziali tardivi (DAD):

• riduzione del sovraccarico di Ca2+;

• aumento del potenziale di soglia.

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Antiaritmici di classe I

Meccanismo d’azione
I farmaci appartenenti alla classe I degli antiaritmici bloccano i canali del Na+ legandosi alla subunità 𝛂.

I canali del Na+ a doppio gate hanno tre conformazioni possibili:

• chiusa;

• aperta → il Na+ entra nella cellula;

• inattiva → il canale è aperto ma non conduttivo, cioè il Na+ non entra nella cellula, perché il poro è occluso
internamente da un amminoacido. La conformazione inattiva è anche detta refrattaria.

I farmaci di classe I entrano nelle cellule e si localizzano nel citoplasma, per poi legarsi al canali del Na+
quando questi si trovano nelle conformazioni per le quali hanno una maggiore affinità, cioè quella aperta e
quella inattiva.

I farmaci della classe I, legandosi al canale del Na+, ne rallentano l’apertura, di conseguenza il potenziale
d’azione (e tutti quelli che seguiranno), nascerà più tardivamente. Ciò implica che la frequenza dei potenziali
d’azione sarà minore, e diminuire la loro frequenza significa rallentare la loro velocità di diffusione.
Di conseguenza la durata dei singoli potenziali, comprensivi di depolarizzazione e ripolarizzazione, aumenterà.
Anche il periodo refrattario subirà un prolungamento, perché la depolarizzazione più lenta, cioè di maggiore
durata, porta a un rallentamento nel cambiamento conformazione dei canali del Na+.

I farmaci di classe I si staccano dal canale del Na+ quando questo passa alla conformazione chiusa.

Il fatto che abbiano una maggiore affinità per la conformazione aperta e per quella inattiva, implica che quanto
maggiore è la frequenza con cui i canali vengono aperti, tanto maggiore sarà il grado di blocco ottenuto, cioè
tanto maggiore sarà l’effetto. Ciò significa che questi farmaci assicurano un grado di blocco maggiore nei
tessuti che si depolarizzano frequentemente. Per questa loro proprietà gli antiaritmici di classe I si definiscono
uso-dipendenti: maggiore sarà la frequenza cardiaca, più verranno aperti i canali del Na+, e più verranno
bloccati dal farmaco. Quindi gli antiaritmici di classe I permettono di bloccare le cellule che stanno scaricando
con una frequenza anormalmente alta, senza interferire con il normale battito del cuore a frequenza bassa.

Complessivamente, questi farmaci:

• deprimono la fase 0 del potenziale d’azione, cioè la fase di depolarizzazione, che è Na+ -dipendente, e quindi
rallentano la conduzione;

• riducono la pendenza della fase 4, cioè la fase di ripristino delle concentrazioni ioniche ai valori di riposo.

Inoltre, il blocco dei canali del Na+ riduce drasticamente il numero di canali liberi dal farmaco e disponibili per la
depolarizzazione e causa un innalzamento della soglia di attivazione del potenziale e un prolungamento del
periodo refrattario.

I farmaci di classe I hanno anche una modesta azione sui canali del K+ che contribuisce a rallentare la fase di
ripolarizzazione, prolungando la durata del potenziale d’azione.

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Sottoclassi
Gli antiaritmici di classe I sono suddivisi in tre sottoclassi in base a:

• Diversa affinità per la conformazione attiva o quella inattiva del canale del Na+:

- sottoclassi IA e IC → molto affini alla conformazione attiva, agiscono sulla fase 0 del potenziale
d’azione diminuendo la velocità di depolarizzazione e l’ampiezza dello stesso → diminuiscono la
velocità di conduzione;

- sottoclasse IB → affini alla conformazione inattiva del canale, effetto meno potente sui canali del Na+
rispetto alla sottoclasse IA e IC; agiscono sulla fase 2 del potenziale d’azione, cioè sul plateau, durante
in quale entra il Ca2+, e non modificano la velocità di conduzione.

• Effetto sui canali del Na+:

- IA → modesto;
- IB → meno potente rispetto alla sottoclasse IA e IC;
- IC → potente;

• Diverso effetto sul potenziale d’azione:

- IA → prolungano la durata del potenziale d’azione;

- IB → riducono la durata del potenziale d’azione;
- IC → nessuno o lieve prolungamento della durata del potenziale d’azione.

