Lanemia una condizione clinica congenita o acquisita in cui la massa degli eritrociti circolanti non sufficiente a soddisfare la richiesta

ta di ossigeno dei tessuti

Caratterizzata dalla riduzione dei livelli emoglobinici nel sangue circolante al di sotto di un valore soglia13 g/dl nelluomo e 12 g/dl nelladonna (Word Health Organization 1968) Riduzione della massa eritrocitaria.

I valori fisiologici della massa eritrocitaria e del contenuto emoglobinico totale dovuto ad un equilibrio fra distruzione e produzione di eritrociti ed emoglobina 1. esistenza di un territorio midollare (microambiente) adeguato alle attivit differenziative, proliferative e maturative del processo eritropoietico 2. normalit quantitativa e funzionale delle cellule staminali e dei fattori umorali che regolanoleritropoiesi 3. normalit dei processi metabolici che presiedono alla proliferazione cellulare (sintesi DNA) e alla sintesi di emoglobina (porfirine,ferro,globina) 4. normalit strutturale e metabolica degli eritrociti 5. normalit dei processi emocateretici 6. assenza di abnormi perdite di eritrociti per lesioni delle pareti vasali

ANEMIA

Sangue: sistema bifasico

Il plasma la fase liquida in cui sono sospese le cellule: Nucleate: Leucociti Anucleate: Emazie Frammenti citoplasmatici: Piastrine Il plasma contiene proteine, nutrienti, prodotti del metabolismo, ormoni e elettroliti inorganici.

Plasma e siero:
Plasma: Parte liquida del sangue con i fattori della coagulazione
Albumina (60%) pressione colloido-osmotica (oncotica); Globuline (36%) (anticorpi) (trasporto, difesa) Enzimi & ormoni Fattori coagulazione (4%)

Siero Plasma
coagulo

Siero: plasma privo dei fattori della coagulazione

 Conteggio del numero dei globuli rossi (eritrociti), dei globuli bianchi (leucociti) e delle piastrine (trombociti), e la determinazione quantitativa dellemoglobina. Con la formula leucocitaria si intende la percentuale di ciascun tipo di globulo bianco (granulociti neutrofili, eosinofili e basofili monociti, linfociti). detto anche esame emocromocitometrico che letteralmente significa "misurazione del colore del sangue e del numero delle sue cellule, cio dei globuli".

EMOCROMO
Conteggio dei globuli rossi Conteggio dei globuli bianchi Conteggio piastrine (norm da 200.000-400.000/ L) Determinazione formula leucocitaria Determinazione della concentrazione di emoglobina Determinazione del volume corpuscolare medio degli eritrociti MCV

Si dice formula leucocitaria

il rapporto % tra i diversi tipi di leucociti (varia nei differenti processi patologici):

10 m

4,8 milioni/mm3 (donne) 5,4 milioni/mm3 (uomo) Vivono 120 giorni Sono anucleati Privi di reticolo endoplasmatico Non presentano mitocondri e possono dare energia solo anaerobicamente non potendo utilizzare O2 Contengono il 97 % di emoglobina Le piccole dimensioni e la caratteristica forma biconcava danno un rapporto favorevole area/volume Trasportano ossigeno ed anidride carbonica Partecipano allomeostasi acido-base

Il globulo rosso pu sopportare le sollecitazioni chimico-fisiche del microcircolo per la complessa struttura della membrana cellulare e attraverso una quantit di energia di energia disponibile per mantenere le condizioni ottimali

I globuli rossi umani sono cellule di forma discoidale biconcava (che permette loro di rigirarsi, schiacciarsi e ripiegarsi per poter passare all'interno dei vasi sanguigni molto sottili), del diametro di 7/8 micrometri con la membrana cellulare trasparente ed il citoplasma composto da acqua, emoglobina (Hb) e potassio (KHb).

Citoscheletro Spettrina (banda 1 e 2), Anchirina (banda 2.1), banda 4.1, Actina (banda 5) controlla: forma, integrit e flessibilit della membrana

Consumo energetico Importanza delle pompe di membrana Reazioni ossidoriduttive per proteggere lemoglobina e le proteine di membrana dai processi ossidativi

ERITROCITI
Macrociti e Microciti Anisocitosi: variazioni delle dimensioni

Poichilocitosi:

-echinociti Anomalie della forma -cellule falciformi

-sferociti

MCV:volume corpuscolare medio microcitosi (<80 um3); normocitosi (80-95 um3); macrocitosi (> 95 um3 );

L'indice di produzione dei reticolociti sostituisce oggi la conta dei reticolociti, che da sempre stata considerata uno strumento diagnostico di primo livello per liniziale inquadramento classificativo delle anemie.

macrocitosi microcitosi

ipercromici

Contenuto di Hb

ipocromici

anisocitosi

poichilocitosi

target cells

sferocitosi

cellule falciformi

schistociti

E regolata dalla ossigenazione tissutale e dalleritropietina

Concentrazione di ossiemoglobina del sangue Gettata cardiaca Velocit con cui il sangue cede O2

Eritropietina: aumento della velocit di sintesi di Hb negli eritroblasti Stimola la sintesi di proteine non Hb Aumenta la velocit di transito dei precursori dei GR

Stop sintesi di DNA e RNA

Non pi in grado di dividersi, elevata sintesi di Hb Espulsione del nucleo, 24 Hr

24Hr

Perdita giornaliera di GR 1% Eritropoiesi inefficace: 10% di mortalit dei GR durante il differenziamento

Si pu riprodurre oppure si pu differenziare in senso mieloide e linfoide sotto lazione di fattori di crescita

BPA Burst Promoting Activity CFS Colony Stimulating Factor

Agoaspirato midollare prelevato dalla cresta iliaca o dallo sterno

Caratteristiche morfologiche, citochimiche e citoenzimatiche delle singole linee cellulari

Fattori coinvolti nella regolazione delleritropoiesi

Fattori richiesti per la normale eritropoiesi: Fe, Vit B12, Folati, Vit B6, Ac ascorbico, Riboflavina, Vit E, aa e proteine, Lcuni metalli: Cu, Mn, Co e Zn.

