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cinquantenario del gic

Dalla rivoluzione delle statine alla terapia

di silenziamento genico: 50 anni di evoluzione
nella terapia dell’ipercolesterolemia
Paolo Calabrò1,2, Gaetano M. De Ferrari3, Francesco Romeo4, Ciro Indolfi5, Pasquale Perrone Filardi6,7
1
Dipartimento di Scienze Mediche Traslazionali, Università della Campania “Luigi Vanvitelli”, Napoli
2
Divisione di Cardiologia, AORN S. Anna e S. Sebastiano, Caserta
3
Divisione di Cardiologia, A.O.U. Città della Salute e della Scienza di Torino, Dipartimento di Scienze Mediche, Università degli Studi, Torino
4
UniCamillus, International Medical University, Roma
5
U.O. Cardiologia, Università degli Studi “Magna Graecia”, Catanzaro
6
Dipartimento di Scienze Biomediche Avanzate, Università degli Studi “Federico II”, Napoli
7
Mediterranea Cardiocentro, Napoli

The last 50 years have experienced a rapid evolution in the development of lipid-lowering agents to reduce
low-density lipoprotein cholesterol levels. This significant advance in medicine has not occurred without
debate. Whether lowering blood cholesterol levels was beneficial has remained one of the most contro-
versial issues during the past 50 years. The discovery of statins was the revolution that made it possible to
delay and stop the progression of the atherosclerotic process resulting in improved health and longevity for
millions of people. To date, statins remain the drugs of choice for the treatment of hypercholesterolemia.
Despite their use, the risk of cardiovascular events persists. Therefore, the use of non-statin drugs, such as
ezetimibe or PCSK9 inhibitors, in combination with statins has been shown to further reduce the risk of
cardiovascular events. This review aims to summarize the advances in the field of lipid-lowering therapies
over the past 50 years, focusing on advances in the development of drug therapies up to and including
gene silencing or gene editing treatments that are expected in the near future.
Key words. Bempedoic acid; Dyslipidemia; Ezetimibe; Inclisiran; LDL-cholesterol; PCSK9 inhibitors; Statins.

G Ital Cardiol 2022;23(7):481-490

INTRODUZIONE moderna del colesterolo come attore protagonista nella forma-

L’ipercolesterolemia è un fattore di rischio di malattia cardio-
vascolare aterosclerotica ed il colesterolo legato alle lipopro-
teine a bassa densità (LDL) è stato riconosciuto come fattore
causale di malattia1,2. Diversi studi clinici e osservazionali han-
no documentato gli innegabili benefici cardiovascolari della
riduzione del colesterolo LDL3. Tuttavia, il percorso complesso
attraverso il quale il colesterolo è stato collegato alla malattia
coronarica è una delle grandi storie del XX secolo.
Negli ultimi decenni abbiamo assistito a un impressionan-
te sviluppo nella battaglia contro le malattie aterosclerotiche
con l’uso di nuovi farmaci che sembrano ritardare o arrestare
la progressione del processo aterosclerotico con un conse-
guente miglioramento della salute e della longevità per mi-
lioni di persone (Figura 1). Questo notevole progresso nella
medicina non è avvenuto senza dibattiti.
Sono passati oltre 175 anni da quando Vogel dimostrò che
il colesterolo era presente nelle placche arteriose, ma la storia
© 2022 Il Pensiero Scientifico Editore
Ricevuto 24.02.2022; accettato 21.03.2022.
Gli autori dichiarano nessun conflitto di interessi.
Per la corrispondenza:
Prof. Pasquale Perrone Filardi Dipartimento di Scienze Biomediche
Avanzate, Università degli Studi “Federico II”,
AOU Policlinico Federico II, Via Pansini 5, 80131 Napoli
e-mail: fpperron@unina.it
zione e sviluppo dell’aterosclerosi iniziò nel 1913 con la pub-
blicazione della scoperta di Anitschkow a San Pietroburgo che
mostrava come un’alimentazione a base di colesterolo in conigli
poteva causare lo sviluppo di aterosclerosi4,5. Ma presto i pato-
logi dubitarono di questa teoria perché non furono in grado di
riprodurre i risultati di Anitschkow nei ratti e nei cani, gli animali
più comunemente usati nella ricerca medica. La ricerca sul ruolo
del colesterolo nell’aterosclerosi umana non ha realmente preso
piede fino al 1940, a causa di una prevalente opinione che la
malattia fosse una semplice conseguenza dell’invecchiamento
e non potesse essere impedita. L’ipotesi lipidica, il concetto che
il colesterolo giocasse un ruolo causale nell’aterosclerosi e nelle
malattie cardiovascolari, è stata oggetto di una controversia che
è diventata incalzante negli anni ’50, ha raggiunto il picco negli
anni ’70 e ’80 e poi si è placata negli anni ’90. All’inizio degli
anni ’50, John Gofman all’Università della California a Berkeley
usò l’ultracentrifuga per separare le lipoproteine del plasma.
Gofman scoprì non solo che l’infarto miocardico era correlato a
livelli elevati di colesterolo nel sangue, ma anche che il coleste-
rolo era contenuto nelle LDL. Egli osservò anche che gli infarti
erano meno frequenti quando il sangue conteneva livelli elevati
di lipoproteine ad alta densità (HDL)6-8.
Nel 1953, Michael Oliver pubblicò dati riguardo ai pazienti
con coronaropatia, osservando che i livelli di colesterolo in que-
sti pazienti erano più alti rispetto ai controlli. La campagna an-
ti-colesterolo fu iniziata da Paul Wood secondo il quale i livelli

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P Calabrò et al

Figura 1. L’evoluzione nella terapia dell’ipercolesterolemia.

CARE, Cholesterol and Recurrent Events; FOURIER, Further Cardiovascular Outcomes Research With PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated
Risk; IMPROVE-IT, IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial; LDL, lipoproteine a bassa densità; ODYSSEY, Evaluation
of Cardiovascular Outcomes After an Acute Coronary Syndrome During Treatment With Alirocumab; PCSK9, proproteina convertasi subtilisina/
kexina di tipo 9; PROVE-IT, Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy trial; SSN, Sistema Sanitario Nazionale.

più alti di colesterolo erano il risultato della malattia coronarica, STATINE

piuttosto che la causa9. Sir John McMichael, anche anni dopo
il suo ritiro, pubblicò le sue opinioni critiche riguardo al ruolo
causale del colesterolo nelle principali riviste scientifiche9.
