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ANTIARITMICI

Argomenti

• Elettrofisiologia del ritmo cardiaco

• Meccanismi delle aritmie

• Farmaci antiaritmici
bloccanti del canale del sodio (classe 1)
β-bloccanti (classe 2)
bloccanti il canale del potassio (classe 3)
Ca-antagonisti (classe 4)
Trattamento delle aritmie

Terapia farmacologica

Impianto di pacemaker (stimolatore cardiaco)

Cardioversione elettrica

Ablazione del focolaio aritmico


Ritmo cardiaco
L’impulso elettrico che induce una normale contrazione cardiaca
origina, a intervalli regolari, nel nodo senoatriale con una
frequenza di 60 – 100 battiti /min

L’impulso si propaga rapidamente attraverso gli atri e penetra nel


nodo atrioventricolare che rappresenta la via di conduzione tra
atri e ventricoli.

L’impulso quindi si propaga nel sistema His-Purkinje e raggiunge


tutte le parti dei ventricoli

L’attivazione dei ventricoli si completa in meno di 0.1 sec, è sincrona


ed emodinamicamente efficiente
Aritmie
Le aritmie consistono una alterazione del ritmo cardiaco
che può essere dovuta a :

• Alterazione nel sito di origine dell’impulso


• Alterazione della frequenza dell’impulso
• Alterazione della regolarità dell’impulso
• Alterazione nella conduzione dell’impulso
Flussi ionici
Il potenziale transmembrana della cellula è determinato dalla
concentrazione di ioni Ca2+, Na+ e K+ sui due lati della membrana
plasmatica della cellula e dalla permeabilità della membrana a
questi ioni

Questi ioni si muovono attraverso i pori della membrana secondo il


proprio gradiente di concentrazione, in tempi definiti del ciclo
cardiaco quando i canali ionici (pori) sono aperti.
Principali correnti ioniche attive durante il potenziale d’azione in un miocita di lavoro (A, es. miocita ventricolare) ed una cellula di conduzione (B, es.
cellula del nodo senoatriale). Nella parte inferiore di ciascun pannello, sono rappresentati gli andamenti temporali delle principali conduttanze attivate;
al di sopra della linea di base sono rappresentate le correnti uscenti, laddove al di sotto della linea di base sono rappresentate le correnti entranti. Nel
pannello C sono indicati, per ciascuna corrente, i nomi dei canali che la sottendono, limitatamente alle subunità principali α come dedotte da: Gutman
and Chandy (Editors). IUPHAR Compendium of Voltage-Gated Ion Channels. IUPHAR Media. Leeds, UK, 2002. Per il ruolo fisiopatologico e farmacologico
di ciascuna di esse, vedasi il testo

(es. miocita ventricolare) (es. cellula nodo seno atriale)


P.A. ventricolare e fibre
di Purkinje

-30 mV

Fase depolarizzazione del P.A.(fase 0)


•corrente in ingresso di Na+ (canale attivo);
•fase rapida;
•durata 1-2 msec.
fase 1
•inizio inattivazione dei canali Na+ (canale inattivo);
•canale in riposo quando P.A. ritorna a valori iniziali (-80/-90 mV).
-30
mV

Fase di plateau (fase 2)


•corrente in ingresso di Ca++ (canale L);
•inizio quando P.A. supera i -30 mV;
•durata 10-200 msec;
•responsabile della durata della fase di plateau (equilibrio tra
Ca++ che entra e K+ che esce);
•ruolo fisiologico di stimolare il rilascio di Ca++ dal reticolo
sarcoplasmatico;
•nel NSA e NAV responsabile della fase 0 (P.A. lenti);
•recupero dall’inattivazione più lento, ancora canali inattivi
quando P.A. è terminato, periodi refrattari più lunghi in NSA
e NAV.
-30
mV

