Sindrome di Marfan

GENERALITÀ La sindrome di Marfan è una malattia sistemica del tessuto connettivo

trasmessa con modalità autosomica dominante. È dovuta a una mutazione nella codifica del
gene per la fibrillina-1, una glicoproteina, costituente principale microfibrille della matrice
extracellulare. Circa il 75% degli individui con sindrome di Marfan ha un genitore affetto e ha
la possibilità del 50% di ereditare la variante patogena della FBN1. La MFS colpisce circa
1/5.000 individui, senza predominanza di sesso o razza. La malattia presenta un alto grado
di variabilità clinica e comprende un ampio continuum fenotipico che va da lieve
(caratteristiche della sindrome di Marfan in uno o pochi sistemi) a grave come la forma
neonatale multiorgano. Nei bambini il fenotipo evolve con l’età, dunque la sindrome può
essere riconosciuta tardivamente, motivo per cui il ritardo della diagnosi provoca la morte
precoce e l’impossibilità di trattarla per garantire un migliore tenore di vita.

COSA COMPORTA Le manifestazioni cardinali coinvolgono il sistema oculare, scheletrico e

cardiovascolare. I segni oculari comprendono miopia, ectopia lentis (uno spostamento del
cristallino dell'occhio dalla sua normale posizione); e un aumento del rischio di distacco della
retina, glaucoma e cataratta precoce. Le manifestazioni del sistema scheletrico
comprendono la crescita eccessiva dell'osso e la lassità articolare; estremità
sproporzionatamente lunghe per le dimensioni del tronco; crescita eccessiva delle costole
che può spingere lo sterno verso l'interno o verso l'esterno; e scoliosi che varia da lieve a
grave e progressiva. La sindrome interessa particolarmente il sistema cardiovascolare e
comprende la dilatazione dell'aorta, il prolasso della valvola mitrale con o senza rigurgito, il
prolasso della valvola tricuspide e l'ingrossamento dell'arteria polmonare. Un rigurgito grave
e prolungato della valvola mitrale e/o aortica può predisporre alla disfunzione ventricolare
sinistra e occasionalmente all'insufficienza cardiaca. Con una corretta gestione, l'aspettativa
di vita di una persona con sindrome di Marfan si avvicina a quella della popolazione
generale.

TEST Normalmente se vi è una certa familiarità con la malattia, effettuare test genetici
molecolari è fondamentale per prevenire la diagnosi e apportare adeguati trattamenti. Tra i
metodi più utilizzati ci sono quelli di sequenziamento genico, come il sequenziamento di
Sanger (il sequenziamento secondo Sanger, detto anche “metodo di terminazione della
catena”, è una tecnica che permette di determinare la sequenza nucleotidica di un DNA) ,
poi vi è la tecnologia di amplificazione della sonda multi-connessione, volto a rilevare
anomalie del numero di copie in specifiche e predeterminate regioni del genoma associabili
a disturbi genetici specifici. il test genetico pre-impianto (PGD) è stato utilizzato con
successo per aiutare coppie a rischio di MFS a dare alla luce un neonato privo di mutazioni
genetiche patogene e malformazioni cardiache congenite. Questo approccio PGD viene
utilizzato per esaminare gli embrioni al fine di individuare e selezionare quelli privi di
mutazioni patogene associate alla MFS

DIAGNOSI Per quanto riguarda la diagnosi, sono utilizzati vari strumenti di imaging, tra cui
l'ecocardiografia, la tomografia computerizzata (TC) cardiaca e la risonanza magnetica
cardiaca. L'angiografia TC cardiaca può fornire informazioni sulla dilatazione dell'aneurisma
aortico, ma presenta alcune limitazioni, come la sensibilità ai movimenti cardiaci che
possono generare artefatti. Inoltre, è un esame radiativo e non adatto per ripetute
somministrazioni. La risonanza magnetica cardiaca, al contrario, è un esame non radiativo e
offre una migliore definizione delle immagini rispetto alla TC cardiaca. Vengono osservati
anche altri parametri come ad esempio i livelli di cisteina, responsabile dei ponti disolfuro
della proteina FBN1 e caratterizzanti per il suo funzionamento, i livelli di TGF-beta. La
diagnosi della sindrome di Marfan (MFS) si basa su criteri clinici definiti (nosologia di Gand),
delineati da esperti internazionali per facilitare il riconoscimento accurato di questa sindrome
da aneurisma genetico e per migliorare la gestione e la consulenza del paziente.Tuttavia, le
preoccupazioni relative all'attuale nosologia sono che alcuni dei criteri diagnostici non sono
stati sufficientemente convalidati, non sono applicabili nei bambini o richiedono indagini
costose e specializzate. Un gruppo di esperti internazionali ha stabilito una nosologia di
Gand rivista, che dà più peso alle manifestazioni cardiovascolari e in cui l'aneurisma della
radice aortica e l'ectopia lentis sono le caratteristiche cliniche cardinali. In assenza di
anamnesi familiare, la presenza di queste due manifestazioni è sufficiente per la diagnosi
inequivocabile di MFS.

TRATTAMENTO Attualmente, il trattamento farmacologico per la MFS si concentra

sull'obiettivo di rallentare il tasso di espansione dell'aorta e ritardare la progressione delle
malattie cardiovascolari. Tuttavia, non esiste ancora una cura definitiva, e la gestione
farmacologica della MFS è un campo di ricerca in continuo sviluppo. I beta-bloccanti sono
farmaci comunemente utilizzati per trattare la MFS, poiché possono ridurre la pressione
emodinamica dell'aorta prossimale e ritardare l'espansione della radice aortica. Sono
raccomandati come trattamento di prima linea per i pazienti affetti dalla MFS. Tuttavia, una
valutazione sistematica condotta nel 2017 ha evidenziato la mancanza di prove conclusive
sull'efficacia dei beta-bloccanti nel ridurre la mortalità nei pazienti con MFS e nei tassi di
chirurgia correlata all'aorta. Inoltre, possono causare reazioni avverse. L'uso di bloccanti del
recettore dell'angiotensina II (ARB) in aggiunta ai beta-bloccanti può prevenire ulteriormente
la progressione patologica della parete aortica e rallentare l'espansione della radice. Sono
impiegati anche gli antagonisti del canale del calcio, tuttavia seppur possa contribuire al
rimodellamento vascolare e migliorare la funzione endoteliale vascolare, il suo uso è
supportato da limitate prove cliniche riguardo alla sua efficacia e sicurezza nel trattamento
della MFS.

APPROCCIO CHIRURGICO Per quanto riguarda l'approccio chirurgico e altri trattamenti,

l'intervento di sostituzione della radice aortica "Bentall-de Bono" ha contribuito a migliorare la
sopravvivenza media dei pazienti con MFS. L'operazione preventiva è raccomandata
quando il diametro dell'aorta ascendente supera i 4,5 cm. In alcuni pazienti con MFS, si
possono manifestare anche problemi oculari come la lente ectopica, che richiede interventi
chirurgici tempestivi per evitare complicanze a lungo termine come il glaucoma. La scoliosi,
che colpisce circa il 60% dei pazienti con MFS, può richiedere trattamenti ortopedici o
interventi chirurgici per correggere la deformità e alleviare il dolore. I plantari e i supporti per
l'arco plantare possono ridurre l'affaticamento delle gambe, i dolori articolari e i crampi
muscolari associati al piede piano. L'affollamento dentale può essere affrontato attraverso
l'ortodonzia e in alcuni casi può essere preso in considerazione un espansore palatale.