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Medicina interna 1

ALTERAZIONI
DELL’EMOSTASI

Prof. Paolo Emilio Manconi

2007
Che cos’è l’emostasi?
Una serie di reazioni biochimiche, sequenziali e
sinergiche, finalizzate a impedire la perdita di
sangue dai vasi. E’ cioè un meccanismo di
difesa deputato al mantenimento dell’integrità
dei vasi sanguigni e della fluidità del sangue.
Emostasi fisiologica
Nell’organismo integro vi è sempre una certa attivazione
del sistema emostatico. Infatti, anche in condizioni
fisiologiche, non esiste un’assoluta integrità vascolare:
continui microtraumi determinano minime lesioni
endoteliali per cui una parte del fibrinogeno viene
continuamente convertito in fibrina, viene cioè
innescata la cosidetta “emostasi fisiologica”. In uno
stato di equilibrio emostatico funzionale la fibrina
viene continuamente rimossa mediante il processo
della fibrinolisi.
L’emostasi fisiologica risulta da un equilibrio fra i
meccanismi favorenti il processo emostatico nella sua
generalità ed i sistemi ad esso antagonisti.
Fasi del processo emostatico
Schematica rappresentazione di alcune reazioni della coagulazione
importanti da un punto di vista clinico. Le proteina inattive sono indicate
convenzionalmente con un numero romano; le forme attivate con la lettera “a”
Alcuni concetti di base…
La comprensione, la diagnosi, il trattamento,delle patologie emorragiche e trombotiche
presuppone una buona conoscenza della fisiopatologia dell’emostasi…che non
possono certo essere esauriti in questa lezione…

Il processo emostatico comprende una componente primaria e una secondaria, e inizia


quando per un trauma, una malattia o un intervento chirurgico viene interrotta la
superficie endoteliale di un vaso e il sangue viene a contatto con il tessuto connettivo
subendoteliale.

 Emostasi primaria: consiste nella rapida formazione di un tappo piastrinico a livello


della lesione. Si verifica entro pochi secondi ed è di fondamentale importanza per
arrestare la perdita di sangue da capillari, arteriole e venule.
 Emostasi secondaria: riguarda le reazioni del sistema di coagulazione plasmatico
che determinano la formazione della fibrina. Essa richiede alcuni minuti per il suo
completamento. I filamenti di fibrina che vengono prodotti rafforzano il trombo
emostatico primario ed è fondamentale nel prevenire il sanguinamento secondario
che si verifica ore o giorni dopo la lesione
Emostasi patologica
Lo spostamento dell’equilibrio, nel senso di un aumento o di una diminuzione
dell’attività emostatica, ha importanti conseguenze patologiche. Nonostante
le alterazioni dell’emostasi possano essere dovute a numerose cause e
seguire molte vie patogenetiche, le manifestazioni cliniche finali si possono
ricondurre a due quadri fondamentali:

Una incontrollata
Un deficit del sistema emostatico
attivazione intravasale
da luogo a
dell’emostasi da luogo
manifestazioni emorragiche
a manifestazioni
trombotiche

Malatt ie e
si ndro mi e mor ragi che Malatti e tro mbo ti che
EMORRAGIA
-segni e sintomi-

 Anamnesi

 Esame obiettivo

 Indagini di laboratorio
APPROCCIO CLINICO-LABORATORISTICO AL
PAZIENTE EMORRAGICO

1° livello: l’anamnesi e l’esame obiettivo offrono già


fondamentali informazioni per un corretto
inquadramento diagnostico dell’emorragia che il
laboratorio dovrà solo confermare. (es: l’emartro nella
emofilia A o B, la comparsa di emorragia in un
valvulopatico in trattamento con anticoagulanti ecc.).
2° livello: screening laboratoristico con: PT, PTT, conta
piastrinica, tempo di emorragia.
3° livello: indagini di laboratorio specifiche (di pertinenza
specialistica) sono in alcuni casi necessari per fornire
una diagnosi definitiva
ANAMNESI
Alcuni elementi raccolti con l’anamnesi posso essere
particolarmente indicativi di un sanguinamento dovuto ad un
disturbo della coagulazione piuttosto che a un problema
anatomico locale.

Tutte le emorragie spontanee e quelle in cui appaia evidente


una sproporzione tra entità del trauma ed entità del
sanguinamento devono essere guardate con sospetto!!!

