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LA CALCOLOSI URINARIA.

Fisiopatologia
I calcoli sono degli aggregati policristallini costituiti da quantità variabili
di cristalloidi e matrice organica contenuti all’interno della via escretrice
urinaria.
Affinchè si abbia la formazione dei calcoli è necessario che le urine (una
soluzione complessa) debbano essere sovrasature. La sovrasaturazione
dipende dal pH urinario, dalla forza ionica dei sali contenuti nell’urina,
dalla concentrazione del soluto e dalla complessazione.
La forza ionica è data dalla concentrazione dei singoli ioni monovalenti:
quando la forza ionica aumenta, il coefficiente di attività, che riflette la
disponibilità di quello ione, diminuisce.

Maggiore è la concentrazione di due ioni, maggiore è la loro tendenza a


precipitare. Basse concentrazioni ioniche determinano una
sottosaturazione ed un’aumentata solubilità. Quando le concentrazioni
ioniche aumentano, il loro prodotto di attività raggiunge un punto
specifico chiamato prodotto di solubilità (Ksp). Le concentrazioni al di
sopra di questo punto sono metastabili e capaci di dare inizio alla crescita
dei cristalli partendo dalla nucleazione che può essere omogenea o
eterogenea. Quando le soluzioni divengono più concentrate il prodotto di
attività può raggiungere il prodotto di formazione (Kfp). Questo succede
solo per le soluzioni complesse come l’urina mentre nel caso di una
soluzione semplice il Ksp ed il Kfp coincidono. Livelli di sovrasaturazione
oltre il Kfp sono instabili e può avvenire la nucleazione.
Si possono identificare quattro fasi nella formazione del calcolo.
Prima fase: nucleazione. E’ data dalla condizione di sovrasaturazione delle
urine rispetto ai sali che costituiranno il calcolo. Può avvenire per quattro
motivi fondamentali:
-aumento dell’escrezione degli ioni che costituiscono un determinato sale
(calcio, fostati, urati, ossalati, cistina)
-aumento assoluto di questi ioni per diminuzione del solvente (acqua) a
causa della ridotta diuresi
-variazione del pH urinario, che influenza la solubilità di alcuni sali
-assenza o scarsità di inibitori della nucleazione (sostanze che si
oppongono alla precipitazione dei sali sebbene questi si trovino in
condizioni di sovrasaturazione).
Come abbiamo accennato sopra la nucleazione può essere omogenea o
eterogenea; la prima richiede una maggiore energia e sovrasaturazione ed
avviene spontaneamente; la seconda richiede meno energia, urine meno
sature ma avviene solo se esistono dei nuclei preformati di altri cristalli
stericamente compatibili, oppure di materiale organico come cellule di
sfaldamento, materiale batterico, fili di sutura, etc.
Seconda fase: crescita e aggregazione cristallina. Può dunque avvenire su
nuclei dello stesso sale o su nuclei di sali diversi. Esistono alcuni soluti
urinari (complessanti) che tendono a legarsi agli ioni che costituiscono i
sali litogeni formando complessi più solubili e diminuendo la quota
disponibile alla litogenesi inibendola.
Terza fase: intrappolamento dei cristalli nelle strutture di escrezione
urinaria, verosimilmente rappresentate dai dotti del Bellini.
Quarta fase: crescita a dimensioni macroscopiche del calcolo in tempi
variabili a seconda che persista, e in diversa misura, la condizione di
sovrasaturazione per quel sale che forma il calcolo.

