Regolazione endocrina del

Calcio
Prof. Marco Giammanco
Università degli Studi di Palermo
Controllo ormonale dell’omeostasi
del calcio e del fosforo
L’omeostasi del calcio e del fosforo
richiede l’intervento di tre principali
ormoni:
• Paratormone (PTH)

• Vitamina D

• Calcitonina
 Altri ormoni coinvolti nel controllo
dell’omeostasi del calcio e del
fosforo

• Glucocorticoidi
• GH
• Insulina
• Ormoni tiroidei
• Estrogeni
 Funzioni degli ioni calcio
Stimolano l’esocitosi di:

- Neurotrasmettitori

- Ormoni peptidici

- Enzimi digestivi
 Funzioni degli ioni calcio

- Contrazione muscolare

- Coagulazione sanguigna

- Co-fattore di reazioni enzimatiche

- Struttura del tessuto osseo e dentario

 Funzioni ioni fosfato
- Fosfato costituente di composti ad alta energia:
ATP: adenosin-trifosfato
CP: creatinfosfato

- costituzione fosfolipidi (membrane cellulari)

- cofattori di reazioni enzimatiche

- con il calcio costituiscono la matrice ossea

 Calcio dell’organismo

• Quantità di calcio nell’organismo umano

circa 1,2 Kg (sotto forma di idrossiapatite,
costituente minerale dell’osso).

• Circa 1 gr in forma solubile nei liquidi

extracellulari.
 Assorbimento intestinale di
Calcio

• Calcio alimentare (Sali poco solubili)

• 70% calcio alimentare non viene assorbita

• Quantità assorbita mediamente 450 mg/giorno

• Assorbimento è variabile in relazione alla

calcemia
 Assorbimento intestinale di Calcio
• Assorbimento attraverso l’epitelio intestinale
(transcellulare) (trasporto attivo saturabile)
• necessita del:1-25-diidrossicolecalciferolo
(calcitriolo)
 Assorbimento intestinale di
Calcio
• Il calcio può essere assorbito pure per via
paracellulare con meccanismo passivo non
saturabile (forse il calcitriolo facilita questo
passaggio)
 Il Ca è in continuo scambio tra il
compartimento extracellulare, l’osso
e l’intestino.
 Osso
• Regione corticale (compatta) 80% del totale
• Regione trabecolare (spugnosa) 20%
Osteoni (unità di rimodellamento osseo)
• Regione corticale organizzata in osteoni con strati
concentrici di materiale osseo disposti attorno al
canali di Havers dove scorrono i vasi.
 Matrice ossea
• 90-95% fibre collagene (osteoide)
• Sulle fibre collagene sono depositati cristalli di
idrossiapatite
• L’intero ciclo di ricostruzione di nuovo tessuto osseo
richiede circa 100 giorni
Alla base del rimodellamento osseo
stanno tre tipi di cellule:
• Osteoblasti

• Osteoclasti

• Osteociti
 Osteoblasti
• Collocati nella parte esterna osteone
• Sintetizzano:
1) collagene (proteina)
2) osteonectina (glicoproteina)
3) osteocalcina (proteina)
4) fosfatasi alcalina
Gli osteoblasti evolvono in osteociti
 Osteoclasti
• Derivano da monociti macrofagi
• Che si trasformano preosteoclasti
• Per effetto del PTH i preosteoclasti si
trasformano in osteoclasti
 Osteoclasti

• secernono enzimi
e ioni idrogeno
che facilitano la
solubilizzazione
dei minerali ossei
che vengono
immessi in circolo.
• Riassorbimento osseo:
messi in circolo
aminoacidi di derivazione
del collagene
(idrossiprolina e
idrossilisina).

• La velocità di escrezione
urinari è indice di
riassorbimento osseo.
 Anatomia Paratiroidi
• Piccole formazioni ghiandolari annesse alla tiroide
- Nell’uomo sono di norma sono 4
- Irrorate da rami delle a. tiroidee sup. e inf.
 Istologia paratiroidi
- Cellule Principali
Producono l’ormone

- Cell. Ossifile o eosinofile

Si colorano con l’eosina (colorante acido)
Probabilmente sono cellule principali in regressione
 Paratormone (PTH)
Polipeptide 84 aminoacidi
precursore inattivo 115 aa.
• Emivita di circa 20 min.

• Scisso nel fegato in due frammenti

 Paratormone (PTH)

• A livello osseo:
• - stimola trasformazione
preosteoclasti in osteoclasti
- stimola l’attività degli osteoclasti
- riassorbimento osseo
 PTH promuove il passaggio in
circolo di calcio e fosfati
• Ipercalcemia
• Ipofosfatemia

PTH aumenta escrezione renale dei fosfati

 Azioni PTH a livello renale

• Riduzione escrezione renale di calcio

• Aumentata escrezione renale dei fosfati

• Stimola la produzione “renale” di 1,25

diidrocolecalciferolo (calcitriolo)
• Calcitriolo: determina maggior assorbimento
intestinale di calcio.
 PTH stimola liberazione di
calcio osseo
• Fase rapida: (dopo pochi minuti)
mobilizzazione della frazione di Ca2+
“facilmente scambiabile”.

