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Fisiologia II-4 - Legge di Frank-Starling

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Fisiologia II, Lezione 4 – La legge di Starling, pagina 1

05/10/2010

LA LEGGE DI STARLING DEL CUORE
Oggi trattiamo la legge di Starling del cuore, partendo dal passaggio dal grafico pressione-tempo che abbiamo fatto la settimana scorsa, al grafico pressione volume del ciclo cardiaco, che evidenzia il fatto che si tratta di un vero e proprio ciclo. Vediamo questi punti A – chiusura della valvola mitrale, B – apertura della valvola aortica, C – volume telesistolico, chiusura della valvola aortica, D – apertura della valvola mitrale, come sono riportati nel grafico pressione-volume. Vedete esattamente quello che abbiamo costruito sulla lavagna, indicati sugli assi dei volumi, il volume telesistolico ESV e il volume telediastolico EDV, le corrispondenti pressioni importanti, il EDP e ESP, la differenza tra i due volumi è il stroke volume, la gittata sistolica.

Modello dell'esperimento di Starling - elementi
Questo solo per ricapitolare quello che abbiamo visto alla fine dell'ultima lezione. Adesso iniziamo a discutere la legge di Starling, chiamata anche legge del cuore, che è fondamentale capirla bene perché è un determinante fondamentale della funzionalità del cuore come pompa e importante capirla bene per perché si applica anche in situazioni cliniche, ed è da tenere presente in situazioni cliniche. Per capire in profondità la legge di Starling, bisogna capire il modello sulla base del qualela Starling propose questa legge, un modello sperimentale. La fisiologia lavore sempre con modelli: ricordatevi l'assone del calamaro come modello di potenziale d'azione, adesso vediamo un altro importante modello in fisiologia, preparato cuore-polmone di Starling. Cosa significa preparato? Significa che si interviene su un organismo modello, in questo caso si tratta tipicamente del cane come specie sperimentale, che si presta molto in esperimenti cardiovascolari, il cane risulta un buon modello, e di fatto il principio di base di questo modello fisiologico è molto semplice, nel senso che viene mantenuta la circolazione polmonare, è intatta, e quindi grazie al fatto che il cane viene ventilato artificialmente, l'ossigenazione del sangue viene garantita, i scambi respiratori vengono garantiti, ma viene bypassata la circolazione periferica. Vedete schematicamente il sangue che fuoriesce in aorta, e l'aorta viene pinzata, chiusa, tramite una pinza, per cui il sangue non passa tramite la circolazione periferica ma viene prelevato tramite una cannula(?) nell'aorta, nel modo analogo a come si fa oggi nel bypass cardiopolmonare in operazioni di cardiochirurgia, e viene fatta passare attraverso una sorta di circolazione artificiale, che costituisce un modello di circolazione periferica consistente in due elementi: un elemento di resistenza, che prende il nome di resistore di Starling, e questo resistore di Starling simula la resistenza periferica, cioè la resistenza opposta dalla circolazione periferica allo scorrere del sangue, e il secondo elemento importante è il serbatoio venoso, che è questo qua.

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E tramite questo serbatoio venoso possiamo, diciamo, simulare o fare variare il ritorno venoso. Un punto importante da tenere presente è che su questo serbatoio venoso agisce la pressione atmosferica, ovvero in altre parole, è una circolazione aperta. Una circolazione “aperta” significa che sul serbatoio venoso, in particolare su questo superficie, sul pelo(?) del sangue contenuto in serbatoio venoso agisce sempre la stessa pressione, quella atmosferica, che ovviamente cambia, ma su brevi periodi cambia di poco, e possiamo assumerla come costante. Questo è un punto importante da capire: che questo è un sistema aperto; non siamo più in un sistema chiuso, dove su ogni distretto circolatorio regnano pressioni differenti da quella atmosferica. Qui siamo su un sistema aperto: sul telo(?) del sangue agisce la pressione atmosferica, ergo una pressione costante.

Regolazione del modello di Starling
Vediamo il decorso di questo sangue: viene prelevato in aorta, viene condotto a questo resistore di Starling (che è variabile dal sperimentatore, aumentata o diminuita), passa poi a valle di questa resistenza, in un circuito che permette di mantenere il sangue a temperatura costante, e poi viene fatto gocciolare in questo serbatoio venoso che è un serbatoio aperto, e da questo serbatoio venoso ritorna, viene convogliato attraverso un tubo in atrio destro. Quindi vedete, io posso regolare separatamente 1) la resistenza periferica attraverso questo resistore, questo manicotto, che può essere compresso in maniera variabile, e posso variare separatamente 2) il ritorno venoso, che mi viene determinato dal gradiente pressorio tra la superficie superiore del sangue e il livello di questo tubo, difatto l'atrio destro, il punto in cui questo tubo entra in atrio destro. Questo gradiente pressorio è determinato dalla famosa legge di Stevino, che uguale a P=ρgh, dove ρ è la densità del sangue, che è approssimativamente uguale alla densità dell'acqua, g è uguale all'accelerazione di gravità, h è il dislivello. Quindi, vedete che è il dislivello tra la superficie del sangue della colonna di sangue è il punto in cui questo tubo entra in atrio destro. Anche il ritorno venoso lo posso variare variando questa altezza, quindi alzando e abbassando il serbatoio di sangue esattamente come io posso variare questo gradiente e quindi il flusso da una bottiglia di effusione che si usa per infondere sostanze, liquidi, in un paziente. Non so se l'avete visto già, la bottiglia attaccata a un crespolo(?), potete variare la rata con il cui il liquido gocciola abbassando o diminuendo il dislivello. Anche lì la bottiglia è a pressione atmosferica, c'è un tubetto che entra ed equilibra la pressione interna con la pressione atmosferica. Questi aspetti sono da tenere presente. Un'altro aspetto fondamentale del modello di Starling e che si tratta di un cuore denervato: tutti i nervi del sistema nervoso autonomo che innervano sono stati sezionati e asportati: il cuore, come qualsiasi organo viscerale, è innervato dal sistema nervoso autonomo. Quindi vengono sezionati tutti i nervi che innervano il cuore, e perciò il cuore non è sottomesso a nessun controllo nervoso, mentre, come vedremo in un cuore normale, il controllo nervoso del cuore è fondamentale. E quindi, per questo motivo, trattandosi di un cuore denervato, tramite questo preparato, possiamo studiare le proprietà intrinseche della pompa cardiaca.

