Psicogeriatria

RIVISTA UFFICIALE
QUADRIMESTRALE - ANNO II - NUMERO 1 - GENNAIO-APRILE 2007

EDITORIALI
IL RITORNO DELLA CRONICITÀ
Luigi Ferrannini

LE INCERTEZZE DELLA MEDICINA SULLE SPALLE DEI PIÙ DEBOLI

Marco Trabucchi,Angelo Bianchetti

Direttore Editoriale LA FRAGILITÀ DELL’ANZIANO E LA PSICOGERIATRIA

Umberto Senin Antonio Cherubini, Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli, Umberto Senin
Comitato Editoriale
Carlo Caltagirone ARTICOLI ORIGINALI
Elvezio Pirfo
Gianfranco Salvioli IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE
Marco Trabucchi IMPAIRMENT. RISULTATI DEL PROGETTO REGAL
Coordinatore Ilaria Montecucco, Elena Mariani, Roberto Monastero, Laura Fratiglioni, Sara Ercolani,
Comitato Scientifico Patrizia Rinaldi, Miriam Caputo,Tiziana Ingegni, Dino Franco Vitale,Antonio Cherubini,
Luigi Ferrannini Umberto Senin, Patrizia Mecocci
Comitato Scientifico
Arturo Ambrosio DEMENZA E TERAPIA CORTICOSTEROIDEA:
Fabrizio Asioli CONSIDERAZIONI SU UN CASO CLINICO
Giuseppe Barbagallo Ciro Manzo, Giacomo Visco, Giovanni Lombardo, Maria Natale, Saverio Marino
Luisa Bartorelli
Mario Barucci
Aldo Biolcati
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI
Pasquale Chianura A DISABILITÀ NEI PAZIENTI ANZIANI CON DEMENZA VASCOLARE
Antonino Cotroneo Giovanni Zuliani, Matteo Galvani, Margherita Cavalieri, Monica Ranzini,
Luc De Vreese Maria Rosa Munari,Amedeo Zurlo, Renato Fellin
Gerardo Favaretto
Ettore Ferrari
Antonio Maria Ferro
RELAZIONE TRA DEFICIT DI MEMORIA PROSPETTICA E ALTERAZIONI
Giuseppe Fichera DELLE FUNZIONI “FRONTALI” NELLA MALATTIA DI PARKINSON
Lodovico Frattola Alberto Costa,Antonella Peppe, Carlo Caltagirone, Giovanni Augusto Carlesimo
Costanzo Gala
Gianluigi Gigli
Guido Gori ESPERIENZE DALLE REGIONI
Patrizia Mecocci ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA
Massimo Musicco
Leo Nahon E STRESS DEL CAREGIVER
Gianfranco Nuvoli Daniela Fisicaro,Adele Allegra, Daniele Sanfilippo, Salvatore Barbagallo,
Alessandro Padovani Giuseppe Barbagallo
Luigi Pernigotti
Leandro Provinciali IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI
Paolo Francesco Putzu
Renzo Rozzini NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE.
Giancarlo Savorani LA NORMATIVA IN REGIONE CAMPANIA
Francesco Scapati Vincenzo Canonico, Carmine Fuschillo, Francesca Fortunato, Franco Rengo
Ferdinando Schiavo
Carlo Serrati
Sandro Sorbi ARTICOLI DI AGGIORNAMENTO
Gianfranco Spalletta
Marcello Turno
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
Giuliano Turrini Marcello F.Turno
Claudio Vampini
Piergiuseppe Zagnoni
Orazio Zanetti
METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
Segreteria di Redazione
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA
Angelo Bianchetti Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli
Vincenzo Canonico
PIETRE ANGOLARI
a cura di Luisa Bartorelli

NORME EDITORIALI

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Direttore Editoriale
Umberto Senin

Comitato Editoriale
Carlo Caltagirone
Elvezio Pirfo
Gianfranco Salvioli
Marco Trabucchi

Coordinatore Comitato Scientifico

Luigi Ferrannini

Comitato Scientifico
Arturo Ambrosio
Fabrizio Asioli
Giuseppe Barbagallo
Luisa Bartorelli
Mario Barucci
Aldo Biolcati
Pasquale Chianura
Antonino Cotroneo
Luc De Vreese
Gerardo Favaretto
Ettore Ferrari
Antonio Maria Ferro
Giuseppe Fichera
Lodovico Frattola
Costanzo Gala
Gianluigi Gigli
Guido Gori
Patrizia Mecocci
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Leo Nahon GRUPPO DI PRODUZIONE EDITORIALE
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Alessandro Padovani © G&G srl Editore
Luigi Pernigotti
Leandro Provinciali I diritti di traduzione, di memorizzazione elettronica, di ri-
Paolo Francesco Putzu produzione e di adattamento totale o parziale con qual-
Renzo Rozzini siasi mezzo (compresi i microfilm e le copie fotostatiche)
Giancarlo Savorani sono riservati per tutti i Paesi.
Francesco Scapati La violazione di tali diritti è perseguibile a norma di leg-
Ferdinando Schiavo ge per quanto previsto dal Codice Penale.
Carlo Serrati
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PSICOGERIATRIA 2007; I:1

INDICE

PSICOGERIATRIA
Quadrimestrale - Anno II - Numero 1 - Gennaio/Aprile 2007

EDITORIALI
IL RITORNO DELLA CRONICITÀ
Luigi Ferrannini ________________________________________________________________________________________ pag. 3

LE INCERTEZZE DELLA MEDICINA SULLE SPALLE DEI PIÙ DEBOLI

Marco Trabucchi,Angelo Bianchetti ________________________________________________________________ pag. 7

LA FRAGILITÀ DELL’ANZIANO E LA PSICOGERIATRIA

Antonio Cherubini, Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli, Umberto Senin_________________________ pag. 9

ARTICOLI ORIGINALI
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE
IMPAIRMENT. RISULTATI DEL PROGETTO REGAL
Ilaria Montecucco, Elena Mariani, Roberto Monastero, Laura Fratiglioni, Sara Ercolani,
Patrizia Rinaldi, Miriam Caputo,Tiziana Ingegni, Dino Franco Vitale,Antonio Cherubini,
Umberto Senin, Patrizia Mecocci ____________________________________________________________________ pag. 13

DEMENZA E TERAPIA CORTICOSTEROIDEA:

CONSIDERAZIONI SU UN CASO CLINICO
Ciro Manzo, Giacomo Visco, Giovanni Lombardo, Maria Natale, Saverio Marino ____________ pag. 22

ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI

A DISABILITÀ NEI PAZIENTI ANZIANI CON DEMENZA VASCOLARE
Giovanni Zuliani, Matteo Galvani, Margherita Cavalieri, Monica Ranzini,
Maria Rosa Munari,Amedeo Zurlo, Renato Fellin _________________________________________________ pag. 25

RELAZIONE TRA DEFICIT DI MEMORIA PROSPETTICA E ALTERAZIONI

DELLE FUNZIONI “FRONTALI” NELLA MALATTIA DI PARKINSON
Alberto Costa,Antonella Peppe, Carlo Caltagirone, Giovanni Augusto Carlesimo ___________ pag. 33

ESPERIENZE DALLE REGIONI

ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA
E STRESS DEL CAREGIVER
Daniela Fisicaro,Adele Allegra, Daniele Sanfilippo, Salvatore Barbagallo,
Giuseppe Barbagallo __________________________________________________________________________________ pag. 41

IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI

NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI DI SECONDA GENERAZIONE.
LA NORMATIVA IN REGIONE CAMPANIA
Vincenzo Canonico, Carmine Fuschillo, Francesca Fortunato, Franco Rengo ________________ pag. 47

ARTICOLI DI AGGIORNAMENTO
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
Marcello F.Turno _______________________________________________________________________________________ pag. 58

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA
Chiara Mussi, Gianfranco Salvioli ____________________________________________________________________ pag. 63

PIETRE ANGOLARI
a cura di Luisa Bartorelli ______________________________________________________________________________ pag. 69

NORME EDITORIALI ____________________________________________________________________________ pag. 71

PSICOGERIATRIA 2007; I: 3-6

EDITORIALI

Il ritorno della cronicità

Chronicity is back?
LUIGI FERRANNINI
Dipartimento di Salute Mentale,ASL n. 3 “Genovese”

Parole chiave: cronicità, approccio biopsicosociale, presa in carico

Key words: chronicity, biopsycosocial approach, comprehensive care

La cronicità e le sue dimensioni

“Si definiscono condizioni croniche quei problemi di salute che richiedono una
presa in carico per lunghi periodi di anni o decenni… e investono le dimensioni
sociale, psicologica ed economica della vita della persona”1.
Perché ritornare a parlare di cronicità, quando la categoria di fragilità ci consen-
te di avvicinare ed affrontare la stessa area di problemi e di persone, senza rievo-
care fantasmi del passato, particolarmente inquietanti in campo psichiatrico?
Il recente dibattito, anche su questa Rivista, sul tema della/delle fragilità, e della
complessità delle problematiche ad esse connesse, ha mostrato come non sia inu-
tile tornare a riflettere sui paradigmi e sulle categorie fondanti il superamento del-
la medicina dell’acuzie, quella della malattia veloce e benigna o maligna (termini
che fanno pensare ad una funzione materna od al destino, piuttosto che alla scien-
za ed all’arte del guarire od almeno del lenire), rispetto alle malattie che durano nel
tempo (cronos è appunto il tempo) ed ai malati che non guariscono.
Una parte della debolezza del paradigma della fragilità sta forse proprio nel non
riconoscere il suo nesso – semantico e scientifico – con quello della cronicità, re-
legando questo in un passato dal quale tuttavia, come tutti i révenents (gli spiriti
del deserto non sepolti), può in qualsiasi situazione – istituzioni, tecniche, interven-
ti, relazioni – ripresentarsi.
Il tema della cronicità, nella cultura e nelle pratiche psicologico-psichiatriche ri-
manda immediatamente ad alcune dimensioni, in sé contraddittorie.
La dimensione istituzionale, cioè l’aspetto negativo e violento: i manicomi (vec-
chi e nuovi), l’istituzionalizzazione (almeno quella evitabile); il fallimento degli in-
terventi assistenziali mirati al mantenimento del paziente nel suo contesto di vita
e di relazioni (la casa, la famiglia, il quartiere) e la continuità terapeutico-assisten-
ziale, l’atemporalità che spesso diventa assenza di obbiettivi, di risultati, cioè di
speranza e di senso dell’intervento.
La dimensione psicopatologica, cioè il tratto personologico ed il quadro sinto-
matologico/sindromico, spesso non convergenti (la persona non è mai comple-
tamente riconducibile alla sua malattia né ad essa si consegna completamente), ben
rappresentata – pensando alla condizione estrema della follia, ieri la schizofrenia
ma oggi anche la demenza o la depressione grave – dalla metafora di Racamier2 di
“esistere non esistendo”.

■ Corrispondenza: Luigi Ferrannini, Dipartimento di Salute Mentale ASL n. 3 “Genovese” - Via Gio-
vanni Maggio, 6 - 16147 Genova - e-mail: luigi.ferrannini@asl3.liguria.it
4 L. FERRANNINI
“La cronicità ha a che fare con il tempo: non con il
tempo vissuto (un tempo soggettivo interiore) ma
con il tempo cronologico (il tempo delle lancette
dell’orologio e della clessidra). L’esistenza di ciascu-
no di noi è gettata nel tempo ed è un’esistenza cro-
nica; ma questa parola, quando sia applicata alla me-
dicina, in particolare alla psichiatria, ha in sé (e de-
sta intorno a sé) risonanze incontrollabili emotiva-
mente ed esistenzialmente”3.
Nel lavoro psichiatrico, istituzionale prima ed antisti-
tuzionale dopo (e forse reinstituzionale adesso, ma
speriamo di sbagliarci…), non è infrequente legge-
re la cronicità della malattia, e della conseguente esi-
stenza, attraverso due metafore di forte significato
simbolico ed evocativo.
Ballerini 4 parla del “paziente che non guarisce”, pen-
sando ad alcuni percorsi psicotici che suscitano l’im-
magine di una uscita dalla storia per entrare in un
mito personale, la cui destorificazione raggiungeva
il massimo livello nella istituzione manicomiale e ci
ricorda che “la vicenda della cronicità… è inestrica-
bilmente una vicenda psico-sociale”. Il “paziente che
non guarisce” rimanda alla dimensione psicotica e
difettuale – sotto il profilo cognitivo – come moda-
lità di vita stabilizzata secondo il concetto kraepeli-
niano di defekt (che forse oggi ritorna utile anche
per comprendere le gravi forme di deficit cognitivo
connesse alle patologie degenerative), intrecciando
appunto destorificazione psicopatologica con mito
personale difensivo, ma anche autoconservativo, e
rimanda alla centralità dei fattori sociali e iatrogeni
rispetto alla cosiddetta “storia naturale” della malat-
tia, connessi ai modelli di presa in carico e quindi al
ruolo dei servizi sanitari e socio-sanitari.
Asioli5 definisce “paziente ingrato” quei “pazienti che
non guariscono (Asioli conosce bene il contributo di
Ballerini) o che non vogliono guarire e che, proprio
per questa ragione,non possono premiare i nostri sfor-
zi rivolti ad assisterli ed a curarli”. I “pazienti ingrati”
hanno alcune caratteristiche:sono portatori di proble-
mi complessi e multidimensionali sotto il profilo psi-
copatologico ed esistenziale; ci ingaggiano in una re-
lazione diretta ed intensa (fino ad una sorta di “ado-
zione terapeutica”); richiedono un grande impegno
emotivo attraverso relazioni “insopportabili perché in-
terminabili”, mettendo a dura prova il nostro sistema
di attese professionali, per lo scarto evidente tra una
presa in carico “forte”ed i risultati conseguiti,anche se
– ci ricorda ancora Asioli – “non falliamo mai da soli”.
Cronicità e complessità
La cronicità è essa stessa dimensione multiforme e
complessa, intreccio di fattori clinici ed extraclini-
ci, di idee sulla malattia e di attese, di sguardi da luo-
ghi ed angoli di osservazione diversi, di soggetti mul-
tipli (paziente, familiari, caregivers, curanti, …).
Proviamo brevemente a riflettere su questa com-
plessità6.
IL MALATO E LA MALATTIA
“I pazienti in condizione cronica necessitano di una
presa in carico che enfatizza, nella prospettiva lon-
gitudinale, la prevenzione. Occorre vigilare sulla pre-
venzione a due livelli: prevenire in primo luogo l’in-
sorgenza della condizione cronica e prevenire le
possibili complicanze della condizione cronica at-
traverso un trattamento ed una presa in carico otti-
mali delle condizioni croniche una volta insorte. Re-
sponsabilizzazione del paziente e collaborazione so-
no aspetti essenziali di questa cura”1.
Troviamo in questa area i livelli di sofferenza,la sinto-
matologia e la disabilità; le difese, dalla negazione al-
l’onnipotenza narcisistica; il beneficio secondario al-
la malattia stessa; la dipendenza e l’anaclitismo; la di-
mensione nostalgica che spesso è fattore di ostacolo
al miglioramento ed alla speranza; l’impoverimento
di relazioni, ma anche il loro degrado attraverso la ri-
chiesta rabbiosa e la perenne insoddisfazione,e l’esau-
rimento delle risorse, anche emotive, del contesto e
dei caregivers;la scarsa adesione ai trattamenti quale
concausa di cronicizzazione della sintomatologia ed
aumento delle disabilità e delle difettualità.
In questo quadro sembra affacciarsi un nuovo para-
digma, quello della “non autosufficienza”, di difficile
definizione antropologica ed etica, prima ancora che
tecnica, in quanto si fonda su quello di “autosuffi-
cenza”, ancor più autoreferenziale: cos’è infatti l’“au-
tosufficienza” se non il mito dell’individuo capace,
adulto, che non ha bisogno di aiuto e sostegno? Mi-
to sostanzialmente solitario ed individualista, che
non apre all’interdipendenza ed alla solidarietà co-
me bisogno, e forse diritto, di ogni persona.
“Per affrontare condizioni patologiche a decorso
prolungato, si evidenzia l’esigenza di nuove compe-
tenze, ed in particolare: approccio orientato al pa-
ziente; disponibilità di obiettiva comunicazione uti-
le a collaborare con il paziente, i colleghi ed i sogget-
ti terzi, miglioramento continuo di sicurezza e qua-
lità delle cure; capacità di monitoraggio del decorso
anche attraverso strumenti tecnologici; capacità di
includere la cura e la valorizzazione del ruolo del
paziente in una più vasta prospettiva di salute pub-
blica, aperta a cogliere la complessità ed attenta al-
la continuità terapeutica”1.
IL CURANTE E L’ÉQUIPE
È necessario il superamento (o quanto meno la mes-
sa in discussione) del pessimismo diagnostico e pro-
IL RITORNO DELLA CRONICITÀ
gnostico, al fine di contenere il logoramento emoti-
vo ed assistenziale (“il paziente ingrato”), che devi-
talizza relazioni di cura ed interventi tecnici. L’assi-
stenza all’anziano cronico/fragile richiede un con-
volgimento emotivo ed una compassione, in assen-
za della quale le tecniche si isteriliscono, perdono
linfa e senso, allontanandosi dal perseguimento dei
risultati realisticamente possibili.
Il paziente cronico richiede all’équipe una capaci-
tà di non entrare in conflitto sull’idea di malato e
della sua malattia, evitando pratiche solo difensive
ed accettando la paura (ma anche la sfida) del cam-
biamento, attraverso un forte coinvolgimento di tut-
ti gli operatori in campo, senza lasciare nessuno da
solo a confronto con l’immodificabilità e la croni-
cizzazione degli interventi e delle relazioni. Si può
così tenere a bada quella spinta alla ricerca di un “al-
trove” mitizzato (luogo, servizio, ma più spesso isti-
tuzione silenziante) dove mettere il nostro paziente,
allontanandolo dai nostri occhi e dalla nostra re-
sponsabilità. La mitologia dell’“altrove” determina
spesso alleanze perverse tra operatori e familiari,
spinti i secondi dal bisogno di non vedere il limite
ed i primi da quello di non vedere il paziente.
LA FAMIGLIA
Anche la famiglia, diretta od indiretta (pensiamo alle
tante nuove famiglie composte da caregiver non pro-
fessionali e pazienti anziani,legate non solo da interes-
si lavorativi,ma anche da legami affettivi connessi ad
un “bisogno di accudimento” che la famiglia origina-
ria non prende in carico o appalta a soggetti terzi),
deve combattere il pregiudizio diagnostico e progno-
stico, il logoramento assistenziale ed esistenziale, la
ferita narcisistica e la rabbia che la cronicità induce e
scatena, il senso di colpa per non essere intervenuti
prima, la paura dell’oggi e del futuro.
Ma anche l’impoverimento delle risorse di ogni ti-
po, l’isolamento, la dipendenza dai sistemi assisten-
ziali, la perdita di senso e di speranza (altrettanto
grave della assenza di tolleranza del limite), la ricer-
ca di una “soluzione forte e definitiva”, attraverso la
delega ai sistemi di assistenza pubblica, in un pro-
cesso di “affidamento totale”.
IL CONTESTO
Pur a fronte della fragilizzazione di legami di prossi-
mità e di vicinato in ogni senso, il contesto “intorno”
all’anziano cronico gioca un ruolo fondamentale nei
processi e negli esiti. Hanno in questo caso un peso
determinante alcuni pregiudizi (che, non va sottova-
lutato, in alcuni casi sono paure non sempre immo-
tivate): inguaribilità, contaminazione, peso e degra-
do dell’ambiente, immagine di morte, pericolosità
agli altri (quante segnalazioni di anziani ai servizi so-
5
lo per la paura che possa essere di danno ad altri,pri-
ma ancora che per la necessità di intervento: spazza-
tura sulle scale, gas aperto, comportamenti bizzarri
od aggressivi, rumore a tutte le ore, molto meno che
isolamento, silenzio, assenza, invisibilità...).
Vi è anche un naturale bisogno di differenziarsi, uti-
lizzando l’alterità come conferma della propria –
sempre più precaria e fragile – identità ed ipseità,
connessa ai processi sociali di stigma e di esclusio-
ne, che colpiscono ormai l’anziano molto più di
quanto un atteggiamento buonista non faccia trape-
lare, a fronte dell’impoverimento del senso di appar-
tenenza, dei legami intergenerazionali, della “pietas”.
Cronicità ed approccio biopsicosociale
In questo quadro, un diverso approccio alla croni-
cità (con le sue persone e le sue malattie) determi-
na una modificazione sostanziale dei paradigmi di
salute mentale, non solo sul versante delle istituzio-
ni di cura.
Saraceno7 sintetizza così questo percorso:
a) dall’esclusione (luoghi, accesso alle cure e dirit-
ti) all’inclusione sociale ed alla cittadinanza atti-
va, intesa come tolleranza delle differenze e va-
lorizzazione delle diversità;
b) dall’assistenza a breve termine all’assistenza a lun-
go termine (il problema del tempo irrompe nel-
la cura, anche nella psicogeriatria);
c) dalla centralità della morbilità a quella della co-
morbilità (un paziente con tanti e complessi pro-
blemi di malattia e di vita);
d) dall’approccio biomedico –per definizione linea-
re, individualista ed astorico– a quello biopsico-
sociale, che supera il dualismo mente-corpo, in-
troducendo il contesto nella sua interazione con
il soggetto e proponendo un approccio globale
alla malattia ed alla salute.
Saraceno sottolinea inoltre l’importanza dell’approc-
cio biopsicosociale rispetto a quello biomedico nel
trattamento dei disturbi psichiatrici, ma non solo, in
quanto “la dimensione sociale del disturbo mentale
dovrebbe rappresentare una intrinseca componen-
te dell’intervento e non una semplice concessione
al modello eziologico”.
Altrove8 abbiamo cercato di mostrare come, pur a
fronte del significativo sviluppo nel nostro Paese de-
gli interventi socio-sanitari nella comunità, ci pare
sia ancora prevalente un approccio biopsicosocia-
le, quale giustapposizione ed assemblaggio di mo-
delli e tecniche, al quale manca un fattore integrati-
vo ed una visione unificante.
La persistenza dei trattini manifesta la mancata co-
struzione di un vero paradigma unitario, in un ter-
6 L. FERRANNINI
reno sempre più attraversato da vecchi e nuovi inte-
ressi (anche di mercato) e contrapposizioni (corpo-
rative e veteroideologiche), mentre ogni sforzo an-
drebbe indirizzato verso una rifondazione epistemo-
logica della psichiatria basata sul paradigma della
complessità, culturalmente e filosoficamente fonda-
ta, nella quale possono trovare nuovo senso ed uti-
lità le ricerche sul biologico, sullo psicologico e sui
fattori contestuali, intrinsecamente tra loro molto
più unitari delle nostre pratiche.
Si tratta, in definitiva, di un ritorno alle radici della
psichiatria e dei suoi fondamenti, quando filosofia e
psichiatria erano intrinsecamente connesse nello
sforzo di avvicinare e comprendere la sofferenza e la
malattia, secondo l’insegnamento di Jaspers.
Crediamo che questo percorso sia ancor più neces-
sario per avvicinare tanti pazienti anziani, che richie-
dono un approccio plurispecialistico, il coinvolgi-
mento di differenti servizi di cura, una presa in cari-
co integrata, una capacità di relazione e di ascolto
anche nelle forme più gravi di deterioramento cogni-
tivo (la persona ed il suo insight cedono per ultimi),
un lavoro per il sostegno,la tutela,la garanzia di dirit-
ti di assistenza, ma anche di esperienze vitali.
Il paradigma del paziente psichiatrico, e quello del-
la sua cronicità, si trasferisce oggi sul paziente an-
ziano, il cui prolungamento della vita (nelle attese e
nella realtà) lo proietta in un tempo futuro: una con-
dizione esistenziale (essere anziano) assume di per
sé una connotazione patologica (essere cronico),
con il prevalere della dimensione biomedica su quel-
la antropologica.
Appartenere all’area della cronicità, con i suoi ste-
reotipi, è tuttavia determinato anche dalle caratteri-
stiche delle malattie e degli strumenti di interven-
to: esiti correlati più alla storia della persona che al-
la malattia, dicevamo prima; centralità dei percorsi di
cura rispetto all’appropriatezza del singolo interven-
to; importanza delle variabili istituzionali; qualità cor-
relata alla coerenza e continuità dei circuiti e dei
Bibliografia
1 Organizzazione Mondiale della Sanità, Prevenzione delle ma-
lattie croniche: un investimento vitale, Ministero della Salute,
Roma, 2006.
2
Racamier P.C., Gli schizofrenici, Ed. Cortina, Milano, 1980.
3 Borgna E.,Come se finisse il mondo,Ed.Feltrinelli,Milano,1995.
4
Ballerini A., Lo psicotico “che non guarisce”. Osservazioni
sulla cronicità e sulla riabilitazione, Riv. Sper. Freniatria,
Vol. CXI, n. 2, 1987.
5 Asioli F., I pazienti ingrati, in Pellegrino F. ed., La sindrome
del born out, Centro Scientifico Editore,Torino, 2004.
percorsi terapeutico-assistenziali; bisogni (cura, ria-
bilitazione ed altro ancora) assunti come parte dei
diritti di cittadinanza esigibili.
Cittadinanza quindi come precondizione di qualsia-
si cura, come forma di tolleranza, di ascolto, di pros-
simità, di responsabilità.
Per concludere
Abbiamo cercato di delineare la cronicità come
evento clinico, esistenziale e contestuale, non per
contrapporla o sovrapporla al più attuale concetto
di fragilità, sul quale si fonda la più moderna visione
tecnica ed etica della geriatria – e, quindi, della psi-
cogeriatria –, ma per ricordare che alcuni elementi
di ambiguità e di pregiudizio non scompaiono con
la sostituzione di categorie, ma possono continuare
a produrre i loro effetti anche mutando i paradigmi
di riferimento.
La psichiatria – quella intrinsecamente antistituzio-
nale in quanto non riduttiva, attenta alle innovazio-
ni tecniche senza perdere la centralità delle persone
– può svolgere questa funzione di ricordare ad altre
discipline, più giovani nel loro declinarsi storico e
scientifico, i rischi di mutare linguaggi senza lavora-
re per la trasformazione continua della realtà, per
renderla più vicina e più attenta ai bisogni delle per-
sone, sane e malate.
In questo senso, crediamo che il ragazzo spartano,
con il suo ostinato silenzio, non avesse ragione.
“È assai lodato l’atto del ragazzo spartano
Che si nascose il lupo sotto il mantello
Lasciandosi divorare senza lamentarsi.
È più coraggioso io penso strapparsi il lupo dal
corpo
E lottare con lui all’aperto magari per strada
Tra polvere ed ululi di dolore.
La lingua è magari un membro indisciplinato
Ma il silenzio avvelena l’anima”9.
6
Ferrannini L., Masala C., Peloso P.F., La cronicità: caratteristi-
ca del paziente, del la malattia o dei servizi di cura? in Atti Ia
Conferenza Tematica Nazionale Società Italiana di Riabilita-
zione Psichiatrica,“La via italiana alla riabilitazione psicoso-
ciale dai modelli teoretici alle prassi”, Ed.Trudu, Cagliari,
2006.
7 Saraceno B., Nuovi paradigmi per la salute mentale, Psichia-
tria di Comunità,Vol. IV, n. 1, 2005.
8 Ferrannini L., Crisi del mito dell’onniscienza e necessità di
nuovi paradigmi, Psichiatria di Comunità,Vol.V, n. 1, 2006.
9 Masters E.L., Antologia di Spoon River, Ed. Einaudi,Torino,
1943.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 7-8

EDITORIALI

Le incertezze della medicina sulle spalle

dei più deboli
The uncertainties of the medicine on the shoulders
of frail people
MARCO TRABUCCHI,ANGELO BIANCHETTI
Gruppo di Ricerca Geriatrica, Brescia

Parole chiave: prescrizione off-label, neurolettici, demenza

Key words: off-label prescription, neuroleptics, dementia

La prescrizione off-label di farmaci, secondo uno studio recente, raggiunge negli

Stati Uniti il 21% di tutto il mercato1.
È un’epidemia di presunzione da parte di molti medici, oppure una dimostrazio-
ne di corruzione planetaria della nostra professione? Vi è, invece, alla base di que-
sto fenomeno, una forte presa di coscienza che le metodologie attualmente in at-
to per la registrazione dei farmaci non permettono di coprire tutte le aree di bi-
sogno, imponendo al medico di attuare trattamenti ritenuti utili anche superando
i limiti imposti dalle norme regolatorie2. Su questi temi si è aperto un dibattito di
grande importanza per il futuro della medicina e delle libertà di cura. Fortunata-
mente da sempre più parti si accetta che la medicina basata sull’evidenza si con-
fronti con quella del mondo reale, non per valorizzare un pressappochismo pa-
sticcione, ma per misurare la dimensione umana dei problemi3,4. Ma – come sem-
pre – le avanguardie del pensiero non sono popolarissime…
Il dibattito sulle prescrizioni off-label ha assunto una dimensione rilevante in psi-
cogeriatria attorno ai neurolettici ed al loro uso nei pazienti affetti da demenza.Vec-
chi e nuovi farmaci sono accomunati in una critica secondo la quale non vi sono
dati sufficientemente forti di efficacia che possano far trascurare i noti effetti col-
laterali. Questa affermazione dello studioso di epidemiologia e di medicina basa-
ta sull’evidenza si scontra con le esigenze del medico che cura gli anziani, che si
trova a dare risposte (non solo farmacologiche) senza un sufficiente substrato di
informazioni derivanti da studi condotti in modo rigoroso, dovendosi quindi basa-
re largamente sulla propria personale esperienza. Fra i clinici vi è una diffusa con-
vinzione che i neurolettici atipici nei pazienti affetti da demenza che presentano
BPSD siano più efficaci e sicuri di quelli tradizionali, sebbene ad oggi manchino si-
curi dati a questo riguardo5, 6, 7. I recenti risultati dello studio CATIE-AD (Clinical
Antipsychotic Trials of Intervention Effectiveness–Alzheimer’s Disease), condot-
to con una metodologia originale, più vicina all’approccio clinico (l’outocome
principale dello studio condotto in cieco è l’interruzione del trattamento) indica-
no che i pazienti che assumono placebo interrompono molto prima il trattamen-
to per mancanza di efficacia (9 settimane rispetto a 22 con olanzapina, 26 con ri-
speridone e 9 con quetiapina), anche se interrompono meno frequentemente lo

■ Corrispondenza: Marco Trabucchi, Gruppo di Ricerca Geriatrica - Via Romanino, 1 - 25122 Brescia
- e-mail: trabucchi.m@grg-bs.it
8 M.TRABUCCHI,A. BIANCHETTI
studio per la comparsa di effetti collaterali (com-
plessivamente il 5% dei pazienti che ricevono pla-
cebo, il 24% di quelli in trattamento con olanzapi-
na, il 16% di quelli con quetiapina e il 18% di quelli
con risperidone)8. In definitiva, lo studio conferma
quanto noto a tutti i clinici (cioè che i farmaci con
minori effetti collaterali sono generalmente quelli
meno efficaci!) e non aiuta certo il medico quando
deve assumersi la responsabilità di sottoporre il pa-
ziente ad un potenziale rischio per correggere un
grave disturbo.
Cosa deve fare il medico di fronte alle situazioni quo-
tidiane di pazienti in grave sofferenza, con fortissimi
disagi per i familiari? Forse rifuggire da una scelta
(perché il placebo in questo caso si configura come
il “male minore”più per il medico che per il pazien-
te!)? Oppure affidarsi alla propria esperienza, alla
capacità di fare sintesi in situazioni caratterizzate
quasi sempre da una grande complessità delle mani-
festazioni cliniche, in cui l’interazione fra la patolo-
gia neurologica, la comorbidità, le relazioni ambien-
tali., la storia individuale sono tali da rendere inappli-
cabile qualsiasi paradigma teorico o stereotipo? Co-
me si potrebbe superare questo contrasto e contrad-
dizione che caratterizza tanta parte dell’esperienza
di molti medici colti, attenti e coscienziosi?
Non si tratta di domande né retoriche né superficia-
li. Come è possibile rispondervi? Forse si potrebbe
pensare a studi di popolazione, con criteri rigorosi,
anche se aperti alle istanze del mondo reale, sul mo-
dello del CATIE-AD, ma con un approccio più vicino
alla esigenze cliniche.Vi è alla base della mancanza
di risposte a queste domande anche uno stigma che
tuttora colpisce le persone affette da demenza: vale
la pena investire in ricerca per le persone affette da
demenza? La sintomatologia comportamentale è re-
almente un problema clinico? Oppure solo il segno
della incapacità dei parenti (e degli operatori sanita-
ri) di relazionarsi con i pazienti? La persona affetta
da BPSD soffre veramente?
Bibliografia
1 6
Hampton T. Experts weigh in on promotion, prescription of
off-label drugs. JAMA. 2007; 297 (7): 683-4.
2 Karlawish J. Alzheimer’s disease – clinical trials and the lo-
gic of clinical purpose. N Engl J Med. 2006 Oct 12; 355 (15):
1604-6.
3 Parker M. False dichotomies: EBM, clinical freedom, and the
art of medicine. Med. Humanit, 2005; 31: 23-30.
4 Hampton JR. Evidence-Based Medicine, Opinion-Based Me-
dicine, and Real-World Medicine. Perspectives in Biology and
Medicine. 45; 4, 2002; 549-568.
5 Alexopoulos GS, Streim J, Carpenter D, Docherty JP; Expert
Consensus Panel for Using Antipsychotic Drugs in Older Pa-
In questo scenario va rammentato il progetto recen-
temente proposto dall’AIFA, che ha deciso di sotto-
porre la prescrizione dei farmaci neurolettici per i
pazienti dementi ad un sistema di distribuzione con-
trollata da parte dei centri regionali (dovrebbero es-
sere le UVA, anche se viene dato mandato alle regio-
ni di decidere) per raccogliere dati in termini di tol-
lerabilità dei trattamenti. Purtroppo, dobbiamo sot-
tolineare che il progetto, lodevole nelle intenzioni,
prevede uno schema molto rigoroso che obbliga i
pazienti a recarsi ogni due mesi in ospedale per ot-
tenere direttamente i farmaci (si badi: qualsiasi neu-
rolettico, non solo quelli atipici!). Questo compor-
terà un grande dispendio di risorse (soprattutto da
parte dei pazienti e dei loro familiari), solleverà del
tutto i medici di medicina generale dalla responsabi-
lità di seguire questi pazienti e complicherà note-
volmente l’attività delle UVA. Si possono poi nutrire
dubbi sulla scientificità (e quindi utilità) dei dati che
si raccoglieranno, vista la mancanza di qualsiasi indi-
cazione metodologica rigorosa per la definizione dei
criteri di valutazione dell’efficacia e della tollerabi-
lità. Non era forse meglio uno studio su numeri più
piccoli (il CATIE-AD ha reclutato 421 soggetti), con-
dotto in un numero selezionato di centri con una
metodica rigorosa e controllata?
Non vogliamo fare della retorica inutile, ma è chiaro
che le persone più colpite dal provvedimento sono
gli ammalati e coloro che hanno deciso di dedicarsi
a loro, siano essi caregiver informali o anche medici.
Speriamo che si possa allargare la riflessione attor-
no ad un problema molto serio (la prescrizione off-
label di farmaci per i disturbi comportamentali dei
dementi) per trasformare un progetto lodevole nel-
le intenzioni, ma a nostro avviso inappropriato nei
metodi, cercando di offrire ai medici che quotidia-
namente si confrontano con la sofferenza degli an-
ziani affetti da demenza strumenti per migliorare
la prassi clinica e non solo complicazioni burocra-
tiche!
tients. Using antipsychotic agents in older patients. J Clin
Psychiatry. 2004; 65 Suppl 2: 5-99.
Carson S, McDonagh MS, Peterson K.A systematic review of
the efficacy and safety of atypical antipsychotics in patients
with psychological and behavioral symptoms of dementia.
Am Geriatr Soc. 2006; 54: 354-61.
7 Schneider LS, Dagerman K, Insel PS. Efficacy and adverse ef-
fects of atypical antipsychotics for dementia: meta-analysis
of randomized, placebo-controlled trials. Am J Geriatr Psy-
chiatry. 2006; 14: 191-210.
8 Schneider LS,Tariot PN, Dagerman KS, Davis SM for the CA-
TIE-AD Study Group. Effectiveness of Atypical Antipsychotic
Drugs in Patients with Alzheimer’s Disease. N Engl J Med
2006; 355: 1525-38.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 9-12

