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FARMACI IPOLIPIDEMIZZANTI

COLESTEROLO E LIPOPROTEINE E' importante per il nostro organismo perch interviene nella formazione e nella riparazione delle membrane cellulari; precursore della vitamina D, degli ormoni steroidei e degli ormoni sessuali (come androgeni, testosterone, estrogeni e progesterone); contenuto nell'emoglobina ed il precursore dei sali biliari. Essendo il colesterolo molto poco idrosolubile, per poter essere veicolato nel sangue necessita di trasportatori che si differenziano a seconda della densit misurata come indice di sedimentazione. La densit inversamente proporzionale alle dimensioni: i chilomicroni sono le particelle pi grandi e meno dense, mentre le lipoproteine ad alta densit (HDL) sono le pi piccole e le pi dense. I chilomicroni sono le meno dense fra le lipoproteine, contengono molti trigliceridi e una piccola percentuale di colesterolo. Poich i loro trigliceridi provengono da ci che si mangia, i chilomicroni aumentano nel sangue dopo i pasti. Trasportano il colosterolo e i trigliceridi assorbiti nell'intestino, verso i tessuti periferici. Le lipoproteine a bassissima densit (VLDL) contengono anch'esse molti trigliceriri, ma del tipo sintetizzato nel fegato (endogeni), e non provenienti dal pasto. Anche il colesterolo contenuto di tipo endogeno, e costituisce il 5-10% delle particelle VLDL, che lo trasportano ai tessuti periferici. Le lipoproteine a densit intermedia (IDL) hanno una minore quantit di trigliceridi rispetto ai chilimicroni o alle VLDL, e un contenuto percentuale relativamente alto di colesterolo. Le IDL si formano quando le VLDL perdono i propri trigliceridi durante il passaggio nel sangue. Come le VLDL, le IDL rappresentano un elemento di passaggio nel trasporto del colesterolo ai tessuti periferici e nel suo ritorno al fegato. Le lipoproteine a bassa densit (LDL) contengono ancora meno trigliceridi rispetto alle VLDL o alle IDL, ma la pi elevata concentrazione di colesterolo tra tutte le lipoproteine. Le LDL trasportano direttamente il colesterolo ai tessuti periferici e al fegato. Per questa ragione costituiscono quello che comunemente viene chiamato "colesterolo cattivo", ovvero la forma pi dannosa in cui il colesterolo si trova nel corpo umano. Le lipoproteine ad alta densit (HDL) sono costituite principalmente da fosfolipidi e proteine, con piccolissime quantit di trigliceridi (5%) e modiche quantit di colesterolo (25%). Le HDL rappresentano circa il 25% del colesterolo nel sangue. La loro funzione quella di raccogliere il colesterolo libero e di riciclarlo. Sono anche fonte di colesterolo per i tessuti endocrini, che lo utilizzano per sintetizzare ormoni. Per questa ragione le HDL sono comunemente definite "colesterolo buono", in quanto eliminano dalla circolazione il colesterolo in eccesso e lo indirizzano verso i tessuti che sono in grado di metabolizzarlo (vengono infatti anche chiamate lipoproteine spazzino). L'apoproteina la parte proteica di un complesso lipoproteico. Le apoproteine sono composti idrofili costituiti da lunghe catene di aminoacidi (i costituenti delle proteine). Finora ne sono state identificate pi di 10, ognuna con una differente composizione di aminoacidi. Le apoproteine sono classificate in diverse categorie: A, B, C, D ed E. Sono anche lelemento che consente alle cellule di riconoscere che tipo di lipoproteina si sta avvicinando. Le due principali fonti di colesterolo sono il colesterolo alimentare (300-700mg/die) e il colesterolo biliare proveniente dalla sintesi epiatica (1000mg/die). DISLIPIDEMIE Esiste un graduale aumento di rischio con l'aumentare della concentrazione delle LDL e la riduzione delle HDL. La dislipidemia pu essere primaria o secondaria. Le forme primarie sono dovute a una combinazione di cause dietetiche e genetiche (spesso, ma non sempre, sono poligeniche). Le dislipidemie sono state classificate in funzione del tipo di particella proteica che aumenta nei 6 fenotipi. Esiste un elevato rischio di malattia ischemica del cuore in un sottotipo di ipercolesterolemia di tipo primario IIa, dovuta a un difetto monogenico dei recettori LDL; questa conosciuta come ipercolesterolemia familiare e la