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Condizioni in cui il numero dei GR o il contenuto di Hb diminuiscono a causa di perdita ematica, eritropoiesi insufficiente, emolisi eccessiva o una combinazione di queste modificazioni.
Una difettosa o insufficiente sintesi dell'eme o della globina provoca la comparsa di una popolazione di GR microcitici. Tuttavia, le alterazioni iniziali possono essere minime. La diagnosi differenziale (v. Tab. 127-4) include l'anemia da deficienza di ferro, da deficienza di trasporto del ferro e da difettosa utilizzazione del ferro, l'anemia delle malattie croniche e le talassemie (v. oltre, Anemie causate da difettosa sintesi emoglobinica). Il termine anemia microcitica ha sostituito il termine anemia ipocromicamicrocitica, poich il grado dell'ipocromia variabile.
Sebbene l'assorbimento del Fe avvenga nel duodeno e nella prima parte del digiuno, esso viene influenzato da altre attivit gastrointestinali. Il Fe non emico degli alimenti ridotto a stato ferroso e liberato dal legame alimentare mediante la secrezione gastrica. Il reale meccanismo di assorbimento del Fe non chiaro. Ci nonostante, la regolazione dell'assorbimento in alcuni casi mediata dalle cellule della mucosa intestinale. Il segnale iniziale per le cellule della mucosa intestinale sembra essere legato alla quantit totale del Fe corporeo. La concentrazione della ferritina sierica inversamente proporzionale alla quantit di Fe assorbito; la ferritina (o transferrina) pu fornire questo segnale. L'aumentata eritropoiesi (p. es., anemia emolitica congenita) pu influenzare anche il meccanismo di controllo dell'apporto e della ritenzione di Fe da parte delle cellule della mucosa intestinale. Metabolismo del Fe: il Fe dalle cellule della mucosa intestinale viene trasferito alla transferrina, la quale una proteina di trasporto del Fe con due siti di legame per il Fe ed sintetizzata dal fegato; questo sistema pu prendere il Fe dalle cellule (intestinali, macrofagi) e rilasciarlo sui recettori specifici degli eritroblasti, delle cellule della placenta e delle cellule epatiche. La transferrina si lega ai recettori specifici della membrana degli eritroblasti, il complesso transferrina-Fe entra nel precursore dei GR mediante endocitosi e il Fe viene trasferito ai mitocondri, che inseriscono il Fe nella protoferrina per trasformarlo in eme. La transferrina (emivita plasmatica, 8 giorni) viene espulsa per essere riutilizzata. Il Fe non utilizzato per l'eritropoiesi trasferito dalla transferrina al settore di deposito, che presenta due forme. La pi importante la ferritina (una famiglia eterogenea di proteine formata intorno a un nucleo di Fe) che rappresenta una frazione di riserva solubile e attiva riscontrata nel fegato (epatociti), midollo osseo e milza (nei macrofagi); nei GR; e nel siero. La riserva di ferritina tissutale molto labile e prontamente disponibile per tutte le richieste di Fe dell'organismo. La ferritina circolante (siero) sembra avere la sua origine nel sistema dei fagociti mononucleati ("reticoloendoteliale") e la sua concentrazione circolante correlata al volume di riserva dell'organismo (1 ng/ml equivale a 8 mg di Fe nel pool di riserva). La seconda forma di riserva del Fe data dall'emosiderina, che relativamente insolubile e immagazzinata principalmente nel fegato (cellule del Kupffer) e nel midollo (macrofagi). Poich l'assorbimento del Fe cos limitato, l'organismo possiede un sistema adeguato di conservazione per regolarne il fabbisogno quotidiano. I GR vecchi sono fagogitati da fagociti mononucleati. La pronta digestione permette la disponibilit del Fe che catturato dalla transferrina al fine di essere riutilizzato. Questo sistema di riutilizzazione del Fe cos efficiente che circa il 97% del fabbisogno quotidiano di Fe (circa 25 mg di Fe) pu essere reperito da questo sistema di riserva; un altro mg proviene dall'assorbimento intestinale.
Esami di laboratorio
Il Fe e la capacit Fe-legante devono essere entrambi testati poich il rapporto tra essi importante. Esistono vari test; l'intervallo dei valori normali dipende dal test utilizzato. In generale, il valore normale del Fe sierico compreso fra 75 e 150 g/dl (da 13 a 27 mol/l) per gli uomini e fra 60 e 140 g/dl (da 11 a 25 mol/l) per le donne; la capacit ferro-legante totale compresa fra 250 e 450 g/dl (45-81 mol/l). La concentrazione di Fe sierico bassa nelle deficienze di ferro e nelle malattie croniche ed elevata negli stati emolitici e nelle sindromi da sovraccarico di Fe (v. Cap. 128). I pazienti in terapia sostitutiva con Fe PO possono avere una sideremia normale, nonostante l'esistenza di una carenza marziale; in queste circostanze, necessario sospendere la terapia per 24-48 h per ottenere un valore attendibile della sideremia. La capacit Fe-legante (o transferrina) aumenta in condizioni di carenza marziale ma si riduce, al contrario, nell'anemia associata a malattie croniche. La ferritina sierica, che viene misurata con test radioimmunologico, una glicoproteina di riserva del Fe, esistente come isoferritina tessuto-specifica. I valori normali di questa proteina oscillano, per la maggior parte dei laboratori, tra 30 e 300 ng/ml e la media geometrica 88 per l'uomo e 49 per la donna. Le concentrazioni della ferritina sierica risultano strettamente correlate ai depositi di Fe di tutto l'organismo;
pertanto, basse concentrazioni (< 12 ng/ml) si manifestano soltanto nella deficienza di Fe, mentre concentrazioni elevate nel sovraccarico marziale. Alte concentrazioni di ferritina sono presenti anche in caso di danno epatico (cio epatiti) o in particolari neoplasie (in particolare la leucemia acuta, il morbo di Hodgkin o i tumori dell'apparato GI) in cui la ferritina pu essere una proteina reattiva di fase acuta. Quindi, basse concentrazioni di ferritina sierica identificano sempre una deficienza marziale, ma possono anche essere falsamente elevate a causa di una lesione epatocellulare o della presenza di una risposta di fase acuta. Il recettore della transferrina sierica pu essere misurato mediante un esame enzimatico immunoassorbente (ELISA) che utilizza un Ac monoclonale contro il recettore solubile. Poich il test ELISA calcola la massa totale corporea dei recettori tissutali, esso rappresenta una misura relativa della parte attivamente proliferativa dell'eritrone. Il range normale di 3,0-8,5 g/l. I livelli aumentano nelle fasi iniziali della deficienza marziale e in circostanze di aumentata eritropoiesi. I livelli sono normali nell'anemia associata a malattie croniche. La ferritina dei GR pu essere misurata mediante un prelievo di sangue posto a contatto con l'eparina e separando i GR dai GB e dalle piastrine (che contengono anche ferritina) con la centrifugazione con Hypaque. Dopo l'emolisi, l'esame RIA della ferritina eritrocitaria indica lo stato di deposito nei 3 mesi precedenti (cio la vita media dei GR). Il livello della ferritina eritrocitaria normale varia a seconda del test impiegato, ma generalmente compreso tra 5 e 48 attogrammi (ag)/GR. Questo valore < 5 ag/GR nelle anemie da carenza di Fe e marcatamente elevato (spesso > 100 ag/GR) negli stati di sovraccarico di Fe (v. Cap. 128). Il livello non influenzato dalla funzione epatica o da altre malattie acute. La protoporfirina libera eritrocitaria aumenta significativamente in situazioni di alterata sintesi dell'eme (p. es., carenza di Fe o intossicazione da piombo). Tuttavia, tale test non differenzia la carenza marziale dalle anemie legate a malattie croniche ed stato quindi largamente sostituito dalla misurazione della ferritina sierica.
Eziologia
L'emorragia deve essere considerata come la causa primaria di carenza di Fe e la causa pi comune di anemia; negli adulti essa rappresenta praticamente il solo meccanismo possibile. Negli uomini, la causa pi frequente l'emorragia cronica occulta, di solito dal tratto GI. Nelle donne in et premenopausale, la perdita mestruale pu rappresentare il meccanismo, ma altri meccanismi devono essere presi in considerazione. Sebbene l'assenza delle mestruazioni durante la gravidanza si possa presumere rappresentare una protezione della madre dalla carenza di Fe, un apporto supplementare di Fe indispensabile poich c' una perdita netta di Fe a favore del feto in accrescimento (v. Anemia nel Cap. 251). La deficienza marziale pu anche essere causata da un aumento delle richieste di Fe, da diminuzione del suo assorbimento o da entrambe le cause. La carenza di Fe un evento frequente durante i primi 2 anni di vita, quando il contenuto dietetico non adeguato alla rapida crescita. Le adolescenti possono andare incontro a carenza di Fe a causa di inadeguato apporto dietetico di Fe, di aumentate richieste della crescita e a causa delle perdite mestruali. La rapida e intensa crescita degli adolescenti pu anche determinare un aumento significativo della richiesta di Fe, producendo un'eritropoiesi con carenza di Fe. Altre cause di anemia sideropenica possono essere un difetto nell'assorbimento del Fe dopo gastrectomia, le sindromi da malassorbimento del primo tratto del piccolo intestino e, occasionalmente, alcune forme di picacismo (soprattutto da argilla); tali meccanismi comunque sono rari se confrontati con l'emorragia. La maggior parte delle forme di picacismo (p. es., da amido, argilla, ghiaccio) associata con una ridotta ingestione di Fe, causata dalla sostituzione calorica, piuttosto che da inadeguato assorbimento. In corso di emolisi intravascolare cronica (p. es., emoglobinuria parossistica notturna, coagulazione intravascolare disseminata cronica, protesi valvolari cardiache difettose), la frammentazione dei GR (riconoscibile allo striscio periferico) pu portare a carenza di Fe attraverso l'emoglobinuria e l'emosiderinuria croniche.