EDITORIALI

La fragilità dell’anziano e la psicogeriatria

Frailty in the elderly and Psychogeriatrics
ANTONIO CHERUBINI1, CHIARA MUSSI2, GIANFRANCO SALVIOLI2, UMBERTO SENIN1
1 Istituto di Gerontologia e Geriatria, Università degli Studi di Perugia
2 Cattedra di Gerontologia e Geriatria, Università di Modena e Reggio Emilia

Parole chiave: fragilità, invecchiamento, anziano, valutazione multidimensionale

Key words: fragility, ageing, elderly, valuation dimensional

La diagnosi ed il trattamento delle malattie psichiatriche in età avanzata presenta-

no spesso problematiche di notevole complessità in quanto interessano un sogget-
to che, insieme alle modificazioni involutive dovute all’invecchiamento, è di rego-
la portatore di numerose patologie croniche contemporaneamente, per lo più in
fase già avanzata, spesso difficilmente controllabili nonostante i numerosi farma-
ci necessariamente assunti, a loro volta causa di ulteriori problematiche cliniche
anche importanti.
Quando a questi elementi si vengono a sommare condizioni di marcata instabili-
tà clinica, disabilità ed inadeguato stato socio-economico, quali solitudine, pover-
tà ed abbandono, il compito del medico si fa veramente arduo, tenendo conto del-
la inadeguatezza delle sue competenze anche per l’esiguità di studi specifici con-
dotti su questa popolazione e delle gravi carenze del sistema socio-sanitario in cui
si trova ad operare.
Questo particolare paziente, nel quale vengono a coesistere ed a sommarsi proble-
matiche di tipo somatico, psichico e sociale, rappresenta la conseguenza più dif-
ficilmente gestibile dell’invecchiamento della popolazione quale si è realizzato
nel corso degli ultimi decenni. La medicina geriatrica, che a questo paziente ha
attribuito la denominazione di anziano fragile, è impegnata oggi a caratterizzare in
maniera sempre più precisa il suo profilo biologico e clinico, in quanto ha indivi-
duato in esso il target specifico del suo intervento1,2.
D’altro canto si tratta di un paziente storicamente ignorato dalla medicina tradizio-
nale, non solo perché fino ad un recente passato numericamente irrilevante, ma
anche e soprattutto in quanto “scientificamente non interessante” né gratificante
sul piano professionale, perché di fatto inguaribile,“disturbante”e scomodo da ge-
stire da parte delle strutture sanitarie ed assistenziali3.
La fragilità in età avanzata, condizione messa a fuoco negli ultimi 20 anni, manca
a tutt’oggi di criteri diagnostici validati ed unanimemente accettati, che ne consen-
tano il pronto riconoscimento da parte del clinico, degli operatori dell’assistenza
così come dei servizi socio-sanitari. Si è così venuto a realizzare il paradosso che
il paziente che maggiormente sta mettendo in crisi l’attuale organizzazione del
welfare risulta di fatto invisibile al sistema.
La ricerca gerontologica ha tentato di elaborare criteri per diagnosticare la fragi-
lità nell’anziano, come ad esempio quelli descritti nella tabella 1, sicuramente i

■ Corrispondenza: e-mail: acherub@unipg.it, cmussi@iol.it, salvioli@unimore.it, u.senin@unipg.it

10
più conosciuti in ambito geriatrico, ma si tratta an-
cora di proposte del tutto insoddisfacenti, e pertan-
to non utili dal punto di vista pratico, soprattutto
perché si limitano a valutare la dimensione fisica del-
la fragilità, quella sicuramente più familiare al medi-
co ed alla medicina tradizionale, ignorando in larga
misura le dimensioni cognitiva, affettiva, comporta-
mentale e sociale. La conseguenza più immediata di
questo vuoto culturale è, come già si è detto, il pro-
liferare di definizioni autoreferenziali nell’ambito
della comunità scientifica, che individuano la fragi-
lità con la comorbilità, con la disabilità o infine con
il rischio di sviluppare condizioni cliniche di scom-
penso d’organo per una particolare precarietà
omeostatica di un singolo sistema. Per queste ragio-
ni il termine fragilità è stato ed è utilizzato in modo
inappropriato.
Da un’analisi della letteratura dell’argomento5-7, co-
sì come dall’esperienza quotidiana, la condizione di
fragilità dal punto di vista clinico è quella che si la-
scia caratterizzare da:
– elevata suscettibilità a sviluppare malattie acute
che si esprimono con quadri clinici atipici (con-
fusione mentale, instabilità posturale e cadute);
– ridotta capacità motoria fino alla immobilità per
una grave astenia ed adinamia non completamen-
te giustificate dalle patologie presenti;
– fluttuazioni rapide dello stato di salute anche con
spiccata tendenza a sviluppare complicanze
(scompenso a cascata);
– elevato rischio iatrogeno e di eventi avversi;
– lenta capacità di recupero, comunque quasi sem-
pre parziale;
– continua richiesta di intervento medico, frequen-
ti e ripetute ospedalizzazioni, necessità di assi-
stenza continuativa;
– alto rischio di istituzionalizzazione e di morta-
lità.
Si tratta di pazienti la cui gestione, data l’elevata
complessità, estrema instabilità e vulnerabilità, ri-
chiede una solida cultura gerontologica, una grande
preparazione clinica congiunta al “buon senso”,
un’esperienza profondamente maturata, ma dove
l’aspetto “motivazionale”gioca un ruolo fondamen-
tale. Pazienti nei confronti dei quali le uniche possi-
bilità di ottenere significativi risultati sono però af-
fidate non solo alla sistematica applicazione dei prin-
cipi e della metodologia di valutazione ed interven-
to propri della medicina geriatrica, ma anche alla
presenza di una rete integrata di strutture e servizi,
sia ospedalieri che territoriali, specificamente pro-
gettati ed organizzati3,8.
Nei confronti di un paziente così complesso, quale
l’anziano fragile, la metodologia assistenziale propo-
A. CHERUBINI ET AL.
sta dalla medicina geriatrica si basa essenzialmente
su due elementi:
1. la valutazione multidimensionale;
2. il lavoro in équipe.
La Valutazione Multidimensionale (VMD), traduzione
letterale di Comprehensive Geriatric Assessment, è
una metodologia “…con la quale vengono identifi-
cati e spiegati i molteplici problemi dell’individuo
anziano, vengono valutate le sue limitazioni e le
sue risorse, vengono definite le sue necessità assi-
stenziali e viene elaborato un programma di cu-
ra complessiva per commisurare gli interventi a
tali necessità…”9.
Considerata lo strumento tecnologico della medici-
na geriatrica, che lo ha elaborato e validato, in real-
tà non si limita al solo momento valutativo-diagnosti-
co, essendo anche strumento operativo di gestione
del paziente.
L’elemento caratterizzante la VMD è la sua interdi-
sciplinarietà, in quanto la sua applicazione richiede
l’intervento contemporaneo su ciascun paziente di
diverse figure professionali (lavoro in équipe), ren-
dendo così possibile la definizione di tutti i proble-
mi e la attivazione del piano di assistenza individua-
lizzato (PAI).
Qualora venga effettuata nello stesso paziente ad in-
tervalli regolari, e non solo quando compare un nuo-
vo problema, essa rappresenta lo strumento in gra-
do di:
– verificare l’efficacia degli interventi terapeutici
ed assistenziali;
– identificare precocemente modificazioni dello
stato di salute;
– consentire la gestione della complessità clinica
dell’anziano fragile.
Numerosi sono ormai gli studi condotti in differen-
ti ambiti assistenziali – ospedale per acuti, RSA, do-
micilio – che hanno dimostrato l’efficacia di tale me-
todologia. I risultati complessivi, valutati mediante
meta-analisi, consentono allo stato attuale di conclu-
dere che la gestione del paziente anziano fragile con
questa metodologia porta ad evidenti vantaggi in
termini di riduzione di morbilità, mortalità, disabili-
tà e miglioramento della qualità della vita10.
Per valutare le aree fondamentali della VMD la medi-
cina geriatrica dispone di numerosi strumenti: Mi-
ni Mental State Examination (MMSE), Geriatric
Depression Scale (GDS), Mini Nutritional Asses-
sment (MNA), Activity of Daily Living (ADL), In-
strumental Activity of Daily Living (IADL), etc.
Tali strumenti, cosiddetti di prima generazione, no-
nostante la loro indiscutibile utilità ed efficacia pre-
sentano, però limiti significativi:
– ciascuno di essi è stato sviluppato e validato per
esplorare una singola area – cognitività, tono del-
LA FRAGILITÀ DELL’ANZIANO E LA PSICOGERIATRIA 11

l’umore, stato nutrizionale, equilibrio, continenza,
capacità funzionali, stato sociale, etc. – per cui,
per effettuare la VMD è necessaria la sua integra-
zione con altri;
– si tratta di strumenti puramente descrittivi in
quanto analizzano lo stato della singola area
esplorata senza risalire ai fattori causali, non con-
sentendo pertanto di acquisire le informazioni
necessarie alla elaborazione ed attivazione del
piano di cura/assistenza;
– la disponibilità di più strumenti per valutare cia-
scuna area (ad esempio per la funzione cognitiva
il Mini Mental State Examination - MMSE; l’Hod-
kinson Abbreviated Mental Test - AMT; lo Short
Portable Mental State Questionarie - SPSMQ; etc.)
ha fatto si che ogni operatore, équipe assistenzia-
le o struttura (domicilio, reparto per acuti, unità
di post-acuzie, lungodegenza, riabilitazione, RSA,
etc.) utilizzasse una propria batteria di test, ren-
dendo con ciò impossibile seguire l’andamento
nel tempo del paziente da parte dei soggetti chia-
mati di volta in volta ad assisterlo, valutare l’effi-
cacia dei trattamenti, così come il confronto fra
metodologie assistenziali diverse compiute sulla
stessa tipologia di pazienti.
Sono questi i motivi per cui la moderna geriatria ha
sentito la necessità di elaborare e validare strumen-
ti di valutazione globali, cosiddetti di seconda ge-
nerazione, specifici per i diversi ambiti assistenzia-
li, in tal modo ponendo fine a quella Babele comu-
nicativa che ha rappresentato e tuttora rappresen-
ta una delle cause principali che impediscono alla
metodologia geriatrica di dimostrare la sua reale ef-
ficacia.
Il principale strumento di VMD di seconda genera-
zione è il RAI-MDS (Resident Assessment Instrument-
Minimum Data Set), elaborato da 80 esperti su pre-
cise indicazioni del Congresso degli Stati Uniti
d’America, con l’obiettivo dichiarato di rendere
omogeneo e migliorare il lavoro degli operatori sa-
nitari all’interno delle residenze per anziani (Nur-
sing Homes) di quel paese.
La traduzione e l’adattamento alla realtà italiana di ta-
le strumento ha prodotto il VAOR (Valutazione del-
l’Anziano Ospite di Residenza) ormai giunto alla sua
seconda edizione (VAOR 2.0)11.
Una missione della psicogeriatria dovrebbe pertan-
to essere quella di dare un contributo originale alla
individuazione del ruolo che le condizioni neurop-
sichiatriche, globalmente considerate, hanno nel de-
terminare la fragilità complessiva dell’anziano, così
come alla definizione degli interventi assistenziali
specifici per questa tipologia di pazienti, anche me-
diante sperimentazioni cliniche alle quali partecipa-
no le diverse competenze professionali rappresenta-
te nella nostra Associazione.

Tab. 1 Criteri per diagnosticare la fragilità nell’anziano secondo lo studio Cardiovascular Health Study4

• Perdita di peso (4,5 kg nell’ultimo anno)

• Affaticamento (autoriferito) (fatica in almeno 3 giorni/settimana)
• Riduzione della forza muscolare (hand-grip misurato con dinamometro)
• Ridotta attività fisica (valutato mediante lo strumento PASE - Physical Activity Scale for the Elderly)
• Riduzione della velocità del cammino (percorso noto: più di 7 sec. per percorrere 4,57 metri)

La fragilità è presente quando sono presenti almeno 3 dei 5 item riportati. Quando sono presenti 1 o 2 item si può parlare di pre-frail.
N.B. Sono stati esclusi dallo studio i soggetti affetti da malattia di Parkinson, deterioramento mentale e depressione.

Bibliografia diener J et al. Frailty in older adults. Evidence for a phenoty-

1 5
Hazzard W.R. Introduction. In: Principles of geriatric medici-
ne and gerontology. Hazzard W.R., Blass J.P., Ettinger W.H.,
Halter J.B., Ouslander J.G. (eds.), 4th edition, McGraw-Hill:
XXXI-XXXIII, 1999.
2 Morley JE, Perry MH, Miller DK. Something about frailty. Jour-
nal of Gerontology 2002; 57: 698-704.
3 Senin U, Cherubini A, Maggio D, Mecocci P. Paziente anziano
e paziente geriatrico. EdiSES, Napoli. Seconda edizione. 2006.
4 Fried LP,Tangen CM,Waltson J, Newman AB, Hirsch C, Gott-
te. J Gerontol 2001; 56: M146-7.
Covinsky KE, Eng C, Lui LY, Sands LP,Yaffe K.The last 2 years
of life: functional trajectories of frail older people. J Am Ge-
riatr Soc. 2003; 51: 492-8.
6 Hogan DB, MacKnight C, Bergman H; Steering Committee,
Canadian Initiative on Frailty and Aging. Models, definitions,
and criteria of frailty.Aging Clin Exp Res. 2003; 15: 1-29.
7 Rockwood K, Mogilner A, Mitnitski A. Changes with age in
the distribution of a frailty index. Mech Ageing Dev. 2004;
125: 517-9.
12
8 Senin U, Cherubini A, Mecocci P. Impatto dell’invecchiamen-
to della popolazione sull’organizzazione socio-sanitaria: ne-
cessità di un nuovo modello di assistenza continuativa.Ann
Ital Med Int. 2003; 18: 6-15.
9 Solomon D.H. Geriatric assessment: methods for clinical de-
cision making. JAMA 1988;259: 2450-2452.
A. CHERUBINI ET AL.
10 Ferrucci L., Marchionni N.,Abate G., Bandinelli S., Baroni A.,
Benvenuti E., et al. Linee Guida sull’utilizzazione della Valuta-
zione multidimensionale per l’anziano fragile nella rete dei
servizi. G Gerontol; 2001; 49: 1-73.
11 Bernabei R e coll. Lo strumento di valutazione VAOR per le
RSA. Consiglio Nazionale delle Ricerche, Progetto Finalizza-
to Invecchiamento. Roma, 1995.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 13-21

ARTICOLO ORIGINALE

Il ruolo dei fattori di rischio vascolare nei

sottotipi di mild cognitive impairment.
Risultati del Progetto ReGAl
Vascular risk factors in mild cognitive impairment
subtypes. Results from the ReGAl Project
ILARIA MONTECUCCO1, ELENA MARIANI1, ROBERTO MONASTERO2,
LAURA FRATIGLIONI3, SARA ERCOLANI1, PATRIZIA RINALDI1, MIRIAM CAPUTO1,
TIZIANA INGEGNI1, DINO FRANCO VITALE4,ANTONIO CHERUBINI1,
UMBERTO SENIN1, PATRIZIA MECOCCI1 PER IL GRUPPO REGAL (V.APPENDICE)
1 Sezione di Gerontologia e Geriatria, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Università
di Perugia
2 Laboratorio di Epidemiologia e Psicologia dell’Invecchiamento e della Demenza, Sezione di Neu-
rologia e Psichiatria, Università di Palermo
3 Aging Research Center, Division of Geriatric Epidemiology, Department for Neurobiology, Health
Care Sciences, and Society, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden
4 Fondazione Salvatore Maugeri IRCCS,Telese (BN)

Parole chiave: Mild Cognitive Impairment, sottotipi, rischio vascolare

Key words: Mild Cognitive Impairment, subtypes, vascular risk

Riassunto
Obiettivo: Scopo dello studio è stato quello di valutare il ruolo dei fattori di ri-
schio vascolare nei sottotipi di Mild Cognitive Impairment (MCI).
Soggetti e Metodi: Sono stati arruolati 207 soggetti con diagnosi di MCI [132 am-
nestic (aMCI), 42 multiple domains (mdMCI) e 33 single non memory (snmMCI)],
partecipanti ad un ampio studio clinico multicentrico (progetto ReGAl), e sotto-
posti ad un’accurata valutazione clinica e neuropsicologica. Fra i fattori di rischio
per la presenza di patologia vascolare sono stati considerati: ipertensione arterio-
sa sistemica, diabete mellito, dislipidemia, cardiopatia ischemica cronica, atero-
sclerosi carotidea, obesità, fumo e storia di TIA. La comorbilità fisica è stata inoltre
valutata con la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS); la presenza di lesioni cere-
brovascolari con indagini di neuroimaging (TC o RMN).
Risultati: I snmMCI presentano una prevalenza più alta di cardiopatia ischemica
cronica e di storia di TIA, un punteggio più elevato alla Hachinski ischemic score
e maggiore prevalenza di lesioni della sostanza bianca rispetto agli aMCI. L’eleva-
ta comorbilità dei snmMCI è confermata da un punteggio più elevato dell’indice
di severità della CIRS in particolare negli item inerenti la patologia cardiaca ed
endocrino-metabolica. I mdMCI mostrano caratteristiche cliniche simili agli aMCI
tranne che per una più elevata prevalenza di storia di TIA.

■ Corrispondenza: Patrizia Mecocci, Istituto di Gerontologia e Geriatria, Università di Perugia,

Policlinico Monteluce, Padiglione E - Via Brunamonti, 51 - 06122 Perugia - tel. +39.075.5783270
- fax +39.075.5730259 - e-mail: mecocci@unipg.it
14
Conclusioni: Nella nostra casistica di soggetti an-
ziani con MCI i fattori vascolari appaiono più fre-
quentemente associati al sottotipo snmMCI.
Introduzione
Identificare e caratterizzare i markers precoci della
demenza, allo scopo di individuare i soggetti ad alto
rischio, e mettere in atto misure preventive che pos-
sano ritardare l’insorgenza della malattia e ridurne la
prevalenza1 è uno dei settori più attivi nella ricerca
biomedica.
Per questo motivo lo stadio di transizione tra il nor-
male invecchiamento e la fase iniziale di demenza
è diventato argomento di grande interesse, descrit-
to negli anni con una vasta gamma di termini, quali
Age Associated Memory Impairment (AAMI),Aging
Associated Cognitive Decline (AACD), Cognitive De-
cline, no Dementia (CIND) e Mild Cognitive Impair-
ment (MCI), che è al momento la definizione gene-
ralmente riconosciuta e più usata in ambito interna-
zionale2,3.
Il MCI è una sindrome eterogenea in termini ezio-
logici, clinici e prognostici. La presentazione clinica
ha portato a formulare l’esistenza di vari sottotipi:
amnestic (aMCI) in cui è presente un deficit seletti-
vo della memoria; multiple domains (mdMCI) in
cui si identificano lievi deficit cognitivi in più domi-
ni cognitivi e single non memory (snmMCI) in cui
è presente il deficit selettivo di una sola funzione
cognitiva diversa dalla memoria4.
Tale classificazione rappresenta anche un tentati-
vo di identificare possibili diversi meccanismi ezio-
logici. Sia le lesioni cerebrovascolari che quelle neu-
rodegenerative sembrano contribuire al MCI. Ben-
ché l’aMCI possa rappresentare la fase preclinica
della demenza di Alzheimer (AD) e quindi ricono-
sca verosimilmente una genesi neurodegenerativa5,
poco è noto sulle caratteristiche e l’evoluzione de-
gli altri due sottotipi di MCI.Alcuni studi hanno sug-
gerito che il mdMCI possa essere lo stadio preclini-
co della demenza vascolare (VaD)6, 7, mentre il
snmMCI avrebbe una progressione più probabile
verso demenze degenerative non Alzheimer come
la demenza frontotemporale e la demenza a corpi
di Lewy2.
Scopo di questo studio è stato quello di definire le
caratteristiche cognitive, cliniche e neuroradiologi-
che dei soggetti con mdMCI e snmMCI rispetto a
quelli con aMCI e la loro associazione con i fattori di
rischio vascolare, al fine di testare l’ipotesi che la
classificazione corrente, basata principalmente sul
diverso profilo neuropsicologico, riconosca anche
una diversa base eziopatogenetica.
I. MONTECUCCO ET AL.
Metodo
PROGETTO REGAL
Sono stati usati i dati forniti dal progetto ReGAl, un
ampio studio longitudinale italiano multicentrico,
iniziato a gennaio 2001 e tuttora in corso. Il proget-
to ha lo scopo di raccogliere dati su anziani con di-
sturbi cognitivi, utilizzando una cartella informatiz-
zata, semplice ed affidabile, che costituisce un vali-
do strumento di ricerca sull’invecchiamento e sulla
demenza negli anziani. Il progetto ReGAl coinvolge
35 Centri Geriatrici specializzati nella valutazione
dei disturbi cognitivi (vedi appendice) distribuiti su
tutto il territorio nazionale, coordinati dall’Istituto
di Geriatria e Gerontologia dell’Università di Peru-
gia. Prima dell’inizio del progetto è stato condotto
un periodo di training ed è stato fornito ad ogni cen-
tro un manuale di istruzioni sull’uso della cartella e
sulle modalità di valutazione dei pazienti. In ogni
centro i dati sono stati registrati attraverso un appo-
sito programma di immissione, inviati ad un centro
coordinatore e processati per il controllo di qualità
e l’analisi statistica.
I dati raccolti includono le caratteristiche demogra-
fiche, l’anamnesi, i trattamenti farmacologici in atto
e pregressi, l’esame obiettivo generale e neurologi-
co, esami ematochimici e di neuroimaging (tomo-
grafia computerizzata – TC – e risonanza magnetica
nucleare – RMN – cerebrali). Per ogni soggetto è
inoltre disponibile una completa ed accurata valu-
tazione neuropsicologica e neuropsichiatrica.
BATTERIA NEUROPSICOLOGICA
La batteria di test neuropsicologici utilizzata nel Re-
GAl include il Mini Mental State Examination
(MMSE) come test cognitivo di screening (Folstein
et al., 1975), e test di approfondimento per valutare
i seguenti domini cognitivi:
– Memoria episodica: racconto di Babcock e 15 pa-
role di Rey (RAVLT)8
– Linguaggio:Token test per la comprensione ver-
bale e la fluidità verbale per categorie per pro-
duzione
– Attenzione e funzioni esecutive: matrici attenzio-
nali numeriche e fluidità verbale fonemica (FAS)
– Prassia costruttiva: copia disegni
Per ogni test della batteria sono descritte le moda-
lità di somministrazione, i cut-off di normalità
(>95% del limite inferiore di tolleranza della distri-
buzione normale della popolazione) e i valori di
correzione per età e scolarità secondo i dati nor-
mativi italiani9, 10. La severità della demenza è stata
valutata tramite la Clinical Dementia Rating Scale
(CDR)11. La Hachinski Ischemic Score (HIS) è stata
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
usata per valutare il contributo vascolare al decli-
no cognitivo12.
STATO FUNZIONALE
Il grado di autonomia funzionale è stato valutato con
le Basic Activities of Daily Living (BADL)13 le Istru-
mental Activities of Daily Living (IADL)14.Nelle BADL
vengono valutate sei attività: fare il bagno, vestirsi,
curare l’igiene personale, spostarsi nell’ambiente do-
mestico, alimentarsi e mantenere la continenza sfin-
terica. Con le IADL vengono invece valutate altre ot-
to attività più complesse: usare il telefono, fare la spe-
sa, cucinare, eseguire le pulizie domestiche, lavare la
biancheria, spostarsi fuori casa, gestire la terapia ed
utilizzare il denaro. Nelle BADL il punteggio varia da
0 (completa indipendenza) a 6 (completa dipenden-
za), mentre per le IADL varia da 0 (completa indi-
pendenza) a 8 (completa dipendenza).
DISTURBI DELL’UMORE E DEL COMPORTAMENTO
La presenza e la severità dei sintomi neuropsichiatri-
ci (deliri, allucinazioni, agitazione, depressione, an-
sia, euforia, apatia, disinibizione, irritabilità, attività
motoria anomala, disturbi del sonno e/o dell’appeti-
to) sono state valutate con la Neuropsychiatric In-
ventory (NPI)15; la presenza di depressione è stata
valutata con la Geriatric Depression Scale (GDS)16.
Comorbilità
Sono stati presi in considerazione i seguenti fattori
di rischio vascolare: ipertensione arteriosa sistemica
(PA >140/90 mmHg o trattamento farmacologico in
atto), cardiopatia ischemica cronica, fibrillazione
atriale (anamnesi ed ECG), ateromasia carotidea (ste-
nosi >50% all’eco-color-doppler in almeno una del-
le carotidi), diabete mellito (glicemia >140 mg/dl o
trattamento in atto), ipercolesterolemia (colesterole-
mia totale >240 mg/dl o trattamento in atto), obesi-
tà (BMI >30 Kg/m2), fumo di sigaretta (anche ex fu-
matori) e storia di attacchi ischemici transitori (TIA).
La comorbilità è stata inoltre determinata tramite la
Cumulative Illness of Rating Scale (CIRS), che valu-
ta la gravità di malattia di 13 diversi organi/appara-
ti, assegnando un punteggio che va da 1 (assenza di
malattia) a 5 (prognosi infausta)17. È stato inoltre
considerato l’indice di severità della comorbilità, ot-
tenuto dalla media dei 13 punteggi.
NEUROIMAGING
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC e/o RMN
cerebrali che sono state valutate in cieco da speciali-
sta neuroradiologo e classificate in base alla presen-
za o assenza di atrofia (corticale e sottocorticale), le-
sioni della sostanza bianca (periventricolari e sotto-
corticali), lacune (aree ben definite con margini net-
ti e regolari,di dimensioni comprese fra 2 e 10 mm e
15
che appaiono omogeneamente ipodense alla TC ed
iperintense alla RMN), infarti corticali e sottocortica-
li (lesioni con segnale abnorme senza effetto massa).
SOGGETTI
La popolazione dello studio era composta da 207
soggetti con diagnosi di MCI. L’MCI è stato classifica-
to come segue: 1) aMCI: soggetti con un punteggio
patologico (sotto al cut-off normalità) in almeno un
test per la memoria e con performance normali ne-
gli altri test, 2) mdMCI: soggetti con un punteggio
patologico in almeno due test che esplorano domini
cognitivi diversi, compresa la memoria, 3) snmMCI:
soggetti con un singolo deficit in un dominio cogni-
tivo non mnesico, evidenziato da una performance
patologica in uno dei test che non riguardano la me-
moria.Tutte le diagnosi di MCI erano in accordo con
i seguenti criteri:A) il declino cognitivo può esse-
re rappresentato anche soltanto da un peggiora-
mento rispetto ad un livello precedentemente più
alto, B) assenza di compromissione nelle BADL con-
seguente al deficit cognitivo ed eventuale lieve com-
promissione nelle IADL, C) CDR=0.5, D) assenza di
demenza secondo i criteri del DSM-IV18.
ANALISI STATISTICA
Le medie dei gruppi sono state elaborate con anali-
si di varianza e Scheffé post hoc test. Le tabelle di
contingenza sono state analizzate con test chi-qua-
dro. Per valutare l’associazione fra i vari sottotipi di
MCI e le caratteristiche neuroradiologiche e clini-
che, corrette per età, sesso e scolarità, è stata con-
dotta un’analisi di regressione logistica multinomia-
le, con gli aMCI come categoria di riferimento.Tut-
ti i test erano “two-tailed” e la significatività statisti-
ca è stata posta con p<0.05.Tutte le analisi sono sta-
te condotte utilizzando lo Statistical Package for So-
cial Science (SPSS) versione 12.0 per Windows.
Risultati
La popolazione in studio era costituita da 33 sogget-
ti con snmMCI (16 con deficit di attenzioni e delle
funzioni esecutive, 11 con deficit di linguaggio e 6 di
prassia costruttiva), 42 con mdMCI e 132 con aMCI
così classificati in base al loro profilo neuropsicolo-
gico. Non sono emerse significative differenze tra i
tre gruppi per quanto riguarda le caratteristiche so-
cio-demografiche (età, sesso, scolarità) e lo stato co-
gnitivo globale valutato con il MMSE. Per quanto ri-
guarda lo stato funzionale, al contrario, i snmMCI
mostravano una maggiore disabilità nelle BADL ri-
spetto ai aMCI, principalmente in rapporto ad una
più alta prevalenza di incontinenza urinaria (dati
16 I. MONTECUCCO ET AL.

non mostrati). Nelle IADL la disabilità si presentava
più elevata nei snmMCI, intermedia nei mdMCI e
più bassa nei aMCI, ma le differenze tra i gruppi non
sono risultate statisticamente significative. Si è no-
tato, inoltre, che il punteggio alla HIS aumentava pro-
gressivamente da 2 punti nei aMCI a 2.7 nei mdMCI
fino a 3.5 nei snmMCI. Per quanto riguarda i distur-
bi del comportamento e dell’umore si nota che i
soggetti con aMCI avevano un punteggio più basso
alla NPI e alla GDS rispetto ai snmMCI e ai mdMCI,
ma tali differenze non erano statisticamente signifi-
cative (tabella 1).
Il profilo neuropsicologico (tabella 2) indicava che
i soggetti con mdMCI e aMCI avevano performance
simili nei test di memoria (tranne per una maggiore
compromissione dei mdMCI al RAVLT rievocazione
immediata) e significativamente peggiori rispetto ai
snmMCI.Al contrario, i snmMCI e i mdMCI mostra-
vano una maggiore compromissione della compren-
sione verbale rispetto agli aMCI. I mdMCI presenta-

Tab. 1 Caratteristiche della popolazione nei tre sottotipi di MCI

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)

Analisi
n=33 n=42 n=132
N (%) N (%) N (%) χ2 (df=2) p
Sesso 5.724 0.057
Donne 12 (36.4) 18 (42.9) 75 (56.8)
Uomini 21 (63.6) 24 (57.1) 57 (43.2)
Media ± DS Media ± DS Media ± DS F (df=2,204) p Post-hoc*
Età 76.10 ± 7.40 74.63 ± 7.61 76.14 ± 5.85 0.894 0.411
Scolarità 7.55 ± 4.45 8.02 ± 5.35 7.14 ± 4.17 0.642 0.528
BADL 0.67 ± 1.05 0.36 ± 0.76 0.26 ± 0.65 3.955 0.021 A>C
IADL 2.67 ± 2.46 2.40 ± 2.30 1.69 ± 2.05 3.649 0.028 N.S.
MMSE 25.97 ± 1.99 25.72 ± 1.73 25.73 ± 1.60 0.290 0.748
HIS 3.48 ± 2.36 2.69 ± 2.01 1.99 ± 1.59 9.733 0.000 A>C
GDS 4.75 ± 3.16 4.76 ± 3.56 3.88 ± 3.03 1.709 0.184
NPI 14.45 ± 12.97 15.93 ± 16.21 12.21 ± 9.28 1.043 0.354

* Sheffé post-hoc test.

N.S. = non significativo; BADL = Basic Activities Daily Living; IADL = Instrumental Activities Daily Living; MMSE = Mini Mental State Examination; HIS = Hachinski
Ischemic Score; GDS = Geriatric Depression Scale; NPI = Neuropsychiatric Inventory.

Tab. 2 Profilo neuropsicologico nei diversi sottotipi di MCI#

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)

Cut off Analisi
n=33 n=42 n=132
Media ± DS Media ± DS Media ± DS F (df=2,204) p Post-hoc*
Memoria episodica
RAVLT-IR 36.06 ± 5.08 25.48 ± 7.11 29.19 ± 8.4 28.53 17.664 0.000 A>C>B
RAVLT-DR 7.11 ± 1.67 4.29 ± 2.06 4.67 ± 2.15 4.69 20.766 0.000 A > B, C
Babcock 9.07 ± 2.45 5.15 ± 3.89 5.33 ± 3.57 7.5 15.426 0.000 A > B, C
Linguaggio
Token 29.30 ± 4.51 27.81 ± 5.03 31.53 ± 2.25 26.5 19.584 0.000 C > A, B
Fluenza verbale per categoria 12.32 ± 4.16 10.90 ± 4.48 13.08 ± 3.36 7.25 5.430 0.005 C>B
Attenzione e funzioni esecutive
FAS 22.19 ± 8.06 22.13 ± 9.60 28.25 ± 8.07 17.35 12.565 0.000 C > A, B
Matrici numeriche 41.87 ± 9.17 36.27 ± 11.30 45.84 ± 8.23 31 17.536 0.000 A, C > B
Prassia
Copia disegni 10.96 ± 2.67 11.63 ± 2.12 12.31 ± 1.76 7.18 6.639 0.002 C>A
# I test neuropsicologici sono stati corretti per età e scolarità.
* Sheffé post-hoc test.
RAVLT-IR = rievocazione immediate delle 15 parole di Rey; RAVLT-DR = rievocazione differita delle 15 parole di Rey.
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT 17

vano le peggiori performance nei test di fluenza ver-
bale semantica, con una differenza statisticamente
significativa solo rispetto agli aMCI. I snmMCI e i
mdMCI mostravano peggiori performance rispetto
agli aMCI nei test di fluidità fonemica.
I mdMCI avevano inoltre una maggiore compromis-
sione delle funzioni attentive rispetto ai snmMCI e
agli aMCI. I snmMCI mostravano anche una maggio-
re compromissione della prassia rispetto ai aMCI.
Relativamente ai fattori di rischio vascolare, la preva-
lenza della cardiopatia ischemica era più elevata nei
snmMCI che nei mdMCI e aMCI e la prevalenza di
TIA più elevata nei snmMCI e nei mdMCI rispetto
agli aMCI (tabella 3). Non sono emerse differenze
significative tra i tre gruppi nella prevalenza di obe-
sità, ipertensione, fibrillazione atriale, ateromasia ca-
rotidea, diabete mellito e abitudine al fumo.
Analizzando inoltre la comorbilità tramite la CIRS
(tabella 4), è emerso che i snmMCI avevano un indi-
ce di severità più elevato rispetto ai mdMCI ed ai
aMCI ed in particolare un punteggio mediamente
più alto per le patologie endocrino-metaboliche (es.
diabete). I snmMCI mostravano anche un punteggio
più alto per le patologie genito-urinarie rispetto agli
aMCI. Era presente inoltre una differenza, statistica-
mente non significativa, per la patologia cardiaca
con punteggio più alto nei snmMCI rispetto ai
mdMCI e agli aMCI.
I soggetti con snmMCI avevano una frequenza di le-
sioni della sostanza bianca riscontrate alla TC o alla

Tab. 3 Caratteristiche della popolazione nei tre sottotipi di MCI

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)

Analisi
n=33 n=42 n=132
N (%) N (%) N (%) χ2 (df=2) p Post-hoc*
Fumo 4 (12.1) 3 (7.1) 18 (13.6) 1.265 0.531
Obesità (BMI > 30) 3 (9.1) 4 (9.5) 10 (7.6) 0.201 0.905
Ipertensione 16 (48.5) 23 (54.8) 62 (47.0) 0.776 0.678
Cardiopatia Ischemica Cronica 12 (36.4) 6 (14.3) 22 (16.7) 7.428 0.024 A > B, C
Fibrillazione Atriale 1 (3.0) 0 10 (7.6) 4.041 0.133
Ateromasia carotidea 7 (21.2) 4 (9.5) 12 (9.1) 4.062 0.131
Diabete mellito tipo 2 7 (21.2) 4 (9.5) 11 (8.3) 4.678 0.096
Ipercolesterolemia 8 (24.2) 6 (14.3) 29 (22.0) 1.430 0.489
TIA 6 (18.2) 7 (16.7) 7 (5.3) 7.979 0.019 A, B > C

* Two-by-two χ2.
BMI = Body Mass Index; TIA = Attacchi ischemica transitori.