concentrazione sierica del colesterolo nei pazienti eterozigoti >8mmol/L, per gli omozigoti >12-25mmol/L. Le forme secondarie di dislipidemia sono una conseguenza di altre condizioni queli il diabete mellito, l'alcolismo, obesit, la sindrome nefrotica, l'insufficienza renale cronica, l'ipotiroidismo, le epatopatie, la somministrazione di farmaci come isotretinoina, tamoxifene, ciclosporina e gli inibitori delle proteasi che vengono usati nel trattamento delle infezioni da virus dell'immunodeficienza umana. Si manifestano con un aumento (iperlipopoteinemia) o una riduzione (ipolipopteinemia) della concentrazione delle lipoproteine plasmatiche e/o un'alterazione delle loro caratteristiche qualitative. Le dimensioni e la composizione delle apolipoproteine sono i fattori principali che determinano l'aterogenicit delle particelle ricche di trigliceridi. I chilomicroni e le VLDL sono incapaci di attraversare l'intima delle arterie. Le piccole LDL e le IDL sono capaci di attraversare l'intima e sono associate alla presenza, gravit e progressione di ATS.

STATINE L'enzima limitante la sintesi del colesterolo la HMG-CoA reduttasi, che catalizza la conversione dell' HMG-CoA ad acido mevalonico. La simvastatina, la lovastatina e la pravastatina sono inibitori competitivi e reversibili specifici per HMG-CoA reduttasi. L'atorvastatina e la rosuvastatina sono inibitori con lunga durata di azione. La riduzione della produzione del colesterolo porta a un aumento della sintesi dei recettori delle LDL e a un conseguente aumento della clearence delle LDL dal plasma alle cellule epatiche. Il principale effetto biochimico delle statine , quindi, quello di ridurre la concentrazione plasmatica di LDL. Si osserva inoltre una riduzione dei trigliceridi plasmatici e un aumento dell'HDL. Non si deve diminuire troppo il valore delle LDL poich il rischio diventa alto sotto 100mg/dl e molto alto sotto 70mg/die.(?)

Le statine possono essere usate per la prevenzione di aventi cardiovascolari nei pazienti asintomatici con rischio aumentato. I soggetti con rischio di eventi cardiovascolari a 10 anni del 20% o pi, traggono beneficio dal trattamento con le statine a prescindere dai livelli plasmatici di colesterolo e l'utilizzo di statine dovrebbe essere associato a cambiamenti dello stile di vita ed altre misure che riducano il rischio di eventi cardiovascolari. Il trattamento con statine dovrebbe essere preso in considerazione anche se il rapporto tra la concentrazione di colesterolo totale e colesterolo HDL superiore a 6. Le statine hanno un'azione protettiva nei confronti dell'ictus ischemico, pi in generale sulla malattia cerebrovascolare, con ricadute evidenti legate al regime di dispensazione di questi farmaci. Le indicazioni della CUF spiegano che le statine sono farmaci impiegati per la prevenzione secondaria, cio volte a ridurre la frequenza di casi esistenti della malattina in pazienti che hanno gi manifestato la patologia. Oggi, alla luce delle nuove acquisizioni, si potrebbe ipotizzare un ampliamento dei limiti prescrittivi in termini di prevenzione sia primaria che secondaria, ma si ritiene che la prevenzione primaria son le statine risulti ancora un'area caratterizzata da certezze minori. Tutto sommato i dati di efficacia clinica ci sono e sono sufficientemente robusti, , invece, il dato costo che pone qualche perplessit. I dati pi recenti indicano che il rapporto costo-efficacia delle statine nella prevenzione primaria non tra i migliori, ma neppure tocca valori di inaccettabilit. Ancora un'area caratterizzata da certezze minori. Non ancora dimostrato che spendere nelle statine per la prevenzione primaria rappresenti una scelta di "soldi sanitari ben spesi" (ai livelli attuali di prezzo del farmaco e di dati di efficacia). FARMACOCINETICA Le statine a breve durata di azione vengono somministrate per via orale di notte prima di andare a letto in modo tale da ridurre il picco di sintesi di colesterolo che normalmente si osserva di prima mattina. Sono ben assorbite ed estratte dal fegato, loro sito di azione, e sono soggette ad un esteso metabolismo presistemico dai citocromi P450e dalla glucoronidazione. La Lovastatina e la Simvastatina sono dei profarmaci.

