EDITORIALE
Epcidina: un nuovo marcatore biologico?
Clara Camaschella
Università Vita Salute San Raffaele e IRCCS San Raffaele, Milano
L’identificazione dell’epcidina (HEPC) ha
radicalmente modificato le nostre conoscenze sulla
regolazione del metabolismo del ferro. Negli anni ’70,
Clement Finch, utilizzando sofisticate tecniche di ferro-
cinetica, proponeva che l’assorbimento intestinale di
ferro nell’uomo fosse regolato principalmente dalle
necessità dell’eritropoiesi (“erythroid regulator”) e
dall’entità dei depositi (“store regulator”) (1). Per molti
anni è rimasto un mistero come dal midollo osseo e dai
depositi reticoloendoteliali ed epatici fossero trasmessi
segnali alla mucosa intestinale. Il mistero ha cominciato
a essere svelato nel 2001 con la scoperta, in
contemporanea da parte di tre gruppi mediante approcci
diversi, di HEPC, peptide secreto dal fegato regolatore
dell’omeostasi sistemica del ferro (2). Le successive
tappe principali nella storia decennale di HEPC sono
state: la dimostrazione che mutazioni di HEPC causano
il grave sovraccarico di ferro della “emocromatosi
giovanile” (3), la dimostrazione dell’interazione HEPC-
ferroportina (4), l’identificazione della via della proteina
morfogenetica dell’osso (BMP)-SMAD [“mothers against
decapentaplegic homolog” (Drosophila)] come via di
attivazione di HEPC (5) e della serina proteasi
trasmembrana 6 (TMPRSS6) come inibitore della stessa
(6).
Regolando l’espressione di membrana
dell’esportatore del ferro ferroportina, HEPC si colloca al
centro della regolazione omeostatica del ferro circolante
e della sua distribuzione tissutale. E’ controllata dal ferro
con “feed-back” negativo, analogamente all’insulina nel
metabolismo del glucosio (7). Fisiologicamente i livelli di
HEPC sono ridotti o assenti nell’anemia sideropenica,
mentre sono aumentati nel sovraccarico di ferro (ad es.,
per trasfusioni di sangue ripetute). Nelle patologie
genetiche del ferro il meccanismo omeostatico non
funziona: l’incapacità ad aumentare la produzione di
HEPC spiega il sovraccarico in tutte le forme di
emocromatosi, mentre l’eccesso di produzione nelle rare
forme di “iron refractory iron deficiency anemia” (IRIDA)
giustifica la refrattarietà al ferro (8). Il ruolo di HEPC non
è limitato ai disordini classici del ferro. La sua struttura
molto conservata nei vertebrati dipende dall’antica
funzione di peptide dell’immunità innata. L’aumento di
Corrispondenza a: Clara Camaschella, Università Vita Salute San Raffaele e IRCCS San Raffaele, Divisione di Genetica e Biologia
Cellulare, Via Olgettina 60, 20132 Milano. Tel. 0226437782, Fax 0226432640, E-mail camaschella.clara@hsr.it
Ricevuto: 04.03.2013 Revisionato: 04.03.2013
84 biochimica clinica, 2013, vol. 37, n. 2
EDITORIAL
HEPC giuoca un ruolo importante nell’anemia dei
disordini cronici (ACD) come infiammazioni e infezioni
croniche e nei tumori e anche nell’anemia
dell’infiammazione acuta, ad es. nella sepsi. Inoltre,
l’eliminazione renale la rende anche un mediatore
dell’anemia in corso di insufficienza renale cronica, con
possibili implicazioni terapeutiche.
Poiché HEPC integra segnali derivanti dalla
disponibilità di ferro circolante e di deposito,
dall’eritropoiesi e dall’infiammazione, essa è stata
proposta come possibile marcatore dello stato del ferro.
Come ampiamente discusso nella rassegna di Kroot et
al. (9), c’è grande interesse per il suo utilizzo in
diagnostica, ma ancora molti problemi restano da
risolvere. Il primo è di tipo analitico: i metodi di
determinazione proposti non sono tra loro equivalenti
potendo misurare o solo il peptide attivo (SELDI-TOF
MS) o anche isoforme derivate di significato incerto
(alcuni metodi ELISA). Nel caso di tecniche diverse, il
problema è quindi come armonizzare i risultati. In
secondo luogo è indispensabile poter disporre di
intervalli di riferimento robusti: cominciano solo ora a
essere disponibili i primi dati su larga scala, che indicano
come HEPC sia, per esempio, variabile in relazione a età
e sesso (10, 11), ma i dati sono limitati negli anziani e
totalmente insufficienti nei bambini. Per una
determinazione informativa in clinica è poi necessario
stabilire quali informazioni diagnostiche aggiuntive
possano derivare dal dosaggio di HEPC, rispetto ai
parametri classici del metabolismo del ferro o
dell’infiammazione, e stabilire livelli decisionali per le
diverse condizioni patologiche. Le condizioni discusse da
Kroot et al. (9) potrebbero in teoria essere tutte di
interesse, anche se gli studi relativi sono spesso molto
limitati. Per l’utilizzo di HEPC nello screening
dell’emocromatosi classica sarebbero necessari dati di
confronto con i livelli di saturazione della transferrina nel
sangue, parametro consigliato per selezionare i soggetti
da inviare all’esame genetico (12). Il rapporto
HEPC/ferritina nel siero è stato proposto per
“normalizzare” il valore ottenuto, ma questo approccio è
criticabile per le note variazioni di ferritinemia
indipendenti dal ferro. Nel sospetto di emocromatosi il
Accettato: 04.03.2013
EDITORIAL EDITORIALE