Fase di ripolarizzazione (fase 3)


corrente in uscita di K+ (canale attivo);
•mantiene il P.A. a valori di c.a. -80/-90 mV;
•nel NSA e NAV si ha depolarizzazione spontanea (principalmente flussi di
Ca++).
I canali del sodio si possono trovare in 3 diverse conformazioni

m = cancello di attivazione

h = cancello di inattivazione

1. La depolarizzazione fino al voltaggio soglia causa l’apertura dei


cancelli di attivazione (m)
2. Il sodio entra nella cellula secondo gradiente
3. I canali del sodio sono rapidamente inattivati dalla chiusura dei cancelli
di inattivazione h.
I cancelli di inattivazione si chiudono quando il potenziale è tra – 75
e - 55 mV

Quindi un minor numero di canali del sodio è disponibile quando un


potenziale si genera da un potenziale di riposo di -60 mV piuttosto
che quando ha origine di un potenziale di -80 mV

Quindi, le conseguenze di questa riduzione della permeabilità al sodio


sono:
Ridotta velocità di ascesa del potenziale
Ridotta ampiezza del potenziale
Ridotta eccitabilità
Ridotta velocità di conduzione
Relazione tra il potenziale a riposo Relazione fra potenziale a riposo
e disponibilità dei canali del sodio e tempo di recupero
Intervallo PR dà
una
misura del
tempo di
conduzione
dagli atri ai
ventricoli
Aritmie
Tutte le aritmie derivano da:

1) alterazioni della formazione dell’impulso


2) Alterazioni della conduzione dell’impulso
3) Da entrambe

Le aritmie consistono in una alterazione del ritmo cardiaco


caratterizzata da:
• Alterazione nel sito di origine dell’impulso
• Alterazione della frequenza dell’impulso
• Alterazione della regolarità dell’impulso
• Alterazione nella conduzione dell’impulso
FATTORI SCATENANTI LE ARITMIE

Ischemia
Ipossia
Acidosi o alcalosi
Esposizione alle catecolamine
Influenze del SNA
Farmaci
Fattori meccanici (eccessiva distensione fibre cardiache;
tessuto cicatrizaile)
Patologie
ORIGINE DELLE ARITMIE

SOPRAVENTRICOLARI

VENTRICOLARI
1. Alterazioni della generazione dell’impulso

L’intervallo tra due depolarizzazioni successive di una cellula


pacemaker è dato dalla somma della durata del potenziale d’azione
e dell’intervallo diastolico

L’accorciamento di uno di questi periodi porta ad un aumento della


frequenza del pacemaker

L’intervallo diastolico è dato dalla pendenza della fase 4 di


depolarizzazione

Un aumento della pendenza aumenta la scarica del pacemaker


(farmaci 1 agonisti, fattori meccanici, ipopotassiemia)

Una riduzione della pendenza rallenta la scarica del pacemaker


(stimolazione vagale, beta bloccanti)
1. Alterazioni della generazione dell’impulso

Pendenza della
fase 4 di
depolarizzazione
importante per
l’intervallo
diastolico
1. Alterazioni della generazione dell’impulso
GENERAZIONE IMPULSO ANORMALE (Ritmi automatici)
Automaticità normale accentuata (tachicardia sinusale)
Causa: ipertono adrenergico (accentuazione automaticità normale)

Nodo SA
(pacemaker)

L’Ach rallenta la depolarizzazione

L’adrenalina accelera la depolarizzazione


1. Alterazioni della generazione dell’impulso
GENERAZIONE IMPULSO ANORMALE (Ritmi innescati)

Automaticità anormale focus ectopico atriale


(tachicardia atriale)

Nodo SA
focus ectopico ventricolare
(tachicardia ventricolare)

Causa:
dopo episodio ischemico si possono
verificare postdepolarizzazioni veloci
o lente
Aritmie
Tutte le aritmie derivano da:

1) alterazioni della formazione dell’impulso


2) Alterazioni della conduzione dell’impulso
3) Da entrambe

Le aritmie consistono una alterazione del ritmo cardiaco


caratterizzato da:
• Alterazione nel sito di origine dell’impulso
• Alterazione della frequenza dell’impulso
• Alterazione della regolarità dell’impulso
• Alterazione nella conduzione dell’impulso
2. Alterazioni della conduzione dell’impulso
Fenomeno del rientro
L’impulso è in grado di ri-eccitare la regione del
miocardio dopo che il periodo refrattario è terminato
e può causare la circolazione continua di potenziali
d’azione.
2. Alterazioni della conduzione dell’impulso
FENOMENO DEL RIENTRO
Causa più frequente di tachicardia e di fibrillazione ventricolare

blocco di
conduzione

conduzione retrograda
2. Alterazioni della conduzione dell’impulso

Perché si verifichi il fenomeno del rientro devono coesistere 3


condizioni.

