L’argomento che vi mostreró oggi come giá indicato dal prof.

verterà su una fase della malattia mielomatosa

molto avanzata ovvero il mieloma multiplo recidivato refrattario pluritrattato. Il mieloma multiplo è una
patologia ematologica caratterizzato dalla peculiarità della mancata guarigione. Esso si manifesta con un
meccanismo di tumorigenesi lineare. Overo la cellula patologica acquisisce nel tempo sempre pié
caratteristiche patologiche passando dalla fase asintomatica di gammapatia monoclonale, alla fase di
mieloma multiplo asintomatico o smouldering fino alla fase conclamata di mm sintomatico. La diagnosi di
mieloma multiplo la si deve sospettare quando ci troviamo di fronte ad una componente monoclonale al
quadro elettroforetico delle proteine. Il mieloma viene definito sintomatico quando dà segni di sé ed in
particolar modo ci troviamo di fronte ad un danno d’organo. Insufficienza renale, Insufficienza midollare,
lesioni ossee ed ipercalcemia i cosiddetti criteri CRAB. Accanto a questi ci sono quelli che vengono definiti,
parametri di malignità come la presenza di plasmacellule patologiche maggiori del 60%, 1 o piú lesioni alla
risonanza magnetica maggiori di 5mm e rapporto cappa lambda maggiore di 100. I pazienti fino a qualche
anno fa venivano divisisi sulla base della stadiazione di durier salmon mma questa classificazione è stata
soppiantata in un primo momento dallo score ISS che valutava solo due indici biochimici che indicavano
burden di malattia e massa neoplastica e venivano anche in base a questo nuovo indice prognostico
suddivisi in tre classi di rischio, successivamente si è avuta una ulteriore revisione che è andata a tenere
conto della biologia del mieloma multiplo e dunque le lesioni citogenetiche e l’LDH. Attualmente anche
quest’ultima revisione è stata aggiornata con la R2-ISS che valuta quella che è l’acquisizione di materiale
genetico sul braccio corto del cromosoma 1. Dallo studio harmony che ha condotto all’approvazione di
questo score diagnostico aggiornato, si è evinto che i pazienti che presentavano questa anomalia avevano
una prognosi peggiore. Dunque si è attuato un sistema di score addizionale dove ad ogni caratteristica si
associa un punteggio e la somma definisce lo score. Dunque abbiamo quattro classi di rischio. Bassa Alta ed
intermedio bassa ed intermedio alta.

Il paradigma di trattamento del mieloma multiplo si è enormemente modificato da un annetto a questa

parte in quanto grazie agli studi cassiopea e maia si è giunti all’approvazione in prima linea dell’anticorpo
monoclonoale anti-CD38, daratumumab in associazione alle terapie già precedentemente approvate.

Nonostante la continua crescita delle terapie del mieloma multiplo rimane a tutt’oggi una patologia non
soggetta a guarigione. Le terapie del mieloma multiplo hanno avuto un profondo cambiamento a partire
dagli inizi degli anni 2000 quando sono stati introdotti i farmaci immunomodulati, successivamente si è
avuto l’avvento degli inibitori del proteosoma. Agli inizi degli anni 10 del 2000 l’immuno terapia del paziente
con mieloma si è fatta breccia nei protocolli terapeutici diventando sempre di più la maggioritaria. Allo stato
attuale si punta sempre di più ad una terapia chemofree basata sul reindirizzamento del sistema
immunitario e dunque troviamo gli anticorpi monoclonali farmaco coniugati, le terapie cellulari e gli
anticorpi bispecifici.

Dunque con questo cambiamento del paradigma terapeutico sempre più pazienti si trovano ad essere
esposti in prima linea alle principali classi di farmaci in indicazione per il mieloma multiplo. Quindi il
paziente che ricade avrà sempre minore durata della risposta e una percentuale di risposta al trattamento
sempre più bassa. Da un’analisi statistica si è evinto che su una stima di 5200 pazienti che iniziano terapia di
prima linea corrisponde un numero di pazienti sempre più limitato che accedono alle linee di terapie più
avanzate.