Tab. 4 Comorbilità valutata tramite la Cumulative Illness Rating Scale (CIRS)

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)

Analisi
n=33 n=42 n=132
Item Media ± DS Media ± DS Media ± DS F (df=2,210) p Post-hoc*
Cardiaco 1.91 ± 0.95 1.48 ± 0.71 1.54 ± 0.08 3.289 0.039 N.S.
Ipertensione 1.97 ± 0.92 1.93 ± 0.89 1.75 ± 0.90 1.152 0.318
Vascolare 1.43 ± 0.71 1.33 ± 0.61 1.30 ± 0.63 0.477 0.622
Respiratorio 1.36 ± 0.65 1.19 ± 0.40 1.33 ± 0.73 0.874 0.419
ORL 1.52 ± 0.71 1.38 ± 0.76 1.42 ± 0.77 0.297 0.743
Gastroenterico sup. 1.30 ± 0.53 1.31 ± 0.68 1.25 ± 0.58 0.217 0.805
Gastroenterico inf. 1.12 ± 0.33 1.14 ± 0.42 1.17 ± 0.53 0.134 0.875
Fegato 1.18 ± 0.39 1.10 ± 0.37 1.11 ± 0.38 0.537 0.585
Rene 1.18 ± 0.53 1.12 ± 0.50 1.14 ± 0.50 0.145 0.865
Genitourinario 1.67 ± 0.78 1.45 ± 0.71 1.31 ± 0.67 3.657 0.028 A>C
Muscoloscheletrico 1.42 ± 0.66 1.36 ± 0.76 1.67 ± 0.96 1.596 0.077
Neurologico 1.42 ± 0.94 1.38 ± 0.70 1.19 ± 0.51 2.674 0.071
Endocrino/metabolico 1.88 ± 1.02 1.36 ± 0.69 1.47 ± 0.78 4.390 0.014 A > B, C
Cognitivo/psichiatrico 1.97 ± 0.81 1.90 ± 0.73 1.78 ± 0.86 0.878 0.417
Indice di severità 1.49 ± 0.31 1.34± 0.24 1.35 ± 0.26 3.651 0.028 A>C

* Sheffé post-hoc test.

18 I. MONTECUCCO ET AL.

RMN significativamente più alta dei mdMCI e dei
aMCI, senza differenze per la prevalenza di atrofia, la-
cune e infarti (tabella 5).
L’analisi di regressione logistica multinomiale, cor-
retta per le caratteristiche socio-demografiche (età,
sesso e scolarità), con gli aMCI come gruppo di rife-
rimento, ha mostrato che la diagnosi di snmMCI era
significativamente associata con le patologie endo-
crino-metaboliche (CIRS subscore) (OR 1.77 95%CI:
1.1-2.7), lesioni della sostanza bianca (OR 2.3
95%CI:1.0-5.3), cardiopatia ischemica cronica (OR
2.77 95%CI: 1.2-6.6) e storia di TIA (OR 3.65 95%CI:
1.1-12.2). Una storia di TIA è inoltre associata alla
diagnosi di mdMCI (OR 3.83 95%CI: 1.2-12.3) (ta-
bella 6).
Discussione
Sta diventando sempre di maggiore interesse capire
se i tre sottotipi di MCI (amnestic, single non me-
mory e multiple domains) rappresentino condizioni
a diversa eziologia e, conseguentemente, se abbia-
no differente prognosi. A questo scopo sono stati
condotti studi prospettici di coorte per stabilire se
il MCI amnesico e non amnesico abbiano differente
significato prognostico nella progressione verso la
demenza19 e, in questo caso, a quale tipo di demen-
za predispongano20.
Il deterioramento cognitivo a genesi vascolare è sta-
to associato ad una maggiore compromissione del-
le capacità attentive e delle funzioni esecutive21, tut-
tavia, in un recente studio clinico, è stato evidenzia-
to che più della metà dei soggetti con MCI vascola-
re mostrano una compromissione della memoria ai
test neuropsicologici22. D’altro canto, una recente
review ha concluso che i soggetti con AD preclinico
possono essere distinti dagli anziani normali in base
ad una vasta gamma di caratteristiche che compren-
dono, oltre ai deficit mnesici, la velocità di percezio-
ne, le abilità visuo-spaziali, le funzioni esecutive e
l’attenzione23.
È quindi oggetto di discussione se i soggetti con MCI
possano essere differenziati sulla base del profilo neu-
ropsicologico,e cioè sulla predominante compromis-
sione della memoria o di altri deficit cognitivi,in una
forma ad eziologia degenerativa o vascolare.
Un recentissimo studio longitudinale ha suggerito
che il mdMCI possa essere considerato uno stadio
precoce della VaD7, mentre altri suggeriscono che il
mdMCI identifica soggetti ad alto rischio di evolve-
re sia verso VaD che AD24.
Nel nostro studio, i sottogruppi di MCI, classificati
in base al profilo cognitivo, avevano simili caratteri-

Tab. 5 Caratteristiche neuroradiologiche (TC o RMN)

snmMCI (A) mdMCI (B) aMCI (C)

Analisi
n=33 n=42 n=132
N (%) N (%) N (%) χ2 (df=2) p Post-hoc*
Atrofia 23 (69.7) 23 (54.8) 81 (61.4) 1.738 0.419
Atrofia corticale 21 (63.6) 20 (47.6) 74 (56.1) 1.958 0.376
Atrofia sottocorticale 14 (42.4) 13 (31.0) 44 (33.3) 1.230 0.541
Lesioni sostanza bianca 18 (54.5) 11 (26.2) 45 (34.1) 6.905 0.032 A > B, C
Lacune 8 (24.2) 12 (28.6) 25 (18.9) 1.882 0.390
Infarti 2 (6.1) 4 (9.5) 5 (3.8) 2.127 0.345
Infarti corticali 2 (6.1) 2 (4.8) 3 (2.3) 1.467 0.480
Infarti sottocorticali 2 (6.1) 2 (4.8) 2 (1.5) 2.588 0.274

* Two-by-two χ2.

Tab. 6 Associazione fra caratteristiche cliniche e neuroradiologiche significative e i diversi sottotipi di MCI

snmMCI mdMCI
OR* 95 % CI OR* 95 % CI
Cardiopatia Ischemica Cronica 2.79 1.17-6.65 0.87 0.32-2.36
Endocrino/metabolico (CIRS) 1.77 1.15-2.74 0.81 0.49-1.33
TIA 3.60 1.07-12.13 3.83 1.20-12.25
Lesioni della sostanza bianca 2.29 1.01-5.19 0.73 0.32-1.64

* OR valutato con analisi di regressione multinomiale, corretta per età, sesso e scolarità, considerando gli aMCI come categoria di riferimento.
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
stiche demografiche (età, sesso e scolarità) e dello
stato cognitivo globale, valutato con il MMSE. I sog-
getti con snmMCI, caratterizzati prevalentemente da
un disturbo attentivo-disesecutivo, presentavano una
prevalenza più elevata di cardiopatia ischemica cro-
nica, storia di TIA, lesioni della sostanza bianca, di-
sabilità alle BADL (prevalenza più elevata di incon-
tinenza urinaria) e punteggio più elevato alla HIS,
rispetto agli aMCI. Le lesioni della sostanza bianca,
dovute alla patologia vascolare delle arterie cerebra-
li penetranti25, erano inoltre più frequenti nei
mdMCI rispetto agli aMCI. La prevalenza degli altri
fattori di rischio esaminati non era statisticamente
significativa.
Nel nostro studio, inoltre, i soggetti con snmMCI e
mdMCI mostravano un punteggio più alto alla GDS
e alla NPI, rispetto agli aMCI, anche se le differenze
non raggiungevano la significatività statistica. Studi
precedenti hanno dimostrato un’associazione tra
sintomi depressivi e patologia vascolare26, 27 come
pure che anziani con sintomi depressivi hanno mag-
giore evidenza di patologia vascolare alla RMN28,29.
Il snmMCI presenta molti dei criteri del MCI vasco-
lare, costituiti dall’evidenza di patologia cerebrova-
scolare rilevabile alle indagini di neuroimaging, da
un profilo cognitivo con sindrome disesecutiva e re-
lativo risparmio della memoria e da segni neurologi-
ci (disturbi dell’andatura e segni extrapiramidali),
oltre che da caratteristiche di supporto, quali sinto-
mi urinari (incontinenza) e disturbi del comporta-
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7 Zanetti M, Ballabio C, Abbate C, Cutaia C, Vergani C, Berga-
19
mento30, 31. Il snmMCI potrebbe quindi rappresen-
tare una fase precoce della demenza vascolare.
Il mdMCI mostra caratteristiche cliniche e neurora-
diologiche intermedie fra snmMCI e aMCI e potreb-
be, quindi, essere considerato come una condizio-
ne ad alto rischio per una successiva evoluzione ver-
so AD,VaD o demenza mista (degenerativa e vasco-
lare)7,24,32.
È molto importante identificare il più precocemen-
te possibile le condizioni che possono evolvere in
demenza e soprattutto in VaD, per poter applicare
interventi preventivi come il controllo dei fattori di
rischio33. Alcuni fattori di rischio vascolare, infatti,
come la fibrillazione atriale e bassi valori ematici di
folati sono stati recentemente associati con la con-
versione di MCI in demenza, indipendentemente dal
sottotipo34.
In base alla letteratura esaminata, questo rappresen-
ta il primo studio in cui è stato valutato il ruolo dei
fattori di rischio vascolare nei tre sottotipi di MCI
(amnestic, multiple domain e single non memory)
classificati secondo i criteri internazionali 2. È neces-
sario tuttavia sottolineare alcuni limiti metodologici
relati soprattutto al fatto che il progetto ReGAl ha
raccolto dati della popolazione afferente ad ambula-
tori per cui i risultati non possono essere estesi al-
l’intera popolazione. Inoltre il nostro è uno studio
trasversale per cui la relazione fra i fattori di rischio
vascolare e l’evoluzione in demenza vascolare può
essere solo ipotizzata.
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24 Rasquin SM, Lodder J,Visser PJ, Lousberg R,Verhey FR: Predic-
tive accuracy of MCI subtypes for Alzheimer’s disease and
vascular dementia in subjects with mild cognitive impair-
Ringraziamenti
Il Progetto ReGAl della Società Italiana di Gerontologia e Geriatria (SIGG) è stato in parte sostenuto da un finanziamento del Mi-
nistero della Salute (Progetto Alfa) e da Novartis Pharma, Italia.
Si ringraziano inoltre Arcangelo Biancardi e Pasquale Pezzella della Fondazione Maugeri per il supporto informatico.
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and vascular risk factors. Dement Geriatr Cogn Disord 2006;
21: 51-58.
IL RUOLO DEI FATTORI DI RISCHIO VASCOLARE NEI SOTTOTIPI DI MILD COGNITIVE IMPAIRMENT
Appendix
Arcugnano (VI) CRIC (Dr. Carlo Gabelli, Dr.ssa Alessandra Co-
demo, Dr.ssa Katia Marinelli) - Bari Cattedra di Geriatria e Geron-
tologia, Università di Bari (Prof.Antonio Capurso) - Bologna Re-
parto di Geriatria IV, Policlinico S. Orsola (Dr. Domenico Cuci-
notta, Dr.ssa Annarita Reggiani, Dr. Lorenzo Ellena) - Brescia Cen-
tro S. Giovanni di Dio-Fatebenefratelli (Dr. Orazio Zanetti) -
Cagliari Centro Alzheimer Divisione di Geriatria,ASL 8 (Dr. Pao-
lo Putzu) - Cassano delle Murge (BA) Fondazione S. Maugeri
(Dr.ssa Marina Del Prete, Dr.ssa Simona Spaccamento) - Chieti
Clinica Geriatrica, Università “G. D’Annunzio” (Prof. Giuseppe
Abate, Dr.Angelo Di Iorio) - Dolo (VE) Centro per l’Invecchia-
mento Cerebrale, ULSS 13 (Dr. Alberto Cester, Dr. Marino For-
milan, Dr. Flavio Busonera) - Ferrara U.O. Geriatria,Azienda Ospe-
daliera (Prof. Fernando Anzivino) - Firenze Istituto di Geronto-
logia e Geriatria, Università di Firenze (Prof. Giulio Masotti,
Dr.ssa Chiara Cavallini, Dott. Enrico Mossello) - Genova Istituto
di Geriatria, Università di Genova (Prof. Patrizio Odetti, Dr.Ange-
lo Giuliano Cataldi) - Gualdo Tadino (PG) UVA ASL3 Umbria
(Dr.ssa Margherita Pippi) - Larino (CB) Fondazione S. Maugeri
(Dr.ssa Anna Estraneo, Dr.ssa Giulia Sica) - Lecce Ambulatorio
Demenze (Dr.ssa Serena Renna) - Modena Geriatria Università
di Modena e Reggio Emilia (Prof. Gianfranco Salvioli, Dr.ssa Chia-
ra Mussi, Dr.ssa Stefania Ascari) - Montescano (PV) Fondazione
S. Maugeri (Dr. Roberto Casale, Dr. Giuseppe. Frazzitta) - Napo-
li ASL 1, Dipartimento Assistenza Anziani (Dr. Mario Scognami-
21
glio, Dr.ssa Annalisa Di Palma) - Napoli Cattedra di Geriatria, Uni-
versità Federico II (Prof. Franco Rengo, Dr.Vincenzo Canonico,
Dr.ssa Francesca Fortunato) - Padova Clinica Geriatrica Univer-
sità di Padova (Prof. Giuliano Enzi) - Palermo AUSL 6, Centro Re-
gionale Demenze (Dr. Marcello Giordano, Dr.ssa Teresa Vitrano
Catania) - Pavia Istituto Gerontologia e Geriatria, Università di Pa-
via (Prof. Ettore Ferrari, Dr. Gianni Cuzzoni) - Perugia Istituto di
Gerontologia e Geriatria, Università di Perugia (Prof. Umberto
Senin, Prof.ssa Patrizia Mecocci) - Pescara Centro Alzheimer,
U.O. Geriatria (Dr.ssa Maria Letizia Del Re, Dr. Giuseppe Guizzar-
di) - Pistoia U.O. Geriatria, Azienda ULS 3 (Dr. Carlo Biagini) -
Prato U.O. Geriatria, Azienda USL 4 (Dr. Antonio Bavazzano) -
Reggio Emilia Ambulatorio neurogeriatrico ASMN (Dr.Alberto
Ferrari, Dr. Alberto Dallari) - Roma CEMI, Università Cattolica
del Sacro Cuore (Prof. Pierugo Carbonin, Prof. Roberto Bernabei,
Dr.ssa Maria Caterina Silveri) - Roma U.O. Geriatria,Azienda USL
RM/C, Ospedale S. Eugenio (Dr.ssa Luisa Bartorelli, Dr.ssa Bar-
bara Gandolfi) - S. Felice a Cancello (CE) U.O. Geriatria e Lungo-
degenti (Prof. Raffaele Cerqua) - San Giovanni Rotondo (FG)
U.O. Geriatria, IRCSS “Casa Sollievo della Sofferenza” (Dr.Alber-
to Pilotto, Dr. Leandro Cascavilla) - Terni U.O. Geriatrica Le Gra-
zie (Dr.Alessandro Chiaranti, Dr.ssa Marina Marinelli) - Trapani
U.O.Alzheimer (Dr. Gabriele.Tripi) - Treviso U.O.S. Dipartimen-
tale disturbi cognitivi e della memoria.Azienda ULSS 9 (Dr. Mau-
rizio Gallucci) - Veruno (NO) Fondazione S. Maugeri (Dr.ssa Cle-
lia Marchetti, Dr.ssa Valeria Masiello, Dr.ssa Daniela Sacco) - Vil-
lasanta (MI) RSA Villa San Clemente (Dr. Giorgio Ricci)
PSICOGERIATRIA 2007; I: 22-24

ARTICOLO ORIGINALE

Demenza e terapia corticosteroidea:

considerazioni su un caso clinico
Dementia and corticosteroidal therapy:
about a clinical case
CIRO MANZO1, GIACOMO VISCO2, GIOVANNI LOMBARDO3, MARIA NATALE4,
SAVERIO MARINO5
1 Responsabile Servizio di Reumatologia, ex Ospedale “Mariano Lauro” - distr. 88,ASL NA 5
2 Responsabile Ambulatorio Demenze, distr. 87/88,ASL NA 5
3 Oculista ex Ospedale “Mariano Lauro” Sant’Agnello (NA)
4 Servizio di Reumatologia ex Ospedale “Mariano Lauro” - Sant’Agnello
5 Responsabile UOAA, distr. 80,ASL NA 5

Parole chiave: Demenza steroidea, Malattia di Horton

Key words: Steroidal dementia, Horton disease

Riassunto
La possibilità che la terapia con corticosteroidi possa determinare un quadro de-
mentigeno è ben nota. Parimenti, è condiviso l’impiego di elevate dosi di cortiso-
nici nel trattamento della Malattia di Horton, anche al fine di scongiurare manife-
stazioni irreversibili ed invalidanti quali l’amaurosi.
Viene presentato un caso clinico in cui l’impiego di cortisonici ad elevato dosag-
gio (1 mg/Kg/die) ha comportato manifestazioni compatibili con demenza, pron-
tamente regredite con la riduzione del dosaggio associato all’introduzione, come
risparmiatore di steroide, del metotressato, senza interferire sulla gestione delle
manifestazioni della patologia di base.
Il caso descritto ripropone l’importanza della collaborazione interdisciplinare,
particolarmente fruttuosa nella gestione di casi complessi.

Abstract
It’s well known that corticosteroid therapy is a cause of reversible dementia. In
Horton disease (a large vessels vasculitis interesting almost exclusively old and
old-old people) high doses of corticosteroids (1-1,5 mg/Kg/die) are necessary for
eviting irreversible manifestations such as blindness.
We describe a clinical case of a 68-old patient affecting from Horton disease pre-
senting clinical manifestation comparable with dementia after therapy with 75
mg/die of prednisone.
The use of methotrexate was enable for a significative reduction of prednisone
dose with control of Horton manifestations and disappearance of dementia.

■ Corrispondenza: Dott. Ciro Manzo - Via Roma, 80 - 80053 Castellammare di Stabia (NA) -
tel. 338.9436790 - 081.8724320 - e-mail: cirmanzo@libero.it
DEMENZA E TERAPIA CORTICOSTEROIDEA: CONSIDERAZIONI SU UN CASO CLINICO
La possibilità che in corso di terapia corticosteroidea
possano comparire effetti collaterali compatibili con
la diagnosi di demenza è ben nota. È altresì noto che
tali effetti collaterali sono dose-dipendenti1.
Descriviamo il caso clinico di una paziente che ha
presentato un quadro dementigeno in corso di te-
rapia corticosteroidea ad alte dosi per Malattia di
Horton.
Caso clinico
C.A., anni 68, sesso F. Ex insegnante di lettere ai li-
cei.Vedova, del tutto autonoma ed autosufficiente.
Ipertesa da anni, in buon controllo farmacologico.
Nel mese di dicembre del 2004, a seguito del mani-
festarsi di una Polimialgia Reumatica, inizia terapia
con 10 mg/die di prednisone. La sintomatologia al-
gica regredisce rapidamente, ma nel febbraio del
2005 incomincia a lamentare cefalalgia intensa, an-
che notturna, associata a diplopia. Il controllo labo-
ratoristico segnala un brusco rialzo degli indici di
flogosi acuta con VES pari a 110 e PCR pari ad 88.
Viene posta diagnosi di Malattia di Horton e, al fine
di scongiurare una possibile, imminente amaurosi,
si decide di aumentare il dosaggio del prednisone
portandolo a 75 mg/die.
La cefalalgia migliora rapidamente, la diplopia scom-
pare, ma la paziente incomincia a lamentare deficit
della memoria di fissazione. In due occasioni, non
riesce a ritrovare da sola la via di casa ed una nipo-
te segnala tutta una serie di stranezze: la zia vuole
mangiare sempre e soltanto le stesse cose, incomin-
cia a vestire in maniera stravagante, non vuole più
frequentare la parrocchia dove era attivamente in-
serita ed anzi critica anche con bestemmie il par-
roco.
La somministrazione dell’MMSE segnala un punteg-
gio (corretto per età e scolarità) pari a 20.2 (grezzo
pari a 23) ed evidenzia anche una iniziale aprassia
costruttiva.
Nel sospetto di Demenza Steroidea, si decide di mo-
dificare il programma farmacologico associando una
fiala per via IM di metotressato al dosaggio di 15 mg
– una volta a settimana – e di ridurre contestualmen-
te il dosaggio del prednisone a 30 mg/die.
Il quadro dementigeno migliora in pochi giorni fi-
no a scomparire del tutto. Le manifestazioni della
malattia di Horton non hanno presentato alcuna re-
crudescenza. La risomministrazione dell’MMSE (a
23
dieci giorni di distanza dalla riduzione del dosaggio
steroideo) ha dato un punteggio corretto di 26,2.
La terapia con metrossato è stata ben tollerata: l’uni-
co effetto collaterale documentato è stata la com-
parsa di una glossite ipotrofica, controllata dall’ag-
giunta di acido folico.
Attualmente, a distanza di circa due anni, la paziente
non ha presentato recidive della malattia di Horton
e continua ad assumere 5 mg/die di prednisone.
Discussione
La demenza steroidea costituisce, come noto, un
esempio di demenza reversibile in quanto le mani-
festazioni per solito scompaiono dopo discontinua-
zione o sospensione della terapia steroidea2. In più
del 50% dei casi, gli effetti neuropsichiatrici (rappre-
sentati sostanzialmente da bruschi cambiamenti del
tono dell’umore) compaiono nei primi cinque gior-
ni di terapia3.
È ben documentata l’azione tossica esercitata da ele-
vati livelli di glucocorticoidi a livello ippocampale,
zona ricchissima in recettori specifici. La sommini-
strazione di elevate dosi di corticosteroidi realizza
un circolo vizioso in quanto la neurotossicità del
cortisonico determina perdita neuronale con atro-
fia ippocampale. L’atrofia ippocampale, a sua volta,
riduce il ruolo inibitorio che l’ippocampo svolge
sull’asse ipofiso-surrenalico4,5.
La riduzione (o la sospensione) della terapia steroi-
dea determina una regressione dell’atrofia ippocam-
pale ed il risolversi di tale circolo vizioso.
La malattia di Horton rappresenta attualmente una
delle poche patologie geriatriche nelle quali l’utiliz-
zo di dosi elevate di cortisonico (1-1,5 mg/kg peso
ideale/die) è necessario ed internazionalmente con-
diviso: in particolare la diplopia, nella storia natura-
le di questa vasculite, rappresenta un campanello
d’allarme rilevante in quanto in presenza di diplo-
pia il rischio di amaurosi (evento di per sé irreversi-
bile) è elevato e rapido6.
Negli ultimi anni, anche nella malattia di Horton è
stato proposto l’impiego del metotressato quale ste-
roid sparing7.
Si tratta di un orientamento non unanimemente con-
diviso8 che tuttavia, nel caso descritto, ha consenti-
to, nell’ambito di un lavoro interdisciplinare di squa-
dra, la piena e felice gestione delle problematiche
di volta in volta emerse.
24 C. MANZO ET AL.

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tions of giant cell arteritis. J Clin Rheumatol 1998; 22: 1596.
7 Ferraccioli GF,Salaffi F,De Vita S,Casatta L,Bartoli E:Methotre-
xate in polymyalgia rheumatica. J Rheumatol 1996; 23: 624.
8 van Der Veen MJ, Dinant HJ, van Boomafranckfort C, van Al-
bada-Kuipers GA, Bijlsma JWJ: Can methotrexate be used as
a steroid sparing agent of polymyalgia rheumatica and giant
cell arteritis? AnnRheum Dis 1996; 55: 218.
Comunicazione presentata al Convegno Regionale AIP:“Cuore
e Cervello nel paziente anziano - II edizione”, che si è tenuto a
Vietri sul Mare (SA) in data 10-11/11/2006.

I sottoscritti dott.ri Ciro Manzo, Giacomo Visco, Giovanni Lombardo, Maria Natale e Saverio Marino, autori del lavoro “Demenza e
terapia corticosteroidea: considerazioni su un caso clinico” trasferiscono, nel caso della pubblicazione in Psicogeriatria tutti i di-
ritti d’Autore all’Editore. Essi garantiscono l’originalità del contenuto e la non contemporanea valutazione del lavoro presso altre
Riviste.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 25-32

ARTICOLO ORIGINALE

Elevati livelli plasmatici di interleuchina-6

sono associati a disabilità nei pazienti anziani
con demenza vascolare
High interleukin-6 plasma levels are associated with
disability in older patients with vascular dementia
GIOVANNI ZULIANI, MATTEO GALVANI, MARGHERITA CAVALIERI, MONICA RANZINI,
MARIA ROSA MUNARI1,AMEDEO ZURLO2, RENATO FELLIN
Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di Medicina Interna, Geriatria e Geron-
tologia, Università di Ferrara, Italia
1 Divisione di Lungodegenza, Ospedale Ca’ Foncello,Treviso, Italia
2 Divisione di Geriatria, Ospedale S.Anna, Ferrara, Italia

Parole chiave: citochine, interleuchina 6, demenza, stato funzionale, disabilità

Key words: Cytokines, interleukin 6, dementia, functional status, disability

Riassunto
Obiettivi: In questo studio abbiamo valutato la possibile associazione tra alcuni
markers di infiammazione sistemica e stato funzionale in un campione di anziani
affetti da demenza.
Disegno: Studio osservazionale trasversale.
Setting: Day Hospital per la valutazione dei disturbi cognitivi.
Soggetti: 140 pazienti affetti da demenza, di cui 60 con malattia di Alzheimer ad
esordio tardivo (LOAD) e 80 con demenza vascolare (DV).
Variabili misurate: Lo stato funzionale è stato valutato con l’Indice di Barthel; il
punteggio totale variava tra 0 (completa dipendenza) e 20 (completa autonomia).
Interleuchina-1β,Tumor Necrosis Factor-α, Interleuchina-6 (IL-6), Interleuchina-8
e Transforming Grow Factor-β sono stati quantificati con metodo ELISA.
Risultati:Tra le citochine valutate, solo l’IL-6 è risultata correlata con l’Indice di Bar-
thel (r: -0.32, p<0.001). I livelli mediani di IL-6 si riducevano progressivamente
passando dal 1° (4.5 pg/mL; range interquartile:2.4-11.5), al 2° (4.1 pg/mL; 1.9-
8.5), al 3° terzile (2.7; 0.2-3.9 pg/mL) dell’Indice di Barthel (p<0.003).Alla regres-
sione lineare multipla, l’IL-6 è risultata correlata con l’Indice di Barthel in tutto il
campione e nei pazienti DV, ma non in quelli LOAD, indipendentemente da età, ses-
so, fumo, consumo di alcool, ipertensione, diabete, cardiopatia ischemica, storia
di ictus e punteggio al Mini Mental State Examination.
Conclusioni: Il nostro studio suggerisce l’esistenza di una correlazione negativa
ed indipendente tra i livelli plasmatici di IL-6 e lo stato funzionale negli anziani

■ Corrispondenza: Giovanni Zuliani, Dipartimento di Medicina Clinica e Sperimentale, Sezione di

Medicina Interna, Geriatria e Gerontologia, Università di Ferrara - Via Savonarola, 9 - 44100 Ferra-
ra - tel. +39.0532.247409 - fax +39.0532.210884 - e-mail: gzuliani@hotmail.com
26
affetti da demenza vascolare. Questa associazione
può contribuire a spiegare il fenomeno dell’“ecces-
so di disabilità” descritto nei pazienti anziani affetti
da demenza.
Abstract
Purpose:We evaluated the link between some mark-
ers of systemic inflammation and functional status
in a sample of older individuals affected by dementia.
Study design: Cross-sectional study.
Setting: Day Hospital for the study of cognitive im-
pairment.
Subjects: One hundred forty older demented pa-
tients including sixty patients with late onset Alz-
heimer’s disease (LOAD) and eighty with vascular
dementia (VD).
Evaluated Variables: Functional status was evaluat-
ed by the Barthel Index (BI); the total score ranged
from 0 (total dependency) to 20 (independent sub-
ject). Interleukin-1β,Tumor Necrosis Factor-α, Inter-
leukin-6 (IL-6), Interleukin-8 and Transforming Grow
Factor-β were evaluated by ELISA.
Results: Among the cytokines evaluated, only IL-6
was correlated with the BI (r: -0.32, p<0.001).The
median IL-6 levels progressively decreased from the
1° (4.5 pg/mL; interquartile range :2.4-11.5), to the
2° (4.1 pg/mL; 1.9-8.5), to the 3° (2.7; 0.2-3.9 pg/mL)
tertile of the Barthel index (p<0.003).
At multiple regression analysis, IL-6 was associated
with BI in the whole sample and in VD, but not in
LOAD, independent of age, gender, smoking, alcohol
consumption, hypertension, diabetes, coronary heart
disease, previous stroke, and mini mental state ex-
amination score.
Conclusions: Our study suggests the existence of
an independent and negative relationship between
IL-6 plasma levels and functional status in older in-
dividuals with vascular dementia.This finding might
contribute to explain the “excess of disability” phe-
nomenon described in older demented patients.
Introduzione
La demenza è una causa frequente di disabilità nel-
la popolazione anziana; la malattia di Alzheimer ad
insorgenza tardiva (LOAD) e la demenza vascolare
(DV) sono le forme di demenza più frequenti nei
Paesi Occidentali1,2.
La perdita di indipendenza nelle attività di base del
vivere quotidiano è una tra le principali caratteristi-
che cliniche del paziente demente3,4. Infatti, la com-
promissione delle capacità funzionali correlata con
G. ZULIANI ET AL.
il declino cognitivo è uno dei criteri per la diagno-
si di demenza secondo il Diagnostic and Statistical
Manual of Mental Disorders (DSM- IV)5; inoltre, il
mantenimento dell’autonomia funzionale è uno de-
gli obiettivi primari della terapia farmacologica di
DV e LOAD6, 7. La comparsa e la progressione della
disabilità nell’individuo demente sono certamente
correlati, almeno in parte, con la progressione del
declino cognitivo; questa correlazione rimane non
completamente chiarita, come è evidenziato dal fat-
to che il soggetto demente spesso presenta un “ec-
cesso di disabilità” rispetto a quanto atteso sulla ba-
se del solo declino cognitivo8.
La presenza di uno stato di infiammazione sistemica
è stata correlata sia con la patogenesi della demen-
za9, 10 che con la prevalenza e l’incidenza di disabi-
lità nell’individuo anziano11,12.Abbiamo pertanto te-
stato l’ipotesi che l’infiammazione sistemica potes-
se essere correlata con lo stato funzionale anche nel-
l’individuo anziano affetto da demenza.
Pazienti e metodi
CAMPIONE
Nel presente studio sono stati arruolati 140 sogget-
ti anziani consecutivamente afferenti al nostro Ser-
vizio di Day Hospital:
1) Sessanta pazienti affetti da demenza di Alzheimer
(LOAD) (età media:78.5±7.6 SD anni; donne: 65%)
secondo i criteri del NINCDS-ADRDA13. Sono stati
arruolati solo pazienti con LOAD “probabile”, men-
tre sono stati esclusi tutti i pazienti con evidenza di
malattia cerebrovascolare. La media dell’Hachinski
ischemic score era 3.4. La Global Deterioration Sca-
le variava tra 4 e 6.
2) Ottanta pazienti affetti da demenza vascolare
(DV) (età media:79.1±7.1 SD anni; donne: 53.2%) se-
condo i criteri di NINDS-AIREN14. Solo i pazienti con
DV “probabile”sono stati arruolati. La media dell’Ha-
chinski ischemic score era 7.4. La “Global Deterio-
ration Scale” variava tra 4 e 6.
I dati sono stati raccolti in un periodo di tre anni,
utilizzando un metodo standardizzato. La diagnosi
di demenza è stata posta da medici specialisti in Ge-
riatria esperti nel campo del deterioramento cogni-
tivo (GZ,AZ, MRM). I dati personali e l’anamnesi so-
no stati raccolti utilizzando una intervista struttura-
ta ai pazienti ed ai caregivers.Tutti i pazienti sono
stati sottoposti a visita neurologica; sono stati inoltre
eseguiti esami di laboratorio per escludere cause se-
condarie di declino cognitivo.
Per la valutazione neuropsicologica, è stata sommi-
nistrata ai pazienti una batteria di test. Sono state le
seguenti funzioni cognitive: memoria verbale (Rey’s
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI A DISABILITÀ…
15 words test, digit span forward-backward), memo-
ria di prosa (Babcock test), orientamento spazio/
temporale (item dal MMSE), attenzione (calcolo dal
MMSE,Tolouse-Pieron test), funzioni visuo-spaziali
(pentagoni incrociati dal MMSE, test dell’orologio),
ragionamento astratto (matrici di Raven, test delle
similitudini), linguaggio e comprensione (Token test,
item dal MMSE), fluenza verbale (per lettere e cate-
gorie) e test di routine per valutare la presenza di
agnosia, aprassia e afasia.
La diagnosi di diabete è stata posta in caso di: 1) te-
rapia con ipoglicemizzanti orali o insulina; 2) glice-
mia a digiuno >126 mg/dl in due o più misurazioni;
3) glicemia >200 mg/dl dopo 120 min dal carico
orale di glucosio.
La diagnosi di ipertensione è stata posta in caso di:
1) storia di ipertensione o utilizzo di terapia anti-
ipertensiva al momento della visita; 2) pressione ar-
teriosa > 140/90 mmHg in tre o più misurazioni. La
diagnosi di cardiopatia ischemica è stata considera-
ta in presenza di storia documentata di pregresso
infarto miocardico o angina pectoris.
I pazienti sono stati definiti fumatori in caso di at-
tuale o pregressa storia di tabagismo (>180 pacchet-
ti/anno).
STATO FUNZIONALE
Le attività di base del vivere quotidiano sono state
valutate mediante Indice di Barthel (BI)15; il punteg-
gio semplificato dell’indice variava tra 0 (totale di-
pendenza) e 20 (completa autonomia). Il BI valuta
l’autonomia in 10 items: nutrizione (punteggio max.
2), fare il bagno (punteggio max. 1), lavarsi (punteg-
gio max. 1), vestirsi (punteggio max. 2), continenza
urinaria (punteggio max. 2), continenza fecale (pun-
teggio max. 2), passaggio letto-sedia (punteggio max.
3), cammino (punteggio max. 3), salire le scale (pun-
teggio max. 2), usare il WC (punteggio max. 2).
MISURAZIONE DELLE CITOCHINE PLASMATICHE
Non c’era evidenza di patologia acuta al momen-
to della misurazione. I prelievi sono stati eseguiti
la mattina (digiuno notturno di 12 ore) dopo che il
paziente era rimasto fermo, seduto o sdraiato, per
almeno 10 minuti. Dopo essere stato centrifugato
il siero è stato congelato in aliquote e conservato
a -80°C fino all’esecuzione del test.
IL-1 beta,TNF-α, IL-6, IL-8, e TGF-β sono stati quanti-
ficati con metodo ELISA (Pierce Endogen, Sear-
chLight human cytokine array, Rockford, IL, USA). La
concentrazione minima rilevabile era 0.2 pg/ml.
TC CEREBRALE
Tutti i pazienti sono stati sottoposti a TC cerebrale.
La strumentazione utilizzata è stata una SIEMENS
27
SOMATON HQ di terza generazione. Lo spessore dei
“tagli” era 10 mm. I radiogrammi sono stati valutati
da due specialisti radiologi non a conoscenza del
quadro clinico dei pazienti.
ANALISI STATISTICA
Le variabili continue sono state espresse come me-
dia (errore standard) o mediana (range interquarti-
le). I valori delle citochine sono stati log- trasforma-
ti per approssimare la distribuzione normale, prima
di essere inclusi nella regressione lineare.
Le prevalenze sono state confrontate mediante il
test del chi quadrato. Le medie sono state compara-
te con t test per dati indipendenti o con ANOVA. Le
medie dei valori delle citochine sono state compara-
te con ANOVA dopo trasformazione logaritmica; le
mediane sono state confrontate con test non-para-
metrici (Mann-Whitney o Kruskal-Wallis).
Le correlazioni tra le variabili sono state valutate tra-
mite regressione lineare. Per valutare la correlazione
tra Indice di Barthel ed alcune variabili indipenden-
ti selezionate è stata utilizzata la regressione linea-
re multipla (metodo stepwise forward). Sono stati
valutati due modelli. Il modello 1 includeva: età (an-
ni), sesso (M/F), tabagismo (presente/pregresso/
mai), assunzione di alcool (si/no), ipertensione
(si/no), diabete (si/no), cardiopatia ischemica (CHD)
(si/no), fibrillazione atriale (si/no), storia di ictus
(si/no) e i livelli plasmatici di IL-6.
Il modello 2 includeva: età, sesso, tabagismo, consu-
mo di alcool, diabete, fibrillazione atriale e i livelli
di IL-6; in questo modello ipertensione, cardiopatia
ischemica ed ictus sono stati sostituiti dal punteg-
gio dell’Hachinski ischemic score che include que-
ste tre variabili.
Per l’analisi statistica sono stati utilizzati Systat per
Windows, versione 5.0, e SPSS per Windows, versio-
ne 7.0 (SPSS, Inc, Chicago, IL).
Risultati
La tabella 1 riassume le principali caratteristiche del
campione. La prevalenza di ipertensione, diabete,
CHD e fibrillazione atriale era maggiore nella DV ri-
spetto alla LOAD, ma la differenza risultava statistica-
mente significativa solo per ipertensione e fibrilla-
zione atriale. La prevalenza di ictus era maggiore nel-
la demenza vascolare; tuttavia, deve essere sottoli-
neato che in base ai criteri di arruolamento, erano
stati esclusi dallo studio i malati con LOAD affetti
anche da patologia cerebrovascolare.
Come atteso, nei pazienti con LOAD il punteggio di
Hachinski era più basso, mentre l’Indice di Barthel
era più alto in confronto alla DV, ad indicare una
28 G. ZULIANI ET AL.