Fattori richiesti per la normale eritropoiesi

Composti eminici: emoglobina, mioglobina, citocromi, perossidasi, catalasi

Fe: 4-6gr

Composti non eminici: transferrina, ferritina, emosiderina

Cibi ricchi di ferro: Legumi, Uova Carne

Perdite 1mg/die Sudore Desquamazione Urine Feci Emorragie

Apotransferrina: lega 2 at di Fe Apoferritina: pu legare 4300 at di Fe (deposito)

Fe: fattore di crescita essenziale per formare lemoglobina

..ma anche per la mioglobina, il citocroma c, la catalasi, complessi Fe-Zn e per la funzionalit della ribonucleasi reduttasi

Il ferro libero tossico

Fe: 4-6gr

Lassorbimento intestinale del ferro piuttosto ridotto, al 10 -18% e dipende da tre fattori: quantit contenuta negli alimenti Alimenti ricchi: fegato, carni rosse, ostriche, legumi forma in cui si trova cioccolata fondente Il ferro eminico assorbito come tale Il ferro non eminico deve essere liberato dai composti in cui si trova condizioni dellambiente intestinale

gli ossalati presenti nelle verdure, nei cereali integrali i solfati e i fosfati che formano complessi indissociabili (verdure) le sostanze riducenti, in particolare la Vitamina C

Diminuiscono lassorbimento del Ferro:

Facilitano lassorbimento:

La sua concentrazione nel sangue detta sideremia. VALORI NORMALI 37-147 mcg /100 ml. Il ferro molto variabile: pi alto al mattino e si modifica a seconda delle condizioni dellindividuo, in corso d'infezione si abbassa. Per ottenere risultati pi precisi, bisogna dosare la ferritina: se questa si abbassa , i depositi di ferro sono molto scarsi. Valori superiori da anemia aplastica, anemia mediterranea, epatite virale acuta, leucemie, trasfusioni. Valori inferiori da allattamento, anemia da scarsa introduzione di ferro con gli alimenti, diabete, emorragie, et avanzata, infezioni croniche, insufficienza renale, neoplasie.

Indica il ferro presente a livello del fegato, cio la riserva in ferro

in grado di contenere fino a 4.500 atomi di ferro

V.N. 5 - 177 ng /100ml. Valori superiori da eccessiva introduzione di ferro, emacromatosi, leucemia, neoplasie maligne, trasfusioni. Valori inferiori da poca introduzione di ferro, emorragie, gravidanza.

La emosiderina, un altro sistema di immagazzinamento del ferro, fu identificata nel 1867; malgrado ci, si sa poco, anche oggi, delle sue caratteristiche biochimiche. E una proteina insolubile in acqua, di massa molecolare maggiore di 4000 kDa, con un alto rapporto ferro/proteina e che pare derivare dalla degradazione controllata della ferritina.

 VALORI NORMALI

200 360 mg/dl

la proteina che trasporta il ferro all'interno dell'organismo, dai distretti in cui viene assorbito (intestino) a quelli che lo utilizzano (midollo osseo, dove vengono prodotti i globuli rossi) o agli organi di deposito (in particolare fegato). In caso di necessit, il ferro dagli organi di deposito viene ceduto alla transferrina che lo trasporta ai diversi tessuti. Ogni molecola di transferrina pu legare al massimo due atomi di ferro. La misurazione della saturazione della transferrina stabilisce lo stato del ferro di un individuo. Infatti, se inferiore al 18% indice di uno stato ferro-carenziale e se superiore al 50% indice di un sovraccarico di ferro. Il suo valore aumenta nella gravidanza, anemie sideropeniche, siderocromatosi e dopo somministrazione di anticoncezionali. Diminuisce nell'et neonatale, nella terza et, nelle nefrosi, nell'insufficienza renale cronica, nell'atransferrinemia congenita, nelle condizioni di ipoprotidemia.

Recettore solubile per le transferrina sTfR

Parte proteica: tetramero 64Kd costituito da due paia di catene differenti: 22 ad ognuno legato covalentemente un gruppo Eme Fe ridotto pu legare O2 e CO

Esistono 6 distinte catene di globina:(141 aa), (146 aa), , , , La loro sintesi controllata da otto geni Cromosoma 16: geni , 1 e 2 Cromosoma 11: geni , 1 e 2, ,

Emoglobina embrionale, sacco vitellino 3-8 sett Emoglobina embrionale, HbF (22), 8-28 sett FEGATO, dalla28 MO Neonati: 80% HbF e 20% HbA e 0.5% HbA2 Emoglobina adulta: HbA (22) e 2.5%HbA2 (22)

Quando un gruppo eme lega lossigeno, laffinit degli altri gruppi per lossigeno aumenta
Diminuzione dellaffinit per lossigeno aumento con laumentare della pCO2, diminuisce il pH

Metemoglobina: Fe ossidato Carbossiemoglobina: esposizione a CO

Emoglobina: 14-18g/dl (uomini) 12-16g /100ml (donne) MCH contenuto medio di Hb in un GR 27-34 picogrammi MCHV conc emoglobina corpuscolare media = Hb/ematocrito

Indica se i GR contengono poca o molta Hb in rapporto alle dimensioni 31-37%

Si definisce anemia una riduzione del numero degli eritrociti circolanti e quindi dellematocrito e dellemoglobina
E caratterizzata dalla comparsa di : Astenia Deficit cognitivi Ipotensione Alterazioni cardiache Sudorazione

Conta e dimensionamento dei globuli rossi

< 4.000.000/ microl <4.500.000/ microl

< 12 g/dl <14 g/dl

< 37%

< 40%

250 ml ossigeno/minuto

Una gittata di 5000ml/min fornisce circa 1000 ml di ossigeno

250 ml ossigeno/minuto devono essere garantiti ugualmente

Dunque..
Aumenta la gittata cardiaca Ridistribuito sangue ai tessuti vitali

Citochine infiammatorie

Ipotiroidismo

IPOPROLIFERATIVE da difetto della produzione midollare

ERITROPIESI INEFFICIENTE da difetto della maturazione dei globuli rossi

EMOLISI/PERDITA DI SANGUE da ridotta sopravvivenza dei globuli rossi

Anemia anaplastica
Congenita:Anemia di Fanconi
difetto ereditario della proliferazione

Acquisita:Farmaci (antinfiammatori, antitiroidei e antibiotici)

