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Psicogeriatria

RIVISTA UFFICIALE
QUADRIMESTRALE - ANNO II - NUMERO 1 - GENNAIO-APRILE 2007

EDITORIALI
IL RITORNO DELLA CRONICITÀ
Luigi Ferrannini

LE INCERTEZZE DELLA MEDICINA SULLE SPALLE DEI PIÙ DEBOLI


Marco Trabucchi,Angelo Bianchetti

Direttore Editoriale LA FRAGILITÀ DELL’ANZIANO E LA PSICOGERIATRIA


Umberto Senin Antonio Cherubini, Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli, Umberto Senin
Comitato Editoriale
Carlo Caltagirone ARTICOLI ORIGINALI
Elvezio Pirfo
Gianfranco Salvioli IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE
Marco Trabucchi IMPAIRMENT. RISULTATI DEL PROGETTO REGAL
Coordinatore Ilaria Montecucco, Elena Mariani, Roberto Monastero, Laura Fratiglioni, Sara Ercolani,
Comitato Scientifico Patrizia Rinaldi, Miriam Caputo,Tiziana Ingegni, Dino Franco Vitale,Antonio Cherubini,
Luigi Ferrannini Umberto Senin, Patrizia Mecocci
Comitato Scientifico
Arturo Ambrosio DEMENZA E TERAPIA CORTICOSTEROIDEA:
Fabrizio Asioli CONSIDERAZIONI SU UN CASO CLINICO
Giuseppe Barbagallo Ciro Manzo, Giacomo Visco, Giovanni Lombardo, Maria Natale, Saverio Marino
Luisa Bartorelli
Mario Barucci
Aldo Biolcati
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI
Pasquale Chianura A DISABILITÀ NEI PAZIENTI ANZIANI CON DEMENZA VASCOLARE
Antonino Cotroneo Giovanni Zuliani, Matteo Galvani, Margherita Cavalieri, Monica Ranzini,
Luc De Vreese Maria Rosa Munari,Amedeo Zurlo, Renato Fellin
Gerardo Favaretto
Ettore Ferrari
Antonio Maria Ferro
RELAZIONE TRA DEFICIT DI MEMORIA PROSPETTICA E ALTERAZIONI
Giuseppe Fichera DELLE FUNZIONI “FRONTALI” NELLA MALATTIA DI PARKINSON
Lodovico Frattola Alberto Costa,Antonella Peppe, Carlo Caltagirone, Giovanni Augusto Carlesimo
Costanzo Gala
Gianluigi Gigli
Guido Gori ESPERIENZE DALLE REGIONI
Patrizia Mecocci ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA
Massimo Musicco
Leo Nahon E STRESS DEL CAREGIVER
Gianfranco Nuvoli Daniela Fisicaro,Adele Allegra, Daniele Sanfilippo, Salvatore Barbagallo,
Alessandro Padovani Giuseppe Barbagallo
Luigi Pernigotti
Leandro Provinciali IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI
Paolo Francesco Putzu
Renzo Rozzini NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE.
Giancarlo Savorani LA NORMATIVA IN REGIONE CAMPANIA
Francesco Scapati Vincenzo Canonico, Carmine Fuschillo, Francesca Fortunato, Franco Rengo
Ferdinando Schiavo
Carlo Serrati
Sandro Sorbi ARTICOLI DI AGGIORNAMENTO
Gianfranco Spalletta
Marcello Turno
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
Giuliano Turrini Marcello F.Turno
Claudio Vampini
Piergiuseppe Zagnoni
Orazio Zanetti
METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
Segreteria di Redazione
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA
Angelo Bianchetti Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli
Vincenzo Canonico
PIETRE ANGOLARI
a cura di Luisa Bartorelli

NORME EDITORIALI

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Umberto Senin

Comitato Editoriale
Carlo Caltagirone
Elvezio Pirfo
Gianfranco Salvioli
Marco Trabucchi

Coordinatore Comitato Scientifico


Luigi Ferrannini

Comitato Scientifico
Arturo Ambrosio
Fabrizio Asioli
Giuseppe Barbagallo
Luisa Bartorelli
Mario Barucci
Aldo Biolcati
Pasquale Chianura
Antonino Cotroneo
Luc De Vreese
Gerardo Favaretto
Ettore Ferrari
Antonio Maria Ferro
Giuseppe Fichera
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Costanzo Gala
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PSICOGERIATRIA 2007; I:1

INDICE

PSICOGERIATRIA
Quadrimestrale - Anno II - Numero 1 - Gennaio/Aprile 2007

EDITORIALI
IL RITORNO DELLA CRONICITÀ
Luigi Ferrannini ________________________________________________________________________________________ pag. 3

LE INCERTEZZE DELLA MEDICINA SULLE SPALLE DEI PIÙ DEBOLI


Marco Trabucchi,Angelo Bianchetti ________________________________________________________________ pag. 7

LA FRAGILITÀ DELL’ANZIANO E LA PSICOGERIATRIA


Antonio Cherubini, Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli, Umberto Senin_________________________ pag. 9

ARTICOLI ORIGINALI
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE
IMPAIRMENT. RISULTATI DEL PROGETTO REGAL
Ilaria Montecucco, Elena Mariani, Roberto Monastero, Laura Fratiglioni, Sara Ercolani,
Patrizia Rinaldi, Miriam Caputo,Tiziana Ingegni, Dino Franco Vitale,Antonio Cherubini,
Umberto Senin, Patrizia Mecocci ____________________________________________________________________ pag. 13

DEMENZA E TERAPIA CORTICOSTEROIDEA:


CONSIDERAZIONI SU UN CASO CLINICO
Ciro Manzo, Giacomo Visco, Giovanni Lombardo, Maria Natale, Saverio Marino ____________ pag. 22

ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI


A DISABILITÀ NEI PAZIENTI ANZIANI CON DEMENZA VASCOLARE
Giovanni Zuliani, Matteo Galvani, Margherita Cavalieri, Monica Ranzini,
Maria Rosa Munari,Amedeo Zurlo, Renato Fellin _________________________________________________ pag. 25

RELAZIONE TRA DEFICIT DI MEMORIA PROSPETTICA E ALTERAZIONI


DELLE FUNZIONI “FRONTALI” NELLA MALATTIA DI PARKINSON
Alberto Costa,Antonella Peppe, Carlo Caltagirone, Giovanni Augusto Carlesimo ___________ pag. 33

ESPERIENZE DALLE REGIONI


ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA
E STRESS DEL CAREGIVER
Daniela Fisicaro,Adele Allegra, Daniele Sanfilippo, Salvatore Barbagallo,
Giuseppe Barbagallo __________________________________________________________________________________ pag. 41

IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI


NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE.
LA NORMATIVA IN REGIONE CAMPANIA
Vincenzo Canonico, Carmine Fuschillo, Francesca Fortunato, Franco Rengo ________________ pag. 47

ARTICOLI DI AGGIORNAMENTO
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
Marcello F.Turno _______________________________________________________________________________________ pag. 58

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA
Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli ____________________________________________________________________ pag. 63

PIETRE ANGOLARI
a cura di Luisa Bartorelli ______________________________________________________________________________ pag. 69

NORME EDITORIALI ____________________________________________________________________________ pag. 71


PSICOGERIATRIA 2007; I: 3-6

EDITORIALI

Il ritorno della cronicità


Chronicity is back?
LUIGI FERRANNINI
Dipartimento di Salute Mentale,ASL n. 3 “Genovese”

Parole chiave: cronicità, approccio biopsicosociale, presa in carico


Key words: chronicity, biopsycosocial approach, comprehensive care

La cronicità e le sue dimensioni


“Si definiscono condizioni croniche quei problemi di salute che richiedono una
presa in carico per lunghi periodi di anni o decenni… e investono le dimensioni
sociale, psicologica ed economica della vita della persona”1.
Perché ritornare a parlare di cronicità, quando la categoria di fragilità ci consen-
te di avvicinare ed affrontare la stessa area di problemi e di persone, senza rievo-
care fantasmi del passato, particolarmente inquietanti in campo psichiatrico?
Il recente dibattito, anche su questa Rivista, sul tema della/delle fragilità, e della
complessità delle problematiche ad esse connesse, ha mostrato come non sia inu-
tile tornare a riflettere sui paradigmi e sulle categorie fondanti il superamento del-
la medicina dell’acuzie, quella della malattia veloce e benigna o maligna (termini
che fanno pensare ad una funzione materna od al destino, piuttosto che alla scien-
za ed all’arte del guarire od almeno del lenire), rispetto alle malattie che durano nel
tempo (cronos è appunto il tempo) ed ai malati che non guariscono.
Una parte della debolezza del paradigma della fragilità sta forse proprio nel non
riconoscere il suo nesso – semantico e scientifico – con quello della cronicità, re-
legando questo in un passato dal quale tuttavia, come tutti i révenents (gli spiriti
del deserto non sepolti), può in qualsiasi situazione – istituzioni, tecniche, interven-
ti, relazioni – ripresentarsi.
Il tema della cronicità, nella cultura e nelle pratiche psicologico-psichiatriche ri-
manda immediatamente ad alcune dimensioni, in sé contraddittorie.
La dimensione istituzionale, cioè l’aspetto negativo e violento: i manicomi (vec-
chi e nuovi), l’istituzionalizzazione (almeno quella evitabile); il fallimento degli in-
terventi assistenziali mirati al mantenimento del paziente nel suo contesto di vita
e di relazioni (la casa, la famiglia, il quartiere) e la continuità terapeutico-assisten-
ziale, l’atemporalità che spesso diventa assenza di obbiettivi, di risultati, cioè di
speranza e di senso dell’intervento.
La dimensione psicopatologica, cioè il tratto personologico ed il quadro sinto-
matologico/sindromico, spesso non convergenti (la persona non è mai comple-
tamente riconducibile alla sua malattia né ad essa si consegna completamente), ben
rappresentata – pensando alla condizione estrema della follia, ieri la schizofrenia
ma oggi anche la demenza o la depressione grave – dalla metafora di Racamier2 di
“esistere non esistendo”.

■ Corrispondenza: Luigi Ferrannini, Dipartimento di Salute Mentale ASL n. 3 “Genovese” - Via Gio-
vanni Maggio, 6 - 16147 Genova - e-mail: luigi.ferrannini@asl3.liguria.it
4 L. FERRANNINI

“La cronicità ha a che fare con il tempo: non con il ci, di idee sulla malattia e di attese, di sguardi da luo-
tempo vissuto (un tempo soggettivo interiore) ma ghi ed angoli di osservazione diversi, di soggetti mul-
con il tempo cronologico (il tempo delle lancette tipli (paziente, familiari, caregivers, curanti, …).
dell’orologio e della clessidra). L’esistenza di ciascu- Proviamo brevemente a riflettere su questa com-
no di noi è gettata nel tempo ed è un’esistenza cro- plessità6.
nica; ma questa parola, quando sia applicata alla me-
dicina, in particolare alla psichiatria, ha in sé (e de- IL MALATO E LA MALATTIA
sta intorno a sé) risonanze incontrollabili emotiva- “I pazienti in condizione cronica necessitano di una
mente ed esistenzialmente”3. presa in carico che enfatizza, nella prospettiva lon-
Nel lavoro psichiatrico, istituzionale prima ed antisti- gitudinale, la prevenzione. Occorre vigilare sulla pre-
tuzionale dopo (e forse reinstituzionale adesso, ma venzione a due livelli: prevenire in primo luogo l’in-
speriamo di sbagliarci…), non è infrequente legge- sorgenza della condizione cronica e prevenire le
re la cronicità della malattia, e della conseguente esi- possibili complicanze della condizione cronica at-
stenza, attraverso due metafore di forte significato traverso un trattamento ed una presa in carico otti-
simbolico ed evocativo. mali delle condizioni croniche una volta insorte. Re-
Ballerini 4 parla del “paziente che non guarisce”, pen- sponsabilizzazione del paziente e collaborazione so-
sando ad alcuni percorsi psicotici che suscitano l’im- no aspetti essenziali di questa cura”1.
magine di una uscita dalla storia per entrare in un Troviamo in questa area i livelli di sofferenza,la sinto-
mito personale, la cui destorificazione raggiungeva matologia e la disabilità; le difese, dalla negazione al-
il massimo livello nella istituzione manicomiale e ci l’onnipotenza narcisistica; il beneficio secondario al-
ricorda che “la vicenda della cronicità… è inestrica- la malattia stessa; la dipendenza e l’anaclitismo; la di-
bilmente una vicenda psico-sociale”. Il “paziente che mensione nostalgica che spesso è fattore di ostacolo
non guarisce” rimanda alla dimensione psicotica e al miglioramento ed alla speranza; l’impoverimento
difettuale – sotto il profilo cognitivo – come moda- di relazioni, ma anche il loro degrado attraverso la ri-
lità di vita stabilizzata secondo il concetto kraepeli- chiesta rabbiosa e la perenne insoddisfazione,e l’esau-
niano di defekt (che forse oggi ritorna utile anche rimento delle risorse, anche emotive, del contesto e
per comprendere le gravi forme di deficit cognitivo dei caregivers;la scarsa adesione ai trattamenti quale
connesse alle patologie degenerative), intrecciando concausa di cronicizzazione della sintomatologia ed
appunto destorificazione psicopatologica con mito aumento delle disabilità e delle difettualità.
personale difensivo, ma anche autoconservativo, e In questo quadro sembra affacciarsi un nuovo para-
rimanda alla centralità dei fattori sociali e iatrogeni digma, quello della “non autosufficienza”, di difficile
rispetto alla cosiddetta “storia naturale” della malat- definizione antropologica ed etica, prima ancora che
tia, connessi ai modelli di presa in carico e quindi al tecnica, in quanto si fonda su quello di “autosuffi-
ruolo dei servizi sanitari e socio-sanitari. cenza”, ancor più autoreferenziale: cos’è infatti l’“au-
Asioli5 definisce “paziente ingrato” quei “pazienti che tosufficienza” se non il mito dell’individuo capace,
non guariscono (Asioli conosce bene il contributo di adulto, che non ha bisogno di aiuto e sostegno? Mi-
Ballerini) o che non vogliono guarire e che, proprio to sostanzialmente solitario ed individualista, che
per questa ragione,non possono premiare i nostri sfor- non apre all’interdipendenza ed alla solidarietà co-
zi rivolti ad assisterli ed a curarli”. I “pazienti ingrati” me bisogno, e forse diritto, di ogni persona.
hanno alcune caratteristiche:sono portatori di proble- “Per affrontare condizioni patologiche a decorso
mi complessi e multidimensionali sotto il profilo psi- prolungato, si evidenzia l’esigenza di nuove compe-
copatologico ed esistenziale; ci ingaggiano in una re- tenze, ed in particolare: approccio orientato al pa-
lazione diretta ed intensa (fino ad una sorta di “ado- ziente; disponibilità di obiettiva comunicazione uti-
zione terapeutica”); richiedono un grande impegno le a collaborare con il paziente, i colleghi ed i sogget-
emotivo attraverso relazioni “insopportabili perché in- ti terzi, miglioramento continuo di sicurezza e qua-
terminabili”, mettendo a dura prova il nostro sistema lità delle cure; capacità di monitoraggio del decorso
di attese professionali, per lo scarto evidente tra una anche attraverso strumenti tecnologici; capacità di
presa in carico “forte”ed i risultati conseguiti,anche se includere la cura e la valorizzazione del ruolo del
– ci ricorda ancora Asioli – “non falliamo mai da soli”. paziente in una più vasta prospettiva di salute pub-
blica, aperta a cogliere la complessità ed attenta al-
la continuità terapeutica”1.
Cronicità e complessità
IL CURANTE E L’ÉQUIPE
La cronicità è essa stessa dimensione multiforme e È necessario il superamento (o quanto meno la mes-
complessa, intreccio di fattori clinici ed extraclini- sa in discussione) del pessimismo diagnostico e pro-
IL RITORNO DELLA CRONICITÀ 5

gnostico, al fine di contenere il logoramento emoti- lo per la paura che possa essere di danno ad altri,pri-
vo ed assistenziale (“il paziente ingrato”), che devi- ma ancora che per la necessità di intervento: spazza-
talizza relazioni di cura ed interventi tecnici. L’assi- tura sulle scale, gas aperto, comportamenti bizzarri
stenza all’anziano cronico/fragile richiede un con- od aggressivi, rumore a tutte le ore, molto meno che
volgimento emotivo ed una compassione, in assen- isolamento, silenzio, assenza, invisibilità...).
za della quale le tecniche si isteriliscono, perdono Vi è anche un naturale bisogno di differenziarsi, uti-
linfa e senso, allontanandosi dal perseguimento dei lizzando l’alterità come conferma della propria –
risultati realisticamente possibili. sempre più precaria e fragile – identità ed ipseità,
Il paziente cronico richiede all’équipe una capaci- connessa ai processi sociali di stigma e di esclusio-
tà di non entrare in conflitto sull’idea di malato e ne, che colpiscono ormai l’anziano molto più di
della sua malattia, evitando pratiche solo difensive quanto un atteggiamento buonista non faccia trape-
ed accettando la paura (ma anche la sfida) del cam- lare, a fronte dell’impoverimento del senso di appar-
biamento, attraverso un forte coinvolgimento di tut- tenenza, dei legami intergenerazionali, della “pietas”.
ti gli operatori in campo, senza lasciare nessuno da
solo a confronto con l’immodificabilità e la croni-
cizzazione degli interventi e delle relazioni. Si può Cronicità ed approccio biopsicosociale
così tenere a bada quella spinta alla ricerca di un “al-
trove” mitizzato (luogo, servizio, ma più spesso isti- In questo quadro, un diverso approccio alla croni-
tuzione silenziante) dove mettere il nostro paziente, cità (con le sue persone e le sue malattie) determi-
allontanandolo dai nostri occhi e dalla nostra re- na una modificazione sostanziale dei paradigmi di
sponsabilità. La mitologia dell’“altrove” determina salute mentale, non solo sul versante delle istituzio-
spesso alleanze perverse tra operatori e familiari, ni di cura.
spinti i secondi dal bisogno di non vedere il limite Saraceno7 sintetizza così questo percorso:
ed i primi da quello di non vedere il paziente. a) dall’esclusione (luoghi, accesso alle cure e dirit-
ti) all’inclusione sociale ed alla cittadinanza atti-
LA FAMIGLIA va, intesa come tolleranza delle differenze e va-
Anche la famiglia, diretta od indiretta (pensiamo alle lorizzazione delle diversità;
tante nuove famiglie composte da caregiver non pro- b) dall’assistenza a breve termine all’assistenza a lun-
fessionali e pazienti anziani,legate non solo da interes- go termine (il problema del tempo irrompe nel-
si lavorativi,ma anche da legami affettivi connessi ad la cura, anche nella psicogeriatria);
un “bisogno di accudimento” che la famiglia origina- c) dalla centralità della morbilità a quella della co-
ria non prende in carico o appalta a soggetti terzi), morbilità (un paziente con tanti e complessi pro-
deve combattere il pregiudizio diagnostico e progno- blemi di malattia e di vita);
stico, il logoramento assistenziale ed esistenziale, la d) dall’approccio biomedico –per definizione linea-
ferita narcisistica e la rabbia che la cronicità induce e re, individualista ed astorico– a quello biopsico-
scatena, il senso di colpa per non essere intervenuti sociale, che supera il dualismo mente-corpo, in-
prima, la paura dell’oggi e del futuro. troducendo il contesto nella sua interazione con
Ma anche l’impoverimento delle risorse di ogni ti- il soggetto e proponendo un approccio globale
po, l’isolamento, la dipendenza dai sistemi assisten- alla malattia ed alla salute.
ziali, la perdita di senso e di speranza (altrettanto Saraceno sottolinea inoltre l’importanza dell’approc-
grave della assenza di tolleranza del limite), la ricer- cio biopsicosociale rispetto a quello biomedico nel
ca di una “soluzione forte e definitiva”, attraverso la trattamento dei disturbi psichiatrici, ma non solo, in
delega ai sistemi di assistenza pubblica, in un pro- quanto “la dimensione sociale del disturbo mentale
cesso di “affidamento totale”. dovrebbe rappresentare una intrinseca componen-
te dell’intervento e non una semplice concessione
IL CONTESTO al modello eziologico”.
Pur a fronte della fragilizzazione di legami di prossi- Altrove8 abbiamo cercato di mostrare come, pur a
mità e di vicinato in ogni senso, il contesto “intorno” fronte del significativo sviluppo nel nostro Paese de-
all’anziano cronico gioca un ruolo fondamentale nei gli interventi socio-sanitari nella comunità, ci pare
processi e negli esiti. Hanno in questo caso un peso sia ancora prevalente un approccio biopsicosocia-
determinante alcuni pregiudizi (che, non va sottova- le, quale giustapposizione ed assemblaggio di mo-
lutato, in alcuni casi sono paure non sempre immo- delli e tecniche, al quale manca un fattore integrati-
tivate): inguaribilità, contaminazione, peso e degra- vo ed una visione unificante.
do dell’ambiente, immagine di morte, pericolosità La persistenza dei trattini manifesta la mancata co-
agli altri (quante segnalazioni di anziani ai servizi so- struzione di un vero paradigma unitario, in un ter-
6 L. FERRANNINI

reno sempre più attraversato da vecchi e nuovi inte- percorsi terapeutico-assistenziali; bisogni (cura, ria-
ressi (anche di mercato) e contrapposizioni (corpo- bilitazione ed altro ancora) assunti come parte dei
rative e veteroideologiche), mentre ogni sforzo an- diritti di cittadinanza esigibili.
drebbe indirizzato verso una rifondazione epistemo- Cittadinanza quindi come precondizione di qualsia-
logica della psichiatria basata sul paradigma della si cura, come forma di tolleranza, di ascolto, di pros-
complessità, culturalmente e filosoficamente fonda- simità, di responsabilità.
ta, nella quale possono trovare nuovo senso ed uti-
lità le ricerche sul biologico, sullo psicologico e sui
fattori contestuali, intrinsecamente tra loro molto Per concludere
più unitari delle nostre pratiche.
Si tratta, in definitiva, di un ritorno alle radici della Abbiamo cercato di delineare la cronicità come
psichiatria e dei suoi fondamenti, quando filosofia e evento clinico, esistenziale e contestuale, non per
psichiatria erano intrinsecamente connesse nello contrapporla o sovrapporla al più attuale concetto
sforzo di avvicinare e comprendere la sofferenza e la di fragilità, sul quale si fonda la più moderna visione
malattia, secondo l’insegnamento di Jaspers. tecnica ed etica della geriatria – e, quindi, della psi-
Crediamo che questo percorso sia ancor più neces- cogeriatria –, ma per ricordare che alcuni elementi
sario per avvicinare tanti pazienti anziani, che richie- di ambiguità e di pregiudizio non scompaiono con
dono un approccio plurispecialistico, il coinvolgi- la sostituzione di categorie, ma possono continuare
mento di differenti servizi di cura, una presa in cari- a produrre i loro effetti anche mutando i paradigmi
co integrata, una capacità di relazione e di ascolto di riferimento.
anche nelle forme più gravi di deterioramento cogni- La psichiatria – quella intrinsecamente antistituzio-
tivo (la persona ed il suo insight cedono per ultimi), nale in quanto non riduttiva, attenta alle innovazio-
un lavoro per il sostegno,la tutela,la garanzia di dirit- ni tecniche senza perdere la centralità delle persone
ti di assistenza, ma anche di esperienze vitali. – può svolgere questa funzione di ricordare ad altre
Il paradigma del paziente psichiatrico, e quello del- discipline, più giovani nel loro declinarsi storico e
la sua cronicità, si trasferisce oggi sul paziente an- scientifico, i rischi di mutare linguaggi senza lavora-
ziano, il cui prolungamento della vita (nelle attese e re per la trasformazione continua della realtà, per
nella realtà) lo proietta in un tempo futuro: una con- renderla più vicina e più attenta ai bisogni delle per-
dizione esistenziale (essere anziano) assume di per sone, sane e malate.
sé una connotazione patologica (essere cronico), In questo senso, crediamo che il ragazzo spartano,
con il prevalere della dimensione biomedica su quel- con il suo ostinato silenzio, non avesse ragione.
la antropologica. “È assai lodato l’atto del ragazzo spartano
Appartenere all’area della cronicità, con i suoi ste- Che si nascose il lupo sotto il mantello
reotipi, è tuttavia determinato anche dalle caratteri- Lasciandosi divorare senza lamentarsi.
stiche delle malattie e degli strumenti di interven- È più coraggioso io penso strapparsi il lupo dal
to: esiti correlati più alla storia della persona che al- corpo
la malattia, dicevamo prima; centralità dei percorsi di E lottare con lui all’aperto magari per strada
cura rispetto all’appropriatezza del singolo interven- Tra polvere ed ululi di dolore.
to; importanza delle variabili istituzionali; qualità cor- La lingua è magari un membro indisciplinato
relata alla coerenza e continuità dei circuiti e dei Ma il silenzio avvelena l’anima”9.

6
Bibliografia Ferrannini L., Masala C., Peloso P.F., La cronicità: caratteristi-
ca del paziente, del la malattia o dei servizi di cura? in Atti Ia
1 Organizzazione Mondiale della Sanità, Prevenzione delle ma- Conferenza Tematica Nazionale Società Italiana di Riabilita-
lattie croniche: un investimento vitale, Ministero della Salute, zione Psichiatrica,“La via italiana alla riabilitazione psicoso-
Roma, 2006. ciale dai modelli teoretici alle prassi”, Ed.Trudu, Cagliari,
2
2006.
Racamier P.C., Gli schizofrenici, Ed. Cortina, Milano, 1980.
7 Saraceno B., Nuovi paradigmi per la salute mentale, Psichia-
3 Borgna E.,Come se finisse il mondo,Ed.Feltrinelli,Milano,1995.
4
tria di Comunità,Vol. IV, n. 1, 2005.
Ballerini A., Lo psicotico “che non guarisce”. Osservazioni
8 Ferrannini L., Crisi del mito dell’onniscienza e necessità di
sulla cronicità e sulla riabilitazione, Riv. Sper. Freniatria,
Vol. CXI, n. 2, 1987. nuovi paradigmi, Psichiatria di Comunità,Vol.V, n. 1, 2006.
5 Asioli F., I pazienti ingrati, in Pellegrino F. ed., La sindrome 9 Masters E.L., Antologia di Spoon River, Ed. Einaudi,Torino,
del born out, Centro Scientifico Editore,Torino, 2004. 1943.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 7-8

EDITORIALI

Le incertezze della medicina sulle spalle


dei più deboli
The uncertainties of the medicine on the shoulders
of frail people
MARCO TRABUCCHI,ANGELO BIANCHETTI
Gruppo di Ricerca Geriatrica, Brescia

Parole chiave: prescrizione off-label, neurolettici, demenza


Key words: off-label prescription, neuroleptics, dementia

La prescrizione off-label di farmaci, secondo uno studio recente, raggiunge negli


Stati Uniti il 21% di tutto il mercato1.
È un’epidemia di presunzione da parte di molti medici, oppure una dimostrazio-
ne di corruzione planetaria della nostra professione? Vi è, invece, alla base di que-
sto fenomeno, una forte presa di coscienza che le metodologie attualmente in at-
to per la registrazione dei farmaci non permettono di coprire tutte le aree di bi-
sogno, imponendo al medico di attuare trattamenti ritenuti utili anche superando
i limiti imposti dalle norme regolatorie2. Su questi temi si è aperto un dibattito di
grande importanza per il futuro della medicina e delle libertà di cura. Fortunata-
mente da sempre più parti si accetta che la medicina basata sull’evidenza si con-
fronti con quella del mondo reale, non per valorizzare un pressappochismo pa-
sticcione, ma per misurare la dimensione umana dei problemi3,4. Ma – come sem-
pre – le avanguardie del pensiero non sono popolarissime…
Il dibattito sulle prescrizioni off-label ha assunto una dimensione rilevante in psi-
cogeriatria attorno ai neurolettici ed al loro uso nei pazienti affetti da demenza.Vec-
chi e nuovi farmaci sono accomunati in una critica secondo la quale non vi sono
dati sufficientemente forti di efficacia che possano far trascurare i noti effetti col-
laterali. Questa affermazione dello studioso di epidemiologia e di medicina basa-
ta sull’evidenza si scontra con le esigenze del medico che cura gli anziani, che si
trova a dare risposte (non solo farmacologiche) senza un sufficiente substrato di
informazioni derivanti da studi condotti in modo rigoroso, dovendosi quindi basa-
re largamente sulla propria personale esperienza. Fra i clinici vi è una diffusa con-
vinzione che i neurolettici atipici nei pazienti affetti da demenza che presentano
BPSD siano più efficaci e sicuri di quelli tradizionali, sebbene ad oggi manchino si-
curi dati a questo riguardo5, 6, 7. I recenti risultati dello studio CATIE-AD (Clinical
Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness–Alzheimer’s Disease), condot-
to con una metodologia originale, più vicina all’approccio clinico (l’outocome
principale dello studio condotto in cieco è l’interruzione del trattamento) indica-
no che i pazienti che assumono placebo interrompono molto prima il trattamen-
to per mancanza di efficacia (9 settimane rispetto a 22 con olanzapina, 26 con ri-
speridone e 9 con quetiapina), anche se interrompono meno frequentemente lo

■ Corrispondenza: Marco Trabucchi, Gruppo di Ricerca Geriatrica - Via Romanino, 1 - 25122 Brescia
- e-mail: trabucchi.m@grg-bs.it
8 M.TRABUCCHI,A. BIANCHETTI

studio per la comparsa di effetti collaterali (com- In questo scenario va rammentato il progetto recen-
plessivamente il 5% dei pazienti che ricevono pla- temente proposto dall’AIFA, che ha deciso di sotto-
cebo, il 24% di quelli in trattamento con olanzapi- porre la prescrizione dei farmaci neurolettici per i
na, il 16% di quelli con quetiapina e il 18% di quelli pazienti dementi ad un sistema di distribuzione con-
con risperidone)8. In definitiva, lo studio conferma trollata da parte dei centri regionali (dovrebbero es-
quanto noto a tutti i clinici (cioè che i farmaci con sere le UVA, anche se viene dato mandato alle regio-
minori effetti collaterali sono generalmente quelli ni di decidere) per raccogliere dati in termini di tol-
meno efficaci!) e non aiuta certo il medico quando lerabilità dei trattamenti. Purtroppo, dobbiamo sot-
deve assumersi la responsabilità di sottoporre il pa- tolineare che il progetto, lodevole nelle intenzioni,
ziente ad un potenziale rischio per correggere un prevede uno schema molto rigoroso che obbliga i
grave disturbo. pazienti a recarsi ogni due mesi in ospedale per ot-
Cosa deve fare il medico di fronte alle situazioni quo- tenere direttamente i farmaci (si badi: qualsiasi neu-
tidiane di pazienti in grave sofferenza, con fortissimi rolettico, non solo quelli atipici!). Questo compor-
disagi per i familiari? Forse rifuggire da una scelta terà un grande dispendio di risorse (soprattutto da
(perché il placebo in questo caso si configura come parte dei pazienti e dei loro familiari), solleverà del
il “male minore”più per il medico che per il pazien- tutto i medici di medicina generale dalla responsabi-
te!)? Oppure affidarsi alla propria esperienza, alla lità di seguire questi pazienti e complicherà note-
capacità di fare sintesi in situazioni caratterizzate volmente l’attività delle UVA. Si possono poi nutrire
quasi sempre da una grande complessità delle mani- dubbi sulla scientificità (e quindi utilità) dei dati che
festazioni cliniche, in cui l’interazione fra la patolo- si raccoglieranno, vista la mancanza di qualsiasi indi-
gia neurologica, la comorbidità, le relazioni ambien- cazione metodologica rigorosa per la definizione dei
tali., la storia individuale sono tali da rendere inappli- criteri di valutazione dell’efficacia e della tollerabi-
cabile qualsiasi paradigma teorico o stereotipo? Co- lità. Non era forse meglio uno studio su numeri più
me si potrebbe superare questo contrasto e contrad- piccoli (il CATIE-AD ha reclutato 421 soggetti), con-
dizione che caratterizza tanta parte dell’esperienza dotto in un numero selezionato di centri con una
di molti medici colti, attenti e coscienziosi? metodica rigorosa e controllata?
Non si tratta di domande né retoriche né superficia- Non vogliamo fare della retorica inutile, ma è chiaro
li. Come è possibile rispondervi? Forse si potrebbe che le persone più colpite dal provvedimento sono
pensare a studi di popolazione, con criteri rigorosi, gli ammalati e coloro che hanno deciso di dedicarsi
anche se aperti alle istanze del mondo reale, sul mo- a loro, siano essi caregiver informali o anche medici.
dello del CATIE-AD, ma con un approccio più vicino Speriamo che si possa allargare la riflessione attor-
alla esigenze cliniche.Vi è alla base della mancanza no ad un problema molto serio (la prescrizione off-
di risposte a queste domande anche uno stigma che label di farmaci per i disturbi comportamentali dei
tuttora colpisce le persone affette da demenza: vale dementi) per trasformare un progetto lodevole nel-
la pena investire in ricerca per le persone affette da le intenzioni, ma a nostro avviso inappropriato nei
demenza? La sintomatologia comportamentale è re- metodi, cercando di offrire ai medici che quotidia-
almente un problema clinico? Oppure solo il segno namente si confrontano con la sofferenza degli an-
della incapacità dei parenti (e degli operatori sanita- ziani affetti da demenza strumenti per migliorare
ri) di relazionarsi con i pazienti? La persona affetta la prassi clinica e non solo complicazioni burocra-
da BPSD soffre veramente? tiche!