Inoltre, con il crescere delle terapie utilizzate in prima linea si vede che l’orverall survivor dei pazienti cala in
modo esponenziale. Da uno studio multicentrico europeo si è evinto che la os dei pazienti non refrattari e
superiore agli 11 mesi che va via via calando con l’aumento delle refrattarietà ed in particolare si è visto che
i pazienti esposti e refrattari ad antiCD38 la OS mediana è al di sotto dei 10 mesi

Con la comparsa di tutte queste refrattarietà farmacologiche è sorta la necessità e l’esigenza di

sperimentare nuove classi farmacologiche ed andare a ricercare nuovi epitopi per una target terapy più
efficace. Dunque sono stati scoperti l’antigene solubile di crescita dei linfociti (BCMA) ed altre proteine di
membrana bersaglio come il GPCR5D e la frazione extracellulare della proteina FCR5H. Ovvero anticorpi
farmaco coniugati anti bcma, terapia cellulare anti bcma (idacel e ciltacel) e gli anticorpi bispecifici. In
questa tabella troviamo quelli che sono i principali anticorpi bispecifici in fase di studio, approvati ed in fase
di approvazione. Tra tutti possiamo trovare il talquetamab bite antiGPCR5D attualmente approvato in NPP e
il cevostamab attualmente in fase di espansione 1-2 ed in fil fine il nostro protagonista dello studio il
teclistamab

Il teclistamab è stato il primo anticorpo bispecifico ad aver tagliato il traguardo per il mieloma multiplo. Ha
avuto approvazione FDA prima ed EMA poi con differenti indicazioni. EMA approva teclistamab nei pazienti
triploesposti e non necessariamente triplorefrattari. Recentissima è la negoziazione aifa che prevede
l’utilizzo del teclistamab nei pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario dopo almeno 3 linee di
terapia. Teclistamab agisce reindirizzando le cellule TCD3 citotossiche contro le cellule del mieloma multiplo
che esprimono BCMA in superfice e ne media la morte cellulare mediante la produzione di preforine e
granzimi.

Lo studio che ha condotto all’approvazione di teclistamab è lo studio di fase I/II MajesTEC-1 che ha arruolato
in prima battuta 165 pazienti triplo esposti e non necessariamente triplo refrattari, tutti hanno ricevuto una
step-up dose di farmaco fino ad una full dose di 1.5mg/kg, gli outcome prefissati dallo studio sono stati
come endpoint primario l’overall response rate e come endpoint sencondari, OS, PFS, durata della risposta,
tempo alla risposta e tempo alla migliore risposta e la safety.

Si è visto che i pazienti hanno avuto una ORR superiore al 63% con una risposta completa o maggiore di
circa il 40%, con un tempo mediano alla risposta di 1.2 mesi e un tempo mediano alla migliore risposta di
circa 3.8mesi la pfs mediana è stata maggiore di 11 mesi. Per quanto riguarda la sicurezza clinica negli eventi
avversi l’ha fatta da padrona la sindrome da rilascio citochinico che si è maggiormente clusterizzata nella
step-up dose come insorgenza e la maggior parte sono state tutte di grado I/II

Andando a valutare la corte di espansione dello studio registrativo MajesTEC-1 ovvero la corte C la
caratteristiche richieste dallo studio erano fondamentalmente uguali a quelle richieste per la corte A ma con
la differenza che tutti i pazienti arruolati dovevano essere stati esposti ad una terapia anti BCMA. I risultati
sono stati molto soddisfacenti in quanto i pazienti arruolati erano 40 di cui 29 esposti ad anticorpo farmaco
conuiugato e 15 esposti a terapia cellulare CART e il rimanente esposti ad entrambe le classi di farmaci. I
pazienti hanno ottenuto tutti una ORR soddisfacente gli ADC esposed hanno ottenuto una ORR del 55% con
un tasso di risposta completa stringente del 24% mentre i pazienti esposti a cart hanno ottenuto una ORR
del 52% con un tasso di risposta completa stringente del 26%. I pazienti in questione hanno ottenuto una
prima risposta in una mediana di 1,2 mesi ed una best respons in una mediana di 2,1 mesi.