Virus (parvovirus) Radiazioni ionizzanti Benzene

Sideremia: la concentrazione del ferro nel sangue . Valori normali sono considerati: da 60 a 160 mcg/dl per l'uomo e da 20 a 140 mcg/dl per la donna. All'interno dell'organismo il ferro contenuto in parte sotto forma di deposito ( ferritina ) e in parte sotto forma di ferro circolante ( sideremia ). Ferritina, valori normali secondo le et della vita: l lattanti fino ad 1 anno, indipendentemente dal sesso 80mcg/L, bambini fino ai 10 anni sia maschi che femmine 55mcg/L, ragazzi fino ai 20 anni:maschi 100mcg/L,femmine 40mcg/L, adulti fino a 50 anni:maschi 300mcg/L,femmine 100mcg/L, adulti oltre 50 anni:maschi 300mcg/L,femmine 200mcg/L. La transferrina la principale proteina di trasporto del ferro nel sangue. Viene sintetizzata prevalentemente a livello epatico e i suoi valori di riferimento sono 200-360 mg/dL

1. a. b. c.

ANEMIE DA DIFETTO DI MATURAZIONE DEGLI ERITROCITI: Anemie da carenza di ferro Anemie megaloblastiche Anemie sideroblastiche

REGIME LATTEO PROLUNGATO AUMENTATO FABBISOGNO PERDITE ECCESSIVE: Mestruazioni Emorragie GI Emottisi Ematuria Emodialisi Infanzia Adolescenza Gravidanza Allattamento

 UNA ANEMIA IPOCROMICA E MICROCITICA

I FASE: SIDEREMIA NORMALE PERCHE MOBILITATE LE RISERVE DI FERRITINA AUMENTA LA TRANSFERRINA II FASE: ESAURITE LE RISERVE VIENE INTERESSATA LERITROPOIESI: RIDOTTA SIDEREMIA E RIDOTTA FERRITINA

Carenza di Fe: non solo Hb, ma anche cute e annessi, epiteli secernenti e non, mucose, MO, ghiandole

Ragadi,Bruciori Lingua atrofica Diminuzione dellappetito

Alterazioni discinetiche faringe ed esofago

Coiloinchia: unghia appiattite

Gruppo di malattie eterogenee dovute a: carenza di fattori alimentari (vit B12 o filati) o di costituenti fisiologici (Fattore intrinseco) presenza di anticorpi contro il FI Disturbo della sintesi del DNA

Difetto:sintesi DNA

>sintesi DNA > sintesi RNA > sintesi proteica in tutte le cellule Grande nucleo immaturo Grande citoplasma maturo

Asincronismo tra maturazione nucleare (ritardata) e maturazione del citoplasma (normale)

Interessa i tessuti in attiva proliferazione

Cause: Carenza vit. B12 Carenza acido folico

Eritropoiesi inefficace MO ipertrofico Paziente anemico

Dieta insufficiente Gravidanza e allattamento Malassorbimenti Enteriti acute Alcool Farmaci: metotrexate

B12 Legata al fattore intrinseco gastrico Assorbita nellileo

Deficit di FI Atrofia gastrica Gastrectomia Assenza di FI malassorbimento

Fattori genetici e immunitari

anemia megaloblastica, ipercromica, cronica e progressiva degli adulti determinata dall'assenza del cosiddetto Fattore Intrinseco Intestinale

Anemia Lesioni neurologiche

Gruppo di sostanze con propriet simili: ac.paraminobenzoico, pteridina, ac.glutammico

Minori riserve rispetto alla vit B12

Accumulo di ferro nei precursori eritrocitari Forme congenite (X) o da farmaci (cloramfenicolo, isionazide) Sostanze tossiche (Pb, alcol)

2. DIFETTI GENETICI DELLA MATURAZIONE DEGLI ERITROCITI a. Talassemie b. Anemia sideroblastica congenita c. Anemia diseritropoietica

22 97,5% 22 2,5%

Nelleritroblasto normale non ci sono catene globiniche libere

/non =1

con affinit normale

Il GR contiene 600milioni di catene globiniche, e non , Circa 300 milioni di tetrameri 22 e 22

Difetto ereditario pi diffuso

Sono alterazioni ereditarie del sistema emopoietico umano, caratterizzate da una minore od assente produzione di catene globiniche. Vengono classificate in:

beta talassemie (catene libere ) alfa talassemie (catene libere ) delta talassemie, ,

Eritropoiesi inefficace

Emolisi

Grado variabile di anemia

Mediterraneo Mar Nero Africa Medio Oriente Continente Indiano Sud Est Asiatico

Ricalca quella dellinfezione malarica

Cluster talassemico Genetica Fenotipo

Genetica molecolare delle Talassemie

Inserzione o delezione di uno o pi nucleotidi Mutazione non senso Mutazioni di singole basi che interferiscono con il processi ng di mRNA Mutazioni che producono nuovi siti di splicing (0 ) Mutazioni di una singola base nelle regioni regolatrici Delezione di 600 basi nella 3 terminale (0 )

Delezioni geniche che coinvolgono uno (+ ) o ambedue i geni (o ) Altri tipi di mutazioni: es Hb Cs, mutazione nel codone di terminazione mRNA con un extra di 90 basi molto instabile

Molteplici mutazioni Hb Lepore : fusione di geni e

difetto produzione catene globiniche

beta talassemie: Patologia genetica a trasmissione autosomica recessiva beta O beta + no produzione di catene beta riduzione grave di catene beta

beta ++ riduzione lieve di catene beta

-Talassemia 30 diverse mutazioni Inserzioni Perdita di uno o pi nucleotidi Mutazioni non senso

Mutazioni nella regione regolatrice

Mutazioni di singole basi che interferiscono con il processing di mRNA mRNA 0

Delezione di 600 basi

eccesso catene globiniche

HbA

HbF

HbA2
aggregazione di alfa nei precursori maturazione cellulare anomala prematura distruzione nel midollo osseo anemia la gravit delle beta-talassemie dipende dallo sbilancio alfa/beta la gravit dellanemia influenzer il quadro clinico

eccesso catene

precipitazione catene

corpi inclusi nei progenitori eritroidi

eritropoiesi inefficace a livello midollare

Le cellule che raggiungono il sangue periferico vengono distrutte nella milza

 -talassemia major

X X
X

-talassemia intermedia
(tipo 2 e tipo 3)