Il collegamento epidemiologico tra il colesterolo sierico e
l’aterosclerosi coronarica fu fermamente stabilito dal fisiolo-
go Ancel Keys, il cui Seven Countries Study (iniziato a metà
degli anni ’60) dimostrò che l’incidenza degli infarti in 15 000
uomini di mezza età seguiti per 10 anni era direttamente pro-
porzionale al livello di colesterolo nel sangue10,11. Il Framin-
gham Heart Study ha poi fornito la prova solida e indiscutibile
che gli individui con livelli di colesterolo nel sangue più alti
avevano maggiori probabilità di andare incontro ad un infarto
del miocardio nei successivi anni di follow-up ed ha anche
mostrato come il rischio fosse aumentato da una serie di altri
fattori come l’ipertensione e il fumo12,13.
L’inizio della fine della controversia sul colesterolo arrivò
circa 50 anni fa, nel 1971, anno in cui Akira Endo, un micro-
biologo giapponese che lavorava per la società farmaceutica
Sankyo, iniziò a cercare composti che inibissero l’idrossime-
tilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reduttasi, l’enzima chiave
della biosintesi del colesterolo.
Durante gli anni ’50, la via di sintesi del colesterolo era stata
completamente chiarita, ed era stato dimostrato come la tap-
pa limitante fosse la trasformazione dell’HMG-CoA in meva-
lonato14. L’enzima HMG-CoA reduttasi catturò l’interesse del
biochimico giapponese Endo che ipotizzò che alcuni funghi
sopprimessero la HMG-CoA reduttasi, forse come meccani-
smo di difesa contro altri microbi. Al Fermentation Research
Laboratories di Sankyo a Tokyo, lavorando per 2 anni, egli tro-
vò il fungo capace di bloccare l’HMG-CoA reduttasi tra 6000
brodi di fermentazione15. Insieme a Masao Kuroda, scoprì che
il fungo Pythium ultimum produceva citrinina che risultava
inibire l’HMG-CoA reduttasi, mostrando una riduzione della
sintesi del colesterolo nei ratti16,17. Il principale composto ini-
bitore era il componente ML-236B, più tardi noto come me-
vastatina. ML-236B fu anche scoperto in colture di Penicillum
brevicompactum da Brown e fu noto anche col nome di com-
pactina18. Nel 1978 fu dimostrato che ML-236B era in grado
di abbassare il colesterolo nei pazienti con ipercolesterolemia
familiare (FH)19. All’Università Noko di Tokyo, Endo continuò
la sua ricerca, e in un brodo di Monascus ruber isolò la mo-

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nacolina K, che si mostrò leggermente più efficace nell’inibire
l’HMG-CoA reduttasi rispetto a ML-236B e fu depositata per
il brevetto nel febbraio 197920. Nel frattempo, la Merck scoprì
che un estratto di un fungo, l’Aspergillus terreus, era un forte
inibitore dell’HMG-CoA reduttasi, isolò l’inibitore chiamando-
lo mevinolina e lo depositò per il brevetto nel giugno 197921.
Si scoprì presto che la monacolina K e la mevinolina erano la
stessa molecola. A causa del conflitto di brevetti con Sankyo,
Merck sviluppò la synvinolina, poi diventata simvastatina e la
mevinolina cambiò nome in lovastatina. Entrambi i farmaci
furono approvati dalla Food and Drug Administration (FDA)
ed entrarono sul mercato nel 1987. La successiva generazione
di statine, pravastatina, fluvastatina (apparsa nel 1994), ator-
vastatina (1997), cerivastatina (1998), rosuvastatina (2003)
e pitavastatina (2003), riguarda composti sintetici (Figura 2).
La cerivastatina è stata ritirata dal mercato nel 2001 a causa
dell’alta incidenza di rabdomiolisi, in particolare in combina-
zione con il gemfibrozil22.
Il primo studio clinico randomizzato che ha impiegato le
statine, in particolare la simvastatina, fu lo Scandinavian Simva-
statin Survival Study (4S) che iniziò il reclutamento dei pazienti
nel febbraio 1988. Lo studio fu svolto in tutti gli ospedali uni-
versitari dei paesi nordici Danimarca, Finlandia, Islanda, Nor-
vegia e Svezia (94 in totale). I partecipanti erano pazienti con
storia di infarto del miocardio o angina pectoris con livello di
colesterolo totale da 5.5 a 8.0 mmol/l (212-309 mg/dl)23. Nel
1994, il Lancet pubblicò i risultati dello studio 4S, che forni-
rono la prova inequivocabile che il trattamento dell’ipercole-
sterolemia nei pazienti con coronaropatia riduceva la mortalità
totale24. Questo era dovuto ad una riduzione del 42% della
mortalità coronarica grazie alla simvastatina e non vi era alcun
aumento delle cause di morte non cardiovascolari24.
Lo studio West of Scotland, iniziato nel 1989, ha confron-
tato la pravastatina 40 mg/die vs placebo e, ad un follow-up
di 6 anni, mostrò una riduzione media del colesterolo LDL
del 26% nel gruppo pravastatina. L’endpoint primario era un
combinato di infarto miocardico e morte per malattia corona-
rica, fu ridotto del 31% rispetto al gruppo placebo25. Nell’ot-
tobre 1996 furono pubblicati i risultati dello studio Choleste-
rol and Recurrent Events Trial (CARE)26. Lo studio iniziò nel
dicembre 1989 e si concluse nel febbraio 1996 con una dura-
Figura 2. Somiglianze strutturali tra le diverse statine.