 …sanguinamenti eccesivi a seguito: di estrazioni dentali,


piccoli interventi chirurgici, parto.
 …anamnesi familiare positiva per emorragie…indicano
generalmente malattie sistemiche.
 …riscontro di un’assunzione recente di sostanze
medicamentose in grado di interferire sull’emostasi
 …patologie sistemiche già note che possono portare ad
emorragie…es: insufficienza epatica
Età e malattie emorragiche
Età alla diagnosi Malattia

Periodo neonatale Disordini ereditari dell’emostasi


(emorragie del funicolo, circoncisione) Malattia emorragica del neonato
Trasmissone di anticorpi piastrinici
dalla madre al feto

Inizio dell’attività motoria Emofilia (emartri)


Altre coagulopatie congenite

Età adulta Disordini ereditari “silenti” (danno


segno di se solo in occasione di traumi
importanti o di interventi chirurgici).
Disordini acquisiti
ESAME OBIETTIVO
-tipi di manifestazioni emorragiche-

 Petecchie: piccole emorragie capillari cutanee e/o mucose, delle


dimensioni di una capocchia di spillo, di colorito rosso violaceo,
all’inizio acceso e poi spento; esse sono più frequento dove
maggiore è la pressione idrosatica o dove c’è pressione o frizione
(calze, cinture, ecc.)
 Porpora (insieme di petecchie): raccolta di sangue nella cute e nelle
mucose che si manifestano con chiazze di colore rosso cupo, di
estensione variabile, che non scompaiono alla pressione.
 Ecchimosi (i comuni lividi): raccolte di sangue maggiormente estese
localizzata anche a livello sottocutaneo.
 Ematomi: raccolte di sangue profonde e palpabili che possono
interessare anche i muscoli.
 Emartri: versamenti emorragici nelle cavità articolari.
 Gengivorragie
 Epistassi, ematemesi, melena, ematuria, meno-metrorragie
ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO
Le caratteristiche del sanguinamento possono
già orientare la diagnosi verso un difetto di:

Emostasi primaria Emostasi secondaria


(Patologia piastrinica) (Patologia plasmatica)
Sanguinamento cutaneo-mucoso Sanguinamento dopo ore o
Immediatamente dopo il trauma giorni dopo la lesione.
Facilmente controllabile con
misure locali  Scarsamente sensibile alla
terapia locale
Differenze nelle manifestazioni cliniche dei difetti dell’emostasi
primaria e secondaria
Manifestazioni Emostasi primaria Emostasi secondaria
(difetto piastrinico) (difetto delle proteine
plasmatiche)

Insorgenza delle Immediata Ritardata, a distanza di ore o


manifestazioni dopo un giorni dal trauma
trauma

Sedi di sanguinamento Superficiali: cute, mucose, Profonde: articolazioni,


naso,vie digestive o muscoli, retroperitoneo
genitourinarie

Segni obiettivi Petecchie, ecchimosi Ematomi, emartri

Anamnesi familiare Trasmissione autosomica Trasmissione autosomica


dominante recessiva o legata al sesso

Risposta alla terapia Immediata, utili le misure Necessaria una terapia


locali sistemica
I microtraumi, gli interventi chirurgici minori o maggiori
rappresentano un valido banco di prova per il processo
fisiologico dell’emostasi.

Di particolare utilità è il sanguinamento che può complicare


un’estrazione dentaria:

…se esso è immediato e profuso, è esclusivamente o


prevalentemente vasculopiastrinico.

…se è tardivo (talora anche a distanza di qualche ora), il


difetto è di tipo plasmatico.
DIAGNOSTICA DI LABORATORIO
Per un primo screening coagulativo sono sufficienti 3
indagini:
 CONTA PIASTRINICA
 PT
 PTT

Se i primi test coagulativi sono nella norma, è utile


effettuare anche:

TEMPO DI EMORRAGIA
L’emostasi primaria si studia con:

 Contapiastrinica
 Tempo di emorragia:

L’emostasi secondaria si studia con:


• PT
• PTT
CONTA PIASTRINICA
E’ il test che assieme a al tempo di emorragia consente di valutare
l’emostasi primaria.
I valori normali della conta piastrinica vanno da 150000 a 450000/μ3

 > 100000 PLT: pz sono asintomatici e il tempo di sanguinamento


rimane nella norma.
 50.000-100.000 PLT: lieve prolungamento del tempo di
sanguinamento e si ha emorragia solo dopo un trauma grave.
 <50000 PLT: pz presentano spesso petecchie e/o porpora cutanea,
gengivorragie.
 <20000 PLT: pressochè costante la presenza di porpora e il rischio
di emorragie spontanee anche gravi (intracraniche e altre sedi
interne)
TEMPO DI SANGUINAMENTO
Il tempo di sanguinamento deve essere determinato con un
manicotto dello sfigmomanometro applicato all’arto superiore
gonfiato fino a 40 mm Hg, per far sì che il coagulo emostatico
venga tenuto contro una retropressione. Un dispositivo a molla
monouso per il rilievo del tempo di sanguinamento viene
utilizzato per fare un’incisione di 6 mm × 1 mm sulla parte
volare dell’avambraccio.
Si assorbe il sangue con l’orlo di una carta da filtro a intervalli di
30 s finché il sanguinamento non si arresti. Con questo metodo
il limite superiore della norma per il tempo di sanguinamento è
di 7,5 min.