Si legano alle proteine plasmatiche. L'escrezione biliare, tranne che per la pravastatina che escreta immodificata dalle urine. L'Atorvastatina ha una lunga emivita (14h) per la presenza di metaboliti attivi.

L'Atorvastatina (80mg) indicata per l'ipercolesterolemia primaria, ipercolesterolemia familiare eterozigote, omozigote o dislipidemia combinata (mista) in pazienti che non hanno risposto adeguatamente alla dieta o ad altre misure appropriate. Gli effetti indesiderati sono: anche dolore toracico, angina; insonnia, capogiri, ipoestesia, artralgie; dolore al dorso; meno comunemente anoressia, malessere, aumento ponderale, amnesia, impotenza, trombocitopenia, tinnito e alopecia; raramente pancreatite, neuropatia periferica ed edema periferico; molto raramente ittero colestatico, ipoglicemia, iperglicemia e sindrome di Stevens-Johnson. La Fluvastatina indicata nell'ipercolesterolemia primaria o dislipidemia combinata (mista, tipo Iia e Iib); in aggiunta alla dieta per rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica ne pazienti con ipercolesterolemia primaria e concomitante a malattie coronariche. E' approvata per un uso ristretto nella prevenzione secondaria degli eventi coronarici dopo angioplastica coronarica. Gli effetti indesiderati sono: insonnia; molto di rado disestesia, ipoestesia, neuropatia periferica, trombocitopenia, vasculite, eczema, dermatite, eritema bolloso e sindrome simil lupus eritematoso. La Rosuvastatina ( Crestor ) la pi recente statina ad essere stata approvata nel trattamento della dislipidemia, ha una lunga emivita ( 18-24 ore ) simile a quella dell'Atorvastatina, ed idrofilicit comparabile a quella della Pravastatina. La Rosuvastatina presenta il vantaggio, rispetto alle altre statine, di subire solo una minima metabolizzazione epatica, con scarse interazioni a livello del citocromo P450. La scarsa metabolizzazione ad opera del citocromo P450 permette l'associazione della Rosuvastatina a farmaci che inibiscono il citocromo P450 3A4. Rispetto all'Atorvastatina, la Rosuvastatina permette di abbassare il colesterolo LDL di un ulteriore 8%. Gli effetti indesiderati sono: vertigini, astenia, proteinuria; raramente pancreatite, ittero, artralgie, polineuropatia; molto raramente ematuria. La sua struttura particolare. Ha una Cmax, concentrazione di farmaco libero e disponibilit molto pi alte. TOLLERABILITA' Numerosi studi clinici controllati e randomizzati hanno valutato anche la sicurezza di impiego delle statine; i dati pi numerosi al riguardo si riferiscono alla simvastatina, alla pravastatina e alla lovastatina (migliaia di pazienti seguiti in trial di lunga durata). I farmaci in studio si sono rivelati sostanzialmente sicuri, con un rapporto rischio/beneficio nettamente a favore del beneficio, vantaggio misurato su endpoint clinici di rilievo (hard) quali la mortalit e la morbilit. Il rischio di eventi collaterali quali la miopatia . Miosite reversibile: Sintomi muscolari con aumento dei livelli di CK- rara, ma rappresenta un effetto indesiderato grave delle statine. Rabdomiolissi associata all'uso di farmaci ipolipemizzanti come fibrati e statine sembra essere un evento raro (circa 1 caso ogni 100.000 anni di trattamento (Avvertenze del Committee on Safety of Medicines) ma pu essere pi frequente in soggetti con insufficienza renale o anche in caso di ipotiroidismo. Un trattamento concomitante con farmaci che inducono un aumento delle concentrazioni plasmatiche di statine incrementa il rischio di tossicit muscolare; anche il trattamento concomitante con un fibrato e una statina pu essere associato a un aumentato rischio di tossicit muscolare grave.

