Fisiologia 2ottobre 2003

Il sistema nervoso comprende i neuroni e le cellule della glia: cellule accessorie più piccole con
funzione di supporto(cellule di Schwann, astrociti, cellule della microglia con funzioni
immunitarie).
I neuroni sono 100-125 miliardi, divisi in 10.000 sottotipi.
La loro funzione consiste nella ricezione,nell’integrazione di informazioni e nell’emissione di un
segnale di risposta.
La struttura di base di tutti i neuroni è simile,comprende:
− i dendriti: brevi prolungamenti molto ramificati che partono dal corpo cellulare, finalizzati alla
ricezione dei segnali.
− il corpo cellulare (o soma): contiene un grande nucleo e molti organelli che consentono la sintesi di
proteine.
In esso il segnale viene elaborato: il neurone decide se dare origine o meno a una risposta cellulare.
−l’assone(o neurite): origina dal cono assonico: una porzione del corpo cellulare.E’ più lungo e
sottile dei dendriti, ve n’è uno per ogni neurone e su di esso scorre il segnale di risposta elaborato
dal soma. Esso in prossimità dei bersagli può ramificarsi (arborizzazione terminale), in questo
modo viene a contatto con altri neuroni o con altri tipi di cellule alle quali comunica la risposta
elaborata. Le giunzioni intercellulari formatesi sono le sinapsi. L’assone può contrarre sinapsi con:
−il dendrite di un altro neurone,in punti diversi del dendrite: nella porzione liscia o nelle spine
dendritiche.
−il corpo cellulare di un altro neurone
−i bottoni terminali di un altro neurone
Questi tipi di sinapsi hanno significati funzionali diversi: le sinapsi asso-dendritiche servono a
trasmettere informazioni, le sinapsi asso-somatiche e asso-assoniche servono a mantenere sotto
controllo l’attività dei neuroni. Le ampie ramificazioni dei dendriti
consentono al neurone di espandere l’area di ricezione sinaptica mantenendo ridotto il volume del
corpo cellulare.

In base alla morfologia i neuroni sono classificati in:

−multipolari: formati da un assone e molti dendriti
−bipolari: formati da un assone e un dendrite
−pseudo-unipolari: hanno due branche: una va verso la periferia dalla quale riceve i segnali, l’altra
va verso il sistema nervoso centrale al quale ritrasmette i segnali.

I neuroni possono essere classificati anche in base alla presenza o meno di un rivestimento
mielinico.
Nel sistema nervoso centrale la mielina è costituita da oligodendrociti, nel sistema nervoso periferico
da cellule di Schwann.
Il rapporto fra cellule di Schwann e assoni è 1:1, una singola cellula avvolge un singolo assone, gli
oligodendrociti invece emettono prolungamenti che vanno ad avvolgere un certo numero di assoni
(circa 10-12).
La funzione di queste cellule gliali tuttavia è la stessa: la mielina serve a evitare una propagazione
non controllata del segnale e a velocizzare la propagazione del segnale lungo l’assone.

I neuroni inoltre sono cellule asimmetriche, la loro asimmetria morfologica corrisponde a

un’asimmetria funzionale: permette la trasmissione delle informazioni in senso unidirezionale. La
struttura morfologica corrisponde a una struttura specifica che gli è stata attribuita, secondo il
principio della polarizzazione dinamica. I vari compartimenti:i dendriti, il soma, gli assoni, i
terminali sinaptici,consentono al neurone di funzionare in modo che l’informazione, giunta ai
dendriti e raccolta dal soma, possa procedere in modo unidirezionale lungo l’assone verso i
terminali sinaptici, e quindi verso i bersagli. Il neurone quindi non è costruito per ritrasmettere le
informazioni dai terminali sinaptici al corpo cellulare. Questi segnali unidirezionali prodotti dal
neurone sono di natura elettrica. Esistono anche altri segnali prodotti dal neurone di natura
chimica. Essi sono generati nei terminali sinaptici e possono ripercorrere l’assone in senso opposto
a quello dei segnali elettrici:dai terminali al corpo cellulare.

Il mantenimento dell’asimmetria dei neuroni è garantito dalla presenza del citoscheletro, formato
da neurofilamenti (actina, tubulina..). Il citoscheletro non è una struttura statica, immobile, ma
dinamica, i suoi riarrangiamenti permettono continue modificazioni morfologiche,anche
microscopiche,tutti i fenomeni di plasticità del sistema [Link] il citoscheletro inoltre è
fondamentale mantenere i contatti fra il corpo cellulare e le estremità dei prolungamenti dei
neuroni. Il corpo infatti sintetizza proteine che devono essere recapitate in punti lontanissimi
dell’assone.
Ci sono due tipi di trasporto fra corpo cellulare e estremità: uno veloce e uno lento. I meccanismi di
trasporto sono stati studiati marcando alcuni amminoacidi inglobati in proteine a livello del corpo
cellulare e seguendo il loro percorso lungo l’assone.
Una parte delle sostanze marcate raggiunge le terminazioni sinaptiche in tempi brevi, circa 24 ore,
una parte impiega molto più tempo, addirittura un anno. Nel neurone il corpo cellulare mantiene i
contatti con le estremità terminali attraverso:
−un trasporto attivo assonale: rapido,basato su meccanismi attivi che usano energia. Si svolge dal
corpo ai terminali sinaptici:senso anterogrado, e dai terminali sinaptici al corpo:senso retrogrado.
La velocità nelle due direzioni è differente: nel primo caso è di 300-400 mm al giorno, nel secondo
caso è più lento:125 mm.
−un trasporto passivo: è più lento:1 mm al giorno, si basa su flussi passivi e avviene solo in senso
anterogrado.
Esso sfrutta la produzione di nuove proteine, ad esempio nuovi monomeri di tubulina che
vengono inglobati in microtubuli, che spingono in avanti proteine sintetizzate precedentemente.

I segnali che vengono ricevuti e trasmessi nei neuroni sono di natura elettrica. Quando si pensa a
segnali di natura elettrica si pensa a delle correnti, quindi si può immaginare una somiglianza con
un flusso di elettroni che scorre lungo un cavo Per capire come i neuroni possano essere dei
conduttori elettrici semplifichiamo la loro struttura e esaminiamo ciò che succede in un loro
prolungamento. Attraverso una semplificazione esso può essere paragonato a un cavo, più
precisamente a un cavo coassiale: in cui la corrente scorre sia all’interno che all’esterno, nel
neurone infatti scorre sia nel citoplasma che nell’ambiente extra-cellulare. E’ vero che i neuroni
per scambiarsi e per produrre segnali utilizzano delle correnti che scorrono all’interno dei
prolungamenti neuronali? Se possiamo paragonare gli assoni a dei cavi elettrici,dal momento che
nei cavi la corrente scorre in questo modo, è ragionevole immaginare che lo stesso principio possa
valere per gli assoni. In realtà la questione è più complicata perché gli assoni sono dei cattivi
conduttori. Infatti:
−hanno un diametro molto piccolo che offre un’alta resistenza al flusso di cariche
−le loro membrane contengono proteine canale aperte,quindi parte della corrente che fluisce
all’interno, nel citoplasma del neurone, si disperde in un corto circuito, nell’ambiente extra-
cellulare
−poiché i neuroni sono piccoli e la loro membrana è vicina al centro del lume dell’assone, le cariche
che confluiscono si spingono le une con le altre e tendono ad accumularsi sotto la membrana
invece di procedere diritte al centro dell’assone.

Per spiegare meglio come mai gli assoni non sono dei buoni conduttori si può paragonare l’assone
a un tubo in cui si pone dell’[Link] si applica una pressione nel punto A ,si genera un gradiente
di pressione fra A e B e l’acqua scorre dal punto a maggiore pressione al punto a minore pressione.
Nell’assone le cariche scorrono perché esiste una differenza di potenziale; se in un punto si forma
un accumulo di cariche positive esse tendono a respingersi e cercano una via di fuga verso
l’estremità distale dell’assone, provocando un moto di cariche, quindi una corrente.
−In un tubo il flusso di acqua è tanto più veloce quanto più è grande il diametro del tubo: la
portata aumenta. Stesso principio vale per le correnti di cariche all’interno degli assoni. Quindi per
trasportare molta corrente nell’unità di tempo sarebbe necessario avere degli assoni con un
diametro molto grosso. Ma poiché il diametro medio dei prolungamenti degli assoni è molto
piccolo: circa 8 μm la quantità di corrente che può scorrere all’interno degli assoni è troppo piccola
per poter assolvere bene le funzioni di segnalazione dei neuroni.
−Un’altra caratteristica sfavorevole alla conduzione di corrente nei prolungamenti neuronali è la
presenza nelle membrane di [Link] un tubo che deve portare acqua fosse bucato non
riuscirebbe a funzionare,allo stesso modo il trasporto delle cariche nell’assone non può funzionare
perché esse si disperderebbero in un corto circuito: anche se applicassimo una grande differenza di
potenziale alle estremità alla fine troveremmo ben poca della corrente generata alle estremità.
−Inoltre gli assoni si comportano come se le loro membrane fossero elastiche.
Se le pareti di un tubo sono rigide la differenza di pressione applicata è in grado di spingere
l’acqua all’estremità distale.
Se le pareti del tubo sono elastiche la differenza di pressione applicata avrà l’effetto di dilatare le
pareti del tubo, non di spostare l’acqua. Le membrane dei neuroni sono elastiche:tendono a
favorire l’accumulo di cariche sulla faccia citoplasmatica. Infatti le cariche invece di procedere al
centro dell’assone, il che le renderebbe in grado di percorrere lunghe distanze, tendono in parte ad
accumularsi al di sotto della membrana, e restando li inutilizzate, causano la dispersione di una
parte della corrente. Questa proprietà delle membrane neuronali le fa funzionare come dei
condensatori, essa si chiama capacità.

Inoltre nei prolungamenti dei neuroni alle correnti interne si oppongono delle resistenze.
−La resistenza interna è l’ostacolo rappresentato dal citoplasma allo scorrimento delle cariche, essa
è in funzione del diametro dell’assone. Avendo un diametro molto piccolo gli assoni presentano
una struttura molto densa all’interno, formata dal citoscheletro, da vescicole che si spostano verso i
terminali sinaptici..perciò le cariche fanno molta fatica a scorrere.
−Oltre a questa resistenza legata al flusso di cariche lungo il citoplasma o all’esterno, nell’ambiente
extra-cellulare,esiste una resistenza fornita dalla membrana [Link]é i neuroni possano far
scorrere le correnti al loro interno la resistenza di membrana dovrebbe essere molto alta. In realtà
essa è bassa, infatti le membrane sono permeabili e quindi lasciano passare corrente da dentro a
fuori la cellula e viceversa; in questo modo la corrente forma un corto circuito.

Abbiamo quindi dimostrato che i neuroni non possono funzionare con un flusso di corrente
all’interno dei loro prolungamenti, hanno troppi difetti per funzionare come dei cavi. In realtà i
neuroni hanno saputo adottare dei meccanismi di compensazione per i loro difetti, per cui sono in
grado di svolgere la loro funzione di segnalatori generando segnali di natura elettrica. Per farlo
però non fanno scorrere i flussi di ioni (le correnti) all’interno del loro citoplasma, ma generano
correnti ioniche che entrano ed escono dalla loro membrana cellulare.

(3 grafici)
Esiste un modo per rappresentare i segnali. Queste tre onde rappresentano la misurazione delle
correnti che vengono assorbite dalle membrane dei neuroni o trasmesse lungo le membrane.
−Primo grafico indica uno stimolo di natura elettrica applicato sul neurone o nelle vicinanze.
Sull’ordinata di questo grafico cartesiano ideale vi è la corrente che è stata applicata, sull’ascisse c’è
il tempo.
All’inizio non viene applicato nessun segnale, poi viene applica una corrente sul neurone e viene
registrata la risposta.
Il neurone genera due tipi di moti di ioni:
−secondo grafico: una corrente capacitativa, dovuta alla proprietà della membrana chiamata
elasticità, le membrane assorbono un po’ delle cariche in movimento e poi le rilasciano al termine
della stimolazione.
−terzo grafico: il secondo tipo di corrente passa attraverso la membrana; si può misurare con un
elettrodo inserito nel neurone. Essa comincia a salire quando viene applicata la stimolazione, si
mantiene costante per tutta la durata della stimolazione e poi, quando viene interrotta la
stimolazione, si annulla.
 [Link] Buffo Fisiologia 3ottobre

Abbiamo visto che le correnti prodotte da movimenti di cariche lungo gli assoni hanno una vita
breve e non portano segnali di sufficiente intensità per garantire un funzionamento corretto dei
neuroni.
L’aspetto cruciale del funzionamento dei neuroni è la possibilità di integrare segnali diversi ed
emettere delle risposte. Esse vengono generate nel corpo cellulare e in seguito percorrono tutto
l’assone, durante questa percorrenza devono mantenersi identiche, senza essere modificate. I
neuroni sono quindi segnalatori affidabili.
La seconda esigenza dei neuroni è trasmettere i segnali più velocemente possibile ma l’alta
resistenza interna del citoplasma non facilita il trasferimento ad alta velocità del segnale dal corpo
cellulare ai bottoni terminali.
La produzione di segnali affidabili, riproducibili in modo adeguato e trasmissibili ad alta velocità
sfrutta la possibilità di creare delle correnti di membrana che si integrano con correnti che vengono
ad instaurarsi lungo il citoplasma. Le correnti attraverso la membrana possono essere generate
perché esiste una differente distribuzione di ioni diversi(Na,Cl,K..) sulla faccia interna e su quella
esterna della membrana che crea una differenza di potenziale fra l’interno e l’esterno del neurone.
Tuttavia la concentrazione diversa di ioni non pregiudica la neutralità elettrica della cellula.

La diversa distribuzione di cariche può essere misurata con un voltmetro o voltametro: si inserisce
in un neurone un elettrodo collegato con un voltmetro e con un secondo elettrodo che funziona
come tara (elettrodo indifferente) e si mette il neurone in una soluzione salina. Misurando cosi la
differenza di potenziale che esiste fra l’interno del neurone e la soluzione salina in cui è inserito il
neurone e che è il parametro di riferimento, si trova che il voltmetro segna –20,dice cioè che
l’interno del neurone è più negativo della soluzione salina di –70 millivolt.
Premesse generali:
unità di misura: le differenze di potenziale si misurano in volt, le correnti in ampere.
Seconda legge di Ohm, V = R⋅I I = V/R R = V/I
Descrive la relazione fra voltaggio e corrente: la corrente generata da una certa differenza di
potenziale fra due punti di un neurone è direttamente proporzionale alla differenza di potenziale e
inversamente proporzionale alla resistenza.

Se si registra la diversa distribuzione di cariche durante il funzionamento del neurone si trova che
la differenza di potenziale di –70 mV non è costante, può essere modificata:
−ipopolarizzazione della membrana: la differenza di potenziale fra l’interno e l’esterno diventa più
negativa, si sposta da –70 a − 90 mV
−depolarizzazione della membrana : la differenza di potenziale diventa più positiva, si sposta a – 50
mV
−potenziale d’azione : la differenza di potenziale cambia di segno, il potenziale di membrana si
sposta velocemente verso un valore positivo: +30 mV , questa variazione corrisponde a una
risposta elaborata dal neurone.
Questi tre tipi di variazioni di membrana interessano differenti compartimenti del
neurone:l’iperpolarizzazione e la depolarizzazione avvengono a carico dei dendriti e del corpo
cellulare, il potenziale d’azione è specifico del compartimento assonale.

Perché esiste una diversa distribuzione di cariche fra l’interno e l’esterno della cellula?
I parametri che entrano in gioco nella generazione e nel mantenimento del potenziale di riposo
sono:
−una diversa concentrazione di alcuni ioni sulle due facce della membrana
−la diversa permeabilità della membrana a ioni diversi a causa della presenza , a riposo,di canali
aperti attraverso i quali solo alcuni ioni possono passare
−la natura elettrica degli ioni. La carica degli ioni infatti influenza il loro moto: gli ioni caricati
positivamente tendono a muoversi verso ioni a carica negativa e vengono respinti dalle zone in cui
le cariche positive prevalgono, viceversa per gli ioni a carica negativa.
Per capire come funzionano le membrane immaginiamo una soluzione divisa in due
compartimenti separati da una membrana semipermeabile. Gli ioni coinvolti sono: sodio, potassio
e cloro.
Immaginiamo che la concentrazione di cloro sia uguale nei due compartimenti, quella di sodio sia
maggiore nel compartimento di sinistra e quella di potassio in quello di [Link] primo fattore
secondo il quale si muovono gli ioni è il gradiente di concentrazione; gli ioni potassio tendono a
muoversi per diffusione verso le zone a minore concentrazione di potassio, il potassio si muoverà
quindi verso il compartimento del sodio e il sodio verso quello del potassio.

La membrana ha permeabilità diversa per i due ioni: è maggiore la permeabilità al potassio poiché
vi sono tre canali aperti per il potassio e uno per il [Link] membrana favorisce quindi i
movimenti del potassio, nel tempo in cui tre ioni potassio attraversano la membrana, passa un
unico ione sodio. Se si potesse fotografare la differenza di potenziale dei due compartimenti, si
vedrebbe che non sono più elettricamente neutri: le cariche infatti, dislocandosi secondo il proprio
gradiente di concentrazione, hanno dato origine a una diversa distribuzione di cariche, creando
una differenza di potenziale, chiamata potenziale di diffusione . Esso viene generato e mantenuto
continuamente sulle membrane dei neuroni. Questo potenziale tenderebbe ad annullarsi: il moto
degli ioni secondo il loro gradiente di concentrazione riporterebbe la membrana ,dopo un po’ di
tempo, a una situazione di neutralità elettrica. Nei neuroni ciò non avviene mai perché esistono dei
meccanismi attivi che si contrappongono all’annullamento della differenza di potenziale delle
diverse concentrazioni all’interno e all’esterno della membrana. Questi meccanismi sono pompe
che spendono energia per riportare gli ioni sodio e potassio alla loro concentrazione iniziale, esse
non scambiano uguali quantità di sodio e di potassio: portano all’esterno tre ioni sodio, e
all’interno due ioni potassio. Anche la pompa contribuisce alla differenza di potenziale che esiste
fra le due parti della membrana, essa comunque dà un contributo considerato marginale rispetto al
contributo dato dai flussi di ioni.