Tab. 1 Principali caratteristiche dei 140 individui anziani affetti da demenza

Parametri TUTTI LOAD VD p

(nº 140) (nº 60) (nº 80) LOAD vs VD
Età (anni) 78.8 (0.90) 78.5 (1.0) 79.1 (0.81) 0.20
Sesso (femmine %) 58.3 65 53.2 0.35
Ipertensione (%) 54.8 37 68 0.02
Tabagismo (%) 44.9 46 44 0.78
Diabete (%) 18.2 11 23 0.43
CHD (%) 23.1 18 27 0.64
Fibrillazione atriale (%) 20.2 11.8 26 0.02
Ictus (%) 23 0 38 0.01
Consumo di alcool (%) 60 65 57 0.55
MMSE (/30) 16.2 (0.7) 16.4 (0.9) 15.8 (1.1) 0.54
Hachinski score 5.6 (0.3) 3.4 (0.3) 7.4 (0.4) 0.05
Indice di Barthel (/20) 9.1 (0.7) 11.6 (1.1) 7.71 (0.8) 0.02
IL-1β (pg/ml) 0.72 (0.38-1.72) 0.71 (0.38-1.20) 0.86 (0.29-1.95) 0.40
TNF-α (pg/ml) 10.8 (6.7-16.5) 9.51 (5.8-13.7) 12.5 (8.06-18.5) 0.01
IL-6 (pg/ml) 2.9 (1.74-6.96) 2.07 (0.82-7.28) 3.33 (1.95-6.98) 0. 05
IL-8 (pg/ml) 10.9 (7.3-20.1) 11.8 (6.9-23.1) 10.3 (7.3-18.0) 0.40
TGF-β (ng/ml) 32.7(17.3-45.7) 34.8 (19.2-43.3) 31.65 (15.9-48.2) 0.83

– LOAD: Late Onset Alzheimer’s disease; VD: demenza vascolare; CHD: cardiopatia ischemica; MMSE: Mini Mental State Examination.
– Per MMSE, Hachinski e Barthel: media (errore standard).
– Per IL-1β, TNF-α, IL-6, IL-8, TGF-β: mediana (range interquartile).

Tab. 2 Correlazioni tra Indice di Barthel, livelli plasmatici di interleuchina-6 e altre variabili incluse nello studio

Indice di Barthel Log Interleuchina-6

r p r P
Età -0.24 0.01 0.25 0.001
MMSE 0.37 0.03 -0.06 0.65
Hachinski score -0.30 0.02 0.23 0.001
Tabagismo -0.05 0.65 0.21 0.01
Alcool 0.13 0.24 0.04 0.68
Ipertensione -0.02 0.79 0.13 0.96
Diabete 0.03 0.76 -0.14 0.56
CHD -0.05 0.61 0.19 0.01
Fibrillazione atriale -0.26 0.01 0.19 0.01
Ictus -0.24 0.01 0.18 0.02
Indice di Barthel 1 – -0.32 0.001

– MMSE: Mini Mental State Examination; CHD: cardiopatia ischemica.

maggior compromissione dello stato funzionale nei
soggetti con DV.
Non sono emerse differenze significative nel MMSE
tra i due gruppi.
Per quanto riguarda le citochine plasmatiche, i livel-
li di TNF-α ed IL-6 erano più alti nella DV, mentre
non sono emerse differenze nei livelli plasmatici di
IL-1β, IL-8 e TGF-β.
Lo studio delle correlazioni tra i livelli plasmatici di
citochine e lo stato funzionale ha evidenziato che
solo la IL-6 era significativamente correlata con l’In-
dice di Barthel (r: -0.32, p<0.001), mentre non lo era-
no IL-1β,TNF-α, IL-8 e TGF-β (dati non mostrati); l’in-
clusione di età e sesso nella regressione non ha mo-
dificato i risultati.
Come mostrato nella figura 1, i livelli mediani di IL-
6 si riducevano progressivamente passando dal 1°
(4.5 pg/mL; range interquartile:2.4-11.5), al 2° (4.1
pg/mL; 1.9-8.5), al 3° terzile (2.7; 0.2-3.9 pg/mL) del-
l’Indice di Barthel (p<0.003).
Nella tabella 2 sono riportate le correlazioni tra indi-
ce di Barthel/IL-6 e le altre variabili considerate. L’In-
dice di Barthel era correlato positivamente col pun-
teggio del MMSE (a funzioni cognitive migliori corri-
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI A DISABILITÀ…
Fig. 1 Distribuzione dei livelli plasmatici di interleuchina-6 (boxplots) in un campione di 140 soggetti anziani affetti da demenza,
suddivisi per terzili di indice di Barthel
40,00
30,00
LIVELLI PLASMATICI DI IL-6 (pg/mL)
20,00
10,00
0,00
1,00
TERZILI INDICE DI BARTHEL
spondeva uno stato funzionale migliore) e negativa-
mente con età,punteggio alla scala di Hachinski (che
indica un coinvolgimento vascolare sistemico), pre-
senza di fibrillazione atriale e storia di ictus.
I livelli plasmatici di IL-6 erano correlati negativa-
mente con l’Indice di Barthel (maggiori i livelli di
IL-6, peggiore lo stato funzionale) e positivamente
con età, punteggio alla scala di Hachinski, tabagi-
smo, CHD, fibrillazione atriale e ictus. I livelli di IL-6
erano correlati negativamente con il punteggio del
MMSE (r:-0.06), ma l’associazione era debole e stati-
sticamente non significativa.
Nella tabella 3 sono riportati i risultati della regres-
sione lineare multipla (stepwise forward) per l’In-
dice di Barthel. Nel primo modello testato i livelli di
IL-6 erano significativamente associati con l’Indice di
Barthel, sia in tutto il campione che nel sottogruppo
con DV, mentre la fibrillazione atriale era correlata
con l’indice di Barthel nei pazienti con LOAD; tali
risultati erano indipendenti da età, sesso, abitudine
al fumo, consumo di alcool, ipertensione, diabete,
CHD e ictus.
29
2,00 3,00
Nel secondo modello, il punteggio di Hachinski e i
livelli di IL-6 erano associati con l’indice di Barthel
in tutto il campione, mentre nella DV e nella LOAD,
solo i livelli di IL-6 e la fibrillazione atriale risultava-
no rispettivamente associati all’Indice di Barthel;
questi risultati erano indipendenti da età, sesso, taba-
gismo, assunzione di alcool e diabete.
L’inclusione del punteggio del MMSE in entrambe
le regressioni non ha modificato i risultati (dati non
riportati).
Discussione
Il principale risultato di questo studio è il riscontro
di una associazione inversa tra lo stato funzionale
(misurato mediante indice di Barthel) e i livelli pla-
smatici di IL-6 in un campione di anziani affetti da
demenza.Tale associazione è sostanzialmente ricon-
ducibile ai pazienti affetti da DV ed è indipendente
da diversi fattori confondenti incluso il punteggio
al MMSE. Per quanto a nostra conoscenza, questa è
30
Tab. 3 Regressione lineare multipla (stepwise forward) per l’indice di Barthel
MODELLO 1 Coefficiente Beta
Intero campione
IL-6 -2.23
LOAD
Atrial fibrillation -10.90
DV
IL-6 -1.89
MODELLO 2 Coefficiente Beta
Intero campione
Hachinski score -0.72
IL-6 -1.61
LOAD
Atrial fibrillation -12.15
DV
IL-6 -1.98
Modello 1: età, sesso, tabagismo, consumo di alcool, ipertensione, diabete, CHD, fibrillazione atriale, ictus, IL-6.
Modello 2: età, sesso, tabagismo, consumo di alcool, diabete, fibrillazione atriale, Hachinski ischemic score, IL-6.
la prima evidenza di una correlazione negativa tra i
livelli di IL-6 e lo stato funzionale in pazienti anzia-
ni affetti da demenza vascolare.
L’associazione dei livelli plasmatici di IL-6 con la di-
sabilità è stata evidenziata per la prima volta da Co-
hen et al.11. Gli autori dello studio EPESE avevano
descritto, in un ampio campione di soggetti, una cor-
relazione significativa tra i livelli di IL-6 e stato fun-
zionale valutato mediante indice di Katz, scala di Ro-
sow-Breslau o scala di Nagi.
Successivamente, Ferrucci et al. hanno dimostrato
che, in un campione di individui anziani, alti livelli
di IL-6 (III terzile) erano indipendentemente asso-
ciati con il rischio di sviluppare morbilità e disabi-
lità12; questi autori hanno attribuito il fenomeno sia
ad un effetto diretto dell’IL-6, sia al ruolo svolto dal-
la IL-6 nella patogenesi di alcune patologie. Studian-
do un campione di individui anziani dallo studio
Health ABC, Penninx et al. hanno infine rilevato che
aumentati livelli di IL-6,TNF-α, e proteina C reattiva
(PCR) erano correlati con l’incidenza di disabilità
e limitazione della mobilità, indipendentemente dal-
la comparsa di eventi cardiovascolari o gravi pato-
logie acute16.
Il preciso meccanismo che correla i livelli di IL-6
con lo stato funzionale nel paziente anziano non è
stato identificato. Alti livelli di IL-6 sono stati asso-
ciati a diverse patologie (aterosclerosi, CHD, ictus,
ipertensione, scompenso cardiaco, diabete) che non
solo sono più frequenti nella DV ma sono anche sta-
te coinvolte nella patogenesi della disabilità17,18.
In particolare, l’aterosclerosi potrebbe rappresenta-
G. ZULIANI ET AL.
Errore standard p
0.71 0.003
2.36 0.001
0.90 0.04
Errore standard p
0.28 0.01
0.77 0.04
2.47 0.001
0.92 0.03
re sia il substrato patologico (vedi CHD, ictus, scom-
penso cardiaco) che la conseguenza (vedi iperten-
sione, diabete) delle patologie sopra menzionate, pa-
tologie che sono state correlate con i livelli di IL-6.
L’aterosclerosi è stata inoltre associata alla presen-
za di demenza e dei suoi sottotipi più frequenti (sia
DV che LOAD) nel paziente anziano9; essa potreb-
be quindi rappresentare il collegamento ideale tra
aumentati livelli di IL-6, demenza e compromissio-
ne dello stato funzionale, soprattutto nei pazienti
con DV.
Deve essere notato che, nel nostro campione, la cor-
relazione negativa tra IL-6 ed Indice di Barthel, rima-
neva significativa dopo l’introduzione nel modello di
molte, ma non di tutte, queste patologie croniche.
Inoltre, va sottolineato il fatto che non abbiamo in-
cluso nell’analisi multivariata né un marker standar-
dizzato di aterosclerosi (es. ispessimento medio in-
timale, indice caviglia-braccio) né un indice di seve-
rità delle patologie (es. classificazione NYHA per lo
scompenso cardiaco) e quindi non possiamo trarre
conclusioni definitive.
D’altra parte, elevati livelli di IL-6 potrebbero causa-
re disabilità in maniera diretta; livelli elevati dei mar-
kers di infiammazione sono stati associati con ane-
mia19, astenia, sarcopenia e riduzione della forza mu-
scolare20,21, riduzione della riserva polmonare22.
Un’altra possibile spiegazione è che la totale man-
canza di esercizio fisico, secondaria alla severa com-
promissione funzionale e alla comorbilità, possa de-
terminare un aumento dei livelli di IL-6. Infatti, nel-
l’Health ABC study, Colbert et al. hanno evidenziato
ELEVATI LIVELLI PLASMATICI DI INTERLEUCHINA-6 SONO ASSOCIATI A DISABILITÀ…
che l’attività fisica è associata con minori livelli di
infiammazione sistemica in pazienti anziani sani e
autonomi23.
Nel nostro studio, l’associazione tra i livelli di IL-6
ed il punteggio al MMSE non era significativa; ciò
nonostante, va sottolineato che la correlazione era
negativa (a maggiori livelli di IL-6 corrispondevano
peggiori funzioni cognitive) e più forte per la DV
(r:-0.07) rispetto alla LOAD (r:-0.04). La debolezza
della correlazione potrebbe semplicemente indica-
re che i livelli periferici di IL-6, sebbene aumentati
nei pazienti con DV, non riflettono con precisione il
danno cerebrale e/o la compromissione funzionale
del soggetto.
Un’altra evidenza ricavata dallo studio è l’associa-
zione tra fibrillazione atriale e stato funzionale nei
pazienti con demenza di Alzheimer. La fibrillazione
atriale è spesso una conseguenza di patologie car-
diache sottostanti come la cardiopatia ischemica e/o
l’ipertensione; tale associazione potrebbe essere
quindi dovuta alla patologia sottostante. La fibrilla-
zione atriale è causa di alterazioni emodinamiche
che possono contribuire a ridurre l’output cardia-
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9 Hofman A, Ott A, Breteler MM, Bots ML, Slooter AJ, van Har-
31
co e causare scompenso cardiaco; ciò può peggiora-
re il declino funzionale sia direttamente (es. ipoper-
fusione dei muscoli scheletrici) che indirettamente,
causando ipoperfusione e danno cerebrale. Queste
conseguenze della fibrillazione atriale coinvolgono
anche i pazienti con demenza vascolare, ma proba-
bilmente sono più evidenti nei malati di Alzheimer
in quanto affetti da una minore comorbilità.
Infine, essendo il nostro uno studio traversale, la
maggior limitazione consiste nella impossibilità di
poter definire qualsiasi relazione di causa-effetto tra
IL-6 e stato funzionale. Non possiamo infatti stabili-
re se alti livelli di IL-6 contribuiscano alla patogene-
si della disabilità, se la disabilità aumenti i livelli di IL-
6 o se un terzo fattore sia responsabile sia del decli-
no funzionale che dell’infiammazione sistemica.
In conclusione il nostro studio suggerisce l’esisten-
za di una correlazione negativa tra i livelli plasmati-
ci di IL-6 e lo stato funzionale nei pazienti anziani
con demenza vascolare.Tale risultato è indipenden-
te dai possibili fattori confondenti e può contribui-
re a spiegare “l’eccesso di disabilità” riscontrato nei
pazienti anziani dementi.
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PSICOGERIATRIA 2007; I: 33-40

ARTICOLO ORIGINALE

Relazione tra deficit di memoria prospettica

e alterazioni delle funzioni “frontali”
nella malattia di Parkinson
Relationship between prospective memory
and “frontal” neuropsychological dysfunctioning
in Parkinson’s disease
ALBERTO COSTA1,ANTONELLA PEPPE1, CARLO CALTAGIRONE1, 2,
GIOVANNI AUGUSTO CARLESIMO1, 2
1 I.R.C.C.S. Fondazione Santa Lucia, Roma, Italia
2 Clinica Neurologica, Università di Roma “Tor Vergata”, Italia

Parole chiave: memoria prospettica; malattia di Parkinson; alterazioni neuropsicologiche

Key words: Prospective memory; Parkinson’s disease; Neuropsychological functioning

Riassunto
Obiettivo: L’obiettivo dello studio è stato quello di valutare la funzionalità della me-
moria prospettica e la relazione tra questa ed i deficit nell’ambito delle abilità ese-
cutive e mnesiche in soggetti con malattia di Parkinson idiopatica (MP).
Metodi: Hanno partecipato allo studio 23 pazienti con MP senza demenza e 25 sog-
getti di controllo sani. La procedura sperimentale per la valutazione della memo-
ria prospettica richiedeva ai soggetti di eseguire tre azioni allo scadere di 20 mi-
nuti (condizione time-based) ovvero al suono di un timer (condizione event-ba-
sed). Sono stati calcolati un punteggio per il richiamo spontaneo dell’intenzione
di compiere le azioni (componente prospettica) ed un punteggio per la corretta
esecuzione delle azioni stesse (componente retrospettiva).Ai pazienti con MP è sta-
ta, inoltre, somministrata una batteria di test neuropsicologici per l’esame delle
funzioni esecutive e della memoria dichiarativa.
Risultati: I pazienti con MP hanno ottenuto punteggi significativamente inferio-
ri rispetto ai soggetti di controllo nella componente prospettica del compito time-
based (p<0.05), ma non in quella del compito event-based (p=n.s.). I pazienti
con MP sono risultati meno accurati dei soggetti di controllo anche nella compo-
nente retrospettiva (p<0.001). Infine, nel gruppo dei pazienti con MP sono emer-
se correlazioni significative tra la componente prospettica del compito time-ba-
sed ed il punteggio ottenuto ai test per l’esame delle funzioni esecutive e della
memoria di lavoro.
Conclusioni: I dati del presente studio documentano la presenza nei pazienti
con MP di un’alterazione in diverse componenti della memoria prospettica. Inol-
tre, gli stessi dati suggeriscono che tale deficit possa essere associato alla disrego-

■ Corrispondenza:Alberto Costa, Fondazione IRCCS S. Lucia - Via Ardeatina, 306 - 00179 Roma, Ita-
lia - tel. +39.06.51501574 - fax +39.06.51501388 - e.mail: a.costa@hsantalucia.it
34
lazione delle funzioni “frontali” frequentemente ri-
scontrata nel corso della malattia.
Abstract
Objective: Prospective memory is the ability to per-
form action in the future when some external event
occurs (event-based) or at a certain time (time-
based).The present study was aimed at investigat-
ing prospective memory and its relationship with
neuropsychological deficits in PD patients.
Methods: 23 PD patients and 23 healthy subjects
(HC) participated in the study.
In the experimental task, subjects were asked to ex-
ecute three uncorrelated actions after 20’ (time-
based condition) or after a timer ring (event-based
condition).A score for the correct recall of the in-
tention to perform the actions (prospective compo-
nent) and a score for the correct execution of the
actions (retrospective component) have been com-
puted. Finally, PD patients also received a neuropsy-
chological test battery investigating episodic mem-
ory and executive functions.
Results: PD patients obtained significantly lower
scores than HCs in the prospective component of
the time-based task but not in the same component
of the event-based task. Moreover, PD patients were,
also, impaired in the retrospective component of
both tasks. Finally, significant correlations were
found between prospective memory scores and the
performance on the neuropsychological tests inves-
tigating executive functions and working memory.
Conclusions: The results of the present study
demonstrate that prospective memory may be im-
paired in PD patients.The same data also indicate
that the described impairment is associated to the
frequently reported executive dysfunctioning in
these patients.
Introduzione
La memoria prospettica è una funzione cognitiva
complessa generalmente definita come l’abilità di
eseguire un’azione precedentemente programmata
nel futuro, allo scadere di un certo tempo (i.e. time-
based) ovvero, al presentarsi di un evento specifico
(i.e. event-based). Si ritiene che la memoria prospet-
tica comprenda due componenti: una componente
propriamente prospettica, relativa all’abilità di atti-
varsi spontaneamente al fine di compiere una de-
terminata azione al momento opportuno; l’altra, più
tipicamente retrospettiva, relativa alla capacità di
rievocare le specifiche azioni da svolgere1,2. Le fun-
A. COSTA ET AL.
zioni esecutive e il sistema della memoria dichiara-
tiva sembrano coinvolte in maniera differente nelle
due componenti descritte3. In particolare, i proces-
si esecutivi ed attenzionali appaiono maggiormen-
te coinvolti nella mediazione delle operazioni co-
gnitive necessarie per la componente prospettica;
il sistema della memoria dichiarativa, che sottende il
recupero di fatti e eventi passati, si ritiene sottenda
più specificamente la componente retrospettiva4-7.
La presenza di alterazioni nell’ambito delle funzioni
esecutive è un reperto neuropsicologico caratteri-
stico nella malattia di Parkinson (MP). In particolare,
le abilità di set-shifting, le capacità di pianificazione
e la memoria di lavoro appaiono compromesse sin
dalle fasi iniziali della malattia8, 9.Alcuni autori han-
no anche osservato un’alterazione dei processi del-
la memoria dichiarativa a lungo termine evidenzia-
ta in compiti di free recall dell’informazione studia-
ta10, 11. Nonostante, i dati esposti suggeriscano che
deficit di memoria prospettica possano essere asso-
ciati alla MP, scarsa attenzione è stata rivolta dai ricer-
catori al problema. In uno studio precedente, Katai
et al.12 hanno confrontato la prestazione di un grup-
po di pazienti con MP senza demenza con quella di
un gruppo di soggetti sani in una procedura speri-
mentale per la valutazione della memoria prospetti-
ca time-based (i soggetti dovevano eseguire un’azio-
ne allo scadere di un determinato tempo) ed event-
based (i soggetti dovevano eseguire una specifica
azione al presentarsi di una parola target). I risulta-
ti hanno documentato una compromissione nei pa-
zienti con MP della capacità di attivazione sponta-
nea al fine di eseguire le azioni prestabilite nel com-
pito event-based, ma non nel compito time-based.
La componente retrospettiva dei due compiti è ap-
parsa, invece, preservata. In uno studio successivo,
Kliegel et al.13 hanno trovato che i pazienti con MP
tendevano ad avere prestazioni inferiori rispetto ai
controlli nella componente prospettica di un com-
pito event-based, ma non hanno, ancora una volta, ri-
scontrato differenze significative tra i due gruppi
nella capacità di ricordare le azioni da svolgere.
Complessivamente, i dati sopra esposti sembrano
suggerire che: 1) la componente prospettica e non
quella retrospettiva sia compromessa nei pazienti
con MP e 2) che rispetto ai controlli, i pazienti con
MP traggano un minore vantaggio dalla presentazio-
ne di un cue nell’ambiente nella condizione event-
based.Alcune questioni rimangono, comunque, at-
tualmente aperte. In realtà, gli stessi Katai et coll.12
hanno ipotizzato che la componente retrospettiva
del compito sperimentale da loro utilizzato potesse
essere poco sensibile nel rilevare deficit nei pazien-
ti esaminati. Inoltre, il dato che ha evidenziato una
peggiore prestazione da parte dei pazienti con MP
LA MEMORIA PROSPETTICA NELLA MALATTIA DI PARKINSON
rispetto ai controlli nella condizione event-based,
ma non nella condizione time-based è, in qualche
modo, inatteso. Infatti, i paradigmi time-based sono
generalmente ritenuti più dispendiosi in termini di
attenzione e di processi esecutivi rispetto ai para-
digmi event-based14-17. Pertanto, poiché i pazienti
con MP mostrano generalmente specifiche difficol-
tà nell’eseguire compiti che richiedono l’implemen-
tazione di processi attenzionali ed esecutivi9,18, ci si
attenderebbe di riscontrare una prestazione peggio-
re nelle condizioni time-based piuttosto che nelle
condizioni event-based. Infine, allo stato attuale, non
sono presenti dati sulla possibile relazione tra defi-
cit di memoria prospettica ed alterazioni delle fun-
zioni esecutive e della memoria episodica nella MP.
L’obiettivo del presente studio è quello di esamina-
re la memoria prospettica time-based ed event-ba-
sed in un gruppo di pazienti con MP senza demen-
za. Inoltre, ai pazienti con MP è stata anche sommi-
nistrata una batteria di test neuropsicologici al fine
di indagare la relazione tra le alterazioni della me-
moria prospettica e la funzionalità del sistema della
memoria episodica e delle abilità esecutive.
Materiale e metodi
SOGGETTI
Hanno partecipato allo studio 23 pazienti con MP e
25 soggetti di controllo sani comparabili per età, ge-
nere e scolarità, dopo avere dato il proprio consen-
so informato. La diagnosi di MP è stata formulata da
un neurologo sulla base di: 1) presenza di almeno
due dei quattro sintomi cardinali della malattia; 2) ri-
sposta positiva al trattamento con levodopa. Sono
stati inoltre adottati i seguenti criteri di esclusione:
1) sospetto di demenza sulla base di una valutazio-
ne clinica e di un punteggio al Mini Mental State
Examination < 2419; 2) presenza di patologie siste-
Tab. 1 Caratteristiche demografiche e cliniche dei soggetti del gruppo dei pazienti con MP e dei soggetti di controllo
Pazienti con MP
N=23
Media ± DS
M/F 12/11
Età (anni) 63.5 ± 10.0
Educazione formale (anni) 9.9 ± 4.3
Età all’esordio della MP (anni) 56.8 ± 10.7
UPDRS 19.1 ± 14.8
Hoehn & Yahr 2.3 ± 0.4
Durata di malattia (anni) 7.69 ± 8.5
Mini Mental State Examination 27.9 ± 1.5
UPDRS = Unified Parkinson’s disease rating scale.
35
miche o metaboliche; 3) presenza di marcata atro-
fia corticale e sottocorticale e/o di lesioni vascola-
ri rilevate all’esame con TAC e/o risonanza magne-
tica; 4) presenza, nella storia, di altre patologie neu-
rologiche o psichiatriche; 5) severa compromissione
funzionale del sistema nervoso autonomo; 6) utiliz-
zo di altri farmaci con effetti sul sistema nervoso
centrale. I pazienti con MP presentavano una forma
rigido-acinetica della malattia di grado lieve ed era-
no tutti sottoposti a trattamento farmacologico con
levodopa (media=412.3mg/die); ad alcuni di loro
erano anche somministrati dopamino-agonisti (i.e.
pramipexolo e ropinirolo).Tutti i pazienti mostrava-
no una risposta stabile alla terapia dopaminergica e
la valutazione è stata eseguita dopo la prima som-
ministrazione giornaliera della terapia. Infine, la gra-
vità dei sintomi extrapiramidali è stata valutata trami-
te l’utilizzo della Unified Parkinson’s Disease Rating
Scale-parte III (UPDRS)20. Per il reclutamento dei
soggetti di controllo sono stati adottati i seguenti
criteri di esclusione: 1) sospetto di demenza sulla
base di una valutazione clinica e di un punteggio
al Mini Mental State Examination < 2419; 2) utilizzo
di farmaci con effetti sul sistema nervoso centrale;
3) presenza, nella storia, di patologie neurologiche o
psichiatriche. Le caratteristiche sociodemografiche
e cliniche dei pazienti e dei soggetti di controllo so-
no riportate nella tabella 1.
PROCEDURA SPERIMENTALE
Per la valutazione della memoria prospettica è stata
adottata una versione modificata di una procedura
sperimentale utilizzata in uno studio precedente5.
Il materiale sperimentale era costituito da 9 triplet-
te di azioni tra loro non correlate (es. dire all’esami-
natore di spegnere il computer; riporre la cornetta
del telefono; scrivere il proprio nome su un foglio),
che i soggetti dovevano eseguire allo scadere di un
tempo determinato (time-based) ovvero all’occor-
Gruppo di controllo
F (1,46) p
N=25
Media ± DS
12/13
65.0 ± 7.7 0.35 n.s.
10.7 ± 4.3 0.38 n.s.
28.4 ± 1.3 0.81 n.s.
36
rere di un evento target (event-based). Durante l’in-
tervallo del compito di memoria prospettica i sog-
getti erano impegnati in test carta e matita general-
mente utilizzati nell’ambito della riabilitazione co-
gnitiva (es: barrage di lettere, numeri o simboli
astratti; ricerca di errori in un brano di prosa; etc.).
Nel compito time-based, ai soggetti era richiesto di
eseguire tre azioni dopo 20 minuti (min.). Un oro-
logio era stato affisso sulla parete per consentire ai
soggetti di monitorare il tempo. Era previsto un li-
mite di tolleranza di 2 min. dopo la scadenza dei 20
min., in cui il soggetto poteva attivarsi spontanea-
mente al fine di eseguire le azioni. Se il soggetto non
si attivava spontaneamente, l’esaminatore gli pone-
va la seguente domanda:“Si ricorda che a questo
punto lei avrebbe dovuto fare qualcosa?”. Nel ca-
so di una risposta affermativa, l’esaminatore registra-
va il numero di azioni correttamente eseguito. Erano
calcolati due punteggi distinti. Uno riferito alla rievo-
cazione spontanea dell’intenzione di compiere le
azioni (componente prospettica; range: 0-3); l’altro
per la corretta esecuzione delle azioni (componen-
te retrospettiva; range: 0-9). Nel primo caso, a ciascu-
na intenzione rievocata spontaneamente era asse-
gnato un punteggio di 1 ed all’assenza di tale attiva-
zione un punteggio di 0. Nel secondo caso, a ciascu-
na azione correttamente eseguita era assegnato pun-
teggio di 1, un punteggio di 0.5 alle azioni parzial-
mente corrette ed, infine, un punteggio di 0 era as-
segnato alle azioni completamente scorrette o all’as-
senza dell’azione stessa.
Infine, è stato anche calcolato un punteggio per il
time-monitoring, relativo, cioè, al numero di volte
in cui il soggetto osservava l’orologio durante i cin-
que sotto-intervalli di 5 min. ciascuno in cui è stato
suddiviso l’intervallo di ritenzione di 20 min.
Il compito event-based differiva dal time-based so-
lamente per il fatto che, in questo caso, ai soggetti
era richiesto di eseguire tre azioni al suono di un ti-
mer (dopo 20 min.).
I compiti event- e time-based sono stati somministra-
ti in due sessioni differenti in giorni consecutivi.L’or-
dine di somministrazione dei due compiti e delle tri-
plette di azioni è stato randomizzato tra i soggetti.
ASSESSMENT NEUROPSICOLOGICO
Ai pazienti con MP è stata somministrata una batte-
ria di test neuropsicologici per l’esame delle funzio-
ni esecutive e della memoria dichiarativa. I test uti-
lizzati sono riportati di seguito in relazione al domi-
nio cognitivo cui si riferiscono.
Memoria a breve termine e memoria di lavoro: Digit
span in avanti e inverso e Corsi test in avanti e
inverso21; Memoria episodica verbale: Rievocazio-
ne e riconoscimento di una lista di parole22 e Rac-
A. COSTA ET AL.
conto di prosa23, Memoria episodica visuo-spaziale:
Riproduzione della figura di Rey forma A23, Fun-
zioni esecutive: Fluenza verbale fonologica22 e Mo-
dified Card Sorting Test24.
Analisi statistica
Test non-parametrici sono stati utilizzati per i con-
fronti between (Mann-Whitney U test) e within
(Friedman ANOVA test). È stato anche utilizzato il
test delle correlazioni di Spearman al fine di esami-
nare la relazione tra la prestazione ai compiti speri-
mentali di memoria prospettica e la prestazione ai
test della batteria neuropsicologica.
Risultati
COMPONENTE PROSPETTICA
Il punteggio di accuratezza è risultato significativa-
mente più elevato nel compito event-based rispetto
al compito time-based sia nel gruppo di pazienti con
MP (2.74 vs. 1.91, rispettivamente; χ2(df=1)=7.14;
p=0.007) che nei soggetti di controllo (2.96 vs.2.64,
rispettivamente;χ2 (df=1)=4.50;p=0.034).Il confron-
to tra i due gruppi ha evidenziato che le intenzioni
spontaneamente rievocate dai pazienti con MP era-
no significativamente inferiori, nel numero, a quelle
rievocate dai soggetti di controlli nella condizione ti-
me-based (z=-2.56;p=0.020),ma non nella condizio-
ne event-based (z=-1.85; p=n.s.) (figura 1).
COMPONENTE RETROSPETTIVA
Per questa componente è stato ricavato un pun-
teggio unico sommando il numero di azioni cor-
rettamente rievocato nel compito time-based e
quello rievocato nel compito event-based. I risulta-
ti hanno evidenziato che nei pazienti con MP le
azioni correttamente rievocate erano significativa-
mente inferiori, nel numero, rispetto a quelle rie-
vocate dai soggetti di controllo (13.7 e 16.9, rispet-
tivamente; z=-4.63; p<0.001) (figura 2).
TIME MONITORING E RELAZIONE TRA TIME MONITORING ED I
PUNTEGGI ALLA PROCEDURA SPERIMENTALE
I risultati hanno evidenziato che i pazienti con MP
controllavano l’orologio un numero di volte signifi-
cativamente inferiore rispetto ai controlli nell’ulti-
mo intervallo temporale considerato (i.e.16-20 min.)
(media=6.4 e 7.7,rispettivamente;z=-2.33;p=0.019),
mentre hanno mostrato il comportamento opposto
nel secondo intervallo (i.e. 6-10 min.) (media=2.7 e
1.4, rispettivamente; z adjusted=2.15; p=0.038). Non
sono emerse altre differenze significative tra i due
LA MEMORIA PROSPETTICA NELLA MALATTIA DI PARKINSON 37