La trombocitopenia, disordini della funzione piastrinica e la malattia di von Willebrand


(VWD) prolungano il tempo di sanguinamento, il quale invece non risulta prolungato
nei disordini della fase della coagulazione. L’uso dell’aspirina nei 5-7 giorni
precedenti prolunga anche il tempo di sanguinamento
TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK)
1

Nel test del tempo di protrombina (PT), il plasma viene


ricalcificato in presenza di un’alta concentrazione di fattore
tissutale (tromboplastina tissutale). Il test individua i casi in cui
siano presenti anomalie dei fattori V, VII e X, della
protrombina e del fibrinogeno; il PT normale varia da 10 e
12 sec, in rapporto al particolare reagente impiegato
contenente fattore tissutale e di altri dettagli tecnici. Un PT più
lungo di 2 s rispetto al valore normale, di controllo del
laboratorio, deve essere considerato anormale e ne va
indagato il motivo.
TEMPO DI PROTROMBINA (PT O TEMPO DI QUICK)
2
 Il PT è un esame utile per lo screening di disturbi della
coagulazione in varie condizioni acquisite (p. es.,
carenza di vitamina K, epatopatie, CID).
 Il PT viene anche impiegato per controllare la terapia
con anticoagulanti cumarinici. Il range terapeutico del PT
dipende dalla tromboplastina utilizzata in ogni
laboratorio.
 Il rapporto internazionale normalizzato (INR, valore
normale 0,9-1,1) è stato introdotto dalla WHO per
standardizzare internazionalmente il controllo della
terapia anticoagulante. L’INR è il rapporto del PT del
paziente rispetto al controllo elevato all’indice di
sensibilità internazionale (ISI), che viene determinato
paragonando ogni reagente con la tromboplastina della
WHO:

INR═ ( PT del paziente in sec/ PT controllo in sec)


TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA (APTT,
ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN TIME)

Il tempo di tromboplastina parziale (PTT) individua i casi di


reazioni emocoagulative anomale innescate dall’esposizione
del plasma a una superficie carica negativamente. Il plasma
viene incubato per 3 min con un reagente che fornisce il
fosfolipide procoagulante e una polvere tensioattiva (p. es.,
silicio micronizzato). Si aggiunge quindi Ca e si valuta il tempo
di coagulazione. Dal momento che i reagenti in commercio e la
strumentazione variano notevolmente, ciascun laboratorio deve
determinare il proprio range di normalità; di regola da 28 a
34 sec. Il PTT è sensibile a deficit di circa il 30-40% di tutti i
fattori della coagulazione eccetto che per i fattori VII e XIII.
TEMPO DI TROMBOPLASTINA PARZIALE ATTIVATA
(APTT, ACTIVATED PARTIAL THROMBOPLASTIN
TIME)
 Con rare eccezioni, un risultato normale esclude l’emofilia.
 L’eparina prolunga il PTT e quest’ultimo viene utilizzato
spesso per il monitoraggio della terapia eparinica.
 Un tempo prolungato può anche essere causato da un deficit
di uno o più fattori della coagulazione o dalla presenza di un
inibitore di un fattore della coagulazione (p. es., un
anticoagulante che inibisce il fattore VIII (Disordini della
coagulazione da anticoagulanti), o di un inibitore del
fosfolipide procoagulante (inibitore del lupus e altri disordini
della coagulazione da anticoagulanti circolanti).
 Se è presente un inibitore, mescolando il plasma del paziente
1:1 con un plasma normale, non risulterà un accorciamento
del PTT entro i 5 s circa del tempo che si ottiene con il plasma
normale da solo.
 Determinazioni degli specifici fattori della coagulazione
possono in genere individuare la causa di un prolungato PTT,
non prontamente spiegato sulla base degli altri rilievi clinici.
EMORRAGIA
Anamnesi
Esame obiettivo

PT,PTT, PLT
Test nella norma

Valutare
tempo di sanguinamento

normale

Alterazioni vascolari

Test alterati protratto

piastrinopatia
PLT< 100000 (piastrinopenia)

PT allungato

PTT allungato

PT e PTT allungati
(deficit combinati)
Se la conta piastrinica, il tempo di emorragia,
PT, PTT , sono tutti nella norma?

Malattie emoragiche vascolari


Di fronte ad una emorragia senza alterazioni dei processi emostatici va
ricercato un difetto vascolare, sebbene questo difetto raramente si
configuri in manifestazioni emorragiche di notevole entità.