Un altro fattore che influenza il movimento di ioni attraverso i due lati della membrana è dato dal
gradiente elettrico.
Cosa intendo: si è instaurato un potenziale di diffusione, il compartimento di sinistra, dominato
dal sodio, è più conduttivo del compartimento dominato dal potassio, gli ioni potassio continuano
a muoversi secondo il proprio gradiente di concentrazione che li porta verso il compartimento
dominato dal sodio. Questo moto è ostacolato poiché il compartimento di sinistra non è più
neutro: è positivo, le cariche positive respingono gli ioni potassio, il gradiente elettrico si oppone
quindi al gradiente di concentrazione e gli ioni potassio vengono rallentati nel loro moto. Il
gradiente elettrico perciò condiziona il flusso di ioni attraverso la membrana e contribuisce al
potenziale di diffusione.

Abbiamo detto che le concentrazioni ioniche intracellulari ed extracellulari sono diverse. Fuori
dalla cellula prevale il sodio (concentrazione:117 millimolare), la concentrazione del potassio è
bassa, quella del cloro è alta e non vi sono ioni inorganici: gruppi carichi appartenenti
prevalentemente a proteine. Sul versante intracellulare vi è poco sodio, molto potassio, poco cloro
e molti ioni inorganici. Se si bilanciano le cariche positive e negative dentro e fuori la cellula si
arriva alla neutralità.

La membrana non è ugualmente permeabile a tutti gli ioni: a riposo la permeabilità per il potassio
è circa trenta volte superiore a quella del sodio: ciò significa che nelle membrane dei neuroni a
riposo sono trenta volte di più i canali aperti del potassio rispetto a quelli del sodio .
Esaminiamo i moti degli ioni. Immaginate una cellula , un neurone, in cui la membrana è solo
permeabile al potassio.
Poiché il potassio è più concentrato all’interno della cellula, esso comincerà ad uscire secondo il
gradiente di concentrazione finché all’esterno aumenta la sua concentrazione e quella delle cariche
positive. Man mano che aumentano le cariche positive all’esterno della cellula, diminuisce la
libertà del potassio a uscire dalla cellula, poiché aumenta la quantità di potassio che viene respinta
all’interno della cellula. Il flusso di ioni potassio verso l’esterno e verso l’interno della cellula
prosegue finché non viene raggiunto un equilibrio: fin quando i moti verso l’interno e verso
l’esterno sono identici, questo punto di equilibrio corrisponde al potenziale di membrana specifico
chiamato potenziale di equilibrio per il potassio. Questo valore corrisponde al potenziale di
membrana nel quale le forze che spingono potassio all’esterno della cellula sono equilibrate dalle
forze che spingono potassio all’interno. Le prime forze sono di natura chimica, le seconde
corrispondono a un gradiente elettrico. Questo valore di equilibrio per il potassio è di –90 millivolt
e si può calcolare a priori conoscendo le concentrazioni fuori e dentro la cellula con la legge di
Nerst.
Essa mette in relazione le concentrazioni di ioni fuori e dentro la cellula e definisce questo valore
di potenziale:
E ione= 2,303 * RT/ZF *Lg [ione esterno] / [ione interno]
F = costante di Faraday R = costante T =temperatura Z = valenza dello ione
Questo valore vale –90 mV.
Questa legge serve per calcolare a priori, conoscendo la concentrazione interna e esterna di uno
ione, a quale potenziale di membrana i flussi di ingresso e di uscita si annullano fra di loro.
Descrive quindi la possibilità che un neurone ha di variare il suo potenziale di membrana, essa
dipende dalla concentrazione di neuroni fuori e dentro la cellula.
Il sodio entra nella cellula finché il suo movimento sarà ostacolato dal gradiente elettrico, si può
individuare il potenziale di equilibrio: è pari a +50 millivolt .
Il potenziale di equilibrio del cloro invece è di –70 millivolt. I moti del cloro sono regolati in modo
curato e servono a stabilizzare il potenziale di membrana sui valori di riposo. L’apertura dei canali
per il cloro serve a mantenere, in presenza di altri tipi di stimolazione, costante il potenziale di
riposo.
I canali coinvolti nella generazione del potenziale di azione sono chiusi a riposo e si aprono in
seguito a una stimolo elettrico, cioè in seguito a una depolarizzazione.
Immaginate di infondere nel neurone delle cariche positive , se dentro la cellula ci sono più cariche
positive rispetto al potenziale di riposo anche la membrana diventerà più positiva , quindi sarà
depolarizzata. Se la membrana cambia il proprio valore di potenziale spostandosi verso valori
positivi, i canali a porta elettrica per il sodio e per il potassio si attivano. Per primi si attivano i
canali del sodio, cambiano conformazione, si aprono e quindi il sodio comincia a entrare nella
cellula seguendo il gradiente di concentrazione. In seguito, dopo un intervallo di tempo,
cominciano ad aprirsi i canali per il potassio, quindi il potassio esce dalla cellula. I canali per il
sodio sono speciali: si aprono con un meccanismo a catena: lo stimolo che ha provocato una
depolarizzazione e che induce l’apertura dei canali a porta elettrica agisce con un effetto a catena
su altri canali per il sodio, anch’essi a porta elettrica, presenti sulle membrane dei neuroni. La
depolarizzazione originaria provoca, con l’ingresso del sodio, un’ ulteriore depolarizzazione che
recluta altri canali del sodio, fino al raggiungimento di un potenziale di membrana di +30 mV ,
picco massimo raggiunto durante il potenziale di azione. Poi questo potenziale decresce, perché?
I canali del sodio dopo essersi aperti, cominciano lentamente a inattivarsi, non si chiudono ancora,
sono inattivi e l’inattivazione blocca il passaggio del sodio. Parallelamente a questo fenomeno
avviene l’apertura ritardata dei canali potassio voltaggio dipendenti o a porta elettrica, il potassio
esce e fuoriuscendo dalla cellula porta fuori delle cariche positive, dunque il potenziale di
membrana scende verso il potenziale di riposo. I canali per il potassio rimangono aperti a lungo,
addirittura spingono il potenziale di membrana verso il potenziale di equilibrio del potassio.
Successivamente si chiudono quindi il potenziale di membrana torna al potenziale di riposo.
Riassumendo: durante il potenziale di azione a causa di uno stimolo depolarizzante la membrana
comincia ad aumentare la permeabilità per il sodio, fino al picco del potenziale di membrana, dal
picco la permeabilità per il sodio decresce, mentre aumenta e si stabilizza quella del potassio, poi
quella del potassio decresce e si riporta sui valori del sodio. L’aumento della permeabilità per il
sodio è immediato, quello del potassio è ritardato, è ritardata anche la diminuzione della
permeabilità del potassio rispetto al sodio. Il potenziale d’azione dura qualche minuto.
I canali per il sodio si aprono e poi vengono inattivati, inattivazione non significa chiusura, si
chiudono, cioè tornano nella conformazione originaria, soltanto quando il potenziale di membrana
ritorna a valori vicini a quelli di riposo. Mentre i canali per il potassio voltaggio dipendenti o si
aprono o si chiudono, i canali per il sodio all’inizio del potenziale d’azione si aprono, poi si
inattivano per bloccare il flusso di sodio e si chiudono solo alla fine del potenziale d’azione.

Esiste un periodo refrattario durante il quale la membrana è refrattaria a dare origine a nuovi
potenziali d’azione.
Questo periodo è suddiviso in periodo refrattario assoluto e relativo.
Il periodo refrattario assoluto è quel momento in cui i canali per il potassio sono aperti, entra
potassio ma i canali per il sodio sono inattivati, non si possono aprire neanche per
depolarizzazioni molto consistenti.
Il periodo refrattario relativo è quel periodo in cui i canali per il potassio sono ancora aperti ma i
canali per il sodio sono già tornati nella loro conformazione di chiusura e possono essere aperti con
stimoli adeguati.
Durante il periodo relativo il potenziale di membrana non è ai valori di riposo ma è più negativo: -
90 o -80 mV , quindi lo stimolo che dobbiamo applicare perché si aprano di nuovo i canali
voltaggio dipendenti per il sodio è maggiore rispetto allo stimolo dato inizialmente quando siamo
partiti da un potenziale di riposo di –70 mV . Questo fatto è molto importante perché determina la
frequenza alla quale i neuroni possono generare il potenziale d’azione e determina la possibilità
per i neuroni di codificare l’intensità degli stimoli, quindi è anche un codice di frequenza. I neuroni
infatti non rispondono con un potenziale d’azione a tutti gli stimoli depolarizzanti che vengono
applicati su di loro,la depolarizzazione deve essere sufficientemente intensa, deve cioè riuscire a
portare il potenziale di membrana verso un certo valore positivo, circa –70 mV . Dai –70 mV in su i
canali per il sodio voltaggio dipendenti si modificano e si aprono. Dal momento che esiste, per
scatenare un potenziale d’azione, una soglia di depolarizzazione che la membrana del neurone
deve raggiungere in modo che si aprano i canali voltaggio dipendenti, come fa un neurone a
discriminare o a trasmettere l’informazione relativa ad un pugno o a una carezza? Quale codice
può utilizzare? Entrambi gli stimoli superano una soglia, come si fa a discriminare fra questi due
stimoli di intensità diversa? Come fa un neurone della corteccia che deve comandare un
movimento a prevedere o codificare una velocità diversa per i movimenti dei muscoli? I neuroni
trasformano un’informazione relativa all’intensità di uno stimolo o alla velocità di un movimento
o alla forza che deve essere generata dalla contrazione in un codice di frequenza, ben definito, che
varia secondo i parametri fisiologici fra i 500 e i 1000 potenziali d’azione al secondo e che ha il suo
presupposto fisiologico funzionale, nell’esistenza di un periodo refrattario assoluto o relativo. La
durata del periodo refrattario assoluto, durante il quale non si possono generare su un dato
segmento di membrana nuovi potenziali d’azione e che è diverso per tutti i neuronali diversi,
serve a stabilire la frequenza massima che ogni tipo neuronale può produrre.
Uno stimolo, con una certa durata e una certa intensità, provoca un potenziale d’azione, se io
applico uno stimolo della stessa intensità ma che dura più a lungo, il neurone è in grado di
codificare la durata dello stimolo generando due potenziali d’azione, uno dopo l’altro; la
lunghezza di questi due potenziali d’azione dipende dalla lunghezza del periodo refrattario
assoluto.
A uno stimolo con un’intensità maggiore rispetto a quella esaminata finora, il neurone risponde
con un codice di potenziale d’azione a frequenza ancora maggiore. Lo stimolo che ho dato, per la
durata che ho scelto, è in grado di vincere le resistenze di membrana del neurone di un altro
periodo refrattario relativo, e scatenare un nuovo potenziale d’azione non appena il primo ha
terminato la sua fase di periodo refrattario assoluto. A stimoli molto intensi cioè, vengono sfruttati
appieno le potenzialità delle membrane neuronali di generare un potenziale d’azione, vengono
attivati dei potenziali d’azione che sono separati fra loro per via dell’esistenza di un periodo
refrattario [Link] stimoli a bassa intensità invece più frequentemente devono aspettare che la
membrana torni ai valori di riposo per scatenare un nuovo potenziale d’azione, perché la
depolarizzazione che inducono non è sufficiente per spostare il potenziale di membrana dalla
soglia del potenziale d’azione durante un periodo refrattario relativo.
 Fisiologia – Lezione 6/10/2003

La fisiologia è la fisica della materia vivente. Si divide in due grandi parti:la fisiologia della vita
vegetativa e la fisiologia della vita di relazione. La prima riguarda il come l’organismo si mantiene in
vita, la fisiologia della vita di relazione studia come l’organismo reagisce ed interagisce con l’ambiente
che ha intorno.
Vediamo la fisiologia della vita vegetativa. Questo programma che stiamo svolgendo sarà oggetto di
quel colloquio per quella famosa idoneità di cui abbiamo parlato.
La singola cellula per vivere ha bisogno di interagire con il mondo esterno, ha bisogno per esempio di
ossigeno e di liberare anidride carbonica, ha bisogno degli aminoacidi e di eliminare l’urea, quindi ha
bisogno di SCAMBIARE con l’ambiente. Se si tratta di un essere unicellulare, la fisiologia cellulare
spiega bene questi meccanismi. Quando l’organismo diventa più complesso, un aggregato di cellule,
insorge il problema che la cellula più interna scambi più difficilmente con l’esterno, perché ne ha tante
altre intorno. Si forma così un sistema di comunicazione, una specie di ferrovia, che carica i rifiuti dalla
cellula e li porta verso l’esterno. Ecco così che il “servizio postale” non è nient’altro che un vero e
proprio circolo, il sistema cardiovascolare, un sistema di vasi che fanno scorrere un liquido, il sangue, il
quale fa proprio da servizio postale per trasportare molecole da una parte all’altra dell’organismo.
Naturalmente ci sarà un motore, il cuore. Non abbiamo però ancora spiegato tutto. Questo sistema
postale deve ancora scambiare con l’esterno, in pratica lo può fare con 3 finestre: il polmone, e qui nasce
la fisiologia dell’apparato respiratorio. Un’altra finestra è l’intestino, che serve sia per produrre molecole
che per eliminarle, perché assorbe ed elimina. Ecco la fisiologia dell’apparato gastroenterico. In fine la
terza finestra è il rene, che è un organo di eliminazione di sostanze ma anche, come vedremo nel 2°
semestre, è un organo di equilibrio omeostatico. Ecco la fisiologia dell’apparato renale ed urinario.
Questa è la fisiologia della vita vegetativa, tutta la fisiologia che ci spiega come fa la cellula a
sopravvivere per avere nutrimento, energia, ossigeno e per eliminare.
Cos’è la vita di relazione? L’organismo interagisce. Quindi ecco che nasce la fisiologia di come noi
riceviamo segnali dall’esterno, soprattutto attraverso il sistema nervoso. Nasce la maniera di flettere un
arto per allontanarci, di scappare... C’è poi una serie di ghiandole endocrine che sono in parte una
funzione della vita vegetativa, ovvero regolano i meccanismi di omeostasi, in parte però le ghiandole
endocrine hanno però anche una serie di funzioni del comportamento.
Per ultima, poi, abbiamo la fisiologia della riproduzione.
Noi facciamo per prima la fisiologia del sistema nervoso.
Devo introdurre innanzi tutto il concetto di mezzo interno e di omeostasi. Il mezzo interno non è altro
che il liquido che bagna, copre e con cui sono a contatto le cellule. E’ il liquido extracellulare e si chiama
“mezzo interno” perché è il mezzo interno che è a contatto con qualunque cellula. Questo liquido è
importante per gli scambi: permette di dare ossigeno, quindi tutti gli apparati devono fare in modo di
mantenere costante la sua composizione. Sistemi di controllo fanno sì che il liquido extracellulare
rimanga rigorosamente costante. La composizione non è soltanto chimica, c’è anche l’aspetto fisico: ad
esempio la temperatura, rigorosamente costante... Tutti questi meccanismi di mantenere costante la
composizione fisico-chimica del mezzo interno, ovvero del liquido extracellulare, si chiamano
OMEOSTASI DEL MEZZO INTERNO. “Omeostasi” vuol dire mantenere costante.
Adesso spiego una parte che dovrebbe essere spiegata nei corsi preliminari, ma devo dire che agli esami
fate molta fatica. Io penso che sia meglio ripassarla, e chi vuole se la approfondisce.
Ecco una lista di cose che dovete sapere.
Il titolo di questa lezione potrebbe essere “movimenti di molecole e ioni nell’organismo”.
Il flusso (litri/secondo) è il volume di liquido che passa attraverso una sezione del condotto nel tempo.
Se voglio sapere qual’è l’entità di sangue che passa attraverso l’aorta, dico il flusso, ovvero quanti ml
passano nella sezione aortica nell’unità di tempo. Si può anche parlare di flusso di molecole, flusso di
persone...
Abbiamo due modi di spostare le molecole. Uno è il FLUSSO DI VOLUME o FLUSSO MASSIVO (ad
esempio l’aria che entra nei nostri polmoni).
Qui abbiamo un tubo e dentro un liquido, che si muove solo quando applico agli estremi del tubo una
differenza di pressione. In una siringa, se io spingo lo stantuffo si crea un gradiente di pressione: dove
c’è l’ago la pressione è quella atmosferica, mentre dove lo stantuffo spinge c’è una pressione maggiore,
ed il liquido cammina: questo è il flusso di volume. Voi sapete che osservando pressioni atmosferiche,
vedete zone di alta pressione e zone di bassa pressione - l’aria, da una zona di pressione alta, va ad una
di pressione bassa. Potremmo anche parlare in termini di elettroni che si muovono. La differenza di
pressione diventa la differenza di potenziale.
Il flusso massivo è indicato nella figura come Fm, ed è proporzionale, secondo una costante di
proporzionalità, alla differenza di pressione.
Per esempio, per trasportare l’aria dal mondo esterno al mondo interno basta che io crei un gradiente
che si inverta ciclicamente. Vedremo che durante l’inspirazione la cassa toracica si dilata, l’aumento di
volume provoca una diminuzione della pressione a livello del polmone, quindi l’aria entra. Viceversa,
durante l’espirazione, la cassa toracica si restringe, la pressione nel polmone diventa maggiore e l’aria
esce.
Cos’è questo Km? E’ il coefficiente di proporzionalità che dipende da che cosa? Basta che io prenda due
tubi di diverso diametro, applicando la stessa differenza di pressione vedo che i due tubi avranno flussi
diversi. Se prendo una siringa con ago molto sottile e spingo sullo stantuffo uscirà una certa quantità di
liquido, ma se l’ago ha un diametro molto grande il flusso è più alto, con la stessa differenza di
pressione. Il coefficiente di proporzionalità dipende dunque dal diametro. Poi, dalla resistenza: se l’ago
è sottile la resistenza è alta, se l’ago è largo la resistenza diminuisce. Non è solo il diametro dell’ago a
determinare la resistenza, è anche la lunghezza: con due aghi di uguale diametro, uno lungo 2 cm, l’altro
lungo 2 m, nell’ago di 2 m con la stessa spinta esce meno acqua. Quindi Km dipende dalla geometria:
sia dal diametro che dalla lunghezza. C’è poi un altro fattore: in una siringa con due aghi uguali, se
metto dell’acqua esce una certa quantità di liquido, se metto dell’olio, ne esce meno. Quindi vedete che
quel Km è funzione anche delle caratteristiche fisiche del liquido, del tipo di fluido. Io ho concluso il
concetto di flusso massivo o di volume, che è quello che ci permette di portare le molecole a grandi
distanze, dove per grandi si intendono le dimensioni dell’organismo senza problemi, grazie alla
differenza di pressione.
Per trasportare però le molecole nell’ambito di una cellula, nell’ambito del liquido extracellulare, e
quindi per percorsi brevi, non c’è bisogno di utilizzare il meccanismo dei gradienti di pressione e si
ricorre ad altri principi, al FLUSSO PER DIFFUSIONE. Uno ione, dopo aver compiuto svariati tragitti,
alla fine, statisticamente, si ritrova grosso modo al punto di partenza. Una molecola di acqua, alla
temperatura di 38 gradi, che è la temperatura interna del corpo umano (la temperatura influenza la
velocità a cui uno ione si muove), si muove ad una velocità di 2400 Km/h, che è tre volte la velocità di
un aereo di linea. La molecola del glucosio, essendo grande, cammina un pochino più lentamente e
viaggia come un aereo di linea.
Immaginiamo di avere un cubetto dove ci siano molecole che mancano dall’ambiente circostante.
Immaginiamo che il cubo abbia cinque pareti e la sesta non abbia parete, oppure immaginiamo che in
questa aula ci siano delle palline da ping-pong che rimbalzano. Se c’è una finestra aperta, alcune palline
escono. Fuori scontrano palline diverse -non di glucosio ma ad esempio di acqua...- scontrandosi,
dovrebbero in teoria tornare in dietro, però, statisticamente, non è detto che quella pallina che è uscita
sia la stessa che rientra, magari ne entra un’altra. Noi possiamo parlare di flusso di molecole come
numero di molecole nell’unità di tempo che attraversano quella finestra aperta, con una determinata
concentrazione. Quando ci sono 100 molecole di glucosio nell’unità di tempo ne escono 10, quando ne
metto 200 ne escono 20... più aumenta la concentrazione di molecole all’interno di quel cubetto,
maggiore è il numero di molecole che attraversano la finestra. Il flusso di diffusione è uguale al
coefficiente di diffusione che moltiplica la concentrazione all’interno di quel cubetto. Ora immaginiamo
di avere un altro cubetto con un finestra rivolta a quella del cubetto precedente, e con la stessa
concentrazione. Il cubetto di sinistra manda molecole a quello di destra e viceversa. Se le concentrazioni
sono uguali, il numero di molecole che vanno a destra è uguale a quello di molecole che vanno a sinistra.
Se invece le concentrazioni sono diverse, è maggiore il numero di molecole che va verso il cubetto con
concentrazione minore. C’è dunque un FLUSSO NETTO verso il cubetto con concentrazione minore,
che è proporzionale al coefficiente di diffusione ed alla concentrazione.
Come il coefficiente di proporzionalità per il flusso massivo, il coefficiente di diffusione dipende dalla
lunghezza del tubo, dal diametro del tubo e dalla viscosità. In questo caso, a parità di concentrazione,
passa più ossigeno rispetto al glucosio, quindi il coefficiente per l’ossigeno è maggiore che il coefficiente
per il glucosio. La prossima volta vediamo meglio quali sono i fattori che influenzano i coefficienti di
diffusione.
 Fisiologia – Lezione 7.10.2003

