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Sistema nervoso autonomo

SISTEMA NERVOSO SIMPATICO

Innervazione simpatica
Le fibre nervoso del sistema nervoso autonomo si compongono di due neuroni in serie:

• un neurone pregangliare → il corpo cellulare è nel SNC, da cui si diparte la fibra pregangliare, che fa sinapsi
con il ganglio;

• un neurone postgangliare → il corpo cellulare si trova nel ganglio, da cui si diparte la fibra postgangliare, che
prende contatto con l’organo bersaglio.

I corpi cellulari dei neuroni da cui nascono le fibre pregangliari si trovano nelle corna laterali della sostanza
grigia del midollo spinale, in particolare nel tratto toracico e lombare (T1-L2).

Le fibre pregangliari escono poi dalla radice anteriore del midollo spinale e fanno sinapsi con neuroni che sono
in gangli collocati al di fuori dal midollo spinale, ma vicino ad esso.

Dal momento che il ganglio si trova in prossimità del punto di origine del neurone pregangliare, nel sistema
nervoso simpatico le fibre pregangliari sono corte, mentre quelle postgangliari sono più lunghe.

Nel sistema nervoso simpatico ci sono due tipi di


ganglio, si trovano infatti:

• gangli paravertebrali (in figura: 1) → paralleli al


midollo spinale e situati da entrambi i lati della
colonna vertebrale;

• gangli prevertebrali (in figura: 2) → posti


anteriormente al midollo spinale e in prossimità
degli organi innervati.

Una fibra pregangliare può fare sinapsi con più


gangli, e da un ganglio, che sia paravertebrale o
prevertebrale, si possono originare più fibre
2 1 postgangliari.

Questa complicazione strutturale rispetto al


sistema nervoso parasimpatico, in cui il rapporto
tra neuroni pregangliari e postgangliari è di 1:1, è
il risultato di processi evolutivi riguardanti le
funzioni vegetative dell’organismo.

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Neurotrasmettitori
Nel sistema nervoso simpatico le fibre pregangliari sono colinergiche, infatti a livello del ganglio si trovano
recettori nicotinici che legano ACh, mentre quelle postgangliari adrenergiche.

L’attività simpatica postgangliare infatti è sostenuta da neurotrasmettitori catecolaminergici, quali:

• noradrenalina;

• adrenalina;

• dopamina.

La noradrenalina (NA) è il principale neurotrasmettitore del sistema nervoso simpatico.

L’adrenalina viene prodotta soprattutto dalla midollare del surrene, che la rilascia nel circolo ematico.
La midollare del surrene è costituita da cellule endocrine cromaffini classificabili come neuroni modificati, ed è
da considerare come un ganglio simpatico modificato. Infatti è innervata direttamente da un neurone
pregangliare.

La dopamina, invece, ha una funzione modulatoria delle risposte del simpatico.

Le catecolamine trovano i loro recettori adrenergici sull’organo bersaglio. L’unica eccezione è costituita dalle
ghiandole sudoripare, che sono innervate dal simpatico, ma il cui neurotrasmettitore è l’ACh, che lega recettori
muscarinici M3.

Recettori adrenergici
I recettori adrenergici sono recettori metabotropi accoppiati a proteine G.

Ci sono due tre famiglie recettoriali α1, α2 e β.

I recettori β a loro volta comprendono le sottoclassi dei recettori β1, β2 e β3.

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Recettori α1
I recettori α1 sono postsinaptici.

Sono associati, tramite proteine G, alla fosfolipasi C. La loro stimolazione attiva la produzione di inositolo
trifosfato (IP3) e di diacilglicerolo (DAG) dai fosfolipidi di membrana, con conseguente aumento dei livelli di
Ca2+ intracellulari e attivazione di chinasi.

I recettori α1 sono localizzati prevalentemente nella muscolatura liscia vasale, gastrointestinale e del tratto
genito-urinario, e nel cuore, e gli effetti che mediano sono:

• muscolatura liscia vasale → contrazione;

• cute → vasocostrizione e quindi pallore;

• muscolatura liscia del tratto gastrointestinale → diminuzione della motilità;

• muscolatura liscia di ureteri, trigono della vescica e sfintere interno dell’uretra → contrazione;

• utero gravido → contrazione;

• muscolo radiale dell’iride → contrazione, quindi midriasi;

• fegato → glicogenolisi e gluconeogenesi;

• cuore → effetto inotropo positivo, cioè aumento della forza di contrazione.

Recettore α2
I recettori α2 sono accoppiati a una proteina Gi, cioè di tipo inibitorio. La loro attivazione inibisce la formazione
di AMPc, inibendo così l’ingresso di Ca2+ e favorendo l’uscita del K+.

Sono soprattutto presinaptici, e inibiscono l’ulteriore rilascio di catecolamine e acetilcolina dai terminali nervosi.
Essi infatti sono autorecettori presenti sia sul terminale simpatico, sia su quello parasimpatico.