X
X

-talassemia minor tratto -talassemico -talassemia eterozigote

00

Anemia ipocromica, aniso-poichilicitosi Numerose forme nucleate Midollo ipertrofico

Trasfusioni
La morte subentra per le complicanze dellaccumulo di ferro: Diabete Insufficienza epatica Alterazioni ghiandolari Danni cardiaci

++

eccesso catene

precipitazione catene

corpi inclusi nei progenitori eritroidi

ridotta quantita Hb per RBC (ipocromia) ridotta produzione RBC maturi (iporigenerazione) ridotta sopravvivenza RBC

eritropoiesi inefficace a livello midollare

maturazione di pochi RBC difettosi

sequestrazione splenica
ipossia tessutale

anisopoichilocitosi

anemia
splenomegalia ipersplenismo

iperproduzione Epo

trasfusioni

ittero calcoli biliari

espansione emopoiesi

aumentato assorbimento Fe

difettoso utilizzo Fe

accumulo Fe emocromatosi

deficit folati

deformit ossea fratture emopoiesi extramidollare

cirrosi endocrinopatie cardiomiopatia

Gli eritroblasti anomali (per la presenza di aggregati insolubili di catene) che arrivano al midollo muoiono

anemia

Quelli che sopravvivono vengono distrutti nella milza

Aumento eritropoietina

Espansione del midollo Deformit ossee

 -talassemia major

Aniso-poichilocitosi Frammenti di eritrociti Numerosi eritroblasti Assenza di HbA, livelli elevati di HbF,scarsa HbA2

Ogni trasfusione. 200 mg ferro Aumentato assorbimento

Ghiandole endocrine

Fibrosi

Sovraccarico di ferro: emocromatosi secondaria

Chelanti del Fe deferioxamina

In Italia Morbo di Cooley:6000 casi Talassemia eterozigosi:2500000

 0+

Ipocromia e microcitosi Modica quantit di HbF Elevata HbA2

Richiesta trasfusionale occasionale Anemia emolitica cronica Splenomegalia

Ittero o sub-ittero

2 copie di geni alfa per corredo aploide (4 nel diploide) Eccesso di catene beta
Serie di delezioni geniche che coinvolgono uno o ambedue i geni Alterazioni di 2 pi gravi di quelle su 1
+ perdita di un solo gene sono causate da delezioni di differente lunghezza che coinvolgono ambedue i geni

 -talassemia = difetto produzione catene globiniche

eccesso produzione catene globiniche

Tetrameri gamma 4: incompatibile con la vita

Tratto talassemico di tipo 2: portatore sano

omozigote Tratto talassemico tipo 1

eterozigote

Eterozigote

+
Malattia dellemoglobina H caratterizzata da: grado variabile di anemia ipocromica con aniso-poichilocitosi splenomegalia

Eritropoiesi meno inefficace della Leccessi di catene forma tetrameri solubili 4

I tetrameri 4 sono poco stabili Formano inclusioni Precoce invecchiamento dei GR

Eliminazione nella milza

Anemia emolitica No trasfusioni

Aumentato assorbimento di ferro ma non accumulo Il ferro non lega e viene escreto

eccesso catene ridotta quantita Hb per RBC (ipocromia) ridotta produzione RBC maturi (iporigenerazione) ridotta sopravvivenza RBC anemia splenomegalia ipersplenismo
ittero calcoli biliari

Ridotta produzione di RBC fragili

sequestrazione splenica

Aniso-poichilocitosii

trasfusioni

aumentato assorbimento Fe

difettoso utilizzo Fe

accumulo Fe emocromatosi
cirrosi endocrinopatie cardiomiopatia

Fusione di una porzione di catene e per crossing over inuguale Hb Lepore

Hbs: Catena normali, Catene la valina sostituisce lac. glutammico in pos 6 Le due valine formano unassociazione idrofobica che modifica la conformazione del Hbs Le Hbs aderiscono tra loro provocando la distorsione del GR Gli eritrociti tendono ad assumere una forma a falce a bassi livelli di pO2

Congenite: Emoglobinopatie

In ambiente povero di ossigeno, lHb S precipita formando cristalli, detti tattoidi in questo modo i globuli rossi, perdono la tipica forma biconcava per assumere quella a falce.

I globuli rossi falcizzati si aggregano aumentano la viscosit del sangue, rallentando il flusso ef ormandotrombi, infarto con conseguente dolore.

Gli organi pi colpiti sono quelli dove il flusso di sangue pi lento e quindi pi facilmente si pu avere mancanza di ossigeno: ossa, fegato, rene, milza, il polmone; o in quelli dove c' pi bisogno di ossigeno: muscoli, cervello

Il globulo a falce ha unaumentata fragilit meccanica e una diminuita sopravvivenza Emolisi cronica

Asintomatico Severamente ammalati

Crisi vaso-occlusive

Episodi acuti molto dolorosi dovuti alla falcizzazione intravascolare con necrosi tessutale a livello delle ossa, dei polmoni, fegato, cervello e pene.

Crisi di sequestrazione

Colpiscono prrevalentemente i lattanti con improvviso ingrossamento della milza con intrattenimento di sangue e shock cardio-circolatorio che pu portare a morte

Crisi aplastiche

Determinate da infezioni da parte di parvovirus

Da evitare

4. ANEMIE EMOLITICHE

Prematura distruzione dei GR

Emolisi intravascolare
Riduzione aptoglobina Aumento bilirubina indiretta Aumento eritropoietina Emoglobina nelle urine

Emolisi extravascolare
Riduzione aptoglobina Aumento bilirubina indiretta Aumento eritropoietina

Caratterizzate da una aumentata distruzione degli eritrociti

Deficit enzimatici Rigidit da emoglobine anomale Anomalie di membrana Traumi

Base immunitaria e Non immune

Anemia emolitica:
aumentata distruzione di GR nel sangue periferico iperplasia eritroide a livello midollare

tipo congenito (difetto intrinseco)

emoglobinopatie (HbS) difetti enzimatici (G6PD, PK) difetti di membrana (sferocitosi)

tipo acquisito (difetto estrinseco)

traumi meccanici mediate da anticorpi da insulti tossici o fisici
emolisi normale