Abbiamo i due cubetti visti ieri. Il cubetto di sinistra ha un certo numero di molecole di glucosio, il
cubetto di destra non ne ha. C’è un flusso di glucosio da sinistra verso destra finché dura questa
differenza di concentrazione. Ad un certo momento si arriva ad una situazione in cui nei due cubetti si
ha la stessa concentrazione. Se c’erano 100 molecole a sinistra e zero a destra, si arriva ad un punto in
cui ce ne saranno 50 e 50, ovvero la metà. Se i volumi sono diversi, il numero di molecole sarà diverso
ma la concentrazione sarà uguale. Questo si chiama EQUILIBRIO DI DIFFUSIONE. Quando le due
concentrazioni sono uguali il flusso netto è zero perché il numero di molecole che va a destra è uguale a
quello delle molecole che vanno a sinistra. Siamo all’equilibrio di diffusione. Quanto tempo ci
impiegano queste molecole a camminare, data una certa concentrazione? Quanto lontano possono
andare? Posso trasportare queste molecole rapidamente per esempio dal cuore verso il fegato? Questo
metodo di trasporto è valido solo per distanze dell’ordine dei micron, perché per distanze notevoli i
tempi sono notevolmente lunghi. Qui abbiamo degli esempi: a sinistra c’è un capillare con due file di
cellule di un tessuto qualsiasi dalle quali dista supponiamo 10 micron. Se nel capillare c’è una
concentrazione x , quanto tempo ci voule per ottenere nel tessuto una concentrazione non dico uguale
(perché non c’è mai, dato che le cellule consumano le sostanze), ma ottenere il 90%? Dipende dalla
sostanza. Nel caso del glucosio, con una distanza di 10 cm ci vogliono 11 anni, quindi questo sistema
non va bene. Invece a distanza di 10 micron ci vogliono 3,5 secondi, un tempo ragionevole. Questo per
ricordare che la diffusione è buona per trasportare molecole a distanze dell’ordine di grandezza della
cellula. Ecco perché per grandi distanze abbiamo il flusso massivo.
Qui abbiamo una cellula di 20 micron di diametro immersa nell’ossigeno. L’ossigeno, a differenza del
glucosio, ha un coefficiente di diffusione altissimo, passa molto bene, molto meglio del glucosio.
L’ossigeno impiega solo 15 millisecondi per attraversare la cellula (ci vogliono tempi dell’ordine dei
millisecondi), mentre invece se la distanza fosse di 15 cm ci vorrebbero 9 mesi. Vi deve rimanere
impresso questa differenza fondamentale tra flusso massivo, che serve per trasportare per lunghe
distanze con dei gradienti di pressione, e flusso per diffusione, dove il movimento casuale delle
molecole consente alle molecole di camminare e mettersi in equilibrio, ma solo a distanze più brevi.
Adesso dobbiamo vedere il concetto di permeabilità. Quello che abbiamo detto finora è valido per
molecole o ioni che si trovino in un compartimento, ma se adesso andiamo a vedere com’è il movimento
attraverso la membrana cellulare vediamo che la membrana ha delle sue regole. Nel momento in cui si è
creata la membrana i meccenismi di funzionamento della cellula si sono rafforzati, questa membrana è
stata creata come mezzo di selezione. Vediamo allora in pratica questa selezione. Immaginiamo di
avere una cellula dentro un recipiente. Il liquido extracellulare nei confronti della cellula è un mare, nel
senso che il suo volume è sproporzionatamente grande. Quando ragioniamo in termini di cellula,
liquido extracellulare ed intracellulare, dobbiamo immaginare che questa cellula non sta in uno spazio
ristretto, è come se la cellula fosse in un grosso recipiente. Nel liquido extracellulare ho una certa
concentrazione x di glucosio, nel grafico la linea a tratteggio Ce (concentrazione extracellulare). Cosa
succede alla concentrazione dentro la cellula? All’inizio la concentrazione all’interno della cellula è zero.
C’è una diffusione, inizialmente più rapida, poi più lenta, di quella molecola all’interno della cellula.
Voi direste che la concentrazione all’interno aumenti, mentre quella all’esterno diminuisca. Invece, la
riga Ce non si vede diminuire, perché è talmente grande il numero di molecole nell’ambiente esterno,
che il numero che da qui passa all’interno della cellula è privo di significato. La concentrazione
intracellulare aumenta fino a diventare uguale a quella extracellulare, che , di fatto, non è cambiata in
maniera significativa, quindi la riteniamo costante. Vedo che ci sono delle molecole per cui il tempo per
raggiungere la concentrazione esterna è più rapido, altre per cui è più lento, oppure altre per cui la
concentrazione non cambia. Voul dire che la permeabilità è zero, queste molecole non passano attraverso
la membrana. Queste linee dimostrano quattro comportamenti di molecole che hanno coefficienti di
diffusione diversi, che partono da zero per la linea piatta. Il flusso netto è uguale al coefficiente di
proporzionalità e la differenza delle concentrazioni. Quando questa è zero, il flusso netto è zero: il
numero di molecole che entrano è uguale a quello delle molecole che escono. È la stessa legge che
abbiamo studiato prima, soltanto la differenza è che attraverso la membrana il comportamento è diverso
in funzione del coefficiente di permeabilità. Prima il coefficiente di diffusione dipendeva dal solvente,
dal soluto, etc. In questo caso invece dipende da come è fatta la membrana: dallo spessore della
membrana, dalla composizione chimica della membrana e dal tipo di molecola diffusibile. Ossigeno ed
anidride carbonica passano bene attraverso la membrana, quindi hanno un coefficiente di permeabilità
alto, perché la membrana è fatta di lipidi e l’anidride carbonica si scioglie bene nei lipidi, essendo molto
liposolubile. Vediamo bene questo concetto di liposolubilità e di idrosolubilità. Ogni molecola ha un
grado di ambedue, qualche volta è quasi totalmente o altissimamente liposolubile e scarsamente
idrosolubile, o viceversa. Per fare questo esperimento e studiare il coefficiente di permeabilità
riportiamo il coefficiente di permeabilità sull’ordinata di questi due grafici. Si prende un po’ d’acqua, ci
mettiamo dentro un pochino d’olio d’oliva, sbattiamo e si ha un emulsione: la goccia d’olio si è
trasformata in una miriade di goccioline piccolissime. Aggiungo ossigeno e sbatto, questo si legherà
all’acqua ed all’olio. Vado a separare olio e acqua e vedere quanto di questo ossigeno è rimasto
nell’acqua e quanto nell’olio. Magari 50% e 50% : c’è un coefficiente di ripartizione. Oppure quasi tutto
nell’olio e quasi niente nell’acqua... Faccio un grafico, sull’ascissa c’è in scala logaritmica il coefficiente
di ripartizione. C’è tutta una categoria di molecole in cui il comportamento è indicato da quella retta, che
indica l’aumento del coefficiente di permeabilità, ovvero indica la liposolubilità. Con il coefficiente di
ripartizione io stabilisco il grado di liposolubilità e quindi questo si riflette nel coefficiente di
permeabilità. Poi vedo che ci sono però delle molecole con coefficiente di ripartizione bassissimo (più
nell’acqua che nell’olio), scarsamente liposolubili, ma che, nonostante ciò hanno un coefficiente di
permeabilità alto. Riescono però a passare, come si può spiegare? Nella membrana ci sono dei canali
acquosi e queste molecole possono così passare. Idrosolubile è per esempio il sale da cucina. Le
molecole altamente liposolubili, alla destra della curva - ossigeno, anidride carbonica, etc - passano bene.
Anche l’alcol passa bene! Ci sono sostanze altamente liposolubili che passano rapidamente in circolo.
Quindi, esistono nella membrana dei pori in modo che le sostanze idrosolubili possano passare.
Poi, se andiamo a guardare il diametro sull’ascissa e il coefficiente di permeabilità, vediamo una serie di
molecole per cui, effettivamente, più il diametro aumenta più la permeabilità diminuisce. Parlando di
questi canali nel sistema nervoso centrale vedremo meccanismi che, a prescindere dalle dimensioni,
permetteranno di far passare solo determinate sostanze. Altre, anche se il loro diametro è piccolo, non
passano lo stesso. A questo punto abbiamo finito con questa parte sul coefficiente di permeabilità.
Adesso dobbiamo distinguere tra la diffusione semplice e la diffusione facilitata. La diffusione è il
meccanismo per cui le palline escono dalla finestra aperta. Ora però c’è un problema: alcune molecole
non possono passare perché magari sono idrosolubili, sono troppo grandi e non hanno il canale.
Possono però passare lo stesso: come fa il glucosio che è altamente idrosolubile, e quindi si scioglie
meglio nell’acqua che nell’olio, a passare attraverso spazi piccoli mentre so che lui è grande? È dovuto al
fatto che in quella finestra c’è qualcuno che lo lega, il trasportatore o vettore, in modo tale che lui riesca a
passare la membrana. Alla fine, ritornando all’esperimento della cellula nel recipiente, vediamo che il
glucosio riesce ad entrare benissimo, però ha bisogno del trasportatore. La legge che regola il passaggio
è uguale, la curva è la stessa di prima, l’unica cosa che cambia nel caso della permeabilità è che il
coefficiente di diffusione attraverso la membrana è molto più basso di quello della diffusione senza
membrana, perché la membrana rappresenta un ostacolo che rallenta il tutto e si ha un crollo del
coefficiente di diffusione. Però noi vediamo che ci sono delle molecole, lo stesso glucosio per esempio,
per cui, partendo dall’interno della cellula dove la concentrazione era zero, invece di arrivare ad
equilibrare la concentrazione extracellulare, vediamo addirittura che la superano. Si crea un gradiente.
Finora abbiamo visto tutto in termini statistici passivi, adesso qui abbiamo un fenomeno nuovo: abbiamo
delle membrane al di là delle quali abbiamo creato un gradiente. Cosa vuol dire aver creato un
gradiente? Vuol dire spendere energia, è come andare in salita, vuol dire spendere ATP, la benzina delle
nostra vita. Invece, tutto quello che avevamo visto finora era in discesa. Allora nella membrana ci sono
delle proteine capaci, a spesa di energia, di trasportare le molecole e ioni dall’altra parte. Questo si
chiama quindi TRASPORTO ATTIVO, Ci diventa maggiore di Ce.
Vorei ancora fare un riferimento alla pinocitosi ed alla fagocitosi, che sono trasporti di molecole. Quando
la membrana ha una particella solida o liquida davanti, la ingloba, la vescicola si internalizza e viene
trasportata dentro la cellula.
Nella esocitosi, viceversa, qualcosa che è contenuto in una vescicola si fonde con la membrana, si apre
ed esce. Di questo basta una definizione.
Voglio fare un riferimento alla OSMOSI. Anche per l’osmosi c’è il solito principio di molecole che si
muovono a caso nell’ambiente, sbattono tra di loro e migrano da un compartimento dove sono a
maggiore concentrazione verso quello dove sono a minore concentrazione. Abbiamo due recipienti: a
sinistra ci sono in rosso 8 molecole, in blu 2. A destra, viceversa, ce ne sono 6 rosse e 4 blu. Quindi c’è un
gradiente 8:6 per le palline rosse e 2:4 per le palline blu. Le palline rosse andranno a destra, le palline
blu a sinistra. Questo fenomeno dura finchè le concentazioni a destra ed a sinistra siano diventate
uguali. Infatti vedete che in fine arriveremo a 7:7 per le rosse, 3:3 per le blu - erano 6 e si sono ripartite
in 3 e 3. Adesso immaginiamo che nel recipiente con la solita situazione 8:2, 6:4 la membrana abbia una
particolare caratteristica, che sia semi permeabile, che faccia passare qualcosa e non dell’altro- magari
una molecola è piccola e l’altra grande... La membrana fa passare il rosso ma non il blu. È chiaro che il
rosso migra verso destra, il blu non può tornare in dietro. Anche l’acqua ha una concentrazione, questo è
il punto fondamentale. Molto spesso non si considera che l’acqua è una molecola come le altre, che sia
soluto o che sia sovente il comportamento è sempre lo stesso. È chiaro che qui la concentrazione di acqua
è uguale a sinistra ed a destra, perché ci sono 10 di soluto in ambedue i compartimenti, quindi anche la
quantità di acqua è uguale. Anche l’acqua si può spostare, quando le palline rosse vanno a destra la
concentrazione di acqua a sinistra aumenta, perché avendo tolto delle palline, al posto della pallina rossa
ci sarà una molecola d’acqua. Quindi, quando avviene lo spostamento a destra del glucosio, a sinistra la
concentrazione di acqua aumenta e si crea un gradiente di acqua per cui l’acqua va a destra. Quindi
l’acqua segue il glucosio a destra. Arriviamo a questo punto all’equilibrio dove il volume è diverso, il
numero di palline non è più uguale, non sono più sempre 7, però è uguale la concentrazione. Il dislivello
creato dal passaggio di acqua crea una pressione idrostatica che ci dà il valore della pressione osmotica.
Anche la pressione osmotica deve avere un’unità di misura. L’unità di misura della pressione osmotica è
l’osmole. Si ha un’osmole quando in un liquido c’è un numero di particelle
uguale al numero di Avogadro, che sono il numero di molecole che ci sono in una mole, con la
differenza però che una mole di glucosio è pari al numero di Avogadro, quando metto il glucosio
nell’acqua ci sono ancora il numero di Avogadro di molecole, ma quando metto il cloruro di sodio
nell’acqua ho un numero di particelle doppio. Se metto una mole di glucosio in un liquido ho un’osmole,
ma se metto una mole di bicarbonato di sodio che ha un indice di dissociazione di 1,qualcosa avrò
un’osmolarità di 1,qualcosa. Questo è spesso un punto debole all’esame. L’osmolarità fisiologica delle
cellule è dell’ordine della milliosmole. Quella del sangue corrisponde a circa 288-290 milliosmoli.
Affrontiamo solo più il cotrasporto. Spesso una molecola può essere trasportata da un trasportatore solo
se vi si lega un’altra molecola. Per esempio, il glucosio viene cotrasportato con il sodio. Il cotrasporto
può avvenire in due modi: un cotrasporto in direzione contraria, uno a destra e l’altro a sinistra,
l’antiporto, ad esempio la pompa sodio potassio; oppure può avvenire nella stessa direzione, e si ha un
simporto.
 Fisiologia – Lezione 08/10/2003

EVOLUZIONE DEL SISTEMA NERVOSO

Vorrei innanzitutto parlare, brevemente, di come è comparso il cervello, o meglio, il sistema

nervoso, nell’evoluzione dei primi esseri viventi. La vita è nata basandosi fondamentalmente su un
centinaio di elementi: ce ne sono quattro (che sono l’ossigeno, il carbonio, l’idrogeno e l’azoto) che
hanno un ruolo chiave, perché tutta la materia è formata essenzialmente da questi quattro
elementi. Poi, mano a mano, che si sono create condizioni diverse che hanno richiesto l’uso e
l’indispensabilità di altre molecole quali il calcio, sodio, potassio. Poi abbiamo i cosiddetti
“elementi traccia” di cui però abbiamo bisogno per vivere, e che sono presenti in quantità molto
piccole, ma che sono essenziali (???, rame, ???). Quindi, la vita si è creata fondamentalmente con
pochi elementi e pochi altri che però sono stati acquisiti come importanti. Abbiamo nell’organismo
ovviamente anche delle altre sostanze inquinanti che ci portiamo dietro. In quantità minime queste
non ci danno fastidio, ma talvolta possono provocare disturbi. Quando la vita si è creata, in un
ambiente ricco di magnesio e di potassio (il cosiddetto “brodo iniziale”), si è sviluppata con
meccanismi che ancora oggi troviamo a livello intercellulare. Poi si è formata una membrana che
ha protetto questi meccanismi e ha tenuto fuori altri ioni come ad esempio il calcio ed il sodio.
Successivamente la cellula ha imparato ad utilizzare anche questi ioni come il sodio. Quando si è
formata una società di cellule, queste colonie di cellule o animali pluricellulari relativamente
semplici, potevano vivere meglio e con meno probabilità di scomparire nell’evoluzione, perché
ogni cellula ha preso un ruolo diverso e quindi si sono potuti creare meccanismi di sopravvivenza
più efficienti. Tuttavia, fino a che non è comparso il sistema nervoso, il grosso handicap dell’essere
vivente era quello di non potersi muovere. La stella marina non ha sistema nervoso, ed è
condannata a vivere sul fondo del mare. Si può muovere soltanto se le correnti del mare la
spostano e se in quella zona succede qualcosa di sfavorevole, la stella marina muore. Poi se essa
deve andarsi a cercare il cibo da qualche parte non può. Ecco che da lì in poi, noi passiamo dagli
animali, come ad es. la medusa, che hanno sistema nervoso semplice, e possono muoversi. Intanto
il meccanismo per muoversi è quello di creare una cellula muscolare… certo che se ho mille cellule
muscolari che si contraggono simultaneamente in direzioni diverse scelte a caso, statisticamente
l’animale starebbe fermo. Ecco che nasce allora anche il direttore d’orchestra che sono i neuroni
(cellule nervose) che devono guidare la concentrazione in un certo modo. In più, era importante
decidere se era il caso di scappare o di andare da una parte o dall’altra, sapendo ciò che si stava
facendo: “fa caldo, vado da una parte; fa freddo, vado dall’altra. Ecco che allora, anche qui, il
sistema nervoso ha sviluppato dei recettori capaci di misurare un po’ tutto: la temperatura,
l’ossigeno. La CO2 ecc… Quindi il SN nasce nell’evoluzione come sistema che misura (come un
sensore) determinati parametri dell’ambiente, porta dei segnali ad un centro che li integra, e poi
decide una strategia (di contrarre i muscoli o di potersi muovere).