• Fase lenta: (dopo giorni) attivazione

osteoclasti che secernono enzimi
lisosomiali (collagenasi, enzimi acidi)
che distruggono la matrice ossea
 La Calcitonina ha funzione opposta al
paratormone:

• Riduce concentrazioni plasmatiche di calcio,

• Sull’osso riduce attività degli osteoclasti
• Accelera l’attività degli osteoblasti.
 Controllo secrezione PTH e
Calcitonina
Variazione della calcemia

Ipercalcemia: -inibisce secrezione PTH

-stimola secrezione Calcitonina

Ipocalcemia: -stimola secrezione PTH

-inibisce secrezione Calcitonina

Le cellule endocrine fungono da sensori

 Paratiroidectomia totale
ipocalcemia (<1,7 mmoli/l)

• Non compatibile con la vita (se no con terapia

sostitutiva PTH,calcio e vitamina D).

• Esaltata eccitabilità nervosa e muscolare

• Tetania paratireopriva:
- contrazioni fascicolari muscoli
- crisi convulsiva
- ipertermia
- morte per asfissia (spasmo muscolo laringeo)
 Tetania:
- contrazioni
fascicolari muscoli

- crisi convulsiva

- Morte per asfissia

(spasmo muscolo
laringeo)
Segno di Trousseau
 Tetania
• La riduzione del calcio ematico (ipocalcemia)
• Determina il rilascio di calcio da parte del
reticolo sarcoplasmatico (organello di
deposito della cellula muscolare).
• La finalità è di "compensare" il deficit di calcio
nel sangue.
 Tetania
• L’actina e miosina in presenza di calcio
reagiscono determinando la contrazioni
(spasmi tetanici)
 Ipoparatiroismo
(ipofunzione paratiroidea)
Cause:
- Asportazione accidentale durante tiroidectomia
- Malattie autoimmuni
Sintomi:
- Tetania
- Contrazione muscoli facciali
- Contrazione muscoli scheletrici
Terapia:
- Somministrazione PTH
- Somministrazione Sali di Ca2+
- Somministrazione di calcitriolo
 Iperparatiroidismo
(iperfunzione paratiroidea)
ipercalcemia-ipofosfatemia
Cause:
- Adenoma (t. benigno)
- Carcinoma (t. maligno)
- Iperplasia primitiva
- Iperparatiroidismo da I.R.C.
 Iperparatiroidismo
ipercalcemia - ipofosfatemia

Sintomi - segni:
- Dolori osteo-articolari
- Decalcificazione ossea
- Fratture patologiche
 Iperparatiroidismo
(iperfunzione paratiroidea)

- Rarefazione ossea con aspetto cistico

- Depressione funzioni neuro-muscolari
- Deformità ossee
- Calcoli vie urinarie
 Esempio regolazione calcemia

• Riduzione della calcemia

• Aumento secrezione PTH che
• aumenta la produzione “renale” di
calcitriolo che stimola
• assorbimento attraverso l’epitelio intestinale di
calcio (trasporto attivo).
 Altri ormoni coinvolti nel controllo
dell’omeostasi del calcio e del
fosforo

• Glucocorticoidi
• GH
• Insulina
• Ormoni tiroidei
• Estrogeni
 Glucocorticoidi e omeostasi del
calcio
• Inibiscono la proliferazione e
attività degli osteoblasti
• Inibiscono sintesi proteica (matrice
di collagene)
• Riduzione riassorbimento tubulare
calcio (aumento calciuria)
 Glucocorticoidi e omeostasi del
calcio

• Trattamanti prolungati con

glucocorticoidi inducono
osteoporosi
 GH e omeostasi del calcio

• GH potenzia assorbimento
intestinale di Calcio

• GH stimola IGFs che favoriscono

la sintesi di proteine nell’osso
 Insulina e omeostasi del calcio
• Stimola formazione di osso