1) Deve esserci un ostacolo, anatomico (zona ischemica) o


fisiologico (alterazione flussi ionici), alla conduzione uniforme
che consenta all’onda di rientro di propagarsi

2) Il blocco in un punto del circuito deve essere unidirezionale,


cioè la conduzione deve estinguersi in una direzione e
continuare in quella opposta

3) Il tempo di conduzione del circuito deve essere abbastanza


lungo da impedire all’impulso retrogrado di entrare in tessuti
refrattari quando si propaga attorno all’ostacolo.
FARMACI ANTIARITMICI
Lo scopo della terapia antiaritmica è di
ridurre l’attività dei foci (pacemaker)
ectopici e di modificare la conduzione o la
refrattarietà nei circuiti di rientro

I principali meccanismi alla base dell’azione antiaritmica dei farmaci sono:

1) Blocco del canale del sodio


2) Blocco degli effetti del SN simpatico sul cuore
3) Prolungamento del periodo refrattario effettivo
4) Blocco dei canali del calcio
Relazione tra il potenziale a riposo Relazione fra potenziale a riposo
e disponibilità dei canali del sodio e tempo di recupero
CLASSIFICAZIONE DEI FARMACI ANTIARITMICI

MECCANISMO ESEMPIO Effetti specifici


CLASSE
I
Prolungamento
Ia Blocco canale Na+ Chinidina
potenziale d’azione

Blocco canale Na+ Lidocaina Accorciamento


Ib potenziale d’azione

Blocco canale Na+ Flecainide Effetti minimi sul


Ic potenziale d’azione

II Blocco recettori  Propranolo Effetti


simpaticolitici

III Blocco canali K+ Amiodarone Prolungamento


potenziale d’azione

IV Blocco canali Ca++ Verapamile Rallentamento della


conduzione
Farmaci antiaritmici I classe
CANALE DEL SODIO VOLTAGGIO-DIPENDENTE
Blocco del canale in funzione del suo stato ….

Riposo Attivo Inattivo

IL BLOCCO E’ “DIPENDENTE DALL’USO”

Inattivo

Attivo

Riposo
Farmaci antiaritmici classe IA

Bloccano i canali del sodio riducendo l’ingresso del sodio nella cellula

Procainamide (anestetico locale)


Chinidina

Rallentamento dell’ascesa del potenziale d’azione


Prolungamento del potenziale d’azione
I cancelli di inattivazione si chiudono quando il potenziale è tra – 75
e - 55 mV

Quindi un minor numero di canali del sodio è disponibile quando un


potenziale si genera da un potenziale di riposo di -60 mV piuttosto
che quando ha origine di un potenziale di -80 mV

Quindi, le conseguenze di questa riduzione della permeabilità al sodio


sono:
Ridotta velocità di ascesa del potenziale
Ridotta ampiezza del potenziale
Ridotta eccitabilità
Ridotta velocità di conduzione
Farmaci antiaritmici classe I sottogruppo B

Lidocaina

Blocca i canali del sodio sia attivati che inattivati


LIDOCAINA

CH3 O
C2H5
NH C CH2 N
C2H5
CH3

gruppo aromatico
gruppo amminico
legame amidico
Blocco del canale in funzione del suo stato ….

…. è la caratteristica dipendenza dell’attività del


canale che permette ai farmaci della classe I di
bloccare l’eccitazione ad alta frequenza del
miocardio che si ha nelle tachiaritmie, senza
impedire al cuore di battere a normali frequenze.