Fig. “La differenza fondamentale tre una pietra e l’atomo sta nel fatto che l’atomo è altamente
organizzato, mentre la pietra è semplicemente disordine. La vita prende gli atomi, ma, anziché
ammucchiarli (come nella pietra), li combina a formare dei modelli….”

PROPRIETA’ DEL SISTEMA NERVOSO DURANTE LO SVILUPPO

La prima strategia che serviva al sistema nervoso nella medusa (per fare un esempio semplice) è
quello che la medusa ha un comportamento che obbedisce ad una regola molto semplice: “mi
avvicino a qualcosa che è utile… mi allontano da qualcosa che è dannoso”. E’ una specie di
macchinetta che se fa caldo va verso il caldo, ma se fa troppo caldo va verso il fresco. Quindi una
strategia comportamentale in un animale con sistema nervoso agli inizi della sua evoluzione,
risponde a questa filosofia. Questo è importante perché permette una migliore sopravvivenza. Poi
nell’evoluzione siamo arrivati fino ai vertebrati, soprattutto poi nei mammiferi, ove si sono
sviluppate vere strutture nervose che, assieme a questi circuiti che davano questo comportamento
UTILE/DANNOSO che sono rimasti (la lucertola è lì; se vede caldo va di là… e ha dei
comportamenti che si chiamano “STEREOTIPI”, che possono cambiare, ma sono circuiti
relativamente rigidi e stabili)…
Poi compare, invece, un fenomeno nuovo: non è una cosa che compare tutto lì eh, questa
evoluzione che.. già c’è qualcosa di elementare che si perfeziona fino ad arrivare a quello che
nell’uomo è il mondo delle EMOZIONI. Ma le emozioni ce l’ha anche il gatto, un barlume di
emozione ce l’ha anche la tartaruga… probabilmente non ce l’ha la formica. E allora ecco che ogni
sensazione… quando io misuro la temperatura, non metto in moto una macchinetta che la
temperatura mi fa muovere il muscolo (1° livello), ma la temperatura acquista un ruolo
AFFETTIVO. Cosa vuol dire affettivo? Vuol dire che mi piace o non mi piace, mi piace di più/mi
piace di meno. E’ chiaro che questa è stata una grossa conquista perché allora io mi muovo in base
al piacere o al dispiacere, e quindi rafforzo il comportamento, il mio intelletto per sopravvivere
meglio. PIACEVOLE/NON PIACEVOLE si associa ad uno sviluppo dei processi di
memorizzazione di questa esperienza per cui il piacevole viene ricordato, per cui io posso anche
essere stato aggredito da un labrador ed aver avuto un’esperienza spiacevole, la memorizzo, la
prossima volta che vedo quel pericolo scappo ancor prima di… Quindi ecco che las la la… il
comportamento di questo secondo cervello ci consente di rispondere ad una filosofia non più
utile/dannoso, ma piacevole/spiacevole. Io vado alla ricerca di ciò che mi piace. Questa è la
filosofia di base del comportamento e che guida anche diciamo gran parte del comportamento
umano. Naturalmente poi sviluppandosi nell’uomo, compaiono delle proprietà di poter andare
anche verso un comportamento spiacevole, ma in vista poi di un piacere. Questo… sono i lobi
frontali che consentono di prevedere il futuro, cosa che un animale non può fare. Cioè noi
possiamo anche dire: “io ora mi sacrifico, studio, non mi piace, però poi quando ho dato l’esame…
(non si capisce… pare faccia una battuta “refrigerante”). Nell’uomo, si può anche dominare il
piacere e il dispiacere in vista di un piacere futuro. Quello che poi nasce come terzo stadio, come
terzo cervello, è la comparsa della neocorteccia che ha consentito all’uomo soprattutto di usare la
RAZIONALITA’. Il concetto ci permette di indicare non solo se una cosa è piacevole o spiacevole,
ma anche se è bella o brutta. Quindi con la neocorteccia, la nostra filosofia di comportamento viene
anche influenzata dal bello e dal brutto ed è in grado di stabilire una legge morale che ci permette
di distinguere fra quello che noi chiamiamo il BENE e il MALE, che sono categorie che sono innate
nel nostro cervello perché, a meno di casi patologici, nessuno di noi è capace di ammazzare un
altro.
Ecco, questa è un po’ l’evoluzione del cervello… Naturalmente la distinzione tra razionalità ed
emozioni non è sempre facile da definire. Es. delle persone sul carrello su rotaie…

LA CIRCOLAZIONE CEREBRALE
Presenta delle caratteristiche diverse dagli altri organi. Ieri abbiamo detto che delle cellule che
sono al centro sono bagnate da un liquido che abbiamo chiamato mezzo interno. Il contatto diretto
tra circolo e cellula ha i suoi vantaggi, come la comunicazione diretta, ma gli svantaggi che se nel
circolo c’è qualcosa che non va… (nn si capisce). Nel sistema nervoso centrale abbiamo un circolo e
certe cellule nervose che formano quella che si chiama BARRIERA EMATO-CEFALICA. Tra la
cellula nervosa ed il capillare ci sono dei dispositivi di barriera. Ci sono tra il circolo cerebrale e gli
altri circoli dell’organismo quattro differenze fondamentali che nella fig. sono segnati con quattro
numeri: 1, 2, 3, e 4.
Prima differenza sta nei capillari: i capillari, che normalmente sono permeabili, ma la permeabilità
delle sostanze attraverso i capillari, è molto variabile a seconda degli organi: ad es. nel fegato i
capillari sono molto permeabili, nel rene sono molto (?). Invece nel cervello il capillare possiede dei
pori che si chiamano giunzioni serrate (tight junctions). Nel capillare non c’è nemmeno lo spazio
per poter far passare il glucosio. D’altra parte il glucosio è di fondamentale importanza. Nei
capillari cerebrali c’è una pompa che trasporta il glucosio attraverso le membrane senza che ci sia
(?). La quarta differenza è che tra il capillare e la cellula (normalmente c’è del liquido
intercellulare) vedete che c’è una cellula gialla che si chiama ASTROCITA, che è una cellula della
glia. Gli astrociti sono messi a palizzata, pigiati l’uno contro l’altro come delle tavole incastrate, per
cui lo spazio tra una cellula e l’altra è talmente sottile che la diffusione delle sostanze tra una
cellula e l’altra è resa molto difficoltosa. Dentro il cervello ci sono delle cavità riempite di un
liquido secreto dai cosiddetti PLESSI COROIDEI. I capillari sono di struttura di tipo renale e c’è
un’infiltrazione di liquido che va in questi contenitori. Poi abbiamo le pareti rivestite da cellule
ependimali che costituiscono una barriera fra l’interno e l’esterno dei ventricoli cerebrali. Quindi il
liquido extracellulare, in questo caso, non dipende molto dal capillare che ha giunzioni strette
dove non si può scambiare, ma da una parte c’è una barriera che rende difficili gli scambi coi
capillari, dall’altra un serbatoio da cui attinge il liquidi extracellulare che ha una composizione
fisico-chimica diversa da quella dei normali liquidi extracellulari. Questo liquido si chiama
LIQUOR O LIQUIDO CEFALO-RACHIDIANO.
Schematizzazione dei ventricoli cerebrali: immaginate di avere una pesca. Immaginate di togliere il
nocciolo e rimane una cavità. Questa contiene il liquido cefalo-rachidiano, ma comunica con
l’esterno attraverso il picciolo della pesca (alias il CANALE DI MONROE) con cui il liquido che è
dentro la pesca esce; e dove va? Va a rivestire tutta la pesca, per cui la pesca si ritrova immersa nel
liquido che viene prodotto all’interno. Il punto di comunicazione fra l’interno e l’esterno è proprio
questo forellino, il canale di Monroe. I ventricoli cerebrali sono quattro: due laterali, che si trovano
entro i due emisferi cerebrali, poi abbiamo il terzo ventricolo nel tronco dell’encefalo, e infine,
caudalmente, a livello del bulbo, c’è il quarto ventricolo che collega bulbo, ponte e cervelletto. I
quattro ventricolo cerebrali sono comunicanti e vanno a finire in un tubicino sottilissimo
all’interno del midollo spinale e che lo percorre per tutta la sua lunghezza.
I plessi coroidei sono localizzati in ciascuno dei quattro ventricoli. Il liquido qui prodotto va a
circondare l’encefalo e anche l’esterno del midollo spinale (entro la dura-madre, una membrana
del cervello che contiene il liquor). Ci sono delle valvole dove il liquido va a finire dentro le vene e
che permettono ad esso di entrare e di uscire. Il liquido passa attraverso le valvole e finisce nelle
granulazioni aracnoidali, che lo smaltiscono. Se tutto va bene, la stessa quantità di liquido che
viene prodotta al giorno viene inviata nelle granulazioni aracnoidali. Ci sono delle condizioni
patologiche congenite o dovute a traumi in cui queste valvole si occludono, e allora lì abbiamo
questa malattia che si chiama IDROCEFALO, dove la quantità di liquido si accumula, e allora il
cervello viene compresso e si hanno danni irreversibili.
Il cervello rappresenta il 2% del peso corporeo, però ha un’esigenza di ossigeno e di glucosio molto
alte (consuma il 15% dell’ossigeno totale). Il cervello ha bisogno di un apporto continuo di
ossigeno, perché, mentre nel muscolo si può anche avere una glicolisi anaerobica in assenza di
ossigeno e con produzione di acido lattico, questa non è possibile nel cervello. Di conseguenza
l’anossia cerebrale porta a morte.
La barriera emato-cefalica è molto utile per proteggere il cervello dall’arrivo di sostanze
idrosolubili, ma non dalle sostanze liposolubili.

FISIOLOGIA DEI CANALI IONICI DELLA CELLULA NERVOSA

Il SN contiene circa 100 miliardi di cellule nervose. La morfologia di questi neuroni varia, ma tutti
sono riconducibili ad un unico modello, quello che ha intuito un certo(?): ogni neurone aveva un
centro trofico che è il corpo cellulare (soma) e poi aveva due tipi di prolungamenti: i dendriti, che
ricevono il segnale da un’altra cellula, e l’assone che lo porta a distanza. Le caratteristiche che
differenziano queste cellule nervose dalla altre è che tutte le cellule sono isomorfe, mentre queste
hanno un’asimmetria enorme, con l’assone che può coprire distanze enormi. Se noi prendiamo un
neurone e lo rapportiamo ad un pallone da calcio, il suo assone potrebbe arrivare ad una distanza
di circa 70 Km. Ci sono neuroni lunghi fino ad un metro. Il corpo cellulare è 50 micron.
Il canale si è sviluppato in questo doppio strato fosfolipidico per aggregazione di unità proteiche. I
monomeri si aggregano e formano covalentemente un tunnel che passa da una parte all’altra di
questo strato lipidico.
Per studiare il funzionamento di un canale ionico vi è stata un’innovazione tecnologica descritta da
due tedeschi che volevano registrare la corrente che passava in ogni singolo canale.
Si prende una micropipetta di vetro e la si appoggia sulla membrana di una cellula in cultura.
Questa pipetta deve essere molata per far sì che il bordo non sia tagliente. La micropipetta deve
essere collegata con un tubicino di plastica ed essere portata alla bocca dello sperimentatore che
risucchia un lembo di membrana cellulare. E’ sufficiente per fare in modo che la membrana si
deformi. Nella micropipetta finisce soltanto la corrente che passa per il canale che è rimasto
incorporato nella pipetta stessa (sempre se è stata ben sigillata). In questo modo posso registrare la
corrente del canale collegando la pipetta ad un amplificatore e poi ad un voltmetro.
Il canale ha una corrente zero: non passa corrente ed il canale si dice CHIUSO.
Se nel canale passa corrente si dice che si APRE, questa apertura avviene in un microsecondo. Poi
il canale sta aperto per un poco così la corrente fluisce e poi si chiude di nuovo. Questo è il
comportamento di questi canali. L’apertura del canale è di tipo TUTTO o NULLA. Il canale si apre
con una certa frequenza, e ciascuna apertura ha una certa durata. Può variare sia la durata che la
frequenza d’apertura. Un’altra proprietà del canale è la SELETTIVITA’: il canale fa passare
soltanto un tipo di ione (qualche volta due). Questa selettività restringe l’azione a pochissimi ioni.
Come fa a passare uno ione? C’è un profilo energetico nel canale che è congruente con la carica e le
dimensioni dello ione (caratteristiche cinetiche dello ione). Il canale è un tubo pieno di gruppi
proteici che sporgono, caricati positivamente e negativamente, e queste cariche compongono un
codice (come la serratura di una chiave). Lo ione che deve entrare deve avere delle caratteristiche
tali da riuscire a sorpassare questo canale avendo delle caratteristiche cinetiche e di idratazione
affini a quelle del canale. Lo ione idratato, perde l’acqua che lo circonda, e si localizza nella nicchia
del canale, la quale ha pari dimensioni, ed è caricata in una certa maniera affine allo ione. Ogni
canale possiede quattro nicchie analoghe disposte una in fila all’altra. Lo ione passa da una nicchia
all’altra in successione, potendo entrare solo in una nicchia per volta. Può entrare solo uno ione per
volta nel canale perché ogni ione utilizza una nuvoletta di cariche che mimano le cariche
dell’acqua.
Basta che un gruppo polare cambi di posizione ed il canale perde affinità per lo ione e si dice che è
chiuso.
L’altro problema è: chi è che fa aprire questi anali? Ci sono quattro tipi di attivazione dei canali,
quindi quattro tipi di canali ATTIVI:
1) A controllo di ligando o ligando dipendenti: in questo complesso proteico c’è una zona in
cui si lega una molecola che fa aprire il canale (ad es. acetilcolina)
2) Canali Operati dall’interno: canali aperti da molecole intercellulari, che dipendono dalle
proteine G. Si può avere una fosforilazione del canale tramite processi enzimatici. Vengono
attivati parecchi canali contemporaneamente.
3) Canali Voltaggio dipendenti: i canali sentono un campo elettrico circostante e cambiano
conformazione.
4) Canali Meccano dipendenti: basta una deformazione meccanica del canale o di un
dispositivo collegato ad esso che il canale si apre (cambia conformazione in seguito ad un
insulto meccanico).
 [Link] Strata

FISIOLOGIA – Lezione del 09 / 10 / 2003

Abbiamo illustrato come il canale del K+ faceva passare selettivamente il K+ e ho detto che questo
canale è quello meglio studiato, quello più antico, con dati recentissimi, che ha studiato un
ricercatore americano Malkinnon (N.B. il nome si sente malissimo- non so se e’ giusto) e uscendo
da lezione ho sentito al telegiornale che ha preso il Nobel a conferma dell’importanza di queste
cose e che la ricerca sui canali del K+ che ha fatto arrivare al premio Nobel assieme ad un altro
ricercatore americano Del Qua che ha studiato un altro tipo di canale che fino a pochi anni fa era
sconosciuto e che sui libri non esiste e che ha sempre rappresentato un problema per la fisiologia
che era il canale attraverso il quale passa l’acqua. Ecco perché questi due signori hanno preso il
Premio Nobel per aver illustrato i meccanismi atomici e la struttura cristallina del canale da cui si è
potuto capire quelle proprietà che hanno permesso di spiegare perché la molecola dell’acqua ha
quelle proprietà e quella del K+ ha quelle proprietà e riesce a passare con quel meccanismo che ieri
vi avevo spiegato .

Questa è la figura di queste 2 grosse scoperte; a sinistra il canale dell’acqua dove c’è l’acqua che ha
due pallini bianchi che sono le cariche positive dell’ H e un pallino rosso che è la carica negativa
dell’ O e l’acqua passa attraverso il suo canale; naturalmente l’acqua può passare anche attraverso i
pori di 2 cellule che non sono ben assottigliati però ci sono dei canali che fanno passare l’acqua e
che non si era mai capito come poteva l’acqua attraverso lo strato lipidico passare però si sapeva
che l’acqua passava .In questi canali non propri ,come quello del K+ , l’acqua passa ma passa male:
dove ci passa il K+ l’acqua ci dovrebbe passare ancora meglio invece non è vero. Quindi grande
importanza per le scoperte dei 2 Nobel e per questo grande merito .