Misurazioni dell'esperimento nella variazione del preload
Cosa viene misurato? Le pressioni in atrio destro, la pressione in atrio sinistro, pressione aortica, e inoltre il volume ventricolare e una serie di pressioni che vediamo adesso in un grafico corrispondente. Questo è un schema simile disegnato nel lavoro originale di Starling. Questi sono dei tracciati originali ricavati da questo preparato sperimentale, e adesso è un po' laborioso, complicato la lettura di questo grafico, ma è importante capirlo bene.

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Abbiamo tre tracciati. Cos'è un tracciato? Quando io ho della carta che scorre, e un pennino che mi misura un indice di qualcosa, collegato a un misuratore, che si sposta su e giù, e dato che la carta scorre lascia una traccia. Un altro esempio di tracciato è il tracciato dell'elettrocardiogramma, la traccia che lascia un pennino sulla carta – tracciato.

Partendo dall'alto, il primo tracciato, questo abbastanza largo, è il tracciato che si chiama ventricologramma, ovvero tracciato del volume ventricolare. A partire da questo tracciato, si possono leggere questi tre volumi fondamentali nella legge di Starling, che sono, dall'alto in basso: indicato in verde il volume telesistolico, limitato in verde, questo in giallo che è il volume telediastolico, e la differenza tra i due, istante per istante, è il stroke volume. Di fatto, non si vedono i singoli cicli cardiaci qua, perché ogni ciclo è contrazione-rilasciamento, solamente che la scala dei tempi è abbastanza stretta, per cui i singoli cicli cardiaci in una sistole non sono visibili. Se io adesso facessi una scala dei tempi più larga e accelerassi la velocità della carta, avrei un tracciato sistole-diastole. Oltre a questo potete vedere che, per motivi tecnici, i volumi sono rappresentati in contrario: il valore più elevato è verso il basso – pensate di capovolgere l'ordinata. Semplicemente, è solo per i motivi tecnici di allora che le cose stanno così. Abbiamo il volume, che tende verso l'alto durante la sistole, e verso il basso nella diastole, e allora il volume telesistolico (che è il volume minimo) è in alto, e il volume telediastolico (che è il volume massimo) è in basso. Ma non cambia nulla, è solo cambiare la direzione di lettura. Il secondo tracciato è quello della pressione aortica. Ovviamente sappiamo che la pressione aortica oscilla nel ciclo cardiaco, abbiamo delle oscillazioni di pressione da un massimo sistolico a un minimo diastolico. Stesso discorso: il limite superiore di questo tracciato sarà la pressione sistolica; il limite inferiore sarà la pressione diastolica in aorta. Stesso discorso vediamo in singoli cicli, perché la velocità della carta è bassa. Il terzo tracciato, in blu, rappresenta la pressione atriale, determinata dall'altezza del serbatoio del sangue, dal ρgh, a seconda dell'altezza che posso scegliere.

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Preload
Adesso, in questo primo esperimento, quello che vogliamo studiare è l'effetto del cosidetto preload, concetto fondamentale nell'esperimento di Starling, o precarico, che strettamente parlando può essere definito come il volume ventricolare telediastolico (EDV), ma (ai fini sperimentali già Starling introdusse questa approssimazione) può essere considerato coincidente, corrispondente, o meglio determinato dalla pressione atriale. Perché possiamo fare questa approssimazione? Perché sappiamo che fino alla fine della diastole la valvola mitrale è aperta, e quindi la pressione ventricolare è identica alla pressione atriale, e per questo la pressione atriale determina il volume ventricolare in diastole. E per questo appunto, il volume ventricolare telediastolico rappresenta il precarico. Per far capire meglio, il preload è propriamente una tensione, una pressione, a cui corrisponde un allungamento delle fibre miocardiche. Questa pressione però è generata dal volume ventricolare telediastolico (quindi una funzione del ritorno venoso!), che è un termine clinicamente più manneggiabile, anche se non esattamente equivalente alla stretta definizione del preload. Adesso vediamo la condizione sperimentale: lavoriamo in tre condizioni differenti di precarico. In questa fase, il serbatoio di sangue è a un dislivello tale da avere una pressione atriale che è espressa in millimetri di acqua, intorno ai 95mmHg, indicata nel grafico. Corrispondentemente, abbiamo questo volume telesistolico, questo volume telediastolico, e questo stroke volume. Se io alzo questo serbatoio di sangue, porto a un maggiore dislivello – il dislivello determina la pressione atriale tramite pgh. Una cosa interessantissima è che i volumi cardiaci si spostano verso valori più elevati, verso il basso, così che aumenta il volume telediastolico, aumenta il volume telesistolico, il tracciato si sposta verso il basso, e la differenza (gittata sistolica) aumenta notevolmente. Aumentando il precarico aumento la gittata sistolica, diminuendo il precarico diminuisco la gittata sistolica. Questo è il primo annunciato della legge di Starling, il precarico attraverso il volume ventricolare telediastolico determina la gittata sistolica, nel senso che l'aumento di precarico fa aumentare la gittata, la diminuzione del precarico fa diminuire la gittata. Quindi è come se il cuore regolasse, di sua volontà, la gittata in funzione del precarico. Adesso invece andiamo a vedere l'effetto dell'altro parametro, che sarà il postcarico., afterload, che posso variare variando la resistenza, il resistore di Starling, e quindi variando la pressione aortica. Di fatto, il postcarico non è veramente coincidente, ma può essere approssimato tramite la pressione aortica.