Fisiopatologia
La maggior parte delle persone copre appena il fabbisogno quotidiano, dal momento che il Fe poco assorbito. La perdita addizionale di Fe con le mestruazioni (media 0,5 mg/die), la gravidanza (0,50,8 mg/die), l'allattamento (0,4 mg/die) e la perdita di sangue (da malattia, incidenti o prelievo venoso) conduce subito a una carenza di Fe, che si verifica progressivamente e culmina nelle deplezione.
Stadio 1: la perdita di Fe eccede l'assorbimento, causando una progressiva deplezione dei depositi marziali (rappresentati dal contenuto del Fe midollare). Sebbene l'Hb e il Fe plasmatico restino normali, la concentrazione sierica della ferritina cala (< 20 ng/ml). Quando i depositi si riducono, si assiste a un progressivo incremento dell'assorbimento del Fe dietetico e della concentrazione della transferrina (dimostrato, quest'ultimo, dall'aumento della capacit Fe-legante). Stadio 2: i depositi di Fe, ormai esauriti, non riescono pi a soddisfare le richieste degli eritroblasti. Mentre il livello plasmatico di transferrina aumenta, la concentrazione sierica del Fe decresce, portando a una progressiva riduzione del Fe disponibile per l'eritropoiesi. Quando il Fe sierico scende a valori < 50 g/dl (< 9 mol/l)e la saturazione della transferrina a < 16%, si instaura una compromissione dell'eritropoiesi. La concentrazione dei recettori della ferritina sierica aumenta (> 8,5 mg/l). Stadio 3: si instaura anemia con GR e indici in apparenza normali. Stadio 4: sono presenti microcitosi e quindi ipocromia. Stadio 5: la carenza di Fe intacca i tessuti, determinando sintomi e segni.
Sintomi e segni
Oltre ai comuni segni e sintomi dell'anemia, alcuni sintomi sono specifici per la carenza di Fe. In casi gravi, cronici, un paziente pu soffrire di picacismo (p. es., sporco, pittura) o pagofagia (desiderio compulsivo del ghiaccio), di glossite, cheilosi e coilonichia e, raramente, di disfagia associata alla presenza di membrana esofagea postcricoidea ((v. Disordini ostruttivi nel Cap. 20). Infine, per un effetto di tipo diverso sui tessuti (forse una disfunzione degli enzimi cellulari relativa al contenuto di Fe degli enzimi) possono aversi esaurimento e perdita delle cellule staminali.
Diagnosi
Sebbene il picacismo e specialmente la pagofagia suggeriscano la deficienza di Fe nella diagnosi differenziale dell'anemia microcitica, non esistono in realt sintomi o segni patognomonici. Quindi, gli esami di laboratorio sono fondamentali per la diagnosi (v. Tab. 127-4). Il classico criterio diagnostico per l'eritropoiesi sideropenica rappresentato dall'assenza dei depositi midollari di Fe. Gli altri esami di laboratorio seguono un modello predittivo degli stadi fisiopatologici. Una concentrazione molto bassa (< 12 ng/ml) identifica la carenza di Fe. Tuttavia, i livelli di ferritina sono elevati in presenza di danno epatico e in alcuni tumori e devono essere interpretati con attenzione. Il recettore sierico della transferrina aumentato fino a > 8,5 g/ml e una riduzione della ferritina dei GR (< 5 ag/ml) fornisce una valutazione eccellente e non invasiva dello stato del Fe. Poich la deficienza di Fe limita l'eritropoiesi, si manifesta reticolocitopenia. La presenza di policromatofilia in uno striscio di sangue periferico di un paziente con caratteristiche di carenza marziale suggerisce che il Fe si reso disponibile di recente. Possibili cause di tale disponibilit, se non presente alcuna fonte esterna, sono un sanguinamento in prossimit del duodeno (sito dell'assorbimento del Fe), sangue libero in peritoneo legato a una gravidanza ectopica e Fe derivante da uno stato emolitico intravascolare (p. es., emoglobinuria parossistica notturna).
Terapia
Instaurare un trattamento a base di Fe senza ricercare la causa dell'anemia una pratica mediocre; il sito di sanguinamento deve essere ricercato anche in casi di anemia lieve. Il ferro pu essere somministrato mediante una variet di sali di Fe (p. es., come solfato, gluconato, fumarato ferroso) o saccarato di Fe PO 30 min prima dei pasti (il cibo o gli antiacidi possono ridurne l'assorbimento). L'aggiunta di acido ascorbico (500 mg) aumenta l'assorbimento del Fe senza aumentare i problemi gastrici. Il Fe contenuto in capsule entero-protette non ben assorbito e quindi non deve essere somministrato. Il Fe orale pi sicuro di quello parenterale, sebbene la risposta e il modello di ripristino dell'Hb sono gli stessi. La via parenterale deve essere riservata ai pazienti che non tollerano o non sono in grado di prendere il prodotto PO oppure nel caso di pazienti che perdono regolarmente grandi quantit di sangue a causa di malattie vascolari o capillari (p. es., la teleangiectasia emorragica ereditaria). A distanza di 7-10 giorni dall'inizio della terapia con Fe di solito si ha il massimo della risposta reticolocitaria. Il grado di reticolocitosi meno elevato di quello raggiunto nelle anemie megaloblastiche in corso di trattamento con B12 o acido folico. L'evidenziazione dell'aumentata policromatofilia sullo striscio di sangue permette una documentazione del processo di ripristino con minori sforzi e costi di quelli richiesti per una vera conta reticolocitaria. Nelle prime 2 sett. l'Hb aumenta poco, mentre successivamente l'incremento di regola di 0,7-1 g/sett. Una risposta anormale pu essere dovuta a emorragia ininterrotta, infezione o neoplasia concomitanti, insufficiente apporto di Fe o, molto raramente, a malassorbimento del Fe PO. Quando l'Hb si avvicina alla normalit, il livello dell'incremento rallenta; l'anemia deve essere corretta entro 2 mesi. La terapia deve essere portata avanti per 6 mesi in modo che si reintegrino i depositi tissutali.
Sangue periferico Microcitosi (M) versus ipocromia (I) Cellule policromatofile a bersagl io Emazie punteggiate Ampiezza di distribuzione dei volumi dei GR Ferro sierico
Normale
: Normale
Sideremia: capacit legante del ferro % saturazione della transferrina Ferritina sierica (normale 30300ng/ml) Ferritina di GR (normale 5-48 attogrammi/GR) Midollo osseo Rapporto eritrociti: granulociti (normale da 1:3 a 1:5) Ferro midollare Sideroblasti "ad anello" =aumentato; =ridotto
<10
>50
>10
<12
>400
30-400
<5
>50
5-45
1:1-1:2
1:1-5:1
1:1-1:2
Presente Assenti
ANEMIE
Condizioni in cui il numero dei GR o il contenuto di Hb diminuiscono a causa di perdita ematica, eritropoiesi insufficiente, emolisi eccessiva o una combinazione di queste modificazioni.
Sommario:
Il meccanismo fisiopatologico delle anemie ipoproliferative sembra consistere in una riduzione assoluta o relativa nella produzione di EPO o in uno stato ipometabolico con incapacit a rispondere all'EPO. Come stato segnalato precedentemente, le anemie da carenza marziale e quelle associate a malattie croniche sono ipoproliferative, in quanto sono caratterizzate da un'iperplasia eritroide modesta e da produzione di EPO e risposta midollare ridotte. Un'ipoproliferazione si associa comunemente con l'anemia della malattia renale, degli stati ipometabolici (p. es., ipotiroidismo, ipopituitarismo) e della carenza proteica, tutte condizioni che determinano una ridotta produzione di EPO.
I segni clinici e di laboratorio dell'anemia da deplezione proteica possono mimare quelli tipici degli stati ipometabolici e di ipoeritropoietinemia. Il meccanismo patogenetico stato attribuito alla ridotta attivit metabolica generale. Non chiaro il ruolo svolto dalle proteine nell'emopoiesi. ANEMIE APLASTICA (Anemia ipoplastica) Anemia da perdita dei precursori dei GR, da difetto del compartimento staminale o da insulto al microambiente che supporta il midollo e spesso con alti valori limite di MCV.
Comunemente il termine anemia aplastica indica una panipoplasia del midollo con leucopenia e trombocitopenia associate. La confusione terminologica ha portato al termine aplasia pura dei GR, che definisce la marcata riduzione selettiva o l'assenza completa dei precursori eritroidi. Sebbene entrambi i disordini siano rari, l'anemia aplastica pi comune.