Ricordiamo quindi che l’urina contiene delle sostanze che alterano,


modificano o comunque interferiscono con la formazione dei cristalli, esse
si possono dividere in inibitori, complessanti e promotori.
Gli inibitori urinari, che possono essere di natura organica o inorganica, si
attaccano al sito di crescita dei cristalli ritardandone l’ulteriore crescita
ed aggregazione. Nell’urina sono stati identificati inibitori per il sistema
cristallino del fosfato di calcio e dell’ossalato di calcio, ma non per quello
dell’urato. Il magnesio, il citrato, il pirofosfato e la nefrocalcina
inibiscono la formazione del fosfato di calcio. Il citrato, il pirofosfato, i
glicosaminoglicani, frammenti di RNA e nefrocalcina inibiscono l’ossalato
di calcio. La nefrocalcina ed un’altra glicoproteina urinaria, la
mucoproteina di Tamm-Horsfall, inibiscono la formazione dei cristalli di
ossalato di calcio monoidrato; la prima ne inibisce l’aggregazione, la
seconda la crescita.
I complessanti sono sostanze che formano complessi insolubili con il
reticolo cristallino. Il citrato è il più potente complessante del calcio, il
magnesio dell’ossalato.
I promotori sono sostanze in grado di promuovere uno stadio della
formazione del cristallo, quale la crescita e di inibirne un altro, quale
l’aggregazione. Per esempio i glicosaminoglicani promuovono la nucleazione
dei cristalli ma ne inibiscono l’aggregazione e la crescita; la proteina di
Tamm-Horsfall, a seconda del suo peso molecolare e dello stato di
autoaggregazione può agire sia da inibitore che da promotore della
formazione dei cristalli.
Altro costituente importante dei calcoli è la matrice. Essa rappresenta il
substrato della nucleazione eterogenea. E’ un derivato di diverse
mucoproteine urinarie e sieriche. Il contenuto in matrice varia da calcolo
a calcolo; la maggior parte dei calcoli solidi ha un contenuto del 3%, ma vi
possono essere dei calcoli di matrice, soprattutto in associazione alle
infezioni urinarie, che ne contengono fino al 65%.

Gli ioni urinari


Calcio. Il calcio è lo ione presente in maggiore quantità nelle urine. Solo il
50% del calcio plasmatico è presente in forma ionica e quindi disponibile
per la filtrazione glomerulare. Oltre il 95% del calcio filtrato nel
glomerulo è riassorbito nel tubulo contorto prossimale, nel tubulo
contorto distale e in piccola parte nel tubo collettore. Meno del 2% viene
escreto con le urine. I farmaci diuretici possono esercitare un effetto
ipocalciurico diminuendo ulteriormente l’escrezione del calcio. Molti
fattori influenzano la disponibilità del calcio in soluzione fra i quali la
complessazione con il citrato, fosfato e solfato.
Ossalato. L’ossalato è un normale prodotto di scarto del metabolismo ed
è relativamente insolubile. Circa il 10-15% dell’ossalato presente nelle
urine deriva dalla dieta. I suoi principali precursori sono la glicina e l’acido
ascorbico. Una volta assorbito nell’intestino tenue, l’ossalato viene
escreto quasi esclusivamente nel tubulo prossimale. La presenza del calcio
nel lume intestinale influenza fortemente la quantità di ossalato che viene
assorbita. Il magnesio ed il sodio possono complessarsi con l’ossalato nelle
urine.
Fosfato. Il fosfato è un importante tampone e si complessa con il calcio
nelle urine. La quantità di fosfato urinario dipende dal suo apporto con la
dieta (carni, prodotti caseari, verdure). La piccola quantità di fosfato
filtrata dal glomerulo viene per la maggior parte riassorbita nel tubulo
prossimale. L’ormone paratiroideo inibisce questo riassorbimento.
Acido urico. L’acido urico è uno dei prodotti del metabolismo delle purine.
Il pKa dell’acido urico è 5.75. A valori di pH inferiori a questo predomina
la forma indissociata, quindi insolubile, dell’acido urico. Circa il 10%
dell’acido urico filtrato si ritrova nelle urine. I calcoli puri di acido urico
sono radiotrasparenti.
Sodio. Il sodio riveste un ruolo importante nella formazione e
nell’aggregazione dei cristalli. Una dieta ricca di sodio determina un
aumento dell’escrezione del calcio, una diminuzione del pH e
dell’escrezione del citrato. Ciò favorisce la formazione di cristalli di
calcio ossalato.

