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Policitemia o Eritrocitosi

Policitemia o Eritrocitosi

Definizione:
Policitemia o eritrocitosi l'aumento della massa
dei globuli rossi circolanti risultante in un
aumento dell'emoglobina e dell'ematocrito al di
sopra dei valori normali

Poliglobulia l'aumento del numero degli


eritrociti circolanti
Valori normali
Ematocrito (HCT) misura la % di volume occupata nel
sangue intero dalla massa corpuscolata

Uomo 51%
Donna 48%

Massa eritrocitaria = volume G.R. (ml) / Kg peso


corporeo
dipende dal n G.R., dall'HB e dall'HCT

Uomo 28,3 2,8 ml/kg


Donna 25,4 2,6 ml/kg
Policitemia o Eritrocitosi: criteri classificativi

HCT aumentato Determinazione della massa eritrocitaria

massa eritrocitaria aumentata massa eritrocitaria normale


ERITROCITOSI
ASSOLUTA RELATIVA o Spuria

Volume plasmatico

Volume globulare

Policitemia o Eritrocitosi Assoluta: criteri classificativi

ASSOLUTA Determinazione dell' eritropoietina serica (EPO)


(massa eritrocitaria aumentata)

EPO aumentata EPO normale/ridotta


(*eccezione)
ERITROCITOSI
SECONDARIA (policlonale) PRIMARIA (clonale)
Da secrezione appropriata di EPO Congenita o familiare
Da secrezione inappropriata di EPO alterazioni strutturali (EPOr)
*Forma Chuvash (da Epo)
Acquisita
Da DOPING policitemia vera
in corso di altre MMPc

ERITROCITOSI IDIOPATICA
Policitemie o eritrocitosi relative: cause comuni
Disidratazione
Diarrea
Vomito
Sudorazione profusa
Ustioni
Diuretici
Fumatori
nicotina
inibizione increzione ADH dall'ipotalamo
Intossicazione da monossido di carboniao
Stress
Policitemia spuria o Sindrome di Gaisbk
Uomini et 40-55 anni
Fumatori
Ansiosi
Sovrappeso
ipertesi
maggiore increzione di catecolamine
ipercolesterolemia
Poliglobulie o eritrocitosi assolute secondarie

Da increzione appropriata di eritropoietina (EPO)

Congenite
anomalie cardiovascolari con shunt destro-sinistro
anomalie dei vasi polmonari
emoglobina ad alta affinit O2
*metaemoglobinemia ereditaria - autosomica recessiva
alterata attivit della metaemoglobina reduttasi
opera la conversione del Fe3+ della metaemoglobina a Fe2+
HbM
mutazione His della globina, cui leme legato, a Tyr
alterata affinit per O2 e maggiore ossidabilit
emoglobina di Chesapeake
emoglobina di Kempsey
deficit di 2,3-DPG autosomico recessivo

*metaemoglobinemia = livelli di metaemoglobina>1.7% dellHb totale


Poliglobulie o eritrocitosi assolute secondarie
Da increzione appropriata di eritropoietina (EPO)

Acquisite
altitudine
cause polmonari
malattie polmonari croniche
BPCO, enfisema, fibrotorace
ipoventilazione
posturale cifosi decubito
distrofia musculare
alterazioni del sonno
sindrome di Pickwick
cause neurologiche
m.di Parkinson; disfunzione centri respiratori
cardiopatie acquisite con scompenso cronico
emoglobinopatie acquisite
carbossiemoglobinemia (eritrocitosi dei fumatori)
metaemoglobina
da tossici o farmaci
antipirina o 1-fenil-2,3-dimetilpirazolone
fenacetina
primachina
anilina
Poliglobulie o eritrocitosi assolute secondarie

Da increzione inappropriata di eritropoietina (EPO)

Cause renali
stenosi arteria renale
cisti renali (rene policistico)
glomerulonefrite
carcinoma renale
ipernefroma
dopo trapianto renale (trattamento con Rx e ACE-inib)