--Diapositive Canale acqua e K+-- lo ione K+ con la nuvoletta di acqua intorno ;quando lo ione
passa nel proprio canale perde la nuvoletta ,disidratandosi, poi la riacquista in un’altra zona del
canale poi la riperde e così via .

--Struttura proteina che forma il canale K+-- l’apertura e la chiusura del canale sono dovute a
modificazioni della struttura tridimensionali della proteina . N.B. non tutta la proteina si modifica
:ci sono dei punti critici (evidenziati in giallo rosso e verde) .

Ciò che si scopre per un canale posto in un punto del corpo vale per tutti i canali dello stesso tipo
posti in altri punti nel corpo .

Si sente male in più punti e talvolta non si sente per niente.. lo stesso rappresentante esprime il suo
disappunto..”Non si sente un cazzo..”

--Altra figura del passaggio ione K+ nel canale omonimo—si vede uno ione K+ e intorno la sua
nuvoletta formata da 4 molecole d’acqua quando è lontano dal canale; quando si avvicina al canale
perde 2 molecole d’acqua perché le altre 2 sono cariche che si trovano nel canale naturalmente.
Quindi K+ ha sempre le sue 4 cariche.

--Movimento K+ nell’ennesima figura a computer—

A riposo il Na+ è praticamente chiuso cioè i canali del Na+ aperti a riposo sono statisticamente
pochi (più o meno su 100:90 chiusi e 10 aperti). I canali del Na+ hanno 1 porta di in attivazione che
si chiude subito per cui c’è un meccanismo che fa entrare il Na+ per un tempuscolo breve perché
queste 2 porte hanno 2 cinetiche diverse: sono sempre quelle conformazioni che cambiano ma una
delle due è più lenta; in quel momento in cui una si è aperta e l’altra non si è ancora chiusa passa
Na+. E quindi questo consente un meccanismo rapido di far passare il Na+ per un tempuscolo
minimo; dopodiché naturalmente il Na+ viene richiuso ma la fase di ripolarizzazione qui è dovuta
al fatto che più lentamente si apre il K+. (N.B. anche per i canali del K+ vale stesso discorso
statistico fatto prima ) .

Volevo ora fare un cenno sul Potenziale d’Azione Cardiaco

Il P.A. cardiaco ha delle caratteristiche che ubbidiscono sempre alle stesse leggi della permeabilità,
ma è stato fatto in maniera diversa da quella del muscolo scheletrico e della fibra nervosa: in
quest’ultima il P.A. dura circa 1 millisecondo (msec) poi il tutto deve finire per poter cominciare un
altro P.A. .Nel cuore invece vedremo poi che nello studiare il muscolo questi P.A. che si possono
produrre a frequenze anche di 500 al secondo è importante perché se al muscolo gli arrivano molti
potenziali d’azione in sequenza il muscolo si contrarrebbe in via permanente e si ha quella che si
chiama una Contrazione Continua a livello tetano muscolare, che studieremo più avanti .

Tetano è una contrazione muscolo-continua dovuto a questo bombardamento.

Per quanto riguarda il cuore si è dovuto evitare che ci fosse un tetano nel cuore perché siccome il
cuore è una pompa e si contrae deve obbligatoriamente rilasciarsi altrimenti se sta contratto il
sangue non circola e questo fenomeno, quando succede è un fenomeno patologico, si chiama
fibrillazione e se questo fenomeno è a livello del ventricolo si muore nel giro di pochi minuti
perché il sangue non circola più .

Per evitare questa contrazione continua, questa fibrillazione si è sviluppato un diverso P.A. a
livello meccanico. La 1ª differenza è che il P.A. cardiaco è lunghissimo: dura 200-300-400 msec
quindi quasi mezzo secondo di fronte ad 1 ms di prima. Per produrre un potenziale d’azione così
lungo si è agito sulle permeabilità. Qui abbiamo un aumento di permeabilità al Na+ come nella
fibra nervosa quindi qui questo canale è stato conservato; poi quando però questo potenziale
d’azione si sviluppa, quindi questa salita depolarizza la membrana, ci sono dei canali del Ca2+
voltaggio-dipendenti per cui la depolarizzazione del Na+ produce nella fibra costituisce un
segnale elettrico e fa aprire i canali del Ca2+, che nella fibra nervosa non ci sono .questi canali del
Ca2+ sono lenti e si inattivano molto lentamente e allora questo aumento del Ca2+ fa entrare Ca2+
nella fibra muscolare e produce una depolarizzazione primaria. Poi lentamente si inattiva e quindi
qui abbiamo la ripolarizzazione. Di diverso troviamo anche la permeabilità per K+: anziché
aumentare diminuisce grazie ad un meccanismo che blocca il canale del K+ e non lo fa così aprire.
Questo meccanismo di chiusura però è da blocco; ci sono due tipi di chiusura per i canali: chiusura
per variazione sterica (1° tipo) e canali che rimangono aperti ma si infila qualcosa che fa da tappo,
da blocco e ciò impedisce allo ione specifico (in questo caso K+) di passare (2°tipo). Il blocco è dato
dallo ione Mg2+ che si infila nel canale del K+; lo ione Mg2+ è molto simile a quello del Ca2+ non
passa attraverso quello del K+, passerebbe attraverso quello del Ca2+ se non fosse che si disidrata
molto lentamente. Se lo ione Mg2+ si infila nel canale del K+ allora statisticamente (1 volta passa e
10 no) questo è chiuso. Aumentando la permeabilità del Ca2+ e bloccando quella del K+ il Pot. Az.
Cardiaco rimane più a lungo (?) .D’altra parte anche nel nervo se blocco permeabilità al K+ come
nel cuore la ripolarizzazione è molto lenta. Inoltre nel cuore ci sono dei canali ATP sensibili per il
K+ (scoperti pochi anni fa – presenti sul sito web dato dal prof). Sono canali K+ sensibili all’ATP
quindi all’Anossia. Quindi quando uno lavora un po’ di più e comincia un po’ di crisi di ossigeno
si attivano i canali del K+ in modo da iperpolarizzare il cuore in modo da ridurre l’eccitazione
cardiaca. Quindi il significato è che quando manca Ossigeno questi canali anziché bloccare il K+ lo
fanno entrare .
Ora, con altra diapositiva, vediamo: l’ ipereccitabilità Neuro-muscolare .ci sono delle patologie
dove il Sistema Nervoso e Muscolare sono particolarmente eccitati per es. malattie della
Paratiroide –se c’è troppo Ca2+ o poco Ca2+ l’eccitabilità cambia- .

Quindi il Ca 2+ regola l’eccitabilità regolando la funzione del canale del Na+ .Siccome è il Na+ il
responsabile delle insorgenze dei Pot. Az. se io faccio in modo che il Pot. Az. nasca più facilmente
ho ipereccitabilità oppure se rendo più difficile far nascere il Pot. Az. ho ipoeccitabilità .Questa
situazione quindi si ha nella carenza di Ca 2+ e nella carenza di Mg 2+ .Nella patologia è più facile
la carenza di Ca 2+ perché il Ca 2+ interferisce per gran parte ,due terzi e più ,rispetto all’ambiente
(?) ,ma la funzione del Ca 2+ e del Mg 2+ è identica .Si è scoperto che il Mg 2+ regola il traffico di
almeno una dozzina di canali ionici .

Ora azione del Ca 2+ e del Mg 2+ sul canale del Na + quello che provoca il Pot. Az. che è
responsabile degli stati di ipereccitabilità della fibra muscolare .

--Diapositiva—si vede al centro Canale Na + con membrana in stato di riposo a –70 mV .Il canale
contiene delle cariche fisse ,cioè dei gruppi proteici ,negative all’imboccatura .Quindi c’è un anello
di negatività intorno all’imboccatura esterna .Il che significa che se la membrana è –70 quelle
cariche negative sono in realtà una depolarizzazione perché il campo elettrico lì è minore di –70
.Quindi diciamo che in assenza di nient’altro il canale è in realtà a –60 mV cioè è già un po’
depolarizzato per via di queste cariche negative ;questa è la situazione di partenza .Il Ca 2+ e il Mg
2+ sono fuori dalla cellula ;quindi la nuvoletta di cariche + tende ad andare vicino alle cariche – del
canale per andare a neutralizzare queste ultime ;quindi la presenza del Mg 2+ riporta il canale ad
un livello vicino al Pot. di Riposo .Ripeto : --70 la membrana ,le cariche negative fisse fanno sì che il
canale sia –50 ; quindi siamo vicini alla soglia e potrebbero nascere dei Pot. Az. ;la presenza di Mg
2+ o del Ca 2+ neutralizzano le cariche negative e quindi più c’è Ca 2+ e più c’è Mg 2+ e meno
cariche negative ci sono e quindi il canale invece di –50 viene iperpolarizzato a –60 quindi il Ca 2+
ed il Mg 2+ servono da sedativi e quindi la membrana diventa meno eccitabile ;se ho ipocalcemia o
ipomagnesemia c’è lo scoperchiamento di queste cariche negative e quindi il canale è molto più
depolarizzato : --40 quindi siamo alla soglia per far nascere il Pot. Az. quindi in mancanza di Ca 2+
e di Mg 2+ possono insorgere spontaneamente dei Pot. Az. nelle fibre nervose e muscolari .(ora fa
esempio :faccia di un paziente ipereccitabile basta toccare meccanicamente un nervo che è
collegato ad un muscolo per far partire dei pot. az. e quindi contrazioni che normalmente non ci
sono – questo è il caso dell’ipocalcemia e spesso anche dell’ipomagnesemia --) .

N.B. il Pot. Az. è un fenomeno passivo ma ci sono pompe necessarie per creare il gradiente che
funzionano un po’ come gli accumulatori delle auto :noi carichiamo la batteria e questa sta sempre
carica perché la pompa crea il gradiente così l’accumulatore non deve separare mai ;poi quando
accendiamo la macchina la corrente passa .

Le pompe non sono solo Na+/K+ (3 Na+ escono e 2 K+ entrano) ;troviamo Ca 2+/Na+ (esce 1 Ca
2+ ed entrano 3 Na+) , Cl-/K+ (trasporto accoppiato-entrambi vanno fuori esce 1 Cl- e 1 K+) , e poi
una pompa che porta all’interno 1 Na+ 1 K+ e 2 Cl- .Queste pompe metaboliche sono
importantissime per tenere in equilibrio le concentrazioni ioniche .Più si va avanti e più si
scoprano nuove pompe .

--Diapositiva-- : i canali possono essere chiuso/aperto e c’è la possibilità di una porta di attivazione
ed una di inattivazione quindi il canale può essere aperto o chiuso e in questo caso in 2 modalità
diverse :chiuso attivabile e chiuso inattivabile .

--Diapositiva-- : somma totale della corrente di tutto un insieme di canali del Na+ e del K+ .Per
quest’ultimo la differenza è che non si inattiva quando la corrente passa e la latenza è maggiore
.Dalla diapositiva :Interferenza del canale del K+ con il Mg 2+ , quindi l’apertura del canale del K+
è controllata dal Mg 2+ che può interferire e costituire questa oscillazione .

Tutto quello che Strata ha detto finora è la prima parte della fisiologia nervosa :

l’ELETTROFISIOLOGIA ATTIVA cioè come la cell. è in grado di generare corrente.

Ora iniziamo l’ELETTROFISIOLOGIA PASSIVA cioè come si comporta il neurone che

passivamente subisce una corrente che viene dall’esterno ,quando noi cioè stimoliamo .

--Diapositiva fibra nervosa-- (il calamaro gigante con il suo assone gigante ha dato un contributo
enorme per dare le leggi fatte negli anni 40 e 50. N.B. la legge generale del Pot. Az. del calamaro
vale per tutte le cell. viventi) .

Vogliamo studiare che cosa succede se applichiamo su un assone della corrente ;corrente significa
applicare 2 poli uno + (anodo) e l’altro – (catodo) ;se noi mettiamo un anodo e un catodo sulla
superficie della membrana vediamo che cariche + vanno dall’anodo entrano nella membrana ed
escono in corrispondenza del catodo .(N.B. per convenzione parlo di migrazione di cariche + ma in
realtà migrano gli elettroni !). Ogni stimolo ha una polarità una certa ampiezza ed una durata .

--Diapositiva-- possiamo stimolare la cell anche con Elettrodi intracellulari cioè mettiamo il catodo
dentro e l’anodo fuori o viceversa e ho lo stesso flusso di cariche .Nonostante che lo stimolo sia
rapido la membrana impega un po’ a raggiungere il max valore .Domanda :perché la membrana ci
mette così tanto a salire e quando togliamo lo stimolo impiega un po’ a scendere (ha fatto vedere
un grafico mV su ordinate e tempo sulle ascisse) ? Perché la membrana si comporta come un
condensatore .La membrana fa da isolante tra i due conduttori .Quando non passa più corrente
,l’abbiamo chiusa , quelle cariche piano piano vengono restituite . Quanto è il tempo di salita ?
varia a seconda delle dimensioni del neurone .Come si misura il tempo di salita :con la Costante di
Tempo o TAU (il simbolo è Pi-greco) .Per definizione TAU è il tempo in cui il Pot. arriva al 63% del
massimo ;il tempo TAU indica sia il tempo di salita da 0% al 63% e il tempo di discesa dal 100% al
37% che sono uguali .Ampiezza stimolo :prendo un neurone applico stimoli iperpolarizzanti di
intensità crescente e vedo che c’è una iperpolarizzazione parallela fino ad arrivare ad un certo
valore max. .Se invece vado a depolarizzare le cose cambiano :uno stimolo fino ad una certa
intensità mi produce una depolarizzazione proporzionata (ciò che avviene anche per
l’iperpolarizz.) ma ad un certo valore molto grande la membrana perde il controllo e dice ora
faccio da sola cioè fa un Pot. Az. perché la membrana è fatta di Resistenze e Condensatori e quindi
quando gli do poca corrente si comporta come un circuito passivo ,un conduttore passivo ;quando
gli do troppa corrente metto in moto i meccanismi dell’elettrofisiologia attiva cioè apro dei canali e
allora i canali che si aprono per il mio stimolo sono la risposta della cellula che dice ora gli do la
mia corrente .Ecco un incrocio tra la l’elettrofisiologia passiva e attiva .Il Pot. Az. non è più la
corrente mia cioè che fornisco ma la corrente sua cioè della cellula. Allora PRINCIPIO GENERALE
DA RICORDARE BENE :i tessuti che sviluppano questa loro risposta cioè che il Pot. Az. che sono
in grado di produrre in seguito alla nostra manipolazione si chiamano tessuti eccitabili .Questo
succede nel cervello ,nel cuore ,nei muscoli ,nella musc. Liscia ;il fegato invece ha un potenziale di
riposo quindi noi lo possiamo depolarizzare ed iperpolarizzare ma si comporta in maniera del
tutto passiva quindi non è un tessuto eccitabile ;ci sono poi dei tessuti come le cell. del Pancreas
che in teoria non sono eccitabili ma in realtà loro sono in grado di produrre dei Pot. al Ca 2+ e
hanno dei Canali del K+ ATP sensibili che misurano quanto Glucosio c’è quanto ATP ,c’è e quindi
mettono in grado la produzione di insulina maggiore o minore ;sono quindi dei fenomeni ibridi
;comunque in senso classico i tessuti eccitabili sono quelli che rispondono a dei Pot. Az. con una
loro corrente ;gli altri tessuti si comportano in maniera passiva come se fossero resistenze e
condensatori .
Il Pot. Az. parte quando quella gradualità di stimoli vista prima arriva ad un livello che noi
chiamiamo SOGLIA .Quindi con uno stimolo soglia parte il pot. az. .Ora domanda :se do subito
dopo un altro stimolo uguale parte o no il pot. az.? No .Riprovo con un periodo maggiore e ce la
faccio .Quindi la membrana dopo un pot. az. impiega un po’ di tempo a ritornare normale ;questo
periodo si chiama PERIODO REFRATTARIO ,nel quale quindi anche se do uno stimolo soglia non
ho la produzione del pot. az. .Ma questo secondo stimolo è molto grande si può formare un pot.
az. ?Sì ,dopo un tempuscolo nasce un pot. az. ma la soglia è molto alta .Conclusione esperimento :il
Periodo Refrattario si divide in 2 parti :il primo periodo è detto ASSOLUTO e in questo nessuno
stimolo per quanto grande riesce ad eccitare il neurone e questo garantisce che non ci siano
sovrapposizioni di pot. az. ;passato un certo intervallo il Periodo Refrattario persiste ma è detto
RELATIVO nel senso che se io metto una maggior quantità di stimolo riesco a stimolarlo .

Importanza durata dello stimolo :io ho uno stimolo soglia di una certa ampiezza (disegna alla
lavagna e mostra diapositiva) ;se questo stimolo lo faccio più grande ma di minore durata è
sempre lo stimolo soglia :quindi quello che conta è l’area dato che posso compensare la durata con
l’ampiezza .Quindi disegno curva durata/intensità :più aumenta la durata più posso abbassare
l’ampiezza ;però questa curva mi dice che lo stimolo non può andare sotto un certo valore minimo
perché se è troppo basso non nasce la corrente .Questa minima intensità ,indicata con la lettera R
,che stimola il neurone è detta REOBASE (significa corrente di base) .

La corrente elettrica scalda passando attraverso i tessuti e questa proprietà è sfruttata in chirurgia
per le coagulazioni ,ad es. il bisturi elettrico è un bisturi dove ci sono tanti impulsi ma ciascun
impulso dura microsecondi quindi son talmente brevi che posso dargli dei voltaggi enormi da
scaldare il tessuto al punto da bruciare la cute umana (?) .Quindi il paziente non è stimolato perché
si è talmente lontani dal periodo minimo che non stimoliamo (in pratica :si è talmente a sin. della
curva circa 1 milioni di oscillazioni al sec. che non c’è lo stimolo) .

La durata minima per avere lo stimolo è la CRONASSIA .Si è arrivati in questo modo :prendiamo
la reobase e moltiplichiamola per due quindi abbiamo 2R :qual è la durata che corrisponde a 2R ?Il
punto che corrisponde a 2 volte la Reobase si chiama Cronassia. Sia la Reobase sia la Cronassia
sono convenzioni che abbiamo fatto noi. La cronassia cambia da tessuto a tessuto e se voglio
stimolare un tessuto conoscendo la cronassia metto la durata ottimale per stimolare meglio quella
fibra .