Eziologia e patogenesi
Circa la met dei casi di anemia aplastica vera (pi comune negli adolescenti e nei giovani adulti) sono idiopatici. Le cause riconosciute sono chimiche (p. es., benzene, arsenico inorganico), radiazioni e farmaci (p. es., antineoplastici, antibiotici, FANS, anticonvulsivi). Il meccanismo non conosciuto, ma sembra risiedere in un'ipersensibilit selettiva (forse su base genetica). Alcuni bambini con aberrazioni cromosomiche presentano una rara forma di anemia aplastica, l'anemia di Fanconi (un tipo di anemia aplastica familiare caratterizzata da alterazioni ossee, microcefalia, ipogonadismo e pigmentazione bruna della cute). Non viene quindi di solito eseguita una diagnosi specifica finch non sopraggiunge qualche disturbo. Tali stati morbosi (specialmente disordini infettivi o infiammatori) possono determinare una citopenia periferica. Con la risoluzione della sopraggiunta forma morbosa, i valori periferici tornano alla norma, nonostante la riduzione della massa cellulare midollare. L'aplasia pura, d'altra parte, prevede un meccanismo di distruzione selettiva dei precursori eritroidi; quindi, l'eritroblastopenia acuta consiste nella scomparsa breve e reversibile dei precursori dei GR nel midollo durante il decorso di malattie virali acute di vario tipo, specialmente nei bambini. L'infezione con il parvovirus umano sembra essere la causa pi comune di questo evento. Questa condizione pu essere riconosciuta in modo fortuito, in quanto l'anemia dura pi dell'infezione acuta. L'aplasia cronica dei GR stata associata a disordini emolitici (eritrobastopenia acuta), a timomi e danni immunologici e, meno frequentemente, a farmaci (p. es., tranquillanti, anticonvulsivi), tossine (fosfati organici), carenza di riboflavina e leucemia linfatica cronica. Una rara forma congenita, la sindrome di Blackfan-Diamond, un tempo ritenuta manifestarsi nell'infanzia, stata riscontrata nell'et adulta. La presenza di anomalie ossee del pollice o delle dita e la bassa statura suggeriscono la diagnosi.
Terapia
La globulina equina antitimocita (Antithymocyte Globulin, ATG), somministrata a dosi di 15 mg/kg diluiti in 500 ml di soluzione fisiologica da infondere EV in 4-6 h per 10 giorni consecutivi, ha mostrato una risposta positiva in circa il 60% dei pazienti; la terapia con ATG diventata la terapia di scelta per i pazienti anziani o per coloro che non hanno un donatore compatibile per il trapianto di midollo. Poich la ATG un prodotto biologico e pu dar luogo a reazioni allergiche e a malattia da siero, tutti i pazienti necessitano di prove cutanee (per identificare allergie al siero di cavallo) e contemporaneamente di 2 terapia corticosteroidea (prednisone 40 mg/ m / die, iniziando dal 7 giorno e continuando il trattamento per 10 giorni o fino alla scomparsa dei sintomi). La ciclosporina (5-10 mg/kg/die PO) ha mostrato un'efficacia equivalente alla ATG e ha fornito una risposta nel 50% circa dei casi non responsivi alla ATG, suggerendo che il meccanismo d'azione possa essere differente. anche efficace una terapia combinata con ATG e ciclosporina. L'efficacia di questi agenti ha limitato il ricorso al trapianto ai casi molto gravi o non rispondenti. I pazienti resistenti alla terapia con ATG o con ciclosporina possono rispondere al trattamento con citochine (EPO, G-o GM-CSF). Il trapianto di midollo osseo prelevato o da un gemello monocoriale o da un fratello con un HLA compatibile un trattamento di efficacia dimostrata per l'anemia aplastica grave nei soggetti di et < 30 anni. Alla diagnosi di anemia aplastica deve seguire la valutazione della compatibilit per l'HLA dei fratelli del paziente. Poich le trasfusioni rappresentano un rischio per il futuro successo del trapianto, gli emoderivati dovrebbero essere utilizzati soltanto in caso di assoluta necessit. Pazienti con eritroblastopenia pura dei GR sono stati trattati con successo con farmaci immunosoppressivi (prednisone, ciclosporina e ciclofosfamide), specialmente nei casi correlati a un meccanismo immunologico. Poich i pazienti con eritroblastopenia pura associata a timoma migliorano dopo timectomia, la presenza di tale lesione dovrebbe essere ricercata tramite TC per valutare la possibilit di un intervento chirurgico.
ANEMIE
Condizioni in cui il numero dei GR o il contenuto di Hb diminuiscono a causa di perdita ematica, eritropoiesi insufficiente, emolisi eccessiva o una combinazione di queste modificazioni.
Sommario: Introduzione Eziologia e fisiopatologia Sintomi e segni Diagnosi ed esami di laboratorio Terapia DIPENDENZA DA VITAMINA B12
La molecola della vitamina B12 costituita dal nucleotide 5,6-dimetilbenzimidazolo legato ad angolo retto a un anello tetrapirrolico con un atomo di cobalto (nucleo corrinico). In natura esistono diverse cobalamine (composti di vitamina B12), che differiscono soltanto nel ligando attaccato all'atomo di cobalto (v. Tab. 1-2 e Tab. 1-3 per le fonti e i fabbisogni giornalieri raccomandati).
La metilcobalamina (MeCbl) e l'adenosilcobalamina (AdoCbl), coenzimi cobalaminici fisiologici, svolgono i ruoli biochimici della B12. La MeCbl partecipa al metabolismo degli acidi nucleici e rappresenta il cofattore implicato nella sintesi alterata del DNA. L'AdoCbl serve come sistema di eliminazione per il catabolismo degli aminoacidi alifatici, delle membrane lipidiche e dei precursori del propionato; esso pu essere il cofattore implicato nella sintesi della mielina e nella riparazione di quella alterata. La vitamina B12 presente nella carne e nei cibi a base di proteine animali. Il suo assorbimento complesso; avviene nella parte terminale dell'ileo e richiede la presenza del fattore intrinseco, un prodotto di secrezione specifico delle cellule parietali della mucosa gastrica, indispensabile per il trasporto attraverso la mucosa intestinale. La vitamina B12 alimentare legata a delle proteine di legame (R binders) della saliva che sembrano proteggere la B12 dall'acidit gastrica. Quando questo complesso B12 (B12-R binders) entra nel piccolo intestino, gli enzimi pancreatici lo clivano e la vitamina B12 si lega al fattore intrinseco. La vitamina B12 presente nel plasma come MeCbl, 5'-deossiAdoCb e idrossicobalamina, legate a proteine specifiche, le transcobalamine I e II. La transcobalamina I rappresenta in realt una forma di riserva mentre la transcobalamina II la proteina di trasporto fisiologica della B12. La concentrazione normale di vitamina B12 plasmatica si aggira tra 200 e 750 pg/ml (150-550 pmol/ l), che rappresenta soltanto lo 0,1% circa del contenuto corporeo totale di B12, di cui la maggior parte contenuta nel fegato. L'escrezione avviene soprattutto attraverso la bile e in minor misura attraverso i reni. Le perdite totali giornaliere sono di 2-5 g e si verifica una certa riutilizzazione enteroepatica. A causa della lenta velocit di utilizzazione e dei considerevoli depositi tissutali di vitamina B12, il deficit di tale vitamina (una riduzione dei depositi tissutali al di sotto di 0,1 mg e dei livelli sierici al di sotto di 150 pg/ml [< 110 pmol/l]) impiega di solito da molti mesi o anni per comparire. I depositi epatici di B12 sono normalmente sufficienti a sostenere il fabbisogno fisiologico per 3-5 anni in assenza di fattore intrinseco e per mesi fino a 1 anno in assenza della capacit di riassorbimento enteroepatico. Tuttavia, quando i depositi possono essere limitati e il fabbisogno dovuto alla velocit di crescita alto, possono verificarsi pi rapidamente alterazioni ematologiche e neurologiche (p. es., nei bambini allattati al seno di madri vegetariane).
Eziologia e fisiopatologia
La diminuzione dell'assorbimento della B12 il maggiore meccanismo fisiopatologico causale che pu dipendere da uno tra diversi fattori (v. Tab. 127-5 e il Cap. 30). L'anemia causata da carenza di vitamina B12 spesso definita con lo stesso significato dal termine anemia perniciosa. Classicamente, il termine anemia perniciosa definisce la carenza di B12 causata da perdita di secrezione del fattore intrinseco (v. in Gastrite nel Cap. 23). Nella sindrome dell'ansa cieca (a causa dell'utilizzazione della B12 da parte dei batteri) e nell'infestazione da Diphyllobothrium latum pu esserci una competizione per la B12 disponibile e il clivaggio del fattore intrinseco. I siti di assorbimento dell'ileo possono essere congenitamente assenti o essere distrutti a causa di enterite infiammatoria regionale o in seguito a resezione chirurgica. Cause meno comuni di ridotto assorbimento di B12 includono la pancreatite cronica, le sindromi di malassorbimento, certi farmaci (p. es., i chelanti orali del calcio, l'acido aminosalicilico, le biguanidi), l'inadeguato apporto di B12 (di solito nei vegetariani) e, molto raramente, l'aumentato metabolismo della B12 nell'ipertiroidismo protratto. Una causa comune di carenza di B12 negli anziani rappresentata da un inadeguato assorbimento della B12 legata ai cibi, qualora non sussistano i meccanismi sopra elencati; la vitamina pura B12 assorbita, ma la liberazione e l'assorbimento della B12 legata ai cibi carente. Modificazioni degenerative a carico del sistema nervoso sono definite come malattia combinata di sistema. Cambiamenti degenerativi che coinvolgono sia gli assoni che le guaine mieliniche sono visibili anche nella sostanza bianca cerebrale e nei nervi periferici e, normalmente, precedono le modificazioni
degenerative nei fasci posteriori e nel tratto corticospinale. Si pu avere anche degenerazione dei neuroni corticali, in genere di minore entit di quella che si trova nei tratti mielinici. A volte si riscontrano splenomegalia ed epatomegalia.