50 anni di evoluzione nella terapia dell’ipercolesterolemia
ta mediana di follow-up di 5 anni. La pravastatina 40 mg/die
dimostrò di ridurre il colesterolo LDL in media del 32%, ri-
ducendo l’incidenza dell’endpoint primario cardiovascolare
del 24% (p=0.003). Lo studio Pravastatin or Atorvastatin
Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial
Infarction 22 (PROVE IT-TIMI 22) arruolò pazienti con recente
sindrome coronarica acuta, randomizzati al trattamento con
pravastatina 40 mg o atorvastatina 80 mg27. I livelli media-
ni di colesterolo LDL raggiunti durante il trattamento era-
no di 95 mg/dl (2.46 mmol/l) nel gruppo pravastatina e di
62 mg/dl (1.60 mmol/l) nel gruppo atorvastatina. Lo studio fu
progettato per dimostrare la non inferiorità di pravastatina,
ma il risultato fu sorprendente: una significativa superiorità
di atorvastatina 80 mg con una riduzione dell’endpoint pri-
mario composito del 16% (p=0.005) rispetto alla pravasta-
tina27. La fase Z dello studio Aggrastat-to-Zocor Trial (A to Z)
ha randomizzato pazienti con sindrome coronarica acuta a un
regime di trattamento precoce e intensivo con simvastatina
40 mg/die per 30 giorni e successivamente 80 mg/die o pla-
cebo per 4 mesi seguito da simvastatina 20 mg/die28. Dopo 2
anni di follow-up, la tendenza era simile allo studio PROVE-IT,
il regime precoce e più intenso era superiore, ma questa dif-
ferenza non raggiungeva la significatività statistica. Una delle
ragioni ipotizzate riguarda la proporzione di pazienti che smi-
se di prendere il farmaco dello studio durante il follow-up:
oltre un terzo28. Lo studio Treating to New Targets (TNT) ha
confrontato atorvastatina 10 e 80 mg/die in pazienti con pre-
cedente coronaropatia29, mostrando una riduzione più inten-
sa nel gruppo trattato con 80 mg e una riduzione relativa del
22% nell’endpoint primario di eventi coronarici (p<0.001).
Lo studio Incremental Decrease in End Points Through Ag-
gressive Lipid Lowering (IDEAL) ha randomizzato pazienti con
precedente infarto miocardico per la prescrizione in aperto
di simvastatina 20 mg/die o di atorvastatina 80 mg/die mo-
strando una riduzione più intensa nel gruppo atorvastatina e
una riduzione dell’11% dell’endpoint di eventi cardiovascolari
(p=0.07)30.
Solo pochi studi su larga scala hanno confrontato più sta-
tine a dosi diverse. Lo studio CURVES ha confrontato atorva-
statina, simvastatina, pravastatina, lovastatina e fluvastatina
nei loro differenti dosaggi in 534 pazienti31. A tutte le dosi
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P Calabrò et al
(10, 20 e 40 mg), l’atorvastatina ha prodotto riduzioni mag-
giori del colesterolo LDL rispetto alle dosi equivalenti delle
altre statine. L’Atorvastatin Comparative Cholesterol Efficacy
and Safety Study (ACCESS) ha confrontato gli effetti di ridu-
zione del colesterolo LDL con la più bassa dose raccomandata
di statine differenti (atorvastatina, simvastatina, lovastatina,
pravastatina e fluvastatina) e la loro capacità di portare a
target (secondo i criteri del National Cholesterol Education
Program) i pazienti arruolati32. La maggiore riduzione del co-
lesterolo LDL è stata raggiunta con l’atorvastatina32. Due studi
su larga scala, il Measuring Effective Reductions in Cholesterol
Using Rosuvastatin Therapy (MERCURY) I33 e lo studio Statin
Therapies for Elevated Lipid Levels compared Across doses to
Rosuvastatin (STELLAR), hanno mostrato la superiorità della
rosuvastatina rispetto alle altre statine. La rosuvastatina ha
dimostrato di ridurre il colesterolo LDL più delle altre statine.
Il trattamento con rosuvastatina ha permesso a più pazienti
di raggiungere i target di colesterolo LDL; infatti questi sono
stati raggiunti dall’82% dei pazienti che hanno ricevuto la
dose iniziale di rosuvastatina di 10 mg, mentre sarebbero sta-
te necessarie dosi più elevate di atorvastatina (40 e 80 mg)
e simvastatina (80 mg) per raggiungere lo stesso obiettivo34.
Evidenze scientifiche degli anni ’90 e 2000 hanno poi po-
sto l’accento sul ruolo delle LDL ossidate (ox-LDL) e del re-
cettore lectin-like oxidized low-density lipoprotein receptor-1
(LOX-1) nello sviluppo dell’aterosclerosi35,36, mostrando anche
come le statine siano in grado di modulare l’espressione di
LOX-1 nelle cellule endoteliali37.
Negli anni, l’utilizzo delle statine nel mondo, in Europa ed
in Italia ha avuto un andamento disomogeneo a seconda del-
le diverse aree geografiche. Uno studio del 2004 ha mostrato
che l’uso delle statine in Europa era diffuso ma variabile38.
L’impiego più solido era in Norvegia, con oltre 5 volte l’uso
pro capite rispetto all’Italia, che aveva il risultato più scarso. Il
farmaco leader del mercato variava tra i paesi, ma i più comu-
ni erano la simvastatina e l’atorvastatina. Lo studio mostrava
anche come l’uso delle statine sia aumentato rapidamente in
tutti i paesi studiati: la media europea, ponderata per la po-
polazione di ogni paese, è aumentata da 11.12 dosi giornalie-
re/1000 nel 1997 a 41.80/1000 nel 2002, un aumento medio
del 31% all’anno38. Le variazioni nella morbilità possono spie-
gare alcune delle differenze nell’uso (come tra Italia e Gran
Bretagna) ma non tutte (come tra Norvegia e Danimarca).
Altre spiegazioni possono risiedere in fattori unici per ogni
paese: per esempio, le differenze tra Norvegia e Danimarca
possono riflettere il coinvolgimento dei medici norvegesi in
studi preliminari fondamentali, mentre in Danimarca questi
farmaci sono stati rimborsati solo a partire dal 1998 e il loro
uso è rimasto in ritardo rispetto ad altri paesi. Il ridotto utilizzo
in Italia poteva riflettere una ridotta morbilità coronarica, ma
anche una dimostrata peggiore aderenza dei pazienti italiani
alle statine rispetto ad altri paesi in Europa39.
Una barriera burocratica che sicuramente ha avuto, ed ha,
un impatto sulla prescrizione dei farmaci in Italia riguarda la
rimborsabilità. Nel 1994 sono state emanate, le “Note” che
limitavano la rimborsabilità solo per una o più indicazioni au-
torizzate dello stesso farmaco oppure a uno o più farmaci
della stessa classe. Tuttora persistono “Note” che vengono
periodicamente aggiornate, pur dando l’impressione di essere
sempre un passo indietro rispetto alle linee guida internazio-
nali e alle esigenze della pratica clinica. All’inizio degli anni
2000, il criterio di rimborsabilità riguardo alla prevenzione se-
484 G ITAL CARDIOL | VOL 23 | LUGLIO 2022
condaria della malattia coronarica fu stabilito sulla base dei
dati degli studi 4S, CARE e LIPID, e soltanto la pravastatina e
la simvastatina erano prescrivibili a totale carico del Sistema
Sanitario Nazionale (SSN). Questo significava che era pos-
sibile prescrivere tutte le statine autorizzate in Italia – oltre
alla pravastatina e alla simvastatina, anche l’atorvastatina, la
cerivastatina e la fluvastatina –, ma per le ultime tre il tratta-
mento era a totale carico del paziente, se non sussistevano le
condizioni previste dalla Nota limitativa n. 13 (che prevedeva
la rimborsabilità per tutte le statine a totale carico del SSN
“limitatamente” ai pazienti con ipercolesterolemia familiare).
