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FARMACI ANTIARITMICI

I farmaci che hanno maggiore effetto sul cuore sono divisi in 3 gruppi: Farmaci che agiscono direttamente sulle cellule del miocardio: neurotrasmettitori del sistema autonomo e farmaci correlati, farmaci antiaritmici, glicosidi cardioattivi, miscellanea di farmaci e ormoni. Farmaci che influenzano indirettamente l'attivit cardiaca. Calcio antagonisti. Le camere cardiace si contraggono normalmente in maniera coordinata, consentendo il flusso ematico nella direzione determinata dalle valvole. Il ritmo fisiologico del seno caratterizzato da impulsi che originano dal nodo SA e che sono trasportate in sequenza attraverso gli atri, il nodo AV, il fascio di His, le fibre di Purkinje e i ventricoli. Le cellule muscolari cardiache devono la loro eccitabilit alla presenza, sulla loro membrana, di canali voltaggio sensibili che consentono il flusso di vari ioni com Na +, K+ e Ca2+. Le cellule miocardiche contengono canali intracellulari al calcio e i canali voltaggio dipendenti localizzati sulla membrana che sono importanti nel controllo della frequenza e del ritmo. Le aritmie sono classificate sulla base: del sito di origine dell'anomalia: atriale, giunzionale o ventricolare di un aumento (tachicardia) o diminuzione (bradicardia) della frequenza Sono noti 3 meccanismi di base responsabili dei disturbi del ritmo cardiaco: l'automatismo anomalo attivit innescata (Triggered activity) Rientro Rientro Descrive una situazione in cui l'impulso in grado di rieccitare le regioni dek miocardio copo che il periodo refrattario terminato e pu causare la circolazione continua del potenziale d'azione. Questo fenomeno pu derivare da anomalie anatomiche o, pi comunemente, da danni del miocardio. E' alla base di vari tipi di artmia, il cui quadro dipende dal sito dove localizzato il circuito di rientro, ovvero nell'atrio, nel ventricolo o nel tessuto nodale. Un semplice anello di tessuto pu dar luogo a un ritmo rientrante se presente un blocco transiente o unidirezionale di conduzione. Normalmente un impulso che origina in un qualsiasi punto dell'anello, si propaga in entrambe le direzioni e si estingue quando le due correnti si incontrano, ma, su un'area danneggiata causa un blocco transiente o un blocco direzionale, la circolazione dell'impulso potr avvenire continuamente. Triggered activity Aumento anomalo di Cai che attiva la corrente entrante e quindi un treno di potenziali d'azione anomali. Questo incremento attiva lo scambio Ca/Na, che causa uno spostamento di uno ione Ca2+ all'esterno della cellula e l'ingresso di 3Na +, risultanti in un influsso netto di carica positiva, e quindi depolarizzazione di membrana. Inoltre il Ca2+ apre i canali ionici non selettivi sulla membrana plasmatica, causando analoga depolarizzazione a quella della placca della giunzione neuromuscolare. Quindi l'ipercalcemia pu ritardare la ripolarizzazione (allungamento QT). E' sostenuta da post potenziali", cio anomale oscillazioni del potenziale di membrana, che seguono il potenziale di azione. Deve essere preceduta necessariamente da un potenziale di azione (trigger, questa la differenza con l'automatismo) che si sposta dal NSA al focus triggered: ci accade quando il focus ha frequenza maggiore del NSA, per aumentata attivit del primo o ridotta del secondo. Si ha una depolarizzazione ritardata e, se questa raggiunge la soglia, parte la contrazione; il potenziale di azione inaspettato, per cui si ha aritmia (DAD). La polarizzazione pu essere non solo tardiva (DAD), ma anche precoce (EAD), mantiene la membrana polarizzata quindi non si contrae efficacemente, ma fa una o pi contrazioni in maniera scoordinata.

DAD: insorgono durante la diastole elettrica in condizioni di sovraccarico cellulare di Ca 2+. Esse conseguono allattivazione di correnti depolarizzanti da parte di anomale oscillazioni della concentrazione intracellulare di Ca2+ ([Ca2+]i), generalmente promosse dal precedente potenziale dazione (il trigger), e vengono favorite dalla tachicardia (per aumento di [Ca 2+]i). Tipica causa l'intossicazione da digitalici, oppure per sovraccarico cellulare di Ca (es. Ischemia). EAD: insorgono durante la ripolarizzazione del potenziale dazione (fasi 2 e 3 ), quando varie correnti entranti (ICa, INa) e uscenti (IK, IK1) contribuiscono a determinare il corso del potenziale. Lipokaliemia e la bradicardia, che riducono le correnti di K+, favoriscono la genesi di EADs.