• Diversa velocità di dissociazione dal canale:

- sottoclassi IA e IC → cinetica più lenta, cioè si distaccano più lentamente dal canale e agiscono in fase
diastolica;

- sottoclasse IB → cinetica di dissociazione più rapida;

• Diverso profilo di sicurezza, riferito soprattutto agli effetti collaterali cardiaci:

questi farmaci possono indurre essi stessi aritmie con gli stessi meccanismi con cui interferiscono con i
meccanismi aritmogeni: possono scatenare effetti pro-aritmici come la tachicardia ventricolare, il
prolungamento del tratto QT e le torsioni di punta per via della loro azione sul prolungamento del
potenziale d’azione, che può dare uno sviluppo di post-potenziali precoci e formazione di circuiti di
rientro.

Le sottoclassi IA e IC hanno un profilo di sicurezza più alto.

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Classe IA
I farmaci di classe IA sono molto affini alla conformazione attiva,
rallentano la velocità di conduzione dell’impulso e prolungano la
durata del potenziale d’azione.

Sono poco usati, perché il blocco dei canali del Na+ può a sua
volta generare delle altre aritmie.

Chinidina
La chinidina, oltre a svolgere un’azione sulla depolarizzazione e sulla ripolarizzazione delle cellule miocardiche
agendo su i canali del Na+ e del K+, ha anche attività anticolinergica per azione sui recettori muscarinici M2, e
attività α-bloccante.

I recettori muscarinici M2 sono presenti a livello cardiaco, dove mediano:

• effetto cronotropo negativo;

• effetto inotropo negativo a livello atriale, cioè una diminuzione della forza di contrazione atriale;

• effetto dromotropo negativo, cioè una riduzione della velocità di conduzione atrio-ventricolare;

• effetto batmotropo negativo, cioè una riduzione dell’eccitabilità dei miociti allo stimolo di contrazione.

I recettori α₁ sono recettori post-sinaptici, situati soprattutto sulla muscolatura liscia dei piccoli vasi, dove
mediano vasocostrizione.

I recettori α₂ sono recettori pre-sinaptici, e la loro attivazione causa una diminuzione del rilascio di
noradrenalina e di acetilcolina.

L’azione della chinidina quindi si manifesta con:

• la diminuzione dell’automatismo cardiaco, sia in condizioni normali che patologiche, la diminuzione della
velocità di conduzione a livello atriale, delle fascio His-Purkinje e ventricolare;

• diminuzione dell’eccitabilità cardiaca;

• rallentamento della fase di depolarizzazione e ripolarizzazione;

• allungamento del periodo refrattario;

• riduzione delle resistenze vascolari periferiche.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

• Flutter atriale

• Fibrillazione atriale

• Tachicardia parossistica sopraventricolare

EFFETTI COLLATERALI

• Blocco atrio-ventricolare → il blocco dei canali del Na+ può causare una depressione della depolarizzazione
e il mancato passaggio dell’impulso dall’atrio al ventricolo.

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• Torsioni di punta.

• Tachicardia ventricolare.

• Effetto dromotropo positivo, cioè un aumento paradosso della velocità di conduzione atrio-ventricolare,
dovuto all’azione anticolinergica per blocco della liberazione di Ach.

• Allungamento del complesso QRS, dell’intervallo QT e di quello PR.

• Cinconismo → cefalea, vertigini, ipoacusie, ronzii auricolari, disturbi della visione (diplopia, fotofobia).

• Reazioni di ipersensibilità → angioderma, sindrome lupoide, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia

emolitica.

• Effetti gastrointestinali → nausea, vomito, diarrea.

CONTROINDICAZIONI

• Miastenia gravis → malattia autoimmune che porta alla formazione di anticorpi contro i recettori colinergici
(muscarinici e nicotinici) postsinaptici e nella giunzione neuromuscolare. L’impiego della chinidina, data la
sua attività anticolinergica porterebbe a un’esacerbazione della malattia.