Le malformazioni strutturali dei vasi e/o del tessuto connettivo e le


ingiurie arrecate ai vasi con meccanismo allergico, infettivo o di altro
genere (per es. nelle paraproteinemie), possono essere causa o
concausa di manifestazioni emorragiche che quasi sempre
assumono il carattere di porpora.
Malattie emorragiche vascolari

Malformazioni strutturali dei vasi


 Congenite: teleangectasie emorragica ereditaria (malattia di
Rendu-Osler),sindrome di Ehlers-Danlos, osteogenesis
imperfecta
 Acquisite: porpora senile, scorbuto, ipercoticosurrenalismo, ecc.

Vasculiti immuni: porpora di Shonlein-Henoch, porpora


fulminante, porpora da farmaci.
Vasculiti infettive: batteriche (sepsi da meningococco e altri
germi, tifo, scarlattina, endocardite, ecc), virali, da Rickettsie
Porpore associate a gammopatie monoclonali
Porpore associate a malattie cutanee
Altre porpore idiopatiche (ortostatiche, meccaniche, ecc)
Se la conta piastrinica, PT, PTT sono nella norma e
il tempo di emorragia e aumentato?

Difetti della funzione piastrinica


(piastrinopatie)

 Congeniti: sono relativamente rari e si individuano


con test altamente specifici

 Acquisiti: uremia, disordini mieloproliferativi,


epatopatie, farmaci…
…il difetto piastrinico di natura iatrogena rappresenta sicuramente
l’evenienza clinica più frequente in questo contesto. I farmaci
più comunemente implicati sono sicuramente i FANS, e poi
alcuni anestetici, il dipiridamolo, la carbenicillina, il destrano,
alcuni plasma expanders, l’etanolo e il sulfinpirazone.
Piastrinopatie
Difetti di adesività piastrinica
• Malattia di Bernard Soulier (o distrofia trombocitaria emorragica)
• Malattia di von Willebrand

Difetti di aggregazione piastrinica


• Tromboastenia di Glanzamann

Ridotta attivtà delle ciclossigenasi


• Da farmaci (FANS !!!)
• Congenita

Difetti dei granuli (congeniti e acquisiti)

Rivestimento piastrinico (es: penicilline o paraproteinemie)

Difetti di attività coagulante piastrinica


• Sindrome di Scott
Piastrinopenie e pseudopiastrinopenie

PIASTRINOPENIA
Valutare
striscio ematico periferico

Conteggio PLT Conteggio PLT


nella norma diminuito

Pseudopiastrinopenia Vera piastrinopenia

Rosette piastriniche

Aggregati piastrinici

Megariociti giganti

L’esame dello striscio ematico periferico risulterà di ausilio nel diagnosticare


una pseudopiastrinopenia avvalendosi del riscontro di PLT morfologicamente
anomale non apprezzabili dall’apparecchiatura automatizzata.
ANAMNESI ED ESAME OBIETTIVO
Le caratteristiche del sanguinamento possono
già orientare la diagnosi verso un difetto di:

Emostasi primaria Emostasi secondaria


(Patologia piastrinica) (Patologia plasmatica)
Sanguinamento cutaneo-mucoso Sanguinamento dopo ore o
Immediatamente dopo il trauma giorni dopo la lesione.
Facilmente controllabile con
misure locali  Scarsamente sensibile alla
terapia locale
Cause di piastrinopenia
Diminuita produzione midollare di megacariociti
 Infiltrazione midollare da tumore , fibrosi
 Insufficienza midollare: aplasia, anemia iporigenerativa, effetti
collaterali di farmaci
Sequestro splenico di piastrine circolanti
 Splenomegalia da infiltrazione neoplastica
 Congestione splenica da ipertensione portale

Aumentata distruzione di piastrine circolanti su base non


immunologica
 Protesi vascolari, valvole cardiache
 Coagulazione intravascolare disseminata
 Sepsi
 Vasculiti

Aumentata distruzione di piastrine circolanti su base


immunologica
 Autoanticorpi contro antigeni piastrinici
 Anticorpi da farmaci
 Immunocomplessi circolanti (LES, agenti virali, sepsi batterica)
Manifestazioni emorragiche associate ad
alterazioni della fase coagulativa

In presenza di clinica emorragica, specie se con i caratteri della compromissione


plasmatica, è necessario valutare i due fondamentali test di screening che esplorano
la via della attivazione della protrombina rispettivamente
con APTT (via intrinseca e via comune) e con il TP (via estrinseca
e via comune).
PT allungato e PTT normale
deficit di fattore VII