(

In breve:

Preload: è la pressione che genera il sangue in entrata al cuore, la pressione telediastolica che fa aumentare al massimo le dimensioni geometriche del ventricolo destro e sinistro per via della necessità fisiologica variabile. Afterload: è la pressione che il ventricolo deve generare per aprire la valvola, quindi la conseguenza della pressione aortica/dell'arteria polmonare; ovvero un termine usato per misurare la tensione prodotta dalla camera cardiaca (di solito ventricolo sinistro)

Tale legge presenta 2 corollari: 1. Entro certi limiti il cuore riesce a mantenere costante la gittata sistolica, indipendentemente da variazioni della pressione arteriosa. Tale corollario riguarda l’afterload. 2. Entro certi limiti il cuore riesce a rimettere in circolo qualsiasi volume di sangue che gli refluisce tramite il ritorno venoso. Si dice che ha azione permissiva sul ritorno venoso. Il

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ventricolo si dilata a fine diastole in modo da scaricare tutto il sangue e far si che non si accumuli nel sistema venoso. Tale corollario riguarda il preload.

Afterload
Tra l'altro, breve inciso, perché si chiamano precarico e postcarico? Fanno riferimento a quando agiscono: precarico agisce prima che inizi la sistole, il postcarico agisce dopo l'inizio della sistole, durante la sistole. Fanno riferimento al momento quando inizia la sistole. Per variare il precarico, basta che alzo e abbasso il serbatoio venoso. Per variare il postcarico, basta che comprimo questo tubo elastico in maniera molto semplice. Oggi non si fa più così, ma il principio è sempre lo stesso. Vediamo qual'è il risultato: è indicato nel secondo grafico, che leggiamo nella stessa lettura; nel senso che il primo tracciato è il ventricologramma, il secondo tracciato pressione aortica, e terzo tracciato pressione atriale. Qui, la variabile indipendente è la pressione aortica, la resistenza del resistore, e qui in vari step, in fasi successive, chiudo, comprimo, sempre di più questo tubo flessibile, comprimendolo di più, oppure lasciandolo dilatarsi. Comprimendolo, facendo la superficie di passaggio più piccola, aumenta la resistenza e viceversa. Qui, aumento la resistenza, a monte aumentarà la resistenza in aorta, e misurerò una pressione sempre maggiore, e quello che succede è che la risposta del ventricolo del muscolo cardiaco è quella di adattarsi alla maggiore resistenza, shiftando verso valori più elevati di volumi telesistolico e volumi telediastolico, ma lo stroke volume rimane lo stesso, costante. Il cuore si adatta in modo da mantenere costante lo stroke volume, la differenza rimane sempre la stessa. Quando ritorniamo verso il basso, quando diminuiamo la resistenza, ritorniamo alla condizione iniziale. Vedete che anche la pressione atriale ne risente, però in maniera indiretta. Potrebbe sembrare che noi qui andiamo ad agire sul serbatoio venoso: invece no, l'abbiamo mantenuto all'altezza costante. Quindi vedete, una conseguenza dell'aumento del volume telediastolico, abbiamo anche un aumento della pressione atriale, perché il ventricolo, se lavora a ritmi maggiori, viene passivamente dilatato e la pressione telediastolica corrispondentemente aumenta, facendo aumentare la pressione atriale. Questo è il secondo corollario della legge di Starling: che il cuore è una pompa meccanica che riesce a mantenere costante la sua gittata anche a fronte di variazioni della resistenza contro la quale deve spingere il sangue. Possiamo rimanere stupiti e dire che il cuore è una pompa intelligente, se vogliamo. Però non nel senso che ha un cervello dentro, o un ganglio, ma è un meccanismo proprio della sua struttura biomeccanica e biochimica (perché non è solo una base biomeccanica la legge di Starling, come vedremo) la capacità di adattarsi, di mostrare un adattamento, a variazioni del ritorno venoso (quindi del precarico), ed è capace di adattarsi a variazioni del postcarico (della resistenza periferica).

Importanza della legge di Starling
Questo è il nucleo della legge di Starling. Perché il preparato di Starling è così fondamentale? Di fatti, Starling prese il Nobel per le sue ricerche sul cuore, sulla meccanica cardiaca... Permette di studiare, analizzare separatamente l'effetto del postcarico dall'effetto del precarico, in quanto rappresenta un modello semplificato di circolazione aperta. In una circolazione chiusa, il postcarico agisce sul precarico e il precarico agisce sul postcarico, e quindi è impossibile analizzare separatamente i due, perché se cambiate uno, cambia anche l'altro e non potete vedere l'effetto separato.

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Invece, trattandosi di una circolazione aperta, da un certo punto abbiamo un punto dove la pressione è costante, e quindi non influenza la pressione a monte, in questo modo e per questo motivo si possono studiare separatamente i due fattori, precarico e postcarico.