Patologie tumorali benigne e maligne


epatocarcinoma
carcinoma ovarico
carcinoma polmonare
leiomioma uterino
meningioma
emangioblstoma cerebellare
feocromocitoma
Poliglobulie o eritrocitosi assolute secondarie

Da increzione inappropriata di eritropoietina (EPO)

Sindrome di von HippelLindau


mutazione del gene onco-soppressore VHL (braccio corto cromosoma 3; 3p25-26)
in presenza di ossigeno VHL necessario per distruggere HIF
neoplasie multiple
del sistema nervoso centrale (cerebellari),emangioblastoma retinico,
feocromocitoma, tumori del sacco endolinfatico, carcinoma a cellule renali,
cisti renali e pancreatiche, emangioma del midollo spinale

Iatrogena o da Doping
da somministrazione esogena di EPO
Poliglobulie o eritrocitosi assolute secondarie: altre cause

Patologie endocrine
adenoma surrenalico (s. di Cushing)
ipertiroidismo
iperandrogenismo

Iatrogene o da Doping
da somministrazione di androgeni anabolizzanti
indotte da autoemotrasfusione di concentrati di eritrociti
POLICITEMIE O ERITROCITOSI PRIMARIE
Congenita o familiare
alterazioni strutturali Epo-R
alterazione dei sensori per l'O2
mutazioni genetiche che aumentano la stabilit di HIF (Hypoxia Inducible Factor)
aumentata produzione di EPO
policitemia di Chuvas, autosomica recessiva (Chuvashia, Russia) omozigosi
policitemia Chuvash in un ristretto gruppo di popolazione di Ischia
mutazione C598T nel gene di von Hippel-Lindau (VHL)
in presenza di ossigeno, VHL necessario per distruggere HIF

eritrocitosi PHD2, autosomica dominante - eterozigosi


perdita per mutazione della funzione del gene PHD2
aumentata attivit di HIF

eritrocitosi HIF2, autosomica dominante associata ad ipertensione polmonare


aumento per mutazione della funzione di HIF2

Acquisita
Policitemia Vera
in corso di altre MMPc
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE
(MMPc)
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc)

Malattie clonali derivate dalla trasformazione di una cellula staminale


emopoietica che, pur avendo conservato una pressoch normale capacit
differenziativa, acquisce un vantaggio ed una indipendenza proliferativa
rispetto alle altre linee emopoietiche mieloidi.

Eccessiva produzione di una o pi cellule ematiche mature in
assenza di uno stimolo fisiologico = emopoiesi efficace

Emopoiesi extramidollare

Tendenza a trasformarsi in una leucemia acuta

Possibili difetti difetti funzionali e biochimici nonostante il
processo maturativo dei precursori emopoietici sia completo

Incidenza delle MMPc pari a circa 6-9 casi per 100.000 abitanti
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc) : caratteristiche comuni

Manifestazioni cliniche
spesso asintomatiche,
oppure
astenia, sanguinamento, splenomegalia

Sangue periferico
anemia con modificazioni variabili degli eritrociti
grado variabile di leucocitosi con cellule immature
grado variabili di eosinofilia e basofilia
Alterazioni qualitative e quantitative delle piastrine

Midollo emopoietico
panmielosi (alterazioni di tutti gli elementi fiigurati) con gradi variabili di mielofibrosi

Milza
ematopoiesi extramidollare

Forme apparenti "di transizione" tra i vari tipi di MMPc

Crisi "blastica"
comune nelle fasi terminali
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc): classificazione WHO (2008)

Leucemia Mieloide Cronica, BCR-ABL + / Ph+



Leucemia Neutrofila Cronica

Leucemia Eosinofila Cronica, non altrimenti
specificata

Policitemia vera

Trombocitemia essenziale forme
classiche

Mielofibrosi Primaria (Mielofibrosi idiopatica cronica)

Mastocitosi

Malattie mieloproliferatrive non classificabili
Malattie mieloproliferative croniche