Il recupero del blocco è rapido (si lega durante la fase 0 poi


si dissocia in tempo per un successivo P.A., se il ritmo è
normale).
CANALI DEL Na+

Riposo Attivo Inattivo

IL BLOCCO E’ “DIPENDENTE DALL’USO”

Nel “Focus ectopico” la


frequenza di apertura
dei canali del Na+ è
maggiore e, quindi, è una
zona più “sensibile” al
blocco.
Lidocaina (gruppo Ib)
• Selettività sia verso i canali attivi che inattivi.
• Il recupero del blocco è rapido (si lega durante la fase 0 poi si
dissocia in tempo per un successivo P.A., se il ritmo è normale).
• Previene battiti prematuri perché i canali sono ancora bloccati.

Flecainide (gruppo Ic)


• Selettività soprattutto verso i canali attivi; il recupero del blocco è
lento;
• Marcato prolungamento del tempo di recupero della funzionalità del
canale del Na+.
• Azione non specifica per il miocardio danneggiato, riduzione
generalizzata dell’eccitabilità.

Chinidina, procainamide, disopiramide (gruppo Ia)


• Presenta proprietà intermedie tra Ib e Ic.
• Prolunga la ripolarizzazione , anche se in maniera minore rispetto ai
farmaci della classe III.
Effetto degli antiaritmici di I classe sul potenziale d’azione

Chinidina Lidocaina Fleicanide


(blocco canali attivi) (blocco canali (blocco canali attivi)
attivi e inattivi)
FARMACI ANTIARITMICI II CLASSE

propranololo (β-antagonista non selettivo)


atenololo, metoprololo (β1 antagonisti)

L’efficacia dipende unicamente dal blocco delle influenze delle


catecolamine su ritmo, conduzione ed eccitabilità (riduzione
frequenza nodo SA e prolungamento del periodo refrattario
del nodo AV).

Efficaci nel trattare o prevenire tachiaritmie da un’aumentata


attività simpatica (feocromocitoma, ansia, esercizio fisico,
tireotossicosi).
Riducono la mortalità dopo infarto del miocardio.
FARMACI ANTIARITMICI III CLASSE

Classe III
Amiodarone (bloccante canali K+)
Vasta gamma di tachiaritmie sopraventricolari e ventricolari, ma uso
riservato quando altri farmaci sono inefficaci a causa dei numerosi
effetti avversi (fibrosi polmonare, irritazioni cutanee, ipotiroidismo,
fotosensibilizzazione etc).

Prolunga la ripolarizzazione senza


modificare la depolarizzazione.
Blocca anche i canali del Na inattivati
Si accumula nei tessuti (polmone,
fegato;
Blocca conversione di tiroxina(T3) in
triiodotironoina (T4);
Fonte di iodio inorganico (controllare
funzionalità tiroidea).
Dronedarone analogo dell’amiodarone
senza atomi di iodio (blocca anche i
recettori beta)
In alcune zone del miocardio la depolarizzazione dipende
dall’influsso di calcio

Riduzione della frequenza e diminuzione della velocità di


conduzione AV.
CLASSE IV
Verapamile (farmaco principale) e diltiazem.

• Agiscono bloccando i canali del calcio di tipo L voltaggio dipendenti.


• Rallentano la conduzione nei nodi SA e AV, dove la propagazione
del PA è dovuta alle correnti di calcio, provocando un rallentamento
della frequenza.
•Riducono la fase di plateau del PA e la forza di contrazione.

Il verapamil viene utilizzato:


nella prevenzione della ricorrenza della tachicardia sopraventricolare
parossistica;
per ridurre la frequenza ventricolare nei pazienti con fibrillazione
atriale.

Il diltiazem è simile al verapamil, ma è più efficace nel causare


vasodilatazione.
Effetti delle varie classi di farmaci antiaritmici sulle diverse
fasi del potenziale d’azione in una cellula cardiaca
Trattamento delle aritmie

Terapia farmacologica

Impianto di pacemaker (stimolatore cardiaco)

Cardioversione elettrica

Ablazione del focolaio aritmico