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METABOLISMO OSSEO

STRUTTURA E COMPOSIZIONE Lo scheletro umano costituito per circa l'80% da osso corticale e per il 20% da osso trabecolare. L'osso corticale la parte pi esterna, densa e compatta, mentre quello trabecolare costituito dalla parte pi interna a struttura reticolata. L'osso corticale predomina nelle ossa lunghe, mentre quello trabecolare nelle vertebre, nelle epifisi delle ossa lunghe e nella cresta iliaca. Il trabecolare metabolicamente pi attivo e pi influenzabile dai fattori che portano alla perdita ossea. I principali minerali ossei sono il calcio e i fosfati. Pi del 99% del calcio dell'organismo localizzato nello scheletro, la maggior parte sotto forma di idrossipatite cristallina, ma anche come sali di fosfato e carbonato non cristallini. Le principali cellule ossee sono: Osteoblasti: derivano da precursori del midollo osseo e del periostio, secernono componenti importanti della matrice ossea- l'osteoide, in particolare il collagene. Hanno anche un ruolo di attivazione degli osteoclasti. Osteoclasti: sono delle cellule multinucleate, capaci di riassorbire l'osso, che derivano dalla linea di macrofagi-monociti. Osteociti: derivano dagli osteoblasti, che nella formazione ossea rimangono inclusi nella matrice ossea e si differenziano in osteociti. Queste cellule formano una rete cellulare interconnessa che, insieme con le fibre nervose dell'osso, sembra essere coinvolta nella risposta allo stress meccanico. I monociti/macrofagi, linfociti e le cellule dell'endotelio vascolare secernono citochine e latri mediatori necessari per il rimodellamento.

La matrice organica dell'osso l'osteoide la cui principale componente il collagene, ma ce ne sono altri come i proteoglicani, l'osteocalcina e varie fosfoproteine. (osteonectina che si lega sia al calcio che al collagene collegandoli). RIMODELLAMENTO OSSEO Coinvolge i seguenti meccanismi: gli osteblasti che secernono la nuova matrice ossea. Differenziati e attivati da IGF, secernono l'osteoide. gli osteoclasti che la degradano. Differenziati per effetto di RANKL e attivati da citochine e ormoni, scavano cavit nella porzione trabecolare dell'osso; effetti di una serie di citochine; con la deposizione dell'idrossipatite si mineralizza l'ostoide; ricambio dei minerali ossei- in particolare calcio e fosfato; effetti di diversi ormoni: l'ormone paratiroideo (PTH), la famiglia della vitamina D, l'ormone della crescita, gli steroidi, la calcitonina e varie citochine. Anche la dieta, i farmaci e i fattori fisici influenzano il rimodellamento. Noi assumiamo il calcio dagli alimenti e la dose raccomandata giornaliera nei bambini 400-600 mg, aumenta poi fino a 1200-1500 negli adulti. AZIONE CELLULE E CITOCHINE Un ciclo di rimodellamento inizia con il reclutamento dei precursori degli osteoclasti da parte delle citochine. L'azione degli osteoblasti regola il differenziamento di questi precursori a osteoclasti maturi con un bordo increspato, che aderiscono ad un'area dell'osso trabecolare e si spostano lungo esso, scavando una piccola buca mediante la secrezione di H+ e di enzimi proteolitici. Questo processo gradualmente libera citochine come il fattore di crescita insulino-simile (IGF) e il TGF-, che vengono depositati nell'osteoide.