Alterazione
genetica
Cellule staminali

espansione

Emopoiesi monoclonale,
Ulteriore
espansione dei progenitori,
alterazione
iperproduzione cellule mature,
genetica
instabilit genetica

Leucemia mieloide acuta


MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc) : storia naturale

Tutte le MMPc tendono a trasformarsi in acute

Leucemia mieloide cronica (LMC) nel 100% dei casi (mediana = 4 anni)

Policitemia Vera (PV) nel 10-20% dei casi (mediana = 10-12 anni)

Trombocitemia Essenziale (TE) nel 20-30% dei casi (mediana = 6-8 anni

Mielofibrosi Primaria (MP) nel 30-40% dei casi (mediana = 5-6 anni)
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc)

Le MMPc sono causate da


LMC eventi che modificano la
TE funzione di varie tirosino
BCR-ABL
chinasi
JAK-2 e..
MF
PV
JAK-2 e..
JAK-2 e..
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc)

Mutazione del gene JAK 2

V 617 F
Cromosoma 9 p
80 100 % Policitemia vera
50% Mielofibrosi
50% Trombocitemia esssenziale
Bassa percentuale LMC atpica
Sindromi da ipereosinofilia
Mastocitosi sistemica
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE:
Leucemia Mieloide Cronica

Cromosoma 9 proto-oncogene abl (Abelson)

Cromosoma 22 gene bcr

Traslocazione, il gene abl passa dal


cromosoma 9 alla regione di raggruppamento
dei punti di rottura (breakpoint cluster region,
BCR) del cromosoma 22

Formazione di un gene chimera bcr-abl o


cromosoma Philadelphia (Ph1)

Ridsultato: proteina di fusione di parte del


prodotto del protoncogene abl (c-abl) con
porzione aminoterminale del prodotto del gene
bcr chinasi iperattiva che stimola la
proliferazione leucemica dei mieloblasti
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc): LMC

9q 22 q

abl bcr

9q 22 q

bcr/abl
abl/bcr
ininfluente

Tirosino-chinasi
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc): LMC

90 % dei casi presenza traslocazione cromosomica t (9;22):


cromosoma Filadelfia (Ph1), con scambio tra i geni bcr e abl
formazione di gene ibrido BCR/ABL, che codifica per
proteina di fusione BCR/ABL con attivit tirosino-chinasica

5% dei casi fusione genica bcr/abl senza riscontro citogenetico


del cromosoma Ph1 (casi Ph1- ma BCR/ABL+): stessa
malattia, prognosi e risposta terapeutica

5% dei casi BCR/ABL negativo: LMC atipiche, molto rare e a


prognosi peggiore
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc): LMC

La tirosino-chinasi BCR/ABL fosforila diversi substrati, riproducendo


gli effetti di una stimolazione continua con fattori di crescita

vantaggio proliferativo della cellula staminale mutata e della sua


progenie e instabilit genetica che predispone a ulteriori mutazioni

Acquisizione di ulteriori mutazioni porta a Leucemia Acuta


MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE (MMPc): LMC

Chinasi BCR/ABL

fosforilazione

Attivazione ras Effetto Ridotta Instabilit


anti- adesivit a
stimolo genetica
apoptotico stroma
proliferativo
Perdita sensibilit
a inibitori
proliferazione
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE:
Policitemia vera (PV)

Sindrome mieloproliferativa cronica derivante da una


cellula staminale pluripotente

Generalmente caratterizzata da eritrocitosi, con o


senza leucocitosi e trombocitosi

Incidenza 10 nuovi casi per milione

Massima incidenza fra i 50-75 anni


5% <40 anni
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE:
Policitemia vera storia naturale
Fase latente
asintomatica
eritrocitosi isolata
trombocitosi isolata
splenomegalia

Fase proliferativa o eritrocitosica


eritrocitositrombocitosileucocitosi
segni di iperviscosit e trombosi
splenomegalia
LEUCEMIA
emorragie
prurito