Bibliografia tients. Using antipsychotic agents in older patients. J Clin


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PSICOGERIATRIA 2007; I: 9-12

EDITORIALI

La fragilità dell’anziano e la psicogeriatria


Frailty in the elderly and Psychogeriatrics
ANTONIO CHERUBINI1, CHIARA MUSSI2, GIANFRANCO SALVIOLI2, UMBERTO SENIN1
1 Istituto di Gerontologia e Geriatria, Università degli Studi di Perugia
2 Cattedra di Gerontologia e Geriatria, Università di Modena e Reggio Emilia

Parole chiave: fragilità, invecchiamento, anziano, valutazione multidimensionale


Key words: fragility, ageing, elderly, valuation dimensional

La diagnosi ed il trattamento delle malattie psichiatriche in età avanzata presenta-


no spesso problematiche di notevole complessità in quanto interessano un sogget-
to che, insieme alle modificazioni involutive dovute all’invecchiamento, è di rego-
la portatore di numerose patologie croniche contemporaneamente, per lo più in
fase già avanzata, spesso difficilmente controllabili nonostante i numerosi farma-
ci necessariamente assunti, a loro volta causa di ulteriori problematiche cliniche
anche importanti.
Quando a questi elementi si vengono a sommare condizioni di marcata instabili-
tà clinica, disabilità ed inadeguato stato socio-economico, quali solitudine, pover-
tà ed abbandono, il compito del medico si fa veramente arduo, tenendo conto del-
la inadeguatezza delle sue competenze anche per l’esiguità di studi specifici con-
dotti su questa popolazione e delle gravi carenze del sistema socio-sanitario in cui
si trova ad operare.
Questo particolare paziente, nel quale vengono a coesistere ed a sommarsi proble-
matiche di tipo somatico, psichico e sociale, rappresenta la conseguenza più dif-
ficilmente gestibile dell’invecchiamento della popolazione quale si è realizzato
nel corso degli ultimi decenni. La medicina geriatrica, che a questo paziente ha
attribuito la denominazione di anziano fragile, è impegnata oggi a caratterizzare in
maniera sempre più precisa il suo profilo biologico e clinico, in quanto ha indivi-
duato in esso il target specifico del suo intervento1,2.
D’altro canto si tratta di un paziente storicamente ignorato dalla medicina tradizio-
nale, non solo perché fino ad un recente passato numericamente irrilevante, ma
anche e soprattutto in quanto “scientificamente non interessante” né gratificante
sul piano professionale, perché di fatto inguaribile,“disturbante”e scomodo da ge-
stire da parte delle strutture sanitarie ed assistenziali3.
La fragilità in età avanzata, condizione messa a fuoco negli ultimi 20 anni, manca
a tutt’oggi di criteri diagnostici validati ed unanimemente accettati, che ne consen-
tano il pronto riconoscimento da parte del clinico, degli operatori dell’assistenza
così come dei servizi socio-sanitari. Si è così venuto a realizzare il paradosso che
il paziente che maggiormente sta mettendo in crisi l’attuale organizzazione del
welfare risulta di fatto invisibile al sistema.
La ricerca gerontologica ha tentato di elaborare criteri per diagnosticare la fragi-
lità nell’anziano, come ad esempio quelli descritti nella tabella 1, sicuramente i

■ Corrispondenza: e-mail: acherub@unipg.it, cmussi@iol.it, salvioli@unimore.it, u.senin@unipg.it


10 A. CHERUBINI ET AL.

più conosciuti in ambito geriatrico, ma si tratta an- sta dalla medicina geriatrica si basa essenzialmente
cora di proposte del tutto insoddisfacenti, e pertan- su due elementi:
to non utili dal punto di vista pratico, soprattutto 1. la valutazione multidimensionale;
perché si limitano a valutare la dimensione fisica del- 2. il lavoro in équipe.
la fragilità, quella sicuramente più familiare al medi- La Valutazione Multidimensionale (VMD), traduzione
co ed alla medicina tradizionale, ignorando in larga letterale di Comprehensive Geriatric Assessment, è
misura le dimensioni cognitiva, affettiva, comporta- una metodologia “…con la quale vengono identifi-
mentale e sociale. La conseguenza più immediata di cati e spiegati i molteplici problemi dell’individuo
questo vuoto culturale è, come già si è detto, il pro- anziano, vengono valutate le sue limitazioni e le
liferare di definizioni autoreferenziali nell’ambito sue risorse, vengono definite le sue necessità assi-
della comunità scientifica, che individuano la fragi- stenziali e viene elaborato un programma di cu-
lità con la comorbilità, con la disabilità o infine con ra complessiva per commisurare gli interventi a
il rischio di sviluppare condizioni cliniche di scom- tali necessità…”9.
penso d’organo per una particolare precarietà Considerata lo strumento tecnologico della medici-
omeostatica di un singolo sistema. Per queste ragio- na geriatrica, che lo ha elaborato e validato, in real-
ni il termine fragilità è stato ed è utilizzato in modo tà non si limita al solo momento valutativo-diagnosti-
inappropriato. co, essendo anche strumento operativo di gestione
Da un’analisi della letteratura dell’argomento5-7, co- del paziente.
sì come dall’esperienza quotidiana, la condizione di L’elemento caratterizzante la VMD è la sua interdi-
fragilità dal punto di vista clinico è quella che si la- sciplinarietà, in quanto la sua applicazione richiede
scia caratterizzare da: l’intervento contemporaneo su ciascun paziente di
– elevata suscettibilità a sviluppare malattie acute diverse figure professionali (lavoro in équipe), ren-
che si esprimono con quadri clinici atipici (con- dendo così possibile la definizione di tutti i proble-
fusione mentale, instabilità posturale e cadute); mi e la attivazione del piano di assistenza individua-
– ridotta capacità motoria fino alla immobilità per lizzato (PAI).
una grave astenia ed adinamia non completamen- Qualora venga effettuata nello stesso paziente ad in-
te giustificate dalle patologie presenti; tervalli regolari, e non solo quando compare un nuo-
– fluttuazioni rapide dello stato di salute anche con vo problema, essa rappresenta lo strumento in gra-
spiccata tendenza a sviluppare complicanze do di:
(scompenso a cascata); – verificare l’efficacia degli interventi terapeutici
– elevato rischio iatrogeno e di eventi avversi; ed assistenziali;
– lenta capacità di recupero, comunque quasi sem- – identificare precocemente modificazioni dello
pre parziale; stato di salute;
– continua richiesta di intervento medico, frequen- – consentire la gestione della complessità clinica
ti e ripetute ospedalizzazioni, necessità di assi- dell’anziano fragile.
stenza continuativa; Numerosi sono ormai gli studi condotti in differen-
– alto rischio di istituzionalizzazione e di morta- ti ambiti assistenziali – ospedale per acuti, RSA, do-
lità. micilio – che hanno dimostrato l’efficacia di tale me-
todologia. I risultati complessivi, valutati mediante
Si tratta di pazienti la cui gestione, data l’elevata meta-analisi, consentono allo stato attuale di conclu-
complessità, estrema instabilità e vulnerabilità, ri- dere che la gestione del paziente anziano fragile con
chiede una solida cultura gerontologica, una grande questa metodologia porta ad evidenti vantaggi in
preparazione clinica congiunta al “buon senso”, termini di riduzione di morbilità, mortalità, disabili-
un’esperienza profondamente maturata, ma dove tà e miglioramento della qualità della vita10.
l’aspetto “motivazionale”gioca un ruolo fondamen- Per valutare le aree fondamentali della VMD la medi-
tale. Pazienti nei confronti dei quali le uniche possi- cina geriatrica dispone di numerosi strumenti: Mi-
bilità di ottenere significativi risultati sono però af- ni Mental State Examination (MMSE), Geriatric
fidate non solo alla sistematica applicazione dei prin- Depression Scale (GDS), Mini Nutritional Asses-
cipi e della metodologia di valutazione ed interven- sment (MNA), Activity of Daily Living (ADL), In-
to propri della medicina geriatrica, ma anche alla strumental Activity of Daily Living (IADL), etc.
presenza di una rete integrata di strutture e servizi, Tali strumenti, cosiddetti di prima generazione, no-
sia ospedalieri che territoriali, specificamente pro- nostante la loro indiscutibile utilità ed efficacia pre-
gettati ed organizzati3,8. sentano, però limiti significativi:
Nei confronti di un paziente così complesso, quale – ciascuno di essi è stato sviluppato e validato per
l’anziano fragile, la metodologia assistenziale propo- esplorare una singola area – cognitività, tono del-
LA FRAGILITÀ DELL’ANZIANO E LA PSICOGERIATRIA 11

l’umore, stato nutrizionale, equilibrio, continenza, nerazione, specifici per i diversi ambiti assistenzia-
capacità funzionali, stato sociale, etc. – per cui, li, in tal modo ponendo fine a quella Babele comu-
per effettuare la VMD è necessaria la sua integra- nicativa che ha rappresentato e tuttora rappresen-
zione con altri; ta una delle cause principali che impediscono alla
– si tratta di strumenti puramente descrittivi in metodologia geriatrica di dimostrare la sua reale ef-
quanto analizzano lo stato della singola area ficacia.
esplorata senza risalire ai fattori causali, non con- Il principale strumento di VMD di seconda genera-
sentendo pertanto di acquisire le informazioni zione è il RAI-MDS (Resident Assessment Instrument-
necessarie alla elaborazione ed attivazione del Minimum Data Set), elaborato da 80 esperti su pre-
piano di cura/assistenza; cise indicazioni del Congresso degli Stati Uniti
– la disponibilità di più strumenti per valutare cia- d’America, con l’obiettivo dichiarato di rendere
scuna area (ad esempio per la funzione cognitiva omogeneo e migliorare il lavoro degli operatori sa-
il Mini Mental State Examination - MMSE; l’Hod- nitari all’interno delle residenze per anziani (Nur-
kinson Abbreviated Mental Test - AMT; lo Short sing Homes) di quel paese.
Portable Mental State Questionarie - SPSMQ; etc.) La traduzione e l’adattamento alla realtà italiana di ta-
ha fatto si che ogni operatore, équipe assistenzia- le strumento ha prodotto il VAOR (Valutazione del-
le o struttura (domicilio, reparto per acuti, unità l’Anziano Ospite di Residenza) ormai giunto alla sua
di post-acuzie, lungodegenza, riabilitazione, RSA, seconda edizione (VAOR 2.0)11.
etc.) utilizzasse una propria batteria di test, ren- Una missione della psicogeriatria dovrebbe pertan-
dendo con ciò impossibile seguire l’andamento to essere quella di dare un contributo originale alla
nel tempo del paziente da parte dei soggetti chia- individuazione del ruolo che le condizioni neurop-
mati di volta in volta ad assisterlo, valutare l’effi- sichiatriche, globalmente considerate, hanno nel de-
cacia dei trattamenti, così come il confronto fra terminare la fragilità complessiva dell’anziano, così
metodologie assistenziali diverse compiute sulla come alla definizione degli interventi assistenziali
stessa tipologia di pazienti. specifici per questa tipologia di pazienti, anche me-
Sono questi i motivi per cui la moderna geriatria ha diante sperimentazioni cliniche alle quali partecipa-
sentito la necessità di elaborare e validare strumen- no le diverse competenze professionali rappresenta-
ti di valutazione globali, cosiddetti di seconda ge- te nella nostra Associazione.

Tab. 1 Criteri per diagnosticare la fragilità nell’anziano secondo lo studio Cardiovascular Health Study4

• Perdita di peso (4,5 kg nell’ultimo anno)


• Affaticamento (autoriferito) (fatica in almeno 3 giorni/settimana)
• Riduzione della forza muscolare (hand-grip misurato con dinamometro)
• Ridotta attività fisica (valutato mediante lo strumento PASE - Physical Activity Scale for the Elderly)
• Riduzione della velocità del cammino (percorso noto: più di 7 sec. per percorrere 4,57 metri)

La fragilità è presente quando sono presenti almeno 3 dei 5 item riportati. Quando sono presenti 1 o 2 item si può parlare di pre-frail.
N.B. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti affetti da malattia di Parkinson, deterioramento mentale e depressione.

Bibliografia diener J et al. Frailty in older adults. Evidence for a phenoty-


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XXXI-XXXIII, 1999. 6 Hogan DB, MacKnight C, Bergman H; Steering Committee,
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4 Fried LP,Tangen CM,Waltson J, Newman AB, Hirsch C, Gott- 125: 517-9.
12 A. CHERUBINI ET AL.

8 Senin U, Cherubini A, Mecocci P. Impatto dell’invecchiamen- 10 Ferrucci L., Marchionni N.,Abate G., Bandinelli S., Baroni A.,
to della popolazione sull’organizzazione socio-sanitaria: ne- Benvenuti E., et al. Linee Guida sull’utilizzazione della Valuta-
cessità di un nuovo modello di assistenza continuativa.Ann zione multidimensionale per l’anziano fragile nella rete dei
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PSICOGERIATRIA 2007; I: 13-21

ARTICOLO ORIGINALE

Il ruolo dei fattori di rischio vascolare nei


sottotipi di mild cognitive impairment.
Risultati del Progetto ReGAl
Vascular risk factors in mild cognitive impairment
subtypes. Results from the ReGAl Project
ILARIA MONTECUCCO1, ELENA MARIANI1, ROBERTO MONASTERO2,
LAURA FRATIGLIONI3, SARA ERCOLANI1, PATRIZIA RINALDI1, MIRIAM CAPUTO1,
TIZIANA INGEGNI1, DINO FRANCO VITALE4,ANTONIO CHERUBINI1,
UMBERTO SENIN1, PATRIZIA MECOCCI1 PER IL GRUPPO REGAL (V.APPENDICE)
1 Sezione di Gerontologia e Geriatria, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
di Perugia
2 Laboratorio di Epidemiologia e Psicologia dell’Invecchiamento e della Demenza, Sezione di Neu-
rologia e Psichiatria, Università di Palermo
3 Aging Research Center, Division of Geriatric Epidemiology, Department for Neurobiology, Health
Care Sciences, and Society, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
4 Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS,Telese (BN)

Parole chiave: Mild Cognitive Impairment, sottotipi, rischio vascolare


Key words: Mild Cognitive Impairment, subtypes, vascular risk

Riassunto
Obiettivo: Scopo dello studio è stato quello di valutare il ruolo dei fattori di ri-
schio vascolare nei sottotipi di Mild Cognitive Impairment (MCI).
Soggetti e Metodi: Sono stati arruolati 207 soggetti con diagnosi di MCI [132 am-
nestic (aMCI), 42 multiple domains (mdMCI) e 33 single non memory (snmMCI)],
partecipanti ad un ampio studio clinico multicentrico (progetto ReGAl), e sotto-
posti ad un’accurata valutazione clinica e neuropsicologica. Fra i fattori di rischio
per la presenza di patologia vascolare sono stati considerati: ipertensione arterio-
sa sistemica, diabete mellito, dislipidemia, cardiopatia ischemica cronica, atero-
sclerosi carotidea, obesità, fumo e storia di TIA. La comorbilità fisica è stata inoltre
valutata con la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS); la presenza di lesioni cere-
brovascolari con indagini di neuroimaging (TC o RMN).
Risultati: I snmMCI presentano una prevalenza più alta di cardiopatia ischemica
cronica e di storia di TIA, un punteggio più elevato alla Hachinski ischemic score
e maggiore prevalenza di lesioni della sostanza bianca rispetto agli aMCI. L’eleva-
ta comorbilità dei snmMCI è confermata da un punteggio più elevato dell’indice
di severità della CIRS in particolare negli item inerenti la patologia cardiaca ed
endocrino-metabolica. I mdMCI mostrano caratteristiche cliniche simili agli aMCI
tranne che per una più elevata prevalenza di storia di TIA.

■ Corrispondenza: Patrizia Mecocci, Istituto di Gerontologia e Geriatria, Università di Perugia,


Policlinico Monteluce, Padiglione E - Via Brunamonti, 51 - 06122 Perugia - tel. +39.075.5783270
- fax +39.075.5730259 - e-mail: mecocci@unipg.it
14 I. MONTECUCCO ET AL.

Conclusioni: Nella nostra casistica di soggetti an- Metodo


ziani con MCI i fattori vascolari appaiono più fre-
quentemente associati al sottotipo snmMCI. PROGETTO REGAL
Sono stati usati i dati forniti dal progetto ReGAl, un
ampio studio longitudinale italiano multicentrico,
Introduzione iniziato a gennaio 2001 e tuttora in corso. Il proget-
to ha lo scopo di raccogliere dati su anziani con di-
Identificare e caratterizzare i markers precoci della sturbi cognitivi, utilizzando una cartella informatiz-
demenza, allo scopo di individuare i soggetti ad alto zata, semplice ed affidabile, che costituisce un vali-
rischio, e mettere in atto misure preventive che pos- do strumento di ricerca sull’invecchiamento e sulla
sano ritardare l’insorgenza della malattia e ridurne la demenza negli anziani. Il progetto ReGAl coinvolge
prevalenza1 è uno dei settori più attivi nella ricerca 35 Centri Geriatrici specializzati nella valutazione
biomedica. dei disturbi cognitivi (vedi appendice) distribuiti su
Per questo motivo lo stadio di transizione tra il nor- tutto il territorio nazionale, coordinati dall’Istituto
male invecchiamento e la fase iniziale di demenza di Geriatria e Gerontologia dell’Università di Peru-
è diventato argomento di grande interesse, descrit- gia. Prima dell’inizio del progetto è stato condotto
to negli anni con una vasta gamma di termini, quali un periodo di training ed è stato fornito ad ogni cen-
Age Associated Memory Impairment (AAMI),Aging tro un manuale di istruzioni sull’uso della cartella e
Associated Cognitive Decline (AACD), Cognitive De- sulle modalità di valutazione dei pazienti. In ogni
cline, no Dementia (CIND) e Mild Cognitive Impair- centro i dati sono stati registrati attraverso un appo-
ment (MCI), che è al momento la definizione gene- sito programma di immissione, inviati ad un centro
ralmente riconosciuta e più usata in ambito interna- coordinatore e processati per il controllo di qualità
zionale2,3. e l’analisi statistica.
Il MCI è una sindrome eterogenea in termini ezio- I dati raccolti includono le caratteristiche demogra-
logici, clinici e prognostici. La presentazione clinica fiche, l’anamnesi, i trattamenti farmacologici in atto
ha portato a formulare l’esistenza di vari sottotipi: e pregressi, l’esame obiettivo generale e neurologi-
amnestic (aMCI) in cui è presente un deficit seletti- co, esami ematochimici e di neuroimaging (tomo-
vo della memoria; multiple domains (mdMCI) in grafia computerizzata – TC – e risonanza magnetica
cui si identificano lievi deficit cognitivi in più domi- nucleare – RMN – cerebrali). Per ogni soggetto è
ni cognitivi e single non memory (snmMCI) in cui inoltre disponibile una completa ed accurata valu-
è presente il deficit selettivo di una sola funzione tazione neuropsicologica e neuropsichiatrica.
cognitiva diversa dalla memoria4.
Tale classificazione rappresenta anche un tentati- BATTERIA NEUROPSICOLOGICA
vo di identificare possibili diversi meccanismi ezio- La batteria di test neuropsicologici utilizzata nel Re-
logici. Sia le lesioni cerebrovascolari che quelle neu- GAl include il Mini Mental State Examination
rodegenerative sembrano contribuire al MCI. Ben- (MMSE) come test cognitivo di screening (Folstein
ché l’aMCI possa rappresentare la fase preclinica et al., 1975), e test di approfondimento per valutare
della demenza di Alzheimer (AD) e quindi ricono- i seguenti domini cognitivi:
sca verosimilmente una genesi neurodegenerativa5, – Memoria episodica: racconto di Babcock e 15 pa-
poco è noto sulle caratteristiche e l’evoluzione de- role di Rey (RAVLT)8
gli altri due sottotipi di MCI.Alcuni studi hanno sug- – Linguaggio:Token test per la comprensione ver-
gerito che il mdMCI possa essere lo stadio preclini- bale e la fluidità verbale per categorie per pro-
co della demenza vascolare (VaD)6, 7, mentre il duzione
snmMCI avrebbe una progressione più probabile – Attenzione e funzioni esecutive: matrici attenzio-
verso demenze degenerative non Alzheimer come nali numeriche e fluidità verbale fonemica (FAS)
la demenza frontotemporale e la demenza a corpi – Prassia costruttiva: copia disegni
di Lewy2.
Scopo di questo studio è stato quello di definire le Per ogni test della batteria sono descritte le moda-
caratteristiche cognitive, cliniche e neuroradiologi- lità di somministrazione, i cut-off di normalità
che dei soggetti con mdMCI e snmMCI rispetto a (>95% del limite inferiore di tolleranza della distri-
quelli con aMCI e la loro associazione con i fattori di buzione normale della popolazione) e i valori di
rischio vascolare, al fine di testare l’ipotesi che la correzione per età e scolarità secondo i dati nor-
classificazione corrente, basata principalmente sul mativi italiani9, 10. La severità della demenza è stata
diverso profilo neuropsicologico, riconosca anche valutata tramite la Clinical Dementia Rating Scale
una diversa base eziopatogenetica. (CDR)11. La Hachinski Ischemic Score (HIS) è stata
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT 15

usata per valutare il contributo vascolare al decli- che appaiono omogeneamente ipodense alla TC ed
no cognitivo12. iperintense alla RMN), infarti corticali e sottocortica-
li (lesioni con segnale abnorme senza effetto massa).
STATO FUNZIONALE
Il grado di autonomia funzionale è stato valutato con SOGGETTI
le Basic Activities of Daily Living (BADL)13 le Istru- La popolazione dello studio era composta da 207
mental Activities of Daily Living (IADL)14.Nelle BADL soggetti con diagnosi di MCI. L’MCI è stato classifica-
vengono valutate sei attività: fare il bagno, vestirsi, to come segue: 1) aMCI: soggetti con un punteggio
curare l’igiene personale, spostarsi nell’ambiente do- patologico (sotto al cut-off normalità) in almeno un
mestico, alimentarsi e mantenere la continenza sfin- test per la memoria e con performance normali ne-
terica. Con le IADL vengono invece valutate altre ot- gli altri test, 2) mdMCI: soggetti con un punteggio
to attività più complesse: usare il telefono, fare la spe- patologico in almeno due test che esplorano domini
sa, cucinare, eseguire le pulizie domestiche, lavare la cognitivi diversi, compresa la memoria, 3) snmMCI:
biancheria, spostarsi fuori casa, gestire la terapia ed soggetti con un singolo deficit in un dominio cogni-
utilizzare il denaro. Nelle BADL il punteggio varia da tivo non mnesico, evidenziato da una performance
0 (completa indipendenza) a 6 (completa dipenden- patologica in uno dei test che non riguardano la me-
za), mentre per le IADL varia da 0 (completa indi- moria.Tutte le diagnosi di MCI erano in accordo con
pendenza) a 8 (completa dipendenza). i seguenti criteri:A) il declino cognitivo può esse-
re rappresentato anche soltanto da un peggiora-
DISTURBI DELL’UMORE E DEL COMPORTAMENTO mento rispetto ad un livello precedentemente più
La presenza e la severità dei sintomi neuropsichiatri- alto, B) assenza di compromissione nelle BADL con-
ci (deliri, allucinazioni, agitazione, depressione, an- seguente al deficit cognitivo ed eventuale lieve com-
sia, euforia, apatia, disinibizione, irritabilità, attività promissione nelle IADL, C) CDR=0.5, D) assenza di
motoria anomala, disturbi del sonno e/o dell’appeti- demenza secondo i criteri del DSM-IV18.
to) sono state valutate con la Neuropsychiatric In-
ventory (NPI)15; la presenza di depressione è stata ANALISI STATISTICA
valutata con la Geriatric Depression Scale (GDS)16. Le medie dei gruppi sono state elaborate con anali-
Comorbilità si di varianza e Scheffé post hoc test. Le tabelle di
Sono stati presi in considerazione i seguenti fattori contingenza sono state analizzate con test chi-qua-
di rischio vascolare: ipertensione arteriosa sistemica dro. Per valutare l’associazione fra i vari sottotipi di
(PA >140/90 mmHg o trattamento farmacologico in MCI e le caratteristiche neuroradiologiche e clini-
atto), cardiopatia ischemica cronica, fibrillazione che, corrette per età, sesso e scolarità, è stata con-
atriale (anamnesi ed ECG), ateromasia carotidea (ste- dotta un’analisi di regressione logistica multinomia-
nosi >50% all’eco-color-doppler in almeno una del- le, con gli aMCI come categoria di riferimento.Tut-
le carotidi), diabete mellito (glicemia >140 mg/dl o ti i test erano “two-tailed” e la significatività statisti-
trattamento in atto), ipercolesterolemia (colesterole- ca è stata posta con p<0.05.Tutte le analisi sono sta-
mia totale >240 mg/dl o trattamento in atto), obesi- te condotte utilizzando lo Statistical Package for So-
tà (BMI >30 Kg/m2), fumo di sigaretta (anche ex fu- cial Science (SPSS) versione 12.0 per Windows.
matori) e storia di attacchi ischemici transitori (TIA).
La comorbilità è stata inoltre determinata tramite la
Cumulative Illness of Rating Scale (CIRS), che valu- Risultati
ta la gravità di malattia di 13 diversi organi/appara-
ti, assegnando un punteggio che va da 1 (assenza di La popolazione in studio era costituita da 33 sogget-
malattia) a 5 (prognosi infausta)17. È stato inoltre ti con snmMCI (16 con deficit di attenzioni e delle
considerato l’indice di severità della comorbilità, ot- funzioni esecutive, 11 con deficit di linguaggio e 6 di
tenuto dalla media dei 13 punteggi. prassia costruttiva), 42 con mdMCI e 132 con aMCI
così classificati in base al loro profilo neuropsicolo-
NEUROIMAGING gico. Non sono emerse significative differenze tra i
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC e/o RMN tre gruppi per quanto riguarda le caratteristiche so-
cerebrali che sono state valutate in cieco da speciali- cio-demografiche (età, sesso, scolarità) e lo stato co-
sta neuroradiologo e classificate in base alla presen- gnitivo globale valutato con il MMSE. Per quanto ri-
za o assenza di atrofia (corticale e sottocorticale), le- guarda lo stato funzionale, al contrario, i snmMCI
sioni della sostanza bianca (periventricolari e sotto- mostravano una maggiore disabilità nelle BADL ri-
corticali), lacune (aree ben definite con margini net- spetto ai aMCI, principalmente in rapporto ad una
ti e regolari,di dimensioni comprese fra 2 e 10 mm e più alta prevalenza di incontinenza urinaria (dati
16 I. MONTECUCCO ET AL.

non mostrati). Nelle IADL la disabilità si presentava ma tali differenze non erano statisticamente signifi-
più elevata nei snmMCI, intermedia nei mdMCI e cative (tabella 1).
più bassa nei aMCI, ma le differenze tra i gruppi non Il profilo neuropsicologico (tabella 2) indicava che
sono risultate statisticamente significative. Si è no- i soggetti con mdMCI e aMCI avevano performance
tato, inoltre, che il punteggio alla HIS aumentava pro- simili nei test di memoria (tranne per una maggiore
gressivamente da 2 punti nei aMCI a 2.7 nei mdMCI compromissione dei mdMCI al RAVLT rievocazione
fino a 3.5 nei snmMCI. Per quanto riguarda i distur- immediata) e significativamente peggiori rispetto ai
bi del comportamento e dell’umore si nota che i snmMCI.Al contrario, i snmMCI e i mdMCI mostra-
soggetti con aMCI avevano un punteggio più basso vano una maggiore compromissione della compren-
alla NPI e alla GDS rispetto ai snmMCI e ai mdMCI, sione verbale rispetto agli aMCI. I mdMCI presenta-

Tab. 1 Caratteristiche della popolazione nei tre sottotipi di MCI

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)


Analisi
n=33 n=42 n=132
N (%) N (%) N (%) χ2 (df=2) p
Sesso 5.724 0.057
Donne 12 (36.4) 18 (42.9) 75 (56.8)
Uomini 21 (63.6) 24 (57.1) 57 (43.2)
Media ± DS Media ± DS Media ± DS F (df=2,204) p Post-hoc*
Età 76.10 ± 7.40 74.63 ± 7.61 76.14 ± 5.85 0.894 0.411
Scolarità 7.55 ± 4.45 8.02 ± 5.35 7.14 ± 4.17 0.642 0.528
BADL 0.67 ± 1.05 0.36 ± 0.76 0.26 ± 0.65 3.955 0.021 A>C
IADL 2.67 ± 2.46 2.40 ± 2.30 1.69 ± 2.05 3.649 0.028 N.S.
MMSE 25.97 ± 1.99 25.72 ± 1.73 25.73 ± 1.60 0.290 0.748
HIS 3.48 ± 2.36 2.69 ± 2.01 1.99 ± 1.59 9.733 0.000 A>C
GDS 4.75 ± 3.16 4.76 ± 3.56 3.88 ± 3.03 1.709 0.184
NPI 14.45 ± 12.97 15.93 ± 16.21 12.21 ± 9.28 1.043 0.354

* Sheffé post-hoc test.


N.S. = non significativo; BADL = Basic Activities Daily Living; IADL = Instrumental Activities Daily Living; MMSE = Mini Mental State Examination; HIS = Hachinski
Ischemic Score; GDS = Geriatric Depression Scale; NPI = Neuropsychiatric Inventory.

Tab. 2 Profilo neuropsicologico nei diversi sottotipi di MCI#

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)


Cut off Analisi
n=33 n=42 n=132
Media ± DS Media ± DS Media ± DS F (df=2,204) p Post-hoc*
Memoria episodica
RAVLT-IR 36.06 ± 5.08 25.48 ± 7.11 29.19 ± 8.4 28.53 17.664 0.000 A>C>B
RAVLT-DR 7.11 ± 1.67 4.29 ± 2.06 4.67 ± 2.15 4.69 20.766 0.000 A > B, C
Babcock 9.07 ± 2.45 5.15 ± 3.89 5.33 ± 3.57 7.5 15.426 0.000 A > B, C
Linguaggio
Token 29.30 ± 4.51 27.81 ± 5.03 31.53 ± 2.25 26.5 19.584 0.000 C > A, B
Fluenza verbale per categoria 12.32 ± 4.16 10.90 ± 4.48 13.08 ± 3.36 7.25 5.430 0.005 C>B
Attenzione e funzioni esecutive
FAS 22.19 ± 8.06 22.13 ± 9.60 28.25 ± 8.07 17.35 12.565 0.000 C > A, B
Matrici numeriche 41.87 ± 9.17 36.27 ± 11.30 45.84 ± 8.23 31 17.536 0.000 A, C > B
Prassia
Copia disegni 10.96 ± 2.67 11.63 ± 2.12 12.31 ± 1.76 7.18 6.639 0.002 C>A
# I test neuropsicologici sono stati corretti per età e scolarità.
* Sheffé post-hoc test.
RAVLT-IR = rievocazione immediate delle 15 parole di Rey; RAVLT-DR = rievocazione differita delle 15 parole di Rey.
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT 17

vano le peggiori performance nei test di fluenza ver- sità, ipertensione, fibrillazione atriale, ateromasia ca-
bale semantica, con una differenza statisticamente rotidea, diabete mellito e abitudine al fumo.
significativa solo rispetto agli aMCI. I snmMCI e i Analizzando inoltre la comorbilità tramite la CIRS
mdMCI mostravano peggiori performance rispetto (tabella 4), è emerso che i snmMCI avevano un indi-
agli aMCI nei test di fluidità fonemica. ce di severità più elevato rispetto ai mdMCI ed ai
I mdMCI avevano inoltre una maggiore compromis- aMCI ed in particolare un punteggio mediamente
sione delle funzioni attentive rispetto ai snmMCI e più alto per le patologie endocrino-metaboliche (es.
agli aMCI. I snmMCI mostravano anche una maggio- diabete). I snmMCI mostravano anche un punteggio
re compromissione della prassia rispetto ai aMCI. più alto per le patologie genito-urinarie rispetto agli
Relativamente ai fattori di rischio vascolare, la preva- aMCI. Era presente inoltre una differenza, statistica-
lenza della cardiopatia ischemica era più elevata nei mente non significativa, per la patologia cardiaca
snmMCI che nei mdMCI e aMCI e la prevalenza di con punteggio più alto nei snmMCI rispetto ai
TIA più elevata nei snmMCI e nei mdMCI rispetto mdMCI e agli aMCI.
agli aMCI (tabella 3). Non sono emerse differenze I soggetti con snmMCI avevano una frequenza di le-
significative tra i tre gruppi nella prevalenza di obe- sioni della sostanza bianca riscontrate alla TC o alla

Tab. 3 Caratteristiche della popolazione nei tre sottotipi di MCI

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)


Analisi
n=33 n=42 n=132
N (%) N (%) N (%) χ2 (df=2) p Post-hoc*
Fumo 4 (12.1) 3 (7.1) 18 (13.6) 1.265 0.531
Obesità (BMI > 30) 3 (9.1) 4 (9.5) 10 (7.6) 0.201 0.905
Ipertensione 16 (48.5) 23 (54.8) 62 (47.0) 0.776 0.678
Cardiopatia Ischemica Cronica 12 (36.4) 6 (14.3) 22 (16.7) 7.428 0.024 A > B, C
Fibrillazione Atriale 1 (3.0) 0 10 (7.6) 4.041 0.133
Ateromasia carotidea 7 (21.2) 4 (9.5) 12 (9.1) 4.062 0.131
Diabete mellito tipo 2 7 (21.2) 4 (9.5) 11 (8.3) 4.678 0.096
Ipercolesterolemia 8 (24.2) 6 (14.3) 29 (22.0) 1.430 0.489
TIA 6 (18.2) 7 (16.7) 7 (5.3) 7.979 0.019 A, B > C

* Two-by-two χ2.
BMI = Body Mass Index; TIA = Attacchi ischemica transitori.