In quegli anni, i dati di una survey mostravano che la maggior
parte dei cardiologi italiani era d’accordo con la limitazione
del rimborso ai soli inibitori dell’HMG-CoA reduttasi con una
comprovata riduzione della mortalità, affermando che la sola
riduzione dei livelli di colesterolo non dovrebbe essere con-
siderata una prova di efficacia40. Dati osservazionali in aree
del Nord e del Sud Italia hanno mostrato un trend di crescita
positivo nell’utilizzo delle statine, con una sostanziale crescita
lungo gli anni del periodo di osservazione41,42. La prevalenza
ad 1 anno dell’uso delle statine aumentava da 44.9/1000 abi-
tanti a 79.8/1000, coerentemente con l’incidenza di nuove
prescrizioni da 16.2/1000 a 19.5/100042. Dati italiani più re-
centi hanno mostrato un utilizzo crescente nell’utilizzo delle
statine, nonostante il basso tasso di raggiungimento dell’o-
biettivo lipidico ESC/EAS osservato, che però è coerente con
risultati di altri studi europei43,44. Le statine sono tra le classi di
farmaci più comunemente prescritte in Italia e nel mondo, e la
recente introduzione delle statine generiche ha portato a una
diminuzione dei costi, migliorando ulteriormente il rapporto
costo-beneficio.
La gamma di dislipidemie che si incontrano nella pratica
clinica richiede approcci multipli al trattamento e richiede ai
medici di prendere decisioni riguardanti l’uso ottimale delle
risorse terapeutiche disponibili, compreso l’utilizzo della mo-
noterapia o della terapia combinata. Per la maggior parte dei
pazienti dislipidemici, la riduzione del colesterolo LDL median-
te la terapia con statine rimane la pietra miliare del trattamen-
to per ridurre il rischio di malattia coronarica.
EZETIMIBE
L’ezetimibe è un farmaco ipolipemizzante che inibisce l’as-
sorbimento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli. La ri-
cerca su questo farmaco è iniziata nei primi anni ’90, dopo
che la somministrazione endovenosa di ezetimibe radiomar-
cato nei ratti ha rivelato che veniva localizzato all’interno
degli enterociti dei villi intestinali – questo ha spinto gli studi
a indagare l’effetto di ezetimibe sull’assorbimento intestina-
le del colesterolo45. A differenza di altre classi di composti
che riducono il colesterolo, l’ezetimibe ha un meccanismo
d’azione distinto che coinvolge il trasportatore di steroli Nie-
mann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), ed è unico in quanto non
influenza l’assorbimento di nutrienti come le vitamine lipo-
solubili, trigliceridi o acidi biliari46. Interferendo con l’assorbi-
mento intestinale del colesterolo e dei fitosteroli, l’ezetimibe
riduce la veicolazione del colesterolo intestinale al fegato46.
Dal suo lancio sul mercato nei primi anni 2000, l’ezetimibe
ha avuto una storia burrascosa di accettazione e scarso uti-
lizzo da parte della comunità clinica. L’approvazione iniziale
dell’ezetimibe da parte degli enti normativi si basava princi-
palmente sul suo basso profilo di effetti collaterali insieme
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alla sua capacità di ridurre costantemente il colesterolo LDL
del ≈20% sia in monoterapia che in associazione alla terapia
con statine. Infatti, l’approvazione fu concessa nonostante
l’assenza di dati che mostrassero la riduzione di endpoint
cardiovascolari “hard”, come l’infarto del miocardio o l’i-
ctus. All’inizio degli anni 2000, i risultati negativi degli studi
Ezetimibe and Simvastatin in Hypercholesterolemia Enhan-
ces Atherosclerosis Regression (ENHANCE)47 e Simvastatin
and Ezetimibe in Aortic Stenosis (SEAS) spostarono la discus-
sione dai possibili benefici dell’ezetimibe ai suoi potenziali
effetti nocivi48,49. Alcuni editorialisti affermarono persino che
l’ezetimibe non era altro che un costoso placebo.
I risultati del tanto atteso IMProved Reduction of Outco-
mes: Vytorin Efficacy International Trial (IMPROVE-IT) furono
presentati al congresso dell’American Heart Association del
2014. IMPROVE-IT è stato il primo studio clinico concepito per
testare l’ipotesi che la riduzione incrementale del colesterolo
LDL ottenuta con ezetimibe (in aggiunta alla terapia con stati-
ne) rispetto al placebo riducesse anche gli eventi coronarici50.
Lo studio ha arruolato 18 144 pazienti con infarto miocardico
da ottobre 2005 a luglio 2010. L’aggiunta di ezetimibe 10 mg
alla simvastatina da 40 o 80 mg è stata associata a una diffe-
renza assoluta di 16 mg/dl nel colesterolo LDL medio rispetto
al placebo (54 vs 70 mg/dl). Questa differenza di colesterolo
LDL è stata associata a una riduzione significativa del 10%
del tasso di eventi a 7 anni per l’endpoint composito di morte
cardiovascolare, infarto miocardico non fatale o ictus non fa-
tale (hazard ratio [HR] 0.90; intervallo di confidenza [IC] 95%
0.84-0.97; p=0.003), nonostante il fatto che il controllo del
colesterolo LDL con la sola simvastatina fosse già molto buo-
no50. I dati dello studio IMPROVE-IT hanno riabilitato la repu-
tazione di ezetimibe51. Questi hanno rafforzato l’ipotesi LDL,
evidenziando come la riduzione del colesterolo LDL fosse un
surrogato valido per la riduzione degli eventi cardiovascolari.
