Lezione del 12/10/2021

Sbobinatrice: Ottavia Davoli

Revisionatore: Federico Daoli
Argomenti: Anemia da carenza di ferro

ANEMIA DA CARENZA DI FERRO

CAUSE DELLA CARENZA DI FERRO

I depositi corporei di ferro sono compresi in un range variabile tra 30 e 50 mg/kg di peso corporeo
e riflettono la concentrazione di emoglobina; quindi, sono maggiori nell’uomo rispetto alla donna.
Il bilancio è dato da quattro componenti: l’apporto alimentare, l’assorbimento, il fabbisogno e le
perdite. Una o più di queste componenti possono portare ad un bilancio alterato deficitario del
ferro che porta poi ad una deplezione dei depositi del ferro stesso. Le cause sono molteplici:
- Apporto alimentare deficitario nel contesto, per esempio, di una dieta priva di carni. In
una dieta vegetariana l’assorbimento di ferro non emico avviene indirettamente a seguito
di una chelazione (il ferro emico è quello che viene più prontamente assorbito e non
necessita di un passaggio intermedio). ll deficit alimentare può essere dovuto anche
all’assunzione di latte artificiale, non materno;
- Assorbimento deficitario in tutte quelle patologie che coinvolgono le sedi di assorbimento
del ferro (da slide: malattie infiammatorie croniche intestinali, malassorbimenti, celiachia
da anticorpi anti-gliadina);
- Aumento del fabbisogno, che si verifica fisiologicamente nella fase di accrescimento e
durante la pubertà. Questo è uno dei punti nodali nella giovane donna che comincia il ciclo
mestruale e che quindi passa da una fase di accrescimento ad una di perdita di ferro che
deve essere compensata con l’alimentazione.
- Aumento delle perdite, che possono essere:
a. Fisiologiche, nel caso di mestruazioni, gravidanze e aborti. Per questo motivo, in
presenza di una paziente con carenza di ferro tra le prime domande ci devono essere
“com’è il ciclo mestruale? È regolare o irregolare? Questa irregolarità si traduce in un
ciclo più abbondante del normale?”. I cicli più ravvicinati nel tempo rappresentano
un’esasperazione delle perdite. È importante sapere inoltre se la donna ha avuto una o
più gravidanze e se ha avuto uno o più aborti, poiché entrambi rappresentano motivo
di perdita di ferro. Infatti, al momento della nascita, il feto ha un patrimonio di ferro
compreso tra i 300mg e 1g donato dalla madre. Questo vuol dire che una pluripara, che
eventualmente abbia avuto un aborto spontaneo e che ha un’ipermenorrea, ha un
rischio di gran lunga superiore di andare incontro ad una deplezione dei depositi di
ferro rispetto ad una paziente che abbia soltanto l’ipermenorrea.
b. Patologiche benigne, ad esempio un fibroma uterino che causa un ciclo mestruale
abbondante e irregolare, oppure un’ernia gastrica iatale che può causare un
sanguinamento occulto, o ancora ulcere gastriche e duodenali non ancora manifeste
(dalle slide anche poliposi colica, angiomi, emorroidi…)
c. Patologiche maligne, ad esempio, una neoplasia gastrica o intestinale che possa
determinare un sanguinamento occulto con progressiva deplezione dei depositi

C’è sostanzialmente una dicotomia in quelle che sono le cause della carenza di ferro nei paesi
sviluppati, in situazioni di elevata socialità, rispetto ai paesi poveri, nei quali spesso essa è
determinato da un ridotto apporto alimentare che spesso e volentieri si somma all’aumento del
fabbisogno in fase di accrescimento nel soggetto giovane. Nei paesi ricchi questa condizione di
alimentazione deficitaria è meno probabile e le cause saranno sostanzialmente riconducibili non
ad un aumento del fabbisogno o ad un ridotto apporto alimentare, ma ad un aumento delle
perdite che possono essere ginecologiche o gastroenteriche.
In condizioni fisiologiche, la perdita giornaliera di ferro è di circa 1mg/die ed è dovuta alla
desquamazione delle cellule cutanee, l’esfoliazione delle cellule epiteliali del tratto
gastrointestinale, il sudore e l’ematuria fisiologica. Per far si che non ci sia uno scompenso,
l’assunzione e l’assorbimento di ferro devono almeno bilanciare le perdite; una riduzione
dell’assorbimento di ferro o un aumento delle perdite rispetto alle entrate porterà inevitabilmente
ad una condizione di deficit.
Ci sono dei paesi nei quali, sulla base della consapevolezza che la fase di accrescimento è quella
nella quale c’è un aumento del fabbisogno che potrebbe non essere compensato da un’adeguata
alimentazione, è prevista una supplementazione di ferro per andare a supplire un deficit
potenziale.