• Probabilmente reagendo con i

recettori per IGFs

• Insulina e IGFs hanno struttura

simile
 Ormoni tiroidei e omeostasi del
calcio

• Ipercalcemia

• Quando in eccesso prevalgono gli

effetti catabolici su quelli anabolici

• Osteoporosi
 Estrogeni e omeostasi del calcio

• Inibiscono l’azione demolitiva di

alcune citochine

• Contribuiscono quindi a prevenire

osteoporosi
• Donne giovani fattore di protezione
 Vitamina D
• Fegato produce 7-deidrocolesterolo
• esposizione cute alla luce si trasforma in
• Colecalciferolo (vit. D3) che nel fegato e nel rene
convertita in 1-25-diidrossicolecalciferolo
(calcitriolo)
 Colecalciferolo o vitamina D3
• La D3 può essere assunta anche con gli
alimenti
• La vitamina D3:
• nel fegato subisce una idrossilazione in
posizione 25 per effetto della 25 -
idrossilasi
• La vitamina D3:
• nei reni subisce una idrossilazione in
posizione 1 ad opera della 1  -
idrossilasi e si ottiene
• 1-25-diidrossicolecalciferolo
(calcitriolo)
 Vitamina D
• L’idrossilazione renale ad opera della 1 alfa-
idrossilasi che determina la produzione di 1-25-
diidrossicolecalciferolo (calcitriolo)
• è stimolata dal PTH
 1-25-diidrossicolecalciferolo
(calcitriolo)
• Intestino: Aumenta assorbimento di calcio e
fosfati

• Rene: Aumenta assorbimento di calcio e fosfati

• Osso: Stimola l’attività degli osteoblasti

(aumento deposito di minerali di calcio
nell’osso)
 Vitamina D (fotormone)
• Finchè uomo o animale sono esposti alla
luce solare non necessitano di vit. D
nell’alimentazione
• In assenza di luce solare la vit. D diventa un
fattore dietetico importante
 Apporto di vitamina D consigliato
• U.I. vit. D = 0,025 mcg

• 300 UI (7,5mcg) bambini 0-6 mesi

• 400 UI (10mcg) 6 mesi – 24 anni
• 200 UI (5 mcg) adulti
• 400 UI gravidanza, allattamento
• 400-600 UI (10-15 mcg) anziani che non si
espongono al sole
Fonti Alimentari Vit. D
• Aringa
• Salmone
• Sardine
• Olio di fegato di pesce
• Uovo
• Carne di Vitello e Manzo
• Burro
• Oli vegetali
 Eliminazione del calcio
• Eliminazione urinaria: 200 mg/die,
il 98% del calcio ultrafiltrato nel
glomerulo è riassorbito dai tubuli
 Eliminazione del calcio
• Eliminazione intestinale: 800 mg/die
1) ca alimentare non assorbito;
2)ca secreto con i succhi delle ghiandole
annesse
 Eliminazione del calcio

• Eliminazione con sudore: piccola

quantità

• Ghiandola mammaria: allattamento

150-300 mg/die
 Calcio plasmatico
(concentrazioni plasmatiche normali 2,5 mmol/l)

Ca libero:1,2 mmol/l (ionizzato)

Ca combinato: 1 mmol/l (legato a proteine

plasmatiche) rappresenta la riserva ematica, non
attraversa l’endotelio vasale

Ca combinato diffusibile: 0,25 mmol/l legato a fosfati

e bicarbonato, attaversa l’endotelio, può essere
ultrafiltrato e riassorbito nei tubuli renali
 Rachitismo
• Sindrome età infantile

• Carenza di vit. D3 nell’alimentazione

• Scarsa esposizione ai raggi solari

• Compromesso assorbimento intestinale di calcio

• Ipocalcemia (spasmofilia)

• Ipersecrezione di PTH
• Le ossa del bambino non si sviluppano
regolarmente e si deformano
• Alterazioni ossee

• craniotabe: mollezza dell'osso

Rachitismo
a livello delle ossa occipitali e
parietali;
• Ispessimento delle piccole e
grandi articolazioni
• a livello costale rosario
rachitico
• a livello sternale del pectus
carinatum
• a livello della colonna vertebrale
scoliosio, cifosi dorso lombare,
• incurvamento femoro-tibiale
• Le deformità del rachide, della
pelvi e arti inferiori determinano
il nanismo rachitico.
 Rachitismo
incurvamento femoro-tibiale
craniotabe
 Rachitismo
• Addome globoso per ipotonia muscolare (a dx)
 Osteomalacia
• Patologia dell’adulto

• Carenza apporto alimentare di calcio

• Avitaminosi D3 (alteraz. assorbimento grassi)

• Rammollimento osseo

• Nell’Insufficienza Renale Cronica la D3 non

viene trasformata a calcitriolo, a livello renale.
 Osteoporosi
Patologia ossea con riduzione della
matrice ossea e della componente
minerale

• Osteoporosi Senile (> 65 anni)

• Osteoporosi Giovanile (8-15 anni)

• Osteoporosi secondarie (da patologie)

 Osteoporosi senile

• Fratture di polso, femore, vertebre

• Dopo i 65 anni (incidenza 25% popolazione)