• Insufficienza cardiaca non trattata → patologia caratterizzata da un elevato tono vasale e da una ridotta
gittata cardiaca. La chinidina diminuisce i parametri cardiaci per azione sui canali del Na+, del K+ e sui
recettori muscarinici M2, e inoltre induce vasocostrizione per la sua attività α-bloccante. Pertanto l’impiego
della chinidina porterebbe a un peggioramento del quadro clinico.

• Infarto del mio cardio pregresso → perché diminuendo i parametri cardiaci, diminuisce anche la quantità di
sangue che irrora il cuore stesso.

Procainamide
La procainamide è un derivato ammidico dell’anestetico locale procaina. I suoi effetti sono sovrapponibili a
quelli della chinidina, anche se gli effetti anticolinergici sono meno marcati.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

• Post-depolarizzazioni ventricolari precoci

• Tachiaritmie ventricolari

• Mantenimento del ritmo sinusale normale dopo conversione del flutter atriale, della fibrillazione atriale, della
tachicardia ventricolare e dell’aritmia sopraventricolare.

• Ipertermia

EFFETTI COLLATERALI

• Blocco atrio-ventricolare → il blocco dei canali del Na+ può causare una depressione della depolarizzazione
e il mancato passaggio dell’impulso dall’atrio al ventricolo.

• Torsioni di punta

• Tachicardia ventricolare

• Effetti anticolinergici, ma meno marcati rispetto alla chinidina, dovuti al blocco della liberazione di Ach, che
provocano un effetto dromotropo positivo paradosso.

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• Ipotensione, dovuta all’azione vasodilatatrice.

• Reazioni di ipersensibilità → angioderma, sindrome lupoide, agranulocitosi, trombocitopenia, anemia

emolitica.

Disopiramide
Gli effetti della disopiramide sono sovrapponibili a quelli della chinidina, anche se ha effetti anticolinergici più
marcati e a differenza di questa non presenta attività α-bloccante.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE

• Post-depolarizzazioni ventricolari precoci

• Tachiaritmie ventricolari

• Conversione del flutter atriale, della fibrillazione atriale, della tachicardia ventricolare e dell’aritmia
sopraventricolare.

EFFETTI COLLATERALI

• Blocco atrio-ventricolare → il blocco dei canali del Na+ può causare una depressione della depolarizzazione
e il mancato passaggio dell’impulso dall’atrio al ventricolo.

• Torsioni di punta

• Tachicardia ventricolare

• Effetti anticolinergici → ritenzione urinaria, stipsi, xerostomia…

Classe IB

• Lidocaina
• Mexiletina
• Fenitoina
• Tocainide

Meccanismo d’azione
I farmaci appartenenti alla classe IB sono affini alla conformazione inattiva del canale, quindi hanno effetto
meno potente sui canali del Na+ rispetto alla sottoclasse IA e IC.

Agiscono sulla fase 2 del potenziale d’azione, cioè sul plateau, durante in quale entra il Ca2+, e non
modificano la velocità di conduzione.

La loro cinetica di dissociazione è più rapida, cioè si staccano più velocemente dai canali del Na+ rispetto ai
farmaci delle sottoclassi IA e IC, e in questo modo permettono di ridurre la durata della fase di ripolarizzazione.

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 Farmaci antiaritmici
Inoltre i farmaci della classe IB non hanno alcun effetto sui canali del K+, per cui complessivamente la durata
del potenziale d’azione viene ridotta.

Tuttavia, anche se i potenziali d’azione risultano più ravvicinati, il blocco dei canali del Na+ permette di ridurre
la frequenza cardiaca, e questo fa sì che il tessuto pacemaker primario possa riprendere il controllo gerarchico
sul pacemaker secondario, che ha una frequenza di scarica più bassa che si sovrappone alla sua ed è
responsabile della comparsa delle extrasistoli.

Indicazioni terapeutiche
• Abolizione degli automatismi ectopici.

• Aritmie ventricolari. La fenitoina viene impiegata solo quando il paziente non risponde al trattamento con
lidocaina o procainamide.

Controindicazioni
Blocco atrio-ventricolare, perché questi farmaci deprimono l’azione cardiaca.