Cellule ricoperte dea IgG sono rimosse dal sistema Reticolo-Endoteliale

Cellule danneggiate dal complemento

Emolisi intravascolare

Cellule danneggiate dal complemento I GR ricoperti da IgG sono rimossi dal sistema reticolo endoteliale

Emolisi extravascolare

80% di Hb bilirubina urobilinogeno urinario e fecale Hb liberata in circolo lega laptoglobina (100-140mg/100ml) Oltre la capacit dellaptoglobina , Hb viene degradata e leme viene legato dallemopessina (80mg/100ml) Quando lemopessina satura leme lega lalbumina=metemalbumina Il plasma diventa MARRONE Importante emolisi = Emosiderina nel sedimento urinario

Meccanismi compensatori: Aumento eritropoietina Stimolazione eritropoiesi Il MO si espande lungo le diafasi delle ossa lunghe Deformazioni osse Macrocitosi e reticolocitosi Sovraccarico tissutale di Fe

Anemia emolitica:
aumentata distruzione a livello periferico dei GR per: emolisi intravascolare emolisi extravascolare
INTRAVASCOLARE EXTRAVASCOLARE -------------------------------------------------------------------schistociti sferociti assente/bassa normale/lieve riduzione ++ assente ++ assente negativo positivo aumentata aumentata aumentata aumentata --------------------------------------------------------------------

striscio periferico aptoglobina emoglobina urine emosiderina urine Coombs diretto LDH bilirubina indiretta

Congenite: 1. Deficit enzimatici 2. Emoglobinopatie 3. Alterazioni della membrana

Acquisite.: 1. Immunitarie 2. Non immunitarie

Fosforilazione del glucosio

Glicolisi anaerobia

Sintesi del Glutatione ridotto Mantenimento del gradiente eletrochimico Pompa Na/K Processi biochimici della membrana

Descritti difetti congeniti per quasi tutte le tappe della glicolisi anaerobia e della produzione di GSH (molti rarissimi)

ridotta sopravvivenza eritrociti di varia gravit

Difetto pi frequenti a carico di glucosio-6 fosfato deidrogenasi (G6PD) e piruvato chinasi (PK)

Gene per G6PD su cromosoma X Malattia recessiva, legata al sesso:

350 mutanti alleliche diverse di uno stesso gene

La scarsa attivit enzimatica riduce la disponibilit di NADPH, indispensabile alla glutatione-reduttasi (per rigenerare GSH ) In carenza di GSH, Hb suscettibile a stress ossidativi (farmaci): ossidazione dei gruppi SH di cisteina, distacco di EME e precipitazione di globina : corpi di Heinz.

I corpi di Heinz rendono rigido il GR che resta intrappolato nei capillari splenici ed emolizza.
- Alcuni GR perdono corpo di Heinz e parte di membrana e tornano in circolo. - Nei casi pi gravi emolisi intravascolare anche extra-splenica.

Congenite: Alterazioni della membrana dovute a deficit qualitativo-quantitativo di proteine strutturali

Eritrocita presenta: Ridotta deformabilit Perdita di frammenti lipidi e proteici sotto forma di vescicole Accumulo di calcio sulla membrana e conseguente aumento di rigidit e fragilit

Spectrina: maggiore proteina della superficie interna della membrana Ankirina: ancora la spectrina alle proteine transmembrana

Aumentata permeabilit al sodio Aumentata glicolisi per aumentato dispendio energia

Anemie emolitiche acquisite

Immunitarie
Rh Gruppi sanguigni Autoimmuni

Non immunitarie
Associata a infezioni da farmaci meccanica da sport

Immunitarie Rh Gruppi sanguigni Autoimmuni

Agglutinogeno A sulle emazie Agglutinine anti B nel siero

Agglutinogeno B sulle emazie Agglutinine anti A nel siero

Agglutinogeni A&B sulle emazie Assenza di agglutinine nel siero

Assenza di agglutinogeno sulle emazie Agglutinine anti A e anti B nel siero

Attivazione del Complemento C3a e C5a degranulazione dei mastociti e basofili Massiva emolisi intravascolare Ostruzione generalizzata dei capillari

Gli anticorpi antiRh vengono rimossi dal circolo nella milza emolisi extravascolare

Mosaico di antigeni C c D E e

Due geni omologhi Proteina D

Rh Positive 0+ A+ B+ AB+ 37% 34% 10% 4%

Proteine C, c, E, e
Rh Negative 0ABAB6% 6% 2% 1%

85% positive

15% negative

Frequenza di malattia emolitica del neonato

D E C C 97.5% 0.7% 0.16% 0.78%

Madre Rh neg.

Feto Rh pos.

Prima gravidanza:immunizzazione

Produzione di IgM non attraversano la placenta

Cambiamento isotipico IgM

IgG

Seconda gravidanza: IgG anti Rh nella circolazione materna che attraversano la placenta

Gli Anticorpi opsonizzano le emazie del neonato Rh pos I macrofagi splenici fagocitano le emazie

ANEMIA

Richiamo di blasti Si pu riscontrare: Morte intrauterina, 25-35 sett di gravidanza Idrope fetale Ittero grave neonatale con deposizione di bilirubina libera nei nuclei della base e danno cerebrale

Neutralizza gli Ag Rh del feto

1.La penicillina e i suoi derivati metabolici fungono da apteni legano le strutture proteiche dei G.R. Anticorpi Attivazione Complemento Lisi 2. Le chinidine (antiaritmico) inducono la produzione di Ab Ag-Ab legano i G.R. che poi vengono lisati dallattivazione del C 3. La alfa-metildopa (antiipertensivo) induce lattivazione di Linf Th Cooperazione con Linf B Produzione di Ab

EMOLISI

Colpiscono adulti, anziani Spesso associate a malattie sistemiche che interessano: SI (linfomi , leucemia lc, morbo di Waldenstrom) o Collagenopatie (LES, artrite reumatoide)