Sintomi e segni
Nella maggior parte dei pazienti l'anemia si sviluppa in modo insidioso e progressivo quando i considerevoli depositi epatici di B12 vengono depleti. A causa dell'adattamento fisiologico che consegue al suo lento sviluppo, l'anemia spesso pi pronunciata di quello che i sintomi indicano. A volte si possono occasionalmente riscontrare splenomegalia e epatomegalia. Possono concomitare diverse manifestazioni a carico del tratto GI, tra cui anoressia, stipsi intermittente con diarrea e dolore addominale diffuso. La glossite, descritta di solito come "bruciore della lingua", pu essere un sintomo precoce. frequente un considerevole calo ponderale. Un raro segno la febbre di n.d.d., che risponde prontamente al trattamento con B12. Un interessamento neurologico pu essere presente anche in assenza di anemia. Questo vale soprattutto per i pazienti al di sopra dei 60 anni di et. Le lesioni dei nervi periferici precedono di solito quelle midollari. I sintomi neurologici di solito compaiono prima delle anomalie ematologiche (o sono presenti quando queste mancano, soprattutto se stato assunto acido folico). Nella fase iniziale della malattia una perdita della sensibilit di posizione e di vibrazione degli arti accompagnata da modesta diminuzione della forza e perdita dei riflessi. Nelle fasi tardive compaiono spasticit, segno di Babinski, aggravamento del deficit della sensibilit di posizione e di vibrazione degli arti inferiori e atassia. La sensibilit tattile, la termica e la dolorifica sono raramente interessate. Gli arti superiori sono coinvolti tardivamente e in modo pi lieve. Alcuni pazienti lamentano anche irritabilit e lieve depressione. Si pu verificare la cecit per i colori giallo e blu. Nelle forme pi avanzate si possono avere sindrome paranoica (pazzia megaloblastica), confusione mentale, atassia spastica e talvolta ipotensione ortostatica.
quando il giudizio clinico suggerisce che c' deficienza di B12, altri esami debbono aggiungersi al test di valutazione della B12. Un deficit tissutale di B12 induce una aciduria metilmalonica (e propionica). Quindi, la misurazione di acido metilmalonico nel siero un test sensibilissimo per carenza di B12. Il saggio dell'acido metilmalonico sierico divenuto il "gold standard" per la diagnosi nei casi sospetti di falsi valori negativi, particolarmente negli anziani, tra i quali il 5-10% ha un normale valore di vitamina B12 a dispetto di una carenza tissutale. Un saggio meno comune la misurazione del contenuto di transcobalamina IIB12, che identifica un bilanciamento negativo della B12 quando la transcobalamina II-B12 < 40 pg/ml (< 30 pmol/l). Una volta stabilitosi un deficit della B12, deve essere identificato il meccanismo fisiopatologico. Autoanticorpi diretti contro le cellule parietali gastriche possono essere evidenziati nell'80-90% dei pazienti affetti da anemia perniciosa. Pi importanti per la diagnosi sono gli anticorpi rivolti contro il fattore intrinseco che possono essere presenti nel siero della maggior parte dei pazienti con anemia perniciosa. Il saggio per la ricerca di anticorpi contro il fattore intrinseco deve essere eseguito in un paziente non in trattamento con B12 nei 5 giorni precedenti all'esame. Nella maggior parte dei pazienti con anemia perniciosa c' acloridria. L'analisi gastrica mostra un volume di secrezioni gastriche ridotto (achilia gastrica) con pH > 6,5; l'acloridria confermata se, dopo somministrazione di istamina, il pH sale a livelli compresi tra 6,8 e 7,2. La mancanza assoluta di secrezione del fattore intrinseco sta alla base dell'anemia perniciosa tipica; nel secreto gastrico deve essere ricercata la presenza del fattore intrinseco, indipendentemente dal valore di pH ottenuto, poich ci pu essere una discordanza tra la produzione di acido e quella di fattore intrinseco. Il test di Schilling misura l'assorbimento di vitamina B12 radioattiva con e senza fattore intrinseco. Esso particolarmente utile per fare diagnosi nei pazienti trattati e che si trovano in remissione clinica e nei quali esiste un dubbio riguardante la validit della diagnosi. Il test viene effettuato somministrando la vitamina B12 radioattiva PO e successivamente, entro 1-6 ore, una dose da carico di B12 (1000 g) per via parenterale allo scopo di evitare il deposito nel fegato di B12 radioattiva; si procede, quindi, alla misurazione della quantit di materiale radiomarcato nelle urine raccolte nelle 24 ore (normalmente > 9% della dose somministrata). La ridotta escrezione urinaria (< 5% se la funzione renale normale) conferma il ridotto assorbimento di vitamina B12. Questo test (Schilling I), pu essere ripetuto (Schilling II) utilizzando fattore intrinseco di maiale radiomarcato con cobalto. La correzione della ridotta escrezione osservata nello Schilling I, permette di diagnosticare nell'assenza di fattore intrinseco il meccanismo fisiopatologico della ridotta escrezione di B12. La mancata correzione di questi valori suggerisce la presenza di un meccanismo di malassorbimento GI (p. es., la sprue). Dopo un ciclo di 2 sett. di terapia antibiotica PO, pu essere effettuato il test di Schilling III. Il test di Schilling dovrebbe essere effettuato dopo aver completato tutte le indagini e i protocolli terapeutici stabiliti, dal momento che esso rifornisce l'organismo di vitamina B12 in eccesso. Poich il test di Schilling non misura l'assorbimento della B12, il test non mette in evidenza una carenza di liberazione di tale forma di B12 nei pazienti anziani. A causa dell'aumentata incidenza di cancro gastrico nei pazienti con anemia perniciosa, consigliabile, appena posta la diagnosi, l'esecuzione di un esame radiologico del tratto GI, che pu risultare utile anche per evidenziare altre eventuali cause di anemia megaloblastica (p. es., diverticoli intestinali, sindrome dell'ansa cieca o alterazioni del piccolo intestino, caratteristiche della sprue). Una successiva sorveglianza deve essere intrapresa qualora compaiano caratteristiche cliniche suggestive di alterazioni gastriche (cio sintomi, presenza di sangue occulto nelle feci). Il ruolo di periodici controlli endoscopici o rx non del tutto chiaro.
Terapia
La quantit di B12 trattenuta dall'organismo proporzionale alla quantit somministrata. difficile calcolare il fabbisogno terapeutico di B12, poich la replezione deve includere la reintegrazione dei depositi epatici (normalmente compresi tra 3000 e 10000 g), durante la quale la ritenzione di B12
diminuisce. In generale, 1000 g di vitamina B12 vengono somministrati IM 2-4 volte/sett. finch non siano corrette le alterazioni ematologiche; successivamente tale dose viene somministrata 1 volta/mese; in alternativa la vitamina B12 pu essere somministrata PO a dosi massive (da 0,5 a 2 mg/die). Sebbene la correzione dell'anemia si ottenga di solito entro 6 sett., il miglioramento dei disturbi nervosi pu richiedere anche fino a 18 mesi di cura. La somministrazione di acido folico (al posto della B12) ai pazienti con carenza di B12 controindicata, poich pu provocare un deficit neurologico fulminante. Viene data terapia con Fe PO nei casi in cui venga diagnosticata una carenza marziale quando, all'esame del midollo osseo eseguito prima della terapia con B12, venga riscontrata la mancanza del Fe di deposito o le alterazioni di altri parametri (p. es., ferritina sierica < 200 ng/ml). necessario continuare la terapia di mantenimento con B12 per tutta la vita a meno che non venga corretto il meccanismo fisiopatologico responsabile della carenza.
Molte piante e molti tessuti animali contengono acido folico (acido pteroilglutamico, folacina) come metil o formil poliglutamati ridotti (v. Tab. 1-2 e Tab. 1-3 per le fonti e per i fabbisogni giornalieri). Nella forma tetraidro, i folati agiscono come coenzimi per i processi in cui c' il trasferimento di un'unit di carbonio, come nella biosintesi dei nucleotidi purinici e pirimidinici, nella conversione di aminoacidi (p. es., l'istidina ad acido glutamico attraverso l'acido formiminoglutamico) e nella formazione e nell'utilizzazione del formiato. L'assorbimento avviene a livello del duodeno e del primo tratto del digiuno. Nelle cellule epiteliali i poliglutamati alimentari vengono ridotti a diidro- e tetraidrofolati. Si legano alle proteine e vengono trasportati come metiltetraidrofolati. I livelli sierici variano da 4 a 21 ng/ml e riflettono strettamente l'introduzione alimentare. I folati dei GR (normale, 225-640 ng/ml di sangue intero [510-1450 nmol/ l], con un ematocrito del 45%) sono il miglior indice dello status dei folati tissutali. La quantit totale di folati dell'organismo di circa 70 mg, di cui 1/3 si trova nel fegato. I folati ingeriti vengono escreti per circa il 20% in forma non assorbita, insieme a 60-90 g/die che non vengono riassorbiti dalla bile.
Eziologia e fisiopatologia
Cause di carenza di folato sono elencate in Tab. 127-6. La lunga cottura distrugge i folati, che sono presenti in quantit abbondante in cibi quali gli ortaggi a foglia verde, il lievito, il fegato e i funghi. I depositi epatici sono limitati e rappresentano una scorta sufficiente per soli 2-4 mesi, se mancano gli apporti esterni. Frequentemente con la dieta si assumono quantit appena sufficienti di folati. L'alcol interferisce con il metabolismo intermedio, l'assorbimento intestinale e il recupero enteroepatico. Tendono a sviluppare anemia macrocitica da carenza di acido folico, quindi, gli individui che seguono una dieta al limite della sopravvivenza (p. es., i "consumatori di t e toast" e gli etilisti cronici) e i pazienti con malattia cronica del fegato. Poich il feto si rifornisce di acido folico dalla madre, le donne in gravidanza sono suscettibili all'anemia megaloblastica. Un'altra causa comune di carenza di folati il malassorbimento intestinale (v. Cap. 30). Nella sprue tropicale il malassorbimento stesso secondario all'atrofia della mucosa intestinale derivante dalla mancanza di folato, cos anche minime dosi in genere correggono sia l'anemia che la steatorrea. Una carenza di folato pu svilupparsi in pazienti che seguono un trattamento cronico con anticonvulsivi o che assumono contraccettivi orali o nei pazienti in trattamento con antimetaboliti (metotrexato) e antimicrobici (p. es., trimethoprim-sulfametossazolo) che interferiscono con il metabolismo dei folati. Infine, una maggiore richiesta di folati si ha in gravidanza e durante l'allattamento, in pazienti con anemia emolitica cronica (specialmente congenita) o psoriasi e in pazienti in dialisi cronica.
