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Stephen Hawkings

Degenerazione Lobare Frontotemporale


Seconda causa di demenza nei soggetti con meno di 65aa. Clinicamente due forme: Variante comportamentale con cambiamento nel carattere, iperoralit, perdita di empatia, comportamento disinibito e comportamenti stereotipati Variante linguaggio con principali disturbi di linguaggio Atrofia frontale e/o temporale allimaging (TC, RMN o PET)

Lidentificazione di C9ORF72

In realt

Da dove sono partiti

+
GWAS su casi di ALS finlandesi
Studi di linkage in due famiglie ALS-FTD non collegate

Renton e al., 2011

Da dove sono partiti


Studio di linkage su una famiglia ALS-FTD americana VSM-20 for Vancouver, San Francisco, and Mayo family 20

DeJesus-Hernandez et al., 2011

Next-generation sequencing technology


Identificata zona su INTRONE 1

Sequenziamento (PCR)
Identificata ripetizione di esanucleotide (GGGGCC) (>30 ripetizioni = malato, <23ripetizioni = wt)

Visualizzazione espansione: FISH Auto Ab Southern blotting Renton e al., 2011 DeJesus-Hernandez et al., 2011

Risultati e Validazione su altri campioni


fALS Renton et al., 2011 Finlandia 402 ALS 46% sASL 21% fFTD sFTD fALS -FTD sALS -FTD CTL 0.41% (478)

DeJesusHernandez et al., 2011 USA Renton et al., 2011

696 patients

23%

4%

22%

12%

USA (198), Italia (29), Germania (41), Fillandia FTD (75)

38%

36%

29%

0% (818) 0% (300 non caucasici)

Gijselinck et al., 2012 Bergio


Byrne et al., 2012 Irlanda

305 FTLD, 137 ALS, 23 FTLD -ALS (FTLD-ALS)


49 fALS, 386 sALS, 30 ALS-FTD

47%

5%

16%

4%

86%

6%

0% (856)

41%

5%

30%

0% (188)

87% fSLA in Finlandia causa monogenica (c9orf72 e SOD1) Europa 1/3 fALS causa genetica pi frequente di SLA

Localizzazione e funzione
Meccanismo patogenetico delle espansioni: Alterazione di espessione o splicing della proteina Interferenza di RNA in eccesso con normali pathaway della cellula. Mutazione di C9ORF72 Formazione di aggregati diRNA Sequestro di RNA binding protein

DeJesus-Hernandez et al., 2011

alterazione metabolismo RNA (come TDP43 e FUS).

Il fenomeno dellespansione polinucleotidica nelle malattie neurodegenerative e muscolari


Distrofia Miotonica di Steinert (3UTR)

Friedrich s Ataxia (intronica) Malattia di Huntington (esonica)

Spinocerebellar Ataxia type 1 (esonica)

Malattia di Kennedy (esonica)

Sindrome X Fragile (5UTR)

Quadro clinico di C9ORF72-FTD


Psicosi Pensiero irrazionale Allucinazioni Ansia agitazione Apatia Segnalati casi con sintomi extrapiramidali

Altre cause genetiche di SLA / FTD


FUS TDP43

Identificata unimportante causa di

neurodegenerazione
Importanza delle mutazioni introniche!

Cautela nellesecuzione dellindagine genetica


Penetranza

Anticipazione

Byrne et al., 2012