Autoanticorpi caldi: si legano alla membrana delleritrocita a 37C

Autoanticorpi freddi: si legano alla membrana delleritrocita a 0C

Alterazioni sistemiche legate al metabolismo dei lipidi Pareti artificiali di valvole sostituite Sollecitazioni da coaguli Dopo 24-48 ore da una grande ustione Malaria Clostridi Haemophilus influenzae Flebo in acqua distillata Sali di rame o gas velenosi Nitriti, nitrati, amine aromatiche ossidano Hb

A. emol. micro e macroangiopatica

Emoglobinuria

Emolisi da ipersplenismo

Policitemia o poliglobulia

aumento degli eritociti dellemoglobina e dellematocrito

Policitemia vera o morbo do Vaquez

Poliglobulia in cui laumento della massa dei globuli rossi non dovuta primitivamente ad un abnorme proliferazione midollare

Normale emostasi limita la perdita di sangue regolando linterazione tra le cellule della parete vascolare, le piastrine e le proteine plasmatiche

Ruolo di ciascun componente:

vasi:
piastrine:

vasocostrizione dei vasi danneggiati

formazione del tappo piastrinico

coagulazione: formazione del tappo di fibrina

fibrinolisi: risoluzione del coagulo
Contrazione vascolare indotta da: Riflesso neurovegetativo Risposta delle fibrocellule muscolari Liberazione locale di sostanze vasocostrittrici (endotelio endotelina; piastrine serotonina)

Le piastrine

valori nel sangue: 150 - 450 x 10 /L. circa 2/3 circolano, mentre 1/3 risiede nella milza o sedi extravascolari;

Alfa-granuli: PDGF, PF4, fattore V, fattore XIII, fibrinogeno Dense bodies: serotonina, ADP, calcio

megacariocita

ciascun megacariocita durante la sua vita genera circa 4,000 piastrine

le piastrine vivono mediamente da 9-12 giorni ogni giorno sono prodotte 30.000-40.000 piastrine per mmc; in caso di necessita, la produzine di piastrine puo aumentare 8 volte;

granuli piastrinici:
alfa granuli vWF Fibrinogeno PF4 Beta tromboglobulina PDGF VEGF fattore V fattore XIII delta granuli (granuli densi) ADP serotonina calcio

Ruolo delle piastrine nellemostasi

Step 1: Adesione

Step 2: Rilascio contenuto dei granuli (ADP, trombina, catecolamine)

Step 3: Aggregazione Step 4: Formazione del coagulo (fibrina) Step 5: Retrazione del coagulo

GPIa/GPIIa lega il collageno GPIc/GPIIa lega la laminina GPIc/GPIIa lega la fibronectina GPIb lega il fattore di Von Willebrand

Cascata di reazioni enzimatiche collegate tra loro a cascata che provoca la trasformazione di fibrinogeno in monomeri di fibrina

Interazione tra fattori della coagulazione, piastrine ed endotelio

La via intrinseca della coagulazione si attiver nel momento in cui attiveremo il sistema plasmatico attivabile da contatto

Via Intrinseca

Come si attiva questo sistema? Quando il plasma viene a contatto con superfici negative avremo una sia pur bassa attivazione del fattore XIIa. Questo linizio, il fattore XIIa attiver la precallicreina in callicreina e subito la callicreina a sua volta attiver il fattore XII.

Via Estrinseca
Nel momento in cui c un tessuto danneggiato, es processo infiammatorio, vengono liberati gli enzimi che attivano il fattore VII presente sulla membrana cellulare e degli organuli dei tessuti danneggiati Ma il fattore VIIa non potrebbe funzionare se non ci fosse il fattore tissutale

Presenza di ioni Ca indispensabile nel processo della coagulazione

Aggiunta in siringa di citrato od ossalato di sodio che fissano il Ca o di un chelante, versene, rende il sangue incoagulabile

Inibitori
Antitrombina III (ATIII) una glicoproteina che fa parte del gruppo delle serpine (serine-protease inhibitors), i fattori della coagulazione sono delle serin-proteasi, cio hanno una serina nel sito catalitico. ATIII in grado di inattivare la trombina e il fattore Xa, Linattivazione della trombina da parte dellATIII accelerato dalleparina (un anticoagulante), il cui equivalente fisiologico leparansolfato presente a livello della superficie endoteliale; una volta formato il legame, ATIII e la trombina si staccano ma a questo punto la trombina inattivata. 1-antitripsina, C1-attivatore, 2-macroglobulina che sono glicoproteine che inibiscono in maniera aspecifica i fattori della coagulazione Proteina C ha la funzione di degradare i cofattori V e VIII; attivata dalla trombina, che coagulante perch trasforma fibrinogeno in fibrina, ma in questo caso agisce da anticoagulante perch attiva la PC, che a sua volta degrada i cofattori V e VIII. Vit K Come possibile questo? Sullendotelio viene esposta la trombomodulina, che ha una grande affinit per il fattore II (la trombina); nel legarsi alla trombomodulina, la trombina cambia conformazione e specificit ed in grado di attivate la PC, che insieme alla proteina S degrada i fattori V e VIII.

Proteina C, sintesi epatica , vit K dipendente

Proteina S, vit K dipendente, sintetizzata dal fegato, endotelio e megacariociti

Degradano FV e FVIIIa

 costituito da un processo enzimatico che si attiva a cascata. La molecola pi importante il plasminogeno che sintetizzato nel fegato e che, una volta attivato, si trasforma in plasmina, questo legame fa s che la plasmina possa degradare i polimeri di fibrina che si sono formati Con questo processo dobbiamo rimuovere il tappo emostatico che si formato. Questo possibile solo dopo che abbiamo ricostituito il vaso Ci sono due processi importanti ne controllo del plasminogeno gli attivatori:

attivatore tissutale del plasminogeno (tPA), sintetizzato dalle cellule endoteliali stimolate dal flusso ematico, ed importante perch significa che continuamente possiamo prodotte tPA, costituito da due catene a e b e nel sito b presente il sito catalitico. Il tPA non viene solo secreto ma pu legarsi anche sulla superficie delle cellule: quindi abbiamo un tPA secreto e un tPA ancorato alla membrana delle cellule endoteliali; a livello dei tubuli renali, troviamo lattivatore del plasminogeno di tipo urochinasico (uPA) che serve a rimuovere i coaguli di fibrina nelle vie di deflusso ed presente sulla superficie delle cellule mesangiali. Vediamo gli inibitori: PAI-1 (Plasminogen Activator Inhibitor-1) prodotto da cellule endoteliali attivate e blocca lattivatore del plasminogeno: si complessa con tPA, a uPA e li inattiva, inibendo la formazione di plasmina PAI-2 (Plasminogen Activator Inhibitor-2) presente in due forme, ancorato alla membrana e in forma secreta, ma la funzione la stessa: inibisce lattivazione di tPA euPA

1.Disordini vascolari 2.Disordini piastrinici 3.Disordini della coagulazione 4.Difetti della fibrinolisi
Di questi ricordate almeno.

