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GLUCOCORTICOIDI

GHIANDOLA SURRENALE La ghiandola surrenale localizzata sopra i reni e comprende: una midollare, che secerne catecolamine e una corticale che secerne steroidi surrenalici. La seconda struttura pu essere ulteriormente divisa da un punto di vista istologico in 3 zone concentriche: la zona glomerulosa (la parte pi esterna), che produce mineralcorticoidi, la zona fasciculata, che produce glucocorticoidi, e la zona reticularis, la pi interna. I mineralcorticoidi e i glucocorticoidi rappresentano i principali ormoni della ghiandola surrenale e alcuni ormoni sessuali (prevalentemente androgeni) sono pure secreti dalla ghiandola. I mineral corticoidi regolano il bilancio dell'acqua e degli elettroliti e il principale ormone endogeno l'aldosterone. I glucocorticoidi influenzano il metabolismo dei carboidrati e delle proteine, oltre a esercitare una potente azione regolatoria sulle reazioni endogene di difesa come l'immunit innata e acquisita. Il surrene secerne una miscela di ormoni di cui nell'uomo il principale l'idrocortisone. Le azioni di mineralcorticoidi e glucocorticoidi non sono completamente separate, infatti alcuni glucocorticoidi sviluppano effetti alquanto importanti sul bilancio dell'acqua e degli elettroliti. I glucocorticoidi sono usati principalmente per i loro effetti antinfiammatori e immunosoppressori e in queste circostanze tutte le loro azioni, comprese quelle metabiliche, sono considerate azioni indesiderate. Gli steroidi sintetici sono stati sviluppati in modo da poter separare le azioni di tipo glucocorticoide da quelle di tipo mineralcorticoide; comunque non stato ancora possibile separare le azioni antinfiammatorie dalle altre azioni dei glucocorticoidi. SINTESI E RILASCIO Gli steroidi del surrene sono sintetizzati e rilasciati solamente quando l'organismo lo richiede, sotto stimolo dell'ACTH (ormone adrenocorticotropo) secreto dall'ipofisi anteriore. La secrezione di ACTH viene regolata positivamente dal CRF (ormone di rilascio della corticotropina) rilasciato dall'ipotalamo e dalla vasopressina rilasciata dall'ipofisi anteriore e, negativamente, dal livello ematico dei glucocorticoidi. A sua volta il rilascio di CRF viene controllato dai livelli dei glucocorticoidi nel sangue e, in parte, viene anche influenzato dal controllo nervoso da parte del SNC. L'unit funzionale dell'ipotalamo-ipofisi-surrene viene chiamato anche asse HPA. Esiste un rilascio basale dei glucocorticoidi nel circolo ematico. La concentrazione dei corticosteroidi endogeni nel sangue alta al mattino alle 8 e diminuisce durante il giorno, raggiungendo i livelli minimi a sera tarda. I peptidi oppiacei esercitano un tono inibitorio sulla secrezione di CRF. Alcuni fattori psicologici possono influenzare il rilascio di CRF, cos come alcuni stimoli come caldo o freddo eccessivi, lesioni e infezioni: meccanismo attraverso il quale il sistema ipofisi-surrene viene attivato in risposta a un ambiente avvertito come minaccioso. Il precursore per la sintesi dei glucocorticoidi il colesterolo. I glucocorticoidi sono farmaci diffusamente utilizzati in tutte le condizioni patologiche in cui vi sia abnorme attivit del sistema immunitario. Hanno azione antiinfiammatoria e antiproliferativa inibendo l'espressione di citochine pro-infiammatorie e molecole di adesione. I cortisonici di sintesi hanno la stessa struttura di quelli endogeni con la presenza di un anello ciclopentaoperidrofenantrenico, e la sostituzione a livello degli atomi di carbonio, ci ne aumenta la potenza antiinfiammatoria e ne riduce gli effetti collaterali sul metabolismo intermedio: prednisone, prednisolone, betametasone, desametasone, fluocortisolo. Gli ultimi due composti sono caratterizzati dalla presenza di un atomo di fluoro in C9.