Varietà di calcoli
Calcoli di calcio. Circa l’85% dei calcoli urinari contengono calcio. La
nefrolitiasi calcica è più spesso dovuta a elevati valori urinari di calcio,
acido urico, ossalato, o ad una diminuzione del citrato urinario.
a) Nefrolitiasi ipercalciurica da assorbimento:
la quantità di calcio normalmente assunta con la dieta è di 900-1000
mg/die. Circa un terzo è assorbito nell’intestino tenue, e di questa
porzione 150-200 mg viene escreta nelle urine. La maggior parte del
calcio introdotto viene eliminato con le feci. L’ipercalciuria da
assorbimento è secondaria ad un aumentato assorbimento del calcio a
livello dell’intestino tenue, principalmente nel digiuno. Questo determina
un aumento della quantità di calcio che viene filtrata nel glomerulo, che
porta ad una soppressione dell’ormone paratiroideo, quindi un diminuito
riassorbimento tubulare del calcio da cui l’ipercalciuria. L’ipercalciuria da
assorbimento può essere suddivisa in tre tipi:
tipo I: è indipendente dalla dieta, vi sono elevati valori urinari di calcio
anche se questo viene eliminato nella dieta
tipo II: è dipendente dalla dieta, ed è una causa comune di litiasi urinaria.
E’ molto meno grave del tipo I
tipoIII: è secondaria ad una perdita di fosfato a livello renale. Il
diminuito livello serico di fosfato porta ad un aumentata sintesi di
vitamina D: la cascata fisiologica culmina in un aumentato assorbimento di
fosfato e calcio nell’intestino tenue e quindi in un’aumentata escrezione
renale del calcio.
b) Nefrolitiasi ipercalciurica da riassorbimento: circa la metà dei pazienti
con iperparatiroidismo sono affetti da nefrolitiasi. L’ipercalcemia è il
segno più importante di iperparatiroidismo. L’ipercalciuria deriva da un
eccessivo riassorbimento osseo PTH-dipendente e da un aumento
dell’assorbimento intestinale del calcio, causato dallo stesso PTH o da una
sintesi di vit. D3 PTH-dipendente. Sebbene il PTH determini un aumento
del riassorbimento tubulare del calcio, l’aumento della quota di calcio
filtrato lo supera e provoca un’eccessiva escrezione urinaria di calcio.
c)Nefrolitiasi ipercalciurica di origine renale: è dovuta ad un difetto
nell’escrezione del calcio a livello tubulare. Questo crea un circolo vizioso.
Un’eccessiva escrezione del calcio determina una relativa diminuzione del
calcio serico, che porta ad un’aumento dei valori dell’ormone paratiroideo
in circolo che mobilita il calcio dall’osso e incrementa l’assorbimento del
calcio a livello intestinale. Quindi aumenta la quantità di calcio che torna
al rene e che viene escreto nei tubuli.
d) Nefrolitiasi calcica iperuricosurica: è dovuta o ad un eccessivo apporto
dietetico di purine o ad un’ aumentata produzione endogena di acido urico.
In entrambe queste situazioni si ha un aumento degli urati monosodici
urinari i quali adsorbono gli inibitori della litogenesi e facilitano la
nucleazione eterogenea.
e) Nefrolitiasi calcica iperossalurica: è secondaria ad aumentati livelli di
ossalato nelle urine. E’ di facile riscontro in pazienti con malattie
infiammatorie intestinali o altri stati diarroici cronici che determinano
severa disidratazione. La diarrea cronica altera il metabolismo
dell’ossalato. Il malassorbimento intestinale porta ad un aumento dei
grassi e della bile nel lume. Il calcio intraluminale si lega prontamente ai
grassi innescando un processo di saponificazione, così diminuisce la quota
di calcio che normalmente si lega all’ossalato. L’ossalato non legato viene
quindi assorbito. I sali biliari inoltre possono favorirne l’assorbimento. Un
piccolo incremento dell’assorbimento dell’ossalato e della sua conseguente
escrezione urinaria, aumenta drasticamente la formazione del prodotto
calcio-ossalato, che favorisce la nucleazione eterogenea e la crescita di
cristalli. Nono tutti i pazienti con un’aumentata escrezione urinaria di
ossalato formano calcoli di ossalato di calcio: sono necessari altri fattori
come la disidratazione, l’ipocitraturia, la carenza di altri inibitori come il