Altra proprietà della membrana sempre della corrente :la membrana cambia dopo che ha
sopportato per parecchi millisecondi lo stimolo .La soglia è il livello a cui la cellula dà il suo
contributo di eccitabilità e quindi se applico un catodo nella membrana nei millisecondi successivi
anche se non parte il pot. az. la membrana cambia le sue proprietà e l’eccitabilità aumenta subito
perché io la depolarizzo però poi questa eccitabilità diminuisce .Conclusione :se io applico un
catodo alla membrana si ha un aumento dell’eccitabilità immediato ,non nasce il pot. az. ma
aumenta l’eccitabilità se la vado a stimolare qui parte facilmente il pot. az. ,però se aspetto un po’
vedo che questa eccitabilità tende a diminuire ;questo fenomeno per cui l’eccitabilità aumentata
dal catodo tende a diminuire si chiama ACCOMODAZIONE della membrana ;accomodazione cioè
la membrana cambia le sue proprietà e risponde meno allo stimolo ;quindi l’eccitabilità aumenta
per il mio stimolo ma poi la membrana anche se io mantengo lo stimolo non rimane lei non rimane
eccitabile nel tempo .Ripeto : se io applico un catodo alla membrana ho una depolarizzazione cioè
diminuisce la soglia e quindi è più facile stimolare la membrana ,la vado a stimolare e vedo che il
pot. az. per la corrente è molto piccola ;l’aumento di eccitabilità quando la corrente passa al catodo
ci dice che è più facile che nasca il pot. az. però quest’aumento di eccitabilità non rimane costante
poiché anche se lo stimolo continua l’eccitabilità decresce ,e quando tolgo lo stimolo non c’è un
ritorno alla linea di base ma c’è una depressione di eccitabilità (o depressione post-catodica) .Stesse
considerazioni quando la corrente iperpolarizzante all’anodo :quando tolgo lo stimolo non c’è un
ritorno alla normalità ma si ha un periodo di ipereccitabilità detto ESALTAZIONE POST-
ANODICA .

In conclusione applicando il catodo aumenta l’eccitabilità però poi c’è un’accomadazione e

applicando l’anodo c’è una ipoeccitabilità con accomodazione ,accomodazione che è questo
cambiamento dell’eccitabilità della membrana all’applicazione di uno stimolo prolungato .

LEGGI DELL’ECCITAMENTO POLARE O LEGGI DI FLUGERS (con la dieresi sulla u) :si

prendono i due elettrodi si applicano su un muscolo e facendo passare corrente ho la contrazione
del muscolo ,all’anodo nasce il pot. az. ,ne nasce uno solo perché poi la membrana crolla ,ma quel
che è strano è che quando chiudo la corrente vedo che c’è di nuovo la contrazione muscolare
.Perché c’è contrazione anche alla rimozione della corrente? (Qui il nostro rappresentante risponde
per tutti noi ! NON SO !) Si fa un esperimento: si mette dell’anestetico sotto il catodo in modo che
la corrente passa però il nervo sta bloccato e vedo che se ho solo il catodo vedo che ho la
contrazione musc. solo alla chiusura del circuito ;vado ad anestetizzare sotto l’anodo e vedo che
quando si chiude il circuito quindi quando comincia a passare la corrente non ho nessuna
contrazione ,quando tolgo la corrente la contrazione c’è ;quindi ciò vuol dire che le leggi di Flugers
dicono che io stimolo il muscolo con la corrente continua al catodo quando chiudo il circuito e
all’anodo quando apro il circuito (per ricordarsi : CCAA cioè Catodo-Chiusura/Anodo-Apertura)
;l’esaltazione post-anodica è responsabile della nascita del pot. az. .Quindi in conclusione legge
Flugers dice che se stimolo un muscolo tra l’anodo e il catodo ho una contrazione all’inizio del
passaggio di corrente e alla fine del passaggio di corrente e con l’esperimento dell’anestesia si
dimostra che il pot. az. responsabile della contrazione muscolare nasce in corrispondenza del
catodo quando chiudo il circuito e dell’anodo quando apro (CCAA) ,e noto che in corrispondenza
dell’anodo c’è un’esaltazione dell’eccitabilità che mi fa partire un pot. az. come al catodo me lo
faceva partire alla chiusura del circuito .

Abbiamo concluso l’ELETTROFISIOLOGIA PASSIVA (forma dello stimolo quindi: polarità ,durata
,ampiezza) .

Ora iniziamo la PROPAGAZIONE DEI SEGNALI LUNGO LE MEMBRANE ECCITABILI cioè

vediamo come i fenomeni visti finora (variazioni pot. di membrana piccole o grandi compreso il
pot. az.) influenzano i punti vicini della membrana .Vediamo il primo esperimento :creo una
depolarizzazione quindi la membrana va da –70 a –60 ;ora vedo che succede nei punti vicini come
si propaga il segnale (segnale =variazione elettrica in un punto) ;la depolarizzazione c’è anche nei
punti vicini e più mi allontano dal punto1 (che è su diapositiva)e più diminuisce :la curva è
descritta da una curva esponenziale cioè che tende a un valore anche se non lo raggiunge mai
.Domanda :perché nei punti vicini c’è una depolarizzazione ?Ricorro a modello del neurone il
quale ha una membrana che è isolante ma ha dei pori quindi offre una certa resistenza al passaggio
delle cariche elettriche che poi sono ioni ;anche all’interno dell’assone ci sono delle resistenze
perché la colonna liquida all’interno dell’assone conduce anche se molto male rispetto al metallo,e
anche il liquido extracellulare ha le sue resistenze perché è fatto da conduttori ionici ;quindi
possiamo dire che nella membrana ci sono delle Resistenze Interne (Ri) ,delle Resistenze Esterne
(Re) e delle Resistenze di Membrana (Rm) .La Re è intuitivo che questa resistenza è quasi un corto
circuito quindi la possiamo anche trascurare perché c’è ma è una resistenza bassissima rispetto alle
altre due .La Ri dipende dal diametro della fibra perché come tutti i conduttori più è grande il
diametro e minore è la resistenza (è inversam. prop.)e quest’ultima è direttamente proporzionale
alla lunghezza della fibra .Quindi nelle fibre molto lunghe e sottili la resistenza è massima .La Rm
per membrane uguali è pressochè costante ma la Rm totale se la fibra è grande sarà diversa dalla
Rm se la fibra è piccola .
Perché la curva è esponenziale ?(vedi 16 righe prima di che curva si parla) :perché (per un po’
spiega il disegno fatto alla lavagna) la corrente di membrana tende a diminuire perché ogni volta
gliene tolgo un pezzo cioè ad ogni nodo si perde un tot costante di corrente :quindi ho un
decadimento .Il valore del decadimento cambia da fibra a fibra e dipende dal valore di Rm e dal
diametro (cioè Ri) e quindi essenzialmente dal rapporto tra Rm tot e Ri tot .Possiamo vedere che
più la resistenza è piccola e più il diametro è grande e più la curva scende lentamente .Conclusione
:le fibre grandi hanno discese molte lente (es. assone calamaro) ;per descrivere questa esponenziale
,come avevo fatto per la costante di tempo ,uso il concetto di Costante di Spazio (lambda) :è un
valore della distanza alla quale il segnale si è attenuato ad un valore del 37% rispetto a quello
iniziale ;inoltre ogni assone ha delle caratteristiche e la sua costante di spazio ;ultima cosa :quanto
sono in pratica queste distanze ?misuro le costanti di spazio :es. nella fibra muscolari sono 100-200
micron .Conclusione :queste correnti che abbiamo descritto ora si chiamano CORRENTI LOCALI o
CORRENTI ELETTROTONICHE (nome dato dai vecchi fisiologi) perché non fanno grandi
distanze .Sono importanti :non portano segnali a distanza ,il significato è portare il segnale in punti
vicini perché qui attivo dei meccanismi che a loro volta ne attiveranno altri e così andando avanti
come una catena .Devo avere un altro meccanismo di trasporto dell’informazione elettrica nelle
membrane ,per le lunghe distanze ,per mandare il segnale ad es. dal midollo spinale al muscolo
del piede poiché non riesco con la corrente locale .Per studiare questo fenomeno altro esperimento
:voglio sapere come si propaga il pot. az. e vedo su diapositiva che succede ;in un punto faccio
partire il pot. az. poi registro ai punti 1,2,3,4 e vedo che c’è un fenomeno di corrente locale che a
distanza di 1 mm è sempre più piccolo finchè non lo vedo più .E’ questa la corrente elettrotonica
,che precede il pot. az. .Ripeto esperimento :provoco pot. az. con uno stimolo ,vado a misurare con
un ago elettrico che succede in 1,2,3,4 vedo una depolarizzazione con il pot. az. ;quindi ho due
componenti :la corrente elettrotonica (prima che nasca il pot. az. c’è una depolarizzazione che si
propaga elettrotonicamente ed è istantanea ma diminuisce esponenzialmente ) e il pot. az. che
vedo che nasce ma mano mano che ci allontaniamo lo vedo sempre in ritardo come se ci mettesse
un po’ a camminare .

--Diapositiva-- dove ho il pot. az. ho + 30 mV e questo mi produce dei fenomeni elettrotonici là

dove la membrana a destra del potenziale sta avanzando da sin verso dx. ;fotografo in questo
punto e vedo che a dx c’è un decremento esponenziale che segue le leggi di prima ;a dx. succede
che c’è un tratto di membrana che in seguito alla depolarizzazione indotta dal pot. az. c’è un tratto
di membrana che si trova sopra-soglia quindi i canali del Na+ che sono in quel tratto si aprono e
aprendosi generano un altro pot. az. quindi la corrente locale indotta dal pot. az. a destra
costituisce la causa dell’apertura dei canali del Na+ per poter espandere quel pot. az. verso destra
;nello stesso tempo a sin. ho un tratto di membrana dove i canali del Na+ che restano aperti sono
diventati inattivabili (quindi c’è in attivazione canali Na+ e c’è anche il K+ che lavora) quindi il
pot. az. mentre si espande a dx si ritira a sin . Quindi ho il Periodo Refrattario Assoluto :in questo
tratto pur essendoci la depolarizzazione ,i canali del Na+ sono chiusi quindi non può nascere un
pot. az. .Il pot. az. si sposta verso dx e può andare all’infinito fino a che c’è membrana e questo
richiede un certo tempo .La velocità dipende dalla costante di spazio .

(Per farci capire ora considera un modellino fatto da un filo di rame ricoperto di polvere da sparo
;il filo è il nostro assone ;se scaldiamo un punto per es. a 100 gradi logicamente il calore si propaga
nei punti vicini quindi ho diminuzione esponenziale 100 90 40 gradi.. esattamente riproducibile col
fenomeno energico visto ;se al posto di 100 metto 200 gradi nasce la fiammella ,cioè ho l’eccitabilità
della fibra neuro-muscolare ;ora che succede:la mia corrente sale a 1000 gradi ma ci sarà un punto
in cui la temp. è talmente alta che si incendia la polvere quindi la fiammella si espande a dx perché
c’è la polvere che si incendia mentre a sin la fiammella non si espande ma anzi si spegne perché la
polvere è bruciata quindi Periodo Refrattario Assoluto. Il pot. az. non torna indietro perché basta
una piccola parte bruciata a sin.).
 Fisiologia - Lezione del 10/10/2003

Allora,se io metto un catodo sulla fibra muscolare,questa si depolarizza. Se la fibra si depolarizza a

–70,-65 in quel punto diventa più eccitabile. Ieri abbiamo detto cos’è l’eccitabilità,è la capacità di
rispondere agli stimoli. Quindi come faccio a dire che è eccitabile? Stimolo la fibra per far partire il
potenziale d’azione. Quindi siamo d’accordo che dove c’è un catodo c’è un’ipereccitabilità. Si
aprono alcuni canali del sodio,entra un po’ di corrente,e quindi non è sufficiente perché sottosoglia
per la membrana più vicina…(?). Se io questo stimolo invece di tenerlo 2 msec,1 msec…se lo
stimolo dura 10 msec,un tempo lunghissimo,io vedo che succede qualcosa nella membrana per cui
l’ipereccitabilità rimane uguale,poi dopo 1 msec o 2 questa comincia a scendere. Emi avvio a una
situazione in cui è difficile da stimolare. Quando io tolgo lo stimolo,la membrana si accomoda,per
cui la sua ipereccitabilità tende a svanire,come se volesse ritornare normale,è un adattamento.
Quando io tolgo lo stimolo succede un rimbalzo,nel senso che l’eccitabilità che era depressa invece
di ritornare al valore di potenziale normale,lo fa in senso opposto,diventa ipoeccitabile. Questo si
chiama depressione post-catodica cioè dopo che c’è stato un catodo la fibra viene depressa. Questo
è l’esperimento. Poi all’anodo succede esattamente il fenomeno inverso:ipoeccitabilità,quando
comincio,e poi c’è quel rimbalzo ecc…ecc…per cui addirittura potrebbe anche nascere un
potenziale d’azione. Ecco,se lo stimolo raggiunge la soglia del potenziale d’azione,quindi allora io
ho un ricambio di corrente continua al muscolo e il muscolo si contrae all’inizio della fibra. Da
quello che abbiamo detto è chiaro che quando il stimolo un anodo o un catodo nel muscolo e vedo
che c’è energia all’apertura e alla chiusura,posso dimostrare che alla chiusura la contrazione
origina al catodo,all’apertura all’anodo.
Bene,allora andiamo avanti con la dimostrazione di quelle 2 o 3 figure che riguardano l’argomento
di ieri e che riprenderemo oggi. Questa è la figura che ieri vi ho fatto vedere in bianco e nero in una
diapositiva che qui si vede un po’ meglio. Allora,si vede,quello che ho detto ieri,il potenziale
d’azione,è fotografato lo spazio della membrana che in corrispondenza della linea verde c’è la
massima permeabilità al sodio con potenziale d’azione che…(?). A destra c’è la decrescita del
potenziale però quando arrivi ad avere una linea blu c’è quella zona dove la membrana è
depolarizzata. Mentre a sinistra c’è una riga rossa,c’è il periodo refrattario.
La velocità di conduzione come dicevo ieri dipende dalla costante di spazio λ,ovvero dal diametro.
Vedremo fra poco che io posso calcolare la velocità della testata di …(?),nonché il rapporto tra
velocità e diametro,e viene fuori questa formuletta semplice che dovete ricordare, y=kx ,la velocità
misurata in metri al secondo,è uguale a una costante…questa è una formula un po’
approssimata…(?). Una nostra fibra amielinica di circa 1 μm ha una velocità di 1 m/s. Questo è il
primo punto che volevo trattare. Questa è un’altra figura che vi fa vedere come la costante di
spazio sia diversa in 4 fibre diverse…(?). La velocità espressa in metri al secondo è uguale al
coefficiente k per la radice quadrata del diametro della fibra.
Qual è la conseguenza della maggiore eccitabilità? E’ che aumento la velocità di
conduzione,perché io ho come una fiammella che ieri camminava,se la fiammella è più grande
scalda più lontano e quindi incendia più facilmente e quindi la fiammella va più veloce. Se invece
la fiammella è piccola,la velocità è più piccola. Nella fibra amielinica il potenziale cammina tanto
più veloce quanto più è grande il diametro. Durante l’evoluzione c’è stato un progressivo aumento
del diametro della fibra perché se la velocità è lenta ma lo spazio piccolissimo…(?). Durante
l’evoluzione essendo aumentata l’estensione corporea è aumentata la velocità…(?). Nelle fibre
amieliniche la relazione tra diametro e velocità è espressa dalla formula che y=k√x → y^2=kx.
Quindi vuol dire che all’inizio aumentando il diametro guadagnamo molto di più ma poi
guadagnamo sempre meno,sempre meno,sempre meno,per cui per poter arrivare a quella velocità
non andava più bene.
Allora si è dovuto aumentare la velocità senza aumentare il diametro. Allora l’Ingegnere ha
dovuto trovare un’altra strategia che è la condizione delle fibre mieliniche.
A questo punto voglio spiegare perché le fibre mieliniche conducono molto più velocemente a
parità di diametro. La cosa è molto semplice,perché la mielina non è altro che un manicotto che c’è
intorno alla fibra,le cellule sono oligodendrciti,cellule di glia specializzate a formare un manicotto
isolante,e tra un manicotto e l’altro c’è una piccola zona di membrana dove ci sono i canali sodio e
potassio per il potenziale d’azione. I canali ionici sono pochi,sono solo nei nodi di Ranvier.
Prendiamo questi 2 punti nella figura:qui c’è un meno e qui c’è un più,nel senso che qui mettiamo
cariche positive che al potanziale d’azione che si deve propagare (?),le cariche positive vanno così.
Non potendo rientrare,non essendoci circuitazione perché c’è l’isolante,la corrente non si perde più
per strada e va direttamente al prossimo nodo di Ranvier.
A parità di depolarizzazione in un punto ho aumentato enormemente la distanza alla quale…(?).
E’ una specie di isolamento termico che impedisce la dispersione della corrente. La
depolarizzazione che avviene qui fa nascere un potenziale d’azione e una volta che il potenziale
d’azione si è verificato qui c’è di nuovo una corrente che depolarizza qui,poi di nuovo qui e così
via. Quindi il potenziale d’azione in questo modo non si propaga più in maniera continua ma si
dice con termine rigoroso in maniera saltatoria. Il potenziale d’azione è presente solo nei nodi di
Ranvier. Il potenziale d’azione salta da un nodo all’altro. L’Ingegnere ha fatto le cose in maniera
tale che anche se un nodo non funzionasse la propagazione elettrotonica garantisce al 100% anche
il salto di un paio di nodi.
Qual è la relazione tra velocità e diametro nelle fibre mieliniche? Perché in quelle amieliniche ho
capito perché,perché dipende dalle resistenze,dipende dal diametro,e quindi era tutto risolto. Ma
qui invece abbiamo un meccanismo diverso. Da cosa dipende la velocità? Noi possiamo
dimostrare a questo punto che la velocità è tanto maggiore quanto più è grande la distanza fra i
nodi. In teoria se io potessi avere un nodo lontano 1 m di distanza e la fiammella riesce a
incendiare quel nodo laggiù,io con un salto solo percorro 1m. Allora bisogna andare a calcolare
quant’è il tempo di salto. Quant’è il tempo di salto? Il tempo di salto è la sua velocità. Allora quello
che determina la velocità di conduzione è quanti salti deve fare,quanti nodi ci sono,dipende dal
numero di salti. Allora l’Ingegnere per rendere la fibra più veloce possibile deve ridurre al minimo
i nodi,però mi deve garantire che i nodi abbiano sempre la distanza giusta. Più una fibra è grande
e più la distanza internodale è maggiore,e qui nella fibra grande è più facile garantire la
trasmissione al 2° e al 3° nodo. Più la fibra è grande e meno nodi ci sono,e quindi meno nodi vuol
dire meno salti e meno salti vuol dire più velocità.
Che rapporto c’è quindi tra velocità e diametro? C’è un rapporto in funzione della radice
quadrata,esponenziale,com’è? Allora si fa un esperimento e si guarda quant’è il diametro e quant’è
la velocità,quant’è il diametro e quant’è la velocità,quant’è il diametro e quant’è la velocità e infine
il rapporto. E allora si vede questo:c’è un rapporto lineare secondo la formula che è v=k per
diametro (invece della radice quadrata del diametro). Quel k ha un valore approssimabile a 5 o a
6,quindi per la pratica medica di tutti i giorni,questo ve lo dovete ricordare,nelle fibre mieliniche se
sapete il diametro moltiplivcato per 6 avete il valore della velocità. Il diametro delle fibre
mieliniche è correlato col n° di nodi e c’è un rapporto lineare e si moltiplica per 6,per cui una fibra
di 10 μm conduce a 60 m e una fibra di 20 μm condice a 120 m. Chiaro? La conduzione nelle fibre
amieliniche è intorno alla frazione di metro (?),mentre nelle fibre mieliniche dipende dal diametro.
Vogliamo sapere quali sono i diametri delle fibre che abbiamo nel nostro organismo. Allora per
studiare quali sono le velocità reali delle fibre che abbiamo nel nostro organismo,ho costruito un
nervo ideale,dove ci sono tutti i tipi di fibre che ci sono. In realtà non esiste un nervo così. Allora,io
stimolo nel punto M,e vado a registrare questo nervo nel punto N. Stimolo e vado a registrare.
Vado a registrare che cosa? Il campo elettrico generato dai potenziali d’azione. Nel punto M è
come se ci fossero 100,1000 atleti che partono quando spara la pistola tutti insieme,assumono una
velocità diversa e arrivano al traguardo in N. Che cosa vedo? Vedo che nel punto N arrivano
prima degli atleti,c'è’un gruppo di atleti che corrono in onda di arrivo,in gruppo,e io posso
disegnare graficamente il potenziale d’azione con un’onda che nel grafico è chiamata α. Quel picco
lì è la depressione netta che ho registrato tra tutti questi potenziali d’azione. Quindi c’è una
famiglia di fibre che sono tutte omogenee,che hanno la stessa velocità e che sono arrivate tutte in
gruppo staccando il gruppo successivo. Poi c’è un secondo gruppetto che chiamo β,poi un altro
gruppetto che chiamo γ. Quali sono le velocità di conduzione di queste fibre? Intorno a 1000
msec.→ la velocità è di 1 m al secondo (?).
Conclusione:esistono tante famiglie con velocità diverse che ovviamente svolgono funzioni
diverse. Quindi la fibra che deve mediare le risposte veloci sarà più grande.
Perché sono state chiamate così queste famiglie di fibre? Perché tutte le fibre del gruppo
α,β,γ,δ,sono fibre somatiche mieliniche.
Le fibre B sono mieliniche ma del sistema nervoso autonomo (quelle che innervano i vasi,i visceri
ecc…, quindi sono state fatte più lente e più piccole). Le fibre C sono amieliniche. Questa è la
classificazione di Herlanger e Gasser,2 fisiologi tedeschi che hanno preso il nobel. Secondo questa
classificazione tutte le fibre nervose del corpo umano si dividono in amieliniche,ovvero C,e
mieliniche. Le mieliniche si dividono in un gruppo A e un gruppo B. Il gruppo A sono quelle che
innervano il sistema somatico,le B sono quelle che fanno appello al sistema nervoso autonomo.
 Fisiologia - Lezione del 13/10/2003