• La donna è più colpita

- estrogeni (azione protettiva)
- ipoestrogenismo menopausale
- osteoporosi post-menopausale
 Terapia ormonale osteoporosi
Donna
Eziologia principale: cessazione attività ovarica post-
menopausale
• Terapia ormonale: estrogeni
• Estrogeni: - riduzione rischio di fratture
- aumento rischio:
Ca. mammario
Ca. ovarico
Ca. uterino
Uomo
Androgeni non riducono rischio di fratture, uomini
minor incidenza di osteoporosi
 Osteoporosi giovanile
• Rara
• Eziologia:
- Sindrome di Cushing
- Malassorbimento intestinale
- Osteogenesis imperfecta:
malattia genetica del collagene (la proteina
"cemento" dell'osso). I soggetti colpiti producono
versioni alterate e troppo corte di questa proteina,
risultanti in un osso fragile e che si rompe
facilmente.
 Osteoporosi secondarie

• Iperparatiroidismo

• Sindrome di Cushing

• Trattamento corticosteroideo protratto

 Osteoporosi secondarie
• Ipertiroidismo
-ormone tiroideo aumenta
riassorbimento osseo

• Ipogonadismo
- ormoni gonadici azione osteosintetica

• Deficit di Somatotropo (GH)

 Osteoporosi da Disuso
(o da immobilizzazione)
• Mancanza stress meccanici
• Stress meccanici importante stimolo alla
crescita ossea (esercizio fisico stim. GH)
• Immobilizzazione:
- aumento riassorbimento osseo
- aumento eliminazione calcio con le
urine
Osteoporosi nel diabete e in soggetti alcolisti

Diabete mellito: Alcolisti:

- Deficit d’insulina - Danno epatico ?

- Deficit sintesi - Malnutrizione ?

proteica (matrice
organica osso)
 Picco di massa ossea
• La mineralizzazione ossea ottenuta
nell’adolescenza si mantiene per la vita
adulta.

• Maggior massa ossea in adolescenza

• Maggior massa ossea in menopausa

• Apporto calcio raccomandato negli

adolescenti 1200-1500 mg/die
 Patrimonio genetico
di osso
• Picco di massa ossea:
geneticamente determinato e si
raggiunge tra 20-30 anni.

Dopo 30 anni : graduale e

fisiologica riduzione massa ossea.
Sfruttare al massimo potenzialità
genetiche

• Arrivare alla maturità scheletrica

• Con il massimo di massa ossea

• Prevenzione osteoporosi già nell’infanzia

e adolescenza
Livelli di assunzione raccomandati di
calcio LARN 1996
Età mg/die
0-1 500
1-6 800
7 - 10 1000
11 - 19 1200
20 - 29 1000
30 -60 800
> 60 1000
Gravidanza - allattamento + 400
Per 5 anni dopo la menopausa 1500
 Calcio e gravidanza
• Durante la gravidanza circa 30 gr di calcio passano
dalla madre al feto.

• Aumento estrogeni ovarici e placentari

• Aumento livelli sierici di PTH e vit. D

• Aumentato assorbimento intestinale

• Un moderato apporto di calcio, in gravidanza, può

soddisfare le esigenze fetali
 Calcio in Allattamento

• Quantità di latte prodotto

• Durata allattamento al seno

• Dopo 6 mesi di allattamento:

- circa 40-60 gr di calcio scheletrico della
madre passa al lattante
• Dopo tre mesi dal parto:

- produzione di 600 ml di latte/die

- 168 mg di calcio/die

• Dopo sei mesi dal parto:

– produzione 1 Litro di latte/die

– 280 mg di calcio /die

 Durante Allattamento
• Non aumenta assorbimento di Ca nell’intestino

• Aumenta la Prolattina

• Diminuzione estrogeni

• Diminuzione massa ossea

Studi di allattamento e densità ossea
Studi Campione Risultati
Chan et Al. 23 casi Perdita 10% BMC
11 controlli
Hayslip et Al. 12 casi Perdita 6,5% alla colonna
7 controlli

Kent et Al. 40 casi 7% perdita

40 controlli
Drinkwater & 6 casi 3% perdita all’anca
Chesnut 25 controlli

Sowers et Al. 64 casi 5% perdita anca e colonna

20 controlli
 Vitamina D nell’anziano
Komar et al. notarono in anziani in ospizio:
- 86% aveva bassi livelli ematici di vit. D
- 16% aveva livelli elevati di PTH
- Correlata probabilmente all’esposizione alla
luce solare

Si raccomanda ad anziani che non si espongono

al sole assunzione di
400-600 UI/die di vit. D
 Studio Chapuy et Al.:
- 1634 donne in casa di riposo ricevevano
1) fosfato tricalcico (1,2 g di calcio)
2) 800 UI di vit. D

- 1636 donne ricevevano placebo

Risultato dopo 18 mesi

Riduzione del 50% delle fratture nelle donne trattate

con calcio e vit. D, rispetto al gruppo placebo