2.

I nutrienti inorganici: classificazione e funzioni

Gli elementi inorganici necessari per l'uomo, in base alla loro abbondanza, sono classificati in:

 Macroelementi (Na, K, Ca, P, Mg, S, Cl)

elementi presenti in discrete quantità nell'organismo il cui fabbisogno giornaliero è nell'ordine di

grammi o decimi di grammi;

 Microelementi o oligoelementi (Mn, Fe, Cu, Zn, F, I, Se, Cr)

elementi presenti in tracce nell'organismo il cui fabbisogno giornaliero è nell'ordine dei

milligrammi o microgrammi.

Funzioni dei nutrienti inorganici:

 partecipano alla costituzione degli organi e dei tessuti (funzione plastica);

 partecipano alla composizione di vari coenzimi (funzione catalitica);
 controllano la permeabilità e i potenziali delle membrane cellulari;
 regolano la pressione osmotica, l'equilibrio acido-basico del sangue e il pH del plasma;
 prendono parte alla regolazione di diverse funzioni intracellulari.

3. Fattori che influenzano l'assorbimento dei nutrienti inorganici

I fattori che influenzano negativamente l'assorbimento dei micronutrienti sono:

 pH del contenuto intestinale;

 ossalati (Ca), fitati (P);
 carenze vitaminiche (es. vitamina C per l'assorbimento del ferro);
 grassi;
 competizione carrier.
4. Calcio: fonti alimentari, assorbimento e trasporto

Il calcio (Ca+2)è il catione bivalente più abbondante nel nostro organismo.

Fonti alimentari:latte e derivati, uova, legumi.

Il Ca+2 è assorbito mediante un processo di trasporto:

 attivo (nel tratto prossimale dell'intestino, sufficiente in caso di ridotta assunzione

alimentare)
 passivo (nel tratto distale dell'intestino, più efficiente in caso di elevati apporti dietetici).

Il trasporto può avvenire attraverso la cellula (trasporto transcellulare) e tra cellule (trasporto
paracellulare). Il movimento tra i vari compartimenti avviene sotto regolazione ormonale poiché il
Ca+2 deve attraversare la cellula senza esercitare i suoi effetti stimolatori. L'ingresso del Ca+2 nella
cellula è mediato dal canale CaT1. Nella cellula, il Ca+2 si lega alla proteina calbindina, la cui
sintesi è determinata dalla disponibilità di Vit D. Il Ca+2 poi è trasferito all'esterno della cellula
mediante una pompa calcica o un sistema di scambio con il sodio.

5. Calcio: funzioni e regolazione ormonale della calcemia

l calcio svolge diverse funzioni:

 ha un ruolo strutturale nell'osso e nel dente;

 regola molti enzimi;
 partecipa alla trasmissione del segnale ormonale;
 è responsabile della contrazione muscolare;
 è coinvolto nella coagulazione del sangue.

Regolazione ormonale della calcemia.

I livelli plasmatici di calcio sono controllati da tre principali ormoni:

 la vitamina D (svolge una funzione fondamentale regolando l'espressione genica di enzimi

e trasportatori coinvolti nell'omeostasi del calcio);
 il paratormone (PTH, un ormone ipercalcemizzante secreto dalle ghiandole paratiroidi
quando la calcemia diminuisce che agisce su un recettore cellulare facendo aumentare i
livelli di cAMP e di calcio);
 la calcitonina (ormone polipeptidico ipoglicemizzante prodotto dalle cellule C della
tiroide).

Carenze: rachitismo e osteoporosi.
6. Il ferro: fonti alimentari, forme biologicamente rilevanti e fabbisogno

Il ferro degli alimenti si divide in:

 Ferro emoglobinico (40%)

contenuto in carne, pesce e pollame. Il suo assorbimento non viene influenzato da nessun altro
fattore della dieta;

 Ferro non emoglobinico (60%)

legato alle proteine o sotto forma di sali contenuto in alimenti animali e vegetali. Il suo
assorbimento (3%) è influenzato da altri costituenti della dieta.

