Sei sulla pagina 1di 192

Ipolipidemizzanti

Gli ipolipidemizzanti sono farmaci finalizzati alla riduzione nel


sangue del colesterolo e/o dei trigliceridi in eccesso. Nel torrente
circolatorio, infatti, sono presenti lipidi semplici, come i trigliceridi,
e lipidi composti, come fosfolipidi e lipoproteine
La sintesi del colesterolo si sviluppa a partire da quindici
molecole di acetato che, attraverso continue
dimerizzazioni, formano lo Squalene, convertito poi in
Lanosterolo. Il Lanosterolo è il primo intermedio della
catena sintetica che ricalca la struttura
ciclopentanperidrofenantreinica, caratteristica del
colesterolo. Da questa molecola per ossidazione e
decarbossilazione sono eliminati tre metili (-CH3), due in
posizione 4 e uno in posizione 14, ottenendo una
molecola policiclica a ventisette atomi di carbonio, ossia
il colesterolo. È importante sottolineare che in tale
processo sintetico, la tappa limitante è la formazione
dell’acido mevalonico catalizzata dall’enzima
idrossimetilglutaril-coenzima A reduttasi (HMG-CoA)
I lipidi sono molecole insolubili nel plasma e, pertanto,
sono assemblate in strutture semplici da trasportare nel
sangue e in modo da essere riconosciute dai tessuti a cui
sono destinate. I trigliceridi sono assorbiti a livello
intestinale sotto forma di acidi grassi e glicerolo per poi
essere assemblati nuovamente. Queste molecole, quando
sono libere nel torrente circolatorio, tendono ad
aggregarsi tra loro e a formare delle goccioline che sono
rese solubili soltanto se si accoppiano con delle proteine.
Questo legame garantisce una faccia idrosolubile alla
gocciolina lipidica, mantenendola in sospensione e
impedendone l’aggregazione. In altre parole, tutti i lipidi
nel sangue sono trasportati sotto forma di lipoproteine
che consentono la sospensione nel torrente ematico e il
riconoscimento da parte dei tessuti
Le lipoproteine hanno diverse dimensioni, che dipendono
dalla quota di trigliceridi e di colesterolo che contengono
A livello epatico, i chilomicroni sono addizionati a un’altra porzione proteica per mantenere il
bilancio idro-lipofilo e formare una nuova classe di lipoproteine. Tali lipoproteine sono
chiamate VLDL (Very Low Density Lipoprotein) e hanno dimensioni più piccole perché dai
chilomicroni è sottratta una parte dei trigliceridi che viene depositata negli epatociti
Le dislipidemie sono classificate, secondo la sistematizzazione proposta nel 1967
da Donald Fredrickson (che, dal 1970, sarà utilizzata dall’Organizzazione mondiale
della Sanità e conosciuta come “classificazione Fredrickson”), in base alle
lipoproteine presenti in eccesso e alle problematiche su base genetica o
alimentare a esse associate
I meccanismi di trasporto dei lipidi
avvengono attraverso sia una via
esogena, sia una via endogena.

Entrambi i percorsi sono accumunati


da un continuo susseguirsi di tappe
identiche, che permettono l’aumento
di densità delle lipoproteine, e,
soprattutto, l’espressione di specifiche
proteine, dette apo-proteine, capaci di
interagire con i recettori.
Sulle pareti endoteliali dei vasi sono espressi recettori
capaci di riconoscere le VLDL e di legarle, consentendo
alla lipasi tissutale di idrolizzare i trigliceridi in acidi grassi
e glicerina, i quali sono poi assorbiti gradualmente. I
recettori delle VLDL, così come quelli specifici per le LDL e
HDL, interagiscono con la porzione proteica delle
lipoproteine, processo indispensabile per l’assorbimento
dei lipidi nei tessuti. La trascrizione e l’espressione di
questi recettori dipende dal fattore di attivazione e di
regolazione dell’espressione proteica.
Le placche aterosclerotiche, in particolare, sono come detto il risultato dell’elevata
pressione a cui sono sottoposte le pareti arteriose: l’endotelio vascolare perde la
propria fisionomia e la propria funzionalità, poiché il colesterolo in eccesso
aderisce e precipita sulle pareti arteriose, innescando un fenomeno
infiammatorio. L’infiammazione determina una maggiore proliferazione cellulare e
la nascita di una placca che può portare all’occlusione del vaso
vascular smooth muscle cells VSMC
L’ipercolesterolemia è una patologia più insidiosa
dell’ipertrigliceridemia per, almeno, tre ragioni:

1) il colesterolo può precipitare nel torrente circolatorio ed


essere veicolato verso i vasi di calibro inferiore
occludendoli;
2) il colesterolo può aumentare la viscosità del sangue,
generando aumenti pressori che, alla lunga, possono
affaticare il cuore;
3) il colesterolo può generare infiammazioni che conducono
a lesioni delle tonache sottoendoteliari in quanto i lipidi,
aggregandosi, riducono il calibro vasale, formando trombi.
La pressione sanguigna, infatti, può staccare alcune placche
neoformate capaci di provocare l’occlusione o la rottura di
vasi significativi (rischio ictus).
I fattori predisponenti le dislipidemie di tipo
non genetico sono:
- età (gli uomini con età superiore ai 45 anni
e le donne con età superiore ai 55 anni);
- sesso (gli uomini sono più a rischio delle
donne);
- ridotta attività fisica;
- dieta;
- ipertensione arteriosa;
- fumo;
- diabete di tipo II;
- familiarità.
Un quadro clinico, considerato critico, caratterizzato da regimi alimentari errati e stili di vita
sregolati, è conosciuto con il nome di “sindrome metabolica”, vale a dire un insieme di fattori
che aumentano la possibilità di sviluppare malattie cardiache, ictus e diabete.

La sindrome metabolica – che interessa quasi la metà della popolazione compresa tra i
cinquanta e i sessanta anni di età – è diagnosticata quando sono presenti tre o più dei seguenti
fattori di rischio:

elevata quantità di tessuto adiposo addominale;

basso colesterolo HDL (il cosiddetto “colesterolo buono”), ossia meno di 40 mg/dl nell’uomo e
meno di 50 mg/dL nella donna;

elevati livelli di trigliceridi, ossia valori superiori a 150 mg/dL;

elevati valori di pressione arteriosa, ossia valori superiori a 135/85 mmHg;

elevati valori di glicemia, ossia valori di glicemia a digiuno superiori a 100 mg/dL.

La cosiddetta obesità addominale, una pressione arteriosa elevata e l’insulino-resistenza sono