magnesio, e infine il malassorbimento proteico. L’iperossaluria primaria è
una rara malattia ereditaria. E’ associata a urolitiasi di ossalato di calcio,
nefrocalcinosi e culmina nell’insufficienza renale ed eventuale morte.
f) Nefrolitiasi calcica ipocitraturica: il citrato è un importante inibitore
della litogenesi urinaria. L’aumento del metabolismo nei mitocondri delle
cellule renali diminuisce l’escrezione di citrati. Questo succede in
situazioni come l’acidosi metabolica, ipocaliemia, digiuno, ipomagnesiemia,
gluconeogenesi. Il citrato può anche essere consumato dai batteri in
corso di infezione delle vie urinarie. Esso svolge la sua azione in soluzione,
si complessa con il calcio diminuendo la sua quota ionizzata e inibendo
quindi la nucleazione spontanea, l’aggregazione e la crescita dei cristalli di
ossalato di calcio. La nefrolitiasi calcica ipocitraturica è associata in
genere all’acidosi renale tubulare di tipo I e alla diarrea cronica.
Calcoli non di calcio
Struvite: i calcoli di struvite sono composti da magnesio, ammonio e
fosfato (MAP). Si ritrovano più comunemente nelle donne e possono
recidivare rapidamente. Si presentano frequentemente come calcoli renali
a stampo e raramente come calcoli ureterali. Sono associati ad infezioni
urinarie da batteri ureasi positivi, come Proteus, Pseudomonas,
Providencia, Klebsiella, Stafilococchi e Micoplasma. L’elevata
concentrazione di ammonio derivata dalla scissione dell’urea determina
un’alcalinizzazione del pH urinario che sarà compreso fra 6.8 e 8.3. A
questi valori di pH i cristalli di MAP precipitano. La presenza di corpi
estranei e la vescica neurogena possono favorire le infezioni e di
conseguenza la formazione di calcoli di struvite. L’incremento della diuresi
non previene la formazione di questi calcoli. Una terapia antibiotica
mirata può ridurre i livelli di ureasi fino al 99% e aiuta a diminuire la
formazione dei calcoli di struvite. Determinante è la rimozione dei calcoli.
Acido urico: i calcoli di acido urico rappresentano meno del 5% di tutti i
calcoli urinari e si ritrovano più frequentemente negli uomini. Pazienti con
gotta, malattie mieloproliferative, rapida perdita di peso, o in terapia con
sostanze citotossiche per malattie maligne hanno un’elevata incidenza di
litiasi uratica. Nella maggior parte dei pazienti con calcoli di acido urico
non si associa un’iperuricemia. Elevati livelli di acido urico sono spesso
dovuti a disidratazione e ad un eccessivo apporto in purine. I pazienti
presentano un pH urinario inferiore a 5.5. L’aumento del pH urinario
favorisce la solubilità di questo cristallo.
Cistina: la litiasi da cistina è secondaria ad un difetto genetico che si
trasmette con carattere autosomico recessivo, che determina un abnorme
assorbimento da parte della mucosa dell’intestino tenue e dei tubuli renali
di amminoacidi bibasici come cistina, arginina, ornitina e lisina. L’unica
manifestazione clinica di questo difetto è la litiasi da cistina. La solubilità
della cistina è pH dipendente con un pK intorno a 8.1. Non esistono
inibitori alla formazione di questi calcoli che dipende solo da un’eccessiva
escrezione di cistina. Si possono presentare singoli, multipli o a stampo.
Questo tipo di calcolosi deve essere sospettata in pazienti con
un’anamnesi familiare positiva per calcolosi e quando alla radiografia si
hanno immagini debolmente radioopache e con contorni levigati.
Xantina: i calcoli di xantina sono secondari ad un deficit congenito di
xantina ossidasi. Questo enzima normalmente catalizza l’ossidazione
dell’ipoxantina in xantina e della xantina in acido urico. Sono calcoli
radiotrasparenti.
Indinavir: Gli inibitori delle proteasi sono ormai una terapia comune nei
pazienti con sindrome da immunodeficienza acquisita. L’indinavir è il più
comune di questi inibitori e provoca la formazione di calcoli
radiotrasparenti in circa il 6% dei pazienti che praticano questa terapia.