I recettori α2 tuttavia si trovano anche a livello postsinaptico, dove mediano questi effetti:

• piastrine → aggregazione;

• muscolatura liscia del tratto gastrointestinale → diminuzione della motilità;

• cellule β degli isolotti pancreatici → inibizione della secrezione di insulina;

• cellule adipose → inibizione della lipolisi.

Recettore β1
I recettori β1 sono accoppiati a una proteina Gs, cioè stimolatoria. La loro attivazione attiva l’adenilato ciclasi, di
conseguenza si ha un aumento della concentrazione intracellulare di AMPc.

Sono ugualmente sensibili alla noradrenalina e all’adrenalina.

I recettori β1 si trovano in:

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• nodo senoatriale → effetto dromotropo e cronotropo positivi, cioè aumento dell’eccitabilità delle cellule
pacemaker e aumento della frequenza di scarica:

• atrii → effetto inotropo positivo, cioè aumento della forza di contrazione;

• nodo atrio-ventricolare → effetto batmotropo positivo, cioè aumento della velocità di conduzione dell’impulso;

• ventricoli → effetto inotropo positivo;

• cellule juxtaglomerulari del rene → secrezione di renina.

Recettore β2
I recettori β2 sono accoppiati a una proteina Gs, cioè stimolatoria. La loro attivazione attiva l’adenilato ciclasi, di
conseguenza si ha un aumento della concentrazione intracellulare di AMPc.

A differenza dei β1, sono più sensibili all’adrenalina.

I recettori β2 si trovano in:

• muscolo scheletrico → aumento della captazione di K+, dilatazione dei vasi del muscolo scheletrico;

• muscolatura liscia bronchiale → broncodilatazione;

• muscolatura liscia vasale → rilassamento;

• muscolo detrusore della vescica → rilassamento;

• utero non gravido → rilassamento;

• muscolo ciliare → rilassamento, quindi consentono l’accomodazione per la visione da lontano;

• cellule β degli isolotti pancreatici → aumento della secrezione di insulina;

• fegato → glicolenolisi e gluconeogenesi.

Recettore β3
I recettori β3 sono accoppiati a una proteina Gs, cioè stimolatoria. La loro attivazione attiva l’adenilato ciclasi, di
conseguenza si ha un aumento della concentrazione intracellulare di AMPc.

Si trovano a livello del tessuto adiposo, dove promuovono la lipolisi.

Come si è potuto notare, in molti organi e tessuti vi è la compresenza di recettori α e β, e l’attivazione degli uni
spesso dà effetti opposti rispetto a quella degli altri.

L’effetto prevalente però, è dato dal tipo di recettore presente in quantità maggiore.

Inoltre bisogna tener conto della diversa affinità della noradrenalina, il principale neurotrasmettitore del sistema
simpatico, alle diverse delle famiglie recettoriali. La noradrenalina, infatti, ha una maggiore affinità per i recettori
α, mentre, per legarsi a quelli β, dev’essere presente in concentrazione più alta.

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Recettori presenti ed effetti mediati Recettori Effetto prevalente


prevalenti

α2 → inibizione della secrezione di


insulina Inibizione della secrezione
Cellule β degli isolotti α2
pancreatici β2 → aumento della secrezione di di insulina
insulina

α1 → glicogenolisi e gluconeogenesi Glicogenolisi e


Fegato β2
β2 → glicogenolisi e gluconeogenesi gluconeogenesi

α1 → effetto inotropo positivo Effetti batmotropo,


Cuore β1 cronotropo, inotropo e
β1 → effetti batmotropo, cronotropo,
dromotropo positivi
inotropo e dromotropo positivi

Muscolatura liscia α1 → vasocostrizione


α1 Vasocostrizione
vasale β2 → vasodilatazione

α1 → aumento della lipolisi


Cellule adipose β3 Aumento della lipolisi
β3 → aumento della lipolisi

Confronto tra gli effetti di noradrenalina e adrenalina

Adrenalina Noradrenalina

Frequenza cardiaca + 0/+

Volume sistemico ++ ++

Output cardiaco +++ 0/+

Aritmie ++++ ++++

Flusso coronarico ++ ++

Pressione sistolica +++ +++

Pressione diastolica +/0 ++

Resistenze periferiche totali - ++

Flusso cerebrale + 0/-

Flusso muscolare +++ 0/-

Flusso renale - -

Consumo di ossigeno +++ 0/+

Glicemia +++ 0/+

Frequenza respiratoria + +

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Biosintesi e metabolismo delle catecolamine

L’amminoacido tirosina viene idrossilato dalla tirosina idrossilasi a L-


DOPA.

La L-DOPA viene decarbossilata dalla DOPA-decarbossilasi, e si


ottiene un primo neurotrasmettitore: la dopamina.

Successivamente la dopamina β-idrossilasi catalizza


l’idrossilazione della dopamina a noradrenalina.

Nella ghiandola surrenale si trova l’enzima feniletanolammina N-


metiltransferasi, che metila il gruppo amminico della noradrenalina,
producendo così l’adrenalina.