Le statine possono causare anche mal di testa, alterazione dei test di funzionalit eoatica (raramente epatite), parestesia ed effetti GI quali dolore addominale, flatulenza, stitichezza, diarrea, nausea e vomito. Sono stati riportati raramente rush e reazioni da ipersensibilit (compresi angioedema e anafilassi). INTERAZIONI FARMACOLOGICHE La capacit di un singolo citocromo P450 di metabolizzare molteplici farmaci il fattore responsabile del grande numero di interazioni metaboliche che si riscontrano nella pratica clinica. Le statine, il cui metabolismo inibito, hanno un ristretto margine terapeutico che porta a conseguenze clinicamente rilevanti. Oltre che dal margine terapeutico e dalla dose dellinibitore, lentit degli effetti tossici dipende anche dallimportanza della via metabolica inibita ed essendo inibito lenzima, che in questo caso, il solo o principale responsabile della biotrasformazione del farmaco. Vi sono grosse differenze riguardo all'affinit delle diverse statine ai vari citocromi P450, ci che rappresenta il maggior potenziale d'interazione. Ad eccezione della pravastatina, che presenta caratteristiche idrofile e viene eliminata per la maggior parte in forma invariata attraverso i reni, le altre statine sono lipofile e vengono metabolizzate nel fegato dai citocromi P450 3A4 e 2C9. La lovastatina, la simvastatina e l'atorvastatina subiscono un importante firstpass-effect attraverso il citocromo P450 3A4. La fluvastatina invece viene metabolizzata in maggior parte dal citocromo P450 2C9. I farmaci che interagiscono con le statine sono gli inibitori del CYP3A4: Antagonisti ormonali: possibile aumento del rischio di miopatia con danazolo Antiaritmici: rischio aumentato di miopatia con amiodarone Antibatterici: claritromicina aumenta le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina; claritromicina, eritromicina o telitromicina aumentano il rischio di miopatia con simvastatina (evitare luso concomitante); riduzione delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina con eritromicina; eritromicina e acido fusidico possono aumentare il rischio di miopatia con atorvastatina; aumento del metabolismo di fluvastatina con rifampicina (riduzione delleffetto); telitromicina aumenta il rischio di miopatia con atorvastatina (evitare luso concomitante); daptomicina aumenta il rischio di miopatia con le statine (meglio evitare luso concomitante); acido fusidico aumenta il rischio di miopatia con simvastatina Antimicotici: itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo e probabilmente miconazolo aumentano il rischio di miopatia con simvastatina (evitare luso concomitante); itraconazolo e posaconazolo possono aumentare il rischio di miopatia con atorvastatina (evitare luso concomitante); altri composti imidazolici e triazolici possono aumentare il rischio di miopatia con simvastatina e atorvastatina (evitare luso concomitante) Calcioantagonisti: verapamil e probabilmente diltiazem aumentano il rischio di miopatia con simvastatina Ciclosporina: aumento del rischio di miopatia con statine e ciclosporinaCitotossici: imatinib aumenta le concentrazioni plasmatiche di simvastatina; dasatinib riduce le concentrazioni plasmatiche di simvastatina. Il consumo di succo di pompelmo dovrebbe essere evitato o limitato quando si assumono simvastatina, lovastatina o