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Data 27 / 0 2 / 2018
Numero 3 appropriatezza farmaceutica
I farmaci più utilizzati continuano ad essere gli ACe-inibitori come monocomposti o in associazione (119,4
DDD/1000 ab/die), seguiti dai sartani come monocomposti o in associazione (97,8 DDD/1000 ab/die), dalle
statine come monocomposti o in associazione (73,7 DDD/1000 ab die), dai calcio-antagonisti diidropiridinici
(51,1 DDD/1000 ab/die) e dai beta bloccanti selettivi e non (36,6 DDD/1000 abdie).
Alla luce dei dati di spesa estrapolati nel Data Warehouse Regionale (DWH) relativi all'anno 2017, nell’ASL
RM6, l’ATC C10A - farmaci modificanti I lipidi - risultano i primi in classifica con una spesa (fino a settembre
2017) pari a €. 5.920.642,58
.
RIMBORSABILITA’ SSN: NOTA AIFA 13
L’Agenzia Italiana del Farmaco, con la nota 13, regola e definisce i criteri per l’ammissione dei pazienti alla
terapia rimborsabile, associando alla stratificazione del rischio il relativo target terapeutico, e in funzione di
entrambi, la relativa proposta di trattamento. Nella tabella sotto riportata è indicato il target terapeutico di
Colesterolo -LDL da conseguire, e la corretta stratificazione in base al rischio cardiovascolare dei pazienti in
basso, medio, moderato, alto e molto alto.
Quando possibile
Quale paziente (livello di rischio decrescente) prescrivere SSN Quale farmaco
Risk score >10%, Col. LDL > 70 mg/dl atorvastatina, pravastatina,
-malattia coronarica/bypass aorto-coronarico (obiettivo fluvastatina, lovastatina,
-stroke ischemico, raccomandato simvastatina.
-arteriopatie periferiche, < 70 mg/dl) Rosuvastatina: nei pazienti in cui ci sia
-pregresso infarto, stata evidenza di effetti collaterali
-diabete con uno o più fattori di rischio CV e/o severi nei primi 6 mesi di terapia con
markers di danno d'organo (come la altre statine.
microalbuminuria) In caso l’obiettivo non sia stato
-IRC grave (FG 15-29 ml/min/ raggiunto : ezetimibe più statine (in
associazione estemporanea o
precostituita ) -
In caso d’intolleranza a tutte le statine
è rimborsato il trattamento con
ezetimibe in monoterapia
Nei pazienti con sindromi coronariche
acute o in quelli sottoposti a interventi
di rivascolarizzazione percutanea: è
indicata atorvastatina a dosaggio
elevato (>40 mg).
Risk score >5% e < 10% Col. LDL > 100 mg/dl simvastatina, pravastatina,
-dislipidemie familiari (obiettivo fluvastatina, lovastatina,
-ipertensione severa raccomandato atorvastatina.
-diabete senza fattori di rischio CV e senza danno < 100 mg/dl) Se necessaria riduzione LDL > 50%
d'organo, preferire atorvastatina .
-IRC moderata (FG 30-59 ml/min/1.73m2). In caso l’obiettivo non sia stato
raggiunto rosuvastatina o ezetimibe
più statine (in associazione
estemporanea o precostituita)
In caso d’intolleranza a tutte le statine
è rimborsato il trattamento con
ezetimibe in monoterapia
Risk score 4%-5% simvastatina, pravastatina,
Col. LDL > 115 mg/dl
(obiettivo fluvastatina, lovastatina
raccomandato atorvastatina
< 115 mg/dl)
Risk score 2%-3% Modifica stile di vita per almeno 6
mesi
Col. LDL > 130 mg/dl In caso l’obiettivo non sia stato
(obiettivo raggiunto : simvastatina
raccomandato prava statina, fluvastatina
< 130 mg/dl) lovastatina, atorvastatina
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Fibrati
I fibrati vengono rimborsati dal SSN in tre soli casi:
1) Pazienti già in trattamento con statine (vedi sopra) che presentino in trattamento a) livelli di HDL
colesterolo basso (<40mg nei M e 50 nelle F) b) e/o trigliceridi elevati (> 200mg/dl) In questi casi il
farmaco di prima scelta è il fenofibrato per la maggiore sicurezza di uso nei pazienti in terapia con
statine; la combinazione di statine e gemfibrozil è invece associata ad un aumentato rischio di
miopatia
2) Disbetalipoproteinemia (per i trigliceridi elevati, solitamente insieme a statine)
3) Forme familiari con trigliceridi molto elevati: iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie
Omega 3-PUFA
Gli Omega 3-PUFA vengono rimborsati dal SSN in tre soli casi,
1) Iperlipemia familiare combinata già in terapia con statine nel caso permangono elevati i livelli di
trigliceridi
2) Forme familiari con trigliceridi molto elevati: iperchilomicronemie e gravi ipertrigliceridemie
3) Pazienti con insufficienza renale moderata e grave con trigliceridi > 500 mg/dl
1) Ipercolestorelemia familiare, nel caso le statine più ezetimibe non siano sufficienti