Forme biologicamente rilevanti

 Fe3+ (ione ferrico, prevalente a pH alcalino e neutro, forma complessi insolubili con ossidrili

OH- e anioni)
 Fe2+ (ione ferroso, prevalente a pH acido, possiede una buona solubilità ed è facilmente
ossidabile a Fe3+).

Il Fe2+ libero è tossico in quanto forma radicali liberi; viene ossidato da due ferrossidasi:
l'efestina, espressa sulle membrane dell'enterocita e la ceruloplasmina, secreta dal fegato nel
plasma.

Fabbisogno:

1 mg/die per soggetti sani e normali, 3 mg/die per donne mestruanti, 3-6 mg/die durante gravidanza
e allattamento.

7. Funzioni del ferro

Il ferro è indispensabile per molti processi biologici fra cui il trasporto dell'ossigeno dal polmone ai
tessuti e le reazioni della catena respiratoria.

Il ferro:

 è presente nel gruppo prostetico (eme) delle proteine che legano l'ossigeno molecolare
(mioglobina, emoglobina);
 svolge un ruolo fondamentale come trasportatore di elettroni secondo la reazione:

2Fe3+ + 2e- → 2 Fe2+

2Fe3+ + 2e- + O2 →O2-- + 2H+ → H2O

 è presente nei citocromi e nelle proteine Fe-S;

 è indispensabile per la proliferazione cellulare in quanto è componente essenziale della
ribonucleotide reduttasi, un enzima chiave coinvolto nella sintesi del DNA.
8. Proteine coinvolte nel metabolismo del ferro

I mammiferi hanno sviluppato un sistema di trasporto e immagazzinamento del ferro complesso.

Il ferro nel sangue si lega a un trasportatore, la transferrina, che lo porta alle cellule del midollo
osseo dove viene utilizzato per sintetizzare emoglobina (forma nella quale si trovano i due terzi del
contenuto del metallo nell’organismo).

Una parte del ferro passa nelle cellule del fegato e in quelle di altri organi per formare
altre metalloproteine.

Quando tutte queste biomolecole sono catabolizzate (fegato, milza), il ferro viene immagazzinato
dalla ferritina.

Da qui viene reso mobile un’altra volta e preso dalla transferrina.

9. Transferrina: meccanismo di trasporto cellulare di ferro

Il meccanismo di trasporto del ferro all’interno degli eritrociti è un esempio di endocitosi mediata
da recettore.

Il ferro si lega alla transferrina.

A seguito dell'interazione fra transferrina e recettore, la parte interna della membrana si ricopre con
un reticolo formato da una proteina chiamata clatrina, che aiuta a formare una vescicola
(endosoma), la cui membrana contiene pompe protoniche che consumano ATP.

Tali pompe sono capaci di modificare il pH interno fino a portarlo a un valore fra 5,5 e 6. In queste
condizioni la transferrina perde il ferro che, rilasciato come Fe2+, si sposta fino al citosol attraverso
un trasportatore specifico.

Nel citosol, il ferro viene utilizzato o immagazzinato come ferritina.

La apotransferrina, ancora nella vescicola, diffonde nuovamente verso il plasma dove viene
liberata a opera del recettore e può tornare a cominciare il ciclo.
10. Ferritina: meccanismo di immagazzinamento del ferro

La ferritina è il sistema di immagazzinamento del ferro.

E' una proteina di 440 kDa (apoferritina). È formata da 24 subunità equivalenti, disposte in
geometria sferica con diametro di circa 12 nm e una cavità interna vuota di circa 7,5 nm di
diametro. Questa si riempie di Fe3+ formando un deposito. La cavità può immagazzinare fino a 4500
ioni metallici, anche se il contenuto tipico è 1200.

Nelle subunità si distinguono due tipi di canali:

 8 canali triangolari idrofilici (aspartato e glutammato);

 6 canali quadrati idrofobici (leucina).