Nonostante le prove a sostegno dell’ezetimibe, nono-
stante le raccomandazioni delle linee guida riguardo il suo
utilizzo e nonostante la presenza di terapie di combinazio-
ne precostituite con statine, attualmente il farmaco ha una
scarsa penetranza nella pratica clinica. Il registro europeo DA
VINCI mostra come l’uso di statine di moderata-alta intensità
in combinazione con ezetimibe sia basso nei pazienti a rischio
molto alto, raggiungendo il 9%; ed il corrispondente conse-
guimento degli obiettivi terapeutici raccomandati dalle linee
guida del 2016 e 2019 sia del 53% e 20%, rispettivamen-
te52. Nel 2020, il rapporto “L’uso dei Farmaci in Italia”, rea-
lizzato dall’Osservatorio Nazionale sull’Impiego dei Medicinali
(OsMed) dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA), ha mostra-
Tabella 1. Statine a bassa, moderata e alta intensità.
Statine ad alta intensità Statine ad intensità moderata
Riduzione LDL >50% Riduzione LDL 30-50%
Atorvastatina 40-80 mg Atorvastatina 10-20 mg
Rosuvastatina 20-40 mg Rosuvastatina 5-10 mg
Simvastatina 20-40 mg
Pravastatina 40-80 mg
Lovastatina 40 mg
Fluvastatina 80 mg
Pitavastatina 2-4 mg
LDL, lipoproteine a bassa densità.
50 anni di evoluzione nella terapia dell’ipercolesterolemia
to un trend positivo per l’utilizzo di ezetimibe: un aumento in
termini di consumo (+35.9%). Particolarmente interessante è
la riduzione del costo medio per giornata di terapia di ezetimi-
be, sia da solo che in associazione, probabilmente attribuibile
alle scadenze brevettuali avvenute negli ultimi anni44.
INIBITORI DI PCSK9
La ricerca dei difetti genetici nella FH ha inizialmente identi-
ficato mutazioni in due geni – il recettore LDL e l’apolipopro-
teina B – come causa della maggior parte dei casi. Tuttavia,
studi successivi hanno associato questa patologia a mutazioni
nel gene della proproteina convertasi subtilisina/kexina di tipo
9 (PCSK9), inizialmente conosciuta come neural apoptosis-re-
gulated convertase-1 (NARC-1). Nel 2003, due mutazioni
gain of function di PCSK9 sono state riportate come causati-
ve di una forma autosomica dominante di FH in due famiglie
francesi. Nel 2005, Cohen et al.53 hanno descritto due muta-
zioni loss of function di PCSK9 sequenziando la regione codi-
ficante di PCSK9 di 128 soggetti con bassi livelli plasmatici di
LDL. Questi dati hanno gettato le basi teo­riche per considera-
re PCSK9 come target per ridurre i livelli di LDL. PCSK9 è una
serina proteasi secreta dal fegato, si lega al recettore LDL sulla
superficie degli epatociti e induce la sua degradazione indiriz-
zando il recettore ai lisosomi54. Promuovendo la degradazione
del recettore LDL, PCSK9 svolge un ruolo fondamentale nella
regolazione delle concentrazioni plasmatiche di colesterolo
LDL. Attualmente, alirocumab ed evolocumab sono gli anti-
corpi monoclonali umani anti-PCSK9 autorizzati per la pratica
clinica. Il trial Further Cardiovascular Outcomes Research with
PCSK9 Inhibition in Subjects With Elevated Risk (FOURIER) ha
randomizzato pazienti con storia di malattia vascolare ate-
rosclerotica a evolocumab (140 mg ogni 2 settimane o 420
mg ogni 4 settimane) o a placebo55. I livelli di LDL sono stati
ridotti del 59% da 2.2 mmol/l (92 mg/dl) a 0.8 mmol/l (30
mg/dl) nel gruppo evolocumab, mentre i livelli di colesterolo
non-HDL sono diminuiti del 52% e quelli di apolipoprotei-
na B del 49%55. Evolocumab ha ridotto l’end­point primario
(composito di infarto miocardico fatale e non fatale, angina
instabile e ictus) del 15% (9.8% vs 11.3%; HR 0.85; p<0.001)
a un follow-up mediano di 2.2 anni. Gli eventi cardiovascolari
maggiori diminuivano progressivamente con la diminuzione
delle concentrazioni di LDL raggiunte, con HR aggiustati nel
gruppo con colesterolo LDL <0.2 mmol/l (10 mg/dl) di 0.69
per l’endpoint primario rispetto a quelli con colesterolo LDL
>2. 6 mmol/l (100 mg/dl)56. I sottogruppi ad alto rischio, come
quelli con una malattia coronarica diffusa, il diabete o l’ar-
Statine a bassa intensità
Riduzione LDL <30%
Simvastatina 10 mg
Pravastatina 10-20 mg
Lovastatina 20 mg
Fluvastatina 20-40 mg
Pitavastatina 1 mg
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P Calabrò et al
teriopatia periferica, avevano tassi di eventi più elevati e di
conseguenza maggiori benefici assoluti dalla terapia con evo-
locumab55,57-60.
Lo studio Evaluation of Cardiovascular Outcomes After an
Acute Coronary Syndrome During Treatment with Alirocumab
(ODYSSEY) OUTCOMES ha randomizzato pazienti con storia
di sindrome coronarica acuta nei 12 mesi precedenti ad aliro-
cumab 75/150 mg o placebo ogni 2 settimane61. L’endpoint
primario composito comprendeva la morte per malattia coro-
narica o cardiovascolare, infarto miocardico, ictus ischemico
o angina. Il target di colesterolo LDL in trattamento era in un
range di 25-50 mg/dl61. In questo modo, alirocumab veniva
aumentato da 75 mg a 150 mg ogni 2 settimane nei pazienti
con colesterolo LDL >50 mg/dl; al contrario, i pazienti che
avevano livelli di colesterolo LDL costantemente <15 mg/dl
venivano switchati a placebo. Ad un follow-up mediano di
2.8 anni, i livelli medi di colesterolo LDL erano diminuiti del
55%, a 53 mg/dl da 101 mg/dl. L’endpoint primario era ridot-
to del 15% nel gruppo alirocumab rispetto al gruppo placebo
(9.5% vs 11.1%; HR 0.85; p=0.0003)61.
Entrambi i trial hanno ridotto gli endpoint compositi pri-
mari. Le curve di Kaplan-Meier divergevano già dopo 12 mesi
e gli effetti si accumulavano man mano che la durata del trat-
tamento si estendeva. L’incidenza degli endpoint primari nello
studio FOURIER è diminuita del 15%, analogamente al 12%
di riduzione ottenuto durante il primo anno di trattamento
con le statine nella metanalisi della Cholesterol Treatment
Trialists’ (CTT) Collaboration3. Risultati simili sono stati otte-
nuti dallo studio ODYSSEY OUTCOMES, indicando che la re-
lazione tra riduzione del colesterolo LDL ed incidenza di eventi
cardiovascolari valeva per questi farmaci come per le statine
e l’ezetimibe.