2) Disbetalipoproteinemia, nel caso statine, più ezetimibe (e fibrati) non siano sufficienti
TRATTAMENTO TRATTAMENTO TRATTAMENTO
DISLIPIDEMIA 1° LIVELLO 2°LIVELLO 3°LIVELLO
AGGIUNTA
DIETA E MODIFICA
IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE DI RESINE
STILE DI VITA EZETIMIBE+STATINA
MONOGENICA SEQUESTRANTI
STATINE
GLI ACIDI BILIARI
DIETA E MODIFICA
STILE DI VITA
simvastatina ROSUVASTATINA
IPERCOLESTEROLEMIA FAMILIARE
pravastatina PUFA-N3
COMBINATA
fluvastatina EZETIMIBE+STATINA
lovastatina
atorvastatina
DIETA E MODIFICA
STILE DI VITA
simvastatina AGGIUNTA
pravastatina ROSUVASTATINA DI RESINE
DISBETALIPOPROTEINEMIA
fluvastatina EZETIMIBE+STATINA SEQUESTRANTI
lovastatina GLI ACIDI BILIARI
atorvastatina
FIBRATI
DIETA E MODIFICA
FIBRATI IN
IPERCHILOMICRONEMIA E GRAVI STILE DI VITA
ASSOCIAZIONE CON
IPERTRIGLICERIDEMIE FIBRATI
PUFA-N3
PUFA-N3
ASSOCIAZIONE SIMVASTATINA/EZETIMIBE: solo quando la massima dose tollerata della statina più
efficace non riesce a raggiungere il target desiderato, ovviamente dopo una terapia appropriata e
aderente associata ad una variazione dello stile di vita non abbia dato i risultati attesi, si possono
considerare strategie alternative.
A tale riguardo le statine possono essere associate a vari farmaci che riducono il colesterolo, anche se la
combinazione con ezetimibe appare quella favorire in prima scelta per il profilo di tollerabilità ed
efficacia, peraltro supportata dallo studio SHARP4 ( Study of heart and renal protection) che ha mostrato
una riduzione degli eventi cardiovascolari nei pazienti con severa insufficienza renale, VGF<60 ml/min e
LDL-C , rispetto alla sola simvastatina.
L’associazione ezetimibe e statina può determinare una ulteriore riduzione di LDL-C del 15/20%.
Quindi è utile e rimborsata dal SSN solo nei pazienti nei quali le statine a dose ottimale non
consentono di raggiungere il target.
La monoterapia con ezetimibe è ammessa solo nei pazienti intolleranti alle statine.
Nei pazienti a rischio cardiovascolare molto alto, in cui il target non sia raggiunto dopo l’utilizzo
continuativo per almeno 6 mesi con la statina ad alta potenza, alla dose massima tollerata, in
associazione all’ezetimibe o con la sola ezetimibe in caso di intolleranza alla statina, possono trarre
giovamento dall’utilizzo degli anticorpi monoclonali inibitori PCSK9.
I farmaci inibitori della PCSK-9, anticorpi monoclonali umanizzati, prevengono il legame della proteina al
complesso recettore/LDL, promuovendo la rimozione del colesterolo LDL dal circolo.
Sono stati studiati in pazienti a rischio elevato e molto elevato che non raggiungono livelli
raccomandati di LDL-C con statine e/o ezetimibe o che non tollerano la terapia con statine.
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INTOLLERANZA STATINE5
impossibilità a tollerare almeno 2 statine di cui una alla dose iniziale (rosuvastatina 5mg/die,
atorvastatina 10mg/die, simvastatina 10mg/die, lovastatina 20mg/die, pravastatina 40 mg/die,
fluvastatina 40 mg/die) ed una seconda ad una qualsiasi dose;
associazione con uno o più eventi avversi correlati all’uso di statine, confermati e non tollerabili
oppure associazione con significative alterazioni dei biomarkers (CPK>10*ULN, eseguito in
assenza di sforzi muscolari);
risoluzione o netto miglioramento della sintomatologia, normalizzazione o netta riduzione dei
biomarkers alla sospensione/riduzione della dose di statina;
sintomatologia/innalzamento dei biomarkers non attribuibile ad altre cause (interazioni
farmacologiche o condizioni cliniche che aumentano il rischio di intolleranza alle statine)
L’intolleranza all’uso di statine deve quindi tenere in considerazione vari parametri, quali la
sintomatologia, il livello della CPK e gli effetti determinati dallo switch verso statine diverse.
Nell’utilizzo dei farmaci ipolipemizzanti, allo scopo di raggiungere il target terapeutico, diverso a seconda
della fascia di rischio, deve essere considerata anche l’entità della riduzione del colesterolo LDL, ottenibile
con le diverse statine, ai diversi dosaggi disponibili in commercio.
Il numero di statine oggi a disposizione del clinico è pari a sei.
Appare evidente che vi sono statine che determinano una riduzione di colesterolo LDL, anche al
loro massimo dosaggio, fino al 40% (simvastatina, pravastatina, lovastatina e fluvastatina) e che,
per questo, definiremo a bassa potenza e statine ad alta potenza che determinano una riduzione
di colesterolo LDL oltre la soglia del 40% (atorvastatina e rosuvastatina).