Storia della legge di Starling
Possiamo leggere un po' di testo, qualche ricapitolazione di qualche cenno storico. Storicamente interessante perché, se studiate su un libro americano, viene chiamata la legge di Starling: se invece andate a studiare su un libro di origine tedesca, viene chiamata legge di Frank-Starling, perché di fatto viene da prima descritta da un tal Otto Frank, nel 1895, poi da Edward Starling, nel 1914, però di fatto fu poi Starling quello che sviluppo questo preparato cuore-polmoni in maniera molto compiuta, rigorosa, e poi la legge porta il suo nome e ha il credito fondamentale. Strettamente parlando, possiamo dire in modo differente che il rendimento sistolico, la performance sistolica del ventricolo, dipende strettamente dal volume telediastolico, e il volume telediastolico influisce sull'efficienza sistolica del ventricolo. In un modo del tutto simile come la lunghezza iniziale di un muscolo scheletrico determina la forza di contrazione come abbiamo studiato nel semestre precedente, parlando di meccanica muscolare: la forza attiva generata dal muscolo aumenta con l'aumentare della lunghezza iniziale del muscolo, e nel cuore vale lo stesso principio, solamente che nel cuore non si parla di lunghezza muscolare perché il cuore non è un muscolo lineare, ma è un organo a parete muscolare, e quindi con una cavità interna, e quindi si parla di volume. Però ovviamente, c'è una relazione tra volume ventricolare e la lunghezza dei sarcomeri del miocardio. Aumentando la lunghezza del muscolo, si, aumenta la forza, ma fino a un certo punto, dopo il quale ha un effetto opposto. Vale lo stesso principio qua? Ottima domanda. La risposta è si, solo che in condizioni fisiologiche ci muoviamo in un range di lunghezza muscolare del sarcomero, quindi di volume, che non corre pericoli. Però, se andiamo oltre questa lunghezza ottimale, il rendimento diminuisce: questa è una condizione patologica, dove si parla di insufficienza cardiaca – il motivo del cuore dilatato, che è un cuore insufficiente. La classica causa dell'insufficienza cardiaca è la dilatazione del ventricolo.

Aspetto metabolico della legge di Starling
Dicevo, tra l'altro, un altro aspetto che possiamo aggiungere visto che seguiamo questo lucido, c'è una relazione stretta tra l'aspetto meccanico e l'aspetto metabolico della legge di Starling, nel senso che anche il consumo di O2 del miocardio aumenta in parallelo con il volume telediastolico. Quindi, sia l'efficienza sistolica, ma anche il consumo di ossigeno (aspetto metabolico) aumentano in parallelo con il volume ventricolare telediastolico. Si può parlare di un aspetto metabolico e meccanico che vanno in stretto parallelo. Detto in altre parole, il muscolo cardiaco è un muscolo strettamente aerobico, per cui obbligatoriamente legato a consumare ossigeno: non ha nessun modo di superare temporaneamente l'assenza di ossigeno (ipossia), quindi anaerobiosi, per cui c'è questa stretta correlazione tra aspetto meccanico e aspetto metabolico (consumo di ossigeno). Quindi quando abbiamo parlato di lavoro cardiaco meccanico esterno, è l'area compresa nel ciclo cardiaco nel piano pressione-volume. Lì potete leggerci dentro “consumo di ossigeno”: quella superficie lì può anche essere letta come consumo di ossigeno.

Cosiderazioni di casi patologici
Adesso possiamo passare a un altra considerazione del meccanismo di Starling: fin qui abbiamo

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considerato un modello grafico pressione-volume, e questo ci porterà un passo più in avanti. Questo è il grafico pressione volume, sono indicati schematicamente due cicli cardiaci: un ciclo indicato in marrone [in questo caso, rosso], e un altro ciclo indicato in blu [in questo caso, nero]: due cicli che corrispondono a un precarico basso, volume telediastolico basso, e uno con precarico più alto – volume telediastolico più alto. Il ciclo si sposta verso destra – abbiamo un aumento della gittata sistolica.

Rappresentiamo un ciclo in questa fase, e un altro ciclo in questa fase. Vedete come nel grafico pressione volume possiamo esprimere come abbiamo un aumento del precarico (abbiamo aumentato il preload, aumento di volume telediastolico), piccolo aumento del volume telesistolico, la differenza aumenta – quindi abbiamo una maggiore gittata sistolica, cioè il ciclo si sposta verso destra. Tra l'altro (questo è stato scoperto dopo Starling, da altri ricercatori), tutti questi punti che rappresentano il volume ventricolare in diastole si spostano lungo la linea verde [nera] continua, che può essere approssimativamente considerato una retta. Tutti i punti che rappresentano il volume del ventricolo durante la diastole, del ventricolo rilassato, giacciono tutti su questa linea verde [nera] continua, che può essere approssimativamente considerato una retta. Viceversa, vedete, in particolare, consideriamo questo punto qua, che abbiamo detto la coppia di valori EDV-EDP, si spostano lungo quella retta. Ma anche l'altra coppia di valori importanti, rispettivamente ESV-ESP, che è il volume-pressione che io misuro in ventricolo a fine sistole, a momento della chiusura della valvola aortica, nell'istante della chiusura della valvola aortica [retta nera superiore], e questi valori si spostano attraverso una linea che può anch'essa essere considerata una retta, ma più ripida rispetto a questa linea in diastole.

Elastanza o rigidità; adattamento del sistema
Introduciamo questo concetto che riprenderemo dopo: il rapporto punto per punto tra un determinato valore di pressione e un determinato valore di volume – il rapporto P su V, dove P è la pressione ventricolare, e V è volume ventricolare. Se vogliamo essere pignoli, dobbiamo dire dP/dV, istante per istante. Questo rapporto è un indice importante di funzionalità, che prende nome di elastanza, abbreviato E, elastanza ventricolare, un'elastanza che varia nel tempo, non un rapporto costante, varia nel tempo.

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Queste due linee, verde continua e tratteggiata (guardate Paolucci), la continua si chiamerà elastanza diastolica, che rappresenta quindi l'elastanza minima del ventricolo. Quella verde tratteggiata prenderà nome di elastanza sistolica, che rappresenta l'elastanza massima che raggiunge il ventricolo a fine sistole. Questa elastanza può anche essere considerata una rigidità, un'opposizione a essere deformato. Il ventricolo raggiunge la rigidità massima a fine sistole, dove quindi questa linea è più ripida; elastanza diastolica (quella costante in diastole), elastanza sistolica (il cui valore massimo viene raggiunto a fine sistole). E quindi si è visto che il ciclo cardiaco è sempre delimitato tra questi due linee estreme, che possono essere approssimate a delle rette, che sono l'elastanza diastolica e l'elastanza sistolica. Abbiamo introdotto un'ulteriore concetto – adesso possiamo fare lo stesso esperimento: abbiamo visto l'effetto della variazione del preload (come il ciclo si sposta delimitato da queste due linee), vediamo se vale la stessa cosa per l'effetto per l'afterload – la risposta è si.