Alcune sono ereditarie: Telangectasia emorragica ereditaria i vasi non hanno una grossa componente strutturale della componente elastica o muscolare, i vasi hanno un aspetto tortuoso, sono dilatati. C un difetto di una proteina, lendoclina che capace di legare il TGF- Sindrome di Elher-Danlos che fa parte di un gruppo di patologie che riguardano la matrice extracellulare, abbiamo una sintesi alterata del collagene, i vasi non saranno strutturati in maniera adeguata Altre sono acquisite: Determinate da meccanismi non immunologici Dovuti alla somministrazione esagerata di steroidi che inibiscono la sintesi di proteine della matrice extracellulare, andando ad inibire i fibroblasti, tanto che si parla di porpora steroidea Unalterazione dei vasi che porta alla porpora senile si pu avere in tarda et, anche in questo caso abbiamo una struttura anomala dei vasi Nel corso del diabete Per una carenza di vitamina C fondamentale per lorganizzazione del collagene Determinate da meccanismi immunologici Porpora di Schonlein-Henoch, una vasculite da ipersensibilit, pu colpire i bambini ma anche gli adulti e vede linteressamento della cute, dellintestino e delle articolazioni, perch avviene un deposito di immunocomplessi con IgA soprattutto a livello del rene, da qui la patologia del rene; ci saranno dei dolori addominali (perch gli immunocomplessi si depositano a livello dei vasi della parete intestinale) e a livello articolare, quindi atralgia, dolori articolari Porpore psicogene con comparsa delle petecchie emorragiche senza una causa apparente, che possono essere provocate tramite liniezione di eritrociti e, a differenza delle altre porpore, di solito hanno un alone rosso e in genere bruciano al paziente

Le piastrinopenie: <100.000/microlitro 1. Da ridotta produzione: tumori, carenza di B12 2. Da aumentata distruzione: meccanismi immunitari

e in particolare Le piastrinopenie da farmaci

Diminuita produzione nel midollo

Aplasia Fibrosi Infiltrato di cellule neoplastiche

Aumentato sequestro nella milza

1/3 delle piastrine normalmente sequestrato nella milza

Splenomegalia indotta da: Ipertensione portale Disordini mieloproliferativi

Accelerata distruzione
Anomalie dei vasi(vasculiti) Trombi CID Distruzione immuno-mediata

Chemioterapici Alcool Diuretici(diazite)

Deprimono la produzione dei megacariociti Pu persistere anche alcuni mesi dopo linterruzione del trattamento

HIT(heparin induced thrombococytopenia) tipo 1, leparina agglutina direttamente le piastrine. La HIT di tipo 2 caratterizzata da unattivazione immunologica.

Il farmaco lega antigeni piastrinici ed induce la sintesi di autoanticorpi

Petecchie: tipiche di disordini piastrinici

Alcune malattie emorragiche dipendono da anomalie del sistema coagulativo

Ecchimosi: stravasi ematici tipici di anomalie della coagulazione

Emarti Ematomi tessuti molli Ematuria Sanguinamento prolungato dopo estrazioni dentarie

afibrinogenemia

Emofilia A Emofilia B Emofilia C

Lemofilia una malattia autosomica recessiva legata al cromosoma X

Vit K Carenza alimentare o a deficiente produzione della flora batterica

Malattie epatiche: carenze dei fattori della coagulazione

Terapie anticoagulanti composti cumarinici: antagonizzano la vit K Eparina: attiva ATIII e quindi la trombina pi piastrinopenia

Inopportuna attivazione intravasale dellemostasi

Formazione di un trombo

Occlusione completa o parziale di un vaso

Stasi ematica e conseguente anossia ischemica

SI DEFINISCE TROMBOSI UN PROCESSO CHE DA LUOGO ALLA FORMAZIONE DI UNA MASSA SEMISOLIDA, CHIAMATA TROMBO, FORMATA DA COSTITUENTI DEL SANGUE, ALLINTERNO DEL SISTEMA VASCOLARE.

TALE MASSA ADERISCE ALLA PARETE DEL VASO E SI FORMA QUANDO LINDIVIDUO E IN VITA

RAPPRESENTA LESTENSIONE PATOLOGICA DEL NORMALE PROCESSO EMOSTATICO

Il flusso ideale tende a distribuirsi in strati cilindrici concentrici quelli pi interni sono pi veloci

Le piastrine non raggiungono la parete endoteliale per repulsione elettrostatica

Il flusso laminare viene alterato in condizioni di ridotta velocit e regolarit

Condizioni nelle quali sono ridotte velocit e regolarit del flusso

Anossia e infezioni sono fattori di aggravamento

Facilitano laggregazione delle piastrine

TROMBO BIANCO

Endotelio : tessuto strutturalmente semplice, funzionalmente complesso

Organo sparso:100gr, qualche migliaio di mq

Regolazione tono vascolare Produzione di NO Produzione di endotelina

Sono amplificate nellendotelio disfunzionale

Citochine infiammatorie Endotossine immunocomplessi Ipossia

Nellendotelio danneggiato si ha liberazione di ADP detriti membranacei con fosfolipidi e fattore tissutale
Viene inibita la sintesi di prostaclicina

Favorisce laggregazione delle piastrine e la cascata della coagulazione

Stato di ipercoagulabilit dovuto a: a. Ridotto controllo dellattivazione dellemostasi per diminuzione degli inibitori della coagulazione (antitrombina III, proteina C, proteina S, trombomodulina) b. Varianti molecolari dei fattori della coagulazione Fattore V di leiden, fattore II

c. Ridotta attivit del sistema fibrinolitico (deficit del plasminogeno e attivatori del plasminogeno eccesso degli inibitori degli attivatori del plasminogeno)
Stati di trombofilia secondaria: Sindrome da anticorpi antifosfolipidi Tumori maligni Pillola a base di estrogeni