Tali fattori reclutano e attivano in successione dei gruppi di osteoblasti i quali sono stimolati a svilupparsi, a partire da cellule precursori, dall'ormone paratiroideo e dal calcitriolo. Gli osteoblasti invadono il sito, sintetizzando e secernendo la matrice organica dell'osso, l'osteoide, e IGF e TGF-. Alcuni osteoblasti restano inglobati nell'osteoide, venendo a formare osteociti terminali; altri interagiscono con con i precursori attivati degli osteoclasti- e il ciclo cos ricomincia dall'inizio. METABOLISMO CALCIO Il ricambio giornaliero di minerali dell'osso coinvolge circa 700mg di calcio, poich l'osso viene continuamente rimodellato. Il calcio intracellulare costituisce soltanto una piccola parte del calcio totale del corpo ma ha un ruolo prioritario nelle funzioni cellulari. L'influsso di calcio che determina un aumento di calcio nel citosol costutuisce uno dei meccanismi di trasduzione del segnale per molti tipi di cellule. La concentrazione plasmatica di calcio nel plasma viene regolata dalle interazioni complesse tra il PTH e le varie forme di vitamina D. L'assorbimento del calcio nell'intestino coinvolge una proteina in gardo di legarlo, la cui sintesi viene regolata dal calciotriolo. Elevate concentrazioni di calcio plasmatico promuovono un aumento della sua escrezione dalle urine, mentre basse concentrazioni determinano una riduzione dell'escrezione urinaria dovuta all'intervento del PTH del calcitriolo, due composti che incrementano il riassorbimento del calcio nei tubuli renali. FOSFATI L'assorbimento di ioni fosfato un processo che richiede energia ed regolato dal calcitriolo. La deposizione dei fosfati nell'osso, sotto forma di idrossipatite, dipende dalla concentrazione plasmatica di PTH, la quale, con il calcitriolo, tende a mobilizzare sia il calcio, sia i fosfati dalla matrice ossea. Gli ioni fosfato vengono escreti dal rene, il PTH ne inibisce il riassorbimento e quindi ne aumenta l'escrezione. ORMONE PARATIROIDEO E' una singola catena polipeptidica composta di 84 AA ed un importante regolatore fisiologico del metabolismo del calcio. Esso aumenta la concentrazione plasmatica del calcio mobilizzandolo dall'osso, promuovendone il riassorbimento dal rene, e , in particolare, stimolando la sintesi del calcitriolo; quest'ultimoo, a sua volta, aumenta l'assorbimento del calcio dall'intestino e ha un'azione sinergica con il PTH nel mobilizzare il calcio osseo. Il PTH promuove l'escrezione di fosfati, per cui il suo effetto netto consiste nell'aumentare la concentrazione di calcio del plasma e nel diminuire quella dei fosfati. Si ha inoltre la riduzione della concentrazione di Ca++ nel latte, nella saliva e nel cristallino (rischio cataratta nell'ipoparatiroidismo). La mobilizzazione del calcio dall'osso, indotta dal PTH, viene mediata, almeno parzialmente, dalla stimolazione dell'attivit degli osteoclasti. L'ipersecrezione patologica di PTH inibisce anche l'attivit degli osteoblasti. Tuttavia, se somministrati terapeuticamente a dosi basse e intermittenti, il PTH e i suoi frammenti paradossalmente stimolano l'attivit degli osteoblasti e aumentano la formazione dell'osso. Il PTH viene sintetizzato nelle cellule delle ghiandole paratiroidee e accumulato in vescicole. Il principale fattore di controllo della sua secrazione la concentrazione plasmatica del calcio libero; infatti, bassi livelli plasmatici di calcio ne stimolano la secrezione, mentre alti livelli attivano recettori di superficie accoppiati a proteine G, che fungono da sensori localizzati. La liberazione del PTH favorita dalla stimolazione -adrenergica, regolata retrospettivamente dalle concentrazioni plasmatiche di Vit D3. VITAMINA D E' un preormone che viene convertito nell'organismo in una serie di metaboliti biologicamente attivi, i quali funzionano come veri ormoni. La loro azione principale consiste nel mantenimento del calcio plasmatico aumentando l'assorbimento del calcio dall'intestino, mobilizzando il calcio dall'osso e diminuendo la sua escrezione renale. Per l'uomo esistono due fonti di vitamina D: ergocalciferolo presente nella dieta (D2) derivato dagli ergosteroli vegetali colecalciferolo (D3) generato nella pelle grazie all'azione dei raggi UV