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Operativamente il Medico dovrà:
Considerato che gli effetti avversi delle statine, per quanto rari, aumentano in modo lineare all’aumentare
del dosaggio e sono legati alle proprietà farmacocinetiche, farmacodinamiche delle varie statine e alle
diverse potenzialità d’interazione con altri farmaci.
Vale la pena ricordare che, per qualsiasi statina, un raddoppio del suo dosaggio determina una riduzine
del Colesterolo-LDL soltanto di un ulteriore 6%.
Durante il trattamento con statine si raccomanda il monitoraggio periodico della funzionalità epatica oltre
che del CPK. La valutazione delle transaminasi e di creatinfosfochinasi (CPK) andrebbe comunque fatta
prima dell’inizio della terapia in quanto si è visto che molti casi di interruzione della statina non sono
dovuti ad aumenti iatrogeni dei valori delle transaminasi bensì al semplice fatto che nelle nostre latitudini
e nella fascia d’età tra i 50 e i 70 anni, che è quella cui è massima la prescrizione, la prevalenza di epatiti
croniche virus correlate, e quindi di ipertransaminasemia, è alta (5-6%).
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Nell’ambito di categorie omogenee di farmaci a brevetto scaduto si evidenzia un prezzo differente
delle varie molecole, seppur tutte genericate; è ragionevole quindi, a parità di indicazioni ed efficacia,
indirizzare la scelta terapeutica verso la molecola equivalente a minor prezzo di rimborso.
Il problema dell’aderenza alle terapie nell’ambito delle patologie croniche è così vasto che
l’Organizzazione Mondiale della Sanità afferma: “La scarsa aderenza alle terapie croniche
compromette gravemente l’efficacia del trattamento caratterizzandosi come un elemento critico
per la salute della popolazione sia dal punto di vista della qualità di vita che dell’economia
sanitaria. Aumentare l’aderenza terapeutica può avere un impatto sulla salute della popolazione molto
maggiore di ogni miglioramento di specifici trattamenti terapeutici”.
A tal proposito è bene ricordare, che accanto alla nota 13 l’AIFA, ha emanato la nota 947, la quale
prevede l’utilizzo di 1g/die dei Pufa Omega 3 ad alta concentrazione per ridurre la morte in pazienti con
SCA-STEe SCA-NSTE (sindrome coronarica acuta con o senza innalzamento del tratto ST) per un periodo
variabile da 12 a 18 mesi (nei pazienti con frazione di eiezione >40% / <40% alla dimissione ospedaliera).
Tale risparmio, unitamente a quello ottenibile dalla riduzione degli impieghi occasionali, attraverso una
migliore selezione del paziente da mettere in trattamento, consentirebbe un maggior uso di principi attivi
ad alta efficacia (e costo superiore) nei pazienti a maggior rischio CV o con indicazione specifica (Degli
Esposti, 2014).8-9
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Decreto del Commisario ad Acta n°245 DEL 28/06/2017 - Indicatori di Appropriatezza
Farmaceutica Regionali
Il DCA 245/2017, all’obiettivo target 4, relativamente alla categoria statine non associate (C10AA),
stabilisce: il passaggio di almeno il 50% delle UP di Rosuvastatina (C10AA07) a favore della dose
corrispondente, per efficacia in termini di riduzione % di LDL, di Atorvastatina.
Si evidenzia che per avere una riduzione del 55% di LDL la spesa per un assistito trattato con rosuvastatina
corrisponde a quella di 4 assistiti trattati con atorvastatina.
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Il target 6 richiama l’utilizzo di statine con ezetimibe. UP/100 assistibili: 130
La nota 13 nell’insufficienza renale cronica di grado moderato severo indica l’uso in prima linea
dell’associazione simvastatina-ezetimibe.
ASL
€ 1.305.741 720.960 712.590 498.112 144,74 14,74 14,74
FROSINONE
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CONCLUSIONI
Alla luce di quanto esposto, al fine di coniugare il contenimento della spesa farmaceutica con un uso
appropriato dei farmaci ipolipemizzanti, nel pieno rispetto delle indicazioni previste ed in linea con una
rinnovata e più corretta politica del farmaco regionale, si propone che i medici prescrittori, sia in ambito
Ospedaliero che Territoriale:
1. effettuino in prima istanza la scelta dell’opzione terapeutica meno costosa, aparità di efficacia e
indicazioni terapeutica;
2. eseguano la corretta stratificazione del paziente e ciò rappresenta il primo step per gestire,
coerentemente con le necessità di scelte costo/efficaci;
3. prescrivano farmaci ipolipemizzanti di seconda e terza scelta, solo quando il trattamento di prima
linea a dosaggio adeguato e per un congruo periodo di tempo è insufficiente al raggiungimento
della riduzione attesa del colesterolo LDL e/o della riduzione di almeno il 50% del colesterolo LDL;
4. effettuino un monitoraggio clinico dei pazienti in trattamento, al fine di garantire l’utilizzo
continuativo e non occasionale di tali medicinali.
BIBLIOGRAFIA