ACCOPPIAMENTO ECCITAZIONE-CONTRAZIONE NEL CUORE

CALCIUM INDUCED CALCIUM RELEASE

MISURA DEL CALCIUM-INDUCED CALCIUM RELEASE (CICR)
tubuli longitudinali
(rilascio)

cisterne terminali
(accumulo)
MIOCITA VENTRICOLARE CARDIACO
(ingrandimento 40X in luce trasmessa) V ~ 36*103 µm3 = 36 pl

~ 10 µm

~ 120 µm

~ 30 µm
Microfotografia confocale della superficie cellulare (una singola ‘optical slice’)
di un miocita ventricolare di ratto marcato con ‘dextran linked fluorescein’.
Vengono evidenziati i tubuli del sistema-T.
(Soeller and Cannell, Circ Res 1999)
Ricostruzione 3D delle invaginazioni del
sistema tubulare-T tramite l’acquisizione di
sequenze di ‘optica slices’ a differenti
profondità. Si noti che le bocche dei tubuli T
sono disposte secondo una griglia
rettangolare in cui tuttavia manca qualche
nodo.

(Soeller and Cannell, Circ Res 1999)

Tramite l’applicazione di algoritmi di
deconvoluzione matematica di segnali
come quelli delle pagine precedenti, è
stato possibile ricostruire lo scheletro
3D del sistema tubulare-T.

(Soeller and Cannell, Circ Res 1999)

altri esempi in scale spaziali differenti

(Soeller and Cannell,

Cannell, Circ Res 1999)
Rappresentazione 3D (da uno stack di
slices confocali) della superficie di un
miocita cardiaco di ratto ottenuta
marcando le subunità α-1C dei canali
di Calcio di tipo L.
 fasci di proteine contrattili

cisterne terminali
tubuli longitudinali
(accumulo)
(rilascio)

anisotropa

isotropa chiara
Effetto
elastico.
Stabilizza
posizione
miofilamenti

Garantisce
l’allineamento
dei filamenti di
actina

Teoria di scorrimento dei filamenti
La forza che spinge il filamento di actina è il movimento dei ponti crociati
Ogni testa di miosina ha 1. sito di legame per ATP
2. sito di legame per l’actina
Durante il colpo di forza il movimento dei ponti crociati spinge i filamenti di
actina verso il centro del sacromero
la miosina agisce da ATPasi

Nel 1954 Huxley osserva che la lunghezza della banda A rimane costante durante la contrazione
Tropomiosina. Polimero proteico allungato che avvolge il
filamento di actina, bloccando i siti di legame per la miosina

Troponina. Proteina legante il calcio che controlla la posizione

della tropomiosina

Perché avvenga il colpo di forza la tropomiosina deve scoprire il

sito di legame dell’actina per la miosina.

Ciò è reso possibile dalla TROPONINA (complesso di 3

proteine)

All’inizio della contrazione la troponina C si lega al Ca2+ e

ciò induce lo spostamento della tropomiosina scoprendo i
siti di legame dell’actina.

I CICLI CONTRATTILI hanno luogo fino a quando i siti

leganti sono scoperti.

La diminuzione di [Ca2+]i fa tornare il complesso

troponina-tropomiosina in posizione di copertura dei siti
leganti e consente quindi il RILASCIAMENTO
 Miosina carica di
ENERGIA POTENZIALE
Contributo dello scambiatore NaCa al rilascio sarcoplasmatico di calcio

Il contributo dello scambiatore

all’accoppiamento eccitazione-
contrazione avviene quando lo
scambiatore funziona nel suo
modo inverso e questo avviene
in condizioni di:

1. Inversione del gradiente di Na+

2. Depolarizzazione (vedi grafico
ENa/Ca qui a fianco)

Entrambe queste due condizioni si

verificano subito dopo l’upstroke del
potenziale d’azione cardiaco. In
questo periodo allora entra calcio
attraverso lo scambiatore, calcio che
contribuisce al CICR
 Altri contributi al CICR

1, Ca2+-induced Ca2+-release (CICR) mediated by L-type Ca2+ channel current (ICa,L);