Tab. 4 Comorbilità valutata tramite la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)


Analisi
n=33 n=42 n=132
Item Media ± DS Media ± DS Media ± DS F (df=2,210) p Post-hoc*
Cardiaco 1.91 ± 0.95 1.48 ± 0.71 1.54 ± 0.08 3.289 0.039 N.S.
Ipertensione 1.97 ± 0.92 1.93 ± 0.89 1.75 ± 0.90 1.152 0.318
Vascolare 1.43 ± 0.71 1.33 ± 0.61 1.30 ± 0.63 0.477 0.622
Respiratorio 1.36 ± 0.65 1.19 ± 0.40 1.33 ± 0.73 0.874 0.419
ORL 1.52 ± 0.71 1.38 ± 0.76 1.42 ± 0.77 0.297 0.743
Gastroenterico sup. 1.30 ± 0.53 1.31 ± 0.68 1.25 ± 0.58 0.217 0.805
Gastroenterico inf. 1.12 ± 0.33 1.14 ± 0.42 1.17 ± 0.53 0.134 0.875
Fegato 1.18 ± 0.39 1.10 ± 0.37 1.11 ± 0.38 0.537 0.585
Rene 1.18 ± 0.53 1.12 ± 0.50 1.14 ± 0.50 0.145 0.865
Genitourinario 1.67 ± 0.78 1.45 ± 0.71 1.31 ± 0.67 3.657 0.028 A>C
Muscoloscheletrico 1.42 ± 0.66 1.36 ± 0.76 1.67 ± 0.96 1.596 0.077
Neurologico 1.42 ± 0.94 1.38 ± 0.70 1.19 ± 0.51 2.674 0.071
Endocrino/metabolico 1.88 ± 1.02 1.36 ± 0.69 1.47 ± 0.78 4.390 0.014 A > B, C
Cognitivo/psichiatrico 1.97 ± 0.81 1.90 ± 0.73 1.78 ± 0.86 0.878 0.417
Indice di severità 1.49 ± 0.31 1.34± 0.24 1.35 ± 0.26 3.651 0.028 A>C

* Sheffé post-hoc test.


18 I. MONTECUCCO ET AL.

RMN significativamente più alta dei mdMCI e dei demenza19 e, in questo caso, a quale tipo di demen-
aMCI, senza differenze per la prevalenza di atrofia, la- za predispongano20.
cune e infarti (tabella 5). Il deterioramento cognitivo a genesi vascolare è sta-
L’analisi di regressione logistica multinomiale, cor- to associato ad una maggiore compromissione del-
retta per le caratteristiche socio-demografiche (età, le capacità attentive e delle funzioni esecutive21, tut-
sesso e scolarità), con gli aMCI come gruppo di rife- tavia, in un recente studio clinico, è stato evidenzia-
rimento, ha mostrato che la diagnosi di snmMCI era to che più della metà dei soggetti con MCI vascola-
significativamente associata con le patologie endo- re mostrano una compromissione della memoria ai
crino-metaboliche (CIRS subscore) (OR 1.77 95%CI: test neuropsicologici22. D’altro canto, una recente
1.1-2.7), lesioni della sostanza bianca (OR 2.3 review ha concluso che i soggetti con AD preclinico
95%CI:1.0-5.3), cardiopatia ischemica cronica (OR possono essere distinti dagli anziani normali in base
2.77 95%CI: 1.2-6.6) e storia di TIA (OR 3.65 95%CI: ad una vasta gamma di caratteristiche che compren-
1.1-12.2). Una storia di TIA è inoltre associata alla dono, oltre ai deficit mnesici, la velocità di percezio-
diagnosi di mdMCI (OR 3.83 95%CI: 1.2-12.3) (ta- ne, le abilità visuo-spaziali, le funzioni esecutive e
bella 6). l’attenzione23.
È quindi oggetto di discussione se i soggetti con MCI
possano essere differenziati sulla base del profilo neu-
Discussione ropsicologico,e cioè sulla predominante compromis-
sione della memoria o di altri deficit cognitivi,in una
Sta diventando sempre di maggiore interesse capire forma ad eziologia degenerativa o vascolare.
se i tre sottotipi di MCI (amnestic, single non me- Un recentissimo studio longitudinale ha suggerito
mory e multiple domains) rappresentino condizioni che il mdMCI possa essere considerato uno stadio
a diversa eziologia e, conseguentemente, se abbia- precoce della VaD7, mentre altri suggeriscono che il
no differente prognosi. A questo scopo sono stati mdMCI identifica soggetti ad alto rischio di evolve-
condotti studi prospettici di coorte per stabilire se re sia verso VaD che AD24.
il MCI amnesico e non amnesico abbiano differente Nel nostro studio, i sottogruppi di MCI, classificati
significato prognostico nella progressione verso la in base al profilo cognitivo, avevano simili caratteri-

Tab. 5 Caratteristiche neuroradiologiche (TC o RMN)

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)


Analisi
n=33 n=42 n=132
N (%) N (%) N (%) χ2 (df=2) p Post-hoc*
Atrofia 23 (69.7) 23 (54.8) 81 (61.4) 1.738 0.419
Atrofia corticale 21 (63.6) 20 (47.6) 74 (56.1) 1.958 0.376
Atrofia sottocorticale 14 (42.4) 13 (31.0) 44 (33.3) 1.230 0.541
Lesioni sostanza bianca 18 (54.5) 11 (26.2) 45 (34.1) 6.905 0.032 A > B, C
Lacune 8 (24.2) 12 (28.6) 25 (18.9) 1.882 0.390
Infarti 2 (6.1) 4 (9.5) 5 (3.8) 2.127 0.345
Infarti corticali 2 (6.1) 2 (4.8) 3 (2.3) 1.467 0.480
Infarti sottocorticali 2 (6.1) 2 (4.8) 2 (1.5) 2.588 0.274

* Two-by-two χ2.

Tab. 6 Associazione fra caratteristiche cliniche e neuroradiologiche significative e i diversi sottotipi di MCI

snmMCI mdMCI
OR* 95 % CI OR* 95 % CI
Cardiopatia Ischemica Cronica 2.79 1.17-6.65 0.87 0.32-2.36
Endocrino/metabolico (CIRS) 1.77 1.15-2.74 0.81 0.49-1.33
TIA 3.60 1.07-12.13 3.83 1.20-12.25
Lesioni della sostanza bianca 2.29 1.01-5.19 0.73 0.32-1.64

* OR valutato con analisi di regressione multinomiale, corretta per età, sesso e scolarità, considerando gli aMCI come categoria di riferimento.
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT 19

stiche demografiche (età, sesso e scolarità) e dello mento30, 31. Il snmMCI potrebbe quindi rappresen-
stato cognitivo globale, valutato con il MMSE. I sog- tare una fase precoce della demenza vascolare.
getti con snmMCI, caratterizzati prevalentemente da Il mdMCI mostra caratteristiche cliniche e neurora-
un disturbo attentivo-disesecutivo, presentavano una diologiche intermedie fra snmMCI e aMCI e potreb-
prevalenza più elevata di cardiopatia ischemica cro- be, quindi, essere considerato come una condizio-
nica, storia di TIA, lesioni della sostanza bianca, di- ne ad alto rischio per una successiva evoluzione ver-
sabilità alle BADL (prevalenza più elevata di incon- so AD,VaD o demenza mista (degenerativa e vasco-
tinenza urinaria) e punteggio più elevato alla HIS, lare)7,24,32.
rispetto agli aMCI. Le lesioni della sostanza bianca, È molto importante identificare il più precocemen-
dovute alla patologia vascolare delle arterie cerebra- te possibile le condizioni che possono evolvere in
li penetranti25, erano inoltre più frequenti nei demenza e soprattutto in VaD, per poter applicare
mdMCI rispetto agli aMCI. La prevalenza degli altri interventi preventivi come il controllo dei fattori di
fattori di rischio esaminati non era statisticamente rischio33. Alcuni fattori di rischio vascolare, infatti,
significativa. come la fibrillazione atriale e bassi valori ematici di
Nel nostro studio, inoltre, i soggetti con snmMCI e folati sono stati recentemente associati con la con-
mdMCI mostravano un punteggio più alto alla GDS versione di MCI in demenza, indipendentemente dal
e alla NPI, rispetto agli aMCI, anche se le differenze sottotipo34.
non raggiungevano la significatività statistica. Studi In base alla letteratura esaminata, questo rappresen-
precedenti hanno dimostrato un’associazione tra ta il primo studio in cui è stato valutato il ruolo dei
sintomi depressivi e patologia vascolare26, 27 come fattori di rischio vascolare nei tre sottotipi di MCI
pure che anziani con sintomi depressivi hanno mag- (amnestic, multiple domain e single non memory)
giore evidenza di patologia vascolare alla RMN28,29. classificati secondo i criteri internazionali 2. È neces-
Il snmMCI presenta molti dei criteri del MCI vasco- sario tuttavia sottolineare alcuni limiti metodologici
lare, costituiti dall’evidenza di patologia cerebrova- relati soprattutto al fatto che il progetto ReGAl ha
scolare rilevabile alle indagini di neuroimaging, da raccolto dati della popolazione afferente ad ambula-
un profilo cognitivo con sindrome disesecutiva e re- tori per cui i risultati non possono essere estesi al-
lativo risparmio della memoria e da segni neurologi- l’intera popolazione. Inoltre il nostro è uno studio
ci (disturbi dell’andatura e segni extrapiramidali), trasversale per cui la relazione fra i fattori di rischio
oltre che da caratteristiche di supporto, quali sinto- vascolare e l’evoluzione in demenza vascolare può
mi urinari (incontinenza) e disturbi del comporta- essere solo ipotizzata.

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22 Loewenstein DA,Acevedo A,Agron J, Issacson R, Strauman S, 32 Yaffe K, Petersen RC, Lindquist K, Kramer J, Miller B: Subtype
Crocco E et al.: Cognitive profiles in Alzheimer’s disease and of Mild Cognitive Impairment and progression to dementia
in mild cognitive impairment of different etiologies. Dement and death. Dement Geriatr Cogn Disord 2006; 22: 312-319.
Geriatr Cogn Disord 2006; 21: 309-315. 33 Fillit H, Hill J:The costs of vascular dementia: a comparison
23 Backman L, Jones S, Berger AK, Laukka EJ, Small BJ: Multiple with Alzheimer’s disease. J Neurol Sci 2002; 203-204: 35-39.
cognitive deficits during the transition to Alzheimer’s disea- 34 Ravaglia G, Forti P, Maioli F, Martelli M, Servadei L, Brunetti N
se. J Intern Med 2004; 256: 195-204. et al.: Conversion of mild cognitive impairment to demen-
24 Rasquin SM, Lodder J,Visser PJ, Lousberg R,Verhey FR: Predic- tia: predictive role of mild cognitive impairment subtypes
tive accuracy of MCI subtypes for Alzheimer’s disease and and vascular risk factors. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;
vascular dementia in subjects with mild cognitive impair- 21: 51-58.

Ringraziamenti
Il Progetto ReGAl della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG) è stato in parte sostenuto da un finanziamento del Mi-
nistero della Salute (Progetto Alfa) e da Novartis Pharma, Italia.
Si ringraziano inoltre Arcangelo Biancardi e Pasquale Pezzella della Fondazione Maugeri per il supporto informatico.
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT 21

Appendix glio, Dr.ssa Annalisa Di Palma) - Napoli Cattedra di Geriatria, Uni-


versità Federico II (Prof. Franco Rengo, Dr.Vincenzo Canonico,
Arcugnano (VI) CRIC (Dr. Carlo Gabelli, Dr.ssa Alessandra Co- Dr.ssa Francesca Fortunato) - Padova Clinica Geriatrica Univer-
demo, Dr.ssa Katia Marinelli) - Bari Cattedra di Geriatria e Geron- sità di Padova (Prof. Giuliano Enzi) - Palermo AUSL 6, Centro Re-
tologia, Università di Bari (Prof.Antonio Capurso) - Bologna Re- gionale Demenze (Dr. Marcello Giordano, Dr.ssa Teresa Vitrano
parto di Geriatria IV, Policlinico S. Orsola (Dr. Domenico Cuci- Catania) - Pavia Istituto Gerontologia e Geriatria, Università di Pa-
notta, Dr.ssa Annarita Reggiani, Dr. Lorenzo Ellena) - Brescia Cen- via (Prof. Ettore Ferrari, Dr. Gianni Cuzzoni) - Perugia Istituto di
tro S. Giovanni di Dio-Fatebenefratelli (Dr. Orazio Zanetti) - Gerontologia e Geriatria, Università di Perugia (Prof. Umberto
Cagliari Centro Alzheimer Divisione di Geriatria,ASL 8 (Dr. Pao- Senin, Prof.ssa Patrizia Mecocci) - Pescara Centro Alzheimer,
lo Putzu) - Cassano delle Murge (BA) Fondazione S. Maugeri U.O. Geriatria (Dr.ssa Maria Letizia Del Re, Dr. Giuseppe Guizzar-
(Dr.ssa Marina Del Prete, Dr.ssa Simona Spaccamento) - Chieti di) - Pistoia U.O. Geriatria, Azienda ULS 3 (Dr. Carlo Biagini) -
Clinica Geriatrica, Università “G. D’Annunzio” (Prof. Giuseppe Prato U.O. Geriatria, Azienda USL 4 (Dr. Antonio Bavazzano) -
Abate, Dr.Angelo Di Iorio) - Dolo (VE) Centro per l’Invecchia- Reggio Emilia Ambulatorio neurogeriatrico ASMN (Dr.Alberto
mento Cerebrale, ULSS 13 (Dr. Alberto Cester, Dr. Marino For- Ferrari, Dr. Alberto Dallari) - Roma CEMI, Università Cattolica
milan, Dr. Flavio Busonera) - Ferrara U.O. Geriatria,Azienda Ospe- del Sacro Cuore (Prof. Pierugo Carbonin, Prof. Roberto Bernabei,
daliera (Prof. Fernando Anzivino) - Firenze Istituto di Geronto- Dr.ssa Maria Caterina Silveri) - Roma U.O. Geriatria,Azienda USL
logia e Geriatria, Università di Firenze (Prof. Giulio Masotti, RM/C, Ospedale S. Eugenio (Dr.ssa Luisa Bartorelli, Dr.ssa Bar-
Dr.ssa Chiara Cavallini, Dott. Enrico Mossello) - Genova Istituto bara Gandolfi) - S. Felice a Cancello (CE) U.O. Geriatria e Lungo-
di Geriatria, Università di Genova (Prof. Patrizio Odetti, Dr.Ange- degenti (Prof. Raffaele Cerqua) - San Giovanni Rotondo (FG)
lo Giuliano Cataldi) - Gualdo Tadino (PG) UVA ASL3 Umbria U.O. Geriatria, IRCSS “Casa Sollievo della Sofferenza” (Dr.Alber-
(Dr.ssa Margherita Pippi) - Larino (CB) Fondazione S. Maugeri to Pilotto, Dr. Leandro Cascavilla) - Terni U.O. Geriatrica Le Gra-
(Dr.ssa Anna Estraneo, Dr.ssa Giulia Sica) - Lecce Ambulatorio zie (Dr.Alessandro Chiaranti, Dr.ssa Marina Marinelli) - Trapani
Demenze (Dr.ssa Serena Renna) - Modena Geriatria Università U.O.Alzheimer (Dr. Gabriele.Tripi) - Treviso U.O.S. Dipartimen-
di Modena e Reggio Emilia (Prof. Gianfranco Salvioli, Dr.ssa Chia- tale disturbi cognitivi e della memoria.Azienda ULSS 9 (Dr. Mau-
ra Mussi, Dr.ssa Stefania Ascari) - Montescano (PV) Fondazione rizio Gallucci) - Veruno (NO) Fondazione S. Maugeri (Dr.ssa Cle-
S. Maugeri (Dr. Roberto Casale, Dr. Giuseppe. Frazzitta) - Napo- lia Marchetti, Dr.ssa Valeria Masiello, Dr.ssa Daniela Sacco) - Vil-
li ASL 1, Dipartimento Assistenza Anziani (Dr. Mario Scognami- lasanta (MI) RSA Villa San Clemente (Dr. Giorgio Ricci)
PSICOGERIATRIA 2007; I: 22-24

ARTICOLO ORIGINALE

Demenza e terapia corticosteroidea:


considerazioni su un caso clinico
Dementia and corticosteroidal therapy:
about a clinical case
CIRO MANZO1, GIACOMO VISCO2, GIOVANNI LOMBARDO3, MARIA NATALE4,
SAVERIO MARINO5
1 Responsabile Servizio di Reumatologia, ex Ospedale “Mariano Lauro” - distr. 88,ASL NA 5
2 Responsabile Ambulatorio Demenze, distr. 87/88,ASL NA 5
3 Oculista ex Ospedale “Mariano Lauro” Sant’Agnello (NA)
4 Servizio di Reumatologia ex Ospedale “Mariano Lauro” - Sant’Agnello
5 Responsabile UOAA, distr. 80,ASL NA 5

Parole chiave: Demenza steroidea, Malattia di Horton


Key words: Steroidal dementia, Horton disease

Riassunto
La possibilità che la terapia con corticosteroidi possa determinare un quadro de-
mentigeno è ben nota. Parimenti, è condiviso l’impiego di elevate dosi di cortiso-
nici nel trattamento della Malattia di Horton, anche al fine di scongiurare manife-
stazioni irreversibili ed invalidanti quali l’amaurosi.
Viene presentato un caso clinico in cui l’impiego di cortisonici ad elevato dosag-
gio (1 mg/Kg/die) ha comportato manifestazioni compatibili con demenza, pron-
tamente regredite con la riduzione del dosaggio associato all’introduzione, come
risparmiatore di steroide, del metotressato, senza interferire sulla gestione delle
manifestazioni della patologia di base.
Il caso descritto ripropone l’importanza della collaborazione interdisciplinare,
particolarmente fruttuosa nella gestione di casi complessi.

Abstract
It’s well known that corticosteroid therapy is a cause of reversible dementia. In
Horton disease (a large vessels vasculitis interesting almost exclusively old and
old-old people) high doses of corticosteroids (1-1,5 mg/Kg/die) are necessary for
eviting irreversible manifestations such as blindness.
We describe a clinical case of a 68-old patient affecting from Horton disease pre-
senting clinical manifestation comparable with dementia after therapy with 75
mg/die of prednisone.
The use of methotrexate was enable for a significative reduction of prednisone
dose with control of Horton manifestations and disappearance of dementia.

■ Corrispondenza: Dott. Ciro Manzo - Via Roma, 80 - 80053 Castellammare di Stabia (NA) -
tel. 338.9436790 - 081.8724320 - e-mail: cirmanzo@libero.it
DEMENZA E TERAPIA CORTICOSTEROIDEA: CONSIDERAZIONI SU UN CASO CLINICO 23

La possibilità che in corso di terapia corticosteroidea dieci giorni di distanza dalla riduzione del dosaggio
possano comparire effetti collaterali compatibili con steroideo) ha dato un punteggio corretto di 26,2.
la diagnosi di demenza è ben nota. È altresì noto che La terapia con metrossato è stata ben tollerata: l’uni-
tali effetti collaterali sono dose-dipendenti1. co effetto collaterale documentato è stata la com-
Descriviamo il caso clinico di una paziente che ha parsa di una glossite ipotrofica, controllata dall’ag-
presentato un quadro dementigeno in corso di te- giunta di acido folico.
rapia corticosteroidea ad alte dosi per Malattia di Attualmente, a distanza di circa due anni, la paziente
Horton. non ha presentato recidive della malattia di Horton
e continua ad assumere 5 mg/die di prednisone.

Caso clinico
Discussione
C.A., anni 68, sesso F. Ex insegnante di lettere ai li-
cei.Vedova, del tutto autonoma ed autosufficiente. La demenza steroidea costituisce, come noto, un
Ipertesa da anni, in buon controllo farmacologico. esempio di demenza reversibile in quanto le mani-
Nel mese di dicembre del 2004, a seguito del mani- festazioni per solito scompaiono dopo discontinua-
festarsi di una Polimialgia Reumatica, inizia terapia zione o sospensione della terapia steroidea2. In più
con 10 mg/die di prednisone. La sintomatologia al- del 50% dei casi, gli effetti neuropsichiatrici (rappre-
gica regredisce rapidamente, ma nel febbraio del sentati sostanzialmente da bruschi cambiamenti del
2005 incomincia a lamentare cefalalgia intensa, an- tono dell’umore) compaiono nei primi cinque gior-
che notturna, associata a diplopia. Il controllo labo- ni di terapia3.
ratoristico segnala un brusco rialzo degli indici di È ben documentata l’azione tossica esercitata da ele-
flogosi acuta con VES pari a 110 e PCR pari ad 88. vati livelli di glucocorticoidi a livello ippocampale,
Viene posta diagnosi di Malattia di Horton e, al fine zona ricchissima in recettori specifici. La sommini-
di scongiurare una possibile, imminente amaurosi, strazione di elevate dosi di corticosteroidi realizza
si decide di aumentare il dosaggio del prednisone un circolo vizioso in quanto la neurotossicità del
portandolo a 75 mg/die. cortisonico determina perdita neuronale con atro-
La cefalalgia migliora rapidamente, la diplopia scom- fia ippocampale. L’atrofia ippocampale, a sua volta,
pare, ma la paziente incomincia a lamentare deficit riduce il ruolo inibitorio che l’ippocampo svolge
della memoria di fissazione. In due occasioni, non sull’asse ipofiso-surrenalico4,5.
riesce a ritrovare da sola la via di casa ed una nipo- La riduzione (o la sospensione) della terapia steroi-
te segnala tutta una serie di stranezze: la zia vuole dea determina una regressione dell’atrofia ippocam-
mangiare sempre e soltanto le stesse cose, incomin- pale ed il risolversi di tale circolo vizioso.
cia a vestire in maniera stravagante, non vuole più La malattia di Horton rappresenta attualmente una
frequentare la parrocchia dove era attivamente in- delle poche patologie geriatriche nelle quali l’utiliz-
serita ed anzi critica anche con bestemmie il par- zo di dosi elevate di cortisonico (1-1,5 mg/kg peso
roco. ideale/die) è necessario ed internazionalmente con-
La somministrazione dell’MMSE segnala un punteg- diviso: in particolare la diplopia, nella storia natura-
gio (corretto per età e scolarità) pari a 20.2 (grezzo le di questa vasculite, rappresenta un campanello
pari a 23) ed evidenzia anche una iniziale aprassia d’allarme rilevante in quanto in presenza di diplo-
costruttiva. pia il rischio di amaurosi (evento di per sé irreversi-
Nel sospetto di Demenza Steroidea, si decide di mo- bile) è elevato e rapido6.
dificare il programma farmacologico associando una Negli ultimi anni, anche nella malattia di Horton è
fiala per via IM di metotressato al dosaggio di 15 mg stato proposto l’impiego del metotressato quale ste-
– una volta a settimana – e di ridurre contestualmen- roid sparing7.
te il dosaggio del prednisone a 30 mg/die. Si tratta di un orientamento non unanimemente con-
Il quadro dementigeno migliora in pochi giorni fi- diviso8 che tuttavia, nel caso descritto, ha consenti-
no a scomparire del tutto. Le manifestazioni della to, nell’ambito di un lavoro interdisciplinare di squa-
malattia di Horton non hanno presentato alcuna re- dra, la piena e felice gestione delle problematiche
crudescenza. La risomministrazione dell’MMSE (a di volta in volta emerse.
24 C. MANZO ET AL.

Bibliografia nephrine on the excitability in the hippocampus. Science


1989; 245: 1502.
1 6 Hayreh SS, Podhajsky PA, Zimmerman B: Ocular manifesta-
Boston Collaborative Drug Surveillance Program:Acute ad-
verse reactions to prednisone in relation to dose. Clin Phar- tions of giant cell arteritis. J Clin Rheumatol 1998; 22: 1596.
macol Ther 1972; 13: 694. 7 Ferraccioli GF,Salaffi F,De Vita S,Casatta L,Bartoli E:Methotre-
2 Varney NR,Alexander B, Mac Indoe JH: Reversible steroid de- xate in polymyalgia rheumatica. J Rheumatol 1996; 23: 624.
8 van Der Veen MJ, Dinant HJ, van Boomafranckfort C, van Al-
mentia in patients without steroid psychosis.Am J Psychiatry
1984; 141 (3): 369-72. bada-Kuipers GA, Bijlsma JWJ: Can methotrexate be used as
3 Ling MH, Perry PJ,Tsuang MT: Side effects of corticosteroid a steroid sparing agent of polymyalgia rheumatica and giant
cell arteritis? AnnRheum Dis 1996; 55: 218.
therapy.Psychiatric aspects.Arch Gen Psychiatry 1981;38:471.
4 Sapolsky RM: Glucocorticoids, hippocampal damage and the Comunicazione presentata al Convegno Regionale AIP:“Cuore
glutamatergic synapse. Progr Brain Res 1990; 86: 13. e Cervello nel paziente anziano - II edizione”, che si è tenuto a
5 Joels M, de Kloet ER: Effects of glucocorticoids and norepi- Vietri sul Mare (SA) in data 10-11/11/2006.

I sottoscritti dott.ri Ciro Manzo, Giacomo Visco, Giovanni Lombardo, Maria Natale e Saverio Marino, autori del lavoro “Demenza e
terapia corticosteroidea: considerazioni su un caso clinico” trasferiscono, nel caso della pubblicazione in Psicogeriatria tutti i di-
ritti d’Autore all’Editore. Essi garantiscono l’originalità del contenuto e la non contemporanea valutazione del lavoro presso altre
Riviste.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 25-32

ARTICOLO ORIGINALE

Elevati livelli plasmatici di interleuchina-6


sono associati a disabilità nei pazienti anziani
con demenza vascolare
High interleukin-6 plasma levels are associated with
disability in older patients with vascular dementia
GIOVANNI ZULIANI, MATTEO GALVANI, MARGHERITA CAVALIERI, MONICA RANZINI,
MARIA ROSA MUNARI1,AMEDEO ZURLO2, RENATO FELLIN
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Medicina Interna, Geriatria e Geron-
tologia, Università di Ferrara, Italia
1 Divisione di Lungodegenza, Ospedale Ca’ Foncello,Treviso, Italia
2 Divisione di Geriatria, Ospedale S.Anna, Ferrara, Italia

Parole chiave: citochine, interleuchina 6, demenza, stato funzionale, disabilità


Key words: Cytokines, interleukin 6, dementia, functional status, disability

Riassunto
Obiettivi: In questo studio abbiamo valutato la possibile associazione tra alcuni
markers di infiammazione sistemica e stato funzionale in un campione di anziani
affetti da demenza.
Disegno: Studio osservazionale trasversale.
Setting: Day Hospital per la valutazione dei disturbi cognitivi.
Soggetti: 140 pazienti affetti da demenza, di cui 60 con malattia di Alzheimer ad
esordio tardivo (LOAD) e 80 con demenza vascolare (DV).
Variabili misurate: Lo stato funzionale è stato valutato con l’Indice di Barthel; il
punteggio totale variava tra 0 (completa dipendenza) e 20 (completa autonomia).
Interleuchina-1β,Tumor Necrosis Factor-α, Interleuchina-6 (IL-6), Interleuchina-8
e Transforming Grow Factor-β sono stati quantificati con metodo ELISA.
Risultati:Tra le citochine valutate, solo l’IL-6 è risultata correlata con l’Indice di Bar-
thel (r: -0.32, p<0.001). I livelli mediani di IL-6 si riducevano progressivamente
passando dal 1° (4.5 pg/mL; range interquartile:2.4-11.5), al 2° (4.1 pg/mL; 1.9-
8.5), al 3° terzile (2.7; 0.2-3.9 pg/mL) dell’Indice di Barthel (p<0.003).Alla regres-
sione lineare multipla, l’IL-6 è risultata correlata con l’Indice di Barthel in tutto il
campione e nei pazienti DV, ma non in quelli LOAD, indipendentemente da età, ses-
so, fumo, consumo di alcool, ipertensione, diabete, cardiopatia ischemica, storia
di ictus e punteggio al Mini Mental State Examination.
Conclusioni: Il nostro studio suggerisce l’esistenza di una correlazione negativa
ed indipendente tra i livelli plasmatici di IL-6 e lo stato funzionale negli anziani

■ Corrispondenza: Giovanni Zuliani, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di


Medicina Interna, Geriatria e Gerontologia, Università di Ferrara - Via Savonarola, 9 - 44100 Ferra-
ra - tel. +39.0532.247409 - fax +39.0532.210884 - e-mail: gzuliani@hotmail.com
26 G. ZULIANI ET AL.

affetti da demenza vascolare. Questa associazione il declino cognitivo è uno dei criteri per la diagno-
può contribuire a spiegare il fenomeno dell’“ecces- si di demenza secondo il Diagnostic and Statistical
so di disabilità” descritto nei pazienti anziani affetti Manual of Mental Disorders (DSM- IV)5; inoltre, il
da demenza. mantenimento dell’autonomia funzionale è uno de-
gli obiettivi primari della terapia farmacologica di
DV e LOAD6, 7. La comparsa e la progressione della
Abstract disabilità nell’individuo demente sono certamente
correlati, almeno in parte, con la progressione del
Purpose:We evaluated the link between some mark- declino cognitivo; questa correlazione rimane non
ers of systemic inflammation and functional status completamente chiarita, come è evidenziato dal fat-
in a sample of older individuals affected by dementia. to che il soggetto demente spesso presenta un “ec-
Study design: Cross-sectional study. cesso di disabilità” rispetto a quanto atteso sulla ba-
Setting: Day Hospital for the study of cognitive im- se del solo declino cognitivo8.
pairment. La presenza di uno stato di infiammazione sistemica
Subjects: One hundred forty older demented pa- è stata correlata sia con la patogenesi della demen-
tients including sixty patients with late onset Alz- za9, 10 che con la prevalenza e l’incidenza di disabi-
heimer’s disease (LOAD) and eighty with vascular lità nell’individuo anziano11,12.Abbiamo pertanto te-
dementia (VD). stato l’ipotesi che l’infiammazione sistemica potes-
Evaluated Variables: Functional status was evaluat- se essere correlata con lo stato funzionale anche nel-
ed by the Barthel Index (BI); the total score ranged l’individuo anziano affetto da demenza.
from 0 (total dependency) to 20 (independent sub-
ject). Interleukin-1β,Tumor Necrosis Factor-α, Inter-
leukin-6 (IL-6), Interleukin-8 and Transforming Grow Pazienti e metodi
Factor-β were evaluated by ELISA.
Results: Among the cytokines evaluated, only IL-6 CAMPIONE
was correlated with the BI (r: -0.32, p<0.001).The Nel presente studio sono stati arruolati 140 sogget-
median IL-6 levels progressively decreased from the ti anziani consecutivamente afferenti al nostro Ser-
1° (4.5 pg/mL; interquartile range :2.4-11.5), to the vizio di Day Hospital:
2° (4.1 pg/mL; 1.9-8.5), to the 3° (2.7; 0.2-3.9 pg/mL) 1) Sessanta pazienti affetti da demenza di Alzheimer
tertile of the Barthel index (p<0.003). (LOAD) (età media:78.5±7.6 SD anni; donne: 65%)
At multiple regression analysis, IL-6 was associated secondo i criteri del NINCDS-ADRDA13. Sono stati
with BI in the whole sample and in VD, but not in arruolati solo pazienti con LOAD “probabile”, men-
LOAD, independent of age, gender, smoking, alcohol tre sono stati esclusi tutti i pazienti con evidenza di
consumption, hypertension, diabetes, coronary heart malattia cerebrovascolare. La media dell’Hachinski
disease, previous stroke, and mini mental state ex- ischemic score era 3.4. La Global Deterioration Sca-
amination score. le variava tra 4 e 6.
Conclusions: Our study suggests the existence of 2) Ottanta pazienti affetti da demenza vascolare
an independent and negative relationship between (DV) (età media:79.1±7.1 SD anni; donne: 53.2%) se-
IL-6 plasma levels and functional status in older in- condo i criteri di NINDS-AIREN14. Solo i pazienti con
dividuals with vascular dementia.This finding might DV “probabile”sono stati arruolati. La media dell’Ha-
contribute to explain the “excess of disability” phe- chinski ischemic score era 7.4. La “Global Deterio-
nomenon described in older demented patients. ration Scale” variava tra 4 e 6.
I dati sono stati raccolti in un periodo di tre anni,
utilizzando un metodo standardizzato. La diagnosi
Introduzione di demenza è stata posta da medici specialisti in Ge-
riatria esperti nel campo del deterioramento cogni-
La demenza è una causa frequente di disabilità nel- tivo (GZ,AZ, MRM). I dati personali e l’anamnesi so-
la popolazione anziana; la malattia di Alzheimer ad no stati raccolti utilizzando una intervista struttura-
insorgenza tardiva (LOAD) e la demenza vascolare ta ai pazienti ed ai caregivers.Tutti i pazienti sono
(DV) sono le forme di demenza più frequenti nei stati sottoposti a visita neurologica; sono stati inoltre
Paesi Occidentali1,2. eseguiti esami di laboratorio per escludere cause se-
La perdita di indipendenza nelle attività di base del condarie di declino cognitivo.
vivere quotidiano è una tra le principali caratteristi- Per la valutazione neuropsicologica, è stata sommi-
che cliniche del paziente demente3,4. Infatti, la com- nistrata ai pazienti una batteria di test. Sono state le
promissione delle capacità funzionali correlata con seguenti funzioni cognitive: memoria verbale (Rey’s
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI A DISABILITÀ… 27