La catalisi delle catecolamine avviene grazie a due enzimi:

• MAO, cioè monoaminossidasi;

• COMT, cioè catecol-O-metiltransferasi.

L’enzima MAO si trova all’interno del citoplasma dei terminali presinaptici dei neuroni simpatici da cui verrà
rilasciata la noradrenalina, ancorato alla membrana dei mitocondri.

La sua funzione è quella di degradare l’eccesso di neurotrasmettitore che si trova nel terminale presinaptico e
che non è stato immagazzinato nelle vescicole.

L’enzima COMT si trova nello spazio intersinaptico. La sua funzione è quella di degradare il neurotrasmettitore
che è stato liberato e che non si è legato ai ricettori postsinaptici o che non è stato recuperato.

Sia l’adrenalina (epinefrina), sia la


noradrenalina (norepinefrina) sono
soggette all’azione della MAO.
Quest’enzima stacca il gruppo metilico
-CH 3 dell’adrenalina e il gruppo
amminico -NH2 della noradrenalina,
ossidando i due neurotrasmettitori ad
acido diidrossimandelico.

L’acido diidrossimandelico viene poi


metilato in acido vanilmandelico
(VMA), il metabolita finale della
catalisi.

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In alternativa, sia l’adrenalina, sia la noradrenalina possono essere metabolizzate dalla COMT, che metila un
ossidrile dei neurotrasmettitori, generando rispettivamente la metadrenalina e la normetadrenalina.

Successivamente, la MAO converte la metadrenalina e la normetadrenalina in acido vanilmandelico.

La dopamina può essere metabolizzata


anch’essa dalla MAO o dalla COMT.

La MAO la converte in acido


diidrossifenilacetico, che viene poi trasformato
nel metabolita finale della dopamina, cioè
l’acido omovanillico.
3-metossitiramina
Acido 3,4-
diidrossifenilacetico La COMT, invece, la trasforma in 3-
metossitiramina, poi convertita dalla MAO in
acido omovanillico.

Liberazione, recupero e accumulo della noradrenalina e sostanze


che possono interferire con essi

La liberazione di noradrenalina (in figura NE) è legata


all’ingresso di Ca2+ all’interno del neurone presinaptico.

Esso permette la fusione delle vescicole con la membrana


del terminale, quindi la liberazione del neurotrasmettitore
nello spazio intersinaptico.

Parte della noradrenalina a questo punto legherà


adrenorecettori postsinaptici e autorecettori presinaptici.

Parte di essa invece verrà metabolizzata dalle COMT, o


verrà recuperata e reintrodotta nel terminale presinaptico
da proteine carrier chiamata NET.

Una volta all’interno del citoplasma, la noradrenalina


recuperata può essere metabolizzata dalle MAO o può
essere reimmagazzinata nelle vescicole grazie al
trasportatore vescicolare delle catecolamine, chiamato
VMAT.

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Cocaina e antidepressivi triciclici


La cocaina e gli antidepressivi triciclici potenziano la trasmissione noradrenergica a livello centrale agendo
come agonisti indiretti.

Essi infatti aumentano la quota di noradrenalina nello spazio intersinaptico attraverso l’inibizione del
trasportatore NET, quindi bloccando la ricaptazione della noradrenalina a livello centrale.

Gli effetti periferici della cocaina sono:

• broncodilatazione;

• aumento delle funzioni cardiache, che possono sfociare in aritmie;

• vasocostrizione periferica per azione della noradrenalina sui recettori α₁, che può portare a:

- crisi ipertensive;
- ischemia cerebrale, per costrizione eccessiva dei vasi cerebrali e della calotta cranica e conseguente
afflusso di sangue insufficiente al cervello;

- emorragia cerebrale, per rottura dei capillari cerebrali soggetti a pressioni troppo elevate;
- ictus, per formazioni di trombi in corrispondenza delle lesioni vasali;
- necrosi della mucosa nasale.

Reserpina
La reserpina agisce come riduce la trasmissione noradrenergica agendo come antagonista indiretto.

Inibisce VMAT, cioè il trasportatore vescicolare delle catecolamine, quindi impedisce l’accumulo di
noradrenalina all’interno delle vescicole.

Un tempo era utilizzata come antipertensivo, in quanto provoca vasodilatazione periferica impedendo alla
noradrenalina di legare i recettori postsinaptici α₁.

Guanetidina
È un’ammina simpaticomimhtica indiretta.

Penetra nel terminale presinaptico ed entra nelle vescicole grazie a VMAT, il trasportatore vescicolare delle
catecolamine.

L’accumulo di guanetidina all’interno delle vescicole fa sì che la noradrenalina sia impossibilitata ad entrarvi.
Parte della noradrenalina viene degradata dalle MAO, ma la sua quantità nel terminale nervoso diventa
talmente elevata che il carrier NET, normalmente adibito al recupero del neurotrasmettitore, inverte il flusso
fisiologico e inizia ad immetterla nello spazio intersinaptico.

In questo modo la guanetidina causa una deplezione di noradrenalina, dando una pronunciata ipotensione.