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nel gruppo trattato con pneumonectomia (OS mediana: 19 mesi), sottolineando quindi la necessità di una

corretta selezione del paziente da candidare al trattamento trimodale. Qualora invece la radioterapia venga

utilizzata in modalità sequenziale rispetto alla chemioterapia nella strategia di induzione, come nel lavoro del

SAKK group, non si osserva alcun beneficio in termini di sopravvivenza dalla strategia trimodale rispetto

all’approccio standard chemioterapia d’induzione-chirurgia [204]. La risposta patologica completa e la

clearance linfondale (pN0) si attestano negli studi randomizzati citati tra il 15%-33% e tra il 25%-46%,

rispettivamente. Studi più recenti che utilizzano dosi totali e frazionamento intensificati riportano dati

mediani di risposta patologica completa del 44% (25-68%) e pN0 del 70% (63-82%) [205-210]. Il ruolo

della risposta patologica come end-point surrogato della sopravvivenza è ancora argomento di discussione in

ambito scientifico, perché, pur esistendo proposte di utilizzo di tale endpoint [211], non ne è stata ancora

formalmente dimostrata la correlazione. Nei pazienti con malattia in stadio IIIA-IIIB (cN2), un trattamento

combinato di chemio-radioterapia d’induzione a dosi radicali seguito da chirurgia rappresenta un’opzione

terapeutica valida e deve essere sempre valutata nell’ambito di un gruppo multidisciplinare.

7.1.4 Radioterapia post-operatoria

Nei pazienti in cui la diagnosi del coinvolgimento neoplastico dei linfonodi mediastinici emerge in fase post-

operatoria (pN2), è necessario procedere alla valutazione del trattamento radioterapico adiuvante. La PORT

metanalisi (Post-Operative Radio-Therapy) del 1998, pur dimostrando nei pazienti radicalmente resecati in

stadio I-II un effetto negativo sulla sopravvivenza, non chiarisce l’esistenza di un beneficio clinico nei

pazienti in stadio III [212]. Sebbene siano giustificate alcune critiche metodologiche che riguardano tale

metanalisi (inclusione di studi prevalentemente molto datati, condotti con differenti dosi totali, schemi di

frazionamento radio-biologicamente non ottimali, utilizzo di apparecchiature tecnicamente non idonee

all’irradiazione toracica, volumi di trattamento e planning radioterapico non congrui) ad oggi non esiste

evidenza scientifica randomizzata a favore di un trattamento radioterapico adiuvante. In ogni caso, il

trattamento deve oggi prevedere la somministrazione di una dose totale compresa tra i 50-54 Gy, con

frazionamento convenzionale (1.8-2 Gy/die), a un volume bersaglio rappresentato dalle stazioni linfonodali

ilo-mediastiniche coinvolte dalla malattia, dalla trancia di sezione considerando sempre l’ilo e la stazione

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sottocarenale [213]. L’impiego di tecniche radioterapiche sempre più conformate consente di minimizzare il

rischio di complicanze acute e tardive, sia di tipo respiratorio, che a carico degli altri organi a rischio, come il

cuore e l’esofago.

Nel 2014 una metanalisi basata su dati di letteratura ha valutato l’impatto della PORT sulla sopravvivenza e

sulla ripresa locale di malattia in 2.387 pazienti radicalmente operati in stadio IIIA-N2 arruolati in 11 studi

randomizzati [214]. La PORT ha ridotto il rischio di ripresa locale di malattia ed il miglioramento in

sopravvivenza è stato riportato quando la radioterapia è stata somministrata mediante acceleratore lineare

(relative risk [RR] 0.76, 95% CI 0.61-0.95; P = 0.02). Nel 2016 una ulteriore metanalisi ha valutato 16 studi

randomizzati per un totale di 3.278 pazienti in stadio IIIA-N2 radicalmente operati [215]. I dati confermano

un vantaggio in favore dalla PORT in termini di sopravvivenza con un beneficio assoluto a 5 anni dell’8%

(HR 0.73, 95% CI 0.58-0.92; p = 0.008), con una migliore sopravvivenza libera da malattia (HR 0.70, 95%

CI 0.60-0.83; p < 0.0001) e da recidiva loco-regionale (HR 0.37, 95% CI 0.24-0.58; p < 0.0001).

Anche una metanalisi più recente pubblicata nel 2019 conferma che la PORT aumenta la sopravvivenza [HR

= 0.85; 95% confidence interval (CI): 0.79-0.92] e la sopravvivenza libera da malattia (HR = 0.57; 95% CI:

0.38-0.85) nei pazienti con stazioni linfonodali multiple coinvolte dalla malattia, dato non evidente invece

per i pazienti con coinvolgimento di singola stazione N2 [216]. Certamente queste metanalisi presentano

delle limitazioni rappresentate dall’assenza di dati relativi alla tossicità e qualità di vita dei pazienti, dal non

essere state condotte sulla base di dati individuali e dall’avere incluso talvolta studi che non prevedevano una

PET di stadiazione. Tuttavia, i risultati prodotti suggeriscono il beneficio della radioterapia post-operatoria

nello stadio III pN2.

All’ ESMO 2020 sono stati presentati per la prima volta i risultati del LungART trial (NCT00410683),

studio europeo prospettico randomizzato volto a valutare l’utilità della radioterapia adiuvante nei pazienti

sottoposti a resezione chirurgica radicale con riscontro patologico di coinvolgimento delle stazioni

linfonodali mediastiniche (pN2) [217]. Lo studio, in seguito a un ridimensionamento del campione e degli

obiettivi, ha arruolato 501 pazienti, dimostrando una DFS a tre anni del 43.8% nel braccio di controllo e di

47.1% nel braccio sperimentale, con una riduzione non-significativa delle recidive mediastiniche, dal 46.1%

al 25%. La sopravvivenza a tre anni è pari al 68.5% nel gruppo di controllo e del 66.5% nel gruppo PORT. Il

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