Ci sono 2 famiglie di assoni con diametri diversi e adesso vogliamo classificarli. Ci sono 2 sistemi
di classificazione. La classificazione di Herlanger e Gasser distingue le fibre in 3 tipi:A,B e C. Le C
sono amieliniche,le B e le A sono mieliniche,le A appartengono al sistema nervoso somatico e le B
al sistema autonomo. Naturalmente qui c’è il diametro medio,15 μm,ed il massimo nelle fibre più
grandi arriva a 20 μm di diametro.
Le fibre del gruppo A si dividono in 4 sottogruppi:α,β,γ,δ e qui abbiamo i valori medi di ciascun
sottogruppo,15,8,5,3, sono tutti valori che non dovete ricordare a memoria,ma dovete avere
un’idea dell’ordine di grandezza. Ecco per esempio ricordare che le fibre arrivano a un massimo di
20 μm di diametro. Moltiplicate per 6 di cui ho parlato la volta scorsa ci danno 120 m. 20μm per
6→120 m. 12μm→72m. Quello che voglio farvi vedere in queste classificazioni è che ogni famiglia
ha un correlato (?) funzionale cioè ci sono motoneuroni che innervano i muscoli e sono fibre
grandi. Abbiamo bisogno per governare i muscoli di fibre veloci per scappare,per correre via.
Allora vedete qui che le Aα sono i motoneuroni delle fibre muscolari scheletriche ma sono anche le
fibre afferenti che dal muscolo vanno al midollo spinale per informare dello stato del
muscolo,quindi sono le più veloci che ci sono,Aα. Poi abbiamo le γ che sono anche questi
motoneuroni,vedremo che vanno a formare i fusi neuromuscolari. Poi abbiamo le β che sono fibre
sensitive cutanee da compressione e le δ che conducono il dolore e la temperatura. Poi ci sono
anche per la temperatura e il dolore anche le fibre lentissime come le fibre C che sono amieliniche.
Esiste una seconda classificazione delle fibre nervose che si chiama di Lloyd e Hund. Questa vale
solo per le fibre sensitive ,per le fibre afferenti e distingue le fibre in 4 gruppi,I,II,III,IV con i numeri
romani,e vedete anche che le I corrispondono alle α, le II alle Aβ, le III alle Aδ, le IV alle C. Le IV
sono amieliniche,le altre 3 sono mieliniche. Vedete che qui manca il gruppo γ perché il gruppo γ è
soltanto motorio. Abbiamo le stesse velocità di prima. Tutti quei numeri non sono da ricordare a
memoria. Quando abbiamo studiato la velocità di conduzione ,abbiamo detto che le fibre più
veloci vanno a 120 m/s…Queste velocità che sono scritte sui libri non trovano riscontri nei
pazienti. La velocità di conduzione dipende fortemente dalla temperatura. Questi valori che vi ho
detto valgono alla temperatura di 38°. Noi abbiamo nel corpo umano una serie di gusci concentrici.
C’è un nucleo centrale che si chiama nucleo centrale e la temperatura è di 38°,lo studieremo poi
nella termoregolazione. Poi ci sono tanti gusci più esterni dove la temperatura tende a diminuire e
siccome la velocità di conduzione si misura sulla superficie della cute,lì la temperatura è
notevolmente inferiore.
Come varia la velocità al variare della temperatura? Ad esempio a una temperatura di 40°,in una
fibra veloce,la velocità si avvicina a 120 m al secondo. Se la temperatura diminuisce per esempio a
30° (temperatura molto simile a quella che c’è nella cute),quando registriamo vedete che la velocità
si è dimezzata diventando 60 m al secondo. Addirittura i valori fisiologici son ancora più bassi
perché la temperatura è anche un po’ inferiore a 30°. Se poi vado a 20° addirittura è ancora più
piccola fino a che a 15° si ha il blocco da freddo. Quando andiamo a sciare in montagna e fa freddo
non abbiamo più la sensibilità per cui si può avere anche paralisi del movimento. Abbiamo blocco
da freddo anche quando facciamo l’anestesia locale spruzzando del cloruro di etile sulla
cute,questo evaporando raffredda e allora per qualche minuto possiamo anche fare qualche
piccolo intervento su quella parte di cute. Poi c’è un blocco da caldo che insorge rapidamente
sopra i 30° e a 50°…(?) non conduce più,d’altra parte non si arriva a 50° perché si muore prima.
Quindi questo è un dato teorico che non si raggiunge mai.
Come si fa a misurare la velocità di conduzione? Per misurare la velocità di conduzione riferiamoci
al nervo ideale,stimolato in un punto che è il punto di partenza di una corsa e poi sul traguardo
andiamo a misurare il tempo e la distanza,quindi spazio/tempo=velocità. Se io applico uno
stimolo per esempio qui e vado a registrare in corrispondenza del muscolo il potenziale locale,da
questa situazione dovrei da spazio e tempo ottenere un valore di velocità di conduzione. Ma
questo ci porta a degli errori notevoli. 1)perché la registrazione non avviene dal nervo ma dal
muscolocon dei potenziali molto più grandi e che nel nervo non si vedono equindi c’è in mezzo
una sinapsi dove perde tempo e quella non si deve contare nella velocità di conduzione. 2)gli
assoni che viaggiano verso il muscolo sono di quel diametro fino a in certo punto ma quando
arrivano vicino al muscolo cominciano a ridursi di diametro,a perdere la mielina e nella parte
finale la velocità di conduzione rallenta drasticamente per raggiungere le terminazioni. Poi c’è
anche altri piccoli errori,come il tempo di utilizzazione,quando stimolo il potenziale ci mette un
tempuscolo a nascere. Per evitare e cancellare tutti questi errori la tecnica è questa:si stimola in un
punto S1 e si registra qui il potenziale,si stimola in S2 e si registra il potenziale,si fa la differenza
della latenza dei 2. Questa differenza dà pulito pulito quello che succede tra questi 2 punti. Quindi
il ritardo sinaptico c’è nel 1° e nel 2° mase faccio il 1° meno il 2° mi cancello tutti questi difetti e mi
rimane solo il tempo che c’è tra il 1° e il 2°.
Abbiamo finito con la fisiologia del neurone e passiamo alla fisiologia dei recettori di senso,perché
i neuroni possono non sempre avere una parte specializzata che serve da recettore. Che non sono i
recettori di membrana,ma recettori di senso.
Che cosa sono i recettori di senso? Definizione:il recettore di senso è una struttura specializzata
sotto forma di cellula autonoma oppure di specializzazione di una parte del neurone.
Qual è il compito del recettore? E’ quello di trasformare uno stimolo fisico-chimico in un
potenziale bioelettrico. Stimolo fisico-chimico vuol dire temperatura,concentrazione di idrogenioni
del ph,concentrazione di ossigeno,rotazione della testa,onde elettromagnetiche,…Questo è lo
stimolo fisico-chimico il quale agendo sul recettore provoca uno stimolo bioelettrico che è una
variazione del potenziale di membrana,poi questo potenziale di membrana verrà condotto al
cervello e allora se l’onda che ha colpito il recettore è l’onda elettromagnetica come
nell’occhio,vedrò la luce.
Tornando al discorso dell’evoluzione del cervello,la luce non è fuori,è nel nostro cervello perché
fuori di noi esostono solo onde elettromagnetiche,e finchè non è nato il cervello il mondo era buio
e silenzioso,i temporali,i tuoni,non li sentiva nessuno,è il cervello che ha creato queste cose quindi
non possiamo dire che la luce arriva ai nostri occhi,al nostro occhio arrivano onde
elettromagnetiche che poi nel nostro cervello diventano luce.
Il recettore trasforma le onde elettromagnetiche in un potenziale il quale poi arrivato qui
all’interno della corteccia sensoriale in maniera misteriosissima è convertito in una sensazione
visiva. Ci sono delle cellule che quando ricevono un potenziale d’azione ci danno la luce,altre ci
danno il suono,altre ci danno un piacere,un dispiacere. Allora il recettore è una cellula o una parte
di neurone che ha questo compito,di trasformare lo stimolo in una risposta diretta. Esistono 3 tipi
di recettori:
1)il recettore di 1° ordine è rappresentato dal corpuscolo di Pacini il quale quando riceve le
vibrazioni meccaniche produce un segnale che verrà condotto nel neurone cosiddetto sensitivo
primario. E’ il 1° neurone di una catena che conduce gli impulsi al cervello. In questo caso è di 1°
ordine perchè il recettore è la parte specializzata del neurone sensitivo primario,la parte del
neurone sensitivo primario però in quella parte terminale non ha più la struttura del neurone ma
ha una struttura particolare.
2)il recettore di 2°ordine è quello …(?) al centro. Sono cellule autonome. Sono cellule non
nervose,non sono neuroni,per il semplice motivo che il neurone presenta eccitabilità. L’eccitabilità
è che quando io li stimolo loro invece di comportarsi passivamente si comportano attivamente
esprimendo una loro corrente che dà origine al potenziale d’azione. Queste cellule in nessun
animale dal più piccolo invertebrato fino all’uomo producono potenziale d’azione. Queste cellule
non hanno i canali sodio e potassio, quelli che agiscono separatamente con le modalità che
abbiamo visto,per cui si comportano passivamente e quindi anche fisiologicamente non sono
neuroni. Quindi sono cellule autonome che prendono contatto con la fibra dalla quale nascerà il
potenziale d’azione.
3)sono i recettori in cui tra la cellula recettrice non nervosa e il neurone sensitivo primario abbiamo
interposto un interneurone. Questa situazione accade solo nell’occhio.
Allora come funziona il recettore? Per dire come funziona un recettore dobbiamo studiarlo
sperimentalmente. Facciamo un esperimento. E qui ci ha dato un aiuto fondamentale il recettore
che si trova nei muscoli del gambero. Come l’assone gigante del calamaro è stato fondamentale per
capire le leggi del potenziale d’azione,che poi son valide per tutti i potenziali,così il recettore del
gambero aveva delle caratteristiche che ora vi faccio vedere che ci hanno permesso di studiare la
fisiologia dei recettori. Le leggi stabilite lì,anche qui sono universali. Le fibre muscolari che sono gli
equivalenti dei nostri fusi neuromuscolari…(?). Nel gambero il corpo cellulare del neurone
sensitivo primario è a ridosso del muscolo e i dendriti sono i recettori,essendo il corpo cellulare
vicino al muscolo e in periferia,è facile tagliare la zampina del gambero con un pezzetto del
muscolo,metterlo in vitro e fodelo con acqua,ossigeno,sali…Quindi abbiamo un preparato
eccezionale perché c’è un grosso neurone visto sotto il microscopio e si può mettere un
microelettrodo e registrare la risposta del neurone allo stimolo. E lo stimolo in questo caso è lo
stimolo di stiramento del muscolo. Io metto questo muscolo tra due pinzette con un
elettromagnete,provoco la distensione del muscolo e poi un rilasciamento. Noi possiamo quindi
stimolare,misurare lo stimolo e registrare la risposta con un microelettrodo extracellulare proprio
vicino ai recettori. Naturalmente il fenomeno elettrico sarà nella parte recettoriale dei dendriti ma
elettrotonicamente per pochi micron si propaga al corpo cellulare. Questo esperimento è stato fatto
mezzo secolo fa quando ancora di queste cose non si sapeva niente.
Il nostro fuso muscolare viene stimolato per vibrazione di poche decine di micron→stiro il
muscolo di 0,2 μm,nel neurone vedo che c’è una piaccola depolarizzazione che dura per tutta la
durata dello stimolo,anche se c’è un po’ di caduta. Questa depolarizzazione si chiama potenziale di
recettore perché è prodotta nel recettore,nella parte recettoriale. Allo stimolo,adesso non più di 0,2
ma di 0,4,la risposta è analoga a quella precedente che si chiama potenziale di recettore che però si
vede solo nella prima parte perché poi la membrana ha raggiunto la soglia ed è nato il potenziale
d’azione. Però io posso bloccare il potenziale d’azione con una sostanza chimica apposita e allora
vedo soltanto…(?) senza il potenziale d’azione. Quindi una volta che la risposta che ha il
potenziale di recettore sulla quale si sovrappongono i potenziali d’azione a una certa
frequenza…(?). Vale ancora per uno stimolo più grande, 0,6 ,e vedo lo stesso fenomeno,del
potenziale di recettore,vi è una frequenza maggiore di quella di prima.
Allora noi abbiamo due fenomeni:il recettore che è stato stimolato dallo stimolo meccanico di
stiramento ha prodotto due fenomeni:un potenziale di recettore ed il potenziale d’azione. Il
potenziale di recettore in questo caso siccome ha generato il potenziale d’azione si chiama anche
potenziale generatore. Quindi ha due nomi:potenziale di recettore e potenziale generatore.
Che relazione c’è tra l’intensità dello stimolo e l’intensità della risposta? Ma ho due risposte:una è
il potenziale di recettore,l’altra è il potenziale d’azione. Quando io vado a misurare la risposta,nel
potenziale di recettore misuro un’ampiezza che è graduale,a seconda dell’intensità dello stimolo
l’ampiezza varia in maniera continua. Mentre invece quando vado a studiare quantitativamente la
2°risposta cosa misuro? Non più le ampiezze ma misuro le frequenze. Il mio cervello apprezza lo
stimolo grande o piccolo a seconda della frequenza del potenziale d’azione che gli arriva. Quindi
funziona in modulazione di frequenza,quindi devo mettere in rapporto lo stimolo con l’ampiezza
nel caso del potenziale di recettore e con la frequanza nel caso del potenziale d’azione.
Che rapporto c’è tra stimolo e risposta? C’è un rapporto lineare y=kx. La frequenza è
proporzionale allo stimolo. Se siamo sottosoglia la frequanza è zero. Il punto in cui inizia la
frequenza lo chiamiamo S0,la frequanza di scarica è proporzionale a …(?) k moltiplicato non più
per S ma S meno S0. Questa è la formula che vale per il muscolo del gambero,per il recettore dello
stiramento del gambero. Questa stessa linearità,questo stesso rapporto c’è con le fibre da
stiramento dei fusi neuromuscolari che abbiamo nel nostro organismo. Dobbiamo vedere quanto
questo modello è valido per gli altri recettori. Intanto il gambero non ha solo questo recettore da
stiramento,ma ne ha uno che si comporta in maniera diversa:che allo stiramento ha una risposta
immediata e poi la risposta cessa anche se voi mantenete lo stimolo. Questo fenomeno si chiama
adattamento e anche nel muscolo umano abbiamo lo stesso fenomeno,allora in questo caso si
misura la risposta immediata,quella che c’è nei primi millisecondi ed è quella che ci interessa
perché poi la risposta viene cancellata e al nostro cervello non gliene importa più di quello che
succede dopo. Già nell’ambito dello stesso recettore ci sono due tipi di fibre ma vale la stessa
regolache se io riporto la frequenza che c’è nella prima parte della risposta,vale la stessa regola.
Volendo generalizzare,facciamo di nuovo un esperimento sull’occhio,sul vestibolare,sui corpuscoli
di Pacini,insomma,prendiamo tutti i recettori che conosciamo nell’organismo e vediamo che la
retta è comune a un gruppo di recettori che sono in minoranza ma nella maggior parte dei
recettorila linearità non c’è cioè ci sono delle curve esponenziali a sinistra e a destra (alcune con la
concavità a sinistra e altre a destra) →allora la formula è F=Kmoltiplicato S-S0,questo è per il
tessuto muscolare ma se voi ci mettete un coefficiente “n” questa legge vale per tutti i recettori ed è
l’equivalente di una legge della psicofisica in cui c’è una correlazione tra la frequenza di scarica e
quello che noi percepiamo e questa legge mette in relazione la frequenza,l’intensità della
concezione (?) del nostro cervello con la frequenza di scarica.
Che rapporto c’è tra l’intensità dello stimolo e quello che io percepisco? Vedremo più avanti
studiando gli organi di senso che è possibile misurare la percezione. Quando Cartesio aveva detto
che la mente e il corpo sono due identità separate,io studio il corpo ma la mente la lascio alla
religione,si era scaricato di questa grossa responsabilità di parlare in un periodo in cui si andava
facilmente al rogo…Fino all’ ‘800 il concetto era:noi possiamo studiare solo quello che
misuriamo,non possiamo misurare il nostro cervello. Poi la psicofisica ha dimostratoche questo
non è vero perché io posso misurare con test psicofisici,studiare anche quantitativamente se sento
di più,se sento di meno,qual è la soglia per esempio S0,io posso mettermi in una stanza buia e poi
darmi degli impulsi di luce e aumento l’intensità e quando vedo che vedo è S0. Questa legge di
Stevens che si applica è uguale e identica a questa che ci dà la scarica nei neuroni.
Conclusione:questo “n” ci dice che questa è una formula,una funzione esponenziale dove quando
n=1 è una retta,se invece n<1 siamo nel caso di destra,se n>1 siamo nel caso di sinistra.
Prendiamo il caso di destra:qui abbiamo una curva su cui posso segnalare dall’intensità
minima(che è questa soglia) fino all’intensità che arriva lì. Quindi ho un ampio ambito di stimoli.
Posso vedere quindi di notte in un bosco scarsamente illuminato con una luna che non è piena e
posso vedere anche su una spiaggia assolata,posso ancora vedere delle differenze. Quindi ho
un’ampia gamma,ma perdo naturalmente…(?). Invece nel caso di sinistra ,con una curva così,vuol
dire che quando insorge lo stimolo,di colpo si satura subito,quindi ho un ambito molto ristretto di
percezione di intensità,e questo caso estremo è quello del dolore. Mentre per la vista è importante
poter avere un’ampio spettro,per il dolore invece,quando insorge,non ha senso che io
discrimini,nell’occhio noi possiamo vedere 8-10-15 milioni di tonalità diverse,quindi piccole
differenze,abbiamo una capacità enorme di discriminazione,per il dolore non ci interessa avere un
milione di possibilità,vuol dire che arriva e che è sopportabile,poi può diventare insopportabile. Vi
ho fatto l’esempio della vista e del dolore per farvi capire perché l’Ingegnere ha dato a ciascun
recettore delle caratteristiche adatte allo scopo per cui deve funzionare.
Ora dobbiamo parlare dello stimolo adeguato e dell’adattamento del recettore. Ogni recettore ha
uno stimolo adeguato che è abbastanza banale,qual è lo stimolo adeguato per l’occhio? Sono le
onde elettromagnetiche. Però non sempre è così chiara la differenza. Allora perché il recettore
retinico può essere stimolato anche con un pugno in un occhio? Perché non viene chiamato stimolo
adeguato il pugno e invece la luce sì? Questa è una questione di buon senso. La scienza non è fatta
col buon senso,richiede delle leggi. Allora,siccome non è sempre così evidente,il rigore vuole che si
definisca come stimolo adeguato quello stimolo che provoca un potenziale nel recettore,con una
quantità di energia che è minima rispetto a tutti gli altri stimoli. E ce n’è uno che ha questi
requisiti. Per esempio nel caso dell’occhio un solo fotone è in grado già di innescare un potenziale
elettrico mentre nel caso del pugno la quantità di energia è di milioni o miliardi di volte superiore
a quella di un fotone.
Adattamento del recettore. I recettori si dividono in 3 categorie:recettori che non si adattano allo
stimolo,che segnalano per tutta la durata dello stimolo,per esempio noi abbiamo dei recettori per il
ph che hanno bisogno di informarsi continuamente dello stato del ph. Equindi per tutto il tempo
segnalano. I recettori vestibolari che ci segnalano dov’è la gravità,e sono sulla testa,funzionano in
continuazione,non si adattano. Mentre invece ci sono dei recettori che si adattano
rapidissimamente perché sono recettori per gli eventi immediati,poi scompaiono subito,il più
rapido di tutti è il corpuscolo di Pacini che subito si scarica. Poi quando voi sentite il permanere
dello stimolo non è più Pacini ma sono altri recettori. Il corpuscolo di Pacni segnala l’inizio del
potenziale d’azione,poi si spegne. Quindi questi recettori di sicono a rapidissimo adattamento. E
poi ci sono dei recettori che invece hanno delle funzioni intermedie.
A cos’è dovuto questo adattamento? E’ dovuto al fatto che in parte il recettore è già fatto in modo
da attenuare lo stimolo. Per esempio il corpuscolo di Pacini che avete visto prima è elastico,è
molle. Quando lo stimolo lo deforma,per esempio se voi prendete una bacchettina e la appoggiate
sul corpuscolo di Pacini,lui si deforma e poi lui si rimodella sul recettore e non sente più lo
stimolo. Poi c’è un problema di accomodazione della membrana,i potenziali nascono al 1°nodo di
Ranvier,e quidi ci puù essere il fenomeno della depolarizzazione che abbiamo già studiato. Cosa
succede quando invece in un recettore di 1°ordine di cui abbiamo parlato fin’ora,siamo nel caso di
un recettore di 2°ordine? In questo caso lo stimolo provoca un potenziale di recettore nella cellula
recettrice. La quale poiliberando una sostanza chimica influenza la fibra nervosa. Allora in questo
caso abbiamo il potenziale di recettore nel recettore e la depolarizzazione della fibra nervose si
chiama potenziale generatore,mentre prima erano tutti e due nella stessa cellula adesso sono
ovviamente separati perché il potenziale d’azione nasce sempre e solo nella fibra,al 1°nodo di
Ranvier,dove ci sono i canali del potenziale d’azione.
 Lezione del 14/10/2003