15 words test, digit span forward-backward), memo- SOMATON HQ di terza generazione. Lo spessore dei
ria di prosa (Babcock test), orientamento spazio/ “tagli” era 10 mm. I radiogrammi sono stati valutati
temporale (item dal MMSE), attenzione (calcolo dal da due specialisti radiologi non a conoscenza del
MMSE,Tolouse-Pieron test), funzioni visuo-spaziali quadro clinico dei pazienti.
(pentagoni incrociati dal MMSE, test dell’orologio),
ragionamento astratto (matrici di Raven, test delle ANALISI STATISTICA
similitudini), linguaggio e comprensione (Token test, Le variabili continue sono state espresse come me-
item dal MMSE), fluenza verbale (per lettere e cate- dia (errore standard) o mediana (range interquarti-
gorie) e test di routine per valutare la presenza di le). I valori delle citochine sono stati log- trasforma-
agnosia, aprassia e afasia. ti per approssimare la distribuzione normale, prima
La diagnosi di diabete è stata posta in caso di: 1) te- di essere inclusi nella regressione lineare.
rapia con ipoglicemizzanti orali o insulina; 2) glice- Le prevalenze sono state confrontate mediante il
mia a digiuno >126 mg/dl in due o più misurazioni; test del chi quadrato. Le medie sono state compara-
3) glicemia >200 mg/dl dopo 120 min dal carico te con t test per dati indipendenti o con ANOVA. Le
orale di glucosio. medie dei valori delle citochine sono state compara-
La diagnosi di ipertensione è stata posta in caso di: te con ANOVA dopo trasformazione logaritmica; le
1) storia di ipertensione o utilizzo di terapia anti- mediane sono state confrontate con test non-para-
ipertensiva al momento della visita; 2) pressione ar- metrici (Mann-Whitney o Kruskal-Wallis).
teriosa > 140/90 mmHg in tre o più misurazioni. La Le correlazioni tra le variabili sono state valutate tra-
diagnosi di cardiopatia ischemica è stata considera- mite regressione lineare. Per valutare la correlazione
ta in presenza di storia documentata di pregresso tra Indice di Barthel ed alcune variabili indipenden-
infarto miocardico o angina pectoris. ti selezionate è stata utilizzata la regressione linea-
I pazienti sono stati definiti fumatori in caso di at- re multipla (metodo stepwise forward). Sono stati
tuale o pregressa storia di tabagismo (>180 pacchet- valutati due modelli. Il modello 1 includeva: età (an-
ti/anno). ni), sesso (M/F), tabagismo (presente/pregresso/
mai), assunzione di alcool (si/no), ipertensione
STATO FUNZIONALE (si/no), diabete (si/no), cardiopatia ischemica (CHD)
Le attività di base del vivere quotidiano sono state (si/no), fibrillazione atriale (si/no), storia di ictus
valutate mediante Indice di Barthel (BI)15; il punteg- (si/no) e i livelli plasmatici di IL-6.
gio semplificato dell’indice variava tra 0 (totale di- Il modello 2 includeva: età, sesso, tabagismo, consu-
pendenza) e 20 (completa autonomia). Il BI valuta mo di alcool, diabete, fibrillazione atriale e i livelli
l’autonomia in 10 items: nutrizione (punteggio max. di IL-6; in questo modello ipertensione, cardiopatia
2), fare il bagno (punteggio max. 1), lavarsi (punteg- ischemica ed ictus sono stati sostituiti dal punteg-
gio max. 1), vestirsi (punteggio max. 2), continenza gio dell’Hachinski ischemic score che include que-
urinaria (punteggio max. 2), continenza fecale (pun- ste tre variabili.
teggio max. 2), passaggio letto-sedia (punteggio max. Per l’analisi statistica sono stati utilizzati Systat per
3), cammino (punteggio max. 3), salire le scale (pun- Windows, versione 5.0, e SPSS per Windows, versio-
teggio max. 2), usare il WC (punteggio max. 2). ne 7.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL).
MISURAZIONE DELLE CITOCHINE PLASMATICHE
Non c’era evidenza di patologia acuta al momen- Risultati
to della misurazione. I prelievi sono stati eseguiti
la mattina (digiuno notturno di 12 ore) dopo che il La tabella 1 riassume le principali caratteristiche del
paziente era rimasto fermo, seduto o sdraiato, per campione. La prevalenza di ipertensione, diabete,
almeno 10 minuti. Dopo essere stato centrifugato CHD e fibrillazione atriale era maggiore nella DV ri-
il siero è stato congelato in aliquote e conservato spetto alla LOAD, ma la differenza risultava statistica-
a -80°C fino all’esecuzione del test. mente significativa solo per ipertensione e fibrilla-
IL-1 beta,TNF-α, IL-6, IL-8, e TGF-β sono stati quanti- zione atriale. La prevalenza di ictus era maggiore nel-
ficati con metodo ELISA (Pierce Endogen, Sear- la demenza vascolare; tuttavia, deve essere sottoli-
chLight human cytokine array, Rockford, IL, USA). La neato che in base ai criteri di arruolamento, erano
concentrazione minima rilevabile era 0.2 pg/ml. stati esclusi dallo studio i malati con LOAD affetti
anche da patologia cerebrovascolare.
TC CEREBRALE Come atteso, nei pazienti con LOAD il punteggio di
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC cerebrale. Hachinski era più basso, mentre l’Indice di Barthel
La strumentazione utilizzata è stata una SIEMENS era più alto in confronto alla DV, ad indicare una
28 G. ZULIANI ET AL.

Tab. 1 Principali caratteristiche dei 140 individui anziani affetti da demenza

Parametri TUTTI LOAD VD p


(nº 140) (nº 60) (nº 80) LOAD vs VD
Età (anni) 78.8 (0.90) 78.5 (1.0) 79.1 (0.81) 0.20
Sesso (femmine %) 58.3 65 53.2 0.35
Ipertensione (%) 54.8 37 68 0.02
Tabagismo (%) 44.9 46 44 0.78
Diabete (%) 18.2 11 23 0.43
CHD (%) 23.1 18 27 0.64
Fibrillazione atriale (%) 20.2 11.8 26 0.02
Ictus (%) 23 0 38 0.01
Consumo di alcool (%) 60 65 57 0.55
MMSE (/30) 16.2 (0.7) 16.4 (0.9) 15.8 (1.1) 0.54
Hachinski score 5.6 (0.3) 3.4 (0.3) 7.4 (0.4) 0.05
Indice di Barthel (/20) 9.1 (0.7) 11.6 (1.1) 7.71 (0.8) 0.02
IL-1β (pg/ml) 0.72 (0.38-1.72) 0.71 (0.38-1.20) 0.86 (0.29-1.95) 0.40
TNF-α (pg/ml) 10.8 (6.7-16.5) 9.51 (5.8-13.7) 12.5 (8.06-18.5) 0.01
IL-6 (pg/ml) 2.9 (1.74-6.96) 2.07 (0.82-7.28) 3.33 (1.95-6.98) 0. 05
IL-8 (pg/ml) 10.9 (7.3-20.1) 11.8 (6.9-23.1) 10.3 (7.3-18.0) 0.40
TGF-β (ng/ml) 32.7(17.3-45.7) 34.8 (19.2-43.3) 31.65 (15.9-48.2) 0.83

– LOAD: Late Onset Alzheimer’s disease; VD: demenza vascolare; CHD: cardiopatia ischemica; MMSE: Mini Mental State Examination.
– Per MMSE, Hachinski e Barthel: media (errore standard).
– Per IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, TGF-β: mediana (range interquartile).

Tab. 2 Correlazioni tra Indice di Barthel, livelli plasmatici di interleuchina-6 e altre variabili incluse nello studio

Indice di Barthel Log Interleuchina-6


r p r P
Età -0.24 0.01 0.25 0.001
MMSE 0.37 0.03 -0.06 0.65
Hachinski score -0.30 0.02 0.23 0.001
Tabagismo -0.05 0.65 0.21 0.01
Alcool 0.13 0.24 0.04 0.68
Ipertensione -0.02 0.79 0.13 0.96
Diabete 0.03 0.76 -0.14 0.56
CHD -0.05 0.61 0.19 0.01
Fibrillazione atriale -0.26 0.01 0.19 0.01
Ictus -0.24 0.01 0.18 0.02
Indice di Barthel 1 – -0.32 0.001

– MMSE: Mini Mental State Examination; CHD: cardiopatia ischemica.

maggior compromissione dello stato funzionale nei no IL-1β,TNF-α, IL-8 e TGF-β (dati non mostrati); l’in-
soggetti con DV. clusione di età e sesso nella regressione non ha mo-
Non sono emerse differenze significative nel MMSE dificato i risultati.
tra i due gruppi. Come mostrato nella figura 1, i livelli mediani di IL-
Per quanto riguarda le citochine plasmatiche, i livel- 6 si riducevano progressivamente passando dal 1°
li di TNF-α ed IL-6 erano più alti nella DV, mentre (4.5 pg/mL; range interquartile:2.4-11.5), al 2° (4.1
non sono emerse differenze nei livelli plasmatici di pg/mL; 1.9-8.5), al 3° terzile (2.7; 0.2-3.9 pg/mL) del-
IL-1β, IL-8 e TGF-β. l’Indice di Barthel (p<0.003).
Lo studio delle correlazioni tra i livelli plasmatici di Nella tabella 2 sono riportate le correlazioni tra indi-
citochine e lo stato funzionale ha evidenziato che ce di Barthel/IL-6 e le altre variabili considerate. L’In-
solo la IL-6 era significativamente correlata con l’In- dice di Barthel era correlato positivamente col pun-
dice di Barthel (r: -0.32, p<0.001), mentre non lo era- teggio del MMSE (a funzioni cognitive migliori corri-
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI A DISABILITÀ… 29

Fig. 1 Distribuzione dei livelli plasmatici di interleuchina-6 (boxplots) in un campione di 140 soggetti anziani affetti da demenza,
suddivisi per terzili di indice di Barthel

40,00

30,00
LIVELLI PLASMATICI DI IL-6 (pg/mL)

20,00

10,00

0,00

1,00 2,00 3,00

TERZILI INDICE DI BARTHEL

spondeva uno stato funzionale migliore) e negativa- Nel secondo modello, il punteggio di Hachinski e i
mente con età,punteggio alla scala di Hachinski (che livelli di IL-6 erano associati con l’indice di Barthel
indica un coinvolgimento vascolare sistemico), pre- in tutto il campione, mentre nella DV e nella LOAD,
senza di fibrillazione atriale e storia di ictus. solo i livelli di IL-6 e la fibrillazione atriale risultava-
I livelli plasmatici di IL-6 erano correlati negativa- no rispettivamente associati all’Indice di Barthel;
mente con l’Indice di Barthel (maggiori i livelli di questi risultati erano indipendenti da età, sesso, taba-
IL-6, peggiore lo stato funzionale) e positivamente gismo, assunzione di alcool e diabete.
con età, punteggio alla scala di Hachinski, tabagi- L’inclusione del punteggio del MMSE in entrambe
smo, CHD, fibrillazione atriale e ictus. I livelli di IL-6 le regressioni non ha modificato i risultati (dati non
erano correlati negativamente con il punteggio del riportati).
MMSE (r:-0.06), ma l’associazione era debole e stati-
sticamente non significativa.
Nella tabella 3 sono riportati i risultati della regres- Discussione
sione lineare multipla (stepwise forward) per l’In-
dice di Barthel. Nel primo modello testato i livelli di Il principale risultato di questo studio è il riscontro
IL-6 erano significativamente associati con l’Indice di di una associazione inversa tra lo stato funzionale
Barthel, sia in tutto il campione che nel sottogruppo (misurato mediante indice di Barthel) e i livelli pla-
con DV, mentre la fibrillazione atriale era correlata smatici di IL-6 in un campione di anziani affetti da
con l’indice di Barthel nei pazienti con LOAD; tali demenza.Tale associazione è sostanzialmente ricon-
risultati erano indipendenti da età, sesso, abitudine ducibile ai pazienti affetti da DV ed è indipendente
al fumo, consumo di alcool, ipertensione, diabete, da diversi fattori confondenti incluso il punteggio
CHD e ictus. al MMSE. Per quanto a nostra conoscenza, questa è
30 G. ZULIANI ET AL.

Tab. 3 Regressione lineare multipla (stepwise forward) per l’indice di Barthel

MODELLO 1 Coefficiente Beta Errore standard p


Intero campione
IL-6 -2.23 0.71 0.003
LOAD
Atrial fibrillation -10.90 2.36 0.001
DV
IL-6 -1.89 0.90 0.04
MODELLO 2 Coefficiente Beta Errore standard p
Intero campione
Hachinski score -0.72 0.28 0.01
IL-6 -1.61 0.77 0.04
LOAD
Atrial fibrillation -12.15 2.47 0.001
DV
IL-6 -1.98 0.92 0.03

Modello 1: età, sesso, tabagismo, consumo di alcool, ipertensione, diabete, CHD, fibrillazione atriale, ictus, IL-6.
Modello 2: età, sesso, tabagismo, consumo di alcool, diabete, fibrillazione atriale, Hachinski ischemic score, IL-6.

la prima evidenza di una correlazione negativa tra i re sia il substrato patologico (vedi CHD, ictus, scom-
livelli di IL-6 e lo stato funzionale in pazienti anzia- penso cardiaco) che la conseguenza (vedi iperten-
ni affetti da demenza vascolare. sione, diabete) delle patologie sopra menzionate, pa-
L’associazione dei livelli plasmatici di IL-6 con la di- tologie che sono state correlate con i livelli di IL-6.
sabilità è stata evidenziata per la prima volta da Co- L’aterosclerosi è stata inoltre associata alla presen-
hen et al.11. Gli autori dello studio EPESE avevano za di demenza e dei suoi sottotipi più frequenti (sia
descritto, in un ampio campione di soggetti, una cor- DV che LOAD) nel paziente anziano9; essa potreb-
relazione significativa tra i livelli di IL-6 e stato fun- be quindi rappresentare il collegamento ideale tra
zionale valutato mediante indice di Katz, scala di Ro- aumentati livelli di IL-6, demenza e compromissio-
sow-Breslau o scala di Nagi. ne dello stato funzionale, soprattutto nei pazienti
Successivamente, Ferrucci et al. hanno dimostrato con DV.
che, in un campione di individui anziani, alti livelli Deve essere notato che, nel nostro campione, la cor-
di IL-6 (III terzile) erano indipendentemente asso- relazione negativa tra IL-6 ed Indice di Barthel, rima-
ciati con il rischio di sviluppare morbilità e disabi- neva significativa dopo l’introduzione nel modello di
lità12; questi autori hanno attribuito il fenomeno sia molte, ma non di tutte, queste patologie croniche.
ad un effetto diretto dell’IL-6, sia al ruolo svolto dal- Inoltre, va sottolineato il fatto che non abbiamo in-
la IL-6 nella patogenesi di alcune patologie. Studian- cluso nell’analisi multivariata né un marker standar-
do un campione di individui anziani dallo studio dizzato di aterosclerosi (es. ispessimento medio in-
Health ABC, Penninx et al. hanno infine rilevato che timale, indice caviglia-braccio) né un indice di seve-
aumentati livelli di IL-6,TNF-α, e proteina C reattiva rità delle patologie (es. classificazione NYHA per lo
(PCR) erano correlati con l’incidenza di disabilità scompenso cardiaco) e quindi non possiamo trarre
e limitazione della mobilità, indipendentemente dal- conclusioni definitive.
la comparsa di eventi cardiovascolari o gravi pato- D’altra parte, elevati livelli di IL-6 potrebbero causa-
logie acute16. re disabilità in maniera diretta; livelli elevati dei mar-
Il preciso meccanismo che correla i livelli di IL-6 kers di infiammazione sono stati associati con ane-
con lo stato funzionale nel paziente anziano non è mia19, astenia, sarcopenia e riduzione della forza mu-
stato identificato. Alti livelli di IL-6 sono stati asso- scolare20,21, riduzione della riserva polmonare22.
ciati a diverse patologie (aterosclerosi, CHD, ictus, Un’altra possibile spiegazione è che la totale man-
ipertensione, scompenso cardiaco, diabete) che non canza di esercizio fisico, secondaria alla severa com-
solo sono più frequenti nella DV ma sono anche sta- promissione funzionale e alla comorbilità, possa de-
te coinvolte nella patogenesi della disabilità17,18. terminare un aumento dei livelli di IL-6. Infatti, nel-
In particolare, l’aterosclerosi potrebbe rappresenta- l’Health ABC study, Colbert et al. hanno evidenziato
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI A DISABILITÀ… 31

che l’attività fisica è associata con minori livelli di co e causare scompenso cardiaco; ciò può peggiora-
infiammazione sistemica in pazienti anziani sani e re il declino funzionale sia direttamente (es. ipoper-
autonomi23. fusione dei muscoli scheletrici) che indirettamente,
Nel nostro studio, l’associazione tra i livelli di IL-6 causando ipoperfusione e danno cerebrale. Queste
ed il punteggio al MMSE non era significativa; ciò conseguenze della fibrillazione atriale coinvolgono
nonostante, va sottolineato che la correlazione era anche i pazienti con demenza vascolare, ma proba-
negativa (a maggiori livelli di IL-6 corrispondevano bilmente sono più evidenti nei malati di Alzheimer
peggiori funzioni cognitive) e più forte per la DV in quanto affetti da una minore comorbilità.
(r:-0.07) rispetto alla LOAD (r:-0.04). La debolezza Infine, essendo il nostro uno studio traversale, la
della correlazione potrebbe semplicemente indica- maggior limitazione consiste nella impossibilità di
re che i livelli periferici di IL-6, sebbene aumentati poter definire qualsiasi relazione di causa-effetto tra
nei pazienti con DV, non riflettono con precisione il IL-6 e stato funzionale. Non possiamo infatti stabili-
danno cerebrale e/o la compromissione funzionale re se alti livelli di IL-6 contribuiscano alla patogene-
del soggetto. si della disabilità, se la disabilità aumenti i livelli di IL-
Un’altra evidenza ricavata dallo studio è l’associa- 6 o se un terzo fattore sia responsabile sia del decli-
zione tra fibrillazione atriale e stato funzionale nei no funzionale che dell’infiammazione sistemica.
pazienti con demenza di Alzheimer. La fibrillazione In conclusione il nostro studio suggerisce l’esisten-
atriale è spesso una conseguenza di patologie car- za di una correlazione negativa tra i livelli plasmati-
diache sottostanti come la cardiopatia ischemica e/o ci di IL-6 e lo stato funzionale nei pazienti anziani
l’ipertensione; tale associazione potrebbe essere con demenza vascolare.Tale risultato è indipenden-
quindi dovuta alla patologia sottostante. La fibrilla- te dai possibili fattori confondenti e può contribui-
zione atriale è causa di alterazioni emodinamiche re a spiegare “l’eccesso di disabilità” riscontrato nei
che possono contribuire a ridurre l’output cardia- pazienti anziani dementi.

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ARTICOLO ORIGINALE

Relazione tra deficit di memoria prospettica


e alterazioni delle funzioni “frontali”
nella malattia di Parkinson
Relationship between prospective memory
and “frontal” neuropsychological dysfunctioning
in Parkinson’s disease
ALBERTO COSTA1,ANTONELLA PEPPE1, CARLO CALTAGIRONE1, 2,
GIOVANNI AUGUSTO CARLESIMO1, 2
1 I.R.C.C.S. Fondazione Santa Lucia, Roma, Italia
2 Clinica Neurologica, Università di Roma “Tor Vergata”, Italia

Parole chiave: memoria prospettica; malattia di Parkinson; alterazioni neuropsicologiche


Key words: Prospective memory; Parkinson’s disease; Neuropsychological functioning

Riassunto
Obiettivo: L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare la funzionalità della me-
moria prospettica e la relazione tra questa ed i deficit nell’ambito delle abilità ese-
cutive e mnesiche in soggetti con malattia di Parkinson idiopatica (MP).
Metodi: Hanno partecipato allo studio 23 pazienti con MP senza demenza e 25 sog-
getti di controllo sani. La procedura sperimentale per la valutazione della memo-
ria prospettica richiedeva ai soggetti di eseguire tre azioni allo scadere di 20 mi-
nuti (condizione time-based) ovvero al suono di un timer (condizione event-ba-
sed). Sono stati calcolati un punteggio per il richiamo spontaneo dell’intenzione
di compiere le azioni (componente prospettica) ed un punteggio per la corretta
esecuzione delle azioni stesse (componente retrospettiva).Ai pazienti con MP è sta-
ta, inoltre, somministrata una batteria di test neuropsicologici per l’esame delle
funzioni esecutive e della memoria dichiarativa.
Risultati: I pazienti con MP hanno ottenuto punteggi significativamente inferio-
ri rispetto ai soggetti di controllo nella componente prospettica del compito time-
based (p<0.05), ma non in quella del compito event-based (p=n.s.). I pazienti
con MP sono risultati meno accurati dei soggetti di controllo anche nella compo-
nente retrospettiva (p<0.001). Infine, nel gruppo dei pazienti con MP sono emer-
se correlazioni significative tra la componente prospettica del compito time-ba-
sed ed il punteggio ottenuto ai test per l’esame delle funzioni esecutive e della
memoria di lavoro.
Conclusioni: I dati del presente studio documentano la presenza nei pazienti
con MP di un’alterazione in diverse componenti della memoria prospettica. Inol-
tre, gli stessi dati suggeriscono che tale deficit possa essere associato alla disrego-

■ Corrispondenza:Alberto Costa, Fondazione IRCCS S. Lucia - Via Ardeatina, 306 - 00179 Roma, Ita-
lia - tel. +39.06.51501574 - fax +39.06.51501388 - e.mail: a.costa@hsantalucia.it
34 A. COSTA ET AL.

lazione delle funzioni “frontali” frequentemente ri- zioni esecutive e il sistema della memoria dichiara-
scontrata nel corso della malattia. tiva sembrano coinvolte in maniera differente nelle
due componenti descritte3. In particolare, i proces-
si esecutivi ed attenzionali appaiono maggiormen-
Abstract te coinvolti nella mediazione delle operazioni co-
gnitive necessarie per la componente prospettica;
Objective: Prospective memory is the ability to per- il sistema della memoria dichiarativa, che sottende il
form action in the future when some external event recupero di fatti e eventi passati, si ritiene sottenda
occurs (event-based) or at a certain time (time- più specificamente la componente retrospettiva4-7.
based).The present study was aimed at investigat- La presenza di alterazioni nell’ambito delle funzioni
ing prospective memory and its relationship with esecutive è un reperto neuropsicologico caratteri-
neuropsychological deficits in PD patients. stico nella malattia di Parkinson (MP). In particolare,
Methods: 23 PD patients and 23 healthy subjects le abilità di set-shifting, le capacità di pianificazione
(HC) participated in the study. e la memoria di lavoro appaiono compromesse sin
In the experimental task, subjects were asked to ex- dalle fasi iniziali della malattia8, 9.Alcuni autori han-
ecute three uncorrelated actions after 20’ (time- no anche osservato un’alterazione dei processi del-
based condition) or after a timer ring (event-based la memoria dichiarativa a lungo termine evidenzia-
condition).A score for the correct recall of the in- ta in compiti di free recall dell’informazione studia-
tention to perform the actions (prospective compo- ta10, 11. Nonostante, i dati esposti suggeriscano che
nent) and a score for the correct execution of the deficit di memoria prospettica possano essere asso-
actions (retrospective component) have been com- ciati alla MP, scarsa attenzione è stata rivolta dai ricer-
puted. Finally, PD patients also received a neuropsy- catori al problema. In uno studio precedente, Katai
chological test battery investigating episodic mem- et al.12 hanno confrontato la prestazione di un grup-
ory and executive functions. po di pazienti con MP senza demenza con quella di
Results: PD patients obtained significantly lower un gruppo di soggetti sani in una procedura speri-
scores than HCs in the prospective component of mentale per la valutazione della memoria prospetti-
the time-based task but not in the same component ca time-based (i soggetti dovevano eseguire un’azio-
of the event-based task. Moreover, PD patients were, ne allo scadere di un determinato tempo) ed event-
also, impaired in the retrospective component of based (i soggetti dovevano eseguire una specifica
both tasks. Finally, significant correlations were azione al presentarsi di una parola target). I risulta-
found between prospective memory scores and the ti hanno documentato una compromissione nei pa-
performance on the neuropsychological tests inves- zienti con MP della capacità di attivazione sponta-
tigating executive functions and working memory. nea al fine di eseguire le azioni prestabilite nel com-
Conclusions: The results of the present study pito event-based, ma non nel compito time-based.
demonstrate that prospective memory may be im- La componente retrospettiva dei due compiti è ap-
paired in PD patients.The same data also indicate parsa, invece, preservata. In uno studio successivo,
that the described impairment is associated to the Kliegel et al.13 hanno trovato che i pazienti con MP
frequently reported executive dysfunctioning in tendevano ad avere prestazioni inferiori rispetto ai
these patients. controlli nella componente prospettica di un com-
pito event-based, ma non hanno, ancora una volta, ri-
scontrato differenze significative tra i due gruppi
Introduzione nella capacità di ricordare le azioni da svolgere.
Complessivamente, i dati sopra esposti sembrano
La memoria prospettica è una funzione cognitiva suggerire che: 1) la componente prospettica e non
complessa generalmente definita come l’abilità di quella retrospettiva sia compromessa nei pazienti
eseguire un’azione precedentemente programmata con MP e 2) che rispetto ai controlli, i pazienti con
nel futuro, allo scadere di un certo tempo (i.e. time- MP traggano un minore vantaggio dalla presentazio-
based) ovvero, al presentarsi di un evento specifico ne di un cue nell’ambiente nella condizione event-
(i.e. event-based). Si ritiene che la memoria prospet- based.Alcune questioni rimangono, comunque, at-
tica comprenda due componenti: una componente tualmente aperte. In realtà, gli stessi Katai et coll.12
propriamente prospettica, relativa all’abilità di atti- hanno ipotizzato che la componente retrospettiva
varsi spontaneamente al fine di compiere una de- del compito sperimentale da loro utilizzato potesse
terminata azione al momento opportuno; l’altra, più essere poco sensibile nel rilevare deficit nei pazien-
tipicamente retrospettiva, relativa alla capacità di ti esaminati. Inoltre, il dato che ha evidenziato una
rievocare le specifiche azioni da svolgere1,2. Le fun- peggiore prestazione da parte dei pazienti con MP
LA MEMORIA PROSPETTICA NELLA MALATTIA DI PARKINSON 35

rispetto ai controlli nella condizione event-based, miche o metaboliche; 3) presenza di marcata atro-
ma non nella condizione time-based è, in qualche fia corticale e sottocorticale e/o di lesioni vascola-
modo, inatteso. Infatti, i paradigmi time-based sono ri rilevate all’esame con TAC e/o risonanza magne-
generalmente ritenuti più dispendiosi in termini di tica; 4) presenza, nella storia, di altre patologie neu-
attenzione e di processi esecutivi rispetto ai para- rologiche o psichiatriche; 5) severa compromissione
digmi event-based14-17. Pertanto, poiché i pazienti funzionale del sistema nervoso autonomo; 6) utiliz-
con MP mostrano generalmente specifiche difficol- zo di altri farmaci con effetti sul sistema nervoso
tà nell’eseguire compiti che richiedono l’implemen- centrale. I pazienti con MP presentavano una forma
tazione di processi attenzionali ed esecutivi9,18, ci si rigido-acinetica della malattia di grado lieve ed era-
attenderebbe di riscontrare una prestazione peggio- no tutti sottoposti a trattamento farmacologico con
re nelle condizioni time-based piuttosto che nelle levodopa (media=412.3mg/die); ad alcuni di loro
condizioni event-based. Infine, allo stato attuale, non erano anche somministrati dopamino-agonisti (i.e.
sono presenti dati sulla possibile relazione tra defi- pramipexolo e ropinirolo).Tutti i pazienti mostrava-
cit di memoria prospettica ed alterazioni delle fun- no una risposta stabile alla terapia dopaminergica e
zioni esecutive e della memoria episodica nella MP. la valutazione è stata eseguita dopo la prima som-
L’obiettivo del presente studio è quello di esamina- ministrazione giornaliera della terapia. Infine, la gra-
re la memoria prospettica time-based ed event-ba- vità dei sintomi extrapiramidali è stata valutata trami-
sed in un gruppo di pazienti con MP senza demen- te l’utilizzo della Unified Parkinson’s Disease Rating
za. Inoltre, ai pazienti con MP è stata anche sommi- Scale-parte III (UPDRS)20. Per il reclutamento dei
nistrata una batteria di test neuropsicologici al fine soggetti di controllo sono stati adottati i seguenti
di indagare la relazione tra le alterazioni della me- criteri di esclusione: 1) sospetto di demenza sulla
moria prospettica e la funzionalità del sistema della base di una valutazione clinica e di un punteggio
memoria episodica e delle abilità esecutive. al Mini Mental State Examination < 2419; 2) utilizzo
di farmaci con effetti sul sistema nervoso centrale;
3) presenza, nella storia, di patologie neurologiche o
Materiale e metodi psichiatriche. Le caratteristiche sociodemografiche
e cliniche dei pazienti e dei soggetti di controllo so-
SOGGETTI no riportate nella tabella 1.
Hanno partecipato allo studio 23 pazienti con MP e
25 soggetti di controllo sani comparabili per età, ge- PROCEDURA SPERIMENTALE
nere e scolarità, dopo avere dato il proprio consen- Per la valutazione della memoria prospettica è stata
so informato. La diagnosi di MP è stata formulata da adottata una versione modificata di una procedura
un neurologo sulla base di: 1) presenza di almeno sperimentale utilizzata in uno studio precedente5.
due dei quattro sintomi cardinali della malattia; 2) ri- Il materiale sperimentale era costituito da 9 triplet-
sposta positiva al trattamento con levodopa. Sono te di azioni tra loro non correlate (es. dire all’esami-
stati inoltre adottati i seguenti criteri di esclusione: natore di spegnere il computer; riporre la cornetta
1) sospetto di demenza sulla base di una valutazio- del telefono; scrivere il proprio nome su un foglio),
ne clinica e di un punteggio al Mini Mental State che i soggetti dovevano eseguire allo scadere di un
Examination < 2419; 2) presenza di patologie siste- tempo determinato (time-based) ovvero all’occor-

Tab. 1 Caratteristiche demografiche e cliniche dei soggetti del gruppo dei pazienti con MP e dei soggetti di controllo

Pazienti con MP Gruppo di controllo


F (1,46) p
N=23 N=25
Media ± DS Media ± DS
M/F 12/11 12/13
Età (anni) 63.5 ± 10.0 65.0 ± 7.7 0.35 n.s.
Educazione formale (anni) 9.9 ± 4.3 10.7 ± 4.3 0.38 n.s.
Età all’esordio della MP (anni) 56.8 ± 10.7
UPDRS 19.1 ± 14.8
Hoehn & Yahr 2.3 ± 0.4
Durata di malattia (anni) 7.69 ± 8.5
Mini Mental State Examination 27.9 ± 1.5 28.4 ± 1.3 0.81 n.s.