La ferritina possiede 5 siti funzionali:

1. Sito di ingresso del ferro;

2. Sito ferrossidasico;
3. Sito di traslocazione;
4. Sito di nucleazione minerale;
5. Sito di uscita del Fe2+.

Il Fe2+ entra attraverso i canali idrofilici. Una volta all’interno, esso è ossidato dall’O2 che è entrato
per i canali idrofobici a Fe3+ e immagazzinato in un tipico processo di biomineralizzazione (come
ossido e idrossido).

11. Omeostasi del ferro

Assorbimento: circa il 20% del ferro (Fe) introdotto con la dieta viene assorbito come Fe legato al
gruppo eme, l'80% come Fe non emico.

 Fase gastrica: l'assorbimento è favorito dal pH gastrico e sostanze alimentari riducenti

come la Vit C, la cisteina e il Cu, e rallentato dal pH elevato del succo pancreatico, da
ossalati, dai fosfati (uovo), dall'acido fitico (cereali), dai tannini (tè, caffè, cacao).
 Fase intestinale: il Fe3+ viene ridotto a Fe2+ ad opera della ferro riduttasi e trasportato
all'interno della cellula mediante un trasportatore di metalli divalenti (DMT1).

Trasporto: una volta assorbito, il ferro viene ossidato a opera della efestina e della ceruloplasmina
e legato alle proteine di trasporto, la transferrina e la lattoferrina, per raggiungere i vari organi.

Deposito: il ferro cellulare essendo tossico si accumula sotto forma di ferritina (solubile)

ed emosiderina (insolubile).
12. Regolazione ormonale del bilancio del ferro: epicidina

Il bilancio del ferro nell'organismo è finemente regolato. L'ormone che è responsabile di tale
regolazione è l'epicidina.

L'epicidina:

 è un ormone peptidico prodotto dal fegato composto da 25 amminoacidi nella forma matura;
 ha il compito di regolare i depositi di ferro impedendone la deplezione ed evitandone il
sovraccarico;
 è un regolatore negativo dell'assorbimento del ferro alimentare;
 inibisce l'assorbimento intestinale del ferro;
 blocca il trasporto del ferro nella placenta;
 induce il sequestro del ferro nei macrofagi;
 lega la ferroportina, che viene (Tyr) fosforilata, internalizzata e degradata. In tal modo
viene bloccata l’esportazione di ferro dall'enterocita e dai macrofagi.

L’accumulo di ferro nell’enterocita blocca la sintesi dei trasportatori e l’assorbimento del ferro. Ciò
provoca una diminuzione del ferro sierico.
2. Ormoni: classificazione ed effetti

Gli ormoni sono messaggeri chimici prodotti da tessuti specializzati.

Essi possono agire:

 a lunga distanza (effetto endocrino);

 sulla stessa cellula che li produce (effetto autocrino);
 su cellule vicine (effetto paracrino).

Possono essere classificati in ormoni:

 di derivazione amminoacidica (tirosina, adrenalina, noradrenalina, ormoni tiroidei);

 peptidici (ormoni dell'ipotalamo e dell'ipofisi, insulina, glucagone, paratormone,
calcitonina);
 steroidei, derivati dal colesterolo (ormoni della corteccia surrenale, androgeni, estrogeni);
 eicosanoidi, derivati dell'acido arachidonico (prostaglandine).

Nella trasduzione del segnale sono importanti tre componenti di natura proteica: il recettore, che
riconosce uno specifico ligando e il trasduttore, che attiva l'enzima effettore che a sua volta
genera un secondo messaggero.

I principali ormoni che controllano i livelli dei nutrienti sono l'insulina, il glucagone, l'adrenalina e
la noradrenalina.

3. Recettori enzimatici

I principali meccanismi di trasduzione del segnale che regolano il metabolismo dei nutrienti assunti
con la dieta utilizzano recettori enzimatici.

I recettori enzimatici attraversano la membrana plasmatica con l'estremità carbossi-terminale posta

all'interno della cellula e le estremità ammino-terminale rivolta verso la superficie extracellulare.