Illustrazione 1: Meglio vedere quello del Paolucci Qui abbiamo tre cicli, che rappresentano un ciclo iniziale, un ciclo intermedio, e un ciclo di nuovo all'equilibrio, finale. Questo è il ciclo 1, [Y], prima di variare il postcarico, e siamo in una condizione di equilibrio (il ciclo viene sempre lo stesso). Adesso aumentiamo il postcarico, e per un breve periodo di tempo abbiamo il ciclo 2 [baseline], dove ovviamente dato che abbiamo aumentato il postcarico, aumenta la pressione aortica, quindi il ventricolo deve generare una pressione maggiore, quindi la sistole dura di meno e scarica meno sangue. Allora, vuol dire che rimane in questo ciclo 2 [baseline] rimane più sangue nel ventricolo alla fine della sistole, ma questo sangue residuo che non viene più scaricato contribuisce ad aumentare il volume ventricolare, quindi il volume ventricolare, che si sposta verso valori più elevati, e questo fa aumentare l'efficienza del ventricolo, che è di nuovo in grado di scaricare lo stesso volume di sangue (ciclo 3 [X]) come nel ciclo 1 [Y], ritorniamo a questo valore iniziale della gittata sistolica dopo una temporanea diminuzione in questa fase di assestamento, che è quello che possiamo leggere anche dai grafici, dal tracciato che abbiamo visto prima: Aumentiamo continuamente la pressione aortica arriviamo a una fase di transizione dove c'è un passaggio da 1 a 2, e si può dire che la gittata sistolica è temporaneamente diminuita tra passaggio di questa fase 1 e fase 2. Poi quando raggiungiamo un nuovo equilibrio, di nuovo la gittata sistolica è costante. Questo è un classico fenomeno dove partiamo da una situazione di equilibrio A, poi interviene un disturbo, e abbiamo una fase transiente, che rappresenta un disequilibrio, fino a che il sistema si adatta di nuovo e ritorna a una nuova situazione di equilibrio, questa volta B.

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Considerazione teorica che vale per molti sistemi fisiologici. Partiamo da una fase di equilibrio dove tutto è costante, sia il ciclo che la gittata sistolica. Adesso, introduciamo un disturbo – aumentiamo la pressione aortica. Abbiamo una fase transitoria di disequilibrio – di fatti la gittata sistolica diminuisce. Il cuore si adatta tramite la legge di Starling e torniamo a una fase di equilibrio differente, ma dove la gittata sistolica è mantenuta costante. Qui abbiamo lo stroke volume, un certo volume, il stroke volume poi diminuisce, e poi lo ricuperiamo, il stroke volume di prima. Questo vale per moltissimi sistemi fisiologici che lavorano in una situazione di equilibrio ma devono rispondere a un disturbo che tendono a spostare questo equilibrio.

Filmato
Allora, dicevo, vi faccio vedere un filmato che rappresenta un modello meccanico della circolazione del cuore costruito da un fisiologo che con tutti i suoi limiti mostra alcuno dei suoi principi di cui vi ho parlato, e sottolinea molto bene, anche se esagerato un po', che il cuore ha una capacità molto limitata di aspirare sangue, quindi di risucchiare attivamente sangue, ed è per questo che il preload è un determinante fondamentale. Variando l'altezza del serbatoio di sangue, io vario la gittata sistolica in maniera importante. Se il cuore avesse una forza di risucchio, potrebbe essere al limite indipendente dell'altezza del serbatoio, perché è capace di generare da solo la forza di risucchio che gli serve. Invece, non è così, infatti, quando parliamo dell'aspirazione sistolica e diastolica, ci sono, ma sono di significato relativamente piccolo, e inoltre vedremo anche per lo stesso motivo che la manovra di Valsalva ha questo effetto importante. Aldilà che è un modello molto semplificato, fa capire come funziona il muscolo cardiaco. Determinants of cardiac output.mp4 Avete visto che questo indica il cuore sinistro, dove abbiamo in serie l'atrio sinistro, ventricolo sinistro. Le piastre che vedete che lo coprono servono a comprimere il ventricolo, imitano la sistole. Accanto a questo, vedete che abbiamo il cuore destro, atrio destro e ventricolo destro, che sono uniti in una stessa pompa, ma sono inseriti in serie, come in condizioni fisiologici. Importante che la circolazione sistemica e polmonare sembrano incrociarsi, ma non c'è nessuna comunicazione. Se volessimo simulare il dotto di Botalo aperto, dovremo mettere in comunicazione i due tubi quando si sovrappongono uno con l'altro. La parola che viene spesso e “to suck” - risucchiare, indica una pompa che genera un risucchio, rispetto al cuore che non è capace di generare un risucchio. Quest'altro è invece un esempio di una pompa che genera un risucchio, classica pompa rotativa che viene utilizzata in chirurgia, nel bypass cardiopolmonare. Vedete che il principio è che la pompa gira e la rotella comprime il tubo, spingendo avanti il sangue. Il tubo, una volta che la rotella è passata, il tubo grazie al suo ritorno elastico ritorna al suo volume, sezione originale, e questo ritorno elastico risucchia sangue. Questo è una classica pompa rotativa che invece genera un risucchio. Come vedremo, come verrà sottolineato, il determinante principale della gittata di questa pompa cardiaca è la velocità con cui ruota la pompa, la velocità di rotazione, solo quella, il preload, la pressione del liquido in entrata non ha nessuna influenza, come lo dimostrerà tra poco. Un principio fondamentale della pompa che funziona a risucchio – alterando il livello di serbatoio di sangue in entrata alla pompa non ha nessun effetto sulla gittata della pompa. L'unico determinante fondamentale è 1. la frequenza (velocità) di rotazione, e 2. il diametro del tubo. Quindi, in altre parole, il prodotto frequenza*gittata sistolica (stroke volume).