Fig. 1 Nella figura è rappresentata in percentuali l’accuratezza dei pazienti con MP e dei soggetti di controllo nella componente
prospettica dei compiti time-based ed event-based. Le barre verticali indicano l’errore standard

Time-based Event-based

100

90
Accuratezza (%)

80

70

60

50
Pazienti con MP Controlli

Fig. 2 Nella figura è rappresentata in percentuali l’accuratezza dei pazienti con MP e dei soggetti di controllo nella componente
retrospettiva. Le barre verticali indicano l’errore standard

100

90
Accuratezza (%)

80

70

60
Pazienti con MP Controlli
38
gruppi. Inoltre, una correlazione positiva significati-
va è stata trovata tra il numero di osservazioni del-
l’orologio negli ultimi 5 min. ed il punteggio nella
componente prospettica sia nei pazienti con MP
(Rho=0.73; p<0.001) che nei soggetti di controllo
(Rho=0.40; p=0.045).
CORRELAZIONI TRA LA MEMORIA PROSPETTICA ED I TEST NEU-
ROPSICOLOGICI NEI PAZIENTI CON MP
Le intenzioni spontaneamente rievocate nel compi-
to time-based sono risultate significativamente cor-
relate, nel numero, al punteggio ottenuto al digit
span in avanti e inverso (rispettivamente, Rho=0.62;
p<0.01; e Rho=0.45; p<0.05) ed al numero di cate-
gorie ed errori perseverativi commessi al Modified
Card Sorting Test (rispettivamente, Rho=0.44;
p<0.05; e Rho=-0.43; p<0.05). Una correlazione po-
sitiva è stata trovata anche tra la componente retro-
spettiva del compito sperimentale e il digit span in
avanti (Rho=0.49; p<0.05). Non sono emerse altre
correlazioni significative.
Discussione
COMPONENTE PROSPETTICA
I dati del presente studio documentano nei pazien-
ti con MP la presenza di un’alterazione della com-
ponente prospettica del compito time-based, ma
non della stessa componente del compito event-ba-
sed. Il profilo di compromissione descritto potrebbe
essere l’espressione di un più generale deficit delle
funzioni esecutive in questi pazienti. Infatti, coeren-
temente con i dati di studi precedenti8,9,18,25, un’ele-
vata proporzione di pazienti con MP del nostro stu-
dio presentavano punteggi al di sotto della norma
in test volti ad indagare la memoria di lavoro (13 su
23) e le abilità di set-shifting (11 su 23).Ancora più
rilevante è il dato che documenta un’associazione
significativa tra la prestazione in questi test e l’ac-
curatezza nella componente prospettica del compi-
to time-based. Inoltre, come precedentemente ac-
cennato, un generale consenso è presente in lettera-
tura sulla considerazione che le procedure time-ba-
sed richiedono un maggiore dispendio di risorse at-
tentive ed un più elevato impegno del sistema del-
la memoria di lavoro e dei processi esecutivi rispet-
to alle procedure event-based. In particolare, nei
compiti time-based l’attenzione deve essere conti-
nuamente “spostata”dall’attività intercorrente al mo-
nitoraggio del tempo al fine di attivare l’intenzione
al momento opportuno. Inoltre, la decisione di pas-
sare dall’attività intercorrente all’esecuzione dell’in-
tenzione deve essere completamente auto-guidata.
A questo riguardo, è interessante notare che nel pre-
A. COSTA ET AL.
sente studio il numero di osservazioni dell’orologio
negli ultimi cinque minuti è risultato significativa-
mente associato al punteggio di accuratezza nella
componente prospettica sia nei pazienti con MP che
nei soggetti di controllo. Infatti, i pazienti con MP
controllavano il passare del tempo significativamen-
te meno dei soggetti di controllo in questo interval-
lo temporale, con ciò suggerendo la presenza di una
difficoltà sia nell’implementazione di strategie effi-
caci di time monitoring che nella capacità di “spo-
stare” l’attenzione dall’attività intercorrente al time
monitoring. La difficoltà di stimare correttamente
gli intervalli temporali precedentemente riportata
in letteratura nei pazienti con MP26 potrebbe, co-
munque, avere giocato un ruolo nella determinazio-
ne del pattern di time monitoring descritto.
COMPONENTE RETROSPETTIVA
I pazienti con MP del nostro studio hanno ottenuto
punteggi significativamente inferiori rispetto ai sog-
getti di controllo anche nella rievocazione delle spe-
cifiche azioni da compiere. Questo dato è in contra-
sto con i dati di due studi precedenti in cui tale com-
promissione non è stata riscontrata12, 13. In termini
generali, la discrepanza descritta può essere attribui-
ta all’utilizzo di diverse procedure sperimentali per
la valutazione della memoria prospettica. Inoltre, co-
me gli stessi autori commentano, la componente re-
trospettiva del compito sperimentale adottata da Ka-
tai et al.12 si è rivelata poco sensibile nel rilevare de-
ficit nel gruppo di pazienti esaminato.
Un’ipotesi che può essere avanzata per spiegare i
nostri risultati fa riferimento alla possibilità che, nei
pazienti con MP, la difficoltà di rievocare corretta-
mente le azioni da svolgere sia associata ad un defi-
cit del sistema della memoria dichiarativa a lungo
termine. Questa ipotesi non sembra, però, suppor-
tata dall’osservazione che solo una bassa proporzio-
ne di pazienti (5 su 23) presentava punteggi al di
sotto della norma ai test neuropsicologici per l’esa-
me della memoria dichiarativa a lungo termine. Inol-
tre, i punteggi a questi test non sono risultati corre-
lati con i punteggi nella componente retrospettiva
del compito sperimentale.
I dati qui esposti sembrano essere,al contrario,in ac-
cordo con l’idea espressa in letteratura secondo la
quale nei pazienti con MP senza demenza i disturbi
della memoria a lungo termine sarebbero associati ad
alterazioni della capacità di implementare meccani-
smi strategici ed attenzionali durante i processi di co-
difica e di recupero dell’informazione studiata10, 11.
Coerentemente, abbiamo trovato che l’accuratezza
nella componente retrospettiva era positivamente
correlata con il punteggio ottenuto dai pazienti al
digit span in avanti, misura di memoria a breve ter-
I DISTURBI COMPORTAMENTALI CLINICAMENTE RILEVANTI
mine e di capacità attentiva. Inoltre, come abbiamo
precedentemente riportato, i pazienti con MP han-
no mostrato una minore capacità di utilizzare strate-
gicamente il time-monitoring rispetto ai controlli.
Questo, dunque, potrebbe suggerire indirettamente
che il richiamo delle istruzioni del compito prospet-
tico durante l’esecuzione dell’attività intercorrente,
sia stato effettuato dai pazienti con MP un numero
minore di volte rispetto ai controlli, determinando
un minore consolidamento delle tracce mnesiche.
In sintesi, i risultati del presente studio documenta-
no la presenza di un deficit di memoria prospettica
nei pazienti con MP caratterizzato da un’alterazio-
ne sia della componente prospettica che della com-
ponente retrospettiva. Inoltre, gli stessi dati docu-
mentano anche la presenza di un’associazione tra la
difficoltà di rievocare spontaneamente l’intenzione
di compiere le azioni e l’alterazione dei processi ese-
cutivi ed attenzionali in questi pazienti.
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39
Da un punto di vista neurobiologico, i nostri dati
supportano i risultati di precedenti studi comporta-
mentali e di neuroimaging che hanno evidenziato
il ruolo svolto dai lobi frontali nei processi della me-
moria a lungo termine27-29. In particolare, I pazienti
con lesioni focali delle strutture frontali dell’ence-
falo appaiono compromessi nei compiti di memo-
ria prospettica30, e recenti studi PET e di fRMI han-
no mostrato l’importanza del contributo delle regio-
ni rostrali e dorsolaterali della corteccia prefrontale
in questa funzione cognitiva27,28,31. Le aree cerebra-
li descritte appaiono coinvolte nella MP sin dalle fa-
si iniziali della malattia probabilmente in relazione
alla caratteristica disregolazione della trasmissione
dopaminergica9. Comunque, allo stato attuale non
sono presenti dati sul ruolo della modulazione dopa-
minergica nei processi di memoria prospettica nel-
la MP. Questo aspetto merita senz’altro di essere in-
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30 Burgess PW. Strategy application disorder: the role of frontal
lobes in human multitasking. Psychol Res 2000;63, 279-88.
31 Simons JS, Schölvinck ML, Gilbert SJ, Frith CD, Burgess PW.
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from fMRI. Neuropsychologia 2006; 44: 1388-97.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 41-46

ESPERIENZE DALLE REGIONI

Alzheimer: evento critico della terza età.

Crisi della famiglia e stress del caregiver
Alzheimer disease: critical event of the third age.
Crisis of the family and stress of the caregiver
DANIELA FISICARO,ADELE ALLEGRA, DANIELE SANFILIPPO,
SALVATORE BARBAGALLO, GIUSEPPE BARBAGALLO
U.O. di Medicina Interna P.O.“Basilotta”- Nicosia,AUSL 4 Enna

Parole chiave: demenza di Alzheimer, caregiver, stress

Key words: Alzheimer’s disease, caregiver, stress

Riassunto
Il presente lavoro vuole essere un’analisi socio-psicologica volta ad individuare
gli elementi che caratterizzano il cambiamento della qualità di vita dei familiari
delle persone affette dalla Demenza di Alzheimer; la malattia di un genitore anzia-
no, non coinvolge infatti solo l’anziano che ne è colpito, ma l’intero sistema fami-
liare che è posto di fronte alla necessità di riorganizzarsi al proprio interno, infat-
ti la famiglia in seguito al presentarsi di questo evento si trova a dover riaggiusta-
re l’equilibrio del sistema messo in crisi, e spesso senza l’aiuto esterno.

Abstract
This research wants to be a social-psychological analysis identifying the elements
which characterize the change in the life good quality of the relatives of the peo-
ple affected of the Alzheimer’s Disease turns advertising agent; the elderly par-
ent’s illness, is not involved in fact only the old that are hit some, but the whole fa-
miliar system which is placed in front of the necessity to reorganize itself to the
just inner one, the family as a result of introducing itself of this event it is found
to having to readjust the equilibrium of the system put in crisis, and often without
the external help.

Introduzione
La presenza in famiglia di un anziano bisognoso di cure onerose e prolungate nel
tempo è motivo di rilevanti modificazioni, quando non di profonde tensioni, nel-
le relazioni intrafamiliari. In tale contesto si rendono evidenti i valori chiave delle
relazioni familiari, la tenuta degli investimenti emotivi ed affettivi compiuti dai ge-
nitori verso i figli, la reciprocità dei sentimenti di affetto dei figli verso i genitori

■ Corrispondenza: Daniela Fisicaro - Via Manno, 15 - 94011 Agira (EN) - tel. +39.0935691701 - email:
danielafisicaro@excogito-cl.it
42
e più in generale il valore della lealtà intergenera-
zionale sul quale si misura l’equilibrio della fami-
glia1,2,3. Nello specifico, la presenza di un malato di
Alzheimer all’interno della famiglia rappresenta un
evento critico di notevole portata, che obbliga l’in-
tero sistema familiare a modificare la propria orga-
nizzazione in termini spaziali, di gestione, di assun-
zione o ripartizione di ruoli 4,5. Da un’analisi accu-
rata dei vari sentimenti che i familiari possono spe-
rimentare nel corso dell’assistenza ad un paziente
Alzheimer, l’Organizzazione Mondiale della Sanità
individua: Depressione e Angoscia (quale rispo-
sta psicologica ad una esperienza di perdita); Senso
di colpa (per l’imbarazzo derivato dal comporta-
mento del paziente o la rabbia espressa nei suoi con-
fronti o perché si avverte il peso dell’assistenza o si
comincia a pensare ad un’istituzionalizzazione);
Rabbia (legata all’intollerabilità di una gestione del
paziente talmente totalizzante da lasciare poco spa-
zio a momenti di recupero); Solitudine (la costan-
te assistenza al malato comporta infatti l’isolamento
in casa, la perdita dei contatti sociali e delle relazio-
ni interpersonali).
Una realtà spesso misconosciuta è che l’onere sop-
portato dai familiari che assistono i propri anziani
non autosufficienti è un problema serio e può tal-
volta diventare difficilmente tollerabile, di solito si
traduce in un radicale mutamento della vita della fa-
miglia, in tensioni e conflitti tra i suoi membri6, 7, 8.
Ma prendersi cura di un soggetto con demenza non
incide solo sugli equilibri dell’intera famiglia, ma al-
tera pesantemente anche lo stato di benessere psico-
fisico del caregiver principale; l’enorme e prolunga-
ta richiesta di assistenza può avere infatti effetti ne-
gativi sulla salute fisica e mentale, sulla partecipa-
Tab. 1 Distribuzione dei soggetti all’interno dei vari stadi misurati dalla Global Deterioration Scale
Stadio 1 Stadio 2 Stadio 3 Stadio 4
3 5 9 13
zione ad attività sociali e ricreative e sulla sicurezza
finanziaria del caregiver stesso, che rischia di essere
isolato e di isolarsi emotivamente e socialmente dal-
la vita pubblica e privata, fino ad arrivare gradual-
mente ad una vera e propria crisi psichica9.
Il burn-out del caregiver, cioè il punto di rottura sul
piano fisico e psicologico, è spesso condizionato dal
livello di autosufficienza del malato di demenza; ne-
gli stadi iniziali della malattia il caregiver sperimen-
ta soprattutto coinvolgimento emozionale di fronte
alla diagnosi e alla prognosi della malattia, mentre
negli stadi più avanzati la fatica e lo stress diventano
soprattutto di natura fisica10,11,12.
D. FISICARO ET AL.
Obiettivo
1) Analizzare l’incidenza dei disturbi cognitivi, com-
portamentali e dell’umore che si manifestano nella
malattia di Alzheimer;
2) Rilevare, di volta in volta, la frequenza e la gravi-
tà di ogni disturbo comportamentale, cognitivo e
dell’umore presente nel paziente per indagare la
correlazione con il rispettivo livello di stress del ca-
regiver principale.
Metodo
Sono stati esaminati, in totale, 55 caregiver di pazien-
ti affetti tutti da Demenza di Alzheimer, afferenti al
Day Hospital di Geriatria dell’AUSL 4 di Nicosia. Un
numero elevato di intervistati (72.727%) vive con il
malato di Alzheimer. L’età media del caregiver è di
54,491 anni, con un range di variazione che va da
29 a 79, mentre l’età dei pazienti varia da 65 a 89
con una media di 78.964 anni. Secondo il sesso, 41
caregiver sono femmine (74.545%), mentre 14 so-
no maschi (25.455%); per quanto riguarda i pazien-
ti, 45 sono femmine (81.818%) e 10 sono maschi
(18.182%). Il livello di deterioramento, misurato con
la Global Deterioration Scale13, è così distribuito: su
55 soggetti malati, 3 si trovano allo stadio 1; 5 si tro-
vano allo stadio 2; 9 si trovano allo stadio 3; 13 si tro-
vano allo stadio 4; 11 si trovano allo stadio 5; 10 si
trovano allo stadio 6 e 4 si trovano nello stadio fina-
le, il 7 (tabella 1).
Per compiere la ricerca, è stato utilizzato, il “Neurop-
sychiatric-Inventory”, (N.P.I.)14, 15 ed il “Profile Of
Mood States” (P.O.M.S.)16.
Stadio 5 Stadio 6 Stadio 7 Totale Pazienti
11 10 4 55
L’NPI, quindi, valuta i disturbi neuropsichiatrici ine-
renti a 12 aree comportamentali (Deliri,Allucinazio-
ni, Agitazione/Aggressività, Irritabilità/Labilità, De-
pressione,Apatia/Indifferenza,Ansia,etc.) L’NPI è una
scala rivolta ai caregiver principali scelti come fonte
di informazione,perché spesso i malati non riescono
a ricordare o a descrivere i loro sintomi, a compren-
dere i concetti necessari per determinare la frequen-
za e la gravità dei loro disturbi. Dopo la somministra-
zione degli item, la scala consente di valutare, per
ogni area comportamentale, la frequenza e la gravità
dei disturbi su una scala di tipo “Likert” rispettiva-
mente a 4 e a 3 punti: Frequenza 1. Raramente (me-
ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA E STRESS DEL CAREGIVER
no di una volta a settimana);2.Talvolta (circa una vol-
ta a settimana); 3. Frequentemente (diverse volte a
settimana); 4. Molto frequentemente (una o più vol-
te al giorno). Gravità 1. Lievi (disturbi presenti, ma
innocui); 2. Moderati (disturbi dirompenti e distur-
banti); 3. Marcati (disturbi molto distruttivi).
Il POMS è un questionario di personalità costituito
da 58 aggettivi e locuzioni attributive che definisco-
no sei diversi fattori con un formato di risposta a
cinque posizioni (0=Per nulla, 1=Un poco, 2=Una
via di mezzo, 3=Molto, 4=Moltissimo) e rappresenta
un metodo semplice e rapido per identificare e
quantificare stati affettivi particolari.
Il POMS, misura sei fattori e altrettanti stati dell’umo-
re; i sei fattori del POMS sono:Tensione-Ansia (T);
Depressione-Avvilimento (D); Aggressività-Rabbia
(A); Vigore-Attività (V); Stanchezza-Indolenza (S);
Confusione-Sconcerto (C); questi fattori si dimostra-
no particolarmente utili per valutare pazienti con
disturbi nevrotici o da stress.
Risultati
Dall’elaborazione delle risposte date dai caregiver
al test NPI abbiamo, inizialmente, ricavato le distribu-
zioni relative alla frequenza e alla gravità per ogni
singolo item relativamente a ciascuna area, dalle qua-
li emerge che le risposte tendono a concentrarsi ver-
so una conferma, nei pazienti Alzheimer da noi esa-
minati, della presenza dei disturbi comportamenta-
li contemplati nel test. In particolare i disturbi che
hanno un maggiore riscontro nel nostro campione
sono: 1) per quanto riguarda la scala A dei “Deliri”
gli item 1, 6 e 8, riguardanti le credenze del pazien-
te di essere in pericolo, di abitare in una casa non
sua e di credere che immagini televisive o fotografi-
che siano realmente presenti in casa; 2) per quanto
riguarda la scala B delle “Allucinazioni” gli item 1, 2
e 3, riguardanti la sensazione del paziente di sentire
delle voci, di vedere cosa che gli altri non vedono e
di dialogare con persone non presenti; 3) riguardo
alla scala C dell’“Agitazione/Aggressività”gli item 1,
2, 3, riguardanti l’opposizione da parte del paziente
ad attività di routine, la non collaborazione/resisten-
za e l’ostinazione, confermando così che i pazienti
Alzheimer esaminati vivono in uno stato di intensa
agitazione e di aggressività molto difficile da gestire;
4) per quanto concerne la scala D della “Depressio-
ne/Disforia”, gli item 1, 2, 3, 5, 6, 7 riguardanti la ma-
linconia, il pianto, l’abbattimento, la sensazione di
fallimento e di essere un peso per la propria fami-
glia, nonché il desiderio di morte sperimentato dai
pazienti evidenziando così la marcata presenza di
stati d’animo depressi nei pazienti esaminati; 5) per
43
quanto riguarda la scala E che misura l’Ansia, gli item
2 e 5 che esplorano la tendenza dei pazienti a sen-
tirsi deboli e tesi o essere nervosi per la mancata
presenza del caregiver, ciò conferma la manifesta-
zione di stati ansiosi nelle persone affette da demen-
za di Alzheimer, i quali chiaramente sconvolgono la
qualità della vita del caregiver, costretto a rimanere
costantemente accanto al paziente; 6) in relazione
alla scala G dell’“Apatia/Indifferenza”, gli item 1, 2, 4,
6 e 7 per quanto riguarda la perdita di spontaneità,
della disponibilità ad iniziare conversazioni, la perdi-
ta di interesse del paziente verso gli amici, i parenti
e verso gli hobby, e verso ciò che lo circonda in ge-
nere, confermando così la presenza di un forte e in-
tenso disturbo di Apatia/Indifferenza nei pazienti da
noi esaminati; 7) riguardo alla scala I “Irritabilità/La-
bilità”, gli item 1, 2, 3 e 5 riguardanti la variabilità di
umore, le continue lamentele e il nervosismo mani-
festati dal paziente, a conferma che l’irritabilità, in
tutte le sue varianti, sia un disturbo rappresentativo
della malattia di Alzheimer; 8) riguardo la scala L dei
“Disturbi del comportamento motorio” gli item 1,
2, 3, 4 e 5 che consistono nel ripetere particolari
azioni e gesti, nell’aggirarsi per casa aprendo e rovi-
stando cassetti e armadi confermando la tendenza
del paziente a mettere in atto una coazione a ripete-
re spiegata dalla perdita di memoria e dalla sensa-
zione di insicurezza vissuta dal paziente; 9) riguar-
do la scala M relativa ai disturbi del “Sonno”gli item
1, 4, 6 e 7 riguardanti le difficoltà nell’addormentar-
si, il disturbare e tenere svegli i familiari, nonché i
ritmi sonno-veglia alterati.
Ma la scala NPI ci ha permesso, inoltre, di valutare il
livello di stress sperimentato dal caregiver in rela-
zione ai disturbi di ogni singola area comportamen-
tale.
I risultati possono essere commentati nel seguen-
te modo: alte percentuali di stress emotivo o psico-
logico “moderato” nella scala dei Deliri (45.45%)
dell’Agitazione/Aggressività (47.27%), della Depres-
sione/Disforia (50.90%), dell’Apatia/Indifferenza
(41.81%), dell’Irritabilità/Labilità (36.36%), dei “Di-
sturbi del comportamento motorio” (36.36%), del
Sonno (29.09%) (tabella 2).
Inoltre, abbiamo rilevato livelli di stress emotivo o
psicologico “severo”e “grave”, anche se con percen-
tuali non eccessivamente elevate nella scala dei “De-
liri” (9.09%), dell’Agitazione/Aggressività (14.54%,
9.09%), nella Depressione (16.36%, 9.09%), nella sca-
la dell’Apatia/Indifferenza (30.90%, 14.54%), nella
scala Irritabilità/Labilità (12.72%), nella scala dei Di-
sturbi del comportamento motorio (16.36%, 7.27%),
e nella scala del Sonno (16.36%, 10.90%). Il livello
di stress risulta molto elevato nella scala dell’Apatia
poiché, come abbiamo visto precedentemente, rac-
44 D. FISICARO ET AL.

Tab. 2 Percentuali del livello di stress sperimentato dai caregiver in relazione ai disturbi racchiusi in ogni singola scala dell’NPI

0 1 2 3 4 5
Deliri 20.000% 0 21.818% 45.455% 9.091% 3.636%
Allucinazioni 36.364% 5.455% 27.273% 30.909% 0 0
Agitazione/aggressività 10.909% 7.273% 10.909% 47.273% 14.545% 9.091%
Depressione 7.273% 1.818% 14.545% 50.909% 16.364% 9.091%
Ansia 30.909% 5.455% 30.909% 29.091% 3.636% 0
Euforia 76.364% 1.818% 7.273% 12.727% 0 1.818%
Apatia/indifferenza 5.455% 1.818% 5.455% 41.818% 30.909% 14.545%
Disinibizione 50.909% 9.091% 29.091% 9.091% 0 1.818%
Irritabilità/labilità 30.909% 5.455% 9.091% 36.364% 12.727% 5.454%
Dist. del comportamento 18.182% 1.818% 20.000% 36.364% 16.364% 7.273%
Sonno 27.273% 7.273% 9.091% 29.091% 16.364% 10.909%
Dist. dell’alimentazione 32.727% 7.273% 25.455% 27.273% 1.818% 5.455%

Tab. 3 Valori medi ottenuti in ciascun fattore misurato dal P.O.M.S.

Media Dev. Standard Range Totale

Tensione/Ansia 57.764 11.050 41-80 55
Depressione/Avvilimento 53.255 9.438 41-76 55
Aggressività/Rabbia 52.655 11.446 40-89 55
Vigore/Attività 56.545 11.769 26-72 55
Stanchezza/Indolenza 57.273 10.916 37-86 55
Confusione/Sconcerto 47.927 9.195 32-78 55

chiude parte di quelli che possono essere conside-
rati i tratti distintivi del comportamento del pazien-
te e di conseguenza, manifestandosi in modo fre-
quente e grave, richiedono, da parte del caregiver,
una maggiore attenzione ed una elevata competen-
za di contenimento dei pazienti nella messa in atto
di questi comportamenti. Nella scala Agitazione/Ag-
gressività, Depressione, Disturbi del comportamen-
to motorio e Sonno, i punteggi che abbiamo riscon-
trato potrebbero rappresentare il peso che grava sul
caregiver, il quale, deve far fronte a questi disturbi
comportamentali che sicuramente inducono uno
stress psico-fisico non indifferente. Questi dati ac-
quistano, quindi, un importante significato ai fini del-
la nostra ricerca, in quanto ci permette di affermare
che esiste una significativa correlazione tra le varia-
bili frequenza, gravità e stress.
Esaminando invece i dati della somministrazione del
P.O.M.S., che analizza 6 sensazioni soggettive che il
caregiver può avere sperimentato nell’attività di cu-
ra, quali, tensione, depressione, aggressività, vigoria,
stanchezza e confusione, ciò che si può cogliere im-
mediatamente è: innanzitutto la presenza di valori
medi abbastanza significativi in ciascuno dei sei fat-
tori, eccetto che nell’ultimo, il fattore denominato
Confusione/Sconcerto, che prende in considerazio-
ne sentimenti quali il senso di sconcerto o di turba-
mento, ciò potrebbe essere messo in relazione con
il livello di deterioramento del nostro campione, i
quali si collocano per lo più negli stadi intermedi o
avanzati della malattia, questo fa sì che il caregiver si
trova in una fase in cui ha superato sentimenti qua-
li la confusione, l’indecisione su come comportarsi
o cosa fare, la perplessità in genere, etc., che posso-
no caratterizzare, invece, l’approccio iniziale con la
malattia, quando ancora il caregiver deve trovare
nuovi equilibri e strategie per fare fronte all’evento
“Alzheimer” (tabella 3).
Un’analisi che ci è sembrato interessante effettuare
sui nostri dati è quella che ci ha permesso di esami-
nare nello specifico di ognuno dei sei fattori del
P.O.M.S.,la variabile “Sesso”,al fine di capire se esisto-
no sostanziali differenze tra il campione dei caregiver
maschi e quello delle femmine nelle sensazioni, ne-
gli affetti e negli stati di umore provati in relazione al-
l’esperienza di assistere un malato di Alzheimer.
Dai risultati (tabella 4) emerge che i valori medi dei
maschi non si discostano molto da quelli ottenuti
nel campione delle femmine; questo è soprattutto
evidente per quanto riguarda i primi due fattori: il
fattore Tensione/Ansia e il fattore Depressione/Av-
vilimento. Questo permette di affermare che sensa-
zioni di tensione, di ansia vaga e diffusa, sentimenti
di inutilità, di isolamento emotivo e di malinconia,
ALZHEIMER: EVENTO CRITICO DELLA TERZA ETÀ. CRISI DELLA FAMIGLIA E STRESS DEL CAREGIVER 45

Tab. 4 Valori medi calcolati sui punti “T” rispetto alla variabile “Sesso” nelle varie aree

Tensione/ Depressione/ Aggressività/ Vigore/ Stanchezza/ Confusione/

Ansia Avvilimento Rabbia Attività Indolenza Sconcerto
Maschi (14) 56.500% 54.000% 54.786% 58.500% 53.143% 44.643%
(Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard
12.519) 11.136) 10.282) 12.365) 13.289) 11.659)

Femmine (41) 58.195% 53.000% 51.927% 55.878% 58.683% 49.049%

(Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard (Dev. standard
10.638) 8.927) 11.848) 11.641) 9.771) 8.056)

vengono espressi e riferiti in uguale misura sia da- Considerazioni conclusive

gli uomini che dalle donne.
La situazione cambia, però, negli altri fattori; infatti,
nel fattore Aggressività/Rabbia e nel fattore Vigore/
Attività le differenze si fanno leggermente più evi-
denti. Infatti, qui, le medie riscontrate nel campione
maschile sono più alte rispetto a quelle riscontrate
nel campione femminile; questo potrebbe trovare
una spiegazione nel fatto che gli item di questi due
fattori descrivono sentimenti e umore di rabbia, più
o meno intensa e aperta, sensazioni di vigore o ener-
gia che forse, per natura, caratterizzano meglio il ses-
so maschile, specialmente nella gestione di esperien-
ze o situazioni stressanti come può essere appunto
la demenza di Alzheimer.
La situazione si capovolge invece negli ultimi due
fattori del P.O.M.S.: Stanchezza/Indolenza e Confu-
sione/Sconcerto. In questi due fattori le medie otte-
nute nel campione delle femmine sono più alte ri-
spetto a quelle ottenute nel campione dei maschi.
Ciò potrebbe essere spiegato dal fatto che la mag-
gior parte delle caregiver donne del nostro campio-
ne sono casalinghe e questo determina, a nostro av-
viso, il vivere l’assistenza 24 ore su 24, con tutte le
conseguenze che ciò può avere sul piano fisico ed
emotivo; e proprio questa situazione viene messa
bene in evidenza dagli item di questi due ultimi fat-
tori, che descrivono proprio sensazioni di stress,
stanchezza, esaurimento psico-fisico, confusione, dif-
ficoltà di concentrazione, etc.
Alla luce dei risultati appena esposti e discussi e
alla fine di questo contributo possiamo provare a
delineare, per grandi linee, un quadro riepilogati-
vo della ricerca, per comprendere meglio le con-
clusioni a cui siamo pervenuti. È importante sotto-
lineare che naturalmente non si tratta di conclu-
sioni definitive, che non lasciano spazio ad ulterio-
ri approfondimenti e confronti. Questo lavoro di
ricerca è stato l’occasione per cercare di raggiun-
gere un livello di conoscenza del fenomeno indaga-
to più profondo rispetto a prima, per questo si è
cercato di acquisire quante più informazioni possi-
bili sull’argomento per potere costruire un’ipotesi
di ricerca da potere poi realizzare. Nel quadro rie-
pilogativo della ricerca che possiamo tracciare ci
sembra che vi è una buona approssimazione a
quanto ci si era proposto di verificare. Lo stress
emotivo e psicologico sperimentato dal caregiver
di un parente affetto da demenza di Alzheimer sem-
bra essere stato indagato con una certa specifici-
tà; infatti, si è cercato il più possibile di mettere in
evidenza i legami con la frequenza e la gravità dei
disturbi comportamentali manifestati dal paziente.
Questo ci consente di affermare che i disturbi com-
portamentali tipici della malattia di Alzheimer sono
fonte di stress nell’ambito familiare e, nello speci-
fico, nella persona su cui grava il carico dell’assi-
stenza.

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PSICOGERIATRIA 2007; I: 47-57

ESPERIENZE DALLE REGIONI

Il trattamento dei disturbi psicotici

e comportamentali nelle demenze con
antipsicotici di seconda generazione.
La normativa in Regione Campania
The treatment of behavioral and psychological
symptoms of dementia with second generation of
antipsychotics. The regulation in Campania Region
VINCENZO CANONICO, CARMINE FUSCHILLO1, FRANCESCA FORTUNATO,
FRANCO RENGO
Unità di Valutazione Alzheimer, Cattedra di Geriatria, Università degli Studi “Federico II” Napoli
1 Sezione di Neuropsicogeriatria, Dipartimento di Salute Mentale,ASL NA 4, Cercola, Napoli

Parole chiave: antipsicotici atipici, demenza, BPSD

Key words: atypical antipsychotics, dementia, BPSD

La definizione di Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD)

da parte dell’International Psychogeriatric Association1 è utilizzata in ambito
psicogeriatrico per indicare la particolare sintomatologia psichiatrica che compa-
re frequentemente nei pazienti affetti da demenza. La maggior parte di questi sog-
getti manifesta disturbi comportamentali di diversa gravità e durata nel corso del-
la malattia2, che assumono notevole importanza clinica potendo costituire fonte
di stress dei caregivers, peggiorare significativamente la qualità di vita del pazien-
te e dei familiari, contribuire spesso alla precoce istituzionalizzazione3. Il tratta-
mento dei BPSD costituisce quindi un importante outcome nell’assistenza del sog-
getto demente.
I farmaci antipsicotici sono da decenni frequentemente utilizzati nel trattamento
di questi disturbi, in associazione ad interventi non farmacologici di natura am-
bientale e psicosociale sia nei pazienti istituzionalizzati che in quelli ambulatoria-
li4-6. La terapia farmacologica trova indicazione elettiva nei casi di gravità modera-
ta-severa, non dovuti a causa fisica o iatrogena e non suscettibili al solo trattamen-
to non farmacologico.
Gli antipsicotici tradizionali, cosiddetti tipici o di prima generazione (First Gene-
ration of Anyipsychotics, FGAs) sono spesso utilizzati per il trattamento dei BPSD.
Gli studi clinici controllati (RCTs) disponibili riguardanti l’uso di questi farmaci
(quali aloperidolo, tioridazina, etc.) hanno dimostrato un’efficacia sovrapponibile
o di poco superiore al placebo ed un’alta percentuale di eventi avversi, quali sin-
drome extrapiramidale (EPS), discinesia tardiva (DT), etc.7.