Clinica
Vi sono cinque sedi nelle quali il calcolo può trovarsi: la prima è costituita
da un calice renale. I singoli calici possono essere dilatati, quindi, con
dolore ed ematuria. La seconda sede è la giunzione pieloureterale. Una
terza sede è costituita dalla zona posta all’imbocco della piccola pelvi,
dove l’uretere comincia ad arcuarsi sopra i vasi iliaci per penetrare
posteriormente nella pelvi vera. La quarta sede si trova, soprattutto nelle
donne, a livello della pelvi posteriore. Infine la zona più stretta
attraverso la quale deve passare il calcolo è costituita dalla giunzione
uretero vescicale che costituisce la sede più comune di incuneamento del
calcolo. In genere per arrestarsi, lungo l’uretere, un calcolo deve avere
dimensioni superiori a 2 mm, ma se queste sono inferiori a 4 mm è
probabile che venga espulso spontaneamente.
Sintomi caratteristici della presenza di un calcolo nella via escretrice
sonoo: la colica reno-ureterale ed il dolore renale non colico e sono due
tipi di dolore che originano dal rene. La colica renale è generalmente
causata dalla distensione del sistema collettore o dell’uretere mentre il
dolore renale è causato dalla distensione della capsula renale. Questi due
sintomi si possono sovrapporre. L’ostruzione urinaria è il principale
meccanismo che sta alla base della colica renale. Questo dolore è dovuto
ad un aumento della pressione endoluminale che distende le terminazioni
nervose. La colica renale non ha sempre un andamento crescente e
decrescente ma può essere relativamente costante.
I fenomeni locali come l’edema, l’infiammazione, l’iperperistalsi e
l’irritazione della mucosa possono contribuire all’insorgenza del dolore.
Nel sistema collettore, il dolore locale può essere difficile da
differenziare dalla colica dovuta all’ostruzione urinaria, questi possono
essere percepiti come uno solo dal sistema nervoso centrale a causa delle
vie comuni del dolore. Scendendo nell’uretere, il dolore locale viene
riferito distribuito alla regione innervata dal nervo ileoinguinale e dalla
branca genitale del genito femorale, mentre il dolore legato all’ostruzione
viene riferito al fianco e all’angolo costo vertebrale come per i calcoli del
sistema collettore intrarenale.
La colica renale: Il dolore, in genere, inizia a livello del fianco, si diffonde
lateralmente attorno all’addome e in genere si irradia anteriormente
verso l’inguine ed il testicolo negli uomini e verso le grandi labbra ed il
legamento rotondo nelle donne. Quando il calcolo è vicino alla vescica si
presentano spesso sintomi urinari quali pollachiuria ed urgenza minzionale.
Dato che il sistema nervoso autonomo trasmette stimoli dolorosi viscerali,
non è raro che il paziente non sia in grado di definire esattamente la sede
del dolore. Il ganglio celiaco smista sia gli stimoli renali che gastrici;
quindi si associano spesso alla colica renale nausea e vomito; non è raro
che vi siano anche ileo, stasi intestinale o diarrea associati ad irritazione
locale. Per questo motivo la colica renale può essere confusa con varie
malattie addominali quali gastroenterite, appendicite acuta, colite e
salpingite.
Una larga maggioranza di calcoli urinari si presentano con la colica. La
severità del dolore e la sua sede variano a seconda del paziente, delle
dimensioni del calcolo, della sua sede, del grado di ostruzione e delle
caratteristiche anatomiche (per es pelvi intrarenale o extrarenale).
Il dolore della colica è spesso violento e può svegliare il paziente nel
sonno. In genere i pazienti si muovono di continuo nel vano tentativo di
trovare una posizione antalgica. Le dimensioni del calcolo non sono
proporzionali alla severità della sintomatologia: piccoli calcoli ureterali
possono provocare un dolore molto intenso, mentre voluminosi calcoli a
stampo si possono manifestare anche solamente con un dolore sordo o un
fastidio al fianco.
Diagnosi
La diagnosi prevede anamnesi ed esame obiettivo del paziente, esame
delle urine, alcuni esami di diagnostica per immagini ed eventualmente
delle procedure diagnostiche endoscopiche.
L’esame delle urine spesso presenta micro o macroematuria; se sono
presenti globuli bianchi in numero significativo si deve ricercare
un’infezione urinaria. Occasionalmente possono trovarsi dei cristalli dello
stesso tipo di quelli che hanno causato la calcolosi.
Le indagini di diagnostica per immagini sono:
-l’ecografia reno-vescicale, condotto in genere in prima battuta per via
della sua scarsa invasività e per le importanti informazioni sull’eventuale
dilatazione della via escretrice e presenza di calcoli renali, vescicali o a
livello dell’uretere intramurale (difficilmente l’ecografia mostra i calcoli
ureterali a meno di una marcata dilatazione dell’uretere a monte
dell’ostacolo)
-radiografia diretta reno-vescicale che evidenzia la presenza di calcoli
radioopachi in tutto l’albero urinario
-urografia endovenosa avvalendosi di un mezzo di contrasto iodato per via
endovenosa documenta nello stesso tempo la litiasi (anche quelle
radiotrasparenti) e l’anatomia dell’albero urinario, inoltre in caso di
calcolosi ostruente essa dimostra il ritardo dell’eliminazione del m.d.c.
-TC spirale sta diventando a poco a poco l’indagine di prima scelta per la
diagnosi di litiasi urinaria soprattutto nei pazienti con colica reno-
ureterale. Essa viene condotta dapprima senza m.d.c. e permette di
evidenziare calcoli radiotrasparenti come quelli di acido urico, lo studio
viene poi completato con l’infusione del m.d.c.
-le tecniche endoscopiche sono la cistoscopia esplorativa,
l’ureterorenoscopia e l’ureteropielografia ascendente.