Nel fegato il D3 viene convertito a calcifediolo e, a sua volta, nel rene questo composto viene convertito in una serie di metaboliti dotati di differenti effetti, di cui il pi importante il calcitriolo. La sintesi del calcitriolo viene regolata dal PTH ed anche influenzata dalla concentrazione di fosfati nel plasma e dalla concentrazione di calcitriolo stesso ocn meccanismo di feedback negativo. I principali effetti del calcitriolo sono: stimolazione dell'assorbimento del calcio e fosfati nell'intestino mobilizzazione del calcio dall'osso aumento del riassorbimento di calcio nei tubuli renali diminuzione della sintesi di collagene da parte degli osteoblasti promuove la maturazione degli osteoclasti e indirettamente stimola la sua attivit Tuttavia l'effetto sull'osso complesso: infatti non limitato esclusivamente alla mobilizzazione del calcio, dato che una carenza di vitamina D altera negativamente la mineralizzazione dell'osso, mentre la somministrazione di vitamina D ripristina la formazione dell'osso. Una spiegazione pu basarsi sul fatto che il calcitriolo stimola la sintesti di osteonectina. MALATTIE OSSEE Osteoporosi: Losteoporosi una malattia sistemica, caratterizzata da una riduzione della massa e da alterazioni della microstruttura del tessuto osseo con conseguente aumento della fragilit ossea e della predisposizione alle fratture. Losteoporosi pi che una malattia deve essere considerata una condizione a rischio al pari dellipertensione arteriosa e dellipercolesterolemia. Il quadro clinico dellosteoporosi caratterizzato da dolore osseo, fratture patologiche e deformit scheletriche. Le osteoporosi possono essere primitive o secondarie; queste ultime riconoscono cause specifiche ben definite, tra le quali le pi comuni sono liperparatiroidismo, la sindrome di Cushing, il mieloma multiplo e luso protratto di alcuni farmaci (cortisonici, eparina e ciclosporina). I numerosi farmaci attualmente disponibili per il trattamento dellosteoporosi possono essere divisi in due gruppi a seconda che agiscano prevalentemente sui: -meccanismi del riassorbimento osseo: estrogeni, bifosfati, calcitonina, calcio vitamina D, metaboliti e analoghi di vitamina D. - meccanismi della neoformazione ossea: fluoro, steroidi anabolizzanti ESTROGENI Gli estrogeni hanno un ruolo importante nella prevenzione dell'osteoporosi postmenopausale: 17-estradiolo, estradiolo, vari esteri degli estrogeni (estradiolo valerato). L'azione favorevole degli estrogeni sull'apparato cardiovascolare mediata da un effetto protettivo sull'endotelio e da un miglioramento del quadro lipidcio con una riduzione del colesterolo LDL e un aumento del colesterolo HDL. Si ritiene che siano in grado di agire opponendosi all'effetto calcio-mobilizzante e di riassorbimento osseo del PTH. Tutti i farmaci che provocano induzione enzimatica a livello epatico (barbiturici, carbamazepina, rifampicina) possono ridurre leffetto degli estrogeni somministrati per os, mentre non sono note le possibili interazioni con lestradiolo somministrato per via transdermica. Malgrado gli indubbi vantaggi, lestrogenoterapia caratterizzata da una bassa compliance dovuta alle possibili perdite ematiche, al turgore del seno, allaumento del peso corporeo, e soprattutto al timore di un aumento del rischio di carcinoma mammario. Sebbene recentemente il rischio di carcinoma mammario in corso di estrogenoterapia sia stato ridimensionato, comunque vero che soltanto se esiste una forte motivazione sar possibile prolungare la terapia per almeno 10 anni, tempo minimo per ottenere il massimo risultato protettivo sullosso. BIFOSFONATI Sono degli analoghi del pirofosfati resistenti agli enzimi- i quali normalmente inibiscono la mineralizzazione dell'osso agendo sugli osteoclasti. Dopo somministrazione, si legano ai minerali ossei nella matrice e sono rilasciati lentamente, quando l'osso riassorbito dagli osteoclasti, i quali sono cos esposti ad alte concentrazioni di farmaci. I composti semplici simili al pirofosfato sono incorporati in analoghi dell'ATP che si accumulano nell'osteoclasto e promuovono l'apoptosi. I potenti bifosfonati che contengono azoto- come l'adrenolato e l'ibandronato- interferiscono con la formazione del bordo increspato nel punto di attacco tra la cellula, evitando il riassorbimento dell'osso.