MECCANISMO DI AZIONE Gli effetti dei glucocorticoidi implicano soprattutto delle interazioni tra gli steroidi e i loro recettori intracellulari che appartengono alla superfamiglia dei recettori nucleari, che comprende anche i recettori per i mineralcorticoidi, gli steroidi sessuali, gli ormoni tiroidei, la vitamina D3 e l'acido retinoico. I glucocorticoidi dopo essere entrati nella cellula (probabilmente per diffusione passiva), si legano nel citoplasma a recettori specifici. Due recettori sono stati descritti: GR e GR. Sebbene possa modulare l'azione del recettore GR in alcune circostanze, il recettore Gr non sembra funzionare come recettore per i glucocorticoidi in vivo. Ne suo stato di riposo non legato al glucocorticoide, il recettore localizzato nel citoplasma e fa parte di un complesso con varie proteine, comprese quelle indotte da shock termico (HSP). In seguito all'interazione con lo steroide, il recettore si dissocia dalle HSP e subisce un cambiamento conformazionale che ne espone un sito di legame con il DNA. I complessi steroide-recettore formano degli omodimeri che successivamente traslocano nel nucleo interagendo con il citoscheletro. Nel nucleo si legano agli elementi del DNA chiamati promotori, dei geni bersaglio che rispondono agli steroidi e determinano effetti di tipo repressorio GR-monomero (impedendo la trascrizione di geni) o induttivo GR-dimero (iniziando la trascrizione di geni). I recettori possono essere eventualmente riciclati con un meccanismo ATP-dipendente e combinati nuovamente con le HSP nel citoplasma. La regolazione e in particolare la repressione sono generalmente raggiunte in concerto con parecchi fattori di trascrizione come AP1 e il fattore nucleare B. L'induzione implica la formazione di specifici mRNA, i quali portano alla sintesi di proteine specifiche: proteine antiinfiammatorie ma anche effetti collaterali. Il complesso recettore-ligando pu determinare degli effetti anche nel comparto citosolico. Uno di questi importante per il profilo antiinfiammatorio di tali farmaci ed il rilascio, dopo fosforilazione, della proteina annessina-1 (lipocortina) che ha un potente effetto sul traffico dei leucociti e altre azioni biologiche (effetti molto pi rapidi). Azione antiinfiammatoria e antiproliferativa dei glucocorticoidi principalmente ottenuta attraverso linibizione del sistema di NF-kB (nuclear factor). NF-kB regola un elevato numero di geni tra cui quelli che codificano per: Citochine Chemochine Molecole di adesione e enzimi inducibili Citochine infiammatorie, come IL-1 e TNF-, interagendo con il proprio recettore stimolano una serie di processi che portano al distacco di NF-kB dall'inibitore. NF-kB trasloca nel nucleo dove attiva la trascrizione dei geni delle stesse e di altre citochine. I glucocorticoidi inducono la sintesi di una nuova proteina inibitrice che in grado di legarsi all' NF-kB nel citoplasma inibendo la sua traslocazione nel nucleo e sia di bloccare il suo legame con il DNA a livello nucleare. Inotre il complesso glucocorticoidi-recettore pu interagire direttamente con l' NFB attivato impedendo il suo legame al DNA. I tempi di inibizione della trascrizione genica sono diversi rispetto a farmaci che si legano a recettori di membrano o bloccano un enzima. Anche per i glucocorticoidi si presuppone esista un meccanismo di riconoscimento di membrana. Aumento trascrizione genica di: lipocortina-1, IB- (proteina inibitoria) ecc. Diminuzione trascrizione genica di: citochine (IL-1, IL-2, IL-3,4,5,6,7,8,11,13 ; TNF-); chemochine, enzimi (iNOS, COX-2, cPLA2, HDC); fattori di adesione cellulare, recettori. I glucocorticoidi sono i farmaci antiinfiammatori per eccellenza. Inibiscono le manifestazioni precoci e tardive dell'infiammazione, ossia non soltanto l'eritema iniziale, il

calore, il dolore e il gonfiore, ma anche gli stadi successivi che portano alla guarigione e alla riparazione e le reazioni proliferative che si osservano nell'infiammazione cronica. Effetti specifici dei GLUCOCORTICOIDI 1) Blocco sintesi e rilascio di PG e NO 3) Inibizione migrazione leucocitaria 5) Stimolazione sintesi LIPOCORTINA-1 (inibisce lattivazione della fosfolipasi A2, blocco della produzione dei derivati dellAA, non solo PG, ma anche leucotrieni)! 7) Inibizione proliferazione endotelio e fibroblasti nellinfiammazione cronica, riducendo produzione di fattori di crescita, collageno, glicosamminoglicani. 9) Riduzione chemiotassi e capacita dei neutrofili di eliminare microrganismi invadenti. 11) Inibizione chemiotassi e degranulazione eosinofili e basofili. 