QUADRO CLINICO
Il paziente con carenza marziale può presentare un’anemia o può presentare solamente una
carenza dei depositi di ferro a fronte di una normale concentrazione di emoglobina. Quindi
carenza marziale non è sinonimo di anemia da carenza marziale. Si può intercettare molto
precocemente una carenza dei depositi di ferro prima che si sia instaurata un’anemia
siderocarenziale; viceversa è inevitabile che un paziente che abbia una deplezione dei depositi di
ferro, in assenza di una loro ricostituzione, vada incontro ad un’anemia sideropenica.
Assumiamo di avere una paziente con un’anemia da carenza di ferro, che presenta tutti sintomi
dell’anemia. In questa paziente (quale può essere un giovane donna, in età fertile, pluripara, con
un ciclo mestruale abbondante) si riducono progressivamente i depositi di ferro e
consensualmente si sviluppa un’anemia con una riduzione progressiva della concentrazione di
emoglobina a cui sI adatteranno gradualmente il sistema cardiocircolatorio e quello respiratorio.
Non è quindi infrequente trovare pazienti con un’anemia severa, con un’emoglobina di 5-6 g/dl,
che complessivamente si presentano con una leggera stanchezza rispetto alle condizioni normali.
Questo testimonia come la clinica dell’anemia sia in funzione dell’entità dell’anemia, ma anche la
velocità con la quale essa si instaura; quindi, a parità di concentrazione dell’emoglobina,
clinicamente pesa molto di più un’anemia che si è instaurata rapidamente rispetto ad un’anemia
che è comparsa lentamente e progressivamente.

Dalle slide: *segni e sintomi riconducibili all’anemia (il professore non li ha ripetuti perché già
affrontati più volte):
- Deficit di concentrazione, di attenzione e di memoria;
- Fragilità umorale e comportamentale;
- Facile stancabilità;
- Astenia cardiopalmo e dispnea da sforzo;
- Tachicardia, pallore*

Poiché il ferro è utilizzato non solo per la sintesi dell’eme, ma anche per il funzionamento di altri
enzimi, la clinica si arricchisce anche di altri elementi quali quelli dovuti alla carenza di ferro nei
tessuti epiteliali, ad esempio:
- Fragilità dei capelli e delle unghie: la precedente paziente nota un aumento della perdita
di capelli, oppure le sue unghie si spezzano e si rompono con maggiore facilità di quanto
facevano in passato;
- Distrofia del cavo orale e del primo tratto gastro-intestinale;
 - Flogosi della mucosa gastrica.
In tutti i libri viene riportata come patognomonica
della carenza di ferro, la coilonichia, ovvero questo
aspetto particolare delle unghie, che appaiono
concave, “a scodella”. Il professore dice, però, di non
averlo mai riscontrato.
La distrofia dell’epitelio del cavo orale comporta
un’atrofia delle papille e della lingua e mima quello
che accade in caso di carenza delle vitamine emoattive
(termine usato per parlare genericamente della
cobalamina, dell’acido folico e dei folati). Si
riscontrano inoltre stomatite angolare, dolore che
viene percepito assumendo alimenti liquidi o solidi, e
presenta in aggiunta i segni e i sintomi legati all’anemia siderocarenziale. Tutto questo si inquadra
nella sindrome di Plummer-Vinson.

Si parla di carenza marziale quando i depositi di ferro si sono depauperati. Parlando della ferritina
nella lezione passata, si è visto come questa sia una forma di deposito del ferro che si trova nel
midollo osseo e nel fegato. Il 99% della ferritina è di deposito mentre il restante 1% è circolante;
nonostante questa quota sia assolutamente minoritaria, riflette fedelmente la condizione dei
depositi di ferro. Questo è di grande rilevanza perché è possibile dosare quell’1% che circola
attraverso un esame del sangue sapendo che questo riflette il 99% della ferritina di deposito, senza
dover ricorrere quindi a tecniche invasive. Il primo segno quindi che riscontra nel paziente con una
carenza marziale è una ferritinemia ridotta; in questa condizione il livello di emoglobina può
essere ancora normale. I cut-off per i livelli di ferritina sono diversi a seconda che la carenza di
ferro sia ancora compensata da una normale concentrazione di emoglobina oppure che sia stato
esaurito tutto il ferro di deposito e che sia quindi presente anche un’anemia da carenza di ferro.
Tutto ciò che sta sotto i 20 e i 30 mg/L sta a indicare che i depositi sono stati esauriti. In questi
pazienti si dovrà andare a supplementare i depositi perché se questo non avviene essi andranno
incontro inevitabilmente ad un’anemia che in questo stadio può non essere ancora percepita.
Questo avviene perché il pool del ferro è un pool di deposito ma è anche circolante: il pool
circolante è rappresentato dalla transferrina che veicola il ferro dai siti che lo dismettono ai siti
accettori.