2, CICR mediated by T-type Ca2+ channel current (ICa,T);
3 and 4, CICR triggered by calcium influx through Na+/Ca2+ exchange;
5, CICR triggered by calcium entry through tetrodotoxin (TTX)-sensitive Ca2+ current (ICa,TTX);
6, Ca2+ release mediated by 'slip mode conductance' in which Na+ channels have altered preference for Ca2+;
7, voltage-dependent Ca2+ release; and
8, Ca2+ release triggered by inositol (1,4,5) trisphosphate (InsP3) through InsP3 receptors. FKBP, FK-506
binding protein; NCX, Na+/Ca2+ exchange.
RIMOZIONE DEL CALCIO E RILASCIAMENTO
Calcium fluxes during cardiac cycle. Gray boxes with per cent values indicate proportion of Ca2+ removal during
diastole by the respective mechanism in human and rabbit hearts. IP3R, IP3 receptor; L-CaCh, L-type Ca2+
channel; NHE, Na+-H+ exchanger; NCX, Na+-Ca2+ exchanger; PLB, phospholamban; PMCA, plasma membrane
calmodulin-dependent Ca2+ ATPase; RyR, Ryanodine receptor; SERCA, sarcoplasmic reticulum Ca2+-ATPase;
SR, sarcoplasmic reticulum; TnC, troponin C.
 CALCIUM SPARKS
Attivazione sincrona di circa 6-20
recettori rianodinici (RyRs). Sono le
UNITA’ FONDAMENTALI DI
RILASCIO DEL CALCIO
SARCOPLASMATICO, sia a
riposo (rari, eventi stocastici) che
durante l’EC coupling (sincronizzati
a migliaia dal potenziale d’azione).
La loro attivazione sincrona durante
il potenziale d’azione fa si che si
sovrappongano spazialmente e
temporalmente risultando in un
transiente di calcio spazialmente
uniforme.
Robert M. Berne, Matthew N. Levy
PRINCIPI DI FISIOLOGIA
Terza edizione
Casa Editrice Ambrosiana
Cap.12 – le basi molecolari della contrazione
Cap. 17 – l’attività elettrica del cuore
Cap. 18 – la pompa cardiaca
Cap. 19 – il controllo del cuore

J. R. Levick
AN INTRODUCTION TO CARDIOVASCULAR PHYSIOLOGY
Third edition
Chapter 4
 SISTEMA NERVOSO

SN CENTRALE
controlla il pensiero, i movimenti consapevoli
e tutte le sensazioni. E' composto dall'encefalo,
dal midollo spinale e dai nervi periferici.
SN NEUROVEGETATIVO
(autonomo o viscerale)
Controlla l’omeostasi ed è responsabile di tutta l'attività
inconscia dell'individuo. Da esso dipendono le funzioni
organiche come la circolazione sanguigna, la digestione,
la respirazione, come pure quelle psicologiche, emotive o di
difesa come la pelle d'oca, vomito, il rossore in viso,
l'istinto di fuga o di aggressività. Mentre il sistema nervoso
centrale è in relazione con i muscoli striati, quello autonomo
comanda la muscolatura liscia.

PARASIMPATICO (ORTO)SIMPATICO
è responsabile di tutto ciò che riguarda è deputato alle attività di eccitazione, difesa e
l'attività di routine dell'organismo come le urgenza.
funzioni organiche
Controlla le funzioni:
1. CARDIOVASCOLARE
2. DIGESTIVA
3. RESPIRATORIA
4. SALIVAZIONE
5. TRASPIRAZIONE
6. DIAMETRO PUPILLE …
Quasi tutte funzioni involontarie, alcune,
come la respirazione, parzialmente sotto
controllo volontario.
 (ORTO)SIMPATICO

1. Richiamo del sangue dal tratto gastro-intestinale

2. Vasocostrizione
3. Aumenta flusso sangue ai muscoli scheletrici
4. Dilata bronchioli respiratori
5. Dilata le pupille …
6. Aumenta frequenza cardiaca Facilitatorio
7. Aumenta contrattilità cellulare cardiaca
sul cuore