Diagnosi
Le manifestazioni cliniche primarie della carenza di folati sono quelle dell'anemia. I reperti midollari e del sangue periferico sono esattamente gli stessi descritti nella carenza di B12, ma non si hanno lesioni neurologiche (come invece accade nella carenza di B12). Il folato critico nella formazione del sistema nervoso durante i periodi fetali e neonatali. Difetti del tubo neuronale con deficit neurologici gravi si verificano quando non si ingerisce in gravidanza un'adeguata quantit di folati. Un altro sintomo neurologico inusuale (sindrome da gamba senza riposo in gravidanza) stato anche messo in relazione con la carenza di folato. Il principale dato di laboratorio che permette di distinguere la deficienza di folati dalle altre forme di anemia megaloblastica rivela una quantificabile deplezione di folati. Livelli sierici di acido folico < 4 ng/ml (< 9 nmol/ l) suggeriscono una carenza. Bassi livelli di folati eritrocitari (di norma 225-600 ng/ml [510-1360 nmol/l]) identificano una deficienza tissutale (Il range di normalit dipende dal metodo di laboratorio usato). Entrambi i saggi sono gravati sia da risultati falsi positivi che falsi negativi. Quindi, la misura dell'omocisteina sierica fornisce la migliore evidenza di carenza tissutale. Tuttavia, poich la B12 usa la stessa via metabolica, devono essere misurati sia l'acido metilmalonico che l'omocisteina. Un valore normale di acido metilmalonico con un livello elevato di omocisteina confermano la diagnosi di carenza di folato.
Terapia
La terapia con 1 mg/die PO di folato restaura i normali valori tissutali. Il normale fabbisogno di circa 50 g/die di folato, con tale valore aumentato di 2-3 volte nella gravidanza e nella fanciullezza. (Attenzione: nell'anemia megaloblastica molto importante escludere una carenza di vitamina B12 prima di sottoporre il paziente a terapia con i folati, dal momento che essi potrebbero migliorare l'anemia, ma peggiorare le lesioni neurologiche). Nelle donne gravide, specialmente quelle che avevano avuto una precedente gravidanza con un feto o un neonato portatore di difetto del tubo neurale, la dose raccomandata di 5 mg/die.
Sommario: ANEMIE CAUSATE DA ALTERAZIONI DEL GLOBULO ROSSO ANOMALIE CONGENITE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA Eziologia e patogenesi Sintomi e segni Esami di laboratorio Prognosi e terapia MALATTIE ACQUISITE DELLA MEMBRANA ERITROCITARIA
Eziologia e patogenesi
Nella sferocitosi ereditaria la superficie occupata dalla membrana cellulare ridotta in misura sproporzionata rispetto al contenuto intracellulare. Diverse anomalie a carico delle proteine di membrana sono responsabili delle modificazioni in senso sferocitico. La riduzione dell'area di superficie della cellula
si ripercuote negativamente sulla flessibilit necessaria alla cellula per passare attraverso il microcircolo splenico. Come risultato, si verifica emolisi nella milza.
Sintomi e segni
Sintomi e segni nella sferocitosi ereditaria sono generalmente modesti e l'anemia pu essere cos ben compensata che non riconosciuta fino a quando una malattia intercorrente sopprime l'eritropoiesi. Nei casi gravi sono presenti un modesto ittero e i sintomi dell'anemia. Le crisi aplastiche derivanti da infezioni intercorrenti possono aggravare l'anemia. La splenomegalia quasi sempre presente, ma raramente causa disturbi addominali. L'epatomegalia pu essere presente. La colelitiasi (calcoli pigmentari) comune e pu rappresentare il sintomo principale all'esordio. Occasionalmente sono state evidenziate alterazioni scheletriche congenite (p. es., turricefalia e polidattilia). Gli aspetti clinici nell'ellissocitosi ereditaria sono simili a quelli presenti nella sferocitosi ereditaria ma tendono a essere pi modesti.
Esami di laboratorio
L'entit dell'anemia estremamente variabile. Durante una crisi aplastica, la conta eritrocitaria (normalmente 3-4 milioni/l) pu scendere a valori < 1 milione/l e il livello dell'Hb diminuisce in modo proporzionale alla conta. Poich i GR sono sferoidali e il MCV normale, il diametro corpuscolare medio inferiore ai valori normali e i GR sembrano microsferociti. La MCHC aumentata. Sono frequenti una reticolocitosi del 15-30% e una leucocitosi. La fragilit dei GR, misurata dal test di fragilit osmotica, caratteristicamente aumentata, ma nei casi lievi essa pu essere normale a meno che il sangue, sterile e defibrinato, non venga prima incubato a 37C per 24 ore. Il test di Coombs diretto negativo. L'autoemolisi dei GR aumentata e pu essere corretta dall'aggiunta di glucoso.
Prognosi e terapia
La splenectomia il solo trattamento specifico per la sferocitosi o l'ellissocitosi ereditaria. Essa trova indicazione nei pazienti di et < 45 anni con significativa anemia persistente (Hb< 10 g), ittero o colica biliare o crisi aplastica (eritroblastopenia). Prima della splenectomia, il paziente deve essere immunizzato con il vaccino pneumococcico e con quello per Haemophilus influenzae. Nel corso della splenectomia una colecisti con calcoli o con segni di malattia deve essere rimossa. Dopo la splenectomia i sintomi scompaiono, la conta dei GR aumenta e quella reticolocitaria torna alla norma; poich la sferocitosi persiste, la fragilit eritrocitaria del sangue ulteriormente aumentata, ma il paziente indubbiamente sta meglio poich il filtro (milza) contro queste cellule alterate assente e le cellule sopravvivono pi a lungo in circolo.
La stomatocitosi una condizione in cui la normale area pallida centrale del GR acquista una forma di tipo a bocca o a fessura. Queste cellule accompagnano anemie emolitiche congenite e acquisite. I sintomi sono direttamente correlati al grado dell'anemia. La rara forma congenita, che presenta una trasmissione autosomica, ben caratterizzata. La membrana del GR iperpermeabile ai cationi monovalenti; gli spostamenti degli anioni e cationi divalenti sono invece normali. I GR circolanti (20-30%) sono stomatociti; la fragilit dei GR aumentata e cos anche l'autoemolisi che non sempre viene corretta dal glucoso. Con la splenectomia si ha un miglioramento dell'anemia in alcuni casi La stomatocitosi acquisita, con anemia emolitica, si manifesta soprattutto subito dopo un'ingestione eccessiva di alcolici. Entro 2 sett. dalla sospensione dell'uso di alcol si assiste alla scomparsa degli stomatociti nel sangue periferico e dell'aumentata emolisi. Anemia causata da ipofosfatemia: la flessibilit del GR dipende dai livelli intracellulari di ATP, Ca e Mg. Poich il contenuto di ATP del GR correlato alla concentrazione del P sierico, l'ipofosfatemia (livelli sierici < 0,5 mg/dl [< 0,16 mmol/l]) porta alla deplezione dell'ATP del GR; la sequela del complesso metabolico della ipofosfatasemia comprende anche il deficit di acido 2,3-difosfoglicerico, una deviazione verso sinistra della curva di dissociazione dell'O2, una riduzione dell'utilizzazione del glucoso e la produzione di lattato. I GR, divenuti rigidi, sono suscettibili alla lisi nei capillari, si ha quindi un'anemia emolitica con lesioni della membrana e microsferocitosi. Un'ipofosfatemia grave si ha nell'astinenza dall'alcol, nel diabete mellito, nella fase della guarigione (poliurica) dopo ustioni gravi, nell'iperalimentazione, nell'alcalosi respiratoria grave o nei pazienti uremici dializzati che vengono trattati con antiacidi. Poich queste alterazioni possono essere o prevenute o reversibili se i livelli di ATP cellulare vengono preservati attraverso la somministrazione di fosfati, la terapia deve essere diretta alla prevenzione dell'ipofosfatemia e alla pronta somministrazione di fosfati allorch venga riconosciuta una condizione di deplezione. ANEMIE CAUSATE DA ALTERAZIONI DEL METABOLISMO ERITROCITARIO (Deficit enzimatici ereditari)
Sommario: Introduzione DEFICIT DELLA VIA DI EMBDEN-MEYERHOF DEFICIT DELLO SHUNT DEGLI ESOSO MONOFOSFATI
Il glucoso la principale fonte energetica del GR. Dopo il suo ingresso nella cellula, il glucoso convertito in acido lattico attraverso la glicolisi anaerobica (la via di Embden-Meyerhof) oppure attraverso lo shunt degli esoso monofosfati. Deficit ereditari dei sistemi enzimatici coinvolti nei processi metabolici del glucoso possono comportare un'anemia emolitica.