Effetti collaterali: nausea, flatulenza, dispepsia, costipazione e vomito. Raramente i crampi agli arti inferiori e reazioni da ipersensibilit. L'alendronato somministrato per via orale pu causare esofagite e, seppure raramente, gravi ulcerazioni esofagee; il risedronato sembra caratterizzato da una migliore tollerabilit gastroesofagea. Per ridurre la frequenza di irritazione esofagea opportuno assumere questi due farmaci con abbondante acqua, mantenendo la posizione eretta dopo l'assunzione per evitare il reflusso gastroesofageo. Dolori muscolari e ipocalcemia si riscontrano pi frequentemente nel primo mese di terapia. Una corretta assunzione di bifosfonati (a stomaco vuoto) di fondamentale importanza per evitare una drastica riduzione della loro biodisponibilit. RALOXIFENE Esercita un effetto simile a quello estrgenico sul tessuto osseo e sull'apparato cardiovascolare, mentre esercita un effetto antagonista anche sulla mucosa uterina. Produce un aumento dose dipendente nell'attivit degli osteoblasti e una riduzione nell'attivit degli osteoclasti. Un limite all'uso del raloxifene, almeno per le donne da poco in menopausa, pu essere rappresentato dal fatto che il farmaco, diversamente dalla terapia estrogenica, non determina una riduzione della sintomatologia neurovegetativa menopausale, aumentando anzi l'incidenza di vampate di calore. Evista: 1 compressa da 60mg/die per un periodo di 3-5 anni. METABOLITI ATTIVI DELLA VITAMINA D Il razionale dimpiego dei metaboliti attivi della vitamina D, cio dell1-25-diidrossi-colecalciferolo o calcitriolo e dell1- idrossi-colecalciferolo o -calcidiolo, si basa essenzialmente sullosservazione che i pazienti osteoporotici presentano un ridotto assorbimento intestinale di calcio che pu essere corretto dal calcitriolo, ma non dalla vitamina D. Effetti collaterali: Il calcitriolo e l-calcidiolo possono dare, raramente, manifestazioni tossiche collegate allipercalcemia. CALCITONINA Ormone peptidico a singola catena di 31 AA secreto dalle cellule C localizzate nei follicoli tiroidei. La calcitonina inibisce il riassorbimento osseo legandosi ad un recettore specifico sugli osteoclasti ed inibendone lattivit. A livello renale diminuisce il riassorbimento del calcio e degli ioni fosfato nel tubulo prossimale. Uso clinico della calcitonina/salcitonina: Diminuzione dei livelli plasmatici di calcio Morbo di Paget Osteoporosi postmenopausale E attualmente disponibile la rhCT come spray nasale. FARMACI CHE STIMOLANO LA NEOFORMAZIONE OSSEA Fluoruri A dosi fisiologiche promuovono la formazione di cristalli di idrossiapatite mentre a dosi farmacologiche promuovono la formazione di fluoroapatite che meno solubile allazione riassorbitiva degli osteoclasti. Steroidi anabolizzanti 17 -alchilati 17 -esterificati stanozonolo nandrolone Aumentano la massa muscolare sinergicamente allaumento della massa ossea Entrambi i farmaci sono poco utilizzati