13) Diminuzione funzione dei macrofagi! 15) Inibizione risposta proliferativa dei linfociti T a stimoli antigenici 16) Inibizione rilascio di istamina dai basofili FARMACOCINETICA I glucocorticoidi possono essere somministrati in diversi modi e la maggior parte di essi attiva per via orale, ma possono essere somministrati per via sistemica, intramuscolare o endovenosa. Possono anche essere utilizzati topicamente. La probabilit di effetti tossici-sistemici molto inferiore dopo applicazione topica, sebbene questi effetti possano manifestarsi se vengono utilizzate dosi elevate. Quando necessario l'uso prolungato di glucocorticoidi per via sistemica, una tarepia a giorni alterni pu diminuire gli effetti indesiderati. I glucocorticoidi endogeni sono trasportati nel plasma legati alla globulina che lega i corticosteroidi (CBG) e all'albumina. La CBG responsabile per circa il 77% dell'idrocortisone legato, ma non lega gli steroidi sintetici. L'albumina ha un'affinit minore per l'idorcortisone, ma in grado di legare sia gli steroidi naturali, sia quelli sintetici. Gli steroidi legati alla CBG e all'albumina sono biologicamente inattivi. Gli steroidi essendo piccole molecole lipofile, entrano nelle cellule bersaglio per semplice diffusione. L'idrocortisone ha un'emivita plasmatica di 90 minuti, sebbene i suoi effetti biologici principali si manifestino soltanto dopo 2-8 ore. Il cortisone e il prednisone sono inattivi fino al momento in cui vengono convertiti in vivo in idrocortisone e prednisolone. La somministrazione per os avviene in dose unica, al mattino quando pi elevata la cortisolemia endogena ed fisiologicamente soppressa la funzione ipotalamica del CRF. I glucocorticoidi esogeni non esercitano alcun effetto CRF soppressore. La somministrazione parenterale avviene con boli endovenosi solo in ambiente ospedaliero, in posologia elevata (500-10000 mg x die alternati): maggior effetto terapeutico e minori effetti indesiderati; indicazioni nefrite lupica. Sono metabilizzati nel fegato per inserzione di atomi di O o H e quindi coniugazione a formare derivati idrosolubili. L'escrezione prevalentemente renale. DESAMETASONE Il desametasone uno steroide corticosurrenale di sintesi, con attivit ed effetti prevalentemente glicocorticoidi. E' uno tra i pi attivi membri della sua classe, essendo circa 25-30 volte pi potente dell'idrocortisone. A parit di dosi antiinfiammatorie, il desametasone ha minimi effetti di ritenzione sodica propria dell'idrocortisone e dei suoi derivati diretti. EFFETTI Antiinfiammatorio dolori articolari prurito Immunosuppressione trattamento di patologie caratterizzate da iperattivit del sistema immunitario. Chemioterapia antitumorale, soprattutto linfoma Disturbi del Sistema Nervoso Centrale: generalmente dopo un trauma per alleviare edema (swelling) cerebrale o alla spina. Shock, gli steroidi sembrano migliorare la circolazione Il desametasone puo essere utilizzato per settimane o mesi. Pazienti diabetici non devono sottoporsi a terapie con glicocorticoidi; o con glaucoma. Per pazienti che devono assuemerli cronicamente si preferisce il Prednisone o Prednisolone.

USI TERAPEUTICI a) Patologie endocrine Terapia sostitutiva dellinsufficienza surrenalica primaria e secondaria b) Patologie non endocrine Malattie reumatiche (Lupus e. sistemico, poliartrite nodosa, artrite a cellule giganti, osteoartrite, artrite reumatoide, miocardite reumatica) Malattie renali (Sindrome nefrotica, glomerulonefrite mebranosa e membranoproliferativa) Malattie allergiche Asma bronchiale Malattie infettive (Polmonite da Pneumocystis carinii, meningite da H. influenzae tipoB) Malattie cutanee (Dermatosi su base allergica) Malattie oculari Malattie gastrointestinali (Colite ulcerosa cronica, Malattia di Crohn) Malattie epatiche (Epatite cronica su base autoimmune attiva) Malattie neoplastiche (Leucemia linfatica acuta, linfoma) Edema cerebrale (Neoplasie, parassiti, traumi e ictus?) Altre malattie (Sarcoidiosi, trombocitopenia, anemia emolitica su base autoimmune, stroke e lesioni del m. spinale, trapianti dorgano, shock). VIE DI SOMMINISTRAZIONE Orale: per tutte le molecole Topica cutanea: desametasone, idrocortisone, triamcinolone Topica inalatoria: beclometasone, budesonide, flunisolide, fluticasone, triamcinolone Topica: nelle malattine infiammatorie del tratto intestinale---> budesonide EV e IM: desametasone, betametasone, idrocortisone, metilprednisone, metilprednisolone EFFETTI METABOLICI INDESIDERATI Metabolismo glicidico: aumentano la gliconeogenesi e l'accumulo di glicogeno epatico ed inibiscono l'utilizzazione