LINEE GUIDA

NEOPLASIE DEL POLMONE

2020

Anche nel caso della malattia ALK-riarrangiata, in mancanza di evidenze prospettiche randomizzate, gli

outcomes differenziali osservati nei vari gruppi di pazienti possono riflettere una variabile aggressività delle

malattie individuali più che l’impatto delle differenti strategie di trattamento. D’altra parte, le strategie

“beyond progression” e di terapia locale della malattia oligoprogressiva si applicano anche nel setting post-

crizotinib, pur essendo disponibili ulteriori terapie a bersaglio molecolare, sempre da valutarsi fra le opzioni

terapeutiche, soprattutto nel caso di progressione cerebrale.

Per quei pazienti che sviluppano una progressione sistemica e per i quali risulti indicata una successiva linea

di trattamento, la chemioterapia a base di platino rimane l’opzione raccomandata, con particolare riferimento

alle combinazioni con pemetrexed, stante la peculiare attività di tale farmaco nella malattia ALK-riarrangiata.

Sulla base dei risultati che emergono da un’analisi di sottogruppo dello studio Impower150 [298] la

combinazione a base di carboplatino, paclitaxel, bevacizumab e atezolizumab ha ricevuto la recente

approvazione da parte dell’EMA anche per i pazienti ALK-positivi in progressione dopo terapia a bersaglio

molecolare. Tuttavia, al momento della stesura di queste linee guida (ottobre 2020), il suddetto regime di

combinazione non è approvato e rimborsato in Italia.

8.1.3 Trattamento della malattia ROS1-riarrangiata

Sebbene sia un recettore tirosino-chinasico distinto da ALK, ROS1 e ALK hanno una struttura molto simile,

condividono una maggiore incidenza in soggetti giovani, con assente o scarsa abitudine tabagica, e

nell’istotipo adenocarcinoma [326]. ROS1 è l’oncogene driver in 1-2% dei NSCLC; l’unico farmaco

attualmente approvato e rimborsato in Italia per il trattamento del NSCLC avanzato con riarrangiamento di

ROS1 è crizotinib.

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NEOPLASIE DEL POLMONE
2020

QUESITO 17 GRADE: Nei pazienti affetti da NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico con
riarrangiamenti di ROS1, un trattamento di prima linea con crizotinib è raccomandato (rispetto alla
chemioterapia)?

RACCOMANDAZIONE:
Nei pazienti affetti da NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico con riarrangiamenti di ROS1, un
trattamento di prima linea con crizotinib dovrebbe essere preso in considerazione come opzione terapeutica di
prima scelta rispetto alla chemioterapia.

Forza della raccomandazione: POSITIVA FORTE

Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno:
Crizotinib si è dimostrato particolarmente attivo in pazienti con NSCLC in stadio avanzato con
riarrangiamento di ROS1. In una coorte di espansione dello studio di fase 1 di crizotinib, PROFILE 1001,
sono stati arruolati 50 pazienti con NSCLC in stadio avanzato con riarrangiamento di ROS1 [327, 328].
In questo studio, pubblicato nel 2014 da Shaw et al. e aggiornato con follow-up a 62.6 mesi nel 2019, la
maggior parte dei pazienti aveva precedentemente ricevuto una o due linee di terapia (rispettivamente nel
42% e nel 44% dei casi) ed era stata prevalentemente esposta ad un derivato del platino (80%). I pazienti
inclusi in questo studio sono stati trattati con crizotinib alla posologia standard (250 mg b.i.d.) ottenendo un
RR del 72% (incluse sei risposte complete e 32 risposte parziali), una durata mediana della risposta di 24.7
mesi, una PFS mediana di 19.3 mesi e una sopravvivenza globale mediana di 51.4 mesi. Gli eventi avversi di
qualsiasi grado più frequentemente riportati sono stati: disturbi visivi (87%), diarrea (45%), nausea (51%),
edemi periferici (47%), stipsi (34%), vomito (38%), incremento delle transaminasi (36%) e astenia (21%), ma
si è trattato prevalentemente di eventi di grado 1-2. Gli eventi avversi di grado 3 sono stati ipofosfatemia
(15%), neutropenia (9%), incremento delle transaminasi (4%) e vomito (4%).
La prima ampia raccolta dati retrospettiva su pazienti con diagnosi di NSCLC ROS1-positivi, EUROS1, ha
coinvolto 32 pazienti confermando la prevalenza nei pazienti giovani (età mediana 50.5 anni), sesso
femminile (64.5%) e non fumatori (67.7%). Il tasso di risposte obiettive è risultato dell’80%, con una PFS
mediana 9.1 mesi; nessuna tossicità inattesa fu identificata [329].
Tre ulteriori studi prospettici, multicentrici di fase 2 con braccio singolo hanno valutato crizotinib nei pazienti
con riarrangiamento di ROS1. Il primo studio ha valutato l’attività in termini di risposte obiettive (valutate
dallo sperimentatore) di crizotinib in monoterapia nei pazienti con NSCLC in stadio avanzato con
riarrangiamento di ROS1. Il tasso di risposte obiettive è stato pari al 70% (21 dei 34 pazienti arruolati ha
ottenuto risposta di malattia), con una PFS mediana di 20 mesi [330].
Il secondo studio è focalizzato sui pazienti asiatici con NSCLC avanzato ROS1-positivo pretrattati con una o
al massimo tre linee di terapia. Il tasso di risposte obiettive (endpoint primario dello studio,) è stato del
71.7%. La PFS mediana era di 19.7 mesi, mentre il profilo di tollerabilità era compatibile con i dati noti di
crizotinib [331].
Il terzo ed ultimo studio è lo studio METROS volto a valutare l’attività e la sicurezza di crizotinib in pazienti
pretrattati con NSCLC metastatico con amplificazione o mutazione dell’esone 14 di MET oppure con
riarrangiamento di ROS1. I risultati dello studio, recentemente pubblicati, confermano l’efficacia e la buona
tollerabilità di crizotinib in questo sottogruppo di pazienti [332].
Recentemente, sono stati pubblicati i dati dell’Acsè Program su crizotinib per le alterazioni di MET, ALK o
ROS-1 nei pazienti con tumori solidi, un basket trial condotto in Francia. Il tasso di risposte obiettive è stato
del 47.2% con un tasso di miglior risposte che raggiunge il 69.4% [333].
Non vi sono studi di confronto diretto tra crizotinib e chemioterapia nei pazienti con NSCLC avanzato e
riarrangiamento di ROS1, sebbene dati alcune evidenze suggeriscano una particolare attività della
chemioterapia con pemetrexed. I dati attualmente disponibili derivano prevalentemente da pazienti pretrattati
con chemioterapia, ma l’elevata attività ed efficacia dimostrata da crizotinib, insieme al favorevole profilo di
tossicità, costituiscono elementi a sostegno dell’impiego di crizotinib in prima linea nel sottogruppo di
pazienti con riarrangiamento di ROS1.
Bilancio beneficio/danno: Il rapporto rischio/beneficio è a favore di crizotinib data la migliore tollerabilità
rispetto alla chemioterapia e il maggiore benefciio clinico in termini di risposte obiettive e sopravvivenza

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