Quest'ultimo dominio contiene un sito specifico per il ligando.

Nel dominio citoplasmatico è presente un sito catalitico con attività tirosin-chinasica che, una volta
attivato, può fosforilare residui di tirosina di proteine bersaglio.

Quando l'ormone si lega al recettore questo da monomero si trasforma in dimero innescando

l'autofosforilazione.

Le estremità carbossi-terminali si fosforilano a vicenda su specifici residui di tirosina provocando

l'attivazione del recettore.
4. Recettori a serpentina: struttura e meccanismo di azione

I recettori a serpentina o recettori accoppiati alle proteine G sono recettori che regolano il

metabolismo dei nutrienti assunti con la dieta. Sono proteine costituite da 7 segmenti che
attraversano la membrana plasmatica con l'estremità -NH2 terminale verso l'esterno della membrana
e quella -COOH terminale dalla parte del citosol (Figura 1). Le proteine G passano da una forma
attiva legata al GTP a una inattiva legata al GDP. L'ormone lega il recettore e ne provoca un
cambiamento conformazionale che attiva una proteina G. Tale proteina attivata trasferisce il segnale
a un enzima di membrana detto enzima effettore che, a sua volta, produce uno o più secondi
messaggeri. Questi ultimi hanno il compito di attivare una famiglia di proteine, le proteine chinasi,
responsabili della fosforilazione di residui di serina e/o treonina di altre proteine che svolgono ruoli
importanti nella regolazione del metabolismo (Figura 2).

5. Insulina: caratteristiche e biosintesi

L'insulina è un ormone ipoglicemizzante.

È un polipeptide di 51 aa, formato da due catene lineari, A e B, legate da 2 ponti disolfuro.

La catena A è composta da 21 aa, la catena B da 30 aa.

La sua emivita è breve (circa 6 minuti), ciò consente la rapida variazione del livello dell'ormone in
circolo.

L'insulina è sintetizzata dalle cellule β delle isole di Langherans del pancreas.

Agisce attraverso recettori di membrana e i principali tessuti bersaglio sono fegato, muscolo e
tessuto adiposo.

L'insulina è sintetizzata a partire da 2 precursori inattivi la preproinsulina e la proinsulina, che

vengono scissi in tappe successive formando l'ormone attivo e il peptide C, indispensabile per il
corretto ripiegamento della proinsulina.

L'ormone maturo e il peptide C inglobati in vescicole secretorie sono immessi nel circolo ematico in
seguito a stimolazione da parte del glucosio.

Il livello di peptide C discrimina l'insulina endogena da quella esogena.

6. Insulina: recettore dell'insulina e meccanismo di azione

Il recettore dell'insulina è un dimero formato da due subunità α nello spazio extracellulare e due

subunità β transmembrana che protrudono nella porzione citosolica. Il legame dell'insulina al
recettore attiva l'autofosforilazione e che a sua volta attiva la cascata chinasica.

Le risposte metaboliche si dividono in:

 veloci - attivazione dei trasportatori del glucosio GLUT 4 per consentire l'ingresso di

glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo, GLUT 1 e GLUT 2 per l'ingresso di glucosio
nel cervello e nel fegato, rispettivamente; sintesi di glicogeno e glicolisi; inibizione di
glucogenesi, glicogenolisi e lipolisi.

 lente o a lungo termine - aumento di sintesi proteica, replicazione cellulare e controllo a

livello trascrizionale dell'espressione di geni coinvolti in diversi vie metaboliche.

L'insulina attiva gli enzimi coinvolti nelle vie anaboliche e inattiva quelli coinvolti nelle

vie catabolitiche.

7. Effetti metabolici dell'insulina sui vari organi

L'insulina:

 nel fegato e nel muscolo stimola la sintesi di glicogeno;

 nel fegato promuove la glicolisi e la sintesi di acidi grassi, e blocca la gluconeogenesi;
 nel tessuto adiposo stimola la sintesi di trigliceridi;
 nel muscolo scheletrico e negli adipociti stimola l'assunzione di glucosio.