■ Corrispondenza: Dott.Vincenzo Canonico, Unità di Valutazione Alzheimer, Cattedra di Geriatria,

Università degli Studi “Federico II” - Via Pansini, 5 - 80131, Napoli - tel/fax 081.7464297 - e-mail:
vcanonic@unina.it
48
Nell’ultima decade, farmaci appartenenti alla nuova
classe degli antipsicotici, cosiddetti atipici o di se-
conda generazione (Second Generation of Antipsy-
chotics, SGAs) (clozapina, risperidone, olanzapina,
quetiapina ed aripiprazolo, in ordine di introduzio-
ne in commercio) sono stati frequentemente utilizza-
ti nel trattamento dei BPSD, sia perché hanno dimo-
strato un’efficacia superiore al placebo, sia per il mi-
gliore profilo di tollerabilità rispetto ai FGAs8, nono-
stante non siano approvati per questa indicazione.
Gli SGAs sono potenti molecole che, anche a basse
dosi, permettono un discreto controllo dei BPSD e
spesso, proprio per le caratteristiche di maneggevo-
lezza e tollerabilità, hanno permesso di continuare a
gestire a domicilio pazienti con BPSD di lieve-media
gravità, evitandone l’istituzionalizzazione.
Da qualche anno sono sorte delle preoccupazioni
riguardanti il rischio di importanti e seri eventi av-
versi associati all’uso di alcuni SGAs, in special mo-
do la comparsa di eventi cerebrovascolari (CVAEs,
quali stroke, attacchi ischemici transitori). Sono sta-
te effettuate da qualche anno le prime segnalazioni
da parte della FDA (Food and Drug Administration)
e della EMEA (European Agency for the Evaluation of
Medicinal Products) di una maggiore frequenza di
CVAEs con l’uso di risperidone (nel 2002) e di olan-
zapina (nel 2004) nei soggetti anziani con BPSD ri-
spetto al placebo (il rischio di accidenti cerebrova-
scolari risultava circa 3 volte superiore)9,10. Anche
il rischio di mortalità risultava essere circa doppio
nei pazienti trattati con olanzapina rispetto al pla-
cebo11. Di conseguenza sono state emanate racco-
mandazioni specifiche dalle autorità sanitarie di va-
ri Paesi, incluso l’Italia, concernenti la restrizione
dell’uso di tali farmaci nei pazienti geriatrici, sotto-
lineando che il trattamento dei BPSD non è da con-
siderarsi un’indicazione terapeutica approvata per
gli SGAs12-14. Ciò ha comportato molti problemi ge-
stionali per i medici, per i familiari e per i pazienti
stessi, soprattutto per coloro che avevano tratto be-
neficio dal trattamento farmacologico.
L’associazione fra uso di SGAs, CVAEs e morte, re-
centemente, è stata oggetto di ampie revisioni e di-
battiti. I primi studi che hanno segnalato la maggio-
re frequenza di CVAEs in corso di trattamento dei
BPSD risalgono al 2002. Infatti, in una meta-analisi
di 4 RCTs su 1230 pazienti con BPSD, 764 trattati
con il risperidone e 466 con placebo, è stato ripor-
tato un rischio maggiore di CVAEs nei pazienti che
avevano ricevuto il farmaco rispetto a quelli in trat-
tamento con placebo10. In un trial successivo, inte-
ressante risperidone vs. placebo, si verificarono 5
episodi di stroke e 1 di attacco ischemico transitorio
nel gruppo dei pazienti trattati con l’antipsicotico
atipico15. Metanalisi successive, sempre relative al-
V. CANONICO ET AL.
l’associazione fra uso di risperidone e rischio di CVA-
Es, hanno valutato i risultati di 6 RCTs per un totale
di 1721 pazienti, riportando un rischio relativo (RR)
di CVAEs per il risperidone rispetto al placebo di
3.2 (95% CI: 1.4-7.2, p=0.004)16,17.Ad una analisi più
approfondita, considerando la frequenza degli even-
ti cerebrovascolari severi (cioè quelli che conduce-
vano a morte o ad inabilità permanente), il RR non
risultava statisticamente significativo nel gruppo con
risperidone (15 su 1009, 1.5%) rispetto a quello con
placebo (4 su 712, 0.6%) (p=0.27), a differenza del-
la frequenza degli eventi avversi non severi (18 su
1009, 1.8%) che risultavano sensibilmente più fre-
quenti con risperidone rispetto al placebo (4 su 712,
0.16%) (p=0.026). Il tasso di mortalità per qualsiasi
causa risultò simile sia per il risperidone sia per il
placebo (182.3 contro 185.0 su 1000 pazienti/an-
no), anche se una mortalità leggermente più alta per
stroke fu riscontrata nel gruppo con risperidone
(13.9 contro 8.4 per 1000 pazienti/anno).
Analizzando questi dati, è possibile ritenere che nel-
la maggior parte dei pazienti in cui si verificarono
eventi cerebrovascolari severi probabilmente vi po-
trebbero essere stati preesistenti significativi fatto-
ri di rischio per stroke (es. ipertensione arteriosa, fi-
brillazione atriale, pregresso ictus)15, come l’alta in-
cidenza di eventi avversi non severi potrebbe esse-
re spiegata, almeno in parte, anche da una impreci-
sa classificazione di alcuni eventi (per esempio con-
siderando evento avverso una eccessiva sedazione
o ipotensione ortostatica dovuta all’azione del far-
maco)16.
Anche per l’olanzapina i dati di 5 RCTs, di cui solo
2 pubblicati per estenso18,19, hanno evidenziato un
aumento di circa 3 volte del rischio relativo di CVA-
Es fra i pazienti trattati con tale farmaco (RR: 3.1,
95% CI: 0.7-13.5) rispetto a quelli con placebo20. I
tassi di incidenza di CVAEs furono rispettivamente
1.3% (15/1178 casi) fra i pazienti trattati con olanza-
pina e 0.4% (2/478 casi) fra i pazienti trattati con
placebo, differenza statisticamente significativa
(p=0.016). In studi successivi il tasso di mortalità
per qualsiasi causa nei pazienti trattati con olanzapi-
na (42/1184, 3.5%) fu circa il doppio rispetto a quel-
li con placebo (7/478, 1.5%), differenza anch’essa
statisticamente significativa (p=0.015)21. Non sono
disponibili dati per stratificare gli eventi in severi e
non severi durante il trattamento con olanzapina22,
ma sono stati identificati alcuni fattori predittivi di
CVAEs e mortalità, quali: età superiore ai 75 anni,
diagnosi di demenza vascolare o multiinfartuale23.
Per quanto riguarda il rischio di CVAEs ed uso di
quetiapina ed aripiprazolo nei pazienti con BPSD, i
dati concernenti la quetiapina hanno mostrato un
RR di 0.15 (95% CI: 0.02-1.34)24, mentre in altri RCTs
IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI…
non si è avuto nessun aumento del rischio di CVAEs
rispetto al placebo25, 26. Per l’aripiprazolo, il rischio
di CVAEs, valutato su una popolazione di 938 pazien-
ti in 3 RCTs, è risultato di 1.3% nei pazienti trattati
con il farmaco, contro 0.6% in quelli trattati con pla-
cebo, differenza non significativa27-29. Il rischio, inol-
tre, potrebbe essere dose dipendente30.
Numerosi fattori possono influenzare il rischio di
sviluppare CVAEs nei trials con SGAs22,31. In primo
luogo, il tasso di prevalenza di stroke e demenza au-
menta con l’età (da 46 a 72/1000 per anno nelle per-
sone con età uguale o superiore a 65 anni)32. Inoltre,
la demenza stessa può rappresentare una causa di
aumentato rischio per stroke, indipendentemente
dall’eziologia del declino cognitivo33. In secondo
luogo, molti pazienti inclusi nei RCTs presentavano
una demenza vascolare o mista ed è quindi probabi-
le che fattori di rischio vascolari, come l’ipertensio-
ne arteriosa o pregressi accidenti vascolari cerebra-
li, potrebbero essere stati presenti nelle popolazio-
ne coinvolta nello studio. In terzo luogo, il disegno
degli studi non ha considerato e stratificato i diver-
si fattori di rischio vascolari fra i gruppi trattati con
il farmaco e quelli con placebo prima di iniziare il
trattamento22.
Altri fattori patogenetici che potrebbero avere un
ruolo nella comparsa di CVAEs nei pazienti trattati
con SGAs sono: la tachicardia, l’ipotensione ortosta-
tica, l’ipoperfusione cerebrale34,35, come pure la di-
sidratazione e l’emoconcentrazione provocate dalla
sedazione e dall’immobilizzazione22. L’iperprolatti-
nemia indotta dagli antipsicotici è considerata, se-
condo alcuni, indicatore precoce di aterosclerosi ed
è correlata con un rischio aumentato di tromboem-
bolismo venoso36, 37. La terapia con SGAs probabil-
mente si associa ad alterata funzione delle piastri-
ne, derivante dal blocco del recettore 5HT2, punto
chiave per l’aggregazione piastrinica38-41. Se tutti
questi fattori giochino o meno un ruolo nell’aumen-
to del rischio di CVEAs in corso di terapia con SGAs,
è ancora argomento di dibattito.
Non tutti gli SGAs sono in grado di esplicare tutte
le azioni farmacologiche descritte in quanto ciascu-
no presenta caratteristiche peculiari. Per esempio, i
livelli sierici di prolattina aumentano frequentemen-
te durante il trattamento con risperidone e, in mi-
sura minore, con olanzapina, raramente con quetia-
pina, clozapina ed aripiprazolo42. Quetiapina e cloza-
pina hanno maggiori proprietà sedative e frequente-
mente possono causare ipotensione ortostatica43.
La tachicardia è associata prevalentemente sia alla
terapia con risperidone, per l’antagonismo del far-
maco col recettore adrenergico α1, sia a quella con
olanzapina, per l’affinità della stessa col recettore
muscarinico M44. Da tutto ciò ne consegue che è im-
49
probabile che un singolo meccanismo possa spie-
gare la possibile associazione tra CVAEs e trattamen-
to con SGAs.
In molti studi, il trattamento con SGAs dei BPSD è
stato valutato per un breve periodo (6-12 settima-
ne, in media) ed è poco probabile che una limitata
esposizione a tali farmaci possa causare danni ai va-
si intracranici. È stata ipotizzata infine una correlazio-
ne fra alterazioni del metabolismo glucidico e lipidi-
co indotti dagli SGAs e CVAEs45.Alcuni SGAs posso-
no aumentare il rischio di eventi metabolici avversi,
principalmente a causa dell’aumento del grasso cor-
poreo e del peso46. È ampiamente riconosciuto che
il trattamento con SGAs determina aumento di pe-
so47. Poiché negli anziani si verifica frequentemente
perdita di peso, spontaneamente o come conseguen-
za di patologie di base, dati relativi all’aumento pon-
derale indotto dagli antipsicotici nella popolazione
anziana sono limitati e difficili da interpretare48.
Studi retrospettivi recenti condotti su un vasto cam-
pione di soggetti anziani affetti da demenza trattati
con FGAs e SGAs suggeriscono che anche i FGAs si
associano ad aumentato rischio di CVAEs e morte, al
pari degli SGAs. Due studi di coorte retrospettivi
pubblicati hanno affrontato il problema del rischio
comparativo di CVAEs derivante dall’uso di antipsi-
cotici tipici ed atipici. Nel primo studio, tre coorti
di anziani, di 65 anni o più di età, furono estratti dal
database della sanità locale. Furono calcolati i rap-
porti di rischio per stroke nei pazienti che riceve-
vano antipsicotici tipici (n=1015), risperidone
(n=6964), o olanzapina (n=3421). Si riscontrarono
un totale di 92 ricoveri ospedalieri per stroke du-
rante il follow-up (10 pazienti che assumevano un
antipsicotico tipico, 58 trattati con risperidone e 24
con olanzapina). Nessuna differenza statisticamen-
te significativa nel rapporto di rischio per stroke fu
rilevata nei pazienti che assumevano l’antipsicotico
tipico rispetto a quelli che assumevano risperidone
(RR=1.1, 95% CI: 0.5-2.3) o olanzapina (RR=1.4, 95%
CI: 0.8-2.2)49. Nel secondo studio retrospettivo su
32710 pazienti anziani con demenza, 17845 avevano
assunto SGAs (risperidone: n=13503; olanzapina:
n=3459; quetiapina n=883) e 14865 FGAs. Il rappor-
to di rischio per stroke non fu statisticamente diffe-
rente nei pazienti trattati con antipsicotici atipici e
tipici (RR=1.01, 95% CI: 0.81-1.26). Ugualmente le
analisi di sottogruppo non evidenziarono differen-
ze del RR per stroke nei pazienti trattati con SGAs,
rispetto a quelli trattati con FGAs (risperidone:
RR=1.04, 95% CI: 0.82-1.31; olanzapina: RR=0.91,
95% CI: 0.62-1.32; quetiapina: RR=0.78, 95% CI: 0.38-
1.57) o in pazienti con storia di stroke, di ricoveri
in reparti in lungodegenza, di uso cronico di antip-
sicotici, di storia di fibrillazione striale31. Un terzo
50
studio ha compreso 22890 pazienti di 65 e più anni
di età che avevano assunto FGAs o SGAs tra il 1994
e il 2003. Fu valutato il rischio entro i primi 40 gior-
ni, tra 40 e 80 giorni e tra 80 e 180 giorni dall’inizio
del trattamento. L’uso di FGAs fu associato ad un più
alto rischio di morte rispetto a quello di SGAs sia
nella popolazione generale presa in esame sia nei
sottogruppi (definiti in base alla presenza o meno
di demenza o di istituzionalizzazione). Il più alto ri-
schio si verificò nei pazienti che avevano assunto
FGAs subito dopo l’inizio del trattamento e a dosag-
gi più elevati. Gli autori conclusero che il rischio di
complicanze mortali era simile per le due classi di
farmaci e non era consigliabile sostituire un SGA
con un FGA per diminuire il rischio di mortalità50.
Gli studi presentati soffrono di alcune limitazioni.
Nonostante siano studi controllati, i risultati potreb-
bero essere stati influenzati da altri fattori di rischio
non considerati ma ugualmente importanti, come
l’obesità e il fumo. Inoltre, l’ospedalizzazione aumen-
ta l’accuratezza diagnostica, ma non tutti gli acciden-
ti vascolari cerebrali si accompagnano a ricoveri
ospedalieri (alcuni pazienti potrebbero essere dece-
duti al proprio domicilio) ed infine gli eventi cere-
brovascolari minori, quali gli attacchi ischemici tran-
sitori, potrebbero non essere stati valutati31. Una me-
tanalisi di 15 studi clinici (di cui 9 non pubblicati)
sull’impiego di 4 SGAs per la terapia dei BPSD, rileva
che anche nel caso di trattamenti di breve durata (8-
12 settimane), vi è un tasso di mortalità superiore
nei pazienti trattati rispetto al placebo. Gli autori sot-
tolineano di conseguenza la necessità di un’attenta
valutazione del rapporto di rischio/beneficio per
ogni singolo paziente, prima di procedere alla pre-
scrizione dei farmaci, e di uno stretto monitoraggio
dell’outcome clinico51. Una recente review della Co-
chrane sul tema antipsicotici e BPSD ha concluso
che il risperidone e l’olanzapina sono utili nel con-
trollo dell’aggressione, il risperidone particolarmen-
te nelle psicosi,ma entrambi sono associati con even-
ti cerebrovascolari seri e sintomi extrapiramidali. Per
tale motivo tali farmaci non dovrebbero essere usati
di routine nei BPSD52. In un altro recente RCT 421
pazienti con BPSD furono assegnati a olanzapina,
quetiapina, risperidone o placebo e seguiti per 9 me-
si.I risultati dimostrarono che il periodo di interruzio-
ne del trattamento dovuto a qualsiasi causa fu com-
preso tra 5 e 8 settimane, senza differenze significa-
tive tra i gruppi.Tuttavia, il tempo di permanenza dei
pazienti in trattamento fu più lungo per olanzapina
e risperidone rispetto a quetiapina e placebo.Le per-
centuali più alte di pazienti che interruppero il trat-
tamento per effetti collaterali riguardarono rispettiva-
mente olanzapina, quetiapina, risperidone e place-
bo. Gli autori hanno concluso che, nonostante gli
V. CANONICO ET AL.
SGAs siano più efficaci del placebo, la durata del trat-
tamento è limitata dalla comparsa di eventi avversi e
l’analisi separata dei dati nel gruppo di pazienti con
BPSD più severi potrebbe evidenziare un rapporto
rischio-beneficio più favorevole per il trattamento53.
Uno studio italiano pubblicato nei mesi scorsi ha
confrontato la mortalità di due coorti di pazienti de-
menti con età superiore a 65 anni una con BPSD in
trattamento per la prima volta con SGAs e l’altra di
pazienti che non hanno assunto SGAs. Dopo un fol-
low-up di un anno non si sono osservate differenze
significative della mortalità tra la coorte dei pazien-
ti esposti e quella dei non esposti al trattamento con
antipsicotici. L’analisi multivariata ha mostrato che
le caratteristiche significativamente legate a un mag-
giore rischio di morte sono l’età avanzata, il sesso
maschile, la gravità della demenza e la compromis-
sione funzionale54. In un recente revisione sistemati-
ca che ha preso in esame numerosi lavori sugli an-
tipsicotici nei BPSD gli autori hanno concluso che
esistono delle evidenze di efficacia per il risperidone
e l’olanzapina in confronto al placebo, che gli effet-
ti collaterali non sono significativamente diversi se
non per i dosaggi superiori del risperidone, che pro-
vocano più facilmente sintomi extrapiramidali, men-
tre per la quetiapina e l’aripiprazolo le evidenze di ef-
ficacia sono inferiori ed ancora non disponibili quel-
le per clozapina e ziprasidone. Sul potenziale rischio
di eventi cerebrovascolari soprattutto, in pazienti an-
ziani con comorbilità, i dati sono ancora insufficien-
ti e non si possono trarre conclusioni definitive su
quando sia giusto correre il rischio di effetti collate-
rali, anche potenzialmente gravi, a fronte di un bene-
ficio di efficacia55.
La normativa in Regione Campania
Nel nostro Paese in questi anni gli antipsicotici tipi-
ci ed atipici sono stati prescritti nei pazienti con
BPSD sia nei Centri di Salute Mentale sia nelle Uni-
tà di Valutazione Alzheimer (UVA). Dopo le segnala-
zioni dell’FDA, dell’EMEA e del Ministero della Salu-
te le varie Regioni, le Aziende Sanitarie locali ed a
volte i Distretti Sanitari nell’ambito della stessa
Azienda Sanitaria hanno adottato comportamenti
differenti in merito alla prescrizione degli antipsi-
cotici atipici. In alcuni casi la prescrizione di tali far-
maci non è stata consentita, se non con una diretta
assunzione di responsabilità del medico, mentre in
altri casi è restata in vigore la prassi usuale della for-
mulazione del piano terapeutico con ritiro del far-
maco presso la farmacia centralizzata dell’Azienda
Sanitaria. In assenza di una precisa normativa i me-
dici, consapevoli degli aspetti medico-legali delle se-
IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI…
gnalazioni ricevute, hanno in alcuni casi continua-
to la prescrizione, altre volte l’hanno interrotta, tal-
volta hanno prescritto la quetiapina in sostituzione
di olanzapina e risperidone, visto che per questi ul-
timi due farmaci erano state effettuate segnalazioni
di eventi avversi.
Il 21 luglio 2005 l’Agenzia Italiana del Farmaco (AI-
FA) in base ai risultati dei lavori della Commissione
Consultiva Tecnico-Scientifica, che ha valutato gli
aspetti scientifici e di farmacovigilanza legati agli an-
tipsicotici di prima e seconda generazione, ha defi-
nito un programma di farmacovigilanza per le due
classi di farmaci.Tale programma in sintesi prevede
che le Regioni identifichino nel proprio territorio i
Centri Specialistici esperti nella diagnosi e cura dei
pazienti affetti da demenza ed i medici dei suddetti
Centri, sotto la propria e diretta responsabilità, qua-
lora ritengano imprescindibile un trattamento con
antipsicotici in pazienti con BPSD, dovranno com-
pilare la scheda di inizio trattamento e, ai successivi
controlli, la scheda di monitoraggio per una valuta-
zione prospettica del profilo di beneficio/rischio di
tali farmaci. Nel suddetto comunicato sono stati sta-
biliti i tempi e le modalità di trasmissione dei dati, in
particolare di eventuali reazioni avverse, al Servizio
Nazionale di Farmacovigilanza56.
In Campania la Giunta Regionale ha approvato nel
marzo 2006 una delibera con la quale ha recepito il
Comunicato AIFA, con le relative disposizioni, indivi-
duando quali Centri Specialistici esperti nella dia-
gnosi e cura dei pazienti affetti da demenza le UVA
ed ha incaricato il Settore Farmaceutico regionale
di stabilire le modalità di monitoraggio e di coinvol-
gimento dei responsabili delle UVA secondo le indi-
cazioni dell’AIFA57.
Nel luglio 2006 è stato pubblicato sul Bollettino Uf-
ficiale della Regione Campania58 il progetto di mo-
nitoraggio e farmacovigilanza regionale denominato
“Valutazione sull’uso e sulle reazioni avverse dei far-
maci antipsicotici nel trattamento della demenza as-
sociata a disturbi comportamentali e psicotici
(BPSD)” elaborato dal Settore Farmaceutico regio-
nale, con il quale saranno valutati i dati provenienti
dalle schede che ogni UVA dovrà compilare secon-
do quanto stabilito dall’AIFA. È uno studio di coorte,
prospettico, condotto con lo scopo di definire il pro-
filo di rischio degli antipsicotici tipici ed atipici nel
trattamento dei BPSD comparando le diverse classi
di farmaci utilizzati, di valutare i fattori di rischio as-
sociati all’incidenza degli eventi avversi e di identi-
ficare gruppi specifici di pazienti a rischio più eleva-
to di esiti sfavorevoli. Lo studio prevede l’arruola-
mento di soggetti non istituzionalizzati, con prece-
dente diagnosi di demenza e disturbi del comporta-
mento, provenienti dai 57 centri specialistici identi-
51
ficati dalla Regione Campania, in trattamento con
antipsicotici tipici (acetofenazina, clorpromazina,
flufenazina, mesoridazina, ferfenazina, tioridazina,
trifluperazina, triflupromazina, clorprotixene, alope-
ridolo, loxapina, molandone, pimozide, tiotixene) o
atipici (aripiprazolo, clozapina, olanzapina, quetiapi-
na, risperidone, ziprazidone) ed avrà una durata di 2
anni.
L’outcome principale è la frequenza di mortalità as-
sociata al trattamento con antipsicotici tipici ed ati-
pici, mentre gli outcomes secondari sono rappre-
sentati dall’incidenza di eventi indesiderati con par-
ticolare attenzione verso lo stroke, gli eventi cere-
brovascolari moderati o gravi, gli eventi cardiovasco-
lari, i disordini metabolici (diabete, dislipidemie). Lo
studio sarà condotto attraverso la compilazione di
una scheda da parte del centro che ha reclutato il
paziente, dove verranno raccolte alcune informazio-
ni riguardanti la storia clinica, il tipo di demenza, la
presenza di fattori di rischio (in particolare di tipo
cardiovascolare), la presenza di patologie e terapie
concomitanti ed una descrizione dettagliata dei di-
sturbi del comportamento (figura 1). In un’altra
scheda sarà annotato l’antipsicotico prescritto e le
eventuali terapie concomitanti (figura 2). Il medico
del Centro prescrittore compilerà il Libretto Indivi-
duale Terapeutico con l’indicazione dell’antipsico-
tico prescritto che, come previsto nel decreto diri-
genziale, sarà fornito al paziente (per i primi 60 gior-
ni) dalla farmacia centralizzata dell’Azienda Sanitaria
o Ospedaliera dove ha sede il Centro. La prescrizio-
ne non potrà superare il periodo di 60 giorni. Suc-
cessivamente il farmaco potrà essere confermato o
cambiato ed il paziente ritirerà il prodotto presso la
farmacia centralizzata dell’Azienda Sanitaria di resi-
denza. Il Centro prescrittore alla visita di controllo,
che avverrà entro 60 giorni dall’inizio del trattamen-
to ed ogni 2 mesi successivamente, compilerà la
scheda di monitoraggio dove saranno annotate even-
tuali eventi avversi insorti durante il trattamento con
l’antipsicotico (figura 3). Ogni UVA avrà come riferi-
mento una UVA capofila, percorso simile a quello
del progetto Cronos, alla quale inviare le schede di
rilevazione e monitoraggio dati. Dalla UVA capofila
le schede saranno trasmesse sia al Settore Farmaceu-
tico della Regione Campania che al Centro di Far-
macovigilanza di Rilevanza Regionale istituito pres-
so la Facoltà di Medicina e Chirurgia della Seconda
Università di Napoli (figura 4). Lo studio di coorte
è iniziato ufficialmente il primo settembre 2006 ed
è prevista la chiusura entro il 31 agosto 2008. È pre-
visto l’utilizzo di monitors per migliorare l’acquisi-
zione dei dati per realizzare un monitoraggio attivo
del flusso informativo e per ridurre al minimo even-
tuali bias di informazione. Con l’analisi statistica sa-
52 V. CANONICO ET AL.

Fig. 1 Scheda raccolta dati anamnestici del paziente

Regione ................................................................................................................................. Centro .......................................................................................................................

Indirizzo .......................................................................................................................................................................................................................................................................

Nome Paziente ................................................................................................................................................... Codice paziente ..................................................................

Medico del centro ............................................................................................................................................ Telefono...................................................................................

DIAGNOSI
Demenza di Alzheimer Lieve
Moderata
Grave
Demenze degenerative non AD Parkinson
Idrocefalo normoteso
Fronto temporale
A corpi di Lewy
altra
Demenza Vascolare
Demenza Metabolica
Demenza da distiroidismo
Demenza da sostanze tossiche (farmaci, alcool, composti organici…)
Demenza da stati carenziali (B12, folati…)
Pseudodemenza
Diagnosi in via di definizione o non definita
MCI

Patologie Concomitanti

..........................................................................................................................................................................................................................................................................................

..........................................................................................................................................................................................................................................................................................

Fattori di rischio

Ipertensione Diabete
Vasculopatia Dislipidemia
Precedente episodio di stroke Fumo
Fibrillazione atriale Cardiopatia

Disturbi comportamentali e sintomi psicotici

Wandering
(Vagabondaggio)
Sundwing
(o alterazioni del ritmo sonno veglia)
Depressione Irrequietezza Apatia altro
Comparsa di evento/i clinico/i insorto/i durante il trattamento*
* Ulteriore descrizione dell’evento clinico insorto durante il trattamento
* Allegare scheda unica di segnalazione di sospetta reazione avversa
IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI… 53

Fig. 2 Scheda inizio trattamento con antipsicotici

INIZIO TRATTAMENTO

Data di visita ..................................................................

Regione ................................................................................................................................. Centro .......................................................................................................................

Indirizzo .......................................................................................................................................................................................................................................................................

Nome Paziente ....................................................................................... Codice paziente ......................... Data di nascita ....................................... Sesso M F

Tipo di demenza ................................................................................................................................................ Anno di diagnosi ................................................................

Medico del centro ............................................................................................................................................ Telefono...................................................................................

Medico curante .................................................................................................................................................. Telefono...................................................................................

TRATTAMENTI CON ANTIPSICOTICI - PREGRESSI O IN ATTO

Principio attivo Periodo di trattamento Dosaggio

Da a
Da a
Da a
Da a
Da a

ALTRI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI IN ATTO

Principio attivo

PRESCRIZIONE

Principio attivo Dosaggio

Data prevista per il monitoraggio................................................................

54 V. CANONICO ET AL.

Fig. 3 Scheda di monitoraggio durante trattamento con antipsicotici

MONITORAGGIO

Data di visita ..................................................................

Regione ................................................................................................................................. Centro .......................................................................................................................

Indirizzo .......................................................................................................................................................................................................................................................................

Nome Paziente ................................................................................................................................................... Codice paziente ..................................................................

Medico del centro ............................................................................................................................................ Telefono...................................................................................

SEGNI, SINTOMI O PATOLOGIE INSORTE DURANTE IL TRATTAMENTO

Data Descrizione Esito

ALTRI TRATTAMENTI FARMACOLOGICI IN ATTO

Principio attivo

PRESCRIZIONE

Principio attivo Dosaggio

EVENTUALE INTERRUZIONE DEL TRATTAMENTO

Data Motivo

Data prevista per il monitoraggio................................................................

IL TRATTAMENTO DEI DISTURBI PSICOTICI E COMPORTAMENTALI NELLE DEMENZE CON ANTIPSICOTICI…
Fig. 4 Flow-chart di invio delle schede raccolte
Centro
UVA CAPOFILA
REGIONE CAMPANIA
Settore Farmaceutico
AIFA
rà calcolata la distribuzione delle caratteristiche de-
mografiche e cliniche e l’uso dei farmaci tra i sog-
getti che assumono antipsicotici tipici vs atipici. Sa-
rà inoltre valutata l’incidenza di eventi avversi e di
mortalità nei due gruppi di pazienti. La differenza
tra le variabili di categoria sarà valutata attraverso
l’utilizzo del test di Pearson, mentre per le variabili
continue si utilizzerà l’analisi di ANOVA. Sarà inoltre
utilizzato un modello di regressione multivariata. Il
possibile ruolo dei fattori di confondimento del ri-
schio di eventi avversi e di mortalità tra i due grup-
pi sarà valutato attraverso l’analisi multivariata di
COX. La mortalità sarà valutata attraverso i modelli
di sopravvivenza di Kaplan-Meier.
Conclusioni
L’utilità del trattamento farmacologico dei BPSD con
antipsicotici è ancora oggi un problema controver-
so. Pur mostrando gli SGAs un profilo di tollerabili-
tà più favorevole rispetto agli FGAs, e malgrado l’ef-
ficacia supportata da diversi RCTs (specie per alcu-
ni clusters, quali agitazione/aggressività), il loro uso
nel trattamento dei disturbi non cognitivi delle de-
menze è stato recentemente messo in discussione
sulla base di importanti eventi avversi, quali il rischio
di CVAEs e morte. Ciò non sembra essere un effetto
di classe degli SGAs in quanto si riscontra anche con
55
Centro di Farmacovigilanza
e Farmacoepidemiologia
di Rilevanza Regionale
l’uso dei FGAs.Tale rischio va considerato in relazio-
ne alle necessità terapeutiche dei singoli pazienti,
alle evidenze di efficacia e sicurezza dei farmaci e
dei trattamenti alternativi, delle patologie concomi-
tanti. È inoltre necessario poter disporre di un mag-
gior numero di studi controllati, su ampi campioni di
soggetti e con confronti “testa a testa” tra farmaci
della stessa classe e di classi diverse.Allo scopo di
verificare nel “mondo reale” il reale rapporto ri-
schio/beneficio del trattamento antipsicotico, è im-
portante ed utile altresì il monitoraggio nei centri
specialistici (ad esempio nei centri Demenza, UVA)
degli effetti avversi nei pazienti con BPSD in tratta-
mento con farmaci antipsicotici sia di prima sia di
seconda generazione.
Lo studio di farmacovigilanza in corso in Regione
Campania servirà a valutare le caratteristiche clini-
che (età, fattori di rischio, tipo di demenza, comorbi-
lità, polifarmacoterapia) dei pazienti con BPSD che
richiedono la prescrizione di antipsicotici, a correla-
re i risultati della terapia prescritta con le diverse ti-
pologie di demenza per comprenderne meglio la
storia naturale, il decorso e le complicanze, il tutto
nel “mondo reale” del contesto assistenziale territo-
riale.Attraverso una valutazione prospettica del pro-
filo di rischio degli antipsicotici lo studio ci augu-
riamo contribuirà alla definizione dei percorsi tera-
peutici ed assistenziali ottimali per i pazienti con
demenza e BPSD.
56
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58 Regione Campania Decreto Dirigenziale n. 74 del 27 Giugno
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glio 2006 n. 33.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 58-62

ARTICOLI DI AGGIORNAMENTO

Alcune considerazioni sulle emozioni dei pazienti

affetti da demenza
Some considerations on the emotions of patients
with Dementia
* Una versione di questo articolo è stata pubblicata su Psicoterapia e Istituzioni 1/2004

MARCELLO F. TURNO
Scienze psichiatriche e riabilitative dell’anziano, Scienze della Formazione, LUMSA, Roma

Parole chiave: emozioni, memoria, demenza, Alzheimer, bi-logica, amigdala, Beckett

Key words: emotions, memory, dementia, Alzheimer, bi-logic, amygdala, Beckett

Riassunto
Obiettivo e Metodi: L’osservazione di alcuni pazienti affetti da demenza ha sol-
lecitato alcune riflessioni sulla natura delle emozioni che si agitano e si possono
manifestare nelle patologie in cui vi è una compromissione dello stato cognitivo.
Risultato:Alcuni pazienti osservati, benché affetti da grave decadimento cogniti-
vo, sono in grado di recuperare ricordi dal forte connotato emotivo sia positivo che
traumatico.
Conclusioni: Il crollo cognitivo viene paragonato all’impossibilità di Krapp, per-
sonaggio di Beckett, di incidere, sull’onda dei ricordi e del senso critico, l’ultimo
nastro della sua vita.
Alcune riflessioni sulla scia delle teorie di Matte Blanco, Damasio ed Edelman e su-
gli studi attuali accendono una fioca luce sulla memoria emozionale dei pazienti
affetti da demenza. È importante riflettere sia su questa frontiera, tutta da esplora-
re, sia dell’uso che si può fare del ricordo emozionale per migliorare la comunica-
zione con questo tipo di pazienti.