Le linee guida europee del 2019 suggeriscono la terapia
con inibitori di PCSK9 in prevenzione secondaria nei pazien-
ti con malattia aterosclerotica che non raggiungono il loro
obiettivo di colesterolo LDL con una dose massima tollerata di
una statina ed ezetimibe con una raccomandazione IA, e per i
pazienti con FH ad altissimo rischio con malattia ateroscleroti-
ca o un altro fattore di rischio con una raccomandazione IC1.
In Italia, i due anticorpi anti-PCSK9, evolocumab ed aliro-
cumab, sono rimborsati dal SSN dal 2017. L’utilizzo di questi
farmaci è stato limitato da barriere regolatorie che ne hanno
ristretto l’uso ad alcune determinate categorie di pazienti,
con determinate caratteristiche. Inevitabilmente, questo ha
frenato l’utilizzo degli anticorpi anti-PCSK9, lasciando un gap
(che speriamo sia colmato presto) tra ciò che le linee guida
raccomandano e ciò che è possibile fare nella pratica clinica
in termini di trattamenti. A testimonianza di ciò, i recenti ri-
sultati dello studio Chart Review of Repatha in Subjects With
Hyperlipidaemia (HEYMANS) mostrano che in tutta Europa, i
livelli di colesterolo LDL prima del trattamento con evolocu-
mab sono molto più elevati per l’inizio della terapia, rifletten-
do le disparità tra le linee guida e la pratica clinica62. Gli autori
concludono auspicando un abbassamento delle soglie di co-
lesterolo LDL per l’accesso al rimborso di inibitori di PCSK962.
In Italia, le attuali indicazioni a carico del SSN, comuni ad
entrambi i medicinali, sono:
• in prevenzione primaria in pazienti di età ≤80 anni con FH
eterozigote e livelli di colesterolo LDL ≥130 mg/dl, nono-
stante terapia da almeno 6 mesi con statina ad alta po-
tenza alla massima dose tollerata + ezetimibe oppure con
dimostrata intolleranza alle statine e/o all’ezetimibe;
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• in prevenzione secondaria in pazienti di età ≤80 anni con
FH eterozigote o ipercolesterolemia non familiare o disli-
pidemia mista e livelli di colesterolo LDL ≥100 mg/dl in al-
meno tre rilevazioni nonostante terapia da almeno 6 mesi
con statina ad alta potenza alla massima dose tollerata +
ezetimibe oppure dopo una sola rilevazione di colesterolo
LDL in caso di infarto recente (ultimi 12 mesi) o eventi car-
diovascolari multipli oppure con dimostrata intolleranza
alle statine e/o all’ezetimibe.
Secondo il rapporto OsMed 2020, al 31 dicembre 2020
sono stati avviati 19 377 trattamenti, di cui 10 933 con evolo-
cumab e 8444 con alirocumab44. Il trend temporale mostra un
significativo e progressivo aumento del numero di nuovi trat-
tamenti per entrambi i farmaci, con un rapporto costante tra
essi. La maggior parte delle prescrizioni è avvenuta in sogget-
ti con diagnosi di ipercolesterolemia non familiare (51.9%),
seguite da quelle per la dislipidemia mista (26.6%) e la FH
eterozigote (20.9%) e, in ultimo, per la FH omozigote (0,6%)
(per quest’ultima indicazione è autorizzato esclusivamente
evolocumab). È da sottolineare una forte eterogeneità nell’u-
tilizzo di questi farmaci e la distribuzione regionale evidenzia
come la Campania abbia il maggior numero di pazienti in
trattamento (21.5%), seguita dalla Lombardia (12.6%) e dal
Lazio (9.5%); queste tre Regioni da sole rappresentano quasi
la metà (43.6%) di tutti i soggetti in trattamento in Italia44.
ACIDO BEMPEDOICO
L’acido bempedoico è un nuovo agente non statinico, som-
ministrato per via orale, per la riduzione del colesterolo LDL
che, come le statine, ha come bersaglio la via di biosintesi del
colesterolo nel fegato63. Mentre le statine inibiscono l’HMG-
CoA reduttasi, l’acido bempedoico inibisce l’ATP-citrato liasi
(ACL), due step a monte dell’HMG-CoA reduttasi63. A diffe-
renza delle statine, l’acido bempedoico viene somministrato
come profarmaco e viene convertito nella forma attiva del
coenzima A da enzimi che si trovano solo nel fegato e non
nei muscoli. La mancanza di metaboliti attivi dell’acido bem-
pedoico nei muscoli scheletrici lo rende un’alternativa valida
per i pazienti con sintomi muscolari associati alle statine63.
Rispetto alla monoterapia con ezetimibe, Thompson et al.64
hanno mostrato che la monoterapia con acido bempedoico
alla dose di 180 mg/die riduceva il colesterolo LDL del 30% a
12 settimane rispetto al 21% di riduzione del colesterolo LDL
per il solo ezetimibe. La combinazione di acido bempedoico
ed ezetimibe ha portato a una riduzione del 48% di coleste-
rolo LDL a 12 settimane. Studi di fase 3, parte del programma
di studi CLEAR (Cholesterol Lowering via Bempedoic acid, an
ACL-inhibiting Regimen) hanno studiato l’efficacia dell’aci-
do bempedoico65-68. Lo studio CLEAR Tranquility ha studiato
l’efficacia e la sicurezza dell’acido bempedoico in aggiunta
ad ezetimibe in pazienti intolleranti alle statine con coleste-
rolo LDL ≥100 mg/dl, mostrando una riduzione del 28.5%
della colesterolemia LDL rispetto al placebo a 12 settimane.
Lo studio CLEAR Serenity ha valutato l’efficacia e la sicurezza
dell’acido bempedoico in pazienti intolleranti alle statine con
ipercolesterolemia per un periodo di 24 settimane. In questo
studio, circa l’8.4% dei partecipanti ha continuato la terapia
tollerando statine a basso dosaggio. A 12 settimane, l’acido
bempedoico ha prodotto una riduzione del 21.4% del livello
di colesterolo LDL rispetto al placebo. Gli studi CLEAR Wi-
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sdom e CLEAR Harmony hanno entrambi valutato la sicurezza
e l’efficacia dell’acido bempedoico in pazienti ad alto rischio
cardiovascolare, con pregressa malattia cardiovascolare ate-
rosclerotica, FH eterozigote o entrambi. Nello studio CLEAR
Wisdom sono stati arruolati pazienti ad alto rischio cardiova-
scolare con colesterolo LDL ≥70 mg/dl in terapia con statine al
massimo dosaggio tollerato. L’aggiunta di acido bempedoico
ha portato a una riduzione del 13.9-17.4% della colestero-
lemia LDL a 12 settimane. Alla luce della sua mancanza di
metaboliti attivi nei muscoli scheletrici, l’acido bempedoico
aggiunto alla terapia con statine massimamente tollerata non
è stato associato a un’aumentata incidenza di disturbi musco-
lari o eventi avversi gravi rispetto al placebo nel programma
di studi CLEAR.