In particolare, l'insulina a livello del fegato promuove la sintesi di un membro delle proteine che

legano l'elemento di risposta agli steroli (SREBP-1c).

Tale proteina stimola l'espressione di glucochinasi, acetil-CoA carbossilasi, acido grasso sintasi e

lipasi mentre inibisce quella di glucosio 6-fosfatasi, fosfoenolpiruvato carbossichinasi e fruttosio
1,6-bisfosfato.
8. Glucagone: caratteristiche e biosintesi

Il glucagone è un ormone iperglicemizzante.

È un polipeptide di 29 aa (PM 3.485).

È prodotto dalle cellule α del pancreas in risposta a bassi livelli ematici di glucosio (ipoglicemia). È
definito "ormone del digiuno".

È sintetizzato a partire da pre-proglucagone che per distacco di catene polipeptidiche genera il

proglucagone di 100 aa da cui deriva l'ormone attivo.

Una volta prodotto, viene accumulato in vescicole di secrezione e liberato poi per esocitosi.

Nel sangue, ha un'emivita di circa 6 minuti.

9. Glucagone: effetti metabolici sui vari organi

Durante il digiuno, la diminuizione dei livelli ematici di glucosio determina la secrezione

pancreatica di glucagone e riduce il rilascio di insulina.

Nel fegato, il glucagone:

 attiva la glicogenolisi e blocca la sintesi di glicogeno;

 inibisce la glicolisi attivando l'idrolisi del fruttosio-2,6-bisfosfato e inibisce la piruvato
chinasi;
 stimola la gluconeogenesi aumentando la concentrazione di fosfoenolpiruvato;
 inibisce la sintesi di acidi grassi riducendo la concentrazione di piruvato e l'attività
dell'acetil-CoA carbossilasi.

Negli adipociti, promuove l'idrolisi di trigliceridi formando acidi grassi e glicerolo (Figura 3). Gli
acidi grassi possono essere utilizzati al posto del glucosio come fonte di energia nei vari tessuti. Le
alterazioni metaboliche indotte dal glucagone sono mediate dalla fosforilazione di proteine
dipendente da c-AMP.

10. Regolazione ormonale della glicemia

La glicemia è un parametro correlato ai consumi di nutrienti energetici e delle relative riserve ed è

regolata a livello ormonale (Figura 4).

Dopo un pasto ricco di carboidrati, il pancreas aumenta la secrezione di insulina e diminuisce

quella di glucagone. L'insulina stimola l'assunzione di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo; la
sintesi del glicogeno nel fegato; la sintesi di trigliceridi.

A digiuno, il decremento di glucosio determina l'inattivazione dell'insulina e la secrezione di

glucagone. Il glucagone stimola la fosforolisi del glicogeno nel fegato e la demolizione dei
trigliceridi ad acidi grassi e glicerolo nel tessuto adiposo.
11. Metabolismo dei nutrienti durante il digiuno prolungato

Durante il digiuno prolungato, il metabolismo si modifica per fornire nutrienti al cervello. Una
volta esaurite le scorte di glicogeno, la principale fonte di glucosio per il cervello proviene dalla
gluconeogenesi che avviene nel fegato.

I materiali di partenza di tale processo sono gli intermedi del ciclo di Krebs provenienti dagli
scheletri carboniosi degli amminoacidi glucogenetici e dal glicerolo prodotto dai trigliceridi nel
tessuto adiposo.

Gli acidi grassi invece vengono ossidati producendo acetil-CoA. Quando la quota di ossalacetato

diminuisce a causa dell'utilizzo degli intermedi per la gluconeogenesi, l'ingresso di acetil-CoA nel
ciclo viene inibito.

L'accumulo di acetil-CoA favorisce la sintesi dei corpi chetonici che verranno utilizzati dal

cervello come fonte di energia al posto del glucosio.

Quando la concentrazione ematica dei corpi chetonici supera il loro riassorbimento renale, tali
composti saranno presenti nelle urine.