fattori associati all’incremento dei livelli plasmatici di trigliceridi e a una riduzione del
colesterolo HDL.
I farmaci ipolipidemizzanti si
suddividono in farmaci che
riducono i trigliceridi nel sangue
(fibrati e acido nicotinico) e
farmaci che riducono il
colesterolo (statine, resine
leganti gli acidi biliari, Ezetimibe
e Probucolo)
FARMACI CHE RIDUCONO
L’IPERTRIGLICERIDEMIA
I farmaci che riducono i
trigliceridi nel sangue
sono:
a. Fibrati
b. Acido nicotinico
I fibrati, o derivati dell’acido fibrico,
sono farmaci che aumentano
l’espressione dei recettori per le VLDL e
riducono la quota circolante di queste
lipoproteine. L’espressione di tali
recettori è regolata fisiologicamente
dalla presenza di recettori citosolici
chiamati PPAR (Peroxisome Proliferator-
Activated Receptors), i quali, una volta
attivati, stimolano la trascrizione delle
proteine recettoriali.
Acido nicotinico (Niacina)
L’Acido nicotinico, detto anche Niacina, è in grado di ridurre le VLDL ematiche,
interagendo con un recettore specifico localizzato sugli adipociti
Il meccanismo d’azione della Niacina, recentemente
identificato, consiste nell’inibizione della lipolisi nel
tessuto adiposo, con conseguente riduzione della
disponibilità degli acidi grassi necessari per la sintesi
epatica dei trigliceridi. Il recettore situato sul
tessuto adiposo che lega l’acido nicotinico è
accoppiato a una proteina Gi, motivo per cui la
presenza del farmaco blocca il metabolismo
dell’adipocita. In tal modo, diminuendo la velocità
di sintesi delle VLDL, precorritrici delle LDL, si
abbassano le percentuali del colesterolo cosiddetto
“cattivo” a favore di quello “buono”. Del resto,
l’inibizione della lipolisi provoca la sottrazione dal
sangue di acidi grassi liberi
Statine
Le statine riducono la sintesi del colesterolo mediante l’inibizione reversibile
dell’HMG-CoA reduttasi, enzima che catalizza la tappa limitante della via
metabolica. La scoperta di questi farmaci risale al 1976, quando la Mevastatina
e la Lovastatina furono testate come antibiotici: il risultato non fu positivo
poiché la morte dei microrganismi avveniva in tempi molto più lunghi rispetto a
quelli indotti dalle Penicilline e dalle Cefalosporine. Durante questa
sperimentazione si osservò, però, che la parete batterica dei microrganismi
presentava dei pori, espressione di una mancanza di colesterolo. Fu proprio
tale mancanza che permise di comprendere il meccanismo d’azione delle
statine
Da un punto di vista fisiologico, al contrario del colesterolo,
i trigliceridi, nel fornire all’organismo acidi grassi per la
formazione di acetato al ciclo di Krebs, possono essere
soppiantati dai glucidi e dai protidi. Il colesterolo, infatti,
oltre ad assolvere a importanti ruoli di membrana, è il
prodotto di partenza per la biosintesi dei glucocorticoidi, dei
mineralcorticoidi e degli ormoni sessuali. La sua biosintesi
proviene dall’organismo e, in minima parte, dalla dieta
seguita dall’individuo (per estrazione dalle LDL). Gli elevati
valori di colesterolo HDL testimoniano la rimozione di
questa sostanza dal sangue: talvolta, tuttavia, non è
sufficiente una dieta per abbassare i livelli di colesterolo
perché sussiste una biosintesi endogena ad opera del
fegato. L’obiettivo delle statine è di interferire con suddetta
biosintesi in modo da abbassare la quota di colesterolo nel
plasma.
Le statine esercitano la loro azione sull’enzima l’HMG-CoA-reduttasi dal momento che
mimano strutturalmente la molecola di idrossimetilglutaril coenzima A
La molecola di statina presenta una funziona lattonica (profarmaco) che, una volta idrolizzata,
fornisce un gruppo carbossilico (-COOH) e un gruppo ossidrilico (-OH), i quali mimano
l’intermedio generato dalla riduzione del 3-HMG-CoA. In questo modo, si realizza un’inibizione
competitiva poiché l’enzima nel suo sito catalitico accoglie (al posto dell’atomo di carbonio
carbonilico sp2 del substrato) l’atomo di carbonio sp3 della funzione -CH2OH della statina che,
così, fungendo da “falso” substrato, blocca la restante parte della sintesi. Confrontando la
porzione della statina corrispondente alla forma attivata con l’intermedio 3-HMG-CoA, si
noterà una perfetta sovrapponibilità a eccezione del metile (-CH3)
È importante ricordare che ogni statina è strutturalmente
caratterizzata da una regione farmacoforica corrispondente
all’anello lattonico e da una porzione strutturalmente più
ingombrante che ne determina le caratteristiche
farmacocinetiche (legame alle proteine plasmatiche,
assorbimento intestinale, eliminazione e accomodazione al sito
enzimatico). In particolare, da un punto di vista
farmacocinetico si riscontra, specie nelle statine delle prime
generazioni, una scarsa selettività tissutale nel raggiungimento
dell’epatocita. La distribuzione della statina in altri tessuti
comporta, soprattutto a carico di quelli più irrorati, significativi
effetti collaterali, come per esempio la rabdomiolisi (causata da
una mancata biosintesi del colesterolo a livello delle miofibrille
muscolari). La rabdomiolisi si manifesta con dolori muscolari
provocati dal riversamento nel sangue del lisato cellulare, con
notevole incremento dei valori di PCK nel sangue.
Alla quinta generazione di statine appartiene la Rosuvastatina, che, pur essendo
strutturalmente molto simile alla Cerivastatina, differisce da quest’ultima per la presenza di un
gruppo metan-sulfonico. Il gruppo metan-sulfonico aumenta l’idrofilia di questa molecola (che,
per tale ragione ha una minore la tossicità) e, allo stesso tempo, realizza un’ulteriore
interazione al sito attivo dell’enzima rispetto alle altre statine. Queste caratteristiche, inoltre,
permettono alla Rosuvastatina di avere una maggiore affinità all’enzima e, di conseguenza, una
elevata capacità di abbassare il colesterolo LDL
Rosuvastatina e la Pravastatina, infine, essendo molto idrofile, sfruttano per accedere
negli epatociti particolari sistemi di trasporto presenti sulla membrana basolaterale
2,3-Dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone

Hexamethylphosphoramide Hexamethylphosphoramide, often


abbreviated HMPA, is a phosphoramide (i.e.
an amide of phosphoric acid)

Acido meta-cloroperossibenzoico
Diisobutylaluminium hydride

Perrutanato di tetrapropilammonio

tert-Butyldimethylsilyl ethers

TBDMS-OR, TBDMS ether, TBS-OR, TBS ether


The Narasaka–Prasad reduction, sometimes simply called Narasaka reduction, is a
diastereoselective reduction of β-hydroxy ketones to the corresponding syn-dialcohols.
The reaction employs a boron chelating agent, such as BBu2OMe, and a reducing agent,
commonly sodium borohydride. This protocol was first discovered by Narasaka in 1984

The reaction proceeds through the 6-membered transition state shown below. Chelation by the
boron agent favors hydride delivery from the top face because it leads directly to the more
stable chair-like conformation of the product (Fürst-Plattner Rule). The intermolecular hydride
delivery from NaBH4 therefore proceeds via an axial attack from the opposite face with respect
to the existing alcoho
Resine leganti gli acidi biliari
Le resine leganti gli acidi biliari sono polimeri che aumentano l’escrezione fecale di acidi
biliari. A questa classe di farmaci appartengono la Colestiramina e il Colestipolo

In condizioni fisiologiche, il 95% dei sali biliari secreti nel lume intestinale è riassorbito
e riutilizzato, mentre, in presenza di questi farmaci, l’escrezione aumenta in modo
significativo. Colestiramina e Colestipolo sono infatti resine a elevato peso molecolare
che a contatto con i fluidi intestinali si rigonfiano, e, possedendo una carica positiva,
sono in grado di legare stabilmente gli acidi biliari, impedendone il riassorbimento

Quando gli acidi biliari non sono riassorbiti nell’intestino; si attivano una serie di
meccanismi compensatori volti ad aumentare la clearance del colesterolo legato alle
LDL dal plasma

La Colestiramina e il Colestipolo formano un legame ionico con l’acido biliare che, non
essendo riassorbito, determinerà la richiesta di una maggiore quantità di colesterolo
per trasformarlo in acidi biliari da secernere. Tale quantità di colesterolo è poi
recuperata dalle LDL. Spesso questi farmaci sono associati alle statine per evitare
un’eccessiva sintesi di colesterolo da parte dell’HMG-CoA reduttasi
Colesevelam cloridrato è un voluminoso polimero azotato insolubile in acqua
e in qualsiasi altro solvente; in ambiente acquoso assume lo stato di gel.

Il nome chimico (IUPAC) del composto è: polimero di allilamina con 1-cloro-


2,3- epossipropano,[6-(allilamino)-esil]trimetilammonio cloruro e N-
allildecilamina,cloridrato.

La sua struttura portante è costituita da una poliallilamina, formata da unità


di allilamina unite tra loro da epicloridrina; alla poliallilamina sono legate
(alchilate) catene laterali di bromodecano e di bromuro di bromoesil-
trimetilammonio.Durante la clorurazione gli ioni cloro sostituiscono gli ioni
bromo.