periferica del glucosio. Somministrazione prolungata produce iperglicemia. Per cui in pazienti affetti da diabete, se non ben controllati, hanno effetti esaverbanti. Metabolismo proteico: aumentano il catabolismo proteico tranne nel cuore e nel SNC, ci causa atrofia muscolare, fragilit capillare, ritardo della crescita e cicatrizzazione delle ferite molto pi lenta. Ricambio idrosalino: i GC naturali (aldosterone) determinano ritenzione di Na+, escrezione di K+ e H+ con conseguente aumento della natriemia, ipokaliemia ed alcalosi metabolica. Metabolismo lipidico: ridistribuiscono il grasso corporeo, hanno azione permissiva sulla lipolisi causata da catecolamine. Perdita di grasso dagli arti. (Sindrome di Cushing). Metabolismo del Ca2+: inibiscono l'assorbimento intestinale del calcio aumentandone l'escrezione, riducono l'assorbimento dall'intestino in quanto antagonizzano il trasporto mediato dalla vitamina D (osteoporosi). a) Inibizione dellutilizzo del glucosio nei tessuti periferici (t. adiposo, cute, fibroblasti, timociti, PMN) Meccanismo: riducono il n. delle proteine trasportatrici del glucosio dalla membrana plasmatica a sedi intracellulari b) Promozione gluconeogenesi(fegato) Meccanismo: nel fegato induzione della trascrizione di enzimi coinvolti nel metabolismo degli a.a. e nella gluconeogenesi (fosfoenolpiruvato carbossichinasi, glucosio-6-fosfatasi, fruttosio-2,6-bifosfatasi) effetti catabolici: atrofia tessuto linfoide, diminuzione masse muscolari, assottigliamento cute c)Facilitazione permissiva, effetto lipolitico di agonisti beta-adrenergici e GH; induzione della lipolisi negli adipocitied aumento ac. grassi liberi Ridistribuzione del grasso nellorganismo, Ipercorticismo, (sindrome di Cushing buffalo hump, moon facies, area sopraclavicolare e perdita di grasso alle estremit).

La sospensione repentina della terapia provoca: Insufficienza surrenalica acuta (feedback negativo dellasse ipotalamo, ipofisi, surrene e soppresso): febbre, mialgia, malessere, anoressia, ipotensione posturale; immunosoppressione. EFFETTI INDESIDERATI-SINDROME DI CUSHING E' causata da un'eccessiva esposizione ai glucocorticoidi e pu essere provocata da varie malattie (per esempio tumori secernenti ormone adrenocorticotropo) o da prolungata somministrazione di glucocorticoidi (iatrogena). Obesit e ridistribuzione del grasso nellorganismo (buffalo hump, moon facies, area sopraclavicolare,strie addominali) Riduzione dello spessore ed atrofia della cute con difficolt nella cicatrizzazione delle ferite Riduzione delle masse muscolari Osteoporosi (inibizione osteoblasti, attivazione osteoclasti indiretta, diminuito assorbimento calcio, difetti nella mineralizzazione) Modificazioni dellumore (euforia e psicosi) Possono dare fenomeni psicotici per elevazione del tono dellumore, insonnia mattutina, e alla sospensione, possono verificarsi gravi sintomi depressivi (suicidio) Cateratta Immunosoppressione con diminuzione delle difese naturali contro le infezioni Ritenzione idrosalina ed ipertensione (per effetto mineralcorticoide di alcune molecole ed aumento epatico della sintesi di angiotensinogeno) Ritardo della crescita nei bambini (?) Dopo trattamento prolungato, inibizione e soppressione dellasse ipotalamo-ipofisi-surrene ed atrofia surrenalica. Linterruzione della somministrazione deve avvenire gradualmente Ulcere peptiche Iperglicemia e diabete mellito iatrogeno I glicocorticoidi competono lun laltro sui siti di legame della transcortina. Farmaci che inducono o inibiscono gli enzimi microsomiali epatici: anticonvulsivanti, rifampina. GC inducono il metabolismo del salicilato e riduzione ematica. Estrogeni diminuiscono eliminazione GC. Macrolidi inibiscono eliminazione di alcuni GC. Potenziano gli effetti broncodilatatori di agonisti beta2 adrenergici per aumento del n di recettori beta2 a livello broncopolmonare. Sono sotto studio per gli effetti cardioprotettivi, sembra che inducano la sintesi di ossido nitrico nell'endotelio cardiaco, il quale protegge il cuore dal danno quando deprivato di ossigeno. Il meccanismo spiega, almeno in parte, l'effetto cardioprotettivo di questi agenti antiinfiammatori.
Il legame del dexametasone al recettore GC stimola fosfatidilinositolo 3-kinasi (PI3-kinase) e la proteinchinasi Akt La Akt fosforilata (P) attiva eNOS, che aumenta la produzione di NO nelle cellule endoteliali NO diffonde alle cellule adiacenti e attiva laguanilato ciclasi solubile: VASODILATAZIONE INIBIZIONE ADESIONE PIASTRINICA E NEUTROFILI INIBIZIONE DELLATTIVAZIONE DI NF-kB E /O AUMENTO DELLESPRESSIONE DIANNEXIN 1