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Il cuore invece, in quanto pompa che non genera risucchio, è una pompa che ha una capacità limitata di ritornare al suo volume originale. Di fatto, non è così, perché il cuore ha un suo ritorno elastico proprio. Però, molto meno importante rispetto a quello di una pompa meccanica. Ecco vedete, se il dislivello tra il punto in cui pesca il tubo nella bottiglia è tale che questo punto in cui pesca il tubo è al di sotto a questo livello atrio-ventricolo, vedete che questo cuore non genera nessuna gittata, per quanto uno può aumentare la frequenza. Vedete, è molto simile al preparato di Starling: innalzando il serbatoio aumenta la gittata, se abbasso il serbatoio diminuisce la gittata. Se il serbatoio è al di sotto al livello del cuore, la gittata è nulla, perché il cuore non è capace di aspirare questo sangue. Innanzitutto, vedete l'alternanza sistole atriale – sistole ventricolare, prima si contrae l'atrio e poi il ventricolo. L'altra cosa è che più o meno il volume, lo stroke volume, è all'incirca quello fisiologico, all'incirca 100mL, e quindi dato che la rata, la frequenza è circa 80 battiti/min, il cardiac output, la portata è all'incirca 8 litri al minuto, simila a quella fisiologica di un cuore umano adulto. In questa situazione in cui la pressione in tutto il sistema cardiocircolatorio è al di sotto di un livello tale per cui il cuore non si riempie, di fatto non abbiamo nessuna gittata cardiaca, sebbene il cuore funzioni. Questo è esattamente la situazione che si osserva in un shock ipovolemico, nella situazione in cui la quantità di sangue, la volemia, presente nel sistema cardiovascolare, è al di sotto un livello critico per riempire in maniera critica il cuore, la gittata cardiaca è nulla o molto bassa. E questo sebbene il cuore di per sé funzioni completamente. Vuol dire che un altro determinante fondamentale della gittata cardiaca è il riempimento del sistema cardiovascolare. Questo è un principio che poi vedremo anche più avanti. Adesso tentiamo una terapia di questo shock ipovolemico nello stesso modo esatto in cui agiremo in una situazione in un paziente: aumentando il volume, introducendo volume nel sistema cardiovascolare. Se non c'è sangue a disposizione, qualsiasi soluzione fisiologica è sufficiente: anche una soluzione fisiologica 0.9% salina è fondamentale, anche se non c'è sangue a disposizione. Proprio per ricuperare la gittata cardiaca, che altrimenti se la pressione nel sistema cardiovascolare è sotto questo livello critico, la gittata è comunque nulla. Ancora siamo sotto zero, non abbiamo abbastanza liquido. Aggiungiamo altri 250cL. Adesso vediamo un po' di flusso. Vedete che con questo secondo intervento otteniamo un flusso nel sistema, e siamo al di sopra di questa pressione critica in modo che il cuore può generare la gittata. Adesso introduce altri concetti che dobbiamo ancora introdurre. Comunque, quello che vi dimostra questo filmato è che con un semplice modello meccanico del sistema cardiocircolatorio possiamo simulare almeno in parte le proprietà fondamentali del cuore come pompa. Vi ricordate all'inizio vi avevo detto che Newton era un grande ammiratore di Harvey perché Harvey aveva introdotto questa considerazione puramente meccanica della mozione cardiaca? Di fatto, con un modello molto semplice, possiamo capire alcuni concetti molto fondamentali. La meccanica cardiaca non è una meccanica di un Ferrari, ma è la meccanica di un camion proprio, un qualcosa che deve reggere sollecitazioni molto grandi. Torniamo al concetto di elastanza ventricolare, che avevamo introdotto all'inizio.

Misurazione e importanza dell'elastanza
Vi ricordate che abbiamo definito l'elastanza ventricolare che varia istante per istante come rapporto tra la pressione e il volume in quel determinato istante di tempo? Se adesso noi andiamo a rappresentare graficamente queste variazioni dell'elastanza nel tempo, possiamo praticamente distinguere diastole, poi sistole, e poi di nuovo diastole.