Abstract
Objective and Methods: Some patients’ observation with dementia has raised
some considerations on the nature of the emotions in deep cognitive impairment.
Outcome: Some observed patients, however suffering of serious cognitive im-
pairment, are able to recover positive or traumatic memories with a strong emo-
tional features.
Conclusions:The cognitive breakdown has been compared to the impossibility
of Krapp, Beckett’s character, to record his last tape. Some reflections are possible
under Matte Blanco, Damasio and Edelman’s theories and which dimly light the na-

■ Corrispondenza: Marcello F.Turno - Via V. Picardi, 4 - 00197 Roma - tel. 340.4095071 - e-mail:
mf_turno@iol.it
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
ture of the emotions of the patients with dementia.
It is important to reflect on this frontier, new to ex-
plorer, and in which way the emotional memory can
be used to improve the communication with the pa-
tients suffering by Dementia.
Il fallimento dell’ultimo nastro di Krapp
Krapp, bizzarro protagonista del monologo scritto
da Samuel Bechett (Beckett, 1959)1, propone sulla
scena un viaggio nella memoria tramite l’aiuto di un
magnetofono, oggetto considerato straordinariamen-
te rivoluzionario all’epoca dello scrittore. Il perso-
naggio, circondato da scatole piene di nastri magne-
tici, ha trascorso parte della sua vita, colto da una
sorta di sindrome ossessiva, a incidere ricordi e im-
pressioni, in una sorta di lungo diario registrato. Nel
dramma è un vecchio che, in occasione del suo com-
pleanno -come è abitudine da tempo- usa riascolta-
re le bobine registrate da giovane e di registrarne a
sua volta una nuova. Nella parte finale della rappre-
sentazione quello che si vede è la registrazione del-
l’ultimo nastro di Krapp, ultimo perché si suppone
sia ormai giunto alla conclusione della sua vita e non
gli resta che attendere la morte.
Il monologo, caratterizzato dalla tipica angoscia esi-
stenziale beckettiana, sottolineata dalla coazione a
ripetere dell’ascolto dei nastri e dalla critica che
Krapp fa, a posteriori, della sua vita, a modo suo è
un monologo rassicurante, perché tutto quello che
è stato vissuto è stato registrato nella memoria del
magnetofono. Krapp, grazie a questo espediente
può tornare indietro, può rievocare e criticare quel-
lo che ha fatto. Invece terribile, proprio terribile, de-
ve sembrare il momento in cui ci si rende conto che
quello è il momento dell’ultimo riascolto e che poi
ci sarà la fine, la fine di qualcosa, non necessariamen-
te la fine della vita.
L’angoscia di Krapp che registra il suo ultimo nastro,
vale a dire che compie la sua ultima rievocazione,
è quella che mi è sembrato di percepire nelle perso-
ne affette da demenza con un barlume di coscienza
di sé che drammaticamente li porta a rendersi con-
to che stanno perdendo qualcosa: la memoria, il ri-
cordo delle emozioni, il senso della propria identità.
Il loro magnetofono non funziona più, non posso-
no rievocare, devono rinunciare a quella rassicuran-
te coazione a ripetere che li mette in contatto con
il loro tempo vissuto.
Allora fortunato sembra colui che il giorno del pro-
prio compleanno possa scovare ricordi ed emozioni
nelle stanze della sua memoria. La demenza tende a
prosciugare dal di dentro la vividezza dei ricordi, tra-
sforma la personalità, sovverte la vita, rende le per-
59
sone irriconoscibili. Nella critica del tempo Krapp
rappresenta “la migliore espressione beckettiana del-
la solitudine umana” (Brustein, 1960)2, ma siamo an-
cora molto lontani dall’esplosione dell’allungamento
della vita e certe patologie che provocano un dete-
rioramento delle funzioni cognitive sembrano rare e
ancora non sufficientemente età correlate. Se nella
solitudine della vecchiaia Krapp ha il suo registrato-
re, i malati di demenza non possiedono neanche
quello, è stata tolta loro la capacità di rievocare, resta
solo la disperata solitudine senza il conforto di po-
ter richiamare alla mente la propria vita, manca quel-
la che fu la considerazione di Beckett rispetto all’ori-
gine autobiografica del suo pezzo teatrale:“Forse i
miei migliori anni sono finiti… Ma …”,razionalmen-
te, aggiunge,“non li rivorrei indietro…” (Beckett,
1959)1. L’angoscia che spesso appare disegnata sul
volto dei pazienti dementi è forse proprio questa “in-
cosciente” consapevolezza di un horror vacui che
neanche Beckett era riuscito a presagire.
Nell’osservare le persone ammalate di Alzheimer o
di altro tipo di demenza ci si chiede che tipo di ri-
cordi, che barlumi di coscienza o di emozioni essi
possano avere. Cosa ricordano del loro passato e in
che modo. Qual è la natura del ricordo che più so-
vente si affaccia nel break down neuronale. Cosa ri-
mane di più? Un odore, un’immagine, un suono o
forse solo un’emozione? E se è un’emozione che ti-
po di emozione e come può essere rievocata?
Alcuni casi clinici qui riportati non sono certamente
in grado di fornire una risposta, ma sicuramente pos-
sono fornirci delle informazioni attraverso la luce fio-
ca e spallidita che filtra dal loro mondo emotivo.
Casi clinici
Durante un ricovero di sollievo in una struttura per
malati di Alzheimer una signora di 75 aa, con un de-
terioramento cognitivo medio-grave, scarsi disturbi
psichici, insonnia notturna saltuaria, stato d’ansia co-
stante, legata più che altro a sundowning sindrome
e affaccendamento durante le ore del giorno, mo-
stra uno strano atteggiamento quando in struttura
è presente un medico, in particolare.Al suo ingres-
so nella stanza la signora lo accoglie sempre con am-
pi sorrisi, appare molto emozionata e gli rivolge la
parola dandogli del tu, ringraziandolo per la visita. Si
mostra premurosa, gli chiede se stia bene e gli fa
qualche domanda generica, ma carica di ansia; gli
chiede se la figlia verrà a trovarla o esprime preoc-
cupazione per il corpo, di solito qualche dolore ar-
ticolare. Gli chiede dove egli vada e il medico le ri-
sponde, ogni volta, che è lì a portata di mano o ad-
dirittura le mostra la stanza dove di solito svolge il
60
suo lavoro. Ogni volta che si verifica questo incon-
tro la paziente si rasserena, appare felice e, anche a
detta del personale infermieristico, scema notevol-
mente lo stato d’ansia. La paziente gode per lungo
tempo di questo stato di benessere e appare più col-
laborativa e accondiscendente.
Ci si chiede come mai l’incontro con “quel”medico
sia in grado di risolvere lo stato d’ansia.Appare chia-
ro che il medico è scambiato per qualche altra per-
sona. Un incontro con la figlia e la nipote chiarisce
il mistero.Alla domanda del medico “posso ricorda-
re qualcuno che la mamma conosce bene?”, la prima
risposta è “no”.All’insistenza del medico la figlia di-
ce:“A ben guardarla lei ricorda, per certi tratti soma-
tici, il primo fidanzato della mamma…”
Il disorientamento spazio-temporale non permette
alla paziente di collocare l’incontro su un piano di
realtà e in una dimensione “qui ed ora”, per cui il
medico che le ricordava il suo fidanzato è il suo fi-
danzato.
Una donna di 82 anni, con diagnosi di demenza tipo
Alzheimer, per certi versi ancora di aspetto giovani-
le, ma con un grave deterioramento cognitivo che
inficiava alquanto il suo stato relazionale (grave afa-
sia, disorientamento spazio-temporale, agitazione, a
tratti aggressività) era spesso colta da paura incon-
trollabile se veniva avvicinata da un uomo. L’unica
modalità per rassicurarla era parlarle con dolcezza e
avere un atteggiamento del viso sereno e sorriden-
te. Nel momento in cui apparivano queste crisi era
sconvolta, terrorizzata, pronta alla fuga e guardava gli
astanti con sgomento. La ricostruzione di parte del-
la sua vita, tramite familiari e conoscenti, ha permes-
so di comprendere l’atteggiamento del consorte al
momento della manifestazione della malattia, da
quando cioè aveva manifestato gravi disturbi di me-
moria. Disturbi che non furono accolti dal coniuge
come il campanello d’allarme di uno stato patologi-
co, ma come l’improvvisa mancanza di buona volon-
tà della consorte cui si era aggiunto una negazione
dello stato di male che lo aveva indotto ad essere cor-
rettivo delle carenze della moglie, mostrandosi sem-
pre aggressivo verbalmente e talvolta anche mane-
sco. Il rifiuto della malattia da parte del marito e l’an-
goscia che la malattia della stessa paziente evocava
deve essere stata per molto tempo l’unica costante
interfaccia di comunicazione fra i due. L’angoscia de-
ve aver generato un’angoscia più grande, ingestibile,
che si è scritta come unica traccia emotiva nella psi-
che della paziente prima che perdesse del tutto la
memoria. I momenti prima della disgregazione co-
gnitiva devono essere stati terribili per la paziente,
la quale preoccupata per la minaccia all’integrità del
suo Io certamente non riusciva a comprendere il per-
M.F.TURNO
ché di questo cambiamento da parte del coniuge.
Durante il ricovero, in alcuni momenti della giorna-
ta, in cui era manifestata ansia o tensione lavorativa
da parte del personale o irrequietezza degli altri de-
genti, sopraggiungeva questo tipo di terrore accom-
pagnato da una aggressività molto simile ad un at-
teggiamento di estrema difesa.
Una donna di 60 e passa anni, con demenza fronto-
temporale destra, aveva cominciato a manifestare il
suo stato di malattia con appiattimento emotivo, sco-
perto casualmente nel momento della morte di un
parente prossimo. La situazione che sicuramente ri-
chiedeva una partecipazione al lutto aveva invece
visto la signora in un distacco e indifferenza totale
all’evento, indifferenza che si era manifestata con
l’iniziativa di andare a fare compere invece di esse-
re presente al funerale. La diagnosi precoce della
malattia aveva permesso con l’aiuto farmacologico
e una sollecitazione prassico-cognitiva un rallenta-
mento della stessa. Successivamente aveva sviluppa-
to difficoltà nella memoria lavorativa, incapacità a
riconoscersi allo specchio, disorientamento spazio
temporale ed altro, non era presente afasia e l’elo-
quio appariva coerente.Aveva una discreta amnesia
per i fatti trascorsi escluso uno: la morte della figlia
avvenuta molti lustri addietro. Durante il colloquio
clinico i richiami ad eventi e ricordi erano scarsi e
superficiali, a volte evocavano risposte di tipo ste-
reotipato, ma se c’era occasione di ricordare l’even-
to della perdita della figlia era l’unico momento in
cui mostrava una partecipazione emotiva commuo-
vendosi fino alle lacrime.
Un uomo con età superiore ai 70 anni e un MMSE
0/30, grave afasia, pacing, irritabilità, intollerante al
contatto fisico, in grado di riconoscere la moglie e le
persone che con gentilezza e serenità cercavano di
entrare in contatto con lui, manifestava uno stato
d’ansia quando gli si rivolgevano delle domande cui
rispondeva con insalata di parole. Questo paziente
aveva avuto una spiccata sensibilità artistica, pur es-
sendo un operaio, e per molti decenni della sua vi-
ta si era recato con la moglie in vacanza in un pae-
se straniero fino a comprenderne la lingua, conqui-
stare amicizie e ottenere gratificazione della sua
espressione artistica in quei luoghi. Nei colloqui che
si svolgevano fra lui, la consorte e lo psichiatra la
sua partecipazione era sempre un vano tentativo di
dire qualcosa rovinato dall’afasia, mentre nel mo-
mento in cui venivano evocati i giorni felici trascor-
si all’estero o si parlava della qualità della sua arte o
gli si mostravano foto di quel periodo, il paziente,
senza dire una parola, assentiva con il capo e si com-
muoveva.
ALCUNE CONSIDERAZIONI SULLE EMOZIONI DEI PAZIENTI AFFETTI DA DEMENZA
Le persone vedono il mondo secondo le
emozioni che sperimentano
Queste storie cliniche ci autorizzano a porci una do-
manda: come rimane scritta l’emozione nella co-
scienza di chi ha subito gravi danni cognitivi, cioè
nella mente di chi ha subito una “catastrofe”– ovve-
ro inteso come il cambiamento improvviso di un
processo strutturalmente stabile, secondo l’accezio-
ne di René Thom3 – delle reti neuronali e in special
modo di quelle che sottendono ai processi cogniti-
vi e psichici? Perché a volte resta qualcosa e perché
questo qualcosa è di solito una emozione che ne-
anche il paziente è in grado di spiegare? Forse la me-
moria emotiva segue altri percorsi che a noi sono
ancora in parte sconosciuti?
I Neuroricercatori hanno già da tempo cominciato
ad indagare sulla memoria emozionale, infatti alcuni
studi sugli aspetti percettivi di scene neutre e di al-
tre con componente emozionale negativa sono sta-
ti effettuati su pazienti affetti da malattia di Alzhei-
mer in fase iniziale, in giovani adulti e in soggetti an-
ziani sani. Negli anziani sani e nei giovani sani, il ma-
teriale emotivamente connotato viene ricordato più
facilmente rispetto al materiale neutro. Nei pazien-
ti affetti da Alzheimer non è univocamente ricono-
sciuta la presenza di questo effetto di “facilitazione”
del ricordo per il materiale emotivamente connota-
to (Emotional memory enhancement)4. Di contro
sappiamo che la memoria autobiografica è spesso
risparmiata nelle fasi iniziali di deterioramento, so-
prattutto nei pazienti affetti da malattia di Alzhei-
mer, ma nei casi clinici precedentemente descritti
ci troviamo di fronte a un frammento di memoria
autobiografica remota, dall’imprintig fortemente
emotivo.
Nelle forme di deterioramento cognitivo e nei pro-
cessi di memoria, una severa o asimmetrica atrofia
dell’amigdala, rilevata tramite studio volumetrico
della struttura con risonanza magnetica, sembrereb-
be suggerire una demenza frontotemporale (FTD)
piuttosto che una malattia di Alzheimer (AD)5.
L’amigdala, componente del sistema libico (struttu-
ra che regola il nostro sistema endocrino, vegetativo
e psichico), specializzata nelle valutazione del signi-
ficato emozionale degli eventi, e la cui distruzione
comporta una cecità affettiva, sembra sopravvive-
re in maniera intermittente alla dissoluzione pato-
logica cerebrale. Questo minuscolo archivio della
memoria emozionale, pur essendo collegata con le
strutture dei lobi frontali e con la neocorteccia, si
attiva automaticamente eludendo l’intervento “su-
periore”quando riceve stimoli altamente pericolosi;
basta pensare ad una reazione di panico6 che per
prima cosa ci spinge alla fuga. Solo in un secondo
61
momento siamo in grado di decodificare razional-
mente il segnale di pericolo, anche perché la razio-
nalità critica del pericolo è appannaggio proprio
della corteccia frontale. Parliamo quindi dell’amig-
dala come di una struttura molto antica deputata al-
l’analisi dell’esperienza corrente che viene confron-
tata con ciò che è accaduto nel passato. Questo me-
todo di confronto è stato definito “associativo”, cioè
quando la situazione presente e quella passata han-
no un elemento in comune vengono messe in asso-
ciazione da questo organo. (Goleman, 2000)7.
Questo modo di procedere ci porta ad alcune con-
siderazioni, meglio intuizioni, fatte da Ignacio Mat-
te Blanco8 nella sua fondamentale opera “L’incon-
scio come insiemi infiniti”, dove egli afferma che
nell’inconscio, negli stati emozionali e nel sogno,
ma anche nel pensiero schizofrenico, si sviluppano
classi di equivalenza determinate da identità fra pre-
dicati; es. i cani sono veloci, le motociclette sono ve-
loci, i cani sono motociclette. Ciò appare, al giorno
d’oggi, come la “teoria psicodinamica”delle emozio-
ni confermata successivamente dagli studi delle neu-
roscienze. Specialmente nel primo caso clinico, do-
ve il riconoscimento del medico era costantemen-
te associato al primo fidanzato, tramite alcune pe-
culiarità del volto, e nel secondo in cui ogni presen-
za maschile diviene il marito carico di angoscia e
che non sa relazionare con la moglie che questa
teoria viene ribadita.
Il particolare identifica i soggetti. Nel caso della
prima paziente se il vecchio fidanzato avesse avuto
i baffi significa, seguendo il pensiero di Matte Blan-
co8, che tutte le persone con i baffi possono essere
(identificate con) il fidanzato della paziente, e que-
sto accade anche allo stato attuale. Nel secondo ca-
so, seguendo Matte Blanco,“le persone vedono il
mondo secondo le emozioni che sperimentano; se
sono sotto l’influenza di paure paranoidi tenderan-
no a vedere le altre persone come persecutori;…”8
Se ben studiata questa catena associativa conferma
l’esistenza di una memoria emozionale che talvolta
sembra sopravvivere al deterioramento cognitivo,
forse può essere sfruttata per migliorare la comuni-
cazione con il paziente o strutturare accorgimenti
per il mantenimento delle capacità emotive residue,
restituire loro la possibilità di incidere, come Krapp,
un ultimo nastro.
Attraverso lo studio di una paziente affetta dal mor-
bo di Parkinson,Antonio Damasio9 individua un av-
vicendamento esplicativo degli stati psico-fisici: pri-
ma viene l’emozione, la manifestazione fisica, este-
riore; poi il sentimento: il pensiero, la consapevo-
lezza9. Secondo Matte Blanco l’emozione nei suoi
componenti è composta da due diversi insiemi di
62
fenomeni: sensazione, sentimento e pensiero. Sap-
piamo che questa catena non può essere valida, in
tutto il suo percorso, nelle patologie dementigene,
dove spesso manca il pensiero e la consapevolez-
za. Secondo Gerald Edelmann (1993) la memoria,
qualunque forma essa assuma è la capacità di ripe-
tere una prestazione, nelle circostanze sopraccitate
ci troviamo invece nella possibilità di ripetere uno
stato emotivo, rievocare un sentimento senza limi-
ti di luogo e di tempo, ci troviamo alla presenza di
una pura sensazione, completamente isolata dalle
reti del pensiero conscio-razionale e da una qualsi-
voglia capacità critica.
Bibliografia
1 1434-9.
Beckett S. Krapp’s last tape. London: Faber & Faber. 1959.
2 Brustein R. Krapp and a Little Claptrap. In: New Republic,
CXLIII, 22 febbraio, pp 21. 1960.
3 Thom R. Stabilità strutturale e morfogenesi. Saggio di una
teoria generale dei modelli,Torino: Einaudi. 1980.
4 LaBar KS,Torpey DC, Cook CA, Johnson SR,Warren LH, Bur-
ke JR,Welsh-Bohmer KA. Emotional enhancement of percep-
tual priming is preserved in aging and early-stage Alzheime-
r’s disease. Neuropsychologia 2005; 43 (12): 1824-37.
5 Barnes J, Withwell JL, Frost C, Josephs KA, Rossor M, Fox
NC. Measurements of the amygdala and hippocampus in
M.F.TURNO
Conclusioni
Appare evidente che l’universo emotivo delle perso-
ne affette da demenza è ancora tutto da esplorare,
forse ci troviamo di fronte ad una sconosciuta fron-
tiera, ma non avendo ancora maturato i giusti stru-
menti esplorativi siamo come Colombo che credia-
mo di aver raggiunto le Indie invece siamo sul suo-
lo di un nuovo mondo.
pathologically confirmed Alzheimer disease and frontotem-
poral lobar degeneration.Arch. Neurol. 2006 Oct; 63 (10):
6 Turno MF.“La psicoterapia analitica degli attacchi di panico”.
Ciclo di seminari su: Fobie e panico: dall’angoscia di castra-
zione al sentimento di dissoluzione del Sé. Centro Psicoana-
litico di Bologna. 2002.
7 Goleman D. Intelligenza Emotiva. Milano: Rizzoli. 2000.
8 Matte Blanco I. L’inconscio come insiemi infiniti. Saggio sul-
la Bi-logica.Torino: Einaudi, 1981.
9 Damasio A.Alla ricerca di Spinoza. Milano:Adelphi. 2003.
10 Edelman GM. Sulla materia della mente. Milano: Adelphi.
1993.
PSICOGERIATRIA 2007; I: 63-68

METODOLOGIE DIAGNOSTICHE

I marker biologici in psicogeriatria

Biological markers in psychogeriatrics
CHIARA MUSSI, GIANFRANCO SALVIOLI
Cattedra di Geriatria e Gerontologia, Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia

Introduzione
Il danno neuronale, frequente causa delle malattie psicogeriatriche, è di difficile va-
lutazione laboratoristica; la morte cellulare avviene in modo programmato (ad
esempio per apoptosi), oppure in seguito a modificazioni ambientali, carenza di os-
sigeno o di glucosio, per modificazioni dell’osmolarità o anche per alterata tra-
scrizione del messaggio genico. Con l’invecchiamento i neuroni non si adattano al-
lo stress ossidativo e ionico; ne consegue accumulo di proteine danneggiate, nel-
le membrane e nel DNA; anche la grandezza cellulare, la locazione dei neuroni, la
lunghezza dell’assone, la regolazione delle transduzione dei segnali, la presenza
di particolari proteine decidono quali neuroni soccombono più rapidamente; la se-
lettiva vulnerabilità regionale (ippocampo nella demenza, corpo striato nella ma-
lattia di Huntington, sostanza nera nel Parkinson) non è però ben spiegata1.
La storia famigliare può evidenziare la presenza della malattia nell’albero genealo-
gico ed indirizzare alla ricerca di marker genetici. Ma ai profondi mutamenti ana-
tomopatologici, caratteristici della patologia dementigena, corrispondono anche
modificazioni biochimiche e metaboliche che coinvolgono non solo l’APP (protei-
na precursore dell’amiloide), l’Aβ o proteina β amiloide e la fosforilazione della pro-
teina Tau, ma anche l’infiammazione, lo stress ossidativo, la regolazione lipidica
(apo E, colesterolo e suoi derivati idrossilati). L’aspetto più importante, utilizzabi-
le anche nella diagnostica, è la ricerca nel liquor di specifiche proteine come ap-
punto l’Aβ40, l’Aβ42 e la proteina Tau.
Molta attenzione deve essere posta ai meccanismi molecolari che causano le ma-
lattie psicogeriatriche; essi potrebbero fornire indicazioni per intraprendere la
prevenzione. Recentemente è stata sollecitata l’inclusione dei test di laboratorio
fra i criteri del DSM-V2 anche se il rapporto costo-beneficio di tali accertamenti non
è stato ancora valutato. Si cerca di individuare fra questi uno o più marker indica-
tivi di una o più malattie neurodegenerative che hanno storia naturale molto pro-
lungata. Un marker dovrebbe avere caratteristiche particolari: rapida e facile ese-
cuzione, non dispendioso, riproducibile, poco invasivo, e con buona predittività
(sensibilità e specificità > 80%).
Questi marker dovrebbero differenziare gli effetti dovuti all’invecchiamento fisio-
logico (age-effects) dagli effetti iniziali della demenza di tipo Alzheimer (sensibili-
tà). Inoltre, essendo possibili altre forme di demenza, il marker deve essere adegua-
tamente specifico. Complessivamente si prospettano possibilità di predittività del-
la patologia dementigena che notoriamente ha una storia naturale estremamente
lunga e diagnosi tardiva (figura 1). In assenza di un unico marker neurobiologico

■ Corrispondenza: e-mail: cmussi@iol.it; salvioli@unimore.it

64
Fig. 1 Schema della storia naturale della demenza senile. La diagnosi è troppo spesso tardiva. L’utilizzazione di metodiche appro-
priate e una maggior capacità a valutare le performance mentali, soprattutto a livello di cure primarie, consentirebbe interventi
più tempestivi e forse più efficaci. La determinazione dei marker liquorali è consigliabile in presenza di evidenti fattori di rischio
di malattia mentale, si propongono test per miglio-
rare la performance diagnostica complessiva asso-
ciandoli ai criteri del DSM IV; questo registra una se-
rie di sintomi secondo categorie, numericamente
definiti; per fare la diagnosi è richiesto un numero
minimo di sintomi, appartenenti ad un gruppo spe-
cifico; il numero di item positivi potrebbe essere in-
feriore disponendo di altri elementi di giudizio co-
me i parametri di laboratorio2. I test di performance
mentale costituiscono la base diagnostica fondamen-
tale in psicogeriatria; non sempre, però hanno suffi-
ciente sensibilità. L’associazione con dati neurora-
diologici e di laboratorio migliora sicuramente la
sensibilità diagnostica complessiva.
Le placche amiloidi ed i grovigli neurofibrillari costi-
tuiscono la caratteristica anatomopatologica più spe-
cifica della demenza di tipo Alzheimer (DTA); questa
ha una lunga storia naturale con una lunga e compli-
cata fase iniziale;anche perchè nella persona anziana
è presente polipatologia. La diagnostica basata sulla
valutazione neuropsicologica è la più diffusa,ma non
abbastanza, tanto che la diagnosi è spesso tardiva e
non consente l’inizio tempestivo di provvedimenti
terapeutici. Ricordiamo la ADNI Alzheimer’s disea-
se neuroimaging iniziative che ha avuto fra gli
obiettivi quello di mettere a punto un sistema dia-
gnostico precoce (http://www.alzheimers.org/clini-
C. MUSSI, G. SALVIOLI
caltrials/fullrec.asp? PrimaryKey=208). Sono dispo-
nibili altre modalità di approccio come la valutazio-
ne del volume dell’ippocampo con NMR o dell’enti-
tà del metabolismo del glucosio (FDG-PET); oggi si
può anche ricorrere al PET- amyloid tracers che si le-
gano alle fibrille amiloidi (come l’[11C]PIB, derivato
della tioflavina T, e il 18F-FDDNP) per valutare in vi-
vo con la tecnica PET la quantità di amiloide presen-
te nel cervello e la sua localizzazione,anche se la pre-
senza di placche senili e di grovigli fibrillari è fisio-
logica nel cervello senile. Il FDDNP si lega alle plac-
che e ai grovigli evidenziandone la quantità comples-
siva e la localizzazione; con la tecnica FDDNP-PET si
differenzia il mild cognitive impairment o MCI dal-
la demenza e dai soggetti normali3. Queste procedu-
re diagnostiche saranno disponibili, se sarà confer-
mata la loro attendibilità e specificità, fra molti anni.
Lo studio dei componenti del liquido cefalo-rachidia-
no ed in particolare di peptidi e proteine con speci-
fiche sequenze,ha aperto una prospettiva interessan-
te4 nella diagnosi della demenza.
Esami di laboratorio
Per chi opera nel settore psicogeriatrico è impor-
tante porre attenzione anche agli esami di laborato-
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA
rio più consueti. Ricordiamo alcuni accertamenti
bioumorali che possono essere utili:
1. fra gli esami ematochimici maggiore attenzione
deve essere posta alla riduzione dei valori della
emoglobinemia (secondo l’OMS, se < 13 nell’uo-
mo e 12 g% nella donna c’è anemia);
2. un valore elevato di ematocrito é indicatore di au-
mentata viscosità ematica che compromette la mi-
crocircolazione tanto rilevante a livello cerebrale;
3. l’albuminemia < a 3,5 g% indica malnutrizione;
l’albumina veicola i farmaci e lega il calcio;
4. l’osmolarità plasmatica, espressa in mosm/L, si
calcola con la formula 2Na (in mEq/l) + glice-
mia (in mg%) /18 + urea (mg%)/2,8 (i valori
normali sono intorno a 300): essa condiziona il
volume e lo stato di rigonfiamento delle cellule
del sistema nervoso centrale;
5. il rapporto urea/creatininemia, se superiore a 25-
30, indica disidratazione, della quale risente an-
che il sistema nervoso;
6. la prescrizione farmacologica,in particolare di psi-
cofarmaci, non può prescindere nell’anziano ma-
lato dalla valutazione della funzionalità renale re-
sidua che si calcola con la formula: (140-età) +
peso in kg / creatininemia in mg% +72; forni-
sce il valore del filtrato glomerulare in ml/min (se
donna,il valore deve essere moltiplicato per 0,85);
7. valori elevati di omocisteinemia possono indica-
re carenza di più vitamine (B6, B12 e folato) coin-
volte nel metabolismo dei neurotrasmettitori5.
La determinazione del fenotipo dell’apolipoproteina
E (apo E) si effettua ormai in tanti laboratori centra-
lizzati. Essa regola la riparazione e la crescita dei neu-
roni provvedendo al trasporto del colesterolo e dei
fosfolipidi, componenti fondamentali delle membra-
ne neuronali; il fenotipo E4 facilita l’evoluzione del-
l’MCI a demenza6: è un fattore di rischio per DTA e
per angiopatia congofila.
Test meno invasivi sono obiettivo importante per
consentirne un’ampia utilizzazione già nelle cure
primarie; AlzheimAlert della Nimox Corporation
(http://nymox.com) è un test sulle urine che ricer-
ca la presenza della NTP, proteina del tubo neurale
di derivazione cerebrale che svolgerebbe funzioni
importanti nello sprouting e nella morte cellulare;
la sua eliminazione urinaria aumenterebbe in pre-
senza di demenza7; ma i risultati non sono stati mol-
to significativi e continui.
Il liquido cefalorachidiano (LCR)
Il LCR è rappresentato da circa 150 ml di liquido in-
colore, a densità 1005-1009, presente negli spazi su-
65
baracnoidei fra cervello e midollo spinale da un la-
to e meningi dall’altro; esso rispecchia la composi-
zione del liquido extracellulare.All’interfaccia san-
gue-LCR c’è la barriera emato-encefalica con per-
meabilità selettiva dovuta alle particolari caratteri-
stiche della parete dei capillari; questa aumenta in
condizioni spesso presenti nell’anziano, quali l’ipe-
rosmolarità plasmatica, il pH acido, la flogosi, l’iper-
tensione, etc. Le proteine cerebrali ed i metaboliti
che passano nel plasma vi subiscono un’importante
diluizione e selezione che ne limita l’eventuale uti-
lizzazione diagnostica. Il LCR è prodotto nel plesso
coroideo della pia madre localizzato nei ventricoli
cerebrali e formato da capillari ricoperti da cellule
ependimali modificate (epitelio cubico). Il suo rias-
sorbimento è operato dalle formazioni denominate
granulazioni di Pacchioni nel seno sagittale La sua
formazione diminuisce con l’età a causa dell’atrofia
a cui va incontro il villo8. Il plesso provvede alla clea-
rance di composti a volte potenzialmente tossici
presenti nel LCR e in particolare dei peptidi amiloi-
di9; esiste un trasportatore dell’amiloide nelle cellu-
le del plesso coroideo.
Le variazioni di condizioni cinetiche e di ricambio
compromettono l’omeostasi di importanti nutrien-
ti quali gli aminoacidi, le vitamine ed i fattori di cre-
scita. L’entità del flusso liquorale modula il passaggio
delle proteine di derivazione ematica e cerebrale
nel LCR. Il plesso coroideo potrebbe svolgere un
ruolo sottovalutato nel mantenere l’integrità cere-
brale.Alla disfunzione della barriera ematoencefali-
ca consegue riduzione del flusso liquorale e aumen-
to del rapporto delle concentrazioni dell’albumina
fra LCR e siero; esiste una relazione non lineare fra
flusso liquorale ed aumento delle proteine nel li-
quor; le proteine di derivazione neuronale e gliale
come la tau proteina, l’enolasi, l’S100 entrano nel li-
quor dai ventricoli e dalle cisterne, mentre la β Ami-
loide e la cistatina C provengono anche dalle lepto-
meningi.
È in progresso la diagnostica neurochimica basata
su mirate indagini sul LCR, anche se risulta ancora
poco applicata nella pratica geriatrica e non solo; si
è detto che le placche amiloidi e i NTF sono tipici
della DTA; la diagnostica sul LCR valuta appunto i
componenti tipici di queste due lesioni che sono
l’Aβ40 e Aβ42 e la proteina Tau e la sua forma fosfo-
rilata, rispettivamente. Non parleremo delle cause
che portano all’aumento dei peptidi amiloidi e del-
la proteina tau nel LCR. Si tratta di proteine modifi-
cate ed alterata conformazione (misfolding); la lo-
ro presenza non è esclusiva della DTA; infatti inclu-
sioni filamentose di tau caratterizzano le taupatie
(Parkinson, sclerosi laterale amiotrofica, demenza di
Pick, etc.) in cui si ha perdita di neuroni e gliosi;
66 C. MUSSI, G. SALVIOLI

l’ambiente intraneuronale influenzato dal pH, dal
metabolismo e dalla forza ionica influenza il folding
proteico e di conseguenza anche la funzionalità del-
le proteine.
Markers del danno neuronale, gliale ed endoteliale
sono la myelin basic protein (MBP-proteolipide mie-
linico, prodotta dalla oligodendroglia), l’enolasi neu-
rono-specifica (NSE-isoenzima dell’enolase), l’S100β
(isoforma di una proteina legante il calcio che si tro-
va nella glia e cellule di Schwann) e la trombomodu-
lina solubile (marker di danno endoteliale)10; la pre-
senza di queste sostanze è indicativa di danno cere-
brale.
La proteina Tau è associata ai microtubuli dei neu-
roni (vedi figura 2); essa stabilizza questo elemento
strutturale fondamentale per l’attività metabolico-
funzionale, provvedendo alla polimerizzazione del-
la tubulina microtubulare dell’assone. Ha numerosi
siti di fosforilazione: se iperfosforilata (a livello del-
la treonina in posizione 181) la Tau (P-Tau) riduce
la sua affinità per i microtubuli destabilizzandoli ed
alterando il citoscheletro cellulare. I grovigli neuro-
fibrillari (neurofibrillar tangles - NFT) contenenti
la P-Tau sono marker della DAT, la cui gravità si cor-
rela con la quantità di P-Tau. La Tau aumenta del
300% nel LCR del paziente con demenza con una
sensibilità e specificità del 4 e 91%, rispettivamen-
te; al contrario la Aβ42 diminuisce del 50% perchè
meno si diffonde nel liquor: la sensibilità e la speci-
ficità sono dell’89 e del 90%, rispettivamente12; an-
che il loro significato predittivo della conversione
dal MCI alla demenza è stato dimostrato in follow-up
clinici: la sensibilità e specificità sono del 95 e
dell’83-87%, rispettivamente12,13. Ci sarebbe un link
patogenetico fra apolipoproteina E4 e tau patologi-
ca13; la sua presenza aumentata nel liquor sarebbe
indicativa di una più probabile conversione del MCI
in demenza; soprattutto la combinazione di più ac-
certamenti concordanti potrebbe essere di aiuto per
ottenere questo risultato.
La concentrazione liquorale della T-Tau, P-Tau e Aβ42
sono fortemente associate con l’evoluzione sfavore-
vole del MCI14. La diagnosi di AD è anticipata o con-
fermata da questi reperti patologici sul LCR che aiu-
tano a differenziare questa forma di demenza da al-
tre forme cliniche12.
Componenti plasmatici come il peptide Aβ40 sono
stati correlati alla patologia microvascolare cerebra-
le che è di grande rilevanza nel vecchio: l’iperinten-
sità della sostanza bianca, reperto molto frequente
alla NMR cerebrale nel vecchio, è indipendentemen-
te correlata alla concentrazione della Aβ40 in sog-
getti con MCI,AD o con angiopatia congofila15.
Esistono valori di concentrazione soglia nel LCR che
sono stati ottenuti utilizzando kit Innogenetics
(http://www.innogenetics.com) in ricerche adegua-
tamente ampie; i valori di riferimento sono:T-tau >
350 ng/L, Aβ42 < 530 ng/L, e il rapporto Aβ42/P-
tau181 < 6,5; combinando i dati si ottiene un’elevata
sensibilità e specificità ed un Hazard Ratio per la de-

Fig. 2 I microtubuli del citoscheletro neuronale costituiscono il sistema di trasporto anterogrado e retrogrado di molte sostanze
precursori dei neurotrasmettitori e vescicole dirette anche verso l’estremità sinaptica; l’assone ha una lunghezza di molte volte
superiore al diametro del corpo neuronale. La Tau proteina e la APP sono trasportate in senso anterogrado verso la sinapsi.
Pertanto la funzione di trasporto è fondamentale; infatti, l’amiloide si accumula inizialmente nell’assone prossimale11. Il tra-
sporto è compromesso quando i microtubuli si rarefanno come si verifica nella demenza. Ne consegue accumulo di APP e deri-
vati proteolitici
I MARKER BIOLOGICI IN PSICOGERIATRIA
menza di quasi 2014. È stato dimostrato che la perdi-
ta di volume dell’ippocampo si associa a riduzione
della Aβ42 ed all’aumento della Tau. È significativo il
fatto che la neurotossicità della βA si manifesti in vi-
tro già a concentrazioni di 1-100 µg/ml che è la con-
centrazione che può essere rilevata anche nel LCR.Si-
gnificativi risultati confermano i progressi nella dia-
gnostica precoce della AD ricorrendo allo studio del
LCR,eventualmente associandolo alle indagini di neu-
roimaging come per esempio alla valutazione del vo-
lume del lobo temporale medio e del metabolismo
temporoparietale con FDG (18F-fluorodeossigluco-
sio); di questo si dovrà tener conto nella revisione
degli standard clinici raccomandati e per intraprende-
re eventuali terapie già in una fase preclinica.
La forma sporadica di AD è associata alla presenza
del fenotipo ε4 del gene Apo E: il legame fra Apo E4
e Aβ sarebbe in grado di modulare la formazione e
poi il deposito di fibrille amiloidi insolubili16.
Rimane poi il problema del colesterolo (Col); il 25%
del Col corporeo è contenuto nel cervello; esso è
presente nella mielina, l’isolante dell’assone. Esisto-
no meccanismi che isolano il Col cerebrale da quel-
lo circolante nelle lipoproteine; è però documenta-
to il flusso di Col legato all’apo E dal cervello al LCR
e poi in circolo17,18, ma la quantità trasferita è mini-
ma. Il più importante meccanismo di eliminazione
del Col dal cervello è rappresentato dal 24S-idrossi-
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9 Johanson C, Fiaherty S, Messier A, Duncan J 3rd, Silverber G
Expression of the beta-amyloid transporter, LRP-1, in aging
67
colesterolo (24S-OH Col), suo derivato ossidato; que-
sto diminuisce del 50% nel plasma dei pazienti con
AD rispetto ai controlli; l’utilizzazione di questo pa-
rametro in clinica è problematica. Il 27OH Col deri-
vato simile al precedente, passerebbe dal sangue al
cervello. Il rapporto fra 24S-OH e Col ha un gradien-
te con valori decrescenti dal cervello al liquor e in-
fine al plasma.
Conclusioni
Attualmente un buon laboratorio ospedaliero è in
grado di determinare marker biologici qualificati sul
LCR di anziani affetti da patologie psicogeriatriche;
la puntura lombare per ottenerne un campione, an-
che se manovra invasiva, non presenta particolari
difficoltà e anche a scopo di conoscenza potrebbe
rientrare, con le tecniche di neuroimaging, nei pro-
tocolli per una più precoce e precisa diagnosi di
quadri morbosi psicogeriatrici in modo da poter agi-
re soprattutto preventivamente19. Non si deve di-
menticare che i trial e le ricerche clinico-terapeuti-
che disponibili sono stati condotti su una popola-
zione più giovane di quella reale: il gap è evidente.
La ricerca psicogeriatrica dovrà indirizzarsi con do-
verosa insistenza alla popolazione più anziana e più
a rischio di patologie mentali20.
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and Alzheimer’s disease. Cerebrospinal Fluid Res 2006; 3
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PSICOGERIATRIA 2007; I: 69-70

PIETRE ANGOLARI

A CURA DI LUISA BARTORELLI

BADARE = sorvegliare, prendersi cura, occuparsi di qualcuno, badare ai bambini,

alla casa, al gregge; far attenzione, interessarsi di qualcuno o qualcosa; dare impor-
tanza a qualcuno o qualcosa; sorvegliare, custodire; considerare con attenzione.