UPDRS = Unified Parkinson’s disease rating scale.


36 A. COSTA ET AL.

rere di un evento target (event-based). Durante l’in- conto di prosa23, Memoria episodica visuo-spaziale:
tervallo del compito di memoria prospettica i sog- Riproduzione della figura di Rey forma A23, Fun-
getti erano impegnati in test carta e matita general- zioni esecutive: Fluenza verbale fonologica22 e Mo-
mente utilizzati nell’ambito della riabilitazione co- dified Card Sorting Test24.
gnitiva (es: barrage di lettere, numeri o simboli
astratti; ricerca di errori in un brano di prosa; etc.).
Nel compito time-based, ai soggetti era richiesto di Analisi statistica
eseguire tre azioni dopo 20 minuti (min.). Un oro-
logio era stato affisso sulla parete per consentire ai Test non-parametrici sono stati utilizzati per i con-
soggetti di monitorare il tempo. Era previsto un li- fronti between (Mann-Whitney U test) e within
mite di tolleranza di 2 min. dopo la scadenza dei 20 (Friedman ANOVA test). È stato anche utilizzato il
min., in cui il soggetto poteva attivarsi spontanea- test delle correlazioni di Spearman al fine di esami-
mente al fine di eseguire le azioni. Se il soggetto non nare la relazione tra la prestazione ai compiti speri-
si attivava spontaneamente, l’esaminatore gli pone- mentali di memoria prospettica e la prestazione ai
va la seguente domanda:“Si ricorda che a questo test della batteria neuropsicologica.
punto lei avrebbe dovuto fare qualcosa?”. Nel ca-
so di una risposta affermativa, l’esaminatore registra-
va il numero di azioni correttamente eseguito. Erano Risultati
calcolati due punteggi distinti. Uno riferito alla rievo-
cazione spontanea dell’intenzione di compiere le COMPONENTE PROSPETTICA
azioni (componente prospettica; range: 0-3); l’altro Il punteggio di accuratezza è risultato significativa-
per la corretta esecuzione delle azioni (componen- mente più elevato nel compito event-based rispetto
te retrospettiva; range: 0-9). Nel primo caso, a ciascu- al compito time-based sia nel gruppo di pazienti con
na intenzione rievocata spontaneamente era asse- MP (2.74 vs. 1.91, rispettivamente; χ2(df=1)=7.14;
gnato un punteggio di 1 ed all’assenza di tale attiva- p=0.007) che nei soggetti di controllo (2.96 vs.2.64,
zione un punteggio di 0. Nel secondo caso, a ciascu- rispettivamente;χ2 (df=1)=4.50;p=0.034).Il confron-
na azione correttamente eseguita era assegnato pun- to tra i due gruppi ha evidenziato che le intenzioni
teggio di 1, un punteggio di 0.5 alle azioni parzial- spontaneamente rievocate dai pazienti con MP era-
mente corrette ed, infine, un punteggio di 0 era as- no significativamente inferiori, nel numero, a quelle
segnato alle azioni completamente scorrette o all’as- rievocate dai soggetti di controlli nella condizione ti-
senza dell’azione stessa. me-based (z=-2.56;p=0.020),ma non nella condizio-
Infine, è stato anche calcolato un punteggio per il ne event-based (z=-1.85; p=n.s.) (figura 1).
time-monitoring, relativo, cioè, al numero di volte
in cui il soggetto osservava l’orologio durante i cin- COMPONENTE RETROSPETTIVA
que sotto-intervalli di 5 min. ciascuno in cui è stato Per questa componente è stato ricavato un pun-
suddiviso l’intervallo di ritenzione di 20 min. teggio unico sommando il numero di azioni cor-
Il compito event-based differiva dal time-based so- rettamente rievocato nel compito time-based e
lamente per il fatto che, in questo caso, ai soggetti quello rievocato nel compito event-based. I risulta-
era richiesto di eseguire tre azioni al suono di un ti- ti hanno evidenziato che nei pazienti con MP le
mer (dopo 20 min.). azioni correttamente rievocate erano significativa-
I compiti event- e time-based sono stati somministra- mente inferiori, nel numero, rispetto a quelle rie-
ti in due sessioni differenti in giorni consecutivi.L’or- vocate dai soggetti di controllo (13.7 e 16.9, rispet-
dine di somministrazione dei due compiti e delle tri- tivamente; z=-4.63; p<0.001) (figura 2).
plette di azioni è stato randomizzato tra i soggetti.
TIME MONITORING E RELAZIONE TRA TIME MONITORING ED I
ASSESSMENT NEUROPSICOLOGICO PUNTEGGI ALLA PROCEDURA SPERIMENTALE
Ai pazienti con MP è stata somministrata una batte- I risultati hanno evidenziato che i pazienti con MP
ria di test neuropsicologici per l’esame delle funzio- controllavano l’orologio un numero di volte signifi-
ni esecutive e della memoria dichiarativa. I test uti- cativamente inferiore rispetto ai controlli nell’ulti-
lizzati sono riportati di seguito in relazione al domi- mo intervallo temporale considerato (i.e.16-20 min.)
nio cognitivo cui si riferiscono. (media=6.4 e 7.7,rispettivamente;z=-2.33;p=0.019),
Memoria a breve termine e memoria di lavoro: Digit mentre hanno mostrato il comportamento opposto
span in avanti e inverso e Corsi test in avanti e nel secondo intervallo (i.e. 6-10 min.) (media=2.7 e
inverso21; Memoria episodica verbale: Rievocazio- 1.4, rispettivamente; z adjusted=2.15; p=0.038). Non
ne e riconoscimento di una lista di parole22 e Rac- sono emerse altre differenze significative tra i due
LA MEMORIA PROSPETTICA NELLA MALATTIA DI PARKINSON 37

Fig. 1 Nella figura è rappresentata in percentuali l’accuratezza dei pazienti con MP e dei soggetti di controllo nella componente
prospettica dei compiti time-based ed event-based. Le barre verticali indicano l’errore standard

Time-based Event-based

100

90
Accuratezza (%)

80

70

60

50
Pazienti con MP Controlli

Fig. 2 Nella figura è rappresentata in percentuali l’accuratezza dei pazienti con MP e dei soggetti di controllo nella componente
retrospettiva. Le barre verticali indicano l’errore standard

100

90
Accuratezza (%)

80

70

60
Pazienti con MP Controlli
38 A. COSTA ET AL.

gruppi. Inoltre, una correlazione positiva significati- sente studio il numero di osservazioni dell’orologio
va è stata trovata tra il numero di osservazioni del- negli ultimi cinque minuti è risultato significativa-
l’orologio negli ultimi 5 min. ed il punteggio nella mente associato al punteggio di accuratezza nella
componente prospettica sia nei pazienti con MP componente prospettica sia nei pazienti con MP che
(Rho=0.73; p<0.001) che nei soggetti di controllo nei soggetti di controllo. Infatti, i pazienti con MP
(Rho=0.40; p=0.045). controllavano il passare del tempo significativamen-
te meno dei soggetti di controllo in questo interval-
CORRELAZIONI TRA LA MEMORIA PROSPETTICA ED I TEST NEU- lo temporale, con ciò suggerendo la presenza di una
ROPSICOLOGICI NEI PAZIENTI CON MP difficoltà sia nell’implementazione di strategie effi-
Le intenzioni spontaneamente rievocate nel compi- caci di time monitoring che nella capacità di “spo-
to time-based sono risultate significativamente cor- stare” l’attenzione dall’attività intercorrente al time
relate, nel numero, al punteggio ottenuto al digit monitoring. La difficoltà di stimare correttamente
span in avanti e inverso (rispettivamente, Rho=0.62; gli intervalli temporali precedentemente riportata
p<0.01; e Rho=0.45; p<0.05) ed al numero di cate- in letteratura nei pazienti con MP26 potrebbe, co-
gorie ed errori perseverativi commessi al Modified munque, avere giocato un ruolo nella determinazio-
Card Sorting Test (rispettivamente, Rho=0.44; ne del pattern di time monitoring descritto.
p<0.05; e Rho=-0.43; p<0.05). Una correlazione po-
sitiva è stata trovata anche tra la componente retro- COMPONENTE RETROSPETTIVA
spettiva del compito sperimentale e il digit span in I pazienti con MP del nostro studio hanno ottenuto
avanti (Rho=0.49; p<0.05). Non sono emerse altre punteggi significativamente inferiori rispetto ai sog-
correlazioni significative. getti di controllo anche nella rievocazione delle spe-
cifiche azioni da compiere. Questo dato è in contra-
sto con i dati di due studi precedenti in cui tale com-
Discussione promissione non è stata riscontrata12, 13. In termini
generali, la discrepanza descritta può essere attribui-
COMPONENTE PROSPETTICA ta all’utilizzo di diverse procedure sperimentali per
I dati del presente studio documentano nei pazien- la valutazione della memoria prospettica. Inoltre, co-
ti con MP la presenza di un’alterazione della com- me gli stessi autori commentano, la componente re-
ponente prospettica del compito time-based, ma trospettiva del compito sperimentale adottata da Ka-
non della stessa componente del compito event-ba- tai et al.12 si è rivelata poco sensibile nel rilevare de-
sed. Il profilo di compromissione descritto potrebbe ficit nel gruppo di pazienti esaminato.
essere l’espressione di un più generale deficit delle Un’ipotesi che può essere avanzata per spiegare i
funzioni esecutive in questi pazienti. Infatti, coeren- nostri risultati fa riferimento alla possibilità che, nei
temente con i dati di studi precedenti8,9,18,25, un’ele- pazienti con MP, la difficoltà di rievocare corretta-
vata proporzione di pazienti con MP del nostro stu- mente le azioni da svolgere sia associata ad un defi-
dio presentavano punteggi al di sotto della norma cit del sistema della memoria dichiarativa a lungo
in test volti ad indagare la memoria di lavoro (13 su termine. Questa ipotesi non sembra, però, suppor-
23) e le abilità di set-shifting (11 su 23).Ancora più tata dall’osservazione che solo una bassa proporzio-
rilevante è il dato che documenta un’associazione ne di pazienti (5 su 23) presentava punteggi al di
significativa tra la prestazione in questi test e l’ac- sotto della norma ai test neuropsicologici per l’esa-
curatezza nella componente prospettica del compi- me della memoria dichiarativa a lungo termine. Inol-
to time-based. Inoltre, come precedentemente ac- tre, i punteggi a questi test non sono risultati corre-
cennato, un generale consenso è presente in lettera- lati con i punteggi nella componente retrospettiva
tura sulla considerazione che le procedure time-ba- del compito sperimentale.
sed richiedono un maggiore dispendio di risorse at- I dati qui esposti sembrano essere,al contrario,in ac-
tentive ed un più elevato impegno del sistema del- cordo con l’idea espressa in letteratura secondo la
la memoria di lavoro e dei processi esecutivi rispet- quale nei pazienti con MP senza demenza i disturbi
to alle procedure event-based. In particolare, nei della memoria a lungo termine sarebbero associati ad
compiti time-based l’attenzione deve essere conti- alterazioni della capacità di implementare meccani-
nuamente “spostata”dall’attività intercorrente al mo- smi strategici ed attenzionali durante i processi di co-
nitoraggio del tempo al fine di attivare l’intenzione difica e di recupero dell’informazione studiata10, 11.
al momento opportuno. Inoltre, la decisione di pas- Coerentemente, abbiamo trovato che l’accuratezza
sare dall’attività intercorrente all’esecuzione dell’in- nella componente retrospettiva era positivamente
tenzione deve essere completamente auto-guidata. correlata con il punteggio ottenuto dai pazienti al
A questo riguardo, è interessante notare che nel pre- digit span in avanti, misura di memoria a breve ter-
I DISTURBI COMPORTAMENTALI CLINICAMENTE RILEVANTI 39

mine e di capacità attentiva. Inoltre, come abbiamo Da un punto di vista neurobiologico, i nostri dati
precedentemente riportato, i pazienti con MP han- supportano i risultati di precedenti studi comporta-
no mostrato una minore capacità di utilizzare strate- mentali e di neuroimaging che hanno evidenziato
gicamente il time-monitoring rispetto ai controlli. il ruolo svolto dai lobi frontali nei processi della me-
Questo, dunque, potrebbe suggerire indirettamente moria a lungo termine27-29. In particolare, I pazienti
che il richiamo delle istruzioni del compito prospet- con lesioni focali delle strutture frontali dell’ence-
tico durante l’esecuzione dell’attività intercorrente, falo appaiono compromessi nei compiti di memo-
sia stato effettuato dai pazienti con MP un numero ria prospettica30, e recenti studi PET e di fRMI han-
minore di volte rispetto ai controlli, determinando no mostrato l’importanza del contributo delle regio-
un minore consolidamento delle tracce mnesiche. ni rostrali e dorsolaterali della corteccia prefrontale
In sintesi, i risultati del presente studio documenta- in questa funzione cognitiva27,28,31. Le aree cerebra-
no la presenza di un deficit di memoria prospettica li descritte appaiono coinvolte nella MP sin dalle fa-
nei pazienti con MP caratterizzato da un’alterazio- si iniziali della malattia probabilmente in relazione
ne sia della componente prospettica che della com- alla caratteristica disregolazione della trasmissione
ponente retrospettiva. Inoltre, gli stessi dati docu- dopaminergica9. Comunque, allo stato attuale non
mentano anche la presenza di un’associazione tra la sono presenti dati sul ruolo della modulazione dopa-
difficoltà di rievocare spontaneamente l’intenzione minergica nei processi di memoria prospettica nel-
di compiere le azioni e l’alterazione dei processi ese- la MP. Questo aspetto merita senz’altro di essere in-
cutivi ed attenzionali in questi pazienti. dagato in studi futuri.

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ESPERIENZE DALLE REGIONI

Alzheimer: evento critico della terza età.


Crisi della famiglia e stress del caregiver
Alzheimer disease: critical event of the third age.
Crisis of the family and stress of the caregiver
DANIELA FISICARO,ADELE ALLEGRA, DANIELE SANFILIPPO,
SALVATORE BARBAGALLO, GIUSEPPE BARBAGALLO
U.O. di Medicina Interna P.O.“Basilotta”- Nicosia,AUSL 4 Enna

Parole chiave: demenza di Alzheimer, caregiver, stress


Key words: Alzheimer’s disease, caregiver, stress

Riassunto
Il presente lavoro vuole essere un’analisi socio-psicologica volta ad individuare
gli elementi che caratterizzano il cambiamento della qualità di vita dei familiari
delle persone affette dalla Demenza di Alzheimer; la malattia di un genitore anzia-
no, non coinvolge infatti solo l’anziano che ne è colpito, ma l’intero sistema fami-
liare che è posto di fronte alla necessità di riorganizzarsi al proprio interno, infat-
ti la famiglia in seguito al presentarsi di questo evento si trova a dover riaggiusta-
re l’equilibrio del sistema messo in crisi, e spesso senza l’aiuto esterno.

Abstract
This research wants to be a social-psychological analysis identifying the elements
which characterize the change in the life good quality of the relatives of the peo-
ple affected of the Alzheimer’s Disease turns advertising agent; the elderly par-
ent’s illness, is not involved in fact only the old that are hit some, but the whole fa-
miliar system which is placed in front of the necessity to reorganize itself to the
just inner one, the family as a result of introducing itself of this event it is found
to having to readjust the equilibrium of the system put in crisis, and often without
the external help.

Introduzione
La presenza in famiglia di un anziano bisognoso di cure onerose e prolungate nel
tempo è motivo di rilevanti modificazioni, quando non di profonde tensioni, nel-
le relazioni intrafamiliari. In tale contesto si rendono evidenti i valori chiave delle
relazioni familiari, la tenuta degli investimenti emotivi ed affettivi compiuti dai ge-
nitori verso i figli, la reciprocità dei sentimenti di affetto dei figli verso i genitori

■ Corrispondenza: Daniela Fisicaro - Via Manno, 15 - 94011 Agira (EN) - tel. +39.0935691701 - email:
danielafisicaro@excogito-cl.it
42 D. FISICARO ET AL.

e più in generale il valore della lealtà intergenera- Obiettivo


zionale sul quale si misura l’equilibrio della fami-
glia1,2,3. Nello specifico, la presenza di un malato di 1) Analizzare l’incidenza dei disturbi cognitivi, com-
Alzheimer all’interno della famiglia rappresenta un portamentali e dell’umore che si manifestano nella
evento critico di notevole portata, che obbliga l’in- malattia di Alzheimer;
tero sistema familiare a modificare la propria orga- 2) Rilevare, di volta in volta, la frequenza e la gravi-
nizzazione in termini spaziali, di gestione, di assun- tà di ogni disturbo comportamentale, cognitivo e
zione o ripartizione di ruoli 4,5. Da un’analisi accu- dell’umore presente nel paziente per indagare la
rata dei vari sentimenti che i familiari possono spe- correlazione con il rispettivo livello di stress del ca-
rimentare nel corso dell’assistenza ad un paziente regiver principale.
Alzheimer, l’Organizzazione Mondiale della Sanità
individua: Depressione e Angoscia (quale rispo-
sta psicologica ad una esperienza di perdita); Senso Metodo
di colpa (per l’imbarazzo derivato dal comporta-
mento del paziente o la rabbia espressa nei suoi con- Sono stati esaminati, in totale, 55 caregiver di pazien-
fronti o perché si avverte il peso dell’assistenza o si ti affetti tutti da Demenza di Alzheimer, afferenti al
comincia a pensare ad un’istituzionalizzazione); Day Hospital di Geriatria dell’AUSL 4 di Nicosia. Un
Rabbia (legata all’intollerabilità di una gestione del numero elevato di intervistati (72.727%) vive con il
paziente talmente totalizzante da lasciare poco spa- malato di Alzheimer. L’età media del caregiver è di
zio a momenti di recupero); Solitudine (la costan- 54,491 anni, con un range di variazione che va da
te assistenza al malato comporta infatti l’isolamento 29 a 79, mentre l’età dei pazienti varia da 65 a 89
in casa, la perdita dei contatti sociali e delle relazio- con una media di 78.964 anni. Secondo il sesso, 41
ni interpersonali). caregiver sono femmine (74.545%), mentre 14 so-
Una realtà spesso misconosciuta è che l’onere sop- no maschi (25.455%); per quanto riguarda i pazien-
portato dai familiari che assistono i propri anziani ti, 45 sono femmine (81.818%) e 10 sono maschi
non autosufficienti è un problema serio e può tal- (18.182%). Il livello di deterioramento, misurato con
volta diventare difficilmente tollerabile, di solito si la Global Deterioration Scale13, è così distribuito: su
traduce in un radicale mutamento della vita della fa- 55 soggetti malati, 3 si trovano allo stadio 1; 5 si tro-
miglia, in tensioni e conflitti tra i suoi membri6, 7, 8. vano allo stadio 2; 9 si trovano allo stadio 3; 13 si tro-
Ma prendersi cura di un soggetto con demenza non vano allo stadio 4; 11 si trovano allo stadio 5; 10 si
incide solo sugli equilibri dell’intera famiglia, ma al- trovano allo stadio 6 e 4 si trovano nello stadio fina-
tera pesantemente anche lo stato di benessere psico- le, il 7 (tabella 1).
fisico del caregiver principale; l’enorme e prolunga- Per compiere la ricerca, è stato utilizzato, il “Neurop-
ta richiesta di assistenza può avere infatti effetti ne- sychiatric-Inventory”, (N.P.I.)14, 15 ed il “Profile Of
gativi sulla salute fisica e mentale, sulla partecipa- Mood States” (P.O.M.S.)16.

Tab. 1 Distribuzione dei soggetti all’interno dei vari stadi misurati dalla Global Deterioration Scale

Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4 Stadio 5 Stadio 6 Stadio 7 Totale Pazienti


3 5 9 13 11 10 4 55

zione ad attività sociali e ricreative e sulla sicurezza L’NPI, quindi, valuta i disturbi neuropsichiatrici ine-
finanziaria del caregiver stesso, che rischia di essere renti a 12 aree comportamentali (Deliri,Allucinazio-
isolato e di isolarsi emotivamente e socialmente dal- ni, Agitazione/Aggressività, Irritabilità/Labilità, De-
la vita pubblica e privata, fino ad arrivare gradual- pressione,Apatia/Indifferenza,Ansia,etc.) L’NPI è una
mente ad una vera e propria crisi psichica9. scala rivolta ai caregiver principali scelti come fonte
Il burn-out del caregiver, cioè il punto di rottura sul di informazione,perché spesso i malati non riescono
piano fisico e psicologico, è spesso condizionato dal a ricordare o a descrivere i loro sintomi, a compren-
livello di autosufficienza del malato di demenza; ne- dere i concetti necessari per determinare la frequen-
gli stadi iniziali della malattia il caregiver sperimen- za e la gravità dei loro disturbi. Dopo la somministra-
ta soprattutto coinvolgimento emozionale di fronte zione degli item, la scala consente di valutare, per
alla diagnosi e alla prognosi della malattia, mentre ogni area comportamentale, la frequenza e la gravità
negli stadi più avanzati la fatica e lo stress diventano dei disturbi su una scala di tipo “Likert” rispettiva-
soprattutto di natura fisica10,11,12. mente a 4 e a 3 punti: Frequenza 1. Raramente (me-
ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA E STRESS DEL CAREGIVER 43

no di una volta a settimana);2.Talvolta (circa una vol- quanto riguarda la scala E che misura l’Ansia, gli item
ta a settimana); 3. Frequentemente (diverse volte a 2 e 5 che esplorano la tendenza dei pazienti a sen-
settimana); 4. Molto frequentemente (una o più vol- tirsi deboli e tesi o essere nervosi per la mancata
te al giorno). Gravità 1. Lievi (disturbi presenti, ma presenza del caregiver, ciò conferma la manifesta-
innocui); 2. Moderati (disturbi dirompenti e distur- zione di stati ansiosi nelle persone affette da demen-
banti); 3. Marcati (disturbi molto distruttivi). za di Alzheimer, i quali chiaramente sconvolgono la
Il POMS è un questionario di personalità costituito qualità della vita del caregiver, costretto a rimanere
da 58 aggettivi e locuzioni attributive che definisco- costantemente accanto al paziente; 6) in relazione
no sei diversi fattori con un formato di risposta a alla scala G dell’“Apatia/Indifferenza”, gli item 1, 2, 4,
cinque posizioni (0=Per nulla, 1=Un poco, 2=Una 6 e 7 per quanto riguarda la perdita di spontaneità,
via di mezzo, 3=Molto, 4=Moltissimo) e rappresenta della disponibilità ad iniziare conversazioni, la perdi-
un metodo semplice e rapido per identificare e ta di interesse del paziente verso gli amici, i parenti
quantificare stati affettivi particolari. e verso gli hobby, e verso ciò che lo circonda in ge-
Il POMS, misura sei fattori e altrettanti stati dell’umo- nere, confermando così la presenza di un forte e in-
re; i sei fattori del POMS sono:Tensione-Ansia (T); tenso disturbo di Apatia/Indifferenza nei pazienti da
Depressione-Avvilimento (D); Aggressività-Rabbia noi esaminati; 7) riguardo alla scala I “Irritabilità/La-
(A); Vigore-Attività (V); Stanchezza-Indolenza (S); bilità”, gli item 1, 2, 3 e 5 riguardanti la variabilità di
Confusione-Sconcerto (C); questi fattori si dimostra- umore, le continue lamentele e il nervosismo mani-
no particolarmente utili per valutare pazienti con festati dal paziente, a conferma che l’irritabilità, in
disturbi nevrotici o da stress. tutte le sue varianti, sia un disturbo rappresentativo
della malattia di Alzheimer; 8) riguardo la scala L dei
“Disturbi del comportamento motorio” gli item 1,
Risultati 2, 3, 4 e 5 che consistono nel ripetere particolari
azioni e gesti, nell’aggirarsi per casa aprendo e rovi-
Dall’elaborazione delle risposte date dai caregiver stando cassetti e armadi confermando la tendenza
al test NPI abbiamo, inizialmente, ricavato le distribu- del paziente a mettere in atto una coazione a ripete-
zioni relative alla frequenza e alla gravità per ogni re spiegata dalla perdita di memoria e dalla sensa-
singolo item relativamente a ciascuna area, dalle qua- zione di insicurezza vissuta dal paziente; 9) riguar-
li emerge che le risposte tendono a concentrarsi ver- do la scala M relativa ai disturbi del “Sonno”gli item
so una conferma, nei pazienti Alzheimer da noi esa- 1, 4, 6 e 7 riguardanti le difficoltà nell’addormentar-
minati, della presenza dei disturbi comportamenta- si, il disturbare e tenere svegli i familiari, nonché i
li contemplati nel test. In particolare i disturbi che ritmi sonno-veglia alterati.
hanno un maggiore riscontro nel nostro campione Ma la scala NPI ci ha permesso, inoltre, di valutare il
sono: 1) per quanto riguarda la scala A dei “Deliri” livello di stress sperimentato dal caregiver in rela-
gli item 1, 6 e 8, riguardanti le credenze del pazien- zione ai disturbi di ogni singola area comportamen-
te di essere in pericolo, di abitare in una casa non tale.
sua e di credere che immagini televisive o fotografi- I risultati possono essere commentati nel seguen-
che siano realmente presenti in casa; 2) per quanto te modo: alte percentuali di stress emotivo o psico-
riguarda la scala B delle “Allucinazioni” gli item 1, 2 logico “moderato” nella scala dei Deliri (45.45%)
e 3, riguardanti la sensazione del paziente di sentire dell’Agitazione/Aggressività (47.27%), della Depres-
delle voci, di vedere cosa che gli altri non vedono e sione/Disforia (50.90%), dell’Apatia/Indifferenza
di dialogare con persone non presenti; 3) riguardo (41.81%), dell’Irritabilità/Labilità (36.36%), dei “Di-
alla scala C dell’“Agitazione/Aggressività”gli item 1, sturbi del comportamento motorio” (36.36%), del
2, 3, riguardanti l’opposizione da parte del paziente Sonno (29.09%) (tabella 2).
ad attività di routine, la non collaborazione/resisten- Inoltre, abbiamo rilevato livelli di stress emotivo o
za e l’ostinazione, confermando così che i pazienti psicologico “severo”e “grave”, anche se con percen-
Alzheimer esaminati vivono in uno stato di intensa tuali non eccessivamente elevate nella scala dei “De-
agitazione e di aggressività molto difficile da gestire; liri” (9.09%), dell’Agitazione/Aggressività (14.54%,
4) per quanto concerne la scala D della “Depressio- 9.09%), nella Depressione (16.36%, 9.09%), nella sca-
ne/Disforia”, gli item 1, 2, 3, 5, 6, 7 riguardanti la ma- la dell’Apatia/Indifferenza (30.90%, 14.54%), nella
linconia, il pianto, l’abbattimento, la sensazione di scala Irritabilità/Labilità (12.72%), nella scala dei Di-
fallimento e di essere un peso per la propria fami- sturbi del comportamento motorio (16.36%, 7.27%),
glia, nonché il desiderio di morte sperimentato dai e nella scala del Sonno (16.36%, 10.90%). Il livello
pazienti evidenziando così la marcata presenza di di stress risulta molto elevato nella scala dell’Apatia
stati d’animo depressi nei pazienti esaminati; 5) per poiché, come abbiamo visto precedentemente, rac-
44 D. FISICARO ET AL.

Tab. 2 Percentuali del livello di stress sperimentato dai caregiver in relazione ai disturbi racchiusi in ogni singola scala dell’NPI

0 1 2 3 4 5
Deliri 20.000% 0 21.818% 45.455% 9.091% 3.636%
Allucinazioni 36.364% 5.455% 27.273% 30.909% 0 0
Agitazione/aggressività 10.909% 7.273% 10.909% 47.273% 14.545% 9.091%
Depressione 7.273% 1.818% 14.545% 50.909% 16.364% 9.091%
Ansia 30.909% 5.455% 30.909% 29.091% 3.636% 0
Euforia 76.364% 1.818% 7.273% 12.727% 0 1.818%
Apatia/indifferenza 5.455% 1.818% 5.455% 41.818% 30.909% 14.545%
Disinibizione 50.909% 9.091% 29.091% 9.091% 0 1.818%
Irritabilità/labilità 30.909% 5.455% 9.091% 36.364% 12.727% 5.454%
Dist. del comportamento 18.182% 1.818% 20.000% 36.364% 16.364% 7.273%
Sonno 27.273% 7.273% 9.091% 29.091% 16.364% 10.909%
Dist. dell’alimentazione 32.727% 7.273% 25.455% 27.273% 1.818% 5.455%

Tab. 3 Valori medi ottenuti in ciascun fattore misurato dal P.O.M.S.

Media Dev. Standard Range Totale


Tensione/Ansia 57.764 11.050 41-80 55
Depressione/Avvilimento 53.255 9.438 41-76 55
Aggressività/Rabbia 52.655 11.446 40-89 55
Vigore/Attività 56.545 11.769 26-72 55
Stanchezza/Indolenza 57.273 10.916 37-86 55
Confusione/Sconcerto 47.927 9.195 32-78 55

chiude parte di quelli che possono essere conside- mento, ciò potrebbe essere messo in relazione con
rati i tratti distintivi del comportamento del pazien- il livello di deterioramento del nostro campione, i
te e di conseguenza, manifestandosi in modo fre- quali si collocano per lo più negli stadi intermedi o
quente e grave, richiedono, da parte del caregiver, avanzati della malattia, questo fa sì che il caregiver si
una maggiore attenzione ed una elevata competen- trova in una fase in cui ha superato sentimenti qua-
za di contenimento dei pazienti nella messa in atto li la confusione, l’indecisione su come comportarsi
di questi comportamenti. Nella scala Agitazione/Ag- o cosa fare, la perplessità in genere, etc., che posso-
gressività, Depressione, Disturbi del comportamen- no caratterizzare, invece, l’approccio iniziale con la
to motorio e Sonno, i punteggi che abbiamo riscon- malattia, quando ancora il caregiver deve trovare
trato potrebbero rappresentare il peso che grava sul nuovi equilibri e strategie per fare fronte all’evento
caregiver, il quale, deve far fronte a questi disturbi “Alzheimer” (tabella 3).
comportamentali che sicuramente inducono uno Un’analisi che ci è sembrato interessante effettuare
stress psico-fisico non indifferente. Questi dati ac- sui nostri dati è quella che ci ha permesso di esami-
quistano, quindi, un importante significato ai fini del- nare nello specifico di ognuno dei sei fattori del
la nostra ricerca, in quanto ci permette di affermare P.O.M.S.,la variabile “Sesso”,al fine di capire se esisto-
che esiste una significativa correlazione tra le varia- no sostanziali differenze tra il campione dei caregiver
bili frequenza, gravità e stress. maschi e quello delle femmine nelle sensazioni, ne-
Esaminando invece i dati della somministrazione del gli affetti e negli stati di umore provati in relazione al-
P.O.M.S., che analizza 6 sensazioni soggettive che il l’esperienza di assistere un malato di Alzheimer.
caregiver può avere sperimentato nell’attività di cu- Dai risultati (tabella 4) emerge che i valori medi dei
ra, quali, tensione, depressione, aggressività, vigoria, maschi non si discostano molto da quelli ottenuti
stanchezza e confusione, ciò che si può cogliere im- nel campione delle femmine; questo è soprattutto
mediatamente è: innanzitutto la presenza di valori evidente per quanto riguarda i primi due fattori: il
medi abbastanza significativi in ciascuno dei sei fat- fattore Tensione/Ansia e il fattore Depressione/Av-
tori, eccetto che nell’ultimo, il fattore denominato vilimento. Questo permette di affermare che sensa-
Confusione/Sconcerto, che prende in considerazio- zioni di tensione, di ansia vaga e diffusa, sentimenti
ne sentimenti quali il senso di sconcerto o di turba- di inutilità, di isolamento emotivo e di malinconia,
ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA E STRESS DEL CAREGIVER 45

Tab. 4 Valori medi calcolati sui punti “T” rispetto alla variabile “Sesso” nelle varie aree

Tensione/ Depressione/ Aggressività/ Vigore/ Stanchezza/ Confusione/


Ansia Avvilimento Rabbia Attività Indolenza Sconcerto
Maschi (14) 56.500% 54.000% 54.786% 58.500% 53.143% 44.643%
(Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard
12.519) 11.136) 10.282) 12.365) 13.289) 11.659)

Femmine (41) 58.195% 53.000% 51.927% 55.878% 58.683% 49.049%


(Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard
10.638) 8.927) 11.848) 11.641) 9.771) 8.056)

vengono espressi e riferiti in uguale misura sia da- Considerazioni conclusive


gli uomini che dalle donne.
La situazione cambia, però, negli altri fattori; infatti, Alla luce dei risultati appena esposti e discussi e
nel fattore Aggressività/Rabbia e nel fattore Vigore/ alla fine di questo contributo possiamo provare a
Attività le differenze si fanno leggermente più evi- delineare, per grandi linee, un quadro riepilogati-
denti. Infatti, qui, le medie riscontrate nel campione vo della ricerca, per comprendere meglio le con-
maschile sono più alte rispetto a quelle riscontrate clusioni a cui siamo pervenuti. È importante sotto-
nel campione femminile; questo potrebbe trovare lineare che naturalmente non si tratta di conclu-
una spiegazione nel fatto che gli item di questi due sioni definitive, che non lasciano spazio ad ulterio-
fattori descrivono sentimenti e umore di rabbia, più ri approfondimenti e confronti. Questo lavoro di
o meno intensa e aperta, sensazioni di vigore o ener- ricerca è stato l’occasione per cercare di raggiun-
gia che forse, per natura, caratterizzano meglio il ses- gere un livello di conoscenza del fenomeno indaga-
so maschile, specialmente nella gestione di esperien- to più profondo rispetto a prima, per questo si è
ze o situazioni stressanti come può essere appunto cercato di acquisire quante più informazioni possi-
la demenza di Alzheimer. bili sull’argomento per potere costruire un’ipotesi
La situazione si capovolge invece negli ultimi due di ricerca da potere poi realizzare. Nel quadro rie-
fattori del P.O.M.S.: Stanchezza/Indolenza e Confu- pilogativo della ricerca che possiamo tracciare ci
sione/Sconcerto. In questi due fattori le medie otte- sembra che vi è una buona approssimazione a
nute nel campione delle femmine sono più alte ri- quanto ci si era proposto di verificare. Lo stress
spetto a quelle ottenute nel campione dei maschi. emotivo e psicologico sperimentato dal caregiver
Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che la mag- di un parente affetto da demenza di Alzheimer sem-
gior parte delle caregiver donne del nostro campio- bra essere stato indagato con una certa specifici-
ne sono casalinghe e questo determina, a nostro av- tà; infatti, si è cercato il più possibile di mettere in
viso, il vivere l’assistenza 24 ore su 24, con tutte le evidenza i legami con la frequenza e la gravità dei
conseguenze che ciò può avere sul piano fisico ed disturbi comportamentali manifestati dal paziente.
emotivo; e proprio questa situazione viene messa Questo ci consente di affermare che i disturbi com-
bene in evidenza dagli item di questi due ultimi fat- portamentali tipici della malattia di Alzheimer sono
tori, che descrivono proprio sensazioni di stress, fonte di stress nell’ambito familiare e, nello speci-
stanchezza, esaurimento psico-fisico, confusione, dif- fico, nella persona su cui grava il carico dell’assi-
ficoltà di concentrazione, etc. stenza.