TROMBI BIANCHI: friabili, giallobiancastro, costituiti prevalentemente di piastrine e di fibrina TROMBI MISTI: si aggiungono porzioni ricche di eritrociti

TROMBO ROSSO: tenaci, elastici prevalentemente non aderenti alla parete del vaso, si formano nel distretto venoso quando laccrescimento del trombo rallenta notevolmente il flusso
Trombi parietali e trombi ostruenti

Il trombo pu dissolversi in poche ore -enzimi leucocitari -fibrinolisi operata dalla plasmina adsorbita ai filamenti di fibrina Il trombo pu staccarsi e diventare un embolo Il trombo pu venire rivestito da cellule ed essere organizzato -Monociti e cellule endoteliali arrestano la crescita del trombo

-Dallavventizia arrivano cellule e vasi che lo penetrano e lo riassorbono

-Ricanalizzazione (pi facile nei trombi venosi che arteriosi)

Un trombo pu parzialmente calcificare

Trombosi arteriosa: lintervento delle piastrine molto rilevante; pu essere innescato dallinterazione trapiastrine o, pi frequentemente, dalladesione dellepiastrine alla parete vascolare, favorita dalla trombina

Trombosi arteriosa: Aterosclerosi e rischi associati: Geni coinvolti(rec LDL) Abitudini di vita Fumo di sigaretta Ipertensione Altre malattie vascolari: Infezioni Immunocomplessi Autoimmunit

Trombosi venosa: richiede la presenza di uno stato di ipercoagulabilit, di un danno vascolare o di una stasi ematica nella vena

Trombosi venosa: Stasi ematica (anossia) Infiammazioni e infezioni (flebiti) Malformazioni (varici) Fattori genetici: a) deficienza di attivatori del plasminogeno b) deficienza di ATIII c) deficienza di proteina C d) deficienza di proteina S

Interventi chirurgici (soprattutto ortopedici) Et avanzata Neoplasie maligne Pillola anticonazionale Gravidanza Traumi Situazioni che determinano prolungata immobilit Infarto miocardico e scompenso cardiaco Alterazioni ematologiche Alterazioni immunologiche Sindrome nefrosica

A: la causa principale di trombi arteriosi la rottura della placca ateromasica

B: Nei trombi venosi lendotelio rimane integro ma un flusso alterato pu convertire le propriet anti-coagulanti in pro-coagulanti

Deficienza di AT III Deficienza di proteina C Deficienza di proteina S Mutazioni del fattore V Mutazioni del fattore II Iperomocistenemia

1.Non condurre una vita sedentaria. 2.Praticare uno sport: 3.Non fumare: provato che il fumo, oltre ad essere una delle cause dei tumori, sicuramente un fattore di rischio per la trombosi. 4.Controllare la pressione del sangue: se troppo alta, consultare il medico e seguire i suoi consigli. 5.Tenere sotto controllo il peso. 6.Controllare il livello dei grassi presenti nel sangue (colesterolo e trigliceridi): se sono troppo alti, rivolgersi al medico e seguire i suoi consigli. 7.Controllare lo zucchero nel sangue: se alto rivolgersi al medico e attenersi alle cure prescritte. 8.Mangiare pesce almeno due volte alla settimana. 9.Non eccedere con il caff: non berne pi di tre al giorno. 10.Non lasciarsi vincere dallo stress.

Anticoagulanti che riducono lattivit dei vari fattori della coagulazione

Antagonisti della vit K

Vantaggio di una terapia antitrombotica

a fronte del rischio di unemorragia

MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILE CON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO

Embolia adiposa (incidenti stradali) Embolia tumorale Embolia post-trombotica Embolia gassosa Embolia da liquido amniotico

Embolia adiposa. E' la forma pi frequente tra le embolie polmonari non trombotiche. Si verifica a seguito di una frattura delle ossa lunghe (femore, tibia), ma talvolta anche dopo un trauma del tessuto adiposo o del fegato infiltrato di grasso. E' caratteristico un intervallo libero di 24-72 ore dal trauma, improvvisamente compaiono: irritabilit, confusione mentale, delirio fino al coma. La mortalit del 10%.

Embolia da liquido amniotico. E' possibile alla fine del primo stadio del parto. Si presenta improvvisamente con grave dispnea, cianosi, ipotensione arteriosa, shock circolatorio, convulsioni tonico-cloniche, coma. La mortalit dell' 86%.

Embolia gassosa. Cause: complicanze neurochirurgiche, taglio cesareo, cateterismo cardiaco, rapida risalita dopo immersioni subacquee (malattia dei cassoni). Sono necessarie grandi quantit di aria per avere effetti letali (5-15 ml/Kg). Sospettare la diagnosi nei pazienti con dispnea, cianosi, shock circolatorio, convulsioni, paresi, coma. La mortalit elevata

LA MALATTIA DEI SUB

Legge di henry: la % di gas disciolti direttamente proporzionale alla pressione

A livello del mare, la saturazione di azoto completa

Il sub scende, aumenta la pressione, aumenta la q. di azoto sciolto

Il sub risale, scende la pressione, deve scendere la q. di azoto sciolto

Se il sub risale troppo velocemente, la brusca riduzione di pressione fa si che Lazoto ritorni in forma gassosa sotto forma di bolle (lazoto non fa in tempo ad essere eliminato dai polmoni)

MIGRAZIONE DI UNA MASSA SOLIDA, LIQUIDA O GASSOSA NON MISCIBILE CON IL SANGUE (EMBOLO) DA UNA SEDE PERIFERICA, ATTRAVERSO UNA VENA SISTEMICA O DAL CUORE DESTRO, IN UN VASO ARTERIOSO POLMONARE CON INTERRUZIONE TOTALE O PARZIALE DEL FLUSSO EMATICO

Dolore toracico Emottisi Dispnea Ipossiemia Alterato rapporto ventilazione/perfusione

Sindrome caratterizzata da un quadro clinico polimorfo con sintomi emorragici o trombotici

Caratterizzata da un quadro clinico polimorfo con sintomi emorragici e trombotici

Produzione di trombina e sistema fibrinolitico