MIELOIDE
Fase spenta
Riduzione progressiva o scomparsa

Mielofibrosi post-policitemica
anemia
ACUTA
leucopenia
mielofibrosi secondaria
epato- e spleno-megalia
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE:
Policitemia vera

Mutazione del gene Just Another Kinase o


Janus Kinase 2 (JAK2)
aumentata attivit della proteina
tirosin-chinasica JAK2

Soggetti con perdita di eterozigosi


per le braccia corte del cromosoma 9; 9pLOH

Omozigoti per la transversione con sostituzione


di una valina con fenilalanina
in posizione 617 (V617F) di JAK2

Mutazione V617F di JAK2 coinvolge una


porzione del dominio pseudochinasico JH2
con controllo inibitorio dell'attivit di JH1

Risposta anomala a citochine EPO,IL3, GMCSF


Indipendenza da EPO
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE:
Trombocitemia essenziale (TE)

Limite superiore normale delle piastrine 400x109/L

Trombocitosi Spuria
crioglobuline
batteriemie
blasti leucemici

Trombocitosi Vera
primitiva o essenziale
secondaria o reattiva)
da aumentata produzione
da alterata distribuzione
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE: Trombocitosi Essenziale o
Primitiva

Medesime basi molecolari della Policitemia Vera

Mutazioni di JAK2, ma non in tutti i casi

Espansione primaria della piastrinopoiesi


Piatrinosi > 600.000/l, (> 1.500.000/ l)

Disturbi della microcircolazione e complicanze trombotiche simili


alla Policitemia Vera

Progressione a mielofibrosi secondaria

20%-30% trasformazione a Leucemia Acuta


MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE: Trombocitosi Secondarie

Emorragia acuta
Carenza marziale
Splenectomia
Rebound dopo chemioterapia
Neoplasie
Stati infiammatori o infettivi acuti e cronici
colite ulcerosa
morbo di Crohn
collagenopatie
tubercolosi,
malattie renali croniche
osteomielite
Esercizio fisico intenso
Iatrogena
fattori di crescita
corticosteroidi
vincristina
acido all-trans retinoico
epinefrina
terapia degli stati carenziali di vitamina B12 ed acido folico
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE: Mielofibrosi

Primitiva

Secondaria
post-policitemica
post-trombocitemica
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE:
Mielofibrosi principali condizioni associate a mielofibrosi

Non neoplastiche Neoplastiche

tuberculosi neoplasie mieloproliferative


malattia di Gaucher leucemie acute/croniche
radiazioni linfoma di Hodgkin
osteodistrofia renale linfoma non-Hodgkin
malattia ossea di Paget Mieloma plasmacellulare
benzene Metastasi da carcinoma
congenita
MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE: Mielofibrosi primitiva

Base molecolare non definita


mutazione di JAK2
MPLW515L - mutazione della regione transmembranaria del
recettore per trombopoietina MPL

Aumentata circolazione di cellule staminali CD34+


Fase iniziale (asintomatica)
leucocitosi (precursori eritroblastici e granulocitari)
Hb normale o lievemente ridotta
splenomegalia lieve/moderata
Fase avanzata sintomatica
anemia, piastrinopenia +/- leucopenia
splenomegalia imponente

Fibrosi midollare

30%-40% trasformazione in Leucemia acuta


MALATTIE MIELOPROLIFERATIVE CRONICHE: Mielofibrosi

Possibile anomalie citogenetiche non specifiche (+8, 20q-, 13q-).


Espansione progenitori mieloidi e megacariocitari
Emopoiesi extra- midollare (milza e fegato)
Megacariocitopoiesi in parte inefficace

Lisi intramidollare di megacariociti

Liberazione fattori di crescita per fibroblasti ed endotelio (PDGF, VEGF)

Progressiva fibrosi midollare e aumento emopoiesi extra-midollare: con il tempo


citopenia ed epato/splenomegalia ingravescente