Se il Pt è protratto e le altre prove risultano nella


norma, siamo in presenza di un deficit di fattore
VII.
 Il deficit di fattore VII è una rara condizione a
trasmissione autosomico dominante
 Più comunemente è correlato alla deficienza della
sintesi di fattore VII vit K dipendente, soprattutto in
fase iniziale, infatti l’inibizione successiva degli altri
fattori Vit K dipendenti (II-VII-IX-X) determina anche
un aumento del PTT.
 IL PT costituisce il test di riferimento per
monitorizzare la terapia con anticoagulanti
(warfarina)
PT normale e PTT allungato
Il tempo per la formazione del coagulo di fibrina nel PTT dipende
dalla concentrazione dei fattori: XII, XI, IX, VIII, X, V, II, I…(tutti
tranne il VII!!) ma è maggiormente sensibile ai deficit di IX e VIII

Se risulta alterato solo il PTT, si dovrà


procedere al dosaggio dei singoli
fattori della via intrinseca.
 Emorragie frequenti e profuse: deficit
di fattori VIII (emofilia A) e IX
(emofilia B)-caso più frequente-
 Emorragie rare o lievi: deficit di XI
(emofilia C)
 Emorragie assenti: carenze di fattore
XII di Hageman, chininogeno ad alto
peso molecolare, precallicreina di
Fletcher.Si manifestano come
un’alterazione bioumorale isolate in
assenza di diatesi emorragica.
PT e PTT allungati
In questo caso l’anomalia si trova lungo la via intrinseca a monte della
fase comune delle due vie e può essere dovuto a varie condizioni.

PTT allungato

Fattori di contatto anomali Difetti della componente intrinseca

Difetti del fattore XI


Difetti del fattore VIII Dffeti del fattore IX
(Emofilia C)

Inbitore circolante Inibitore circolante

Emofilia A Emofilia B

Malattia di Von Willebrand Sindrome nefrosica


PTT allungato e PT normale
deficit di fattore VIII
Il deficit di fattore VIII è la deficienza più frequentemente
riscontrabile nell’ambito della patologia dei fattori
emocoagulativi e va dimostrata con un test specifici. Può
essere dovuta a:
 Deficit congenito di fattore VIII (Emofilia A) con
trasmissione legata al cromosoma X (70% dei casi) , o può
attuarsi anche come mutazione genica puntiforme
spontanea (30% dei casi).

 Malattia di Von Willebrand in cui il difetto di base consiste


nel deficit dell’omonima proteina, che entra nella
costituzione del fattore VIII e la cui carenza si manifesta
come un difetto di adesività piastrinica. Nella maggior
parte dei casi ha una trasmissione autosomica dominante
a penetranza variabile, ma si conoscono anche varianti a
trasmissione autosomica recessiva.

 Inibitori circolanti (anticorpi anti-fattore VIII) possono


comparire nel 10-20% degli emofilici poilitrasfusi
(alloanticorpiantifattore VIII), in patologie autoimmuni o
anche spontaneamente.
PTT allungato e PT normale
deficit di fattore IX
 Emofilia B è dovuta a deficit congenito di
fattore IX (fattore Christmas) con
trasmissione legata al cromosoma X. E’
clinicamente indistinguibile dall’Emofilia A ma
ha un’incidenza inferiore. In presenza di una
normale attività del fattore VIII si ricerca una
deficienza del fattore IX.

 Nella sindrome nefrosica si può verificare un


una carenza del fattore IX della coagulazione
a causa dell’imponente proteinuria.
PTT allungato e PT normale
deficit di fattore XI

Il deficit di Fattore XI
(Emofilia C), è
trasmesso come
fattore autosomico
recessivo, con
maggiore prevalenza
nella razza ebraica,
comporta un’ emofilia
di grado lieve o
moderato.
PT e PTT allungati
In questo caso l’anomalia interessa più fattori della coagulazione,
e il caso più frequente è che interessi un fattore comune alle due
vie (X,V, II)

PT e PTT protratti

Anticoagulanti circolanti

CID

Deficit di Vit K

eparina

Insufficienza epatica (>90% di insufficienza d’organo)

Disordini congeniti del fibrinogeno


PT e PTT allungati
Anticoagulanti circolanti

Un test è fondamentale e sufficiente per valutare la presenza di un


inibitore acquisito.
Se si tratta di un deficit l’’allungamnto del PT o del PTT viene
corretto dall’aggiunta di 50% di plasma normale. Se invece si tratta
di un inibitore l’apporto di sangue normale non corregge il test
perché l’inibitore “consuma” il fattore della coagulazione contro cui è
diretto.
Tali inibitori sono immunoglobuline e se ne distinguono due tipi:

 Anticorpi diretto contro un fattore della coagulazione

 Anticorpi diretti contro una fase della coagulazione


PT e PTT variamente allungati…(a seconda dei
fattori coinvolti)
Anticorpi diretti contro un fattore della coagulazione

Talvolta, quando una sindrome emorragica di recente comparsa non


spiegabile da un deficit congenito, bisogna ricercare un deficit
acquisito. Il più delle volte si tratta di autoanticorpi diretti contro uno o
più fattori della coagulazione che possono comparire nel contesto di
una malattia autoimmune o spontaneamente senza alcuna malattia
apparente. Il più delle volte si tratta di anticorpi diretti contro il fattore
VIII, più raramente contro i fattori IX, V, X, XI, XII.

