LINEE GUIDA

NEOPLASIE DEL POLMONE

2020

Il ruolo dell’aggiunta dell’anticorpo anti-VEGF bevacizumab alla chemioterapia di prima linea del NSCLC

avanzato è stato indagato in studi di fase 3 esclusivamente nella istologia non-squamosa, in quanto in uno

studio di fase 2 era stato osservato un eccesso di tossicità in termini di emorragia polmonare nei pazienti con

NSCLC ad istologia squamosa [369].

Lo studio E4599, pubblicato da Sandler et al. nel 2006, è un trial di fase 3 randomizzato in aperto,

multicentrico, condotto su 878 pazienti con performance status di 0-1 affetti da NSCLC localmente avanzato

o metastatico (stadio IIIB o IV) ad istologia non-squamosa [370]. L’endpoint primario era la OS. In questo

studio i pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere carboplatino/paclitaxel (carboplatino AUC 6 e.v. g.1

e paclitaxel 200 mg/mq e.v. g.1 ogni tre settimane) fino ad un massimo di 6 cicli, associati o meno a

bevacizumab (15 mg/mq e.v. g.1 ogni tre settimane; quest’ultimo poteva essere proseguito in monoterapia

fino a progressione di malattia o tossicità inaccettabile). Lo studio ha evidenziato un vantaggio dall’aggiunta

del bevacizumab in termini di OS (mediana: 12.3 versus 10.3 mesi, HR 0.79, IC 95% 0.67-0.92, P = 0.003),

di PFS (mediana: 6.2 versus 4.5 mesi, HR 0.66, IC 95% 057-0.77, P< 0.0001) e di RR (35% versus 15%, P<

0.001). Veniva inoltre descritto un aumento di incidenza di eventi avversi con l’aggiunta del bevacizumab

(ipertensione, proteinuria, emorragia, neutropenia, neutropenia febbrile, piastrinopenia, iponatremia, rash e

cefalea); in particolare, nel braccio del bevacizumab vi sono state 15 morti correlati al trattamento (rispetto a

2 morti nel braccio di controllo), di cui 5 sono state attribuite ad emorragia polmonare e 5 a complicanze

della neutropenia febbrile.

Lo studio AVAiL, pubblicato da Reck et al. nel 2009, è un trial di fase 3 randomizzato in doppio cieco,

multicentrico, condotto su 1043 pazienti con performance status di 0-1, affetti da NSCLC localmente

avanzato o metastatico (stadio IIIB o IV) [371]. I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a ricevere

cisplatino/gemcitabina (cisplatino 80 mg/mq e.v. g.1 e gemcitabina 1250 mg/mq e.v. gg. 1,8 ogni tre

settimane) fino ad un massimo di 6 cicli, associati a bevacizumab a basse dosi (7.5 mg/mq) o bevacizumab

ad alte dosi (15 mg/mq) o placebo g.1 ogni tre settimane fino a progressione di malattia o tossicità

inaccettabile. L’endpoint primario dello studio era inizialmente la OS, divenendo poi la PFS ad un

successivo emendamento. La PFS è stata significativamente migliore per il bevacizumab rispetto al placebo,

sia nel braccio ad alte dosi (PFS mediana: 6.5 versus 6.1 mesi, HR 0.82, IC 95% 0.68-0.98, P = 0.03) che in

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quello a basse dosi (PFS mediana: 6.7 versus 6.1 mesi, HR 0.75, IC 95% 0.62-0.91, P = 0.003). Nei pazienti

trattati con bevacizumab è stato osservato inoltre un incremento del RR (alte dosi: 30.4%; basse dosi: 34.1%,

placebo: 20.1%). Il vantaggio in PFS non si è tuttavia tradotto in un vantaggio in OS (mediana: 13.4 mesi per

bevacizumab ad alte dosi, 13.6 mesi per bevacizumab ad alte dosi, 13.1 per il placebo) [372]. Il profilo di

tossicità del bevacizumab è stato coerente con quanto atteso, e l’incidenza di eventi avversi di grado ≥ 3 è

stata simile nei tre bracci; in questo studio le emorragie polmonari di grado ≥ 3 si sono verificate in 2

pazienti nel braccio placebo, 5 pazienti nel braccio con bevacizumab a basse dosi e 3 pazienti nel braccio con

bevacizumab ad alte dosi.

Due meta-analisi hanno dimostrato un incremento significativo in RR, PFS e OS dall’aggiunta di

bevacizumab alla chemioterapia a base di platino rispetto alla sola chemioterapia in pazienti affetti da

NSCLC avanzato [373, 374].

8.2.3 Linee successive di trattamento

Nella seconda linea di trattamento del NSCLC avanzato, docetaxel si è dimostrato superiore in termini di OS

alla BSC o ad altri agenti chemioterapici quali ifosfamide o vinorelbina [375, 376].

Sebbene pemetrexed si sia dimostrato non inferiore a docetaxel in uno studio randomizzato di fase 3, il

frequente utilizzo di pemetrexed nella prima linea o nella terapia di mantenimento del NSCLC ad istologia

non-squamosa ne limita il ruolo in seconda linea [377].

Un ulteriore agente che si è dimostrato efficace nella terapia di seconda e terza linea del NSCLC avanzato è

erlotinib che, in uno studio randomizzato di fase 3, si è dimostrato superiore in termini di OS rispetto al

placebo, in pazienti con NSCLC avanzato, non selezionati per mutazione di EGFR, e considerati non idonei

alla chemioterapia [378].

Tuttavia, due studi randomizzati di confronto tra erlotinib e docetaxel in seconda linea in pazienti wild-type

per EGFR, lo studio italiano “TAILOR” e lo studio giapponese “DELTA”, nonché una recente meta-analisi

basata su dati estratti dalla letteratura, hanno dimostrato la superiorità di docetaxel rispetto a erlotinib in

termini di PFS (HR = 0.72; CI: 0.50-1.06), ma anche di OS (HR = 0.78; CI: 0.54-1.12) [379-381]. Sulla base

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