I pazienti che abbiamo preso in esame per il nostro studio sono proventienti da un NPP della casa
farmaceutica Jannsen che ha arruolato 60 pazienti in tutti italia dislocati in 35 centri diversi. In campania
sono stati arruolati 5 pazienti di cui 4 afferenti alla nostra UOC Federico secondo e 1 paziente afferente alla
UOC di ematologia con trapianto dell’Aorn Cardarelli.

I pazienti in esame sono stati arruolati dal dicembre 2022 fino al febbraio 2023, tutti rispondevano ai criteri
di inclusione del programma compassionevole e dunque respondendi alle caratteristiche dei pazienti
arruolati nella corte C del MajesTEC-1, con delle piccole differenze ovvero il tempo alla diagnosi era
maggiore nella nostra corte e la mediana di linee di terapie era maggiore nella nostra popolazione. Gli
outcome che siamo andati a valutare sono stati l’ORR mediana come endpoint primario e come endpoint
secondari sono stati la PFS, l’OS, il tempo alla risposta e alla migliore risposta e il profilo di sicurezza.

Dunque per quanto riguarda la ORR i nostri pazienti hanno avuto una ORR del 100% (tutti hanno risposto) in
particolare la nostra popolazione ha ottenuto una risposta alla terapia con una mediana di 1,4 mesi ed una
best response con una mediana di 2,3 mesi. All’ultimo follow-up di 9 mesi la pfs ancora non è stata
raggiunta e la os a 2,3 mesi era del 100% mentre a 3 mesi e a tutt’oggi è dell’80%

Per quanto riguarda il profilo di sicurezza i pazienti hanno sviluppato tutti eventi avversi ematologici ma solo
il 40% di grado severo con citopoenia profonda. Per quanto riguarda gli eventi avversi non ematologici come
nello studio registrativo la fa da padrona la sindrome da rilascio citochinico che si è verificata nel 100% dei
pazienti in esame ma in tutti i pazienti di grado I/II. L’80% ha sviluppato crs di grado 2 trattata con una
singola dose di tocilizumab mentre 1 paziente il 20% ha sviluppato crs di grado 1 risolta con terapia
steroidea ed antipiretica. Accanto alla crs un altro evento avverso è stata la marcata ipogammaglobulinemia
che si è instaurata nel 100% dei pazienti in esame e ad esso ne è conseguito un ulteriore evento avverso
ovvero le infezioni. In particolare i pazienti hanno sviluppato nel 40% polmoniti e nel 20 % altri tipi di
infezioni. Le polmoniti sono state di grado severo (III/IV) ed una ha portato il paziente ad exitus. Per quanto
riguarda le infezioni è un argomento molto discusso per uniformare la giusta profilassi. Al momento non c’è
una chiara linea guida da seguire per le profilassi anche in virtù alle crescenti resistenze antibiotiche. L’unica
indicazione, presente anche in scheda tecnica del farmaco, è la supplementazione delle Ig Endovena.

Dunque concludendo possiamo dire che le terapie emergenti stanno cambiando la sopravvivenza dei
pazienti con mieloma multiplo recidivato refrattario, che i nostri risultati sono sovrapponibili a quelli
ottenuti nella sottopopolazione della Corte C dello studio MajesTEC-1, che nuovi studi clinici necessitano
per capire il corretto sequencing e/o terapia di associazione da utilizzare ed infine nota dolente il costo che
questi pazienti impattano sulla societá in quanto trattasi di farmaci ad alto costo come le terapie cellulari
carT ma pagati a Rate ma con il maggior confort di utilizzare un farmaco presente sullo scaffale pronto
all’uso senza il processo di manufactory dei linfociti.