I deficit della via di Embden-Meyerhof sono relativamente rari e presentano le seguenti caratteristiche: il carattere ereditario autosomico recessivo e l'anemia emolitica si ha soltanto negli omozigoti; mancano gli sferociti, ma pu essere presente un certo numero di GR di forma sferica e a margini dentellati; l'emolisi e l'anemia non rispondono alla splenectomia, che comunque pu determinare un certo miglioramento. La forma pi frequente quella da carenza di piruvatochinasi, causata da un'insufficienza quantitativa o qualitativa dell'enzima. Praticamente tutti i deficit enzimatici sono associati ad anemia emolitica congenita. L'esatto meccanismo dell'emolisi non conosciuto. In genere, il dosaggio dell'ATP e del difosfoglicerato aiuta a identificare qualsiasi difetto metabolico e a localizzare il punto preciso, ai fini di un'ulteriore caratterizzazione biochimica. Non esiste terapia specifica per queste forme di anemia emolitica congenita. Talora la splenectomia riduce in minima parte il grado della distruzione eritrocitaria nei pazienti con deficit di piruvato-chinasi.
La molecola dell'Hb dell'individuo adulto normale (Hb A) formata da due coppie di catene polipeptidiche chiamate e . L'Hb fetale (Hb F, nella quale catene sostituiscono le catene ) diminuisce gradualmente nei primi mesi di vita, mentre nell'adulto costituisce < 2% dell'Hb totale. (Le emoglobinopatie in gravidanza sono trattate nel Cap. 251.) L'Hb F pu aumentare in alcuni disturbi della sintesi dell'Hb, nelle malattie aplastiche e mieloproliferative. Il sangue normale contiene 2,5% di Hb A2, che composta da catene e . Il tipo di catena e la struttura chimica dei polipeptidi nelle diverse catene subiscono un controllo genetico. Difetti genetici possono portare alla formazione di molecole emoglobiniche con propriet fisico-chimiche abnormi e, in alcuni casi, condurre alla comparsa di anemia. Tali anemie sono gravi negli omozigoti e lievi negli eterozigoti. Alcuni pazienti possono essere eterozigoti per due anomalie e quindi avere un'anemia che presenta i caratteri di entrambe i tratti ereditari. Le Hb anomale, distinte in base alla mobilit elettroforetica, sono designate in ordine di scoperta e alfabeticamente (p. es., A, B, C) sebbene la prima, l'Hb della cellula falciforme, fu definita HbS. Emoglobine strutturalmente diverse ma con la stessa mobilit elettroforetica vengono chiamate con i nomi delle citt in cui furono scoperte (p. es., Hb S Memphis, Hb C Harlem). Le emoglobinopatie pi importanti negli USA sono quelle dovute a difettosa sintesi dell'Hb S e dell'Hb C nonch alle talassemie; l'immigrazione di individui provenienti dal SudEst asiatico ha portato all'aumento del riconoscimento di HbE nella pratica clinica. Per tradizione dei laboratori, l'Hb che all'elettroforesi risulta a concentrazione pi elevata definita per prima (p. es., AS nel trait drepanocitico, mentre nella SA [cellula falciforme; talassemia], la concentrazione dell'Hb A diminuita dalla presenza della talassemia e della Hb S). ANEMIE CAUSATE DA DIFETTOSA SINTESI EMOGLOBINICA (Emoglobinopatie) Alterazioni genetiche della molecola dell'Hb che si rendono evidenti attraverso alterazioni delle caratteristiche chimiche, della mobilit elettroforetica o delle propriet fisiche della proteina. MALATTIA A CELLULE FALCIFORMI (Malattia da emoglobina S; drepanocitosi; meniscocitosi) Anemia emolitica cronica che si manifesta quasi esclusivamente nella razza nera ed caratterizzata da GR con forma a falce, alterazione dovuta alla presenza di Hb S nell'individuo omozigote.
Sommario: Eziologia, incidenza e patogenesi Sintomi e segni Esami di laboratorio e diagnosi Prognosi e terapia
Gli omozigoti presentano un'anemia a cellule falciformi (circa lo 0,3% dei neri americani); gli eterozigoti non sono anemici, ma il trait falciforme (falcemia) pu essere dimostrata in vitro (8-13% della popolazione nera). Nell'Hb S il sesto aminoacido della catena , l'acido glutamico, sostituito dalla valina. Ci determina una diminuzione della carica elettrica della proteina e fa s che, all'elettroforesi, essa si muova verso l'anodo pi lentamente dell'Hb A. La deossi-Hb S notevolmente meno solubile della deossi-Hb A e forma un gel semisolido (polimerizzazione) di tactoidi bastoncelliformi, determinando cos la falcizzazione dei GR nelle aree in cui la PO2 bassa. Deformati, i GR non flessibili aderiscono all'endotelio vascolare e ostruiscono le piccole arteriole e i capillari, provocando occlusione e infarto. I GR falciformi, essendo pi fragili di quelli normali e incapaci di resistere al trauma meccanico che la circolazione stessa comporta, vanno incontro a emolisi dopo che essi entrano nella circolazione.
Sintomi e segni
Negli omozigoti le manifestazioni cliniche sono causate dall'anemia e da eventi vaso-occlusivi che portano alla trombosi e all'infarto tissutale. La crescita e lo sviluppo sono carenti e aumenta la suscettibilit alle infezioni. L'anemia di solito grave, sebbene di grado estremamente variabile tra i pazienti; la maggior parte presenta un modico ittero (livelli di bilirubina compresi tra 2 e 4 mg/dl [3468 mol/l]). Nel bambino a volte l'anemia esacerbata dall'improvviso sequestro delle cellule falciformi nella milza. I pazienti possono avere una scarsa crescita corporea e spesso presentano un tronco relativamente corto con arti lunghi e turricefalia. La iperattivit midollare cronica determina modificazioni ossee tipiche che si rendono visibili all'esame radiologico: caratteristici sono a livello del cranio l'ampliamento degli spazi diploici e l'aspetto a raggi di sole delle trabecole diploici. Le ossa lunghe mostrano frequentemente ispessimento corticale, struttura disomogenea e neoformazione ossea all'interno del canale midollare. Nel bambino comune un'epatosplenomegalia; nell'adulto, invece, la milza normalmente di dimensioni molto piccole, a causa di questa "autosplenectomia". Quindi, una milza palpabile in tali pazienti suggerisce un'Hb S-C o S-A. presente di solito cardiomegalia con prominenza del cono polmonare. I soffi cardiaci possono simulare una cardiopatia congenita o di natura reumatica. frequente la colelitiasi. La crisi aplastica si manifesta quando l'eritropoiesi midollare rallenta durante le infezioni acute (specialmente virali). Gli infarti ossei generano crisi dolorose, il pi comune sintomo nell'Hb S-S, S-A e SC. Il dolore alle ossa lunghe (p. es., pretibiale) il segno clinico pi frequente; nei bambini un forte dolore alle mani e ai piedi (p. es., sindrome mani-piedi) frequente e caratteristico. Si pu avere artralgia accompagnata da febbre, mentre frequente la necrosi avascolare della testa del femore. Le ulcere a stampo della regione perimalleolare costituiscono un problema comune. Forte dolore addominale e vomito possono simulare gravi disordini addominali e queste crisi dolorose sono abitualmente accompagnate da dolore lombare e articolare. Le trombosi dei vasi cerebrali di maggior calibro possono portare a emiplegia, paralisi dei nervi cranici e altri disturbi neurologici. Particolarmente durante la prima infanzia sono frequenti le infezioni di solito pneumococciche, spesso fatali. La sindrome toracica acuta la maggiore causa di morte nei pazienti con et > 5 anni. Si verifica in tutti i gruppi di et, ma la sua frequenza si riduce nell'et adulta. caratterizzata da comparsa repentina di febbre, dolore toracico, leucocitosi e infiltrati parenchimali polmonari rilevabili radiograficamente. Gli infiltrati iniziano nei lobi inferiori, possono essere bilaterali in 1/3 dei casi e possono essere associati a effusione pleurica. La sindrome mima la polmonite batterica e pu far seguito a tale infezione. Le lesioni sono quelle di un'occlusione microvascolare e si pu instaurare una rapida ipossiemia. La terapia ventilatoria di supporto e la presa in considerazione di un'exanguinotrasfusione (per PO2 < 70 mm Hg in corso di somministrazione di O2) importante. Nei pazienti pi anziani si ha un progressivo decadimento
delle funzioni renali e polmonari. Il priapismo, una seria complicanza con possibilit di impotenza, molto comune nei maschi giovani. Nella condizione di eterozigosi (Hb AS) i pazienti sono normali e non presentano emolisi, crisi dolorose o complicanze trombotiche. Pu esser presente un'aumentata incidenza della rabdomiolisi e di morte improvvisa nei pazienti portatori di Hb AS che sostengono sforzi fisici molto intensi. frequente un'ipostenuria. A volte si ha ematuria monolaterale (mediante un meccanismo sconosciuto e di solito dal rene sinistro), ma di solito autolimitata; il riconoscimento della condizione di eterozigosi per il carattere falciforme permette di capire la causa dell'emorragia unilaterale e quindi di evitare un'inutile nefrectomia. Nella malattia a cellule falciformi pi frequente la tipica necrosi papillare renale.