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GRAFICO ELASTANZA TEMPO – questo non sono riuscito a trovare da nessuna parte, nemmeno nel Conti, o nel Berne Quello che vediamo, che abbiamo detto che l'elastanza in diastole è il valore minimo, la cosidetta elastanza diastolica, poi inizia ad aumentare in sistole e raggiungere il suo valore massimo in sistole, per poi tornare a diminuire rapidamente, nuovi ribassi, a inizio diastole. Quindi abbiamo in diastole un valore minimo e in sistole un valore massimo di elastanza. Ripeto, l'elastanza può essere considerata come approssimativamente come la rigidezza del muscolo, ovvero, la forza con la quale il muscolo si oppone a un stiramento. Vedete che l'elastanza è minima in diastole quando il muscolo è rilassato, oppone la resistenza minima in diastole, e invece il muscolo si oppone quando è contratto in sistole, si oppone ad essere stirato, raggiunge la sua elastanza massima. Tra l'altro, ecco un'altra osservazione interessante – la pressione, quando raggiunge il suo valore massimo in ventricole? A metà sistole. Invece, l'elastanza o rigidezza ventricolare raggiunge il suo valore massimo a fine sistole. E questo è un fenomeno interessante. Di fatto, se guardate il cuore a fine sistole, il cuore si sta ancora contraendo, e lo spessore della parete raggiunge il suo valore massimo. Quindi questo coincide molto bene con l'osservazione del fatto che lo spessore della parete del muscolo cardiaco è massima non a metà sistole, ma a fine sistole. Il muscolo raggiunge la sua rigidezza massima a fine sistole. Tra l'altro, questi risultati possono essere misurati sperimentalmente, e vedete che questi sono tracciati sperimentali, dove vedete queste variazioni dell'elastanza in tre condizioni differenti: questo e la fine sistole, diastole, un'altro tipo di contrazione sistole-diastole e così via. Vedete che hanno più o meno questo andamento che vi ho disegnato alla lavagna. Ora, la cosa interessante e se adesso andiamo a considerare questi grafici sperimentali, tracciati dei cicli cardiaci registrati in un preparato sperimentale, in un cuore di cane, questi sono differenti cicli a differenti preload: questo è un ciclo a basso preload, preload più elevato e così via. Tutti i cicli sono comunque delimitati con questi linee che sono quasi rette: la linea piatta che rappresenta l'elastanza diastolica, e questa linea più ripida che rappresenta l'elastanza sistolica. Questo in presenza di differenti valori di precarico, e questi cicli invece in presenza di differenti valori postcarico – progressivamente viene aumentata la pressione aortica. Questo punto qua, che rappresenta questi due valori ESV-ESP, vedete come si sposta lungo una linea che è approssimativamente una retta, e anche questo ci fa vedere come questo è un modo molto elegante per considerare un ciclo cardiaco in una maniera quantitativa. Questi sono cicli cardiaci in assenza di un agente esterno, e questi invece indicati con una linea tratteggiata, rappresentano cicli cardiaci in presenza di epinefrina, ovvero adrenalina, che è un farmaco, agonista beta-adrenergico, che aumenta l'efficienza della contrazione ventricolare, viene utilizzato in trapianti, per esempio. Aumenta la contrattilità del ventricolo, e il suo effetto è visto benissimo dal fatto che adesso questa retta che congiunge questi punti che abbiamo detto ESV-ESP, diventa più ripida. Quello che possiamo dire che la pendenza dell'elastanza sistolica è proporzionale alla contrattilità, è un indice della contrattilità. Questo è importante per la comprensione della funzione del cuore come pompa. Abbiamo detto, determinanti della gittata cardiaca: precarico, postcarico, e adesso introduciamo un terzo determinante fondamentale che è la contrattilità o lo stato contrattile, che può essere interpretato come la capacità intrinseca dei cardiomiociti di generare forza. Diciamo così, dipende da tutti i processi biochimici, l'efficienza dei processi biochimici che portano poi alla contrazione dei sarcomeri. Un terzo determinante della efficienza ventricolare è la contrattilità. Lei ha detto che a fine sistole l'elastanza è massima a differenza della pressione, perché c'è la maggiore spessore delle pareti. Ma quindi nella formula dell'elastanza, il volume sotto la pressione sarebbe il volume dello spessore del miocardio o il volume del sangue? Il volume del sangue

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presente nella camera cardiaca.

Meccanismi molecolari del cuore riguardo alla legge di Starling
Negli ultimi anni, si sono fatti dei passi in avanti nella comprensione dei meccanismi molecolari della legge di Starling, e brevemente, si è andati aldilà di quello che si ipotizzava un po' di anni fa, ovvero che con l'aumento del volume telediastolico avremo una maggiore, migliore, sovrapposizione dei filamenti spessi e sottili, e che quindi questo porta all'aumento dell'efficienza sistolica. Invece si è arrivato a scoprire che uno degli elementi molecolari fondamentali che dà al cuore questa proprietà di aumentare la propria efficienza in base alla funzione del volume ventricolare, è la cosidetta titina, di cui abbiamo parlato l'anno scorso, come il terzo filamento del sarcomero, che è una proteine con altissimo peso molecolare, che congiunge, tesa tra, la linea Z e il centro del filamento spesso, la linea M, che sottende quindi un emisarcomero. La titina è importante per determinare la geometria e la distanza tra filamenti spessi e filamenti sottili, così variazioni della lunghezza del sarcomero tramite la titina vengono trasformati in differenti distanze tra filamenti spessi e filamenti sottili, e quindi maggiore o minore probabilità di interazione tra le teste di miosina e i filamenti di actina. Quindi, si è visto che l'isoforma cardiaca della titina e l'isoforma nel muscolo scheletrico sono differenti, si tratta di geni, non sono le stesse. E infatti, se tramite tecniche di genetica molecolare, ingegneria genetica, tecniche transgeniche, è possibile inserire la titina del muscolo scheletrico in un cardiomiocita, quindi sostituire la titina fisiologica di un cardiomiocita con la titina di un muscolo scheletrico, e quindi creare un animale transgenico il cui cuore esprime la titina muscolare, e si è visto che il cuore il cui cardiomiociti esprimono la titina del muscolo scheletrico perde questo meccanismo di Starling. Quindi vuol dire che in qualche maniera, la titina è fondamentale. È una delle basi fondamentali del meccanismo di Starling, isoforma cardiaca. Un secondo meccanismo molecolare è il cosidetto calcium induced-calcium released, cioè rilascio di calcio – calcio indotto, abbreviato CICR. Come vedremo, (o forse l'abbiamo già visto quando abbiamo parlato di accoppiamento eccitazione-contrazione) nel cuore, il calcio che entra ad ogni potenziale di azione è fondamentale per indurre un rilascio di calcio dal ventricolo, che è fondamentale per innescare la contrazione. Si è visto uno dei fattori che determina questo “rilascio di calcio – calcio dipendente” è proprio la lunghezza del sarcomero; per cui, un aumento della lunghezza del sarcomero portano ad un aumento di rilascio di calcio ad ogni potenziale di azione, e questo porta ad una maggiore efficienza di contrazione dei sarcomeri. Quindi vedete, due meccanismi differenti: 1) la titina, regolo molecolare del sarcomero, e l'altro 2) la dipendenza del rilascio di calcio ad ogni potenziale di azione dalla lunghezza stessa del sarcomero. Si pensa che questi due meccanismi sono quelli due fondamentali della legge di Starling. Di fatto, in clinica, una domanda che ogni volta che vi trovate davanti a un paziente, che conviene farvi, è la seguente: un paziente diciamo così, con un problema cardiaco, domanda: la legge di Starling è implicata in questo problema? Se la risposta è si, come posso agire sulla legge di Starling per favorire in qualche maniera la efficienza di questo cuore? Questo si osserva per esempio nel caso di insufficienza cardiaca. Nell'insufficienza cardiaca, quello che succede, se noi consideriamo il solito grafico pressione-volume con elastanza diastolica – elastanza sistolica, e questo sia un ciclo cardiaco diciamo fisiologico, vedete che queste due linee, al contrario di quello che si potrebbe supporre graficamente, non è che vanno allontanandosi sempre di più – altrimenti, spostandoci verso volumi molto grandi dovremo ottenere una gittata cardiaca enorme.