Effetti collaterali
• Lidocaina e mexiletina:

- asistolia, bradicardia, arresto cardiaco, comparsa o peggioramento delle aritmie;

- depressione respiratoria;
- convulsioni.

• Fenitoina:

- agranulocitosi, leucopenia, trombocitopenia;

- atassia, cioè mancanza di coordinazione motoria;
- confusione mentale;
- diplopia, nistagmo, cioè movimenti oscillatori, ritmici e involontari dei bulbi oculari.

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Classe IC

• Flecainide
• Indecainide
• Moricizina
• Propafenone

Meccanismo d’azione
Sono molto affini alla conformazione attiva dei canali del Na+, su cui hanno un effetto molto potente e da cui si
staccano lentamente in fase inattiva.

Agiscono sulla fase 0 del potenziale d’azione, cioè sulla fase di

depolarizzazione, diminuendone la velocità e l’ampiezza, quindi
complessivamente diminuiscono la velocità di conduzione
dell’impulso elettrico e possono prolungare la durata del potenziale
d’azione.

Il prolungamento della durata del potenziale d’azione è dovuta sia

al fatto che questi farmaci si staccano lentamente dai canali del
Na+, sia al blocco dei canali del K+.

Effetti collaterali
• Arresto cardiaco o infarto per rallentamento eccessivo della conduzione dell’impulso, insorgenza di nuove
aritmie o peggioramento di quelle preesistenti, disfunzioni del ritmo sinusale.

• Mal di testa

• Disturbi visivi

• Sincope

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Antiaritmici di classe II: β-bloccanti


Non selettivi β₁-selettivi

• Propanololo • Atenololo
• Labetalolo • Metoprololo
• Carvediolo • Acebutololo
• Bisoprololo


Meccanismo d’azione
I β-bloccanti antagonizzano l’aumento dell’automatismo cardiaco mediato dai recettori β1-adrenergici.
Infatti il sistema simpatico, mediante la liberazione di catecolamine, aumenta la quantità di Ca2+ in entrata
dall’esterno della cellula. Inoltre l’attivazione dei recettori β1 promuove la comparsa di post-depolarizzazioni
tardive.

Nel cuore, i recettori β1 si trovano nel:

• nodo senoatriale → effetto batmotropo e cronotropo positivi;

• muscolo atriale e muscolo ventricolare → effetto inotropo positivo;

• nodo atrio-ventricolare → effetto dromotropo positivo.

Quindi i β-bloccanti:

• rallentano l’insorgenza del potenziale d’azione → la

fase di depolarizzazione (fase 4 del potenziale
d’azione) diventa più lenta, come si può vedere in
figura dalla minore inclinazione della curva di
depolarizzazione;

• prolungano la fase di ripolarizzazione (fase 3), di

conseguenza diminuiscono la velocità di conduzione
atrio-ventricolare;

• diminuiscono la forza di contrazione cardiaca.

Indicazioni terapeutiche
I β-bloccanti sono utilizzati per il controllo delle aritmie precipitate dall’attivazione del simpatico.

Effetti collaterali
• Vasodilatazione, per blocco dei recettori β2 presenti sulle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni.
Quest’effetto collaterale è più raro con i farmaci β-bloccanti selettivi per i recettori β1.

• Peggioramento dell’insufficienza cardiaca congestizia → I β-bloccanti diminuiscono l’output cardiaco e quindi

la gittata, e questo può scatenare l’attivazione del riflesso barocettoriale simpatico. Seguirà il rilascio di

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catecolamine che, non potendo agire sui recettori β, occupati dal farmaco, si legheranno ai recettori 𝛂
localizzati nei vasi, dando vasocostrizione. Arriverà meno sangue ai capillari e si ridurranno ulteriormente gli
scambi gassosi con il tessuto circostante. Il rischio di esacerbazione dell’insufficienza cardiaca è minore con i
farmaci β-bloccanti selettivi per i recettori β1.

• Infarto del miocardio → Dovuto alla diminuzione dei parametri cardiaci e alla conseguente riduzione della
quantità di sangue che irrora il cuore.