Automatismo anomalo L'attivit pacemaker di tipo ectopico aumentata dall'attivit del sistema simpatico e da una depolarizzazione parziale durante insulti ischemici. Le catecolamine che agiscono sui recettori -adrenergici, aumentano la frequenza di depolarizzazione nella fase IV, e possono causare l'insorgenza di ritmi spontanei in parti del cuore che normalmente sono quiescienti. Iniziazione ripetitiva e spontanea di un impulso. Variazione della localizzazione di correnti ioniche. In presenza di parziale depolarizzazione della membrana indotta da sofferenza cellulare (p.es. ischemia, ipopotassiemia), qualsiasi regione del miocardio pu presentare depolarizzazione diastolica e costituisce un "focus" ectopico. A differenza del meccanismo responsabile dellautomaticit normale, la corrente entrante che sostiene tale depolarizzazione diastolica principalmente la ICa. Essendo questa corrente aumentata dalla stimolazione beta-adrenergica, lautomaticit anormale favorita dallattivazione simpatica. Sebbene probabile che lautomaticit anormale sia alla base di forme complesse di aritmia, come lextrasistolia, il suo ruolo nella genesi delle tachicardie ectopiche sostenute o nella fibrillazione verosimilmente infrequente. FARMACI ANTIARITMICI Class I Sodium channel blockers A) Modest sodium channel effect Prolong action potential duration B) Less potent effect on sodium channel No change or shortening of action potential duration C) Potent sodium channel effect Mild prolongation or no effect on action potential duration Class II Adrenergic blockers Class III Prolong action potential duration Class IV Calcium antagonists CLASSE I Agiscono in maniera simile agli anestetici locali, ovvero bloccano i canali del Na+ legandosi ai siti sulle subunit . Il loro effetto tipico sul potenziale di azione + qullo di ridurre la velocit di depolarizzazione durante la fase 0. I primi antiaritmici, Chinidina e Procainammide (classe Ia), hanno effetti diversi rispetto a molti degli agenti sviluppati pi recentemente che sono raggruppati nelle classi Ib e Ic, anche se condividono lo stesso meccanismo di azione di base. Il concetto primario quello del blocco del canale di tipo uso-dipendente. Questa la caratteristica che permette ai farmaci di classe I di bloccare l'eccitazione ad alta frequenza del miocardio che si ha nelle tachiaritmie senza impedire al cuore di battere a normali frequenze. Prolungano il periodo refrattario. Il canale del Na determina la velocit di salita del potenziale d'azione e una volta attivato va incontro ad un processo di autoinattivazione. Tutte queste caratteristiche contribuiscono a creare il periodo refrattario. I canali del sodio possono esistere in 3 distinti stati funzionali: riposo, aperto o refrattario. Il canale cambia rapidamente da riposo ad aperto in risposta ad una depolarizzazione (attivazione). Una depolarizzazione

prolungata, come nel caso del muscolo ischemico, porta al cambiamento dallo stato aperto o refrattario (inattivazione) con modalit pi lenta e, conseguentemente, la membrana deve essere ripolarizzata per un certo periodo di tempo prima che possa essere elettricamente attivabile di nuovo. I farmaci della I classe si legano al canale molto fortemente quando esso allo stato aperto o refrattario, meno fortemente se in stato di riposo. Pi frequentemente vengono attivati i canali, maggiore sar il grado di blocco prodotto. I farmaci della classe Ib, come la Lidocaina, si associano e dissociano rapidamente dal canale entro il tempo di un normale battito cardiaco. Il farmaco si lega ai canali aperti durante la fase 0 del potenziale d'azione (influenzando molto poco la velocit di salita, ma bloccando molti dei canali prima del momento in cui il potenziale d'azione raggiunge il suo picco). Se il ritmo cardiaco normale la dissociazione avviene in tempo per il successivo potenziale d'azione. Un battito prematuro, per, verr impedito perch i canali sono ancora bloccati. Inoltre si legano selettivamente a canali in stato refrattario e quindi li bloccano preferenzialmente quando le cellule sono depolarizzate, come durante l'ischemia ad esempio. I farmaci di classe Ic, come Flecainide ed encainide, si associano e dissociano molto pi lentamente, e quindi raggiungono un livello stazionario di blocco che non varia apprezzabilmente durante il ciclo cardiaco; hanno preferenza soltanto marginale per i canali in stato refrattario, non sono specifici per il miocardio danneggiato. Determinano una riduzione alquanto generalizzata dell'eccitabilit, e la loro azione non efficace nel caso di battiti cardiaci prematuri occasionali, ma tendono a sopprimere le aritmie da rientro che dipendono da una conduzione unidirezionale o intermittente, operante a bassi margini di sicurezza (per esempio alcune forme di fibrillazione atriale parossistica). Questi farmaci inibiscono marcatamente la conduzione attraverso il sistema His-Purkinje.