A differenza dei sequestranti gli acidi biliari di prima generazione,


Colesevelam è stato progettato per contenere catene laterali idrofobiche in
grado di potenziare la capacità del composto di legare gli acidi biliari; il
legame con gli acidi biliari avviene anche mediante interazione ionica con i
gruppi amminici del polimero
Unità costitutive del
Colesevelam. Dall'alto in
basso:
decil-allilamina;
6-allilamino-
esiltrimetilamina;
allilamina;
1-cloro-2,3-
epossipropano
(epicloridrina);
acido cloridrico;
ioni cloro.
Ezetimibe
L’Ezetimibe è un farmaco capace di
bloccare l’assorbimento intestinale del
colesterolo, in quanto inibisce
irreversibilmente il NPC1L1 (Niemann–
Pick C1-like 1 protein), trasportatore
specifico del colesterolo e dei fitosteroli,
particolarmente espresso a livello
intestinale. Questo trasportatore è una
proteina localizzata nel tratto iniziale del
duodeno in grado di riconosce l’anello
ciclopentanperidrofenantrenico del
colesterolo.
Da un punto di vista chimico, l’Ezetimibe
presenta una porzione anellare che mima
quella del colesterolo e lo rende selettivo
verso il trasportatore del lipide. Il legame
irreversibile con il target molecolare
avviene attraverso l’anello lattamico,
molto reattivo per la tensione che si crea
tra gli angoli di legame (è bene ricordare
che l’angolo di legame in un ciclo a quattro
termini è di 45°).
N,N-Diisopropylethylamine, or Hünig's base, is
an organic compound and an amine

Per inserire anidride miste

(S)-(+)-4-Phenyl-2-oxazolidinone

Acylation, Diastereoselective Alkylation, and Cleavage


of an Oxazolidinone Chiral Auxiliary
A Multistep Asymmetric Synthesis
Titanium isopropoxide
Titanium isopropoxide, also commonly referred
to as titanium tetraisopropoxide or TTIP, is a
chemical compound with the formula
Ti{OCH(CH3)2}4

Imines in Titanium-Mediated Reductive Cross-


Coupling

Tetra-n-butylammonium fluoride, commonly


abbreviated to TBAF and n-Bu4NF, is a
quaternary ammonium salt with the chemical
formula (CH3CH2CH2CH2)4N+F−. It is
commercially available as the white solid
trihydrate and as a solution in tetrahydrofuran.
TBAF is used as a source of fluoride ion in Tetra-n-butylammonium fluoride
organic solvents.
Bis(trimethylsilyl)acetamide Borane

R)-2-Methyl-CBS-oxazaborolidine is an organoboron catalyst that is used in organic synthesis.


This catalyst, developed by Itsuno and Elias James Corey, is generated by heating (R)-(+)-2-
(diphenylhydroxymethyl) pyrrolidine along with trimethylboroxine or methylboronic acid. It is
an excellent tool for the synthesis of alcohols in high enantiomeric ratio. Generally, 2-10 mol%
of this catalyst is used along with borane-tetrahydrofuran (THF), borane-dimethylsulfide,
borane-N,N-diethylaniline, or diborane as the borane source. Enantioselective reduction using
chiral oxazaborolidine catalysts has been used in the synthesis of commercial drugs such as
ezetimibe and aprepitant.
Probucolo
il riso rosso fermentato non è naturale. E il
motivo ha un nome e un cognome:
monacolina K. Si tratta di una molecola
che in seguito al processo di
fermentazione altera la composizione
chimica del riso. Presenta una struttura
praticamente identica alla lovastatina.
Sembra esserne quasi una fedele
riproduzione.  E la lovastatina, come
suggerisce il nome, è una statina a tutti gli
effetti. Con i suoi pro e i suoi contro.
Nasce, quindi, come rimedio contro la
dissenteria e i problemi digestivi nella
medicina popolare cinese, ma negli ultimi
anni il Monascus purpureus è entrato a
pieno titolo nella schiera di soluzioni per
fronteggiare il colesterolo alto. E non solo.
Talvolta viene suggerito anche per la
generica prevenzione cardiovascolare