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Non è così – oltre un certo livello critico vedete che queste linee vanno congiungendosi. Se io mi sposto da qui a qui, a volumi molto elevati, quindi possiamo dividere il grafico nella prima metà “Fisiologia”, e la seconda metà - “Patologia”. Per cui adesso, nella patologia, potrei trovarmi in questo ciclo qua – qualcosa di questo genere. Allora vedete, un sprovveduto che non conosce la legge di Starling, si trova davanti a un paziente con un cuore di questo genere, fortemente dilatato quindi, e una gittata cardiaca insufficiente – questa è una classica insufficienza cardiaca. Cuore dilatato e gittata cardiaca insufficiente per sostenere i fabbisogni metabolici dell'organismo. Cosa potrebbe pensare il sprovveduto? “Diamo un farmaco a questo paziente che gli fa aumentare la contrattilità, perché aumentando la contrattilità, aumento la gittata.” E così probabilmente lo fa fuori. Invece, un medico che ha studiato al Campus, studente non sprovveduto, dice “Un momento. Ma la legge di Starling? Cosa possiamo fare? Vediamo se per caso non riusciamo a far ritornare il volume cardiaco da questo range patologico a un area fisiologica. Come si può fare?” Dei diuretici, esattamente, abbassando il volume nel sistema cardiovascolare, ad esempio dando un farmaco che favorisce la diuresi, l'escrezione di liquidi, di acqua, e quindi un diuretico, escrezione di acqua dal rene, diminuendo il volume nel sistema cardiovascolare. Quello che faccio è che faccio ritornare il cuore in un range dove abbiamo una maggiore efficienza ventricolare. Infatti, i cardiologi, quello che vi insegneranno, e che nell'insufficienza cardiaca, l'ombra del cuore che si vede su una lastra del torace oppure le misure che si fanno tramite ecocardiografia, una diminuzione del volume delle dimensioni del cuore è considerato un fattore positivo – significa che il paziente sta rispondendo alla terapia. Quindi vedete che tra l'altro anche qui si vede il limite del modello meccanico, perché nel modello meccanico diminuire la pressione di riempimento, diminuire il riempimento del sistema fa diminuire la gittata, ma quello perché è un modello meccanico non simula la patologia. Quindi vediamo anche i limiti di un modello molto semplificato. Però è comunque utile per capire quali sono i determinanti fondamentali, ovvero la pressione di riempimento del sistema.

Curva di funzionalità ventricolare
Due ultimissimi grafici. Di solito, in clinica, la legge di Starling viene espressa anche in un altro modo: noi l'abbiamo studiata tramite un preparato sperimentale. Nel paziente ovviamente non viene espressa così, ma nell'essere umano può essere espressa con il fatto che 1) il cuore è in grado di mantenere la gittata costante, anche di fronte a variazioni ampie della pressione arteriosa – sull'ascisse ho la pressione arteriosa, sulla ordinata la gittata cardiaca a riposo. GRAFICO gittata cardiaca/pressione arteriosa - Paolucci Vedete che la gittata cardiaca rimane costante, incirca ai 5 L al minuto, sul range dal 0 a 180 quasi millimetri di mercurio di pressione arteriosa. Quindi questo è un classico meccanismo di autoregolazione omeostatica; a fronte della una variazione di un parametro, come per esempio la pressione arteriosa che di per sé si oppone, alla gittata, in quanto quando si aumenta la pressione, il ventricolo deve generare una pressione maggiore per aprire la valvola aortica. Un classico meccanismo omeostatico, che è la legge di Starling, mantiene costante la gittata di fronte a variazioni anche piuttosto ampie della pressione arteriosa. L'altro aspetto di cui si parla spesso in clinica, è la cosidetta curva di funzionalità ventricolare, dove vedete che qui sull'ascissa abbiamo la pressione atriale, in rosso la pressione in atrio sinistro, corrispondente alla curva la pressione atrio destro, e quello che le curve rappresentano sull'ordinata è la gittata cardiaca del ventricolo sinistro e del ventricolo destro. Uno potrebbe dire, “ma abbiamo detto che la gittata dei due ventricoli è identica, come mai le curve sono diverse?” - e la risposta già la sapete: la pressione fisiologica in atrio sinistro e atrio destro non sono le stesse. E infatti, approssimativamente, se consideriamo una gittata di 6L/min, il ventricolo sinistro ha

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bisogno di una pressione di circa 3mmHg. Invece il ventricolo destro ha bisogno di una pressione di solo 1 o 2mmHg per ottenere la stessa gittata. In altre parole, la curva di funzionalità del ventricolo sinistro e ventricolo destro non sono identiche, sebbene poi invece la gittata nei due ventricoli in condizioni fisiologiche è uguale. Questo infatti rappresenta l'effetto di precarico, secondo la legge di Starling – l'aumento di precarico fa aumentare la gittata, la diminuzione del precarico fa diminuire la gittata. Ovviamente, non ad infinitum, e poi oltre a una certa pressione la gittata raggiunge il suo massimo. E ovviamente, qua siamo ancora nel range fisiologico. Se andassimo a pressioni atriali molto elevate, queste pressioni che dilatano il ventricolo eccessivamente, avremo un calo della gittata, saremo nel range patologico della insufficienza ventricolare.

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