CLASSE II Sono antagonisti del recettore -adrenergico, come il Propanololo. L'adrenalina pu causare aritmie per i suoi effetti sul potenziale pacemaker e sulla corrente lenta del calcio nelle cellule miocardiche. Le aritmie ventricolari susseguenti a un infarto cardiaco sono in parte dovute all'aumento dell'attivit simpatica e questo fornisce la base scientifica per l'uso dei -bloccanti nella loro prevenzione. Anche la conduzione AV dipende in maniera critica dall'attivit del sistema simpatico, gli antagonisti dei recettori aumentano la durata del periodo refrattario del nodo AV e pertanto possono essere usati per prevenire i ricorrenti attacchi SVT. I -bloccanti vengono anche utilizzati per prevenire gli attacchi di fibrillazione atriale parossistica, quando questi sono dovuti all'attivazione del sistema simpatico.

CLASSE III Sia l' Amiodarone sia il Sotalolo hanno molteplici meccanismi di azione antiaritmica. La caratterstica speciale che li definisce come farmaci di classe III la loro capacit di prolungare il potenziale d'azione. Il meccanismo non ancora completamente chiaro, ma coinvolge il blocco di alcuni canali del potassio responsabili della ripolarizzazione cardiaca, compresa la corrente rettificante (ritardata) verso l'esterno. Il prolungamento del potenziale d'azione, associato all'aumento del periodo refrattario, responsabile del potente effetto antiaritmico, per esempio interrompe le tachicardie rientranti e sopprime l'attivit ectopica. In ogni caso, anche tutti i farmaci che prolungano il potenziale d'azione possono paradassolamente avere effetti proaritmogenici. Il meccanismo attraverso il quale questi farmaci favoriscono l'instaurarsi dell'aritmia non stato completamente chiarito: le varie possibilit includono un'aumentata dispersione della ripolarizzazione e un eccessivo ingresso di Ca durante il prolungamento del potenziale d'azione, con conseguente aumento della post-depolarizzazione. La sindrome del QT lungo porta ad aritmie, ci sono farmaci che vanno tenuti sotto controllo perch non si pu allungare troppo il QT.

I canali al potassio sono tanti e hanno cinetiche diverse. I farmaci in uso bloccano indistintamente tutti questi canali, e questo porta ad effetti non voluti. Si ha prolungamento del potenziale d'azione ---> aumento del periodo refrattario ---> diminuizione eccitabilit. L'amiodarone contiene due residui di iodio che determinano sia la sua azione, sia molti effetti collaterali che si manifestano anche in modo forte, perch di questi farmaci occorre farne un uso cronico. Interagisce con molte proteine recettoriali e non. Sono usati ogni volta che serve prolungare il periodo refrattario e quindi in tutte le fibrillazioni e aritmie atriali e anche nelle fibrillazioni ventricolari. A fibrillazione ventricolare un evento che nasce e muore nel cuore stesso, il cuore si blocca e perde la sua stessa funzionalit. Una fibrillazione atriale pu essere sopportata anche per alcuni giorni, la ventricolare no. CLASSE IV Bloccano i canali del calcio voltaggio sensibili. I farmaci in uso terapeutico come antiaritmici (come il Verapamile) agiscono tutti sui canali del calcio di tipo L. Questi farmaci rallentano la conduzione nei nodi SA e AV dove la propagazione dei potenziali d'azione dovuta alle correnti lente del calcio entranti, causando un rallentamento del cuore e l'eliminazione della tachicardia grazie al parziale blocco del nodo AV. Essi possono accorciare la fase di plateau del potenziale d'azione e ridurre la forza di contrazione. Il ridotto ingresso di calcio riduce la transitoria corrente entrante e perci riduce la postedepolarizzazione sopprimendo i battiti ectopici prematuri. Si suddivinono in benzodiazepine (Diltiazem), fenilalchilammine (Verapamile) e diidropiridine (Nifedipine). Sono usate in aritmie in cui l'automatismo fisiologico esaltato e il nodo del seno non funziona bene. REAZIONI AVVERSE Lidocaina Viene spesso usata nei casi di emergenza di fibrillazione ventricolare, la somministrazione deve essere attenta perch pu portare a blocco dei canali. La somministrazione e.v. di un elevato dosaggio pu causare convulsioni. Durante la terapia di mantenimento, se si ha un aumento graduale delle concentrazioni plasmatiche di lidocaina, si possono manifestare nistagmo, che rappresenta un segno precoce di tossicit, tremori, disartria, capogiro, alterazioni nel livello di coscienza. Mexiletina e tocainide Tremori e nausea Moricizina Nausea, vomito e diarrea. Procainamide Per concentrazioni plasmatiche superiori a 30 g/ml si possono manifestare torsioni di punta. Per concentrazioni plasmatiche superiori >10 g/ml, soprattutto dopo somministrazione endovenosa: ipotensione e un marcato rallentamento della velocit di conduzione. Con luso orale si manifesta frequentemente nausea. Nello 0,2% dei pazienti si pu avere aplasia midollare fatale (meccanismo ignoto). Durante la terapia cronica molti pazienti presentano anticorpi antinucleari circolanti indicativi di una sindrome tipo lupus Chinidina Prolungamento dellintervallo Q-T (tra il 2 e l8% dei pazienti) per concentrazioni terapeutiche e comparsa di torsioni di punta. Depressione della funzione ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca. Diarrea nel 30-50% dei pazienti, generalmente durante i primi giorni di terapia. Lipokaliemia conseguente alla diarrea pu potenziare leffetto proaritmico della chinidina. Su base immunologica si possono manifestare trombocitopenia, epatite, depressione midollare, sindrome lupica. Cinconismo per elevate concentrazioni