Dalle slide:
*ferritinemia:
- <= 30mg/L in caso di carenza marziale
- <= 10mg/L in caso di anemia siderocarenziale
Il pool di deposito di ferro è il primo ad andare incontro a depauperamento*

Il midollo osseo è una fabbrica perfetta quindi l’organismo è finalizzato a preservare quanto più
possibile sintesi di emoglobina e per fare ciò in un contesto in cui i depositi sono vicini
all’esaurimento o sono totalmente depauperati, nella fase successiva prende il ferro circolante e lo
utilizza per la sintesi di emoglobina. Questo si realizza in un momento successivo alla
transferrinemia, ovvero ad una condizione di transferrina aumentata. Essa risulta aumentata
perché la sua sintesi è regolata con un meccanismo a feedback negativo; quindi, gli epatociti che
rilevano un depauperamento dei depositi e un abbassamento della sideremia (quindi della
quantità di ferro circolante legato alla transferrina) sintetizzano una maggiore quantità di
transferrina.

Ricapitolando:
- Ferritinemia, misura di quell’1% di ferritina totale che si trova in circolo;
- Sideremia, misura la quantità di ferro veicolato dalla transferrina; questo andrà via via
riducendosi perché progressivamente il ferro di deposito verrà utilizzato e non sarà quindi
più disponibile per essere al midollo osseo per la sintesi di emoglobina.
Dalle slide:
o *Molto bassa (<30) in caso di anemia sideropenica;
o Bassa (<80) in caso di carenza marziale o in caso id anemia secondaria
(intrappolamento del ferro nel sistema monocito-macrofagico)
o Alta (>150) in caso di emocromatosi ed emosiderosi.*

- Transferrinemia: la transferrina è il trasportatore del ferro, quindi ad una ridotta sideremia

si accompagnerà una transferrinemia aumentata, in cui la transferrina risulterà però
scarica (quindi nella forma di apotransferrina – se non trasporta nessuna molecola di ferro
– o di transferrina monoferrica).
Dalle slide:
o *Molto alta (>400) in caso di anemia sideropenica
o Alta (>300) in caso di carenza marziale
o Bassa (<250) in caso di intrappolamento del ferro nel sistema monocito-
macrofagico (anemie secondarie)
o Molto bassa (<200) in caso di emocromatosi ed emosiderosi*

Quindi i primi che vengono meno sono i depositi di ferro, per un continuo attingere ad essi fino
all’esaurimento, dopodiché si riduce il ferro in circolo e la transferrina aumenta seppur scarica di
ferro.

Un altro importante elemento laboratoristico è la saturazione della transferrina che si calcola

facendo:
sideremia 120
x 100 x 100=40 %
tranferrinemia 300

La saturazione della transferrina rappresenta la percentuale dei siti di transferrina legati dal ferro
rispetto a quelli totali se le molecole di transferrina fossero tutte sature. Tale rapporto, infatti,
risulta essere ridotto (<25%) in caso di carenza marziale e molto ridotto (<10%) se a tale carenza si
è già associata un’anemia.

Il quadro clinico si presenta quindi con

una diminuzione della sideremia, un
aumento della tranferrinemia e una
saturazione della transferrina ridotta.
Si possono identificare tre condizioni:
 - Carenza marziale pre-latente, condizione in cui si trova una ipoferritinemia mentre la
sideremia risulta normale;
- Carenza marziale latente, ferritinemia e sideremia ridotte, tranferrinemia aumentata
- Anemia marziale o sideropenica, per deficit di sintesi dell’emoglobina (i depositi sono stati
depauperati, il ferro circolante è stato utilizzato)
L’anemia sideropenica o siderocarenziale si presenta con dei globuli rossi più piccoli del normale,
quindi microcitici, perché, a differenza delle anemie del
II gruppo, i precursori non saltano le mitosi e si caricano
progressivamente meno di emoglobina, quindi,
porteranno alla formazione di globuli rossi di
dimensioni ridotte (MVC<80). In un paziente con
anemia microcitica e MCV intorno a 70, si può quindi
ipotizzare la presenza di una carenza marziale. Le
domande da porre al paziente saranno diverse a
seconda del sesso, per esempio riguardo al ciclo
mestruale alle donne e alle abitudini alimentari agli
uomini.
I globuli rossi sono ridotti ma, essendo un processo che
per definizione non dovrebbe essere alterato a meno
che il paziente non abbia più condizioni patogenetiche
che concorrono all’anemia, ci sarà una dissociazione tra l’emoglobina e il numero di globuli rossi,
in quanto la prima risulterà essere ridotta in maniera molto più accentuata rispetto al secondo. I
globuli rossi non sono solo più piccoli del normale, ma sono anche ipocromici (la normocromia
esprime il contenuto dei globuli rossi), quindi la microcitosi e l’ipocromia sono due parametri
importanti per la diagnosi.