dosaggio di HEPC potrebbe essere utile in casi 4. Nemeth E, Tuttle MS, Powelson J, et al. Hepcidin
selezionati di sovraccarico grave, laddove riscontrare regulates cellular iron efflux by binding to ferroportin and
concentrazioni di HEPC ridotte, in assenza di anemia e inducing its internalization. Science 2004;306:2090-3.
5. Babitt JL, Huang FW, Wrighting DM, et al. Bone
di insufficienza epatica, suggerirebbe forme giovanili.
morphogenetic protein signaling by hemojuvelin regulates
Nei casi meno gravi resterebbero invece valide le stesse hepcidin expression. Nat Genet 2006;38:531-9.
precauzioni, che si riscontrano nel sospetto di 6. Du X, She E, Gelbart T, et al. The serine protease
emocromatosi HFE-correlata: escludere casi di riduzione TMPRSS6 is required to sense iron deficiency. Science
acquisita di HEPC per epatopatia alcolica, epatiti 2008;320:1088-92.
croniche o altre condizioni. Un settore di applicazione più 7. Hentze MW, Muckenthaler MU, Galy B, et al. Two to
limitato è l’individuazione dei rari casi di IRIDA, spesso tango: regulation of Mammalian iron metabolism. Cell
2010;142:24-38.
difficili da individuare nell’ambito del gran numero di 8. Finberg KE, Heeney MM, Campagna DR, et al. Mutations
individui sideropenici, che riferiscono resistenza (spesso in TMPRSS6 cause iron-refractory iron deficiency anemia
è intolleranza o non “compliance”) al ferro. Nell’IRIDA (IRIDA). Nat Genet 2008;40:569-71.
non c’è risposta al ferro orale e HEPC, nonostante 9. Kroot JJC, Tjalsma H, Fleming RE, et al. Implicazioni
l’anemia sideropenica, è inappropriatamente elevata in diagnostiche dell’epcidina nelle patologie interessanti il
considerazione della sideropenia e non è spiegabile metabolismo del ferro. Biochim Clin 2013;37:108-127.
dalla concomitanza di infiammazioni. Poiché 10. Galesloot TE, Vermeulen SH, Geurts-Moespot AJ, et al.
Serum hepcidin: reference ranges and biochemical
l’assorbimento intestinale di ferro correla inversamente correlates in the general population. Blood
con i livelli di HEPC è stato suggerito che la sua 2011;117:e218-25.
determinazione potrebbe selezionare a priori i pazienti 11. Traglia M, Girelli D, Biino G, et al. Association of HFE and
candidati alla terapia con ferro orale. Studi preliminari TMPRSS6 genetic variants with iron and erythrocyte
suggeriscono che solo i soggetti con bassa HEPC parameters is only in part dependent on serum hepcidin
rispondono alla terapia orale (13), ma sono necessari concentrations. J Med Genet 2011;48:629-34.
12. Graziani MS, Caldini A, Basile U, et al. Indicazioni per la
studi più ampi prima di proporne il dosaggio come guida
misura delle principali proteine sieriche. Biochim Clin
per la terapia marziale. Per l’ACD il confronto dovrebbe 2012;36:244-67.
essere con le concentrazioni plasmatiche di ferritina (e 13. Bregman DB, Morris D, Koch TA, et al. Hepcidin levels
proteina C reattiva), che correlano direttamente con predict nonresponsiveness to oral iron therapy in patients
quelle di HEPC (10, 11). Un settore in cui l’utilizzo di un with iron deficiency anemia. Am J Hematol 2013;88:97-
nuovo marcatore sarebbe utile è l’anemia sideropenica 101.
che si sviluppa nel corso di infiammazioni croniche, una
condizione sempre difficile da riconoscere.
Nell’insufficienza renale cronica il dosaggio di HEPC
potrebbe essere un indicatore predittivo della risposta
all’eritropoietina e suoi derivati, ma gli studi hanno sinora
fornito risultati molto variabili, così come preliminari sono
gli studi che valutano HEPC nell’aterosclerosi, nello
scompenso cardiaco e nell’obesità. Promettenti sono
anche gli studi nelle neoplasie, in particolare nei tumori
della mammella.
Mentre si discute sull’utilizzo diagnostico
progrediscono gli studi pre-clinici sulla possibile
modulazione terapeutica del “pathway” epcidinico e
sperimentazioni cliniche di fase I/II sono già in corso,
soprattutto per ridurre l’effetto di HEPC nell’ACD
associata al cancro. Tali protocolli non possono
prescindere dalla necessità di una misura accurata della
concentrazione di HEPC nel siero. E’ quindi prevedibile
che i prossimi anni vedranno sia l’introduzione di metodi
di misura di HEPC di qualità più elevata che il loro uso
negli studi clinici per definire un impiego il più possibile
corretto del dosaggio.

BIBLIOGRAFIA
1. Andrews NC. Forging a field: the golden age of iron
biology. Blood 2008;112:219-30.
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2011;117:4425-33.
3. Roetto A, Papanikolaou G, Politou M, et al. Mutant
antimicrobial peptide hepcidin is associated with severe
juvenile hemochromatosis. Nat Genet 2003;33:21-2.

biochimica clinica, 2013, vol. 37, n. 2 85