atorvastatina, soprattutto ad alte dosi, poich pu inibire il loro metabolismo, a livello intestinale, mediato da CYP3A4 e quindi provocare un aumento della concentrazione plasmatica delle statine. EZITIMIBE Fa parte del gruppo degli azetidonici che sono gli inibitori dell'assorbimento del colesterolo ed indicato come aggiunta alla dieta e alle statine nell'ipercolesterolemia. Inibisce specificatamente l'assorbimento di colesterolo (e stenoli vegetali) nel duodeno bloccando NPC1L1 dell'orletto a spazzola degli enterociti, senza modificare l'assorbimento di vitamine lipofile, trigliceridi o acidi biliari. Balzo in avanti come sostituto delle resine nel trattamento aggiuntivo alle statine in pazienti affetti da dislipidemia grave. L'Ezitimibe inibisce l'assorbimento intestinale di colesterolo. Il farmaco registrato in Gran Bretagna (non in commercio in Italia) come trattamento adiuvante alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria (in associazione con una statina o da solo se le statine non sono indicate), in pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote (in associazione con una statina). Lassociazione ezetimibe/simvastatina stata recentemente autorizzata in Italia, da fine 2002 a settembre 2003 lFDA .

Interazioni: Glicosidi cardiaci : possibile aumento delle concentrazioni plasmatiche di digossina con atorvastatina. Progestinici : rosuvastatina aumenta le concentrazioni plasmatiche di norgestrel. Antiacidi : assorbimento ridotto di rosuvastatina Anticoagulanti CONTINUITA' DELLA CURA E' necessario educare i pazienti a mantenere il trattamento die farmaci salvavita quali sono le statine e cercare una positiva complicit suggerendo loro quali medicine sospendere e come sospenderle. Meno del 50% di persone che necessitano di trattamento ipolipidemizzante (farmacologico e/o dietetico) per malattie cardiovascolari a rischio, segue le cure. Solo 1/3 di trattati raggiunge il valore di LDL ideale e meno di 1/5 lo mantiene. circa il 50% delle persone in trattamento ancora in cura dopo 6 mesi e dopo 12 mesi la quota si abbassa al 20-30%: ci ancora pi sconcertante se si pensa che ci vogliono almemo 6-12 mesi perch il trattamento porti benefici. Tutte le statine, se somministrate correttamente, hanno dimostrato di possedere un ottimo rapporto beneficio/rischio sia in prevenzione primaria che secondaria. I recenti orientamenti a favore di una terapia aggressiva in pazienti ad elevato rischio cardiovascolare orientano verso l'impiego di statine pi potenti o di dosi elevate di altre statine. La possibilit di associazione con molecole come ezetimibe sembra rappresentare un'alternativa razionale all'impiego di statine a dosaggi elevati. RESINE

La colestiramina e il colestipol sono resine a scambio anionico. Dopo somministrazione orale, sequestrano gli acidi biliari all'interno dell'intestino, prevenendo cos il loro riassorbimento ed evitando il circolo enteroepatico. La concentrazione del colesterolo HDL rimane invariata e ci pu essere un aumento indesiderato di trigliceridi. Poich le resine non vengono assorbite, la tossicit sistemica bassa, ma i sintomi gastrointestinali sono comuni. Sono voluminose e poco gradevoli. Il colesterolo totale diminuisce di un 10-22%, il colesterolo LDL diminuisce di 15-30%, mentre le HDL aumentano del 3-5%. I trigliceridi o rimangono invariati o aumentano.