• Broncocostrizione, per blocco dei recettori β2 presenti a livello bronchiale. Quest’effetto collaterale è più raro
con i farmaci β-bloccanti selettivi per i recettori β1.

• Attacco aritmico, infarto del miocardio e/o morte improvvisa in seguito a sospensione improvvisa del farmaco
β-bloccante. Si tratta di un effetto rimbalzo dovuto all’improvviso aumento del lavoro cardiaco.

• Peggioramento della sindrome di Raynaud, patologia dovuta all’iperattività dei recettori 𝛂 dei vasi periferici.
L’esacerbazione è dovuta all’attivazione del riflesso barocettoriale simpatico.

• Ipoglicemia → Il sistema simpatico promuove la glicogenolisi e la gluconeogenesi per attivazione dei recettori
β2, e inibisce la liberazione di insulina per stimolazione dei recettori 𝛂2 pancreatici. Per questo motivo la
cosomministrazione di un β-bloccante e di insulina nei diabetici causa una diminuzione della glicemia più
marcata e più duratura. Gli effetti collaterali sul metabolismo del glucosio sono meno evidenti con farmaci
β1-selettivi.

• Effetti sul SNC → insonnia, depressione, senso di fatica, depressione, modificazione della personalità e dei
processi cognitivi, allucinazioni.

• Sovradosaggio (effetti tossici) → bradicardia eccessiva, ipotensione, infarti, shock carcinogeno,

broncospasmo, depressione respiratoria.

Associazioni
Evitare l’associazione di Ca2+ -antagonisti, soprattutto verapamil e diltiazem, con β-bloccanti, perché entrambi
deprimono l’attività cardiaca e insieme possono causare bradicardia e ipotensione gravi, fino all’arresto
cardiaco improvviso.

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Antiaritmici di classe III

• Amiodarone
• Ibutilide
• Dofetilide
• Sotalolo * (* l’isomero l è un β-bloccante selettivo β₁ , l’isomero d è un bloccante dei canali del K+)

Meccanismo d’azione e indicazioni terapeutiche

I farmaci di classe III bloccano i canali del K+, e in questo
modo prolungano la durata di:

• fase di ripolarizzazione;

• periodo refrattario;

• potenziale d’azione complessivo.

L’allungamento del potenziale d’azione, e in particolare quello ventricolare (intervallo QT), fa sì che questi
farmaci vengano utilizzati per il trattamento delle aritmie da rientro, perché gli impulsi anterogradi troveranno il
tessuto ancora in fase di depolarizzazione o nel periodo refrattario assoluto, quindi non potranno dare luogo a
post-depolarizzazioni.

Gli antiaritmici di classe III dunque possono essere utilizzati per:

• tachicardia ventricolare;

• tachicardia parossistica sopraventricolare;

• flutter atriale o ventricolare;

• prevenzione della fibrillazione atriale.

Tuttavia questi farmaci, proprio per la loro capacità di prolungare la durata del potenziale d’azione e l’intervallo
QT, possono predisporre alla comparsa di post-depolarizzazioni precoci, che si hanno quando una parte dei
canali del Na+ sono nel periodo refrattario relativo e possono essere riaperti da un secondo stimolo.

L’amiodarone, un analogo strutturale dell’ormone tiroideo, ha anche un effetto aggiuntivo: blocca i canali del
Na+.

Effetti collaterali
• Post-depolarizzazioni precoci nel ventricolo, che possono dare:

- tachicardia ventricolare;
- torsioni di punta, un tipo di tachiaritmia ventricolare;
- fibrillazione ventricolare.

• Bradicardia

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• Blocco atrio-ventricolare, infarto, arresto cardiaco.

• Sotalolo → broncospasmo, dispnea.

• Amiodarone:

- Presenta un’analogia strutturale con gli ormoni tiroidei, e per questo può influenzare la conversione di T4
a T3 e dare sia ipertiroidismo, sia ipotiroidismo.

- Per la sua lipofilia con l’uso cronico si accumula nelle membrane e può dare:

I. depositi microcorneali;

II. danni polmonari, per attivazione immunitaria;

III. colorazione grigio-bluastra della cute, fotosensibilità.

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Classe IV: Ca²⁺ -antagonisti

• Verapamil
• Diltiazem

Meccanismo d’azione
I farmaci appartenenti a questa classe bloccano i canali del Ca2+ di tipo L.