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ESPERIENZE DALLE REGIONI

Il trattamento dei disturbi psicotici


e comportamentali nelle demenze con
antipsicotici di seconda generazione.
La normativa in Regione Campania
The treatment of behavioral and psychological
symptoms of dementia with second generation of
antipsychotics. The regulation in Campania Region
VINCENZO CANONICO, CARMINE FUSCHILLO1, FRANCESCA FORTUNATO,
FRANCO RENGO
Unità di Valutazione Alzheimer, Cattedra di Geriatria, Università degli Studi “Federico II” Napoli
1 Sezione di Neuropsicogeriatria, Dipartimento di Salute Mentale,ASL NA 4, Cercola, Napoli

Parole chiave: antipsicotici atipici, demenza, BPSD


Key words: atypical antipsychotics, dementia, BPSD

La definizione di Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD)


da parte dell’International Psychogeriatric Association1 è utilizzata in ambito
psicogeriatrico per indicare la particolare sintomatologia psichiatrica che compa-
re frequentemente nei pazienti affetti da demenza. La maggior parte di questi sog-
getti manifesta disturbi comportamentali di diversa gravità e durata nel corso del-
la malattia2, che assumono notevole importanza clinica potendo costituire fonte
di stress dei caregivers, peggiorare significativamente la qualità di vita del pazien-
te e dei familiari, contribuire spesso alla precoce istituzionalizzazione3. Il tratta-
mento dei BPSD costituisce quindi un importante outcome nell’assistenza del sog-
getto demente.
I farmaci antipsicotici sono da decenni frequentemente utilizzati nel trattamento
di questi disturbi, in associazione ad interventi non farmacologici di natura am-
bientale e psicosociale sia nei pazienti istituzionalizzati che in quelli ambulatoria-
li4-6. La terapia farmacologica trova indicazione elettiva nei casi di gravità modera-
ta-severa, non dovuti a causa fisica o iatrogena e non suscettibili al solo trattamen-
to non farmacologico.
Gli antipsicotici tradizionali, cosiddetti tipici o di prima generazione (First Gene-
ration of Anyipsychotics, FGAs) sono spesso utilizzati per il trattamento dei BPSD.
Gli studi clinici controllati (RCTs) disponibili riguardanti l’uso di questi farmaci
(quali aloperidolo, tioridazina, etc.) hanno dimostrato un’efficacia sovrapponibile
o di poco superiore al placebo ed un’alta percentuale di eventi avversi, quali sin-
drome extrapiramidale (EPS), discinesia tardiva (DT), etc.7.

■ Corrispondenza: Dott.Vincenzo Canonico, Unità di Valutazione Alzheimer, Cattedra di Geriatria,


Università degli Studi “Federico II” - Via Pansini, 5 - 80131, Napoli - tel/fax 081.7464297 - e-mail:
vcanonic@unina.it
48 V. CANONICO ET AL.

Nell’ultima decade, farmaci appartenenti alla nuova l’associazione fra uso di risperidone e rischio di CVA-
classe degli antipsicotici, cosiddetti atipici o di se- Es, hanno valutato i risultati di 6 RCTs per un totale
conda generazione (Second Generation of Antipsy- di 1721 pazienti, riportando un rischio relativo (RR)
chotics, SGAs) (clozapina, risperidone, olanzapina, di CVAEs per il risperidone rispetto al placebo di
quetiapina ed aripiprazolo, in ordine di introduzio- 3.2 (95% CI: 1.4-7.2, p=0.004)16,17.Ad una analisi più
ne in commercio) sono stati frequentemente utilizza- approfondita, considerando la frequenza degli even-
ti nel trattamento dei BPSD, sia perché hanno dimo- ti cerebrovascolari severi (cioè quelli che conduce-
strato un’efficacia superiore al placebo, sia per il mi- vano a morte o ad inabilità permanente), il RR non
gliore profilo di tollerabilità rispetto ai FGAs8, nono- risultava statisticamente significativo nel gruppo con
stante non siano approvati per questa indicazione. risperidone (15 su 1009, 1.5%) rispetto a quello con
Gli SGAs sono potenti molecole che, anche a basse placebo (4 su 712, 0.6%) (p=0.27), a differenza del-
dosi, permettono un discreto controllo dei BPSD e la frequenza degli eventi avversi non severi (18 su
spesso, proprio per le caratteristiche di maneggevo- 1009, 1.8%) che risultavano sensibilmente più fre-
lezza e tollerabilità, hanno permesso di continuare a quenti con risperidone rispetto al placebo (4 su 712,
gestire a domicilio pazienti con BPSD di lieve-media 0.16%) (p=0.026). Il tasso di mortalità per qualsiasi
gravità, evitandone l’istituzionalizzazione. causa risultò simile sia per il risperidone sia per il
Da qualche anno sono sorte delle preoccupazioni placebo (182.3 contro 185.0 su 1000 pazienti/an-
riguardanti il rischio di importanti e seri eventi av- no), anche se una mortalità leggermente più alta per
versi associati all’uso di alcuni SGAs, in special mo- stroke fu riscontrata nel gruppo con risperidone
do la comparsa di eventi cerebrovascolari (CVAEs, (13.9 contro 8.4 per 1000 pazienti/anno).
quali stroke, attacchi ischemici transitori). Sono sta- Analizzando questi dati, è possibile ritenere che nel-
te effettuate da qualche anno le prime segnalazioni la maggior parte dei pazienti in cui si verificarono
da parte della FDA (Food and Drug Administration) eventi cerebrovascolari severi probabilmente vi po-
e della EMEA (European Agency for the Evaluation of trebbero essere stati preesistenti significativi fatto-
Medicinal Products) di una maggiore frequenza di ri di rischio per stroke (es. ipertensione arteriosa, fi-
CVAEs con l’uso di risperidone (nel 2002) e di olan- brillazione atriale, pregresso ictus)15, come l’alta in-
zapina (nel 2004) nei soggetti anziani con BPSD ri- cidenza di eventi avversi non severi potrebbe esse-
spetto al placebo (il rischio di accidenti cerebrova- re spiegata, almeno in parte, anche da una impreci-
scolari risultava circa 3 volte superiore)9,10. Anche sa classificazione di alcuni eventi (per esempio con-
il rischio di mortalità risultava essere circa doppio siderando evento avverso una eccessiva sedazione
nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al pla- o ipotensione ortostatica dovuta all’azione del far-
cebo11. Di conseguenza sono state emanate racco- maco)16.
mandazioni specifiche dalle autorità sanitarie di va- Anche per l’olanzapina i dati di 5 RCTs, di cui solo
ri Paesi, incluso l’Italia, concernenti la restrizione 2 pubblicati per estenso18,19, hanno evidenziato un
dell’uso di tali farmaci nei pazienti geriatrici, sotto- aumento di circa 3 volte del rischio relativo di CVA-
lineando che il trattamento dei BPSD non è da con- Es fra i pazienti trattati con tale farmaco (RR: 3.1,
siderarsi un’indicazione terapeutica approvata per 95% CI: 0.7-13.5) rispetto a quelli con placebo20. I
gli SGAs12-14. Ciò ha comportato molti problemi ge- tassi di incidenza di CVAEs furono rispettivamente
stionali per i medici, per i familiari e per i pazienti 1.3% (15/1178 casi) fra i pazienti trattati con olanza-
stessi, soprattutto per coloro che avevano tratto be- pina e 0.4% (2/478 casi) fra i pazienti trattati con
neficio dal trattamento farmacologico. placebo, differenza statisticamente significativa
L’associazione fra uso di SGAs, CVAEs e morte, re- (p=0.016). In studi successivi il tasso di mortalità
centemente, è stata oggetto di ampie revisioni e di- per qualsiasi causa nei pazienti trattati con olanzapi-
battiti. I primi studi che hanno segnalato la maggio- na (42/1184, 3.5%) fu circa il doppio rispetto a quel-
re frequenza di CVAEs in corso di trattamento dei li con placebo (7/478, 1.5%), differenza anch’essa
BPSD risalgono al 2002. Infatti, in una meta-analisi statisticamente significativa (p=0.015)21. Non sono
di 4 RCTs su 1230 pazienti con BPSD, 764 trattati disponibili dati per stratificare gli eventi in severi e
con il risperidone e 466 con placebo, è stato ripor- non severi durante il trattamento con olanzapina22,
tato un rischio maggiore di CVAEs nei pazienti che ma sono stati identificati alcuni fattori predittivi di
avevano ricevuto il farmaco rispetto a quelli in trat- CVAEs e mortalità, quali: età superiore ai 75 anni,
tamento con placebo10. In un trial successivo, inte- diagnosi di demenza vascolare o multiinfartuale23.
ressante risperidone vs. placebo, si verificarono 5 Per quanto riguarda il rischio di CVAEs ed uso di
episodi di stroke e 1 di attacco ischemico transitorio quetiapina ed aripiprazolo nei pazienti con BPSD, i
nel gruppo dei pazienti trattati con l’antipsicotico dati concernenti la quetiapina hanno mostrato un
atipico15. Metanalisi successive, sempre relative al- RR di 0.15 (95% CI: 0.02-1.34)24, mentre in altri RCTs
IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI… 49

non si è avuto nessun aumento del rischio di CVAEs probabile che un singolo meccanismo possa spie-
rispetto al placebo25, 26. Per l’aripiprazolo, il rischio gare la possibile associazione tra CVAEs e trattamen-
di CVAEs, valutato su una popolazione di 938 pazien- to con SGAs.
ti in 3 RCTs, è risultato di 1.3% nei pazienti trattati In molti studi, il trattamento con SGAs dei BPSD è
con il farmaco, contro 0.6% in quelli trattati con pla- stato valutato per un breve periodo (6-12 settima-
cebo, differenza non significativa27-29. Il rischio, inol- ne, in media) ed è poco probabile che una limitata
tre, potrebbe essere dose dipendente30. esposizione a tali farmaci possa causare danni ai va-
Numerosi fattori possono influenzare il rischio di si intracranici. È stata ipotizzata infine una correlazio-
sviluppare CVAEs nei trials con SGAs22,31. In primo ne fra alterazioni del metabolismo glucidico e lipidi-
luogo, il tasso di prevalenza di stroke e demenza au- co indotti dagli SGAs e CVAEs45.Alcuni SGAs posso-
menta con l’età (da 46 a 72/1000 per anno nelle per- no aumentare il rischio di eventi metabolici avversi,
sone con età uguale o superiore a 65 anni)32. Inoltre, principalmente a causa dell’aumento del grasso cor-
la demenza stessa può rappresentare una causa di poreo e del peso46. È ampiamente riconosciuto che
aumentato rischio per stroke, indipendentemente il trattamento con SGAs determina aumento di pe-
dall’eziologia del declino cognitivo33. In secondo so47. Poiché negli anziani si verifica frequentemente
luogo, molti pazienti inclusi nei RCTs presentavano perdita di peso, spontaneamente o come conseguen-
una demenza vascolare o mista ed è quindi probabi- za di patologie di base, dati relativi all’aumento pon-
le che fattori di rischio vascolari, come l’ipertensio- derale indotto dagli antipsicotici nella popolazione
ne arteriosa o pregressi accidenti vascolari cerebra- anziana sono limitati e difficili da interpretare48.
li, potrebbero essere stati presenti nelle popolazio- Studi retrospettivi recenti condotti su un vasto cam-
ne coinvolta nello studio. In terzo luogo, il disegno pione di soggetti anziani affetti da demenza trattati
degli studi non ha considerato e stratificato i diver- con FGAs e SGAs suggeriscono che anche i FGAs si
si fattori di rischio vascolari fra i gruppi trattati con associano ad aumentato rischio di CVAEs e morte, al
il farmaco e quelli con placebo prima di iniziare il pari degli SGAs. Due studi di coorte retrospettivi
trattamento22. pubblicati hanno affrontato il problema del rischio
Altri fattori patogenetici che potrebbero avere un comparativo di CVAEs derivante dall’uso di antipsi-
ruolo nella comparsa di CVAEs nei pazienti trattati cotici tipici ed atipici. Nel primo studio, tre coorti
con SGAs sono: la tachicardia, l’ipotensione ortosta- di anziani, di 65 anni o più di età, furono estratti dal
tica, l’ipoperfusione cerebrale34,35, come pure la di- database della sanità locale. Furono calcolati i rap-
sidratazione e l’emoconcentrazione provocate dalla porti di rischio per stroke nei pazienti che riceve-
sedazione e dall’immobilizzazione22. L’iperprolatti- vano antipsicotici tipici (n=1015), risperidone
nemia indotta dagli antipsicotici è considerata, se- (n=6964), o olanzapina (n=3421). Si riscontrarono
condo alcuni, indicatore precoce di aterosclerosi ed un totale di 92 ricoveri ospedalieri per stroke du-
è correlata con un rischio aumentato di tromboem- rante il follow-up (10 pazienti che assumevano un
bolismo venoso36, 37. La terapia con SGAs probabil- antipsicotico tipico, 58 trattati con risperidone e 24
mente si associa ad alterata funzione delle piastri- con olanzapina). Nessuna differenza statisticamen-
ne, derivante dal blocco del recettore 5HT2, punto te significativa nel rapporto di rischio per stroke fu
chiave per l’aggregazione piastrinica38-41. Se tutti rilevata nei pazienti che assumevano l’antipsicotico
questi fattori giochino o meno un ruolo nell’aumen- tipico rispetto a quelli che assumevano risperidone
to del rischio di CVEAs in corso di terapia con SGAs, (RR=1.1, 95% CI: 0.5-2.3) o olanzapina (RR=1.4, 95%
è ancora argomento di dibattito. CI: 0.8-2.2)49. Nel secondo studio retrospettivo su
Non tutti gli SGAs sono in grado di esplicare tutte 32710 pazienti anziani con demenza, 17845 avevano
le azioni farmacologiche descritte in quanto ciascu- assunto SGAs (risperidone: n=13503; olanzapina:
no presenta caratteristiche peculiari. Per esempio, i n=3459; quetiapina n=883) e 14865 FGAs. Il rappor-
livelli sierici di prolattina aumentano frequentemen- to di rischio per stroke non fu statisticamente diffe-
te durante il trattamento con risperidone e, in mi- rente nei pazienti trattati con antipsicotici atipici e
sura minore, con olanzapina, raramente con quetia- tipici (RR=1.01, 95% CI: 0.81-1.26). Ugualmente le
pina, clozapina ed aripiprazolo42. Quetiapina e cloza- analisi di sottogruppo non evidenziarono differen-
pina hanno maggiori proprietà sedative e frequente- ze del RR per stroke nei pazienti trattati con SGAs,
mente possono causare ipotensione ortostatica43. rispetto a quelli trattati con FGAs (risperidone:
La tachicardia è associata prevalentemente sia alla RR=1.04, 95% CI: 0.82-1.31; olanzapina: RR=0.91,
terapia con risperidone, per l’antagonismo del far- 95% CI: 0.62-1.32; quetiapina: RR=0.78, 95% CI: 0.38-
maco col recettore adrenergico α1, sia a quella con 1.57) o in pazienti con storia di stroke, di ricoveri
olanzapina, per l’affinità della stessa col recettore in reparti in lungodegenza, di uso cronico di antip-
muscarinico M44. Da tutto ciò ne consegue che è im- sicotici, di storia di fibrillazione striale31. Un terzo
50 V. CANONICO ET AL.

studio ha compreso 22890 pazienti di 65 e più anni SGAs siano più efficaci del placebo, la durata del trat-
di età che avevano assunto FGAs o SGAs tra il 1994 tamento è limitata dalla comparsa di eventi avversi e
e il 2003. Fu valutato il rischio entro i primi 40 gior- l’analisi separata dei dati nel gruppo di pazienti con
ni, tra 40 e 80 giorni e tra 80 e 180 giorni dall’inizio BPSD più severi potrebbe evidenziare un rapporto
del trattamento. L’uso di FGAs fu associato ad un più rischio-beneficio più favorevole per il trattamento53.
alto rischio di morte rispetto a quello di SGAs sia Uno studio italiano pubblicato nei mesi scorsi ha
nella popolazione generale presa in esame sia nei confrontato la mortalità di due coorti di pazienti de-
sottogruppi (definiti in base alla presenza o meno menti con età superiore a 65 anni una con BPSD in
di demenza o di istituzionalizzazione). Il più alto ri- trattamento per la prima volta con SGAs e l’altra di
schio si verificò nei pazienti che avevano assunto pazienti che non hanno assunto SGAs. Dopo un fol-
FGAs subito dopo l’inizio del trattamento e a dosag- low-up di un anno non si sono osservate differenze
gi più elevati. Gli autori conclusero che il rischio di significative della mortalità tra la coorte dei pazien-
complicanze mortali era simile per le due classi di ti esposti e quella dei non esposti al trattamento con
farmaci e non era consigliabile sostituire un SGA antipsicotici. L’analisi multivariata ha mostrato che
con un FGA per diminuire il rischio di mortalità50. le caratteristiche significativamente legate a un mag-
Gli studi presentati soffrono di alcune limitazioni. giore rischio di morte sono l’età avanzata, il sesso
Nonostante siano studi controllati, i risultati potreb- maschile, la gravità della demenza e la compromis-
bero essere stati influenzati da altri fattori di rischio sione funzionale54. In un recente revisione sistemati-
non considerati ma ugualmente importanti, come ca che ha preso in esame numerosi lavori sugli an-
l’obesità e il fumo. Inoltre, l’ospedalizzazione aumen- tipsicotici nei BPSD gli autori hanno concluso che
ta l’accuratezza diagnostica, ma non tutti gli acciden- esistono delle evidenze di efficacia per il risperidone
ti vascolari cerebrali si accompagnano a ricoveri e l’olanzapina in confronto al placebo, che gli effet-
ospedalieri (alcuni pazienti potrebbero essere dece- ti collaterali non sono significativamente diversi se
duti al proprio domicilio) ed infine gli eventi cere- non per i dosaggi superiori del risperidone, che pro-
brovascolari minori, quali gli attacchi ischemici tran- vocano più facilmente sintomi extrapiramidali, men-
sitori, potrebbero non essere stati valutati31. Una me- tre per la quetiapina e l’aripiprazolo le evidenze di ef-
tanalisi di 15 studi clinici (di cui 9 non pubblicati) ficacia sono inferiori ed ancora non disponibili quel-
sull’impiego di 4 SGAs per la terapia dei BPSD, rileva le per clozapina e ziprasidone. Sul potenziale rischio
che anche nel caso di trattamenti di breve durata (8- di eventi cerebrovascolari soprattutto, in pazienti an-
12 settimane), vi è un tasso di mortalità superiore ziani con comorbilità, i dati sono ancora insufficien-
nei pazienti trattati rispetto al placebo. Gli autori sot- ti e non si possono trarre conclusioni definitive su
tolineano di conseguenza la necessità di un’attenta quando sia giusto correre il rischio di effetti collate-
valutazione del rapporto di rischio/beneficio per rali, anche potenzialmente gravi, a fronte di un bene-
ogni singolo paziente, prima di procedere alla pre- ficio di efficacia55.
scrizione dei farmaci, e di uno stretto monitoraggio
dell’outcome clinico51. Una recente review della Co-
chrane sul tema antipsicotici e BPSD ha concluso La normativa in Regione Campania
che il risperidone e l’olanzapina sono utili nel con-
trollo dell’aggressione, il risperidone particolarmen- Nel nostro Paese in questi anni gli antipsicotici tipi-
te nelle psicosi,ma entrambi sono associati con even- ci ed atipici sono stati prescritti nei pazienti con
ti cerebrovascolari seri e sintomi extrapiramidali. Per BPSD sia nei Centri di Salute Mentale sia nelle Uni-
tale motivo tali farmaci non dovrebbero essere usati tà di Valutazione Alzheimer (UVA). Dopo le segnala-
di routine nei BPSD52. In un altro recente RCT 421 zioni dell’FDA, dell’EMEA e del Ministero della Salu-
pazienti con BPSD furono assegnati a olanzapina, te le varie Regioni, le Aziende Sanitarie locali ed a
quetiapina, risperidone o placebo e seguiti per 9 me- volte i Distretti Sanitari nell’ambito della stessa
si.I risultati dimostrarono che il periodo di interruzio- Azienda Sanitaria hanno adottato comportamenti
ne del trattamento dovuto a qualsiasi causa fu com- differenti in merito alla prescrizione degli antipsi-
preso tra 5 e 8 settimane, senza differenze significa- cotici atipici. In alcuni casi la prescrizione di tali far-
tive tra i gruppi.Tuttavia, il tempo di permanenza dei maci non è stata consentita, se non con una diretta
pazienti in trattamento fu più lungo per olanzapina assunzione di responsabilità del medico, mentre in
e risperidone rispetto a quetiapina e placebo.Le per- altri casi è restata in vigore la prassi usuale della for-
centuali più alte di pazienti che interruppero il trat- mulazione del piano terapeutico con ritiro del far-
tamento per effetti collaterali riguardarono rispettiva- maco presso la farmacia centralizzata dell’Azienda
mente olanzapina, quetiapina, risperidone e place- Sanitaria. In assenza di una precisa normativa i me-
bo. Gli autori hanno concluso che, nonostante gli dici, consapevoli degli aspetti medico-legali delle se-
IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI… 51

gnalazioni ricevute, hanno in alcuni casi continua- ficati dalla Regione Campania, in trattamento con
to la prescrizione, altre volte l’hanno interrotta, tal- antipsicotici tipici (acetofenazina, clorpromazina,
volta hanno prescritto la quetiapina in sostituzione flufenazina, mesoridazina, ferfenazina, tioridazina,
di olanzapina e risperidone, visto che per questi ul- trifluperazina, triflupromazina, clorprotixene, alope-
timi due farmaci erano state effettuate segnalazioni ridolo, loxapina, molandone, pimozide, tiotixene) o
di eventi avversi. atipici (aripiprazolo, clozapina, olanzapina, quetiapi-
Il 21 luglio 2005 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AI- na, risperidone, ziprazidone) ed avrà una durata di 2
FA) in base ai risultati dei lavori della Commissione anni.
Consultiva Tecnico-Scientifica, che ha valutato gli L’outcome principale è la frequenza di mortalità as-
aspetti scientifici e di farmacovigilanza legati agli an- sociata al trattamento con antipsicotici tipici ed ati-
tipsicotici di prima e seconda generazione, ha defi- pici, mentre gli outcomes secondari sono rappre-
nito un programma di farmacovigilanza per le due sentati dall’incidenza di eventi indesiderati con par-
classi di farmaci.Tale programma in sintesi prevede ticolare attenzione verso lo stroke, gli eventi cere-
che le Regioni identifichino nel proprio territorio i brovascolari moderati o gravi, gli eventi cardiovasco-
Centri Specialistici esperti nella diagnosi e cura dei lari, i disordini metabolici (diabete, dislipidemie). Lo
pazienti affetti da demenza ed i medici dei suddetti studio sarà condotto attraverso la compilazione di
Centri, sotto la propria e diretta responsabilità, qua- una scheda da parte del centro che ha reclutato il
lora ritengano imprescindibile un trattamento con paziente, dove verranno raccolte alcune informazio-
antipsicotici in pazienti con BPSD, dovranno com- ni riguardanti la storia clinica, il tipo di demenza, la
pilare la scheda di inizio trattamento e, ai successivi presenza di fattori di rischio (in particolare di tipo
controlli, la scheda di monitoraggio per una valuta- cardiovascolare), la presenza di patologie e terapie
zione prospettica del profilo di beneficio/rischio di concomitanti ed una descrizione dettagliata dei di-
tali farmaci. Nel suddetto comunicato sono stati sta- sturbi del comportamento (figura 1). In un’altra
biliti i tempi e le modalità di trasmissione dei dati, in scheda sarà annotato l’antipsicotico prescritto e le
particolare di eventuali reazioni avverse, al Servizio eventuali terapie concomitanti (figura 2). Il medico
Nazionale di Farmacovigilanza56. del Centro prescrittore compilerà il Libretto Indivi-
In Campania la Giunta Regionale ha approvato nel duale Terapeutico con l’indicazione dell’antipsico-
marzo 2006 una delibera con la quale ha recepito il tico prescritto che, come previsto nel decreto diri-
Comunicato AIFA, con le relative disposizioni, indivi- genziale, sarà fornito al paziente (per i primi 60 gior-
duando quali Centri Specialistici esperti nella dia- ni) dalla farmacia centralizzata dell’Azienda Sanitaria
gnosi e cura dei pazienti affetti da demenza le UVA o Ospedaliera dove ha sede il Centro. La prescrizio-
ed ha incaricato il Settore Farmaceutico regionale ne non potrà superare il periodo di 60 giorni. Suc-
di stabilire le modalità di monitoraggio e di coinvol- cessivamente il farmaco potrà essere confermato o
gimento dei responsabili delle UVA secondo le indi- cambiato ed il paziente ritirerà il prodotto presso la
cazioni dell’AIFA57. farmacia centralizzata dell’Azienda Sanitaria di resi-
Nel luglio 2006 è stato pubblicato sul Bollettino Uf- denza. Il Centro prescrittore alla visita di controllo,
ficiale della Regione Campania58 il progetto di mo- che avverrà entro 60 giorni dall’inizio del trattamen-
nitoraggio e farmacovigilanza regionale denominato to ed ogni 2 mesi successivamente, compilerà la
“Valutazione sull’uso e sulle reazioni avverse dei far- scheda di monitoraggio dove saranno annotate even-
maci antipsicotici nel trattamento della demenza as- tuali eventi avversi insorti durante il trattamento con
sociata a disturbi comportamentali e psicotici l’antipsicotico (figura 3). Ogni UVA avrà come riferi-
(BPSD)” elaborato dal Settore Farmaceutico regio- mento una UVA capofila, percorso simile a quello
nale, con il quale saranno valutati i dati provenienti del progetto Cronos, alla quale inviare le schede di
dalle schede che ogni UVA dovrà compilare secon- rilevazione e monitoraggio dati. Dalla UVA capofila
do quanto stabilito dall’AIFA. È uno studio di coorte, le schede saranno trasmesse sia al Settore Farmaceu-
prospettico, condotto con lo scopo di definire il pro- tico della Regione Campania che al Centro di Far-
filo di rischio degli antipsicotici tipici ed atipici nel macovigilanza di Rilevanza Regionale istituito pres-
trattamento dei BPSD comparando le diverse classi so la Facoltà di Medicina e Chirurgia della Seconda
di farmaci utilizzati, di valutare i fattori di rischio as- Università di Napoli (figura 4). Lo studio di coorte
sociati all’incidenza degli eventi avversi e di identi- è iniziato ufficialmente il primo settembre 2006 ed
ficare gruppi specifici di pazienti a rischio più eleva- è prevista la chiusura entro il 31 agosto 2008. È pre-
to di esiti sfavorevoli. Lo studio prevede l’arruola- visto l’utilizzo di monitors per migliorare l’acquisi-
mento di soggetti non istituzionalizzati, con prece- zione dei dati per realizzare un monitoraggio attivo
dente diagnosi di demenza e disturbi del comporta- del flusso informativo e per ridurre al minimo even-
mento, provenienti dai 57 centri specialistici identi- tuali bias di informazione. Con l’analisi statistica sa-
52 V. CANONICO ET AL.

Fig. 1 Scheda raccolta dati anamnestici del paziente

Regione ................................................................................................................................. Centro .......................................................................................................................

Indirizzo .......................................................................................................................................................................................................................................................................

Nome Paziente ................................................................................................................................................... Codice paziente ..................................................................

Medico del centro ............................................................................................................................................ Telefono...................................................................................

DIAGNOSI
Demenza di Alzheimer Lieve
Moderata
Grave
Demenze degenerative non AD Parkinson
Idrocefalo normoteso
Fronto temporale
A corpi di Lewy
altra
Demenza Vascolare
Demenza Metabolica
Demenza da distiroidismo
Demenza da sostanze tossiche (farmaci, alcool, composti organici…)
Demenza da stati carenziali (B12, folati…)
Pseudodemenza
Diagnosi in via di definizione o non definita
MCI

Patologie Concomitanti

..........................................................................................................................................................................................................................................................................................

..........................................................................................................................................................................................................................................................................................

Fattori di rischio

Ipertensione Diabete
Vasculopatia Dislipidemia
Precedente episodio di stroke Fumo
Fibrillazione atriale Cardiopatia

Disturbi comportamentali e sintomi psicotici

Wandering
(Vagabondaggio)
Sundwing
(o alterazioni del ritmo sonno veglia)
Depressione Irrequietezza Apatia altro
Comparsa di evento/i clinico/i insorto/i durante il trattamento*
* Ulteriore descrizione dell’evento clinico insorto durante il trattamento
* Allegare scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa
IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI… 53

Fig. 2 Scheda inizio trattamento con antipsicotici

INIZIO TRATTAMENTO

Data di visita ..................................................................

Regione ................................................................................................................................. Centro .......................................................................................................................

Indirizzo .......................................................................................................................................................................................................................................................................

Nome Paziente ....................................................................................... Codice paziente ......................... Data di nascita ....................................... Sesso M F

Tipo di demenza ................................................................................................................................................ Anno di diagnosi ................................................................

Medico del centro ............................................................................................................................................ Telefono...................................................................................

Medico curante .................................................................................................................................................. Telefono...................................................................................

TRATTAMENTI CON ANTIPSICOTICI - PREGRESSI O IN ATTO

Principio attivo Periodo di trattamento Dosaggio


Da a
Da a
Da a
Da a
Da a

ALTRI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI IN ATTO

Principio attivo

PRESCRIZIONE

Principio attivo Dosaggio

Data prevista per il monitoraggio................................................................


54 V. CANONICO ET AL.

Fig. 3 Scheda di monitoraggio durante trattamento con antipsicotici

MONITORAGGIO

Data di visita ..................................................................

Regione ................................................................................................................................. Centro .......................................................................................................................

Indirizzo .......................................................................................................................................................................................................................................................................

Nome Paziente ................................................................................................................................................... Codice paziente ..................................................................

Medico del centro ............................................................................................................................................ Telefono...................................................................................