L’effetto dell’acido bempedoico sulla morbilità e morta-
lità cardiovascolare deve ancora essere determinato. Lo stu-
dio CLEAR Outcomes (NCT02993406) è uno studio di fase 3,
attualmente in corso, che ha l’obiettivo di valutare l’effetto
dell’acido bempedoico sui principali endpoint cardiovascolari
in pazienti ad alto rischio di malattie cardiovascolari e intol-
leranza alle statine. Lo studio ha iniziato l’arruolamento nel
dicembre 2016 e si stima che arruolerà circa 14 000 pazienti.
Considerate le prove di efficacia e sicurezza, l’acido bem-
pedoico somministrato per via orale alla dose di 180 mg/die
è stato approvato dalla FDA nel febbraio 2020 come coadiu-
vante della dieta e della terapia con statine massimamente
tollerata per il trattamento di adulti con FH o malattia ate-
rosclerotica che richiedono un’ulteriore riduzione del cole-
sterolo LDL. Considerando la riduzione di colesterolo LDL di
circa il 40% osservata negli studi sull’acido bempedoico in
combinazione con ezetimibe, la FDA ha approvato anche una
combinazione a dose fissa di acido bempedoico ed ezetimibe
per le stesse indicazioni. Nello stesso periodo veniva approva-
to per la commercializzazione anche in Europa. Attualmente
è disponibile nella maggior parte dei paesi europei, tuttavia
in Italia non è ancora possibile accedere al farmaco, che resta
in attesa dell’autorizzazione e dei criteri di rimborsabilità da
parte dell’AIFA.
TERAPIA DI SILENZIAMENTO GENICO
È noto il coinvolgimento di PCSK9 nel metabolismo delle LDL
ed è evidente che questo sia un bersaglio molto studiato. Un
approccio alternativo all’inibizione di PCSK9 è quello di osta-
colare la traduzione della proteina nel citoplasma cellulare
interferendo con l’RNA messaggero (mRNA)69. Questo può
avvenire mediante l’utilizzo di short interfering RNA (siRNA)70.
Il siRNA blocca la traduzione dell’mRNA di PCSK9 e promuove
la degradazione dell’RNA attraverso il RNA-induced silencing
complex. Un’ulteriore specificità di targeting può essere ag-
giunta attraverso una frazione di N-acetil-glucosamina che
indirizza il farmaco agli epatociti.
Inclisiran è un siRNA a lunga durata d’azione che ha
come target l’mRNA di PCSK9. Uno studio di dose-finding
di inclisiran in volontari adulti sani con colesterolo LDL >2.6
mmol/l (100 mg/dl) ha mostrato che dosi multiple di inclisiran
riducevano i livelli di PCSK9 e di colesterolo LDL dell’84% e
60%, rispettivamente. Il dosaggio ≥300 mg ha ridotto i livelli
di PCSK9 e di colesterolo LDL per almeno 6 mesi, non osser-
vando nessun evento avverso grave. Questi dati hanno spinto
lo sviluppo del programma ORION per indagare ulteriormente
l’efficacia e la sicurezza di inclisiran. Nello studio ORION-1 su
50 anni di evoluzione nella terapia dell’ipercolesterolemia
501 pazienti, inclisiran ha prodotto riduzioni dose-dipendenti
dei livelli di PCSK9 e di colesterolo LDL. La maggiore riduzio-
ne di colesterolo LDL è stata osservata con due dosi di 300
mg (prima dose al giorno 1 e seconda dose al giorno 90),
con il risultato che il 48% dei pazienti ha raggiunto livelli di
colesterolo LDL <1.2 mmol/l (50 mg/dl) a 6 mesi e 1 anno.
Lo studio di outcome è attualmente in corso, infatti il trial
ORION-4 (NCT03705234) intende randomizzare, a inclisiran o
a placebo, circa 15 000 pazienti di età >55 anni con malattia
cardiovascolare. Questi saranno seguiti per 5 anni per testare
la sicurezza e l’efficacia nella prevenzione dei principali eventi
cardiovascolari. Ad ogni modo, più di 1550 anni-paziente di
dati di sicurezza sono stati accumulati nel programma ORION
di fase 3 senza riportare significativi eventi avversi.
A dicembre 2020, inclisiran è stato approvato in Europa
per il trattamento di pazienti adulti con ipercolesterolemia o
dislipidemia mista. Questa approvazione si basa sui risultati
del robusto programma di sviluppo clinico ORION, dove incli-
siran ha fornito una riduzione efficace e sostenuta del coleste-
rolo LDL fino al 52% nei pazienti con elevati livelli nonostante
la terapia con statine alla massima dose tollerata. Con due
dosi all’anno, dopo una dose iniziale e una a 3 mesi, inclisiran
dovrebbe sostenere l’aderenza a lungo termine71,72. A dicem-
bre 2021, inclisiran ha ricevuto l’approvazione dalla FDA. At-
tualmente, il farmaco non è ancora disponibile in Italia.
Un’alternativa di intervento clinico per eliminare PCSK9
utilizzando la tecnologia di terapia genica potrebbe essere
realizzabile mediante la clustered regularly interspaced short
palindromic repeat-associated protein-9 (CRISPR-Cas9) che
potrebbe fornire un trattamento per condizioni genetiche
come la FH73. Tuttavia, non sono stati ancora effettuati studi
sull’uomo.
RACCOMANDAZIONI DELLE LINEE GUIDA:
TARGET SEMPRE PIÙ AMBIZIOSI
La progressiva riduzione dei livelli di colesterolo LDL per il
reclutamento negli studi, come risultato delle linee guida e
delle considerazioni etiche, porta a tassi di evento più bassi e
quindi a popolazioni di studio potenzialmente più numerose.