I canali del Ca2+ di tipo L sono canali ionici voltaggio-dipendenti e si trovano:

• nelle cellule muscolari lisce di vasi venosi e arteriosi;

• nelle cellule del nodo del seno, del tessuto di conduzione e nelle cellule muscolari a livello cardiaco;

• in altri organi che contengono cellule muscolari lisce, come ad esempio l’apparato gastrointestinale.

Questi canali si aprono quando, in seguito all’apertura dei canali per il Na+, s’innesca la depolarizzazione che
cambia il loro voltaggio: il Ca2+ entra nella cellula muscolare liscia, si lega a una proteina chiamata
calmodulina e porta all’attivazione del complesso actina-miosina e quindi alla contrazione.

I Ca2+ -antagonisti, impedendo l’ingresso del Ca2+

legandosi ai canali L, hanno un effetto negativo sulla
depolarizzazione della cellula, e quindi nelle aritmie danno:

• effetto batmotropo positivo, perché sopprimono

l’automatismo cardiaco nel nodo senoatriale: il potenziale
d’azione sorgerà più lentamente;

• effetto dromotropo negativo, perché rallentano la

conduzione dell’impulso elettrico cardiaco a livello del nodo
atrio-ventricolare, quindi prolungano anche la durata
complessiva del potenziale d’azione;

• effetto cronotropo negativo, perché diminuiscono la frequenza di contrazione cardiaca;

• effetto inotropo negativo, perché diminuiscono la forza di contrazione cardiaca.

Indicazioni terapeutiche
I Ca2+ -antagonisti, poiché diminuiscono l’automatismo del tessuto pacemaker e rallentano la conduzione
atrio-ventricolare, trovano impiego nel trattamento delle aritmie da rientro.

Effetti collaterali
• Arresto cardiaco, per rallentamento eccessivo della conduzione atrio-ventricolare.

• Palpitazioni → perché un’eccessiva vasodilatazione periferica può causare l’attivazione del riflesso
barocettoriale simpatico, che è un meccanismo di controllo a breve termine coinvolto nel mantenimento di
una corretta pressione arteriosa media. I barocettori si trovano nel seno carotideo e nell’arco dell’aorta, e la
loro frequenza di scarica ai centri superiori aumenta in modo proporzionale alla pressione arteriosa. Una

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 Farmaci antiaritmici
diminuzione di questa frequenza porterà alla diminuzione dell’inibizione del centro cardioacceleratore e a alla
diminuzione dell’attivazione del centro cardioinibitore: per ripristinare la pressione corretta quindi aumenterà
la frequenza cardiaca.

• Infarto del miocardio → perché riducendo il lavoro del cuore e diminuendo le resistenze periferiche, i Ca2+
antagonisti possono scatenare l’attivazione del simpatico, esponendo il cuore all’azione deleteria delle
catecolamine. Il rischio aumenta in relazione alla dose, ed è massimo nel caso dell’associazione di un
farmaco Ca2+ -antagonista con un diuretico tiazidico.

• Vasodilatazione periferica → ipotensione ortostatica, ipotensione accompagnata da malessere generale,

arrossamento cutaneo, capogiri, cefalea.

• Edema periferico (piedi e caviglie) → perché un’eccessiva vasodilatazione provoca il rallentamento del flusso
sanguigno, che a sua volta provoca una diminuzione della pressione oncotica. Quindi la ci sarà una maggiore
fuoriuscita di H2O e sali dai vasi e un minor recupero di questi, con conseguente edema.

• Stipsi, soprattutto con il verapamil, per interazione dei Ca2+ -antagonisti con la muscolatura liscia
gastrointestinale.

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Adenosina

Meccanismo d’azione
L’adenosina è un nucleoside endogeno ad azione anitraitmica e vasodilatatoria periferica.

Esplica i suoi effetti farmacologici attivando i recettori purinici:

• A₁ → situati in tutto l’organismo, anche a livello cardiaco, dove deprimono la velocità di depolarizzazione
delle cellule del nodo senoatriale, dando un effetto dromotropo negativo.