PARASIMPATICO

1. Dilata vasi sanguigni del tratto gastro-intestinale

2. Costringe i bronchioli respiratori
3. Costringe pupilla
4. Stimola secrezione salivare
5. Accelera peristalsi …
6. Rallenta frequenza cardiaca Inibitorio
7. Diminuisce contrattilità cellulare cardiaca sul cuore
Quantità di sangue emessa dal cuore in circolo in un certo tempo dipende da:

1. FREQUENZA DEI BATTITI

2. VOLUME ESPULSO

Il SISTEMA NEUROVEGETATIVO agisce tonicamente su:

1. ATTIVITA’ DI PACEMAKER
2. FORZA DI CONTRAZIONE

SIMPATICO: effetto facilitatorio

PARASIMPATICO (vagale): effetto inibitorio
 Modulazione della attività cardiaca da parte delle
2 suddivisioni del SISTEMA NERVOSO AUTONOMO
(Parasimpatico e Ortosimpatico)

Agonista: adrenalina, noradrenalina

Antagonista: propanololo
Agonista: acetilcolina, muscarina frena accelera
Antagonista: atropina (TONO VAGALE)
recettori β-adrenergici
recettori muscarinici [catecolamine]
[acetilcolina]
L’innervazione simpatica del cuore origina
dalla porzione toracica (T1-T5) della
colonna vertebrale. Queste fibre presinaptiche
escono dal midollo spinale e entrano nei
gangli della catena paravertebrale. Le fibre
postsinaptiche che emergono dai gangli
raggiungono il cuore in piccoli nervi cardiaci
toracici.
Le fibre parasimpatiche pregangliari
originano dal bulbo (nucleo motore dorsale
del vago e nucleo ambiguo). Le fibre efferenti
entrano nel nervo vago che decorre nel collo
in prossimità delle arterie carotidi comuni. Le
fibre entrano quindi nel mediastino ove fanno
sinapsi con cellule postgangliari sulla
superficie epicardica o nella parete del cuore
stesso. Le cellule postgangliari sono
particolarmente concentrate nei nodi SA e AV.
Differente velocità dei due effetti

1. Rilascio del neurotrasmettitore relativamente lento

2. Sistema di secondi messaggeri
 catecolamine
REGOLAZIONE SIMPATICA

Potenziamento scossa

IkDR ADENILATO
Aumento frequenza

Accorciamento AP β-rec G CICLASI

ATP GTP GDP cAMP

Sub. catal.
SL attive
PROTEINA CHINASI
ICaL aumento della
probabilità di apertura
Sub. regolatrici
Pi

SR

Ca2+ If
Pi
Aumento frequenza

Pompa ATP-asica Pi
Effetto:
1. CRONOTROPO POSITIVO

Diminuzione tempo fra 2. INOTROPO POSITIVO
le scosse
Riduzione affinità
3. DROMOTROPO POSITIVO

Aumento velocità TROPONINA-Ca2+
rilassamento
 Trasduzione da recettori a 7 domini transmembrana
(GPCR)

Proteine G

1. Localizzate sul versante citoplasmatico

2. Si chiamano ‘G’ perche in grado di legare appunto il nucleotide guanosina
3. Sono enzimi trimerici (3 subunità: α, β, γ) ad attività GTP-asica
4. Il sito di legame per la guanosina si trova sulla subunità α
G-proteins accoppiate a canali ionici
G-proteins accoppiate a enzimi
Cellule del sistema di conduzione

RISPOSTE LENTE
 REGOLAZIONE PARASIMPATICA

Vago Postgangl.
GTP
Ach GUANILATO
Pregangl.
CICLASI

Recettori
cGMP
muscarinici
- +
G
♣
- fosfodiesterasi ♣ idrolisi
Simp. ADENILATO cAMP
CICLASI

+
c

♣ diminuzione effetti
re

IkAch
β-

sostenuti da cAMP
Iperpolarizza Vm

If -
Effetto:
1. CRONOTROPO NEGATIVO
2. INOTROPO NEGATIVO
3. DROMOTROPO NEGATIVO