Nei pazienti di sesso maschile bisogna immaginare che il paziente con una carenza marziale, con o
senza un’anemia siderocarenziale, ciò davanti a cui ci si viene a trovare sia la prima espressione di
un quadro patologico che non si è altrimenti conclamato. Mancando quindi la quota di perdite
fisiologiche (come gravidanze e mestruazioni presenti nella donna) si sarà obbligati a pensare in
assenza di cause evidenti di una ridotta introduzione alimentare, a pensare che questo paziente
abbia una patologia benigna o maligna del tratto gastrointestinale, quindi si consiglierà di fare una
esofago-gastro-duodenoscopia e, se questa dovesse risultare negativa, una pancolonscopia perché
ci si potrebbe trovare di fronte ad un paziente che in teoria ha una neoplasia intestinale con un
microsanguinamento che non si è manifestato con delle perdite evidenti di sangue ma che sono la
prima espressione clinica di un quadro che si può intercettare precocemente da un punto di vista
diagnostico. Lo stesso approccio si dovrà avere nei confronti di una paziente di sesso femminile
che si trovi in un’età post-fertile (quindi che non abbia più perdite legate al ciclo mestruale)
oppure che si trovi in età fertile ma che racconti di non aver avuto precedenti gravidanze o aborti
e di avere un ciclo mestruale assolutamente regolare.

Nelle persone di sesso femminile, le perdite sono perfettamente bilanciate dalle quote introdotte
con l’alimentazione, mentre nel sesso maschile viene giornalmente introdotto più ferro di quanto
non ne venga perso. Per questo motivo, l’andamento della ferritina nel sesso maschile cresce
progressivamente perché c’è un bilancio positivo che fa si che ci sia un progressivo accumulo. Nel
sesso femminile, viene mantenuto un bilancio neutro fintanto che si mantiene la fertilità ma si va
immediatamente incontro a scompenso nel momento in cui insorgono delle cause; la ferritina
comincerà ad alzarsi solo con l’interruzione del ciclo mestruale, quando l’andamento sarà analogo
a quello del sesso maschile.

TERAPIA
In un paziente che ha un’anemia siderocarenziale, bisogna procedere con:
1. Ripristino dei depositi di ferro, anche nel contesto di una carenza latente o pre-lantente.
Ciò si può fare attraverso una terapia orale oppure tramite una terapia sistemica. Non è
necessario trasfondere il paziente perché è possibile correggere l’anemia senza l’aiuto del
supporto trasfusionale. In linea di massima, un paziente con anemia da carenza marziale
non deve mai essere trasfuso, soprattutto se è un paziente giovane con una clinica molto
meno marcata di quanto ci si aspetterebbe che sia in funzione della concentrazione di
emoglobina. A questo fanno eccezione i pazienti anziani e/o con una patologia
cardiovascolare.
La scelta tra una terapia di supplementazione per os o per vena dipende innanzitutto dalla
severità dell’anemia: un’anemia severa deve essere compensata nel minor tempi possibile,
quindi si prediligerà la via endovenosa, mentre in caso di anemia lieve o moderata si può
offrire al paziente una terapia per via orale. Il problema di quest’ultima è che parte dei
preparati in una percentuale non trascurabile dei pazienti si tramutano in una ridotta
tolleranza gastrica al ferro, quindi i pazienti dismettono precocemente la terapia prima che
siano ricostituiti i depositi, perché gli insulti gastrici impattano negativamente sulla qualità
della vita. In questo caso è possibile, anche se l’anemia è lieve, somministrare dei preparati
per via endovenosa per ricostituire i depositi in un paziente non compliante. Sono presenti,
infine, dei nuovi preparati come il carbossimaltosio ferrico in fiale da 500mg da
somministrare per via endovenosa in un un tempo di infusione di circa 20 minuti. Con tre
fiale somministrate in tre settimane, si ricostituiscono tutti i depositi di ferro depletati (con
la terapia orale sono necessari almeno 3 mesi di terapia non discontinua).

2. Correzione delle cause dell’anemia. Si pone quindi il problema della diagnosi precoce in un
paziente di sesso maschile o in una paziente che non abbia storia che giustifichi l’anemia
oppure, nel caso di una giovane donna con un ciclo mestruale abbondante, la si dovrà
inviare dal ginecologo affinché cerchi di approcciare la metodologia farmacologia o di altra
natura che serva a normalizzare il ciclo mestruale; in assenza di questo, si ricostituiscono i
depositi ma, permanendo la causa, la paziente andrà nuovamente incontro a carenza dei
depositi e possibile anemia siderocarenziale.