Prognosi e terapia
La durata di vita dei pazienti omozigoti costantemente aumentata fino a oltre 50 anni di et. Le cause frequenti di morte sono le infezioni intercorrenti, l'embolia polmonare diffusa, la trombosi di arterie di importanza vitale e l'insufficienza renale. La terapia sintomatica, poich non esiste in vivo alcun farmaco anti-falcizzazione. La splenectomia e i medicamenti antianemici non hanno alcun valore. Le emotrasfusioni devono essere effettuate soltanto nelle anemie gravi (p. es., durante le crisi aplastiche che accompagnano le infezioni) e sono di scarso uso per le crisi dolorose. In linea generale, il trattamento delle crisi deve comprendere la
somministrazione di abbondanti liquidi PO o EV e di analgesici, compresi i narcotici (somministrati regolarmente, non al bisogno e spesso richiesti ad alto dosaggio), per il dolore. Le crisi possono persistere per 5 giorni. Le indicazioni accettate per le trasfusioni comprendono la presenza di sintomi cardiopolmonari (in particolare quando l'Hb < 5 g/dl) o di segni (p. es., insufficienza cardiaca ad alta gittata o ipossiemia con PO2 < 65 mm Hg) oppure di altre situazioni che mettono in pericolo la vita del paziente e che potrebbero giovarsi di un aumentato rilascio di O2 (p. es., sepsi, infezioni gravi, accidenti cerebrovascolari e insufficienza d'organo). Le trasfusioni e il cambio dei GR sono anche indicate prima dell'anestesia generale e della chirurgia. L'obiettivo terapeutico di mantenere il contenuto di Hb A a un valore > 50%; tuttavia, la validit di questo approccio non stata provata. Infine, un programma di trasfusioni croniche riduce le emorragie cerebrali ricorrenti ed raccomandato nei pazienti con et < 18 anni e che hanno avuto un accidente vascolare. La terapia praticata per 3 anni e le trasfusioni sono eseguite al bisogno (normalmente ogni 3-4 settimane) al fine di mantenere l'Hb A a un valore > 50% (50-70%) dell'Hb totale. Inoltre raccomandato per i pazienti con ulcere recidivanti degli arti inferiori e, probabilmente, durante la gravidanza. Una sostituzione parziale del sangue risulta, di solito, la procedura migliore, dal momento che lo scopo di tali programmi terapeutici deve essere quello di ottenere una concentrazione di GR falciformi < 30%, con un Htc 46%. Una sostituzione parziale del sangue o l'ipertrasfusione possono interrompere una serie di crisi dolorose subentranti. L'exanguinotrasfusione parziale eseguita con un separatore cellulare extracorporeo, che rimuove selettivamente i GR dal sangue del paziente. I GR normali (con Hb A) sono infusi continuamente per raggiungere la concentrazione desiderata di Hb A (> 50%), che misurata tramite elettroforesi. Particolare cura deve essere tenuta per mantenere l'Htc < 46% in modo tale che l'iperviscosit non vada ulteriormente a complicare il flusso sanguigno. L'ipertrasfusione la somministrazione di GR normali, usando obiettivi simili. Questo approccio si applica a pazienti il cui Htc sia < 22-24%. Le cellule normali sopprimeranno la produzione endogena (cellule falciformi) di GR; poich i GR normali hanno una pi lunga sopravvivenza, la percentuale di cellule S si ridurr con l'aumento delle cellule normali. La profilassi antibiotica, i vaccini pneumococcici (v. Infezioni pneumococciche al Cap. 157), l'identificazione e il trattamento precoci di gravi infezioni batteriche e la profilassi penicillinica con terapia orale continua (iniziando dall'et di 4 mesi) hanno ridotto la mortalit, specialmente nell'et infantile. Poich i pazienti con la sindrome da cellula falciforme che hanno elevati livelli di Hb fetale sembrano essere protetti da alcune sequele avverse, l'idrossiurea (un inibitore della ribotide-reduttasi) stata studiata per la sua capacit di aumentare i livelli di Hb fetale. L'idrossiurea riduce le crisi dolorose (del 50%) e riduce la sindrome toracica acuta cos come la necessit delle trasfusioni. Inoltre, il trapianto di midollo osseo ha avuto successo in un piccolo numero di pazienti, sebbene l'incidenza di sequele neurologiche appare aumentato. La terapia genetica attualmente offre la migliore speranza di cura.
ANEMIE CAUSATE DA DIFETTOSA SINTESI EMOGLOBINICA (Emoglobinopatie) Alterazioni genetiche della molecola dell'Hb che si rendono evidenti attraverso alterazioni delle caratteristiche chimiche, della mobilit elettroforetica o delle propriet fisiche della proteina. TALASSEMIA (Anemia mediterranea; leptocitosi ereditaria; talassemia major e minor)
Gruppo di anemie emolitiche microcitiche croniche ed ereditarie, che si manifestano in popolazioni originarie dei paesi del Bacino Mediterraneo, dell'Africa e del SudEst asiatico; esse sono tutte caratterizzate da un'alterazione nella sintesi dell'Hb e da eritropoiesi inefficace.
Sommario: Eziologia e patogenesi Sintomi e segni Esami di laboratorio Diagnosi Prognosi e terapia
Eziologia e patogenesi
La talassemia rappresenta uno dei pi frequenti disordini ereditari emolitici nell'uomo. Deriva da una sintesi sbilanciata di Hb causata da una ridotta produzione di almeno una catena polipeptidica della globina ( , , , ). La -talassemia caratterizzata da una riduzione della sintesi delle catene polipeptidiche . Viene trasmessa come carattere autosomico dominante; gli eterozigoti sono portatori e hanno un'anemia microcitica lieve o moderata e, di solito, asintomatica (talassemia minor), mentre negli omozigoti (talassemia major) si hanno i sintomi caratteristici. L'-talassemia, che deriva da una riduzione della sintesi della catena , presenta un modello ereditario pi complesso, poich il controllo genico della sintesi della catena coinvolge due paia di geni strutturali. Gli eterozigoti che difettano di un solo gene (talassemia-2 [silente]) non hanno di solito alcun segno clinico. Gli eterozigoti per le due coppie di geni o gli omozigoti per una sola coppia (-thalassemia-1 [tratto]) tendono a manifestare un quadro clinico che somiglia a quello degli individui eterozigoti per la -talassemia. La mancanza contemporanea di una coppia di geni e di un gene singolo determina una compromissione pi grave della sintesi delle catene . Il deficit delle catene porta alla formazione in eccesso di tetrameri di catene (Hb H) o, nell'infanzia, di tetrameri di catene (Hb di Bart). La condizione di omozigosi per la coppia di geni letale poich l'Hb senza catene non trasporta O2. Nella popolazione nera, la frequenza genica per l'-talassemia circa del 25% e l'espressione fenotipica (clinica) si ha nel 10%.
Sintomi e segni
Nelle diverse talassemie i quadri clinici sono simili, ma variano in gravit. La -talassemia minor clinicamente asintomatica. La -talassemia major (anemia di Cooley) si presenta con sintomi di anemia grave, notevole espansione dello spazio midollare e sovraccarico di Fe, secondario alle trasfusioni e all'aumentato assorbimento. I pazienti possono avere ittero, ulcere agli arti inferiori e colelitiasi (come nell'anemia falciforme). comune una splenomegalia e la milza talora pu essere enorme. Se c' sequestro splenico, il tempo di sopravvivenza dei GR normali trasfusi diminuisce. L'iperattivit del midollo osseo causa un ispessimento delle ossa del cranio e degli zigomi. Il coinvolgimento delle ossa lunghe determina frequentemente delle fratture patologiche. presente una riduzione dell'accrescimento e pubert ritardata o assente. I depositi di Fe nel miocardio possono provocare alterazione della funzione cardiaca che porta alla comparsa di insufficienza cardiaca. tipica la siderosi epatica, con conseguente insufficienza funzionale e cirrosi. L'-talassemia-1 (tratto) ha una presentazione simile a quella della -
talassemia minor. I pazienti affetti da malattia da Hb H presentano spesso anemia emolitica sintomatica e splenomegalia.
Esami di laboratorio
La Tab. 127-7 elenca le caratteristiche delle talassemie. La bilirubina sierica, il ferro e la ferritina sierica presentano valori aumentati. L'esame del midollo osseo mostra una spiccata iperplasia eritroide. possibile, di solito, sia nella - che nell'-talassemia minor, riscontrare una modesta anemia microcitica. Il dosaggio del Fe e della ferritina sierici permette di scartare la carenza marziale. Nella -talassemia major l'anemia grave, con valori di Hb 6 g/dl. Il numero dei GR risulta elevato. Lo striscio di sangue periferico praticamente diagnostico e mostra un gran numero di eritroblasti nucleati, cellule a bersaglio, GR piccoli e pallidi e basofilia puntiforme o diffusa.
Diagnosi
La diagnosi clinica di routine viene fatta attraverso studi quantitativi dell'emoglobina. L'aumento dell'Hb A2 diagnostico della -talassemia minor. Nella -talassemia major, l'Hb F di solito aumentata e pu costituire anche il 90% dell'Hb totale e l'Hb A2 di solito aumentato a valori > 3%. La percentuale di Hb F e di Hb A2 risulta di solito normale nelle sindromi -talassemiche e spesso la diagnosi viene fatta per esclusione di altre condizioni associate ad anemia microcitica. La malattia da emoglobina H pu essere diagnosticata con l'elettroforesi che, in questo caso, mostra la migrazione rapida dell'Hb H o delle frazioni di Bart. Il difetto molecolare specifico pu ora essere caratterizzato, ma fino a oggi queste tecniche non hanno modificato l'approccio clinico. La tecnologia del DNA ricombinante (soprattutto con l'impiego della PCR) diventata standard nella diagnosi prenatale e nella consulenza genetica. Negli omozigoti per la -talassemia major, la radiografia dello scheletro mostra i segni tipici di un'iperattivit midollare cronica. La corticale del cranio e delle ossa lunghe assottigliata, mentre gli spazi midollari risultano aumentati. La diploe del cranio pu essere ispessita con trabecole che assumono l'aspetto a raggi di sole. Nelle ossa lunghe possono evidenziarsi aree di osteoporosi, mentre i corpi vertebrali e il cranio possono presentare un aspetto in qualche modo granuloso o a vetro smerigliato. Le falangi possono perdere la forma normale e apparire rettangolari o biconvesse.