• Alloanticorpi Emofilici A politrasfusi


• Autoanticorpi (artritebreumatoide, post partum, neoplasie, linfomi, LLC)
• Reazioni a farmaci (penicillina !!!)
• LES
• Spontanei
PT e PTT allungati
Anticorpi diretti contro una fase della
coagulazione
Il caso più frequente è dato dall’inibitore diretto contro la conversione
della protrombina in trombina (antiprotrombinasi)che si riscontra
sovente nel LES ma può essere presente anche isolatamente. Questa
categoria di inibitori determina un allungamento del PT e del PTT senza
che vi sia un deficit di un fattore preciso: “inibitore antifosfolipidico”. La
sindrome che ne deriva è detta:
Sindrome da anticorpi antifosfolipidi

Questa categoria di inibitori, non solo non si accompagna mai a sindrome


emorragica, ma è associata con grande frequenza alla comparsa di
trombosi vascolari e/o aborti spontanei.

“Paradosso del Lupus anticoagulant”


Anticoagulazione in vitro e trombosi in vivo!!!
MECCANISMO D’AZIONE DEI LUPUS ANTICOAGULANS

Via Intrinseca Via Estrinseca


Fattore
X

Xa
LAC
Ca ++

PL
Antifosfolipidi
Va anionici
Antiprotrombina
Anti β2 GPI

Protrombina Trombina

Fibrinogeno Fibrina solubile

Fibrina insolubile
PT e PTT allungati
Coagulazione intravascolare disseminata (CID)
Sindrome trombotico-emorragica, scatenata in una prima fase da
numerosi fattori e condizioni procoagulanti, seguita da un severo
quadro emorragico, da carenza dei fattori della coagulazione che sono
stati consumati.
Può scatenarsi in varie condizioni:

 Infezioni: sepsi da gram negativi, endocarditi batteriche subacute


 Alcune neoplasie
 Anafilassi-shock
 Insufficienza epatica (per un catabolismo deficitario dei fattori
anticoagulanti attivati)
 Veleno di serpenti
 Patologie ostetrico-ginecologiche
 ustioni
PT e PTT allungati
eparina
L’eparina svolge un’azione inibitoria sulla
trombina (fattore IIa), e in minor misura sui
fattori IX, X, XI, XII.
Sia il PT che il PTT sono influenzati
dall’eparina , anche se il monitoraggio del
PTT rappresenta il parametro più valido
per monitorare l’efficacia della terapia
eparinica.
PT e PTT allungati
Deficit di Vit. K
4 fattori della coagulazione: la protrombina (II), VII, IX, X, sono
sintetizzati a livello epatico attraverso una via enzimatica vit. K
dipendente.
La vit K è una vitamina liposolubile prodotta dalla normale flora
batterica intestinale. Nell’organismo i depositi di vit K sono di
minima entità. Pertanto ogni condizione in grado di interferire
con l’assorbimento o la funzione della vit K comporta una
riduzione dei fattori Vit K dipendenti e un aumento del PT e
PTT.

 Malattia emorragica del neonato. Si tratta di un esagerazione


di un fatto fisiologico. I neonati nascono con un basso tasso di
fattori Vit K dipendenti.
 Itteri da ostruzione delle vie biliari. L’assenza di sali biliari
nell’intestino impedisce l’assorbimento di vit K.
 Diarree croniche…stesso meccanismo.
 Anticoagulanti orali. I farmaci derivati dalla 5-idrossicumarina
inibiscono l’assorbimento della vit K a livello intestinale e sono
comunemente utilizzati per le loro proprietà anticoagulanti

Sono tutte condizioni che rispondono bene alla soministrazione di


vit K
PT e PTT allungati
insufficienza epatica
(>90% di insufficienza d’organo)

Nel corso di un’epatopatia, acuta o


cronica, si assiste a:

 diminuita sintesi proteica epatica


(riduzione dei fattori della
coagulazione).
 aumentata attività proteolitica
plasmatica (ridotta inattivazione delle
proteasi plasmatiche che inattivano i
fattori della coagulazione attivati).
PT e PTT allungati, TT allungato, fibrinogeno
variamente ridotto
anomalie congenite del fibrinogeno
Alterazione dei livelli di fibrinogeno circolante
(fattore I) possono indicare la presenza di
un’alterazione congenita del fibrinogeno.