plasmatiche: sintomatologia complessa che comprende cefalea e tinnito. Disopiramide Prolungamento dellintervallo Q-T (tra il 2 e l8% dei pazienti) per concentrazioni terapeutiche e comparsa di torsioni di punta. Depressione della funzione ventricolare in pazienti con insufficienza cardiaca. Per lazione anticolinergica provoca attacco di glaucoma, stipsi, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria. Propafenone Bradicardia sinusale e broncospasmo Aumento della frequenza ventricolare in pazienti con flutter atriale. Aumento nellincidenza o gravit di episodi di tachicardia ventricolare. Aggravamento di preesistente insufficienza cardiaca. Flecainide Effetto proaritmico, con induzione o aggravamento di aritmie potenzialmente fatali. Pu aggravare linsufficienza cardiaca in pazienti con compromessa funzione ventricolare. Pu provocare blocco della conduzione in pazienti con disturbi della conduzione. Dopo i risultati dello studio CAST (Cardiac Arrhythmias Suppression Trial), la flecainide viene utilizzata unicamente per il mantenimento del ritmo sinusale in pazienti con aritmie sopraventricolari, fibrillazione atriale compresa. Lencainide, che come la flecainide e la moricizina, aumentava la mortalit dei pazienti con pregresso infarto nello studio CAST non pi commercializzata. Amiodarone E' il farmaco pi usato nella fibrillazione atriale, ha per tantissimi effetti collaterali. Marcato prolungamento del tratto Q-T, torsioni di punta e bradicardia. Durante la fase di carico per via orale, che richiede alcune settimane occasionalmente si pu manifestare nausea. Durante terapia cronica si manifestano reazioni avverse che sono state attribuite a fenomeni di accumulo tissutale. La pi grave la fibrosi polmonare, che pu risultare progressiva e fatale. La presenza di microinclusioni corneali, spesso asintomatiche, sono un altro frequente effetto collaterale durante terapia cronica. Si possono manifestare inoltre disfunzioni epatiche, alterazioni della funzione tiroidea (ipo o ipertiroidismo), sintomi neuromuscolari (debolezza neuromuscolare) e fotosensibilizzazione. L'adenosina non presente nella classificazione di Vaughan-Williams, ma prodotta enogenamente ed pi sicura del Verapamil. NUOVI FARMACI Ci sono dei nuovi farmaci: Azimilide, bloccanti selettivi delle correnti di K+ atriali, Dronedarone, Ranolazina. L'Azimilide entrata in commercioe non ha quegli effetti collaterali, ma anche meno attiva. Il Dronedarone sembra sia molto attivo e con pochi effetti collaterali, soprattutto se dato in associazione e a basse dosi, ma in fase di studio. Antiaritmici non tradizionali Farmaci del sistema renina angiotensina aldosterone (RAAS) inibitori dellenzima di conversione dellangiotensina (ACE I), bloccanti del recettore di tipo 1 dellangiotensina II (ARB) Acidi grassi poliinsaturi (PUFA) Statine Glucocorticoidi