SEGNI, SINTOMI O PATOLOGIE INSORTE DURANTE IL TRATTAMENTO

Data Descrizione Esito

ALTRI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI IN ATTO

Principio attivo

PRESCRIZIONE

Principio attivo Dosaggio

EVENTUALE INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO

Data Motivo

Data prevista per il monitoraggio................................................................


IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI… 55

Fig. 4 Flow-chart di invio delle schede raccolte

Centro

UVA CAPOFILA

Centro di Farmacovigilanza
REGIONE CAMPANIA
e Farmacoepidemiologia
Settore Farmaceutico
di Rilevanza Regionale

AIFA

rà calcolata la distribuzione delle caratteristiche de- l’uso dei FGAs.Tale rischio va considerato in relazio-
mografiche e cliniche e l’uso dei farmaci tra i sog- ne alle necessità terapeutiche dei singoli pazienti,
getti che assumono antipsicotici tipici vs atipici. Sa- alle evidenze di efficacia e sicurezza dei farmaci e
rà inoltre valutata l’incidenza di eventi avversi e di dei trattamenti alternativi, delle patologie concomi-
mortalità nei due gruppi di pazienti. La differenza tanti. È inoltre necessario poter disporre di un mag-
tra le variabili di categoria sarà valutata attraverso gior numero di studi controllati, su ampi campioni di
l’utilizzo del test di Pearson, mentre per le variabili soggetti e con confronti “testa a testa” tra farmaci
continue si utilizzerà l’analisi di ANOVA. Sarà inoltre della stessa classe e di classi diverse.Allo scopo di
utilizzato un modello di regressione multivariata. Il verificare nel “mondo reale” il reale rapporto ri-
possibile ruolo dei fattori di confondimento del ri- schio/beneficio del trattamento antipsicotico, è im-
schio di eventi avversi e di mortalità tra i due grup- portante ed utile altresì il monitoraggio nei centri
pi sarà valutato attraverso l’analisi multivariata di specialistici (ad esempio nei centri Demenza, UVA)
COX. La mortalità sarà valutata attraverso i modelli degli effetti avversi nei pazienti con BPSD in tratta-
di sopravvivenza di Kaplan-Meier. mento con farmaci antipsicotici sia di prima sia di
seconda generazione.
Lo studio di farmacovigilanza in corso in Regione
Conclusioni Campania servirà a valutare le caratteristiche clini-
che (età, fattori di rischio, tipo di demenza, comorbi-
L’utilità del trattamento farmacologico dei BPSD con lità, polifarmacoterapia) dei pazienti con BPSD che
antipsicotici è ancora oggi un problema controver- richiedono la prescrizione di antipsicotici, a correla-
so. Pur mostrando gli SGAs un profilo di tollerabili- re i risultati della terapia prescritta con le diverse ti-
tà più favorevole rispetto agli FGAs, e malgrado l’ef- pologie di demenza per comprenderne meglio la
ficacia supportata da diversi RCTs (specie per alcu- storia naturale, il decorso e le complicanze, il tutto
ni clusters, quali agitazione/aggressività), il loro uso nel “mondo reale” del contesto assistenziale territo-
nel trattamento dei disturbi non cognitivi delle de- riale.Attraverso una valutazione prospettica del pro-
menze è stato recentemente messo in discussione filo di rischio degli antipsicotici lo studio ci augu-
sulla base di importanti eventi avversi, quali il rischio riamo contribuirà alla definizione dei percorsi tera-
di CVAEs e morte. Ciò non sembra essere un effetto peutici ed assistenziali ottimali per i pazienti con
di classe degli SGAs in quanto si riscontra anche con demenza e BPSD.
56 V. CANONICO ET AL.

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ARTICOLI DI AGGIORNAMENTO

Alcune considerazioni sulle emozioni dei pazienti


affetti da demenza
Some considerations on the emotions of patients
with Dementia
* Una versione di questo articolo è stata pubblicata su Psicoterapia e Istituzioni 1/2004

MARCELLO F. TURNO
Scienze psichiatriche e riabilitative dell’anziano, Scienze della Formazione, LUMSA, Roma

Parole chiave: emozioni, memoria, demenza, Alzheimer, bi-logica, amigdala, Beckett


Key words: emotions, memory, dementia, Alzheimer, bi-logic, amygdala, Beckett

Riassunto
Obiettivo e Metodi: L’osservazione di alcuni pazienti affetti da demenza ha sol-
lecitato alcune riflessioni sulla natura delle emozioni che si agitano e si possono
manifestare nelle patologie in cui vi è una compromissione dello stato cognitivo.
Risultato:Alcuni pazienti osservati, benché affetti da grave decadimento cogniti-
vo, sono in grado di recuperare ricordi dal forte connotato emotivo sia positivo che
traumatico.
Conclusioni: Il crollo cognitivo viene paragonato all’impossibilità di Krapp, per-
sonaggio di Beckett, di incidere, sull’onda dei ricordi e del senso critico, l’ultimo
nastro della sua vita.
Alcune riflessioni sulla scia delle teorie di Matte Blanco, Damasio ed Edelman e su-
gli studi attuali accendono una fioca luce sulla memoria emozionale dei pazienti
affetti da demenza. È importante riflettere sia su questa frontiera, tutta da esplora-
re, sia dell’uso che si può fare del ricordo emozionale per migliorare la comunica-
zione con questo tipo di pazienti.

Abstract
Objective and Methods: Some patients’ observation with dementia has raised
some considerations on the nature of the emotions in deep cognitive impairment.
Outcome: Some observed patients, however suffering of serious cognitive im-
pairment, are able to recover positive or traumatic memories with a strong emo-
tional features.
Conclusions:The cognitive breakdown has been compared to the impossibility
of Krapp, Beckett’s character, to record his last tape. Some reflections are possible
under Matte Blanco, Damasio and Edelman’s theories and which dimly light the na-

■ Corrispondenza: Marcello F.Turno - Via V. Picardi, 4 - 00197 Roma - tel. 340.4095071 - e-mail:
mf_turno@iol.it
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA 59

ture of the emotions of the patients with dementia. sone irriconoscibili. Nella critica del tempo Krapp
It is important to reflect on this frontier, new to ex- rappresenta “la migliore espressione beckettiana del-
plorer, and in which way the emotional memory can la solitudine umana” (Brustein, 1960)2, ma siamo an-
be used to improve the communication with the pa- cora molto lontani dall’esplosione dell’allungamento
tients suffering by Dementia. della vita e certe patologie che provocano un dete-
rioramento delle funzioni cognitive sembrano rare e
ancora non sufficientemente età correlate. Se nella
Il fallimento dell’ultimo nastro di Krapp solitudine della vecchiaia Krapp ha il suo registrato-
re, i malati di demenza non possiedono neanche
Krapp, bizzarro protagonista del monologo scritto quello, è stata tolta loro la capacità di rievocare, resta
da Samuel Bechett (Beckett, 1959)1, propone sulla solo la disperata solitudine senza il conforto di po-
scena un viaggio nella memoria tramite l’aiuto di un ter richiamare alla mente la propria vita, manca quel-
magnetofono, oggetto considerato straordinariamen- la che fu la considerazione di Beckett rispetto all’ori-
te rivoluzionario all’epoca dello scrittore. Il perso- gine autobiografica del suo pezzo teatrale:“Forse i
naggio, circondato da scatole piene di nastri magne- miei migliori anni sono finiti… Ma …”,razionalmen-
tici, ha trascorso parte della sua vita, colto da una te, aggiunge,“non li rivorrei indietro…” (Beckett,
sorta di sindrome ossessiva, a incidere ricordi e im- 1959)1. L’angoscia che spesso appare disegnata sul
pressioni, in una sorta di lungo diario registrato. Nel volto dei pazienti dementi è forse proprio questa “in-
dramma è un vecchio che, in occasione del suo com- cosciente” consapevolezza di un horror vacui che
pleanno -come è abitudine da tempo- usa riascolta- neanche Beckett era riuscito a presagire.
re le bobine registrate da giovane e di registrarne a Nell’osservare le persone ammalate di Alzheimer o
sua volta una nuova. Nella parte finale della rappre- di altro tipo di demenza ci si chiede che tipo di ri-
sentazione quello che si vede è la registrazione del- cordi, che barlumi di coscienza o di emozioni essi
l’ultimo nastro di Krapp, ultimo perché si suppone possano avere. Cosa ricordano del loro passato e in
sia ormai giunto alla conclusione della sua vita e non che modo. Qual è la natura del ricordo che più so-
gli resta che attendere la morte. vente si affaccia nel break down neuronale. Cosa ri-
Il monologo, caratterizzato dalla tipica angoscia esi- mane di più? Un odore, un’immagine, un suono o
stenziale beckettiana, sottolineata dalla coazione a forse solo un’emozione? E se è un’emozione che ti-
ripetere dell’ascolto dei nastri e dalla critica che po di emozione e come può essere rievocata?
Krapp fa, a posteriori, della sua vita, a modo suo è Alcuni casi clinici qui riportati non sono certamente
un monologo rassicurante, perché tutto quello che in grado di fornire una risposta, ma sicuramente pos-
è stato vissuto è stato registrato nella memoria del sono fornirci delle informazioni attraverso la luce fio-
magnetofono. Krapp, grazie a questo espediente ca e spallidita che filtra dal loro mondo emotivo.
può tornare indietro, può rievocare e criticare quel-
lo che ha fatto. Invece terribile, proprio terribile, de-
ve sembrare il momento in cui ci si rende conto che Casi clinici
quello è il momento dell’ultimo riascolto e che poi
ci sarà la fine, la fine di qualcosa, non necessariamen- Durante un ricovero di sollievo in una struttura per
te la fine della vita. malati di Alzheimer una signora di 75 aa, con un de-
L’angoscia di Krapp che registra il suo ultimo nastro, terioramento cognitivo medio-grave, scarsi disturbi
vale a dire che compie la sua ultima rievocazione, psichici, insonnia notturna saltuaria, stato d’ansia co-
è quella che mi è sembrato di percepire nelle perso- stante, legata più che altro a sundowning sindrome
ne affette da demenza con un barlume di coscienza e affaccendamento durante le ore del giorno, mo-
di sé che drammaticamente li porta a rendersi con- stra uno strano atteggiamento quando in struttura
to che stanno perdendo qualcosa: la memoria, il ri- è presente un medico, in particolare.Al suo ingres-
cordo delle emozioni, il senso della propria identità. so nella stanza la signora lo accoglie sempre con am-
Il loro magnetofono non funziona più, non posso- pi sorrisi, appare molto emozionata e gli rivolge la
no rievocare, devono rinunciare a quella rassicuran- parola dandogli del tu, ringraziandolo per la visita. Si
te coazione a ripetere che li mette in contatto con mostra premurosa, gli chiede se stia bene e gli fa
il loro tempo vissuto. qualche domanda generica, ma carica di ansia; gli
Allora fortunato sembra colui che il giorno del pro- chiede se la figlia verrà a trovarla o esprime preoc-
prio compleanno possa scovare ricordi ed emozioni cupazione per il corpo, di solito qualche dolore ar-
nelle stanze della sua memoria. La demenza tende a ticolare. Gli chiede dove egli vada e il medico le ri-
prosciugare dal di dentro la vividezza dei ricordi, tra- sponde, ogni volta, che è lì a portata di mano o ad-
sforma la personalità, sovverte la vita, rende le per- dirittura le mostra la stanza dove di solito svolge il
60 M.F.TURNO

suo lavoro. Ogni volta che si verifica questo incon- ché di questo cambiamento da parte del coniuge.
tro la paziente si rasserena, appare felice e, anche a Durante il ricovero, in alcuni momenti della giorna-
detta del personale infermieristico, scema notevol- ta, in cui era manifestata ansia o tensione lavorativa
mente lo stato d’ansia. La paziente gode per lungo da parte del personale o irrequietezza degli altri de-
tempo di questo stato di benessere e appare più col- genti, sopraggiungeva questo tipo di terrore accom-
laborativa e accondiscendente. pagnato da una aggressività molto simile ad un at-
Ci si chiede come mai l’incontro con “quel”medico teggiamento di estrema difesa.
sia in grado di risolvere lo stato d’ansia.Appare chia-
ro che il medico è scambiato per qualche altra per- Una donna di 60 e passa anni, con demenza fronto-
sona. Un incontro con la figlia e la nipote chiarisce temporale destra, aveva cominciato a manifestare il
il mistero.Alla domanda del medico “posso ricorda- suo stato di malattia con appiattimento emotivo, sco-
re qualcuno che la mamma conosce bene?”, la prima perto casualmente nel momento della morte di un
risposta è “no”.All’insistenza del medico la figlia di- parente prossimo. La situazione che sicuramente ri-
ce:“A ben guardarla lei ricorda, per certi tratti soma- chiedeva una partecipazione al lutto aveva invece
tici, il primo fidanzato della mamma…” visto la signora in un distacco e indifferenza totale
Il disorientamento spazio-temporale non permette all’evento, indifferenza che si era manifestata con
alla paziente di collocare l’incontro su un piano di l’iniziativa di andare a fare compere invece di esse-
realtà e in una dimensione “qui ed ora”, per cui il re presente al funerale. La diagnosi precoce della
medico che le ricordava il suo fidanzato è il suo fi- malattia aveva permesso con l’aiuto farmacologico
danzato. e una sollecitazione prassico-cognitiva un rallenta-
mento della stessa. Successivamente aveva sviluppa-
Una donna di 82 anni, con diagnosi di demenza tipo to difficoltà nella memoria lavorativa, incapacità a
Alzheimer, per certi versi ancora di aspetto giovani- riconoscersi allo specchio, disorientamento spazio
le, ma con un grave deterioramento cognitivo che temporale ed altro, non era presente afasia e l’elo-
inficiava alquanto il suo stato relazionale (grave afa- quio appariva coerente.Aveva una discreta amnesia
sia, disorientamento spazio-temporale, agitazione, a per i fatti trascorsi escluso uno: la morte della figlia
tratti aggressività) era spesso colta da paura incon- avvenuta molti lustri addietro. Durante il colloquio
trollabile se veniva avvicinata da un uomo. L’unica clinico i richiami ad eventi e ricordi erano scarsi e
modalità per rassicurarla era parlarle con dolcezza e superficiali, a volte evocavano risposte di tipo ste-
avere un atteggiamento del viso sereno e sorriden- reotipato, ma se c’era occasione di ricordare l’even-
te. Nel momento in cui apparivano queste crisi era to della perdita della figlia era l’unico momento in
sconvolta, terrorizzata, pronta alla fuga e guardava gli cui mostrava una partecipazione emotiva commuo-
astanti con sgomento. La ricostruzione di parte del- vendosi fino alle lacrime.
la sua vita, tramite familiari e conoscenti, ha permes-
so di comprendere l’atteggiamento del consorte al Un uomo con età superiore ai 70 anni e un MMSE
momento della manifestazione della malattia, da 0/30, grave afasia, pacing, irritabilità, intollerante al
quando cioè aveva manifestato gravi disturbi di me- contatto fisico, in grado di riconoscere la moglie e le
moria. Disturbi che non furono accolti dal coniuge persone che con gentilezza e serenità cercavano di
come il campanello d’allarme di uno stato patologi- entrare in contatto con lui, manifestava uno stato
co, ma come l’improvvisa mancanza di buona volon- d’ansia quando gli si rivolgevano delle domande cui
tà della consorte cui si era aggiunto una negazione rispondeva con insalata di parole. Questo paziente
dello stato di male che lo aveva indotto ad essere cor- aveva avuto una spiccata sensibilità artistica, pur es-
rettivo delle carenze della moglie, mostrandosi sem- sendo un operaio, e per molti decenni della sua vi-
pre aggressivo verbalmente e talvolta anche mane- ta si era recato con la moglie in vacanza in un pae-
sco. Il rifiuto della malattia da parte del marito e l’an- se straniero fino a comprenderne la lingua, conqui-
goscia che la malattia della stessa paziente evocava stare amicizie e ottenere gratificazione della sua
deve essere stata per molto tempo l’unica costante espressione artistica in quei luoghi. Nei colloqui che
interfaccia di comunicazione fra i due. L’angoscia de- si svolgevano fra lui, la consorte e lo psichiatra la
ve aver generato un’angoscia più grande, ingestibile, sua partecipazione era sempre un vano tentativo di
che si è scritta come unica traccia emotiva nella psi- dire qualcosa rovinato dall’afasia, mentre nel mo-
che della paziente prima che perdesse del tutto la mento in cui venivano evocati i giorni felici trascor-
memoria. I momenti prima della disgregazione co- si all’estero o si parlava della qualità della sua arte o
gnitiva devono essere stati terribili per la paziente, gli si mostravano foto di quel periodo, il paziente,
la quale preoccupata per la minaccia all’integrità del senza dire una parola, assentiva con il capo e si com-
suo Io certamente non riusciva a comprendere il per- muoveva.
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA 61

Le persone vedono il mondo secondo le momento siamo in grado di decodificare razional-


emozioni che sperimentano mente il segnale di pericolo, anche perché la razio-
nalità critica del pericolo è appannaggio proprio
Queste storie cliniche ci autorizzano a porci una do- della corteccia frontale. Parliamo quindi dell’amig-
manda: come rimane scritta l’emozione nella co- dala come di una struttura molto antica deputata al-
scienza di chi ha subito gravi danni cognitivi, cioè l’analisi dell’esperienza corrente che viene confron-
nella mente di chi ha subito una “catastrofe”– ovve- tata con ciò che è accaduto nel passato. Questo me-
ro inteso come il cambiamento improvviso di un todo di confronto è stato definito “associativo”, cioè
processo strutturalmente stabile, secondo l’accezio- quando la situazione presente e quella passata han-
ne di René Thom3 – delle reti neuronali e in special no un elemento in comune vengono messe in asso-
modo di quelle che sottendono ai processi cogniti- ciazione da questo organo. (Goleman, 2000)7.
vi e psichici? Perché a volte resta qualcosa e perché
questo qualcosa è di solito una emozione che ne- Questo modo di procedere ci porta ad alcune con-
anche il paziente è in grado di spiegare? Forse la me- siderazioni, meglio intuizioni, fatte da Ignacio Mat-
moria emotiva segue altri percorsi che a noi sono te Blanco8 nella sua fondamentale opera “L’incon-
ancora in parte sconosciuti? scio come insiemi infiniti”, dove egli afferma che
I Neuroricercatori hanno già da tempo cominciato nell’inconscio, negli stati emozionali e nel sogno,
ad indagare sulla memoria emozionale, infatti alcuni ma anche nel pensiero schizofrenico, si sviluppano
studi sugli aspetti percettivi di scene neutre e di al- classi di equivalenza determinate da identità fra pre-
tre con componente emozionale negativa sono sta- dicati; es. i cani sono veloci, le motociclette sono ve-
ti effettuati su pazienti affetti da malattia di Alzhei- loci, i cani sono motociclette. Ciò appare, al giorno
mer in fase iniziale, in giovani adulti e in soggetti an- d’oggi, come la “teoria psicodinamica”delle emozio-
ziani sani. Negli anziani sani e nei giovani sani, il ma- ni confermata successivamente dagli studi delle neu-
teriale emotivamente connotato viene ricordato più roscienze. Specialmente nel primo caso clinico, do-
facilmente rispetto al materiale neutro. Nei pazien- ve il riconoscimento del medico era costantemen-
ti affetti da Alzheimer non è univocamente ricono- te associato al primo fidanzato, tramite alcune pe-
sciuta la presenza di questo effetto di “facilitazione” culiarità del volto, e nel secondo in cui ogni presen-
del ricordo per il materiale emotivamente connota- za maschile diviene il marito carico di angoscia e
to (Emotional memory enhancement)4. Di contro che non sa relazionare con la moglie che questa
sappiamo che la memoria autobiografica è spesso teoria viene ribadita.
risparmiata nelle fasi iniziali di deterioramento, so- Il particolare identifica i soggetti. Nel caso della
prattutto nei pazienti affetti da malattia di Alzhei- prima paziente se il vecchio fidanzato avesse avuto
mer, ma nei casi clinici precedentemente descritti i baffi significa, seguendo il pensiero di Matte Blan-
ci troviamo di fronte a un frammento di memoria co8, che tutte le persone con i baffi possono essere
autobiografica remota, dall’imprintig fortemente (identificate con) il fidanzato della paziente, e que-
emotivo. sto accade anche allo stato attuale. Nel secondo ca-
Nelle forme di deterioramento cognitivo e nei pro- so, seguendo Matte Blanco,“le persone vedono il
cessi di memoria, una severa o asimmetrica atrofia mondo secondo le emozioni che sperimentano; se
dell’amigdala, rilevata tramite studio volumetrico sono sotto l’influenza di paure paranoidi tenderan-
della struttura con risonanza magnetica, sembrereb- no a vedere le altre persone come persecutori;…”8
be suggerire una demenza frontotemporale (FTD) Se ben studiata questa catena associativa conferma
piuttosto che una malattia di Alzheimer (AD)5. l’esistenza di una memoria emozionale che talvolta
L’amigdala, componente del sistema libico (struttu- sembra sopravvivere al deterioramento cognitivo,
ra che regola il nostro sistema endocrino, vegetativo forse può essere sfruttata per migliorare la comuni-
e psichico), specializzata nelle valutazione del signi- cazione con il paziente o strutturare accorgimenti
ficato emozionale degli eventi, e la cui distruzione per il mantenimento delle capacità emotive residue,
comporta una cecità affettiva, sembra sopravvive- restituire loro la possibilità di incidere, come Krapp,
re in maniera intermittente alla dissoluzione pato- un ultimo nastro.
logica cerebrale. Questo minuscolo archivio della Attraverso lo studio di una paziente affetta dal mor-
memoria emozionale, pur essendo collegata con le bo di Parkinson,Antonio Damasio9 individua un av-
strutture dei lobi frontali e con la neocorteccia, si vicendamento esplicativo degli stati psico-fisici: pri-
attiva automaticamente eludendo l’intervento “su- ma viene l’emozione, la manifestazione fisica, este-
periore”quando riceve stimoli altamente pericolosi; riore; poi il sentimento: il pensiero, la consapevo-
basta pensare ad una reazione di panico6 che per lezza9. Secondo Matte Blanco l’emozione nei suoi
prima cosa ci spinge alla fuga. Solo in un secondo componenti è composta da due diversi insiemi di
62 M.F.TURNO

fenomeni: sensazione, sentimento e pensiero. Sap- Conclusioni


piamo che questa catena non può essere valida, in
tutto il suo percorso, nelle patologie dementigene, Appare evidente che l’universo emotivo delle perso-
dove spesso manca il pensiero e la consapevolez- ne affette da demenza è ancora tutto da esplorare,
za. Secondo Gerald Edelmann (1993) la memoria, forse ci troviamo di fronte ad una sconosciuta fron-
qualunque forma essa assuma è la capacità di ripe- tiera, ma non avendo ancora maturato i giusti stru-
tere una prestazione, nelle circostanze sopraccitate menti esplorativi siamo come Colombo che credia-
ci troviamo invece nella possibilità di ripetere uno mo di aver raggiunto le Indie invece siamo sul suo-
stato emotivo, rievocare un sentimento senza limi- lo di un nuovo mondo.
ti di luogo e di tempo, ci troviamo alla presenza di
una pura sensazione, completamente isolata dalle
reti del pensiero conscio-razionale e da una qualsi-
voglia capacità critica.

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METODOLOGIE DIAGNOSTICHE

I marker biologici in psicogeriatria


Biological markers in psychogeriatrics
CHIARA MUSSI, GIANFRANCO SALVIOLI
Cattedra di Geriatria e Gerontologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Introduzione
Il danno neuronale, frequente causa delle malattie psicogeriatriche, è di difficile va-
lutazione laboratoristica; la morte cellulare avviene in modo programmato (ad
esempio per apoptosi), oppure in seguito a modificazioni ambientali, carenza di os-
sigeno o di glucosio, per modificazioni dell’osmolarità o anche per alterata tra-
scrizione del messaggio genico. Con l’invecchiamento i neuroni non si adattano al-
lo stress ossidativo e ionico; ne consegue accumulo di proteine danneggiate, nel-
le membrane e nel DNA; anche la grandezza cellulare, la locazione dei neuroni, la
lunghezza dell’assone, la regolazione delle transduzione dei segnali, la presenza
di particolari proteine decidono quali neuroni soccombono più rapidamente; la se-
lettiva vulnerabilità regionale (ippocampo nella demenza, corpo striato nella ma-
lattia di Huntington, sostanza nera nel Parkinson) non è però ben spiegata1.
La storia famigliare può evidenziare la presenza della malattia nell’albero genealo-
gico ed indirizzare alla ricerca di marker genetici. Ma ai profondi mutamenti ana-
tomopatologici, caratteristici della patologia dementigena, corrispondono anche
modificazioni biochimiche e metaboliche che coinvolgono non solo l’APP (protei-
na precursore dell’amiloide), l’Aβ o proteina β amiloide e la fosforilazione della pro-
teina Tau, ma anche l’infiammazione, lo stress ossidativo, la regolazione lipidica
(apo E, colesterolo e suoi derivati idrossilati). L’aspetto più importante, utilizzabi-
le anche nella diagnostica, è la ricerca nel liquor di specifiche proteine come ap-
punto l’Aβ40, l’Aβ42 e la proteina Tau.
Molta attenzione deve essere posta ai meccanismi molecolari che causano le ma-
lattie psicogeriatriche; essi potrebbero fornire indicazioni per intraprendere la
prevenzione. Recentemente è stata sollecitata l’inclusione dei test di laboratorio
fra i criteri del DSM-V2 anche se il rapporto costo-beneficio di tali accertamenti non
è stato ancora valutato. Si cerca di individuare fra questi uno o più marker indica-
tivi di una o più malattie neurodegenerative che hanno storia naturale molto pro-
lungata. Un marker dovrebbe avere caratteristiche particolari: rapida e facile ese-
cuzione, non dispendioso, riproducibile, poco invasivo, e con buona predittività
(sensibilità e specificità > 80%).
Questi marker dovrebbero differenziare gli effetti dovuti all’invecchiamento fisio-
logico (age-effects) dagli effetti iniziali della demenza di tipo Alzheimer (sensibili-
tà). Inoltre, essendo possibili altre forme di demenza, il marker deve essere adegua-
tamente specifico. Complessivamente si prospettano possibilità di predittività del-
la patologia dementigena che notoriamente ha una storia naturale estremamente
lunga e diagnosi tardiva (figura 1). In assenza di un unico marker neurobiologico

■ Corrispondenza: e-mail: cmussi@iol.it; salvioli@unimore.it


64 C. MUSSI, G. SALVIOLI

Fig. 1 Schema della storia naturale della demenza senile. La diagnosi è troppo spesso tardiva. L’utilizzazione di metodiche appro-
priate e una maggior capacità a valutare le performance mentali, soprattutto a livello di cure primarie, consentirebbe interventi
più tempestivi e forse più efficaci. La determinazione dei marker liquorali è consigliabile in presenza di evidenti fattori di rischio

di malattia mentale, si propongono test per miglio- caltrials/fullrec.asp? PrimaryKey=208). Sono dispo-
rare la performance diagnostica complessiva asso- nibili altre modalità di approccio come la valutazio-
ciandoli ai criteri del DSM IV; questo registra una se- ne del volume dell’ippocampo con NMR o dell’enti-
rie di sintomi secondo categorie, numericamente tà del metabolismo del glucosio (FDG-PET); oggi si
definiti; per fare la diagnosi è richiesto un numero può anche ricorrere al PET- amyloid tracers che si le-
minimo di sintomi, appartenenti ad un gruppo spe- gano alle fibrille amiloidi (come l’[11C]PIB, derivato
cifico; il numero di item positivi potrebbe essere in- della tioflavina T, e il 18F-FDDNP) per valutare in vi-
feriore disponendo di altri elementi di giudizio co- vo con la tecnica PET la quantità di amiloide presen-
me i parametri di laboratorio2. I test di performance te nel cervello e la sua localizzazione,anche se la pre-
mentale costituiscono la base diagnostica fondamen- senza di placche senili e di grovigli fibrillari è fisio-
tale in psicogeriatria; non sempre, però hanno suffi- logica nel cervello senile. Il FDDNP si lega alle plac-
ciente sensibilità. L’associazione con dati neurora- che e ai grovigli evidenziandone la quantità comples-
diologici e di laboratorio migliora sicuramente la siva e la localizzazione; con la tecnica FDDNP-PET si
sensibilità diagnostica complessiva. differenzia il mild cognitive impairment o MCI dal-
Le placche amiloidi ed i grovigli neurofibrillari costi- la demenza e dai soggetti normali3. Queste procedu-
tuiscono la caratteristica anatomopatologica più spe- re diagnostiche saranno disponibili, se sarà confer-
cifica della demenza di tipo Alzheimer (DTA); questa mata la loro attendibilità e specificità, fra molti anni.
ha una lunga storia naturale con una lunga e compli- Lo studio dei componenti del liquido cefalo-rachidia-
cata fase iniziale;anche perchè nella persona anziana no ed in particolare di peptidi e proteine con speci-
è presente polipatologia. La diagnostica basata sulla fiche sequenze,ha aperto una prospettiva interessan-
valutazione neuropsicologica è la più diffusa,ma non te4 nella diagnosi della demenza.
abbastanza, tanto che la diagnosi è spesso tardiva e
non consente l’inizio tempestivo di provvedimenti
terapeutici. Ricordiamo la ADNI Alzheimer’s disea- Esami di laboratorio
se neuroimaging iniziative che ha avuto fra gli
obiettivi quello di mettere a punto un sistema dia- Per chi opera nel settore psicogeriatrico è impor-
gnostico precoce (http://www.alzheimers.org/clini- tante porre attenzione anche agli esami di laborato-
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA 65

rio più consueti. Ricordiamo alcuni accertamenti baracnoidei fra cervello e midollo spinale da un la-
bioumorali che possono essere utili: to e meningi dall’altro; esso rispecchia la composi-
1. fra gli esami ematochimici maggiore attenzione zione del liquido extracellulare.All’interfaccia san-
deve essere posta alla riduzione dei valori della gue-LCR c’è la barriera emato-encefalica con per-
emoglobinemia (secondo l’OMS, se < 13 nell’uo- meabilità selettiva dovuta alle particolari caratteri-
mo e 12 g% nella donna c’è anemia); stiche della parete dei capillari; questa aumenta in
2. un valore elevato di ematocrito é indicatore di au- condizioni spesso presenti nell’anziano, quali l’ipe-
mentata viscosità ematica che compromette la mi- rosmolarità plasmatica, il pH acido, la flogosi, l’iper-
crocircolazione tanto rilevante a livello cerebrale; tensione, etc. Le proteine cerebrali ed i metaboliti
3. l’albuminemia < a 3,5 g% indica malnutrizione; che passano nel plasma vi subiscono un’importante
l’albumina veicola i farmaci e lega il calcio; diluizione e selezione che ne limita l’eventuale uti-
4. l’osmolarità plasmatica, espressa in mosm/L, si lizzazione diagnostica. Il LCR è prodotto nel plesso
calcola con la formula 2Na (in mEq/l) + glice- coroideo della pia madre localizzato nei ventricoli
mia (in mg%) /18 + urea (mg%)/2,8 (i valori cerebrali e formato da capillari ricoperti da cellule
normali sono intorno a 300): essa condiziona il ependimali modificate (epitelio cubico). Il suo rias-
volume e lo stato di rigonfiamento delle cellule sorbimento è operato dalle formazioni denominate
del sistema nervoso centrale; granulazioni di Pacchioni nel seno sagittale La sua
5. il rapporto urea/creatininemia, se superiore a 25- formazione diminuisce con l’età a causa dell’atrofia
30, indica disidratazione, della quale risente an- a cui va incontro il villo8. Il plesso provvede alla clea-
che il sistema nervoso; rance di composti a volte potenzialmente tossici
6. la prescrizione farmacologica,in particolare di psi- presenti nel LCR e in particolare dei peptidi amiloi-
cofarmaci, non può prescindere nell’anziano ma- di9; esiste un trasportatore dell’amiloide nelle cellu-
lato dalla valutazione della funzionalità renale re- le del plesso coroideo.
sidua che si calcola con la formula: (140-età) + Le variazioni di condizioni cinetiche e di ricambio
peso in kg / creatininemia in mg% +72; forni- compromettono l’omeostasi di importanti nutrien-
sce il valore del filtrato glomerulare in ml/min (se ti quali gli aminoacidi, le vitamine ed i fattori di cre-
donna,il valore deve essere moltiplicato per 0,85); scita. L’entità del flusso liquorale modula il passaggio
7. valori elevati di omocisteinemia possono indica- delle proteine di derivazione ematica e cerebrale
re carenza di più vitamine (B6, B12 e folato) coin- nel LCR. Il plesso coroideo potrebbe svolgere un
volte nel metabolismo dei neurotrasmettitori5. ruolo sottovalutato nel mantenere l’integrità cere-
brale.Alla disfunzione della barriera ematoencefali-
La determinazione del fenotipo dell’apolipoproteina ca consegue riduzione del flusso liquorale e aumen-
E (apo E) si effettua ormai in tanti laboratori centra- to del rapporto delle concentrazioni dell’albumina
lizzati. Essa regola la riparazione e la crescita dei neu- fra LCR e siero; esiste una relazione non lineare fra
roni provvedendo al trasporto del colesterolo e dei flusso liquorale ed aumento delle proteine nel li-
fosfolipidi, componenti fondamentali delle membra- quor; le proteine di derivazione neuronale e gliale
ne neuronali; il fenotipo E4 facilita l’evoluzione del- come la tau proteina, l’enolasi, l’S100 entrano nel li-
l’MCI a demenza6: è un fattore di rischio per DTA e quor dai ventricoli e dalle cisterne, mentre la β Ami-
per angiopatia congofila. loide e la cistatina C provengono anche dalle lepto-
Test meno invasivi sono obiettivo importante per meningi.
consentirne un’ampia utilizzazione già nelle cure È in progresso la diagnostica neurochimica basata
primarie; AlzheimAlert della Nimox Corporation su mirate indagini sul LCR, anche se risulta ancora
(http://nymox.com) è un test sulle urine che ricer- poco applicata nella pratica geriatrica e non solo; si
ca la presenza della NTP, proteina del tubo neurale è detto che le placche amiloidi e i NTF sono tipici
di derivazione cerebrale che svolgerebbe funzioni della DTA; la diagnostica sul LCR valuta appunto i
importanti nello sprouting e nella morte cellulare; componenti tipici di queste due lesioni che sono
la sua eliminazione urinaria aumenterebbe in pre- l’Aβ40 e Aβ42 e la proteina Tau e la sua forma fosfo-
senza di demenza7; ma i risultati non sono stati mol- rilata, rispettivamente. Non parleremo delle cause
to significativi e continui. che portano all’aumento dei peptidi amiloidi e del-
la proteina tau nel LCR. Si tratta di proteine modifi-
cate ed alterata conformazione (misfolding); la lo-
Il liquido cefalorachidiano (LCR) ro presenza non è esclusiva della DTA; infatti inclu-
sioni filamentose di tau caratterizzano le taupatie
Il LCR è rappresentato da circa 150 ml di liquido in- (Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, demenza di
colore, a densità 1005-1009, presente negli spazi su- Pick, etc.) in cui si ha perdita di neuroni e gliosi;
66 C. MUSSI, G. SALVIOLI

