LINEE GUIDA

NEOPLASIE DEL POLMONE

2020

QUESITO 18 GRADE: Nei pazienti affetti da NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico con
mutazione BRAF-V600, un trattamento di prima linea con dabrafenib in combinazione con trametinib è
raccomandato?

RACCOMANDAZIONE:
Nei pazienti affetti da NSCLC in stadio localmente avanzato o metastatico con mutazione BRAF-V600, un
trattamento di prima linea con dabrafenib in combinazione con trametinib può essere preso in considerazione
come opzione di prima scelta.

Forza della raccomandazione: POSITIVA DEBOLE

Motivazioni/Commenti al bilancio Beneficio/Danno:
Lo studio NCT01336634, che ha incluso pazienti affetti da NSCLC metastiatico con mutazione V600E di
BRAF, è uno studio di fase due in aperto, non randomizzato, che prevedeva tre corti. Nella corte A, i pazienti
hanno ricevuto dabrafenib (inibitore di BRAF) in mono-terapia [342]; nella corte B dabrafenib e trametinib
(inibitore di MEK) come linea di trattamento successiva alla prima [343]; nella corte C dabrafenib e
tremetinib come prima linea di trettamento [65].
I risultati di quest’ultima coorte sono stati pubblicati da Planchard et al nel 2017 [65]. 36 pazienti hanno
ricevuto la combinazione di dabrafenib 150 mg b.i.d. e trametinib 2 mg in monosomministrazione, fino a
progressione, tossicità inaccettabile, ritiro del consenso o decesso. L’obiettivo principale dello studio era il
tasso di risposte obiettive, valutate dagli sperimentatori come da in accordo ai criteri RECIST. Risposte di
malattia sono state ottenute in 23 pazienti (64%), con due (6%) risposte complete e 21 (58%) parziali. Lo
studio è pertanto risultato positivo, dal momento che il cut-off di ORR per definirne la positività era stato
fissato a 60%. Ad un follow-up mediano di 15.9 mesi, la PFS mediana era rispettivamente 10.9 e 14.6 mesi,
se valutata dagli sperimentatori o da un comitato di revisione radiologica indipendente. L’OS mediana è stata
stimata a 24.6 mesi.
In otto pazienti (22%), l’emergenza di eventi avversi ha determinato l’interruzione permanente del
trattamento. 25 (69%) patients hanno svilpuppato almeno un evento avverso di grado 3-4: febbre, incremento
di alanina aminotransferasi e ipertensione in quattro casi (11%) per evento, vomito in tre (8%).
Al recente aggiornamento presentato al congresso ASCO 2020, ad un follow-up mediano di 16.3 mesi, l’OS
mediana è stata stimata a 17.3 mesi [344].
Limiti dello studio: La raccolta e l'analisi dei dati è stata eseguita dall'azienda farmaceutica. Si tratta di uno
studio senza braccio di controllo che ha arruolato un numero limitato di pazienti (n = 36). Trattandosi di un
sottogruppo molecolare relativamente raro, è difficile ipotizzare studi randomizzarti di confronto con
chemio(immuno)-terapia
Rapporto beneficio/danno: probabilmente a favore della combinazione di dabrafenib e trametinib alla luce
del tasso di risposte obiettive, della sopravvivenza libera da progressione e del profilo di tossicità,
considerando che tale prima linea non preclude un successivo trattamento chemio-immunoterapico.

Votazione forza raccomandazione Votazione bilancio Beneficio/Danno

Positiva Positiva Negativa Negativa
Favorevole Incerto Sfavorevole
forte debole debole forte
3 5 7 1
Implicazioni per le ricerche future:
Qualità globale dell’evidenza
La qualità delle prove è stata giudicata MOLTO BASSA per i seguenti motivi: rischi di bias, imprecisione
dovuto al sample size molto limitato e non diretta applicabilità dei risultati a causa della mancanza del braccio
di confronto.
Qualità globale delle prove: MOLTO BASSA
COI: nessun conflitto dichiarato

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2020

I pazienti che, per varie ragioni, non abbiano ricevuto la combinazione dabrafenib + trametinib come prima

linea di trattamento possono ricevere tale terapia anche nelle linee successive, sulla base di evidenze che

dimostrano il beneficio clinico derivante dalla combinazione di dabrafenib e trametinib anche in pazienti

pretrattati con chemioterapia [343]. Al congresso ASCO 2020 sono stati aggiornati i dati di efficacia della

combinazione in questa coorte dello studio. Ad un follow-up mediano di 16.6 mesi, ORR, PFS e OS mediana

sono state riporate essere: 68.4%, 10.2 e 18.2 mesi, rispettivamente [344].

Al momento della stesura di queste linee guida (ottobre 2020), la combinazione di dabrafenib e trametinib , è

approvata e rimborsata in Italia per il trattamento di pazienti affetti da NSCLC in stadio avanzato con

mutazione V600 di BRAF

8.1.5 Trattamento delle malattie con altri driver molecolari

Sebbene non siano al momento approvati in Italia farmaci a bersaglio molecolare diversi dagli inibitori

tirosin-chinasici di EGFR, ALK, ROS1, e BRAF, dati preliminari che emergono da recenti studi di fase 1-2,

evidenziano profili di attività e tollerabilità promettenti in favore di alcune molecole di nuova generazione

rivolte verso alterazioni molecolari “rare”, sostenendo la ricerca di drivers aggiuntivi mediante metodiche di

sequenziamento di nuova generazione. Il riscontro di tali alterazioni molecolari permetterebbe infatti

l’accesso a studi clinici o programmi di accesso allargato, che offrono la possibilità di ricevere una terapia

targeted.

8.2 Malattia non-oncogene-addicted

Nei pazienti con NSCLC avanzato senza alterazioni molecolari driver suscettibili di terapie a bersaglio

molecolare, attualmente la scelta del trattamento si basa principalmente sull’istologia, sulle condizioni

generali del paziente e sue comorbilità, e sul livello di espressione di PD-L1.

8.2.1 Trattamento di prima linea: Immunoterapia

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