Il dizionario italiano così recita (in accordo con l’Accademia della Crusca!), nei ri-
guardi di un vocabolo che sempre più viene usato oggi in tema di assistenza.An-
drebbe forse aggiunto a quel badare ai bambini, alla casa, al gregge anche il ri-
ferimento all’anziano non più abile?
Se anche il vocabolario deve rispecchiare i mutamenti eticamente accettabili del-
la società, via via che prendono forma e si consolidano, così come fanno la magi-
stratura e il parlamento, è importante che venga registrato quel processo che po-
tremmo definire “badare all’anziano anche assistendo chi lo assiste”, processo re-
so necessario dall’invecchiamento della popolazione, dal cammino, seppure insi-
diato, delle pari opportunità nel lavoro e nelle responsabilità familiari, dalla peral-
tro mantenuta vocazione della donna per il mestiere di cura, e persino dal proble-
ma attualissimo dell’immigrazione.
È da questa complessità, se gestita con cuore ed intelligenza, che potrebbero sor-
gere soluzioni positive per l’assistenza agli anziani fragili nel nostro Paese, in par-
ticolare per quelli dei quali la psicogeriatria vuole farsi carico.

BADANTI
Sono poco meno di settecentomila, 90% donne, solo settantamila italiane, tra i
trenta ed i quarant’anni, nel 70% convive con l’anziana/o assistita/o, solo il 38% è
in una situazione amministrativa irregolare e meno del 10% ha avuto altre esperien-
ze internazionali di lavoro. Sono, nell’ordine, ucraine, filippine, rumene, peruviane,
seguono quelle di altri Paesi.
Nel 67% dei casi sono laureate o diplomate nel loro paese d’origine, coniugate o
separate quasi tutte, con almeno un figlio.
Vivono soprattutto nel Lazio e in Lombardia; le regioni meno frequentate sono To-
scana e Veneto, nonostante gli immigrati siano altrettanto numerosi.
Forse perché i servizi socio-sanitari offrono di più?

Visi bianchi, gialli, da indio, neri, mulatti; certi espressivi, aperti all’apprendimento
di cose nuove, e sono i più; altri attoniti, amimici, distaccati, quasi impenetrabili, e
sono una minoranza.
Cosa insegnare loro, cosa ricevere da loro?
Ci chiedono ripetutamente dispense, che non leggeranno mai, perché hanno tut-
to dentro, ben custodito, pronto ad essere messo in campo a favore dei propri as-
sistiti. Salvo eccezioni, la loro generosità è grande.
Impartiamo loro insegnamenti su aspetti clinici, psicologici, relazionali, igienici;
ci spingiamo anche a fornire loro informazioni su accorgimenti estetici ed am-
bientali e persino ricette di cucina mediterranea.Tutto ciò allo scopo di garantire
l’identità culturale dei nostri anziani ed il benessere di entrambi i componenti di
queste “strane coppie”, che vediamo passeggiare ormai numerose nelle nostre
strade e nei nostri giardini pubblici.
70
Possiamo oggi, in assenza di alternative valide e dif-
fuse, considerarle facenti parte di una rete di servi-
zi che sempre più personalizzi gli interventi, attra-
verso il loro apporto individualizzato, quasi corpo a
corpo con l’anziano?
La risposta è affermativa se vi è un reale impegno
istituzionale che investa nella formazione di queste
assistenti familiari, con metodo e continuità.
Nel concetto di continuità sta il compito di effettua-
re una supervisione periodica del loro operato una
PIETRE ANGOLARI
volta inserite nell’ambiente familiare, da un lato per
sostenerle nella coinvolgente relazione con gli an-
ziani assistiti, dall’altro per rispondere ai quesiti che
via via si vadano affacciando, per l’imprevedibilità e
la difficoltà di certe situazioni.
Allora le “badanti”,pur costituendo un problema eco-
nomico del quale le Istituzioni in parte dovrebbero
farsi carico, per lo meno potranno essere considera-
te punti certi, pietre angolari, sulle quali poggiare
l’assistenza agli anziani fragili e alle loro famiglie.
NORME EDITORIALI
Norme editoriali
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toriali, articoli originali, articoli d’aggiornamento, lettere al
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71
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le parole chiave; i nomi degli Autori e l’Istituto o Ente di ap-
partenenza; la rubrica cui si intende destinare il lavoro (deci-
sione che è comunque subordinata al giudizio del Direttore);
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cui sono destinate la corrispondenza e le bozze.
Nella seconda pagina comparirà il riassunto (breve ed ade-
guato all’estensione del testo) in italiano e inglese.
Nelle ultime, la bibliografia, le didascalie di tabelle e figure
e l’eventuale menzione del Congresso al quale i dati dell’ar-
ticolo siano stati comunicati (tutti o in parte).
Il riassunto non deve superare le 250 parole, e va suddiviso
di regola nelle seguenti sezioni: Obiettivo, Metodi, Risultati,
Conclusioni.Nella sezione Obiettivo va sintetizzato con chiarez-
za l’obiettivo (o gli obiettivi) del lavoro, vale a dire l’ipotesi
che si è inteso verificare; nei Metodi va riportato il contesto
in cui si è svolto lo studio, il numero e il tipo di soggetti analiz-
zati, il disegno dello studio (randomizzato, in doppio cieco…),
il tipo di trattamento e il tipo di analisi statistica impiegata.
Nella sezione Risultati vanno riportati i risultati dello studio
e dell’analisi statistica. Nella sezione Conclusioni va riportato
il significato dei risultati soprattutto in funzione delle impli-
cazioni cliniche.
Tabelle: devono essere contenute nel numero (evitando di
presentare lo stesso dato in più forme), dattiloscritte una
per pagina e numerate progressivamente con numerazione
romana. Nel testo della tabella e nella legenda utilizzare, nel-
l’ordine di seguito riportato, i seguenti simboli: *, †, ‡, §, ¶,
**, ††, ‡‡ …
Figure: vanno riprodotte in foto. I grafici ed i disegni possono
essere in fotocopia,purché di buona qualità.Le figure devono
essere numerate e devono riportare sul retro, su un’apposita
etichetta, il nome dell’Autore, il titolo dell’articolo, il verso
(alto).
Bibliografia: va limitata alle voci essenziali identificate nel
testo con numeri arabi ed elencate al termine del manoscritto
nell’ordine in cui sono state citate. Devono essere riportati i
primi sei Autori, eventualmente seguiti da et al.
Le riviste devono essere citate secondo le abbreviazioni ri-
portate su Index Medicus. Esempi di corretta citazione bi-
bliografica per:
articoli e riviste: Bisset WM,Watt JB, Rivers RPA, Milla PJ. Po-
stprandial motor response of the small intestine to enteral fe-
eds in preterm infants.Arch Dis Child 1989;64:1356-61.
libri: Smith DW. Recognizable patterns of human malforma-
72
tion.Third Edition. Philadelphia:WB Saunders Co. 1982.
capitoli di libri o atti di Congressi: Milla PJ. Electrogastrogra-
phy in childhood: an Overview. In: Chen JDZ, McCallum RW,
eds. Electrogastrography Principles and Applications. New
York: Raven Press Ltd, 1994: 379-96.
Ringraziamenti, indicazioni di grants o borse di studio, vanno
citati al termine della bibliografia.
Le note, contraddistinte da asterischi o simboli equivalenti,
compariranno nel testo, a piè di pagina.
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devono conformarsi agli standards riportati in Science 1954;
120: 1078.
I farmaci vanno indicati col nome chimico. Solo se inevitabi-
le potranno essere citati col nome commerciale (scrivendo
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e metodi, risultati, discussione e conclusioni. Il testo non do-
vrebbe superare le 15 pagine dattiloscritte comprese icono-
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in regola con il pagamento della quota annuale d’iscrizione.
MEMAC N06DA02 Donepezil cloridrato
 sulla malattia di Alzheimer sono stati combinati con altri studi sulla demenza, inclusi quelli
sulla demenza vascolare (numero totale: 6888), il tasso di mortalità nel gruppo placebo è
risultato numericamente superiore a quello del gruppo donepezil cloridrato. 4.5 Interazioni
con altri medicinali ed altre forme di interazione Donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti
non inibiscono nell’uomo il metabolismo di teofillina, warfarin, cimetidina, digossina. Il
metabolismo di donepezil cloridrato non è influenzato dalla somministrazione contemporanea
di digossina o cimetidina. Gli studi in vitro hanno dimostrato che l’isoenzima 3A4 del citocromo
P450, ed in minore misura il 2D6, sono coinvolti nel metabolismo di donepezil. Gli studi di
interazione farmacologica condotti in vitro hanno evidenziato che il ketoconazolo e la chinidina,
rispettivamente inibitori del CYP3A4 e del 2D6, inibiscono il metabolismo di donepezil.
Pertanto questi ed altri inibitori del CYP3A4, come l’itraconazolo e l’eritromicina e gli inibitori
del CYP2D6, come la fluoxetina, possono inibire il metabolismo di donepezil. In uno studio
RIASSUNTO DELLE CARATTERISTICHE DEL PRODOTTO condotto su volontari sani, il ketoconazolo ha determinato un aumento delle concentrazioni
1. DENOMINAZIONE DEL MEDICINALE MEMAC 5 mg compresse rivestite con film medie di donepezil di circa il 30%. Gli induttori enzimatici come la rifampicina, la fenitoina,
MEMAC 10 mg compresse rivestite con film 2. COMPOSIZIONE QUALITATIVA E la carbamazepina e l’alcol, possono ridurre i livelli di donepezil. Poiché non si conosce l’entità
QUANTITATIVA Ciascuna compressa contiene 5 mg di donepezil cloridrato equivalente a di un effetto inibitorio o induttivo, la somministrazione delle suddette associazioni farmacologiche
4,56 mg di donepezil base. 87,17 mg di lattosio/compressa rivestita con film. Ciascuna deve essere effettuata con cura. MEMAC può interferire con altre sostanze aventi attività
compressa contiene 10 mg di donepezil cloridrato equivalente a 9,12 mg di donepezil base. anticolinergica; altresì può potenziare in modo sinergico l’attività colinergica se somministrato
174,33 mg di lattosio/compressa rivestita con film. Per l’elenco completo degli eccipienti contemporaneamente ad altre molecole quali la succinilcolina, altri bloccanti neuromuscolari
vedere il paragrafo 6.1. 3. FORMA FARMACEUTICA Compresse rivestite con film. 5 mg: o colinomimetici o con beta-bloccanti che agiscono sulla conduzione cardiaca. 4.6 Gravidanza
compresse bianche, biconvesse, di forma rotonda. 10 mg: compresse gialle, biconvesse, di e allattamento Gravidanza Non sono disponibili dati sufficienti sull’uso di donepezil in
forma rotonda. 4. INFORMAZIONI CLINICHE 4.1 Indicazioni terapeutiche MEMAC gravidanza. Studi condotti sugli animali non hanno dimostrato effetti teratogeni, ma hanno
è indicato per il trattamento sintomatico della Demenza di Alzheimer di grado lieve-moderato. evidenziato una tossicità peri e post natale (vedere paragrafo 5.3 Dati preclinici di sicurezza).
4.2 Posologia e modo di somministrazione Adulti ed anziani Il trattamento inizia con la dose Non è noto il rischio potenziale per l’uomo. Memac non deve essere usato in gravidanza se
di 5 mg in unica somministrazione giornaliera. MEMAC deve essere assunto per via orale alla non strettamente necessario. Allattamento Donepezil viene escreto nel latte di ratti femmina.
sera, prima di coricarsi. Tale dose deve essere mantenuta per almeno un mese per consentire Non è noto se il donepezil cloridrato venga escreto nel latte materno umano e non ci sono studi
la rilevazione delle prime risposte cliniche al trattamento e per permettere al principio attivo clinici condotti sulle donne durante l’allattamento. Pertanto, le donne in trattamento con
di raggiungere la concentrazione ematica di steady-state. A seguito di una valutazione clinica donepezil devono evitare l’allattamento al seno. 4.7 Effetti sulla capacità di guidare veicoli
condotta dopo un mese di terapia con la dose di 5 mg al giorno, la dose di MEMAC può essere e di usare macchinari Donepezil ha una lieve o moderata influenza sulla capacità di guidare
aumentata a 10 mg/die sempre in unica somministrazione. La dose giornaliera massima e di usare macchinari. La demenza può compromettere la capacità di guidare o di usare
raccomandata è di 10 mg. Dosi superiori ai 10 mg al giorno non sono state studiate nel corso macchinari. Inoltre, donepezil può causare affaticabilità, leggera vertigine e crampi muscolari,
di studi clinici. Il trattamento deve essere avviato e controllato da un medico esperto nella soprattutto nella fase iniziale del trattamento o quando si aumenta la posologia. Il medico
diagnosi e nel trattamento della demenza di Alzheimer. La diagnosi deve essere effettuata in curante deve valutare costantemente la capacità dei pazienti in trattamento con donepezil di
conformità alle linee guida accettate (DSM IV, ICD 10). La terapia con donepezil può essere continuare a guidare o usare macchinari complessi. 4.8 Effetti indesiderati Gli eventi avversi
avviata solo se è disponibile una persona che assista il paziente e che controlli regolarmente più comuni sono diarrea, crampi muscolari, affaticabilità, nausea, vomito e insonnia. Le reazioni
l'assunzione del farmaco. La terapia di mantenimento può proseguire fino a quando esiste un avverse segnalate in più di un singolo caso sono elencate di seguito, divise per classe di sistema
beneficio terapeutico per il paziente e pertanto il beneficio clinico di donepezil deve essere d’organo e frequenza. Le reazioni avverse sono definite: molto comune ( ≥ 1/10), comune
regolarmente rivalutato. Quando l'effetto terapeutico non è più evidente deve essere presa in (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), rara (≥1/10000, <1/1000); molto rara (<
considerazione la possibilità di interrompere il trattamento. La risposta individuale al trattamento 1/10000) e non nota (non stimabili con i dati disponibili).
con donepezil non può essere prevista. Dopo l’interruzione della terapia si osserva una graduale
riduzione degli effetti benefici di MEMAC. Pazienti con compromissione della funzionalità
renale ed epatica I pazienti con compromissione della funzionalità renale possono essere Classe organo- Molto comune Comune Non comune Rara
trattati con gli stessi dosaggi poiché la clearance di Donepezil cloridrato non è influenzata da sistemica
questa condizione. Poiché nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica di grado
lieve-moderato può verificarsi una maggiore esposizione al farmaco (vedere paragrafo 5.2), Infezioni e Comune
l’incremento della dose deve essere effettuato in base alla tollerabilità individuale. Non sono infestazioni raffreddore
disponibili dati in pazienti con grave compromissione epatica. Bambini L’uso di MEMAC non
è raccomandato nei bambini. 4.3 Controindicazioni Ipersensibilità accertata verso donepezil Disturbi del Anoressia
cloridrato o verso altre sostanze strettamente correlate dal punto di vista chimico al principio metabolismo e della
attivo (derivati piperidinici) oppure ad uno qualsiasi degli eccipienti. 4.4 Avvertenze speciali
nutrizione
e precauzioni di impiego Non è stato valutato l’uso di MEMAC nei pazienti affetti da demenza Disturbi psichiatrici Allucinazioni**
di Alzheimer grave, da altre forme di demenza o di compromissione della memoria (p. es. Agitazione**
deterioramento della funzione cognitiva correlato all’età). Anestesia: MEMAC, come inibitore Comportamento
della colinesterasi, può determinare nei pazienti sotto anestesia un aumento del rilassamento aggressivo**
muscolare simile a quello determinato dalla succinilcolina. Disturbi cardiovascolari: Gli inibitori
della colinesterasi, a causa della loro azione farmacologia, possono indurre riduzione della Patologie del Sincope* Convulsioni* Sintomi
frequenza cardiaca (bradicardia). Nei pazienti con malattia del nodo del seno o con altre
Sistema Nervoso Capogiri extrapiramidali
Insonnia
anomalie della conduzione cardiaca sopraventricolare come blocco atrio-ventricolare o seno-
atriale, l’effetto di ipertono colinergico può essere clinicamente rilevante. Sono stati segnalati Patologie cardiache Bradicardia Blocco seno-
casi di sincope e convulsioni. Quando questi pazienti vengono esaminati deve essere presa in atriale
considerazione l’eventualità di blocco cardiaco o di pause sinusali prolungate. Disturbi gastro- Blocco atrio-
intestinali: I pazienti a rischio di ulcera come ad es. quelli con storia di malattia ulcerosa o ventricolare
quelli in terapia concomitante con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) devono Patologie Diarrea Vomito Emorragia
essere monitorati per l’insorgenza di eventuali sintomi. Tuttavia studi clinici con MEMAC gastrointestinali Nausea Dolori gastrointestinale
non hanno evidenziato un aumento dell’incidenza di episodi di ulcera peptica o di sanguinamento addominali Ulcere gastriche e
gastrointestinale rispetto al placebo. Disturbi genito-urinari: I farmaci colinomimetici possono duodenali
causare ostruzione del flusso urinario; tuttavia ciò non è stato osservato negli studi clinici con
MEMAC. Disturbi neurologici: Convulsioni: si ritiene che le sostanze colinomimetiche possano Patologie epato- Disfunzione
causare convulsioni generalizzate, tuttavia i disturbi convulsivi possono anche essere una biliari epatica, inclusa
manifestazione della malattia di Alzheimer. I farmaci colinomimetici possono peggiorare o epatite ***
causare sintomi extrapiramidali. Disturbi polmonari: Gli inibitori della colinesterasi, a causa Patologie della cute Rash
della loro azione colinomimetica, devono essere prescritti con attenzione ai pazienti con asma e del tessuto Prurito
o con malattie ostruttive delle vie respiratorie. La somministrazione concomitante di MEMAC sottocutaneo
con altri inibitori della colinesterasi, agonisti o antagonisti del sistema colinergico, deve essere
evitata. Compromissione epatica grave: Non sono disponibili dati in pazienti con grave Patologie del Crampi
compromissione epatica. Questo medicinale contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi sistema muscolari
ereditari di intolleranza al galattosio, ad es. galattosemia, o da malassorbimento di glucosio- muscoloscheletrico
galattosio, non devono assumere questo medicinale. Mortalità negli studi clinici sulla demenza
e del tessuto
connettivo
vascolare: Sono stati effettuati tre studi clinici della durata di sei mesi in soggetti che rientravano
nei criteri NINDS-AIREN per una probabile o possibile demenza vascolare (VaD). I criteri Patologie renali e Incontinenza
NINDS-AIREN sono stabiliti per identificare i pazienti la cui demenza sembra essere dovuta urinarie urinaria
solo a cause vascolari e per escludere pazienti con malattia di Alzheimer. Nel primo studio il
tasso di mortalità è stato di 2/198 (1,0 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 5/206 (2,4 Patologie Cefalea Affaticamento
%) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 7/199 (3,5 %) nel gruppo placebo. Nel secondo sistemiche e Dolore
studio, il tasso di mortalità è stato 4/208 (1,9 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg, 3/215
condizioni relative
alla sede di
(1,4 %) nel gruppo donepezil cloridrato 10 mg e 1/193 (0,5 %) nel placebo. Nel terzo studio somministrazione
il tasso di mortalità è stato 11/648 (1,7 %) nel gruppo donepezil cloridrato 5 mg e 0/326 (0
%) nel placebo. Combinando i risultati dei tre studi VaD il tasso di mortalità nel gruppo Esami diagnostici Incrementi minimi
donepezil cloridrato (1,7 %) è stato numericamente più alto rispetto al placebo, tuttavia questa nelle concentrazioni
differenza non è statisticamente significativa. La maggior parte dei decessi nei pazienti trattati sieriche della
sia con donepezil cloridrato che con placebo sembrano risultare da diverse cause vascolari, creatinchinasi
prevedibili nella popolazione anziana con malattia vascolare. Un’analisi di tutti gli eventi
muscolare
vascolari, fatali e non fatali non ha dimostrasto una differenza tra il gruppo donepezil cloridrato Traumatismi, Incidenti
e placebo negli studi combinati sulla malattia di Alzheimer (n= 4146) e quando questi studi avvelenamento
* In caso di sincope e convulsioni, deve essere presa in considerazione la possibilità di insorgenza la sua azione colinomimetica (vedere paragrafo 4.9). Donepezil non ha prodotto effetti mutageni
di blocco cardiaco o di prolungate pause sinusali (vedere paragrafo 4.4). ** Casi di allucinazioni, nei test di mutazione condotti sulle cellule dei batteri e dei mammiferi. Alcuni effetti clastogenici
agitazione e comportamento aggressivo si sono risolti con la riduzione della dose o con la sospensione sono stati osservati in vitro in corrispondenza di concentrazioni chiaramente tossiche per le cellule
del trattamento. *** In caso di disfunzione epatica ad eziologia sconosciuta, deve essere presa in e 3000 volte maggiori delle concentrazioni plasmatiche steady-state. Non sono stati osservati effetti
considerazione la sospensione del trattamento con MEMAC. 4.9 Sovradosaggio La DL50 stimata clastogenici o genotossici nel modello in vivo del micronucleo del topo. Gli studi di carcinogenesi
di donepezil cloridrato dopo somministrazione orale di una dose singola a topi e nei ratti è a lungo termine, condotti sia su ratti che su topi, non hanno evidenziato potenziale oncogeno.
rispettivamente di 45 e 32 mg/kg; tale dose corrisponde a circa 225 e 160 volte la dose massima Donepezil cloridrato nel ratto non ha dimostrato avere effetti sulla fertilità, nel ratto e nel coniglio
raccomandata nell’uomo uguale a 10 mg al giorno. Negli animali sono stati osservati sintomi dose- non presenta attività teratogena, ma ha un lieve effetto sul numero dei nati morti e sulla sopravvivenza
dipendente da stimolazione colinergica quali diminuzione dell’attività motoria spontanea, posizione dei neonati prematuri quando somministrato a ratte gravide a dosi 50 volte superiori alla massima
prona, instabilità dell’andatura, lacrimazione, convulsioni di tipo clonico, depressione respiratoria, dose impiegata nell’uomo (vedere paragrafo 4.6). 6. INFORMAZIONI FARMACEUTICHE 6.1
salivazione, miosi, fascicolazioni muscolari ed abbassamento della temperatura corporea. Il Elenco degli eccipienti Lattosio monoidrato, amido di mais, cellulosa microcristallina, iprolosa,
sovradosaggio con inibitori della colinesterasi può dare origine a crisi colinergiche caratterizzate magnesio stearato. Film di rivestimento: talco, macrogol, ipromellosa, titanio diossido “E 171” e
da nausea grave, vomito, salivazione, sudorazione, bradicardia, ipotensione, depressione respiratoria, ossido di ferro giallo “E 172” (solo nelle compresse da 10 mg). 6.2 Incompatibilità Non pertinente.
collasso e convulsioni. E’ possibile che si instauri un aumento della debolezza muscolare che può 6.3 Periodo di validità 3 anni 6.4 Precauzioni particolari per la conservazione Non conservare
causare morte se sono coinvolti i muscoli respiratori. In caso di sovradosaggio devono essere al di sopra di 30°C. 6.5 Natura e contenuto del contenitore Confezioni in blister (PVC/alluminio)
utilizzate tutte le misure terapeutiche necessarie. Come antidoto in caso di sovradosaggio di MEMAC contenenti 28 compresse. 6.6 Istruzioni per l’impiego e la manipolazione Nessuna 7. TITOLARE
possono essere utilizzati gli anticolinergici terziari, come l’atropina. Si raccomanda la somministrazione DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN COMMERCIO Bracco S.p.A. - Via E.
di atropina solfato endovena alla dose necessaria per ottenere l’effetto desiderato: una dose iniziale Folli, 50 - 20134 Milano 8. NUMERO DELL’AUTORIZZAZIONE ALL’IMMISSIONE IN
da 1.0 a 2.0 mg E.V. con un aggiustamento dei dosaggi successivi in base alla risposta clinica. Sono COMMERCIO MEMAC 5 - 28 compresse rivestite con film da 5 mg - A.I.C. 033255011 MEMAC
state riportate risposte atipiche della pressione sanguigna e della frequenza cardiaca dopo 10 - 28 compresse rivestite con film da 10 mg - A.I.C. 033255023 9. DATA DI PRIMA
somministrazione contemporanea di altri colinomimetici in associazione con anticolinergici quaternari AUTORIZZAZIONE/ RINNOVO DELL’AUTORIZZAZIONE Settembre 1997/ Settembre
come il glicopirrolato. Non è noto se donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possano essere rimossi 2005 10. DATA DI REVISIONE DEL TESTO Febbraio 2007
con dialisi (emodialisi, dialisi peritoneale, emofiltrazione). 5. PROPRIETÀ FARMACOLOGICHE
5.1 Proprietà farmacodinamiche Categoria farmacoterapeutica: Farmaci anti-demenza,
anticolinesterasici. Codice ATC: N06DA02 Donepezil cloridrato è un inibitore specifico e reversibile
dell’acetilcolinesterasi, la colinesterasi predominante nel cervello. Donepezil cloridrato è un inibitore
in vitro della colinesterasi cerebrale 1000 volte più potente della butirilcolinesterasi, un enzima
presente principalmente al di fuori del sistema nervoso centrale. Demenza di Alzheimer : Nei pazienti
con malattia di Alzheimer che hanno partecipato agli studi clinici, la somministrazione di singole
dosi giornaliere di 5 o 10 mg di MEMAC produce un’inibizione dell’attività acetilcolinesterasica
(misurata a livello delle membrane eritrocitarie) allo steady-state del 63,6 % e del 77,3 % rispettivamente
quando misurati nella fase post-dose. Si è visto che l’inibizione dell’acetilcolinesterasi eritrocitaria
indotta da Donepezil cloridrato è correlata alle variazioni registrate dalla scala ADAS-Cog, una
scala sensibile utilizzata per valutare specifici aspetti della funzione cognitiva. La capacità di
donepezil cloridrato di alterare il decorso della patologia neurologica di base non è stata studiata.
Pertanto, non è possibile affermare che MEMAC possa in alcun modo modificare l’evoluzione della
malattia. L’efficacia del trattamento con MEMAC è stata valutata in 4 studi clinici controllati verso
placebo, di cui 2 della durata di 6 mesi e 2 della durata di 1 anno. Negli studi clinici della durata
di 6 mesi, alla conclusione del trattamento con donepezil, è stata effettuata un’analisi basata sulla
combinazione di 3 criteri di efficacia ADAS-Cog (scala per la misurazione della performance
cognitiva), Clinical Interview Based Impression of Change with Caregiver Input (scala per la
misurazione delle funzioni globali) e Activities of Daily Living Subscale della Clinical Dementia
Rating Scale (scala per la misurazione dei rapporti interpersonali e sociali, delle attività domestiche,
degli hobby e della cura personale). Sono stati definiti pazienti che hanno risposto al trattamento,
tutti coloro che sono rientrati nei criteri qui di seguito elencati: Risposta: •Miglioramento alla ADAS-
Cog di almeno 4 punti •Nessun deterioramento alla CIBIC •Nessun deterioramento alla Activities
of Daily Living Subscale della Clinical Dementia •Rating Scale

% di Risposta
Popolazione “Intent to treat” Popolazione valutabile
n = 365 n = 352

Gruppo Placebo 10% 10%

Gruppo MEMAC 5 mg 18%* 18%*

Gruppo MEMAC 10 mg 21%* 22%**

* p < 0,05 ** p < 0,01 MEMAC ha prodotto un aumento statisticamente significativo e dose-
dipendente della percentuale di pazienti che sono stati giudicati responder al trattamento. 5.2
Proprietà farmacocinetiche Assorbimento: I massimi livelli plasmatici vengono raggiunti circa
3-4 ore dopo la somministrazione orale. Le concentrazioni plasmatiche e l’area sotto la curva
aumentano proporzionalmente alla dose. L’emivita di eliminazione terminale è di circa 70 ore e,
quindi, la somministrazione di dosi ripetute porta ad un graduale raggiungimento dello steady-state
(entro tre settimane dall’inizio della terapia). Una volta raggiunto lo steady-state, la concentrazione
plasmatica e l’attività farmacodinamica di donepezil cloridrato mostrano una variabilità minima nel
corso della giornata. L’assunzione di cibo non modifica l’assorbimento di donepezil cloridrato.
Distribuzione: Il donepezil cloridrato si lega per circa il 95% alle proteine plasmatiche. Non si
conosce il legame alle proteine plasmatiche del metabolita attivo 6-O-desmetildonepezil. Non
esistono dati definitivi sulla distribuzione di donepezil cloridrato nei vari tessuti corporei. Tuttavia
circa il 28% del principio attivo è ancora rilevabile nell’organismo dopo
14
240 oredalla somministrazione
di una singola dose di 5 mg di Donepezil cloridrato marcato con C in volontari sani maschi. Ciò
suggerisce che donepezil cloridrato e/o i suoi metaboliti possono persistere nell’organismo per più
di 10 giorni. Metabolismo ed Escrezione: Donepezil cloridrato viene escreto sia per via urinaria in
forma immodificata che metabolizzato dal sistema microsomiale citocromo P-450 a metaboliti
multipli che ancora non sono stati tutti identificati. La radioattività plasmatica, espressa come
percentuale della dose somministrata,
14
dopo somministrazione di una singola dose di 5 mg di donepezil
cloridrato marcato con C, è presente principalmente come Donepezil cloridrato immodificato (30
%), come derivato 6-O-desmetildonepezil (11%, unico metabolita con attività simile a quella del
donepezil), come derivato donepezil-cis N-ossido (9 %), come derivato 5-O-desmetil-donepezil (7
%), come glucuronide del 5-O-desmetil-donepezil (3 %). Circa il 57% della radioattività totale
somministrata viene ritrovata nelle urine (il 17% sotto forma di farmaco immodificato) ed il 14,5%
nelle feci; ciò suggerisce che l’escrezione urinaria e la biotrasformazione siano le vie primarie di
eliminazione. Non ci sono evidenze di un ricircolo entero-epatico di donepezil cloridrato e dei suoi
metaboliti. La concentrazione plasmatica di donepezil cloridrato diminuisce con un’emivita di circa
70 ore. Il sesso, la razza e il tabagismo non influenzano la concentrazione plasmatica del donepezil.
La farmacocinetica di donepezil non è stata espressamente studiata nei soggetti anziani sani o nei
pazienti Alzheimer o in pazienti con demenza vascolare. Tuttavia, le concentrazioni plasmatiche
medie in questi pazienti corrispondono strettamente a quelle rilevate nei volontari giovani sani. Nei
pazienti con compromissione epatica di grado lieve-moderato è stato osservato un incremento delle
concentrazioni plasmatiche di donepezil allo steady state; l’AUC media aumenta del 48%, mentre
la Cmax media aumenta del 39% (vedere paragrafo 4.2). 5.3 Dati preclinici di sicurezza Ampi
studi sperimentali sugli animali hanno dimostrato che il donepezil cloridrato causa un numero esiguo
di effetti diversi da quelli che rientrano negli effetti farmacologici propri del farmaco, coerenti con
Finito di stampare nel marzo 2007