l’ambiente intraneuronale influenzato dal pH, dal che il loro significato predittivo della conversione
metabolismo e dalla forza ionica influenza il folding dal MCI alla demenza è stato dimostrato in follow-up
proteico e di conseguenza anche la funzionalità del- clinici: la sensibilità e specificità sono del 95 e
le proteine. dell’83-87%, rispettivamente12,13. Ci sarebbe un link
Markers del danno neuronale, gliale ed endoteliale patogenetico fra apolipoproteina E4 e tau patologi-
sono la myelin basic protein (MBP-proteolipide mie- ca13; la sua presenza aumentata nel liquor sarebbe
linico, prodotta dalla oligodendroglia), l’enolasi neu- indicativa di una più probabile conversione del MCI
rono-specifica (NSE-isoenzima dell’enolase), l’S100β in demenza; soprattutto la combinazione di più ac-
(isoforma di una proteina legante il calcio che si tro- certamenti concordanti potrebbe essere di aiuto per
va nella glia e cellule di Schwann) e la trombomodu- ottenere questo risultato.
lina solubile (marker di danno endoteliale)10; la pre- La concentrazione liquorale della T-Tau, P-Tau e Aβ42
senza di queste sostanze è indicativa di danno cere- sono fortemente associate con l’evoluzione sfavore-
brale. vole del MCI14. La diagnosi di AD è anticipata o con-
La proteina Tau è associata ai microtubuli dei neu- fermata da questi reperti patologici sul LCR che aiu-
roni (vedi figura 2); essa stabilizza questo elemento tano a differenziare questa forma di demenza da al-
strutturale fondamentale per l’attività metabolico- tre forme cliniche12.
funzionale, provvedendo alla polimerizzazione del- Componenti plasmatici come il peptide Aβ40 sono
la tubulina microtubulare dell’assone. Ha numerosi stati correlati alla patologia microvascolare cerebra-
siti di fosforilazione: se iperfosforilata (a livello del- le che è di grande rilevanza nel vecchio: l’iperinten-
la treonina in posizione 181) la Tau (P-Tau) riduce sità della sostanza bianca, reperto molto frequente
la sua affinità per i microtubuli destabilizzandoli ed alla NMR cerebrale nel vecchio, è indipendentemen-
alterando il citoscheletro cellulare. I grovigli neuro- te correlata alla concentrazione della Aβ40 in sog-
fibrillari (neurofibrillar tangles - NFT) contenenti getti con MCI,AD o con angiopatia congofila15.
la P-Tau sono marker della DAT, la cui gravità si cor- Esistono valori di concentrazione soglia nel LCR che
rela con la quantità di P-Tau. La Tau aumenta del sono stati ottenuti utilizzando kit Innogenetics
300% nel LCR del paziente con demenza con una (http://www.innogenetics.com) in ricerche adegua-
sensibilità e specificità del 4 e 91%, rispettivamen- tamente ampie; i valori di riferimento sono:T-tau >
te; al contrario la Aβ42 diminuisce del 50% perchè 350 ng/L, Aβ42 < 530 ng/L, e il rapporto Aβ42/P-
meno si diffonde nel liquor: la sensibilità e la speci- tau181 < 6,5; combinando i dati si ottiene un’elevata
ficità sono dell’89 e del 90%, rispettivamente12; an- sensibilità e specificità ed un Hazard Ratio per la de-

Fig. 2 I microtubuli del citoscheletro neuronale costituiscono il sistema di trasporto anterogrado e retrogrado di molte sostanze
precursori dei neurotrasmettitori e vescicole dirette anche verso l’estremità sinaptica; l’assone ha una lunghezza di molte volte
superiore al diametro del corpo neuronale. La Tau proteina e la APP sono trasportate in senso anterogrado verso la sinapsi.
Pertanto la funzione di trasporto è fondamentale; infatti, l’amiloide si accumula inizialmente nell’assone prossimale11. Il tra-
sporto è compromesso quando i microtubuli si rarefanno come si verifica nella demenza. Ne consegue accumulo di APP e deri-
vati proteolitici
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA 67

menza di quasi 2014. È stato dimostrato che la perdi- colesterolo (24S-OH Col), suo derivato ossidato; que-
ta di volume dell’ippocampo si associa a riduzione sto diminuisce del 50% nel plasma dei pazienti con
della Aβ42 ed all’aumento della Tau. È significativo il AD rispetto ai controlli; l’utilizzazione di questo pa-
fatto che la neurotossicità della βA si manifesti in vi- rametro in clinica è problematica. Il 27OH Col deri-
tro già a concentrazioni di 1-100 µg/ml che è la con- vato simile al precedente, passerebbe dal sangue al
centrazione che può essere rilevata anche nel LCR.Si- cervello. Il rapporto fra 24S-OH e Col ha un gradien-
gnificativi risultati confermano i progressi nella dia- te con valori decrescenti dal cervello al liquor e in-
gnostica precoce della AD ricorrendo allo studio del fine al plasma.
LCR,eventualmente associandolo alle indagini di neu-
roimaging come per esempio alla valutazione del vo-
lume del lobo temporale medio e del metabolismo Conclusioni
temporoparietale con FDG (18F-fluorodeossigluco-
sio); di questo si dovrà tener conto nella revisione Attualmente un buon laboratorio ospedaliero è in
degli standard clinici raccomandati e per intraprende- grado di determinare marker biologici qualificati sul
re eventuali terapie già in una fase preclinica. LCR di anziani affetti da patologie psicogeriatriche;
La forma sporadica di AD è associata alla presenza la puntura lombare per ottenerne un campione, an-
del fenotipo ε4 del gene Apo E: il legame fra Apo E4 che se manovra invasiva, non presenta particolari
e Aβ sarebbe in grado di modulare la formazione e difficoltà e anche a scopo di conoscenza potrebbe
poi il deposito di fibrille amiloidi insolubili16. rientrare, con le tecniche di neuroimaging, nei pro-
Rimane poi il problema del colesterolo (Col); il 25% tocolli per una più precoce e precisa diagnosi di
del Col corporeo è contenuto nel cervello; esso è quadri morbosi psicogeriatrici in modo da poter agi-
presente nella mielina, l’isolante dell’assone. Esisto- re soprattutto preventivamente19. Non si deve di-
no meccanismi che isolano il Col cerebrale da quel- menticare che i trial e le ricerche clinico-terapeuti-
lo circolante nelle lipoproteine; è però documenta- che disponibili sono stati condotti su una popola-
to il flusso di Col legato all’apo E dal cervello al LCR zione più giovane di quella reale: il gap è evidente.
e poi in circolo17,18, ma la quantità trasferita è mini- La ricerca psicogeriatrica dovrà indirizzarsi con do-
ma. Il più importante meccanismo di eliminazione verosa insistenza alla popolazione più anziana e più
del Col dal cervello è rappresentato dal 24S-idrossi- a rischio di patologie mentali20.

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PIETRE ANGOLARI

A CURA DI LUISA BARTORELLI

BADARE = sorvegliare, prendersi cura, occuparsi di qualcuno, badare ai bambini,


alla casa, al gregge; far attenzione, interessarsi di qualcuno o qualcosa; dare impor-
tanza a qualcuno o qualcosa; sorvegliare, custodire; considerare con attenzione.

Il dizionario italiano così recita (in accordo con l’Accademia della Crusca!), nei ri-
guardi di un vocabolo che sempre più viene usato oggi in tema di assistenza.An-
drebbe forse aggiunto a quel badare ai bambini, alla casa, al gregge anche il ri-
ferimento all’anziano non più abile?
Se anche il vocabolario deve rispecchiare i mutamenti eticamente accettabili del-
la società, via via che prendono forma e si consolidano, così come fanno la magi-
stratura e il parlamento, è importante che venga registrato quel processo che po-
tremmo definire “badare all’anziano anche assistendo chi lo assiste”, processo re-
so necessario dall’invecchiamento della popolazione, dal cammino, seppure insi-
diato, delle pari opportunità nel lavoro e nelle responsabilità familiari, dalla peral-
tro mantenuta vocazione della donna per il mestiere di cura, e persino dal proble-
ma attualissimo dell’immigrazione.
È da questa complessità, se gestita con cuore ed intelligenza, che potrebbero sor-
gere soluzioni positive per l’assistenza agli anziani fragili nel nostro Paese, in par-
ticolare per quelli dei quali la psicogeriatria vuole farsi carico.

BADANTI
Sono poco meno di settecentomila, 90% donne, solo settantamila italiane, tra i
trenta ed i quarant’anni, nel 70% convive con l’anziana/o assistita/o, solo il 38% è
in una situazione amministrativa irregolare e meno del 10% ha avuto altre esperien-
ze internazionali di lavoro. Sono, nell’ordine, ucraine, filippine, rumene, peruviane,
seguono quelle di altri Paesi.
Nel 67% dei casi sono laureate o diplomate nel loro paese d’origine, coniugate o
separate quasi tutte, con almeno un figlio.
Vivono soprattutto nel Lazio e in Lombardia; le regioni meno frequentate sono To-
scana e Veneto, nonostante gli immigrati siano altrettanto numerosi.
Forse perché i servizi socio-sanitari offrono di più?

Visi bianchi, gialli, da indio, neri, mulatti; certi espressivi, aperti all’apprendimento
di cose nuove, e sono i più; altri attoniti, amimici, distaccati, quasi impenetrabili, e
sono una minoranza.
Cosa insegnare loro, cosa ricevere da loro?
Ci chiedono ripetutamente dispense, che non leggeranno mai, perché hanno tut-
to dentro, ben custodito, pronto ad essere messo in campo a favore dei propri as-
sistiti. Salvo eccezioni, la loro generosità è grande.
Impartiamo loro insegnamenti su aspetti clinici, psicologici, relazionali, igienici;
ci spingiamo anche a fornire loro informazioni su accorgimenti estetici ed am-
bientali e persino ricette di cucina mediterranea.Tutto ciò allo scopo di garantire
l’identità culturale dei nostri anziani ed il benessere di entrambi i componenti di
queste “strane coppie”, che vediamo passeggiare ormai numerose nelle nostre
strade e nei nostri giardini pubblici.
70 PIETRE ANGOLARI

Possiamo oggi, in assenza di alternative valide e dif- volta inserite nell’ambiente familiare, da un lato per
fuse, considerarle facenti parte di una rete di servi- sostenerle nella coinvolgente relazione con gli an-
zi che sempre più personalizzi gli interventi, attra- ziani assistiti, dall’altro per rispondere ai quesiti che
verso il loro apporto individualizzato, quasi corpo a via via si vadano affacciando, per l’imprevedibilità e
corpo con l’anziano? la difficoltà di certe situazioni.
La risposta è affermativa se vi è un reale impegno Allora le “badanti”,pur costituendo un problema eco-
istituzionale che investa nella formazione di queste nomico del quale le Istituzioni in parte dovrebbero
assistenti familiari, con metodo e continuità. farsi carico, per lo meno potranno essere considera-
Nel concetto di continuità sta il compito di effettua- te punti certi, pietre angolari, sulle quali poggiare
re una supervisione periodica del loro operato una l’assistenza agli anziani fragili e alle loro famiglie.
NORME EDITORIALI 71

Norme editoriali

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toriali, articoli originali, articoli d’aggiornamento, lettere al autorizzazioni nel caso si tratti di sperimentazioni o di ricerche
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i cui prodotti sono citati nel testo. Questa dichiarazione verrà guato all’estensione del testo) in italiano e inglese.
trattata dal Direttore come una informazione riservata e non Nelle ultime, la bibliografia, le didascalie di tabelle e figure
verrà inoltrata ai revisori. I lavori accettati verranno pubblicati e l’eventuale menzione del Congresso al quale i dati dell’ar-
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scopo di rendere nota la fonte e la natura del finanziamento. Il riassunto non deve superare le 250 parole, e va suddiviso
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Conclusioni.Nella sezione Obiettivo va sintetizzato con chiarez-
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che si è inteso verificare; nei Metodi va riportato il contesto
L’invio degli articoli avviene esclusivamente per via elettronica, in cui si è svolto lo studio, il numero e il tipo di soggetti analiz-
inviando il materiale redatto secondo le norme sotto ripor- zati, il disegno dello studio (randomizzato, in doppio cieco…),
tate al seguente indirizzo di posta elettronica: psicogeria- il tipo di trattamento e il tipo di analisi statistica impiegata.
tria@psicogeriatria.it Nella sezione Risultati vanno riportati i risultati dello studio
Il testo deve essere scritto solo utilizzando il programma e dell’analisi statistica. Nella sezione Conclusioni va riportato
Word (versione PC e MAC). il significato dei risultati soprattutto in funzione delle impli-
Testo: in lingua italiana,con ampio margine,massimo 25 righe cazioni cliniche.
per pagina,con numerazione delle pagine a partire dalla prima,
e corredato di: Tabelle: devono essere contenute nel numero (evitando di
1. titolo del lavoro in italiano e inglese presentare lo stesso dato in più forme), dattiloscritte una
2. nomi e cognomi degli autori per esteso per pagina e numerate progressivamente con numerazione
3. istituto o ente di appartenenza con indirizzo completo romana. Nel testo della tabella e nella legenda utilizzare, nel-
del primo autore (incluso e-mail) l’ordine di seguito riportato, i seguenti simboli: *, †, ‡, §, ¶,
4. parole chiave in italiano e inglese **, ††, ‡‡ …
5. riassunto in italiano e in inglese (esclusi gli editoriali e Figure: vanno riprodotte in foto. I grafici ed i disegni possono
lettere) essere in fotocopia,purché di buona qualità.Le figure devono
6. bibliografia completa essere numerate e devono riportare sul retro, su un’apposita
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chiarazione sottoscritta dagli Autori: bliografica per:
“I/Il sottoscritti/o autori/e del lavoro … trasferiscono, nel articoli e riviste: Bisset WM,Watt JB, Rivers RPA, Milla PJ. Po-
caso della pubblicazione in Psicogeriatria,tutti i diritti d’Auto- stprandial motor response of the small intestine to enteral fe-
re all’Editore.Essi garantiscono l’originalità del contenuto e la eds in preterm infants.Arch Dis Child 1989;64:1356-61.
non contemporanea valutazione del lavoro presso altre Riviste. libri: Smith DW. Recognizable patterns of human malforma-
72 NORME EDITORIALI

tion.Third Edition. Philadelphia:WB Saunders Co. 1982. bliografiche. Legenda di tabelle e figure sono a parte. È omesso
capitoli di libri o atti di Congressi: Milla PJ. Electrogastrogra- il riassunto.
phy in childhood: an Overview. In: Chen JDZ, McCallum RW,
eds. Electrogastrography Principles and Applications. New 3. Articoli originali: comprendono lavori che offrono un
York: Raven Press Ltd, 1994: 379-96. contributo nuovo o frutto di una consistente esperienza,anche
Ringraziamenti, indicazioni di grants o borse di studio, vanno se non del tutto originale, in un determinato settore. Devono
citati al termine della bibliografia. essere suddivisi nelle seguenti parti: introduzione, materiale
Le note, contraddistinte da asterischi o simboli equivalenti, e metodi, risultati, discussione e conclusioni. Il testo non do-
compariranno nel testo, a piè di pagina. vrebbe superare le 15 pagine dattiloscritte comprese icono-
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devono conformarsi agli standards riportati in Science 1954; tabelle e figure a parte.
120: 1078.
I farmaci vanno indicati col nome chimico. Solo se inevitabi- 4. Lettere alla direzione: possono far riferimento anche
le potranno essere citati col nome commerciale (scrivendo ad articoli già pubblicati. In questo caso la lettera verrà pre-
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MEMAC N06DA02 Donepezil cloridrato
sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli
sulla demenza vascolare (numero totale: 6888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è
risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato. 4.5 Interazioni
con altri medicinali ed altre forme di interazione Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti
non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina, digossina. Il
metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla somministrazione contemporanea
di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo
P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di
interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina,
rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil.
Pertanto questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l’itraconazolo e l’eritromicina e gli inibitori
del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE MEMAC 5 mg compresse rivestite con film medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina,
MEMAC 10 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E la carbamazepina e l’alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l’entità
QUANTITATIVA Ciascuna compressa contiene 5 mg di donepezil cloridrato equivalente a di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche
4,56 mg di donepezil base. 87,17 mg di lattosio/compressa rivestita con film. Ciascuna deve essere effettuata con cura. MEMAC può interferire con altre sostanze aventi attività
compressa contiene 10 mg di donepezil cloridrato equivalente a 9,12 mg di donepezil base. anticolinergica; altresì può potenziare in modo sinergico l’attività colinergica se somministrato
174,33 mg di lattosio/compressa rivestita con film. Per l’elenco completo degli eccipienti contemporaneamente ad altre molecole quali la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari
vedere il paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite con film. 5 mg: o colinomimetici o con beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca. 4.6 Gravidanza
compresse bianche, biconvesse, di forma rotonda. 10 mg: compresse gialle, biconvesse, di e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di donepezil in
forma rotonda. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche MEMAC gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno
è indicato per il trattamento sintomatico della Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato. evidenziato una tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti ed anziani Il trattamento inizia con la dose Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. Memac non deve essere usato in gravidanza se
di 5 mg in unica somministrazione giornaliera. MEMAC deve essere assunto per via orale alla non strettamente necessario. Allattamento Donepezil viene escreto nel latte di ratti femmina.
sera, prima di coricarsi. Tale dose deve essere mantenuta per almeno un mese per consentire Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non ci sono studi
la rilevazione delle prime risposte cliniche al trattamento e per permettere al principio attivo clinici condotti sulle donne durante l’allattamento. Pertanto, le donne in trattamento con
di raggiungere la concentrazione ematica di steady-state. A seguito di una valutazione clinica donepezil devono evitare l’allattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli
condotta dopo un mese di terapia con la dose di 5 mg al giorno, la dose di MEMAC può essere e di usare macchinari Donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare
aumentata a 10 mg/die sempre in unica somministrazione. La dose giornaliera massima e di usare macchinari. La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare
raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori ai 10 mg al giorno non sono state studiate nel corso macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticabilità, leggera vertigine e crampi muscolari,
di studi clinici. Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia. Il medico
diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti in trattamento con donepezil di
conformità alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil può essere continuare a guidare o usare macchinari complessi. 4.8 Effetti indesiderati Gli eventi avversi
avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito e insonnia. Le reazioni
l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, divise per classe di sistema
beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere d’organo e frequenza. Le reazioni avverse sono definite: molto comune ( ≥ 1/10), comune
regolarmente rivalutato. Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000); molto rara (<
considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento 1/10000) e non nota (non stimabili con i dati disponibili).
con donepezil non può essere prevista. Dopo l’interruzione della terapia si osserva una graduale
riduzione degli effetti benefici di MEMAC. Pazienti con compromissione della funzionalità
renale ed epatica I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere Classe organo- Molto comune Comune Non comune Rara
trattati con gli stessi dosaggi poiché la clearance di Donepezil cloridrato non è influenzata da sistemica
questa condizione. Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado
lieve-moderato può verificarsi una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2), Infezioni e Comune
l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono infestazioni raffreddore
disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica. Bambini L’uso di MEMAC non
è raccomandato nei bambini. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità accertata verso donepezil Disturbi del Anoressia
cloridrato o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico al principio metabolismo e della
attivo (derivati piperidinici) oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali
nutrizione
e precauzioni di impiego Non è stato valutato l’uso di MEMAC nei pazienti affetti da demenza Disturbi psichiatrici Allucinazioni**
di Alzheimer grave, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p. es. Agitazione**
deterioramento della funzione cognitiva correlato all’età). Anestesia: MEMAC, come inibitore Comportamento
della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento aggressivo**
muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina. Disturbi cardiovascolari: Gli inibitori
della colinesterasi, a causa della loro azione farmacologia, possono indurre riduzione della Patologie del Sincope* Convulsioni* Sintomi
frequenza cardiaca (bradicardia). Nei pazienti con malattia del nodo del seno o con altre
Sistema Nervoso Capogiri extrapiramidali
Insonnia
anomalie della conduzione cardiaca sopraventricolare come blocco atrio-ventricolare o seno-
atriale, l’effetto di ipertono colinergico può essere clinicamente rilevante. Sono stati segnalati Patologie cardiache Bradicardia Blocco seno-
casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in atriale
considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate. Disturbi gastro- Blocco atrio-
intestinali: I pazienti a rischio di ulcera come ad es. quelli con storia di malattia ulcerosa o ventricolare
quelli in terapia concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) devono Patologie Diarrea Vomito Emorragia
essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia studi clinici con MEMAC gastrointestinali Nausea Dolori gastrointestinale
non hanno evidenziato un aumento dell’incidenza di episodi di ulcera peptica o di sanguinamento addominali Ulcere gastriche e
gastrointestinale rispetto al placebo. Disturbi genito-urinari: I farmaci colinomimetici possono duodenali
causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ciò non è stato osservato negli studi clinici con
MEMAC. Disturbi neurologici: Convulsioni: si ritiene che le sostanze colinomimetiche possano Patologie epato- Disfunzione
causare convulsioni generalizzate, tuttavia i disturbi convulsivi possono anche essere una biliari epatica, inclusa
manifestazione della malattia di Alzheimer. I farmaci colinomimetici possono peggiorare o epatite ***
causare sintomi extrapiramidali. Disturbi polmonari: Gli inibitori della colinesterasi, a causa Patologie della cute Rash
della loro azione colinomimetica, devono essere prescritti con attenzione ai pazienti con asma e del tessuto Prurito
o con malattie ostruttive delle vie respiratorie. La somministrazione concomitante di MEMAC sottocutaneo
con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere
evitata. Compromissione epatica grave: Non sono disponibili dati in pazienti con grave Patologie del Crampi
compromissione epatica. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi sistema muscolari
ereditari di intolleranza al galattosio, ad es. galattosemia, o da malassorbimento di glucosio- muscoloscheletrico
galattosio, non devono assumere questo medicinale. Mortalità negli studi clinici sulla demenza
e del tessuto
connettivo
vascolare: Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di sei mesi in soggetti che rientravano
nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri Patologie renali e Incontinenza
NINDS-AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta urinarie urinaria
solo a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio il
tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4 Patologie Cefalea Affaticamento
%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5 %) nel gruppo placebo. Nel secondo sistemiche e Dolore
studio, il tasso di mortalità è stato 4/208 (1,9 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215
condizioni relative
alla sede di
(1,4 %) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5 %) nel placebo. Nel terzo studio somministrazione
il tasso di mortalità è stato 11/648 (1,7 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0
%) nel placebo. Combinando i risultati dei tre studi VaD il tasso di mortalità nel gruppo Esami diagnostici Incrementi minimi
donepezil cloridrato (1,7 %) è stato numericamente più alto rispetto al placebo, tuttavia questa nelle concentrazioni
differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sieriche della
sia con donepezil cloridrato che con placebo sembrano risultare da diverse cause vascolari, creatinchinasi
prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare. Un’analisi di tutti gli eventi
muscolare
vascolari, fatali e non fatali non ha dimostrasto una differenza tra il gruppo donepezil cloridrato Traumatismi, Incidenti
e placebo negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n= 4146) e quando questi studi avvelenamento
* In caso di sincope e convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza la sua azione colinomimetica (vedere paragrafo 4.9). Donepezil non ha prodotto effetti mutageni
di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4). ** Casi di allucinazioni, nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici
agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule
del trattamento. *** In caso di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche steady-state. Non sono stati osservati effetti
considerazione la sospensione del trattamento con MEMAC. 4.9 Sovradosaggio La DL50 stimata clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi
di donepezil cloridrato dopo somministrazione orale di una dose singola a topi e nei ratti è a lungo termine, condotti sia su ratti che su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno.
rispettivamente di 45 e 32 mg/kg; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima Donepezil cloridrato nel ratto non ha dimostrato avere effetti sulla fertilità, nel ratto e nel coniglio
raccomandata nell’uomo uguale a 10 mg al giorno. Negli animali sono stati osservati sintomi dose- non presenta attività teratogena, ma ha un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza
dipendente da stimolazione colinergica quali diminuzione dell’attività motoria spontanea, posizione dei neonati prematuri quando somministrato a ratte gravide a dosi 50 volte superiori alla massima
prona, instabilità dell’andatura, lacrimazione, convulsioni di tipo clonico, depressione respiratoria, dose impiegata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1
salivazione, miosi, fascicolazioni muscolari ed abbassamento della temperatura corporea. Il Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, iprolosa,
sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può dare origine a crisi colinergiche caratterizzate magnesio stearato. Film di rivestimento: talco, macrogol, ipromellosa, titanio diossido “E 171” e
da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, ossido di ferro giallo “E 172” (solo nelle compresse da 10 mg). 6.2 Incompatibilità Non pertinente.
collasso e convulsioni. E’ possibile che si instauri un aumento della debolezza muscolare che può 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare
causare morte se sono coinvolti i muscoli respiratori. In caso di sovradosaggio devono essere al di sopra di 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezioni in blister (PVC/alluminio)
utilizzate tutte le misure terapeutiche necessarie. Come antidoto in caso di sovradosaggio di MEMAC contenenti 28 compresse. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna 7. TITOLARE
possono essere utilizzati gli anticolinergici terziari, come l’atropina. Si raccomanda la somministrazione DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Bracco S.p.A. - Via E.
di atropina solfato endovena alla dose necessaria per ottenere l’effetto desiderato: una dose iniziale Folli, 50 - 20134 Milano 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
da 1.0 a 2.0 mg E.V. con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica. Sono COMMERCIO MEMAC 5 - 28 compresse rivestite con film da 5 mg - A.I.C. 033255011 MEMAC
state riportate risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca dopo 10 - 28 compresse rivestite con film da 10 mg - A.I.C. 033255023 9. DATA DI PRIMA
somministrazione contemporanea di altri colinomimetici in associazione con anticolinergici quaternari AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Settembre 1997/ Settembre
come il glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi 2005 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio 2007
con dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, emofiltrazione). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci anti-demenza,
anticolinesterasici. Codice ATC: N06DA02 Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile
dell’acetilcolinesterasi, la colinesterasi predominante nel cervello. Donepezil cloridrato è un inibitore
in vitro della colinesterasi cerebrale 1000 volte più potente della butirilcolinesterasi, un enzima
presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale. Demenza di Alzheimer : Nei pazienti
con malattia di Alzheimer che hanno partecipato agli studi clinici, la somministrazione di singole
dosi giornaliere di 5 o 10 mg di MEMAC produce un’inibizione dell’attività acetilcolinesterasica
(misurata a livello delle membrane eritrocitarie) allo steady-state del 63,6 % e del 77,3 % rispettivamente
quando misurati nella fase post-dose. Si è visto che l’inibizione dell’acetilcolinesterasi eritrocitaria
indotta da Donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-Cog, una
scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di
donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata.
Pertanto, non è possibile affermare che MEMAC possa in alcun modo modificare l’evoluzione della
malattia. L’efficacia del trattamento con MEMAC è stata valutata in 4 studi clinici controllati verso
placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno. Negli studi clinici della durata
di 6 mesi, alla conclusione del trattamento con donepezil, è stata effettuata un’analisi basata sulla
combinazione di 3 criteri di efficacia ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance
cognitiva), Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la
misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia
Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche,
degli hobby e della cura personale). Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento,
tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati: Risposta: •Miglioramento alla ADAS-
Cog di almeno 4 punti •Nessun deterioramento alla CIBIC •Nessun deterioramento alla Activities
of Daily Living Subscale della Clinical Dementia •Rating Scale

% di Risposta
Popolazione “Intent to treat” Popolazione valutabile
n = 365 n = 352

Gruppo Placebo 10% 10%

Gruppo MEMAC 5 mg 18%* 18%*

Gruppo MEMAC 10 mg 21%* 22%**

* p < 0,05 ** p < 0,01 MEMAC ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-
dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento. 5.2
Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa
3-4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l’area sotto la curva
aumentano proporzionalmente alla dose. L’emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e,
quindi, la somministrazione di dosi ripetute porta ad un graduale raggiungimento dello steady-state
(entro tre settimane dall’inizio della terapia). Una volta raggiunto lo steady-state, la concentrazione
plasmatica e l’attività farmacodinamica di donepezil cloridrato mostrano una variabilità minima nel
corso della giornata. L’assunzione di cibo non modifica l’assorbimento di donepezil cloridrato.
Distribuzione: Il donepezil cloridrato si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Non si
conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil. Non
esistono dati definitivi sulla distribuzione di donepezil cloridrato nei vari tessuti corporei. Tuttavia
circa il 28% del principio attivo è ancora rilevabile nell’organismo dopo
14
240 oredalla somministrazione
di una singola dose di 5 mg di Donepezil cloridrato marcato con C in volontari sani maschi. Ciò
suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono persistere nell’organismo per più
di 10 giorni. Metabolismo ed Escrezione: Donepezil cloridrato viene escreto sia per via urinaria in
forma immodificata che metabolizzato dal sistema microsomiale citocromo P-450 a metaboliti
multipli che ancora non sono stati tutti identificati. La radioattività plasmatica, espressa come
percentuale della dose somministrata,
14
dopo somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil
cloridrato marcato con C, è presente principalmente come Donepezil cloridrato immodificato (30
%), come derivato 6-O-desmetildonepezil (11%, unico metabolita con attività simile a quella del
donepezil), come derivato donepezil-cis N-ossido (9 %), come derivato 5-O-desmetil-donepezil (7
%), come glucuronide del 5-O-desmetil-donepezil (3 %). Circa il 57% della radioattività totale
somministrata viene ritrovata nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5%
nelle feci; ciò suggerisce che l’escrezione urinaria e la biotrasformazione siano le vie primarie di
eliminazione. Non ci sono evidenze di un ricircolo entero-epatico di donepezil cloridrato e dei suoi
metaboliti. La concentrazione plasmatica di donepezil cloridrato diminuisce con un’emivita di circa
70 ore. Il sesso, la razza e il tabagismo non influenzano la concentrazione plasmatica del donepezil.
La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei
pazienti Alzheimer o in pazienti con demenza vascolare. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche
medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani. Nei
pazienti con compromissione epatica di grado lieve-moderato è stato osservato un incremento delle
concentrazioni plasmatiche di donepezil allo steady state; l’AUC media aumenta del 48%, mentre
la Cmax media aumenta del 39% (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Ampi
studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che il donepezil cloridrato causa un numero esiguo
di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con
Finito di stampare nel marzo 2007