È sempre più comune concentrarsi su sottogruppi ad alto ri-
schio come i pazienti con malattia coronarica e la presenza di
ulteriori fattori di rischio. Tutti questi cambiamenti rendono i
trial possibili in termini di tempi, logistica e finanziamenti, ma
causano difficoltà per le raccomandazioni delle linee guida
che devono generalizzare i risultati al di fuori della popola-
zione studiata. Le raccomandazioni delle linee guida sulle di-
slipidemie hanno generalmente seguito come obiettivo il 50°
percentile di colesterolo LDL raggiunto dagli studi di outcome
cardiovascolare. Così, i target sono scesi rapidamente da 3
mmol/l (116 mg/dl) nella prevenzione secondaria (studio 4S)
a 1.8-2.0 mmol/l (70 mg/dl)74. Gli studi sulle statine ad alto
dosaggio rispetto a quelle a basso dosaggio nella prevenzio-
ne secondaria hanno ulteriormente rafforzato l’obiettivo di
colesterolo LDL soprattutto dopo la pubblicazione della me-
tanalisi CTT, ma i target non sono stati ulteriormente ridotti
nonostante l’analisi abbia mostrato una riduzione lineare del
rischio relativo fino a 1.5 mmol/l. Le linee guida delle società
americane ed europee hanno introdotto il concetto di grup-
pi ad altissimo rischio basati sulle popolazioni di prevenzio-
ne secondaria reclutate nei trial1,75. I risultati di studi, come
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P Calabrò et al

IMPROVE-IT o gli studi sugli inibitori di PCSK9, hanno avuto
un impatto notevole sulle raccomandazioni attuali delle linee
guida. I dati sulla sicurezza di livelli più bassi di colesterolo LDL
si sono tradotti in raccomandazioni per abbassare ulterior-
mente i livelli di colesterolo LDL per tre delle quattro categorie
di rischio nelle linee guida ESC/EAS del 2019 sulla gestione
delle dislipidemie1. Per i pazienti ad altissimo rischio, i target
di colesterolo LDL sono stati abbassati da 1.8 mmol/l (70 mg/
dl) a 1.4 mmol/l (55 mg/dl) oltre all’obiettivo di dover raggiun-
gere una riduzione del 50% rispetto al valore basale1.
Le ragioni alla base del mancato raggiungimento dei target
raccomandati sono molteplici. Queste includono per esempio
gli effetti collaterali percepiti, la mancanza di educazione del
paziente, la prescrizione di regimi complessi, la disponibilità di
farmaci e la mancanza di rimborsabilità, tutti fattori che posso-
no portare a una minore aderenza del paziente. La monotera-
pia con statine, anche quella ad alta intensità, non è sufficien-
te nella maggior parte dei pazienti per raggiungere gli obiettivi
raccomandati. Considerato che il beneficio cardiovascolare
ottenuto è indipendente dal meccanismo con cui il coleste-
rolo LDL viene ridotto, questo offre l’opportunità di colmare
il divario tra gli obiettivi di colesterolo LDL raccomandati dalle
linee guida e quelli raggiunti nella pratica quotidiana. Questo,
tuttavia, richiede un cambiamento radicale nella pratica clini-
ca. Gli stessi autori delle linee guida propongono un cambio di
paradigma per i pazienti ad altissimo rischio da un approccio
“an intensive statin therapy first” a un approccio “intensive
lipid-lowering therapy”76. Questo implica che il colesterolo LDL
dovrebbe essere abbassato nei pazienti ad altissimo rischio, in
modo efficiente, pragmatico e senza ritardi76.
CONCLUSIONI
Gli ultimi 50 anni sono stati testimoni della crescita dell’epi-
demia di malattia coronarica nei paesi occidentali e dell’inizio
della sua recessione. La ricerca ha consentito progressi impres-
sionanti nella comprensione del ruolo del colesterolo, delle
lipoproteine che lo trasportano nel plasma e del modo in cui
la genetica e la dieta alterino i livelli delle lipoproteine ateroge-
ne. Poche, se non nessuna, delle malattie croniche sono state
sottoposte a uno studio così intenso. La domanda chiave per
il XXI secolo non riguarda più se trattare i pazienti con dislipi-
demia o come trattarli, ma riguarda chi trattare e quando. La
terapia di riduzione delle LDL dovrebbe essere iniziata prima
dello sviluppo dell’aterosclerosi e lo sviluppo dei farmaci avan-
za oggi molto più velocemente di quanto la storia avrebbe
mai potuto prevedere e si traduce rapidamente in nuove linee
guida. L’approccio del silenziamento genico e del gene editing
promette ulteriori miglioramenti nel prossimo futuro. Questo
potrebbe consentire di ridurre ulteriormente in modo sicuro ed
efficace i livelli di colesterolemia anche nei pazienti con difetti
genetici che si traducono in fenotipi clinici più gravi oltre a
ridurre il numero di somministrazioni e rendere la risposta al
trattamento meno dipendente dall’aderenza dei pazienti.
RIASSUNTO
Gli ultimi 50 anni hanno visto una rapida evoluzione nello sviluppo
di agenti ipolipemizzanti in grado di ridurre i livelli di colesterolo
trasportato da lipoproteine a bassa densità. Questo notevole pro-
gresso nella medicina non è avvenuto senza dibattiti. La questione
se la riduzione dei livelli di colesterolo nel sangue fosse utile è ri-
masta una delle questioni più controverse durante gran parte degli
ultimi 50 anni. La scoperta delle statine è stata la rivoluzione che
ha consentito di ritardare e arrestare la progressione del processo
aterosclerotico con conseguente miglioramento della salute e del-
la longevità per milioni di persone. Ad oggi, le statine rimangono
gli agenti di scelta per il trattamento dell’ipercolesterolemia. No-
nostante il loro utilizzo, il rischio di eventi cardiovascolari persiste.
Pertanto, l’uso di farmaci non statinici, come ezetimibe o inibitori
di PCSK9, in combinazione con le statine ha dimostrato di ridurre
ulteriormente il rischio di eventi cardiovascolari. Questa rassegna
ha l’obiettivo di riassume i progressi nell’ambito delle terapie ipoli-
pemizzanti negli ultimi 50 anni, focalizzando l’attenzione sui pro-
gressi nello sviluppo delle terapie farmacologiche fino ad arrivare
ai trattamenti di silenziamento genico o di “gene editing” che si
prospettano nel prossimo futuro.
Parole chiave. Acido bempedoico; Colesterolo LDL; Dislipidemia;
Ezetimibe; Inclisiran; Inibitori di PCSK9; Statine.

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