• A₂ → situati nelle cellule muscolari lisce vasali e bronchiali, dove mediano rispettivamente vasodilatazione e
broncospasmo.

Il legame dell’adenosina al recettore A₁ attiva una proteina

G, la quale dà:

• l’apertura dei canali del K+, provocando l’uscita dello

ione dalla cellula;

• l’inibizione dell’adenilato ciclasi, enzima che produce

AMPc a partire dall’ATP: all’interno della cellula cala la
quota di AMPc, che normalmente aumenta la quantità di
Ca2+ in entrata promuovendo la contrazione dei miociti.

Quindi nelle cellule cardiache, sia in quelle appartenenti al tessuto di conduzione, sia nei miociti, si crea una
situazione di iperpolarizzazione, che funge da ostacolo all’insorgenza di un nuovo potenziale d’azione.

La riduzione della velocità di depolarizzazione delle cellule del nodo senoatriale porterà a un calo della velocità
di conduzione dell’impulso elettrico, cioè a un effetto dromotropo negativo, e a una frequenza minore di
potenziali d’azione, quindi a un effetto cronotropo negativo.

Tuttavia la durata del potenziale d’azione risulterà ridotta, perché la fase di ripolarizzazione sarà più breve,
anche se il periodo refrattario avrà una durata maggiore.

Indicazioni terapeutiche
• Aritmie sopraventricolari da rientro

Effetti collaterali
Sono di breve durata, in linea con la farmacocinetica dell’adenosina, che ha un’emivita di 10 secondi, e
includono:

• Asistolia transitoria

• Blocco atrio-ventricolare, arresto cardiaco

• Ipotensione, dovuta alla vasodilatazione periferica

• Dispnea, per l’azione dell’adenosina sui recettori bronchiali.

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Digossina

Meccanismo d’azione
È un glicoside digitalico agonista del recettore muscarinico M2.

L’attivazione del recettore M2 determina una riduzione della corrente del Ca2+ a livello del nodo atrio-
ventricolare, provocandone l’aumento del periodo refrattario.

Inoltre nell’atrio attiva i canali del K+ dando iperpolarizzazione.

Dunque il potenziale d’azione subisce un accorciamento.

Indicazioni terapeutiche
• Flutter atriale → aritmia in cui si ha una frequenza di depolarizzazioni atriali che danno luogo a una frequenza
cardiaca di 280-300 battiti atriali al minuto; l’effetto dromotropo negativo dei glicosidi digitalici diminuisce
l’eccitabilità delle cellule, con diminuzione della velocità di conduzione dell’impulso atrio-ventricolare.

• Fibrillazione atriale → aritmia caratterizzata dall’attivazione elettrica rapida e apparentemente caotica del
tessuto atriale; c’è una disorganizzazione della trasmissione delle onde di depolarizzazione dovuta alla
presenza di danni tissutali che innescano il rientro dell’impulso. Anche in questo caso l’effetto dromotropo
negativo dei glicosidi digitalici diminuisce l’eccitabilità delle cellule, con diminuzione della velocità di
conduzione dell’impulso atrio-ventricolare.

• Tachicardia atriale parossistica → caratterizzata da una frequenza di depolarizzazioni atriali che danno luogo
a una frequenza cardiaca di 140-250 bpm. La frequenza cardiaca viene abbassata grazie all’azione
bradicardizzante dei glicosidi digitalici.

Effetti collaterali
Di solito sono associati a un dosaggio eccessivo. Includono:

• Disturbi gastrointestinali → anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.

• Disturbi visivi → visione alterata dei colori, aloni intorno alle sorgenti luminose.

• Effetti centrali, dovuti alla presenza di un’isoforma della Na+/K+ -ATPasi nel SNC → affaticamento,
sonnolenza, confusione, vertigini, depressione, delirio, allucinazioni.

• Ginecomastia, dovuta al nucleo steroideo dei glicosidi digitalici che blocca l’azione degli androgeni.

• Disturbi respiratori, ipossia.

• Trombocitopenia.

Note
Per maggiori informazioni sul meccanismo d’azione vedere pag. 6 dell’insufficienza cardiaca.

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