 Afibrogenemia. Completa assenza del


fibrinogeno nel sangue.
 Ipofibrinogenemia. Riduzione dei livelli di
fibrinogeno circolante.
 Disfibrogenemia. Condizione clinica
caratterizzata da un’anomala funzione del
fibrinogeno, pur in presenza di livelli ematici
normali o diminuiti. Si tratta di alterazioni
strutturali del fibrinogeno che fanno si che il
fibrinogeno stesso sia “mal coagulato” dalla
trombina. Si evidenzia essenzialmente con un
allungamento del tempo di trombina.
In estrema sintesi… in caso di sindrome emorragica, che cosa
pensare di fronte ai risultati di un bilancio della coagulazione?
TS aumentato; PLT ridotte -piastrinopenia

TS aumentato; PLT normali -Piastrinopenia


-Von Willebrand
PT e PTT aumentati -Deficit acquisito di più fattori(frequente)
(il resto normale) -Deficit isolato di un fattore della via
comune (raro)
PTT aumentato da solo -Emofilia A o B
-Malattia del sistema di contatto (molto
raro)
PT aumentato da solo -Deficit del fattore VII (eccezionale)

Fibrinogeno ridotto (PT e PTT possono -Afibrinogenemia o ipofibrinogenemia


essere allungati) -Consumo di fibrinogeno (CID)
Tutto è normale -Fragilità capillare
-deficit di XIII
-nessuna anomalia dell’emostasi
TROMBOSI
Può essere definita in sintesi come una coagulazione del sangue in un
momento e in un posto indesiderato.

Patogenesi dei trombi

Più di un secolo fa Virchow stabiliva che tre principali fattori


sonocoinvolti nella patogenesi dei trombi: Triade di Virchow (1856)

 Fattori meccanici legati ad alterazioni del flusso sanguigno.


 Alterazioni dell’endotelio vasale
 Alterazioni di componenti ematici dell’emostasi
Fattori meccanici legati ad alterazioni del
flusso (fattori reologici)

 Turbolenza del flusso con formazione di vortici


(maggiore responsabile di trombosi arteriose e
cardiache). Nei punti di biforcazione e zone di stenosi
severe (comprese le placche ateromasiche).
 Rallentamento del flusso sanguigno (stasi,
maggiore responsabile di trombosi venose ).
1) cause generali: insufficienza cardiaca congestizia;
sindromi da iperviscosità (policitemia, anemia
falciforme).
2)cause locali: vene degli arti inferiori (varici,
ostacolato deflusso per prolungata immmobilizzazione,
ridotta attività muscolare, occlusione del drenaggio
venoso); cuore e grandi vasi (aneurismi, patologie
delle valvole cardiache, fibrillazione atriale, infarto del
miocardio).
Alterazioni dell’endotelio vasale
 Placche ateromasiche (nei punti di ulcerazione)
 Ipercolesterolemia e iperlipidemia
 Diabete
 Focolai infiammatori (attività locale)
 Neoplasie (attività locale)
 Chemioterapici, mezzi di contrasto, radiazioni
 Fumo
 Endotossine batteriche (azione lesiva indiretta mediata da IL 1 e
TNF)
 Tutte le condizioni di alterazioni del flusso (comprese le placche
ateromasiche)
 Anossia
 Ustioni e congelamenti
 Traumi meccanici
 Fattori immunitari (reazioni di ipersensibilità di II e III tipo sono
responsabili di vasculite)
Alterazioni di componenti ematici
dell’emostasi (difetti ereditari)
Dipende da difetti che causano una riduzione
quantitativa o un deficit qualitativo dei meccanismi
anticoagulanti o della fibrinolisi oppure dalla presenza
di particolari varianti molecolari o polimorfismi di
alcuni fattori della coagulazione.

Una trombofilia su base ereditaria si sospetta in presenza di:


 episodi tromboembolici ricorrenti
 esordio in età giovanile o in assenza di eventi
predisponenti (gravidanza o interventi chirurgici)
 tromboembolia a localizzazione anatomica anomala (vene
mesenteriche, vena porta, vene cerebrali)
 anamnesi familiare positiva
 insorgenza di trombosi nel corso di terapie anti-coagulanti
Lo stato di ipercoagulabilità primario può dipendere
da:
Ridotto controllo dell’attivazione dell’emostasi (ridotta concentrazione o diminuita
attività degli inibitori della coagulazione):

Deficit di antitrombina III


 Deficit di proteina C
 Deficit di proteina S
 Deficit di trombomodulina

Varianti molecolari di fattori della coagulazione:


 Fattore V di Leiden (resistenza alla proteina C attivata determinata da una
variante molecolare di fattore V)
 Aumenti di Fattore II (trombosi venosa)
 Aumenti di Fattore VII (IMA, ictus)

Ridotta attività del sistema fibrinolitico:


 Deficit di plasminogeno e di attivatori del plasminogeno
 Ecesso di inibitori degli attivatori del plasminogeno

Meccanismo incerto
 Iperomocisteinemia
Alterazioni di componenti ematici
dell’emostasi
(trombofilie secondarie o acquisite)
Stati parafisiologici:
 Stato post-operatorio,gravidanza, immobilizzazione prolungata, età
avanzata, obesità.
Stati patologici:
o Sindrome da anticorpi antifosfolipidi
o Tumori maligni
o Iperestrogenismo
o Infusione di complesso protrombinico
o Sindrome nefrosica
o Trombocitopenia indotta da eparina
o Porpora trombotica trombocitopenica e Sindrome uremico.emolitica
o Disordini mieloproliferativi
o Emoglobinuria parossistica notturna
o Iperlipidemia
o Diabete mellito
o Iperomocisteinemia (secondaria a deficit di folati e vit B12)
o Superfici di protesi vascolari
o Iperviscosità e insufficienza cardiaca congestizia
CENNI DI TERAPIA
Antiemorragici (1)
Innanzitutto ricercare sempre la causa dell’emorragia e se possibile
eliminarla.

 Sangue e/o plasma fresco o congelato. Vanno bene entrambi secondo


necessità, ma bisogna ricordare che solo i prodotti freschi contengono
fattore V e VIII (fattori labili della coagulazione).

 Concentrati piastrinici: 2-6 U correggono i deficit piastrinici qualitativi e


quantitativi. Un’unità di concentrato piastrinico equivale alla quantità di
piastrine contenute in 500 cc di sangue.

 Concentrati del fattore VIII: 5-15 U/Kg; vengono impiegati nell’Emofilia


A. La dose approssimativa di AHG da somministrare può essere ricavata
dalla seguente formula:

incremento desiderato del tasso ematico in percentuale) x (metà del peso


corporeo in chilogrammi).

 La concentrazione del fattore VIII naturale può essere aumentata


somministrando della Desmopressina.
Antiemorragici (2)

 Concentrati del fattore II, IX, X: Bebulin, Protromplex f 200-500


U. Preparati da un pool di plasma, contengono i fattori della
coagulazione K-dipendenti. La somministrazione di concentrati del
complesso protrombinico può provocare tromboembolia e
coagulazione intravascolare disseminata per la presenza di fattori
attivati della coagulazione, per cui è consigliabile associare 5-10 U
di eparina per ogni ml infuso. Non infondere a dosaggi > 50-75 U/Kg
in 24 h per il rischio di DIC. Recentemente i singoli componenti
vengono preparati senza proteasi attive, sono disponibili i fattori IX e
VII (Novoseven) ricombinanti e fattore IX trattato con anticorpi
monoclonali (Mononine). Vengono impiegati nei casi di
sovradosaggio di dicumarolici e in caso di Emofilia B.

 Fibrinogeno umano fl 1 gr. Corregge gli stati di ipofibrinogenemia


o di defibrinazione. Dosaggio2-6 gr/die a seconda dei casi.
Antidoti di anticoagulanti
 In caso di emorragie da terapia eparinica si ricorrerà al
Solfato di protamina, che verrà somministrato alle dosi
di 1-1,3 mg per ogni mg di eparina da neutralizzare.

 In caso di emorragie dovute a trattamento dicumarolico,


se c’è urgenza, si ricorrerà a preparati contenenti i fattori
della coagulazione K-dipendenti o al sangue fresco. Nel
caso che non vi sia urgenza si potrà somministrare della
vitamina K (Konakion cf 10 mg, f I.M. 10 mg, gtt 2%),
che ha una latenza di azione di almeno 24 h per
raggiungere livelli efficaci. Per I.V. va impiegato con
cautela per il rischio di reazioni anafilattiche. È chiaro
che in molti casi non gravi è sufficiente sospendere o
diminuire la dose, per qualche giorno, del dicumarolico,
tenendo sempre sotto controllo il tasso di protrombina.
Antifibrinolitici
Antagonizzano gli attivatori del plasminogeno
prevenendo la formazione di plasmina.

 Ac. tranexanico: Ugurol cpr 250 mg. f I.M. o I.V. o per


os 500 mg. Dosaggio: per os 10-15 mg/Kg/8 h; per I.V.
10 mg/Kg seguiti da 5 mg/Kg/h. Effetti collaterali:
dermatosi, disturbi intestinali, flebotrombosi; per
somministrazioni rapide I.V.: ipotensione, bradicardia e
aritmie.