Prognosi e terapia
La prognosi variabile. L'aspettativa di vita normale negli individui affetti da -talassemia minor. Alcuni pazienti con -talassemia major vivono fino alla pubert o oltre. La -e la -talassemia minor non necessitano di alcun trattamento. I bambini con -talassemia major devono ricevere il minor numero possibile di trasfusioni per il pericolo di sovraccarico di Fe. Nei pazienti molto gravi sembra tuttavia vantaggioso l'utilizzo di una terapia trasfusionale cronica allo scopo di sopprimere l'eritropoiesi anomala che tipica della malattia; al fine di prevenire o ritardare l'emocromatosi, bisogna rimuovere il Fe in eccesso (trasfusionale) mediante terapia chelante cronica. La trasfusione di GR relativamente giovani sembra essere vantaggiosa, permettendo
una riduzione della quantit di Fe in eccesso. Nei pazienti con splenomegalia, la splenectomia pu ridurre il fabbisogno trasfusionale qualora venga riconosciuta l'esistenza di un'attivit emolitica nella milza; il trapianto di midollo osseo allogenico stato efficace nel piccolo numero di pazienti che lo hanno ricevuto.
SOVRACCARICO DI FERRO
(Emosiderosi; emocromatosi) (Per avvelenamento acuto da ferro, v. Tab. 307-3).
Sommario: Introduzione Sintomi e segni Diagnosi Terapia SOVRACCARICO GENETICO DI FERRO ACCUMULO MARZIALE NON GENETICO ACCUMULO DI FERRO DI ORIGINE SCONOSCIUTA
Il sovraccarico cronico di ferro (Fe) caratterizzato da aumentata deposizione focale o generalizzata all'interno dei tessuti. Sulla base dell'esame tissutale, questa stata definita emosiderosi. Quando la deposizione in eccesso di ferro associata a una lesione tissutale o il ferro totale dell'organismo stimato essere > 5 g, stato applicato il termine emocromatosi (v. Tab. 128-1). L'emocromatosi, un disordine genetico da accumulo marziale, deve essere differenziata da altri disordini congeniti accompagnati da aumento delle riserve di Fe (p. es., aceruloplasminemia, ipotransferrinemia/atransferrinemia) e da accumulo marziale non genetico e dal sovraccarico marziale di eziologia indeterminata. L'emocromatosi nella sua forma primaria un disordine genetico con una frequenza omozigote di 1:200 e una frequenza eterozigote di 1:8. Il gene dell'emocromatosi (HLA-H) stato recentemente identificato sul braccio corto del cromosoma 6 come una singola mutazione puntiforme nella quale l'aminoacido cisteina in posizione 282 si modifica in tirosina (nt 845A, 845A; Cys 282 Tyr). Dei pazienti con emocromatosi clinica, l'83% omozigote per questa mutazione., la quale codifica per una molecola simile all'HLA-A. stata anche identificata una mutazione al nt 187C (His 63 Asp) correlata al complesso maggiore di istocompatibilit; queste modificazioni sono state definite mutazioni associate all'emocromatosi). L'aver scoperto queste mutazioni non ha fornito la spiegazione fisiopatologica del meccanismo dell'aumentato assorbimento di Fe. L'aumentato assorbimento di Fe dal tratto GI sembra causarne l'accumulo. Poich i meccanismi fisiologici dell'escrezione del Fe sono limitati, il Fe si accumula nell'organismo. Il contenuto totale di Fe dell'organismo pu raggiungere valori anche di 50 g, paragonati ai livelli normali di circa 2,5 g nelle donne e 3,5 gr negli uomini.
Sintomi e segni
L'emosiderosi focale si ha principalmente nei polmoni e nei reni e rappresenta il risultato di altri ovvi processi patologici. L'emosiderosi polmonare, dovuta a ripetute emorragie polmonari, si verifica come entit idiopatica, come parte della sindrome di Goodpasture o nella stenosi mitralica grave. Occasionalmente, la perdita di Fe, da questi episodi di emorragia polmonare, causa un'anemia sideropenica poich il ferro non pu essere riutilizzato. L'emosiderosi renale pu derivare da un'estesa emolisi intravasale dovuta a trauma dei GR (p. es., nella coagulazione intravascolare disseminata, insufficienza o stenosi valvolare cardiaca, protesi valvolare meccanica) o a emoglobinuria parossistica notturna. L'Hb libera viene filtrata a livello glomerulare e la deposizione di Fe nel rene si ha quando si verifica la saturazione dell'aptoglobina. Non si verifica danno parenchimale renale, ma in casi rari un'emosiderinuria grave pu determinare deficit di Fe. L'emocromatosi genetica raramente sintomatica prima della mezza et. Degli uomini colpiti, l'80-90% ha i depositi di Fe dell'organismo > 10 g prima che i sintomi si sviluppino. Nelle donne, i sintomi si sviluppano pi comunemente dopo la menopausa poich la perdita di Fe durante le mestruazioni e la gravidanza determinano una qualche protezione. Quindi, il contenuto epatico di Fe pi alto nelle donne la cui menopausa si verifica al di sotto dei 50 anni. Nonostante la perdita di sangue durante la gravidanza e le mestruazioni, le donne hanno la piena espressione clinica fenotipica dell'emocromatosi. L'evento clinico che porta alla diagnosi di solito incidentale, poich le sequele cliniche dell'accumulo di Fe rappresentano le manifestazioni tardive; la precoce valutazione clinico-laboratoristica nell'accumulo di Fe rappresenta il miglior approccio. Nelle donne, la fatica e sintomi costituzionali non specifici rappresentano i primi reperti; negli uomini, la cirrosi o il diabete rappresentano la manifestazione iniziale. I reperti clinici di un avanzato stato di deposizione di Fe possono includere disfunzione epatocellulare anche con cirrosi, pigmentazione bronzina della cute, diabete mellito (franco nel 50-60% dei pazienti) e cardiomiopatia che si manifesta con cardiomegalia, insufficienza cardiaca e aritmie o disturbi della conduzione. L'insufficienza ipofisaria frequente e pu essere alla base dell'atrofia testicolare con perdita della libido, che si manifestano frequentemente. Meno frequentemente si hanno dolore addominale, artrite e condrocalcinosi. Queste alterazioni sono dovute a deposito di Fe nei parenchimi, sebbene un'aumentata incidenza familiare di diabete mellito suggerisca che possano giocare un ruolo importante fattori diversi dalla siderosi del pancreas. Il carcinoma epatocellulare si manifesta pi frequentemente nelle emocromatosi di lunga data che in ogni altra forma di cirrosi; l'incidenza approssimata del 14%.
Diagnosi
L'emocromatosi spesso diagnosticata tardi nel corso della malattia dopo un significativo insulto tissutale, poich i sintomi clinici sono insidiosi e l'entit del coinvolgimento dell'organo varia; quindi, l'intero quadro clinico evolve lentamente. Altri meccanismi non genetici di accumulo di Fe, come gli stati emolitici congeniti (p. es., l'anemia falciforme, la talassemia), devono essere esclusi in modo appropriato. Nell'emocromatosi genetica il Fe sierico elevato (> 300 mg/dl). La saturazione sierica della transferrina un parametro sensibile di aumento di Fe e merita una valutazione quando > 50%. La ferritina sierica aumentata e la ferritina dei GR aumentata a valori > 200 atg/GR. L'escrezione urinaria del Fe notevolmente aumentata (> 2 mg/24 ore) dal chelante desferoxamina (500-1000 mg IM sulla base della massa corporea del paziente) e questa procedura stata utilizzata come test diagnostico in alcune circostanze, quando la diagnosi incerta. Inoltre, quando il contenuto di Fe nel fegato significativamente aumentato, una RMN pu riflettere questa modificazione. La biopsia epatica stata il "gold standard" della diagnosi; oggi essa serve solo per fornire evidenza di fibrosi (cirrosi). L'esame genetico rappresenta il test diagnostico di scelta. La dimostrazione di siderosi epatica, e un aumento
quantitativo nel contenuto epatico (indice medio del Fe epatico, > 2; la concentrazione media epatica di Fe, > 250 mol/g), conferma la diagnosi. La diagnosi clinica genotipica e l'appropriato screening dei parenti di primo grado sono stati semplificati dal test per C282Y, la mutazione pi frequente per H63D, mutazione pi rara che rende ragione di > 95% dei casi di emocromatosi.
Terapia
Il salasso il pi semplice metodo per rimuovere il Fe in eccesso nei pazienti con emocromatosi e migliora la sopravvivenza, senza alterare l'incidenza di epatocarcinoma. Non appena stata posta diagnosi, bene iniziare il salasso. Si rimuovono circa 500 ml di sangue (circa 250 mg di Fe) ogni settimana, fino a che la sideremia non diventa normale e la saturazione transferrinica ben sotto il 50%. Normalmente, il salasso pu essere eseguito settimanalmente. Quando i depositi di Fe sono normali, pu essere eseguito un ulteriore salasso per mantenere la saturazione della transferrina < 10%. Il livello della ferritina sierica un parametro meno valido durante la deplezione marziale. Il diabete mellito, le alterazioni cardiache, l'impotenza e le altre manifestazioni secondarie vengono trattate come di norma.