FISIOLOGIA DELLA SINAPSI

Il potenziale d’azione generato da una cellula nervosa serve per “informare” la cellula vicina che a
sua volta può essere una ghiandola,un altro neurone o una fibra muscolare. Il passaggio della
informazione da una cellula all’ altra avviene attraverso una struttura specializzata:la struttura

sinaptica.

Il problema riguardo la FISIOLOGIA delle sinapsi fu causa di dispute nell’800 e per parte del 900.

Le due teorie messe a confronto erano quella della CONTINUITA’ e della CONTIGUITA’
supportate rispettivamente da Golgi e Kaal. Golgi,fautore della teoria della
CONTINUITA’,sosteneva l’assenza di interruzioni tra la cellula nervosa e quella bersaglio
paragonando in questo modo la cellula ad un cavo elettrico attraverso cui fluiva la corrente
.Questa tesi fu supportata dalla scoperta della “reazione nera” che dimostrava come il sistema
nervoso potesse essere paragonato a una rete chiusa. Kaal,dall’altro lato sosteneva la teoria della
CONTIGUITA’in base alla quale le due cellule comunicano tra loro per mezzo di sostanze
chimiche. La disputa tra la teoria ELETTRICA (sostenuta da Golgi) e CHIMICA(sostenuta da Kaal)
giunse a una svolta all’inizio del 900 con la scoperta degli ormoni ,considerati

secondo la cultura di quell’epoca come TRASPORTATORI DI INFORMAZIONI.

A metà degli anni ’70 fu confermata per la prima volta l’ esistenza dei MESSSAGGERI CHIMICI
ad opera di Otto Levi. L ‘esperimento fu eseguito prendendo in considerazione due cuori di
rana,ciascuno innervato dal nervo vago e immerso in una soluzione salina all’interno di un
contenitore( uno dei quali dotato di un forellino).La stimolazione del nervo vago( appartenete al
cuore posizionato nel contenitore forato) da parte di un potenziale d’azione provoca
BRACHICARDIA. La sostanza chimica responsabile della trasmissione del segnale dalla cellula
nervosa al muscolo cardiaco altro non è che l’ACETILCOLINA. Il neurotrasmettitore una volta
liberato dalle terminazioni sinaptiche perfonde attraverso la soluzione salina e tramite il foro
giunge nel secondo contenitore dove provocherà nuovamente [Link] stessa
dimostrazione fu eseguita prendendo in considerazione il sistema simpatico;qui il trasmettitore
coinvolto era però l’ADRENALINA .In questo modo venne dimostrata l’ esistenza delle SINAPSI
CHIMICHE all’interno del sistema nervoso.

Lo studio della fisiologia delle sinapsi prende come modello un MOTONEURONE. Le

caratteristiche principali di questi tipi di neuroni sono essenzialmente due:1)una fibra nervosa che
innerva diverse fibre muscolari rappresenta un motoneurone con tutte le sue fibre muscolari.2)una
fibra muscolare riceve un solo [Link] studio delle sinapsi è stato condotto considerando
una fibra muscolare in vitro innervata da nervo motore stimolata con elettrodi e registrandone il
potenziale di membrana per mezzo di una micropipetta intracellulare riempita di soluzione
conduttrice. All’interno della membrana il potenziale è uguale a –[Link] potenziale di
riposo all’interno della cellula in assenza di stimolazioni però non è stabile ma varia a livello delle
sinapsi dove è possibile notare delle piccole deflessioni corrispondenti a minime
depolarizzazioni(1mV) della membrana plasmatica .Queste piccole depolarizzazioni SPONTANEE
della membrana che si propagano ELETTROTONICAMENTE(diminuiscono di intensità via via
lungo l’assone) sono chiamate:POTENZIALE DI PLACCA e sono dovute all’uscita localizzata di
un mediatore chimico pre-sinaptico a riposo che viene liberato sottoforma di vescicola contenente
all’incirca 5000 molecole di mediatore [Link] stimolo è sufficiente per generare un
potenziale di placca pari a 1mV ma non un vero e proprio potenziale d’azione per cui sono
necessarie 100 vescicole per OGNI FIBRA MUSCOLARE. Fu il premio Nobel Katz a supporre per
primo la presenza di vescicole contenute nella zona presinaptica e ad elaborare la TEORIA
QUANTICA DI TRASMISSIONE CHIMICA in base alla quale un singolo quanto corrisponde al
contenuto di una vescicola(500 molecole di acetilcolina).

Nel muscolo il potenziale d’azione è costituito da due componenti:il pre potenziale o

POTENZIALE LENTO o potenziale di placca e il potenziale d’azione vero e proprio .La
componente lenta si propaga elettrotonicamente( diminuisce lungo l’assone)a partire dalla placca
.Quando il muscolo è stimolato dal nervo il potenziale lento è in grado di sviluppare il potenziale
d’azione invece se il muscolo non è stimolato il potenziale lento è presente ma non ha forza
sufficiente per produrre il potenziale d’azione(.in questo secondo caso avrò solo il potenziale di
placca ) .Il curaro ,una sostanza velenosa di derivazione vegetale usata dagli indiani nella caccia
per avvelenare le punte delle frecce,è in grado di bloccare la trasmissione neuromuscolare
causando morte da soffocamento .Una molecola curaro simile viene usata in sala operatoria e
permette di effettuare l’ anestesia a livello superficiale evitando così di arrecare gravi danni al
paziente.

CONCETTI FONDAMENTALI:

differenze tra il sistema nervoso centrale e muscolare:1)una fibra muscolare riceve 1 sola
terminazione nervosa mentre nel SNC un neurone riceve diverse fibre [Link] altre parole è
come se nel muscolo la cellula nervosa obbedisse a tanti padroni.

SINAPSI ELETTRICHE :l’impulso va da una cellula all’altra senza l’utilizzo di mediatori chimici
ma attraverso il collegamento tra la membrana pre e post sinaptica per mezzo di CONNESSORI.

SINAPSI NON DIREZIONALI:in questa tipologia di cellula non esistono membrane pre o post
[Link] un assone origina un enorme arborizzazione che contiene VARICOSITA in grado di
liberare sostanze chimiche quali :la noradrenalina, la dopamina,l’adrenalina…..Questi tipi di
sinapsi possono essere considerate come dei MODULATORI delle sinapsi vicine
 Fisiologia Mercoledì 15 ottobre
Montarolo
Sistemi sensoriali
Il sistema nervoso centrale è un organo molto complesso che fondamentalmente come tutti gli altri
organi è il prodotto dell'evoluzione, come tale si è strutturato in milioni di anni e dotandosi sempre
di più di funzioni in grado di risolvere problemi permettendo l'adattamento dell'organismo
all'ambiente e questo è un pensiero fondamentale che non deve mai sfuggire.
Una delle proprietà, che è abbastanza intuitivo comprendere, che il sistema nervoso centrale ha
acquisito nel corso dell'evoluzione è stata la possibilità di rispondere ed elaborare informazioni che
ci provengono dall'esterno, questo in modo da acquisire sempre più efficaci poteri e si è dotato di
sistemi sensoriali.
Gli stimoli possibili che arrivano sarebbero infiniti, nel corso dell'evoluzione se ne sono scelti solo
alcuni, o meglio si sono sviluppati solo i sistemi per rispondere solo a una piccola parte degli infiniti
stimoli possibili, non era evolutivamente significativo un sistema in grado di rispondere ai raggi X e
così non c'è, mentre era significativo, ed offriva un grosso vantaggio, rispondere a degli stimoli
nocivi all'organismo stesso.
Tenendo presente che ci sono un certo numero molto limitato di sistemi sensoriali, noi affrontiamo
essenzialmente come sono fatti e grossolanamente come funzionano, in sostanza studiamo la
fisiologia sensoriale o meglio quello che viene detta estesiologia.
Questo problema, cioè lo studio delle funzioni sensoriali non è un problema nuovo ma un problema
che risale nella storia a parecchi millenni fa cerche investe una grossa domanda che l'uomo si pone:
” Da dove ci deriva la conoscenza?” “Come facciamo moi a conoscere?” Chi ha fatto filosofia ha
senti parlare, fin dall'inizio, del problema della conoscenza Inizialmente gli analizzatori di questo
problema della conoscenza, problema filosofico non risolto, erano dotati solamente del loro cervello
per poter speculare, man mano che si è andato avanti al cervello si è aggiunta tutta la tecnologia che
ha permesso di modificare e approfondire le possibili speculazioni. Per studiare la fisiologia
sensoriale, in ultima analisi, bisogna entrare in questo grosso filone del pensiero che studia l'origine
della conoscenza. Ci sono filosofi dell'antichità che hanno focalizzato l'importanza del senso
nell'elemento sensoriale e per citare alcune frasi dal: ”De rerum Natura“ di Lucrezio: ”A sensibus
esse creata notionam vera”, ”la conoscenza è creata dai sensi”, un altro filosofo San Tommaso
D'Aquino: ”Principium nostre conoscenza rei et intellectus”, “Il principio della nostra conoscenza è
la materia e l'intelletto:.
Ci sono fondamentalmente due modi per studiare la fisiologia sensoriale:
Via oggettiva: che studia le vie anatomiche che vanno a costruire i sistemi sensoriali, studiare dei
recettori, studiare le stazioni, le aree visive, acustiche, somato sensoriali primarie e vedere come
sono fatti.
Via soggettiva dove ci interessa come un soggetto intero, presupponendo o meno che sia dotato
di un sistema sensoriale, risponde ad uno stimolo preoccupandoci di sapere come il soggetto
l'organismo l'uomo, quanto lo percepisce dove lo percepisce, in sostanza la fisiologia oggettiva e
anche detta psico-fisica, queste due strane discipline accomunate apparentemente così diverse in
sostanza si preoccupano di sapere la reazione sensitiva lo stimolo e la risposta del soggetto.
Questa branca della fisiologia e di competenza soprattutto della psicologia dove il soggetto è
come un sistema e bisogna analizzarlo senza smantellare il sistema, considerando il sistema
come una scatola buia dove studiamo le cosiddette funzioni di trasferimento con uno stimolo e
un soggetto che dice quando lo sente come lo sente come lo descrivi e questa branca del
conoscere ci ha permesso di acquisire delle conoscenze che poi ci hanno aiutato a capire come
funziona il soggetto.
Parleremo delle caratteristiche comuni dei vari sistemi sensoriali perché c' è un piano di costruzione
comune, gli occhi l'udito il tatto c' è un modo di lavorare simile.
Lo studio della fisiologia soggettiva ci ha permesso di definire alcune modalità di risposta del
soggetto:
1- L'esperienza sensoriale: la risposta di un soggetto ad uno stimolo che non presuppone coscienza
da parte del soggetto. Per esempio un individuo addormentato con uno stato di coscienza
marcatamente alterato rispetto alla veglia lo tocchiamo e vediamo che risponde ma non ha coscienza
dello stimolo, ma può per esempio spostarsi e un rumore può senza svegliarlo modificare la sua
postura, questo è un classico esempio di esperienza sensoriale. Un individuo in coma leggero si
comporta nello stesso modo e legate a un'esperienza sensoriale vi sono elaborazioni molto semplici.
2- La sensazione è una esperienza sensoriale cosciente, presuppone la coscienza del soggetto senza
molti stadi di elaborazione.
3- La percezione è sempre una risposta ad uno stimolo che richiede coscienza da parte del soggetto
con un avanzato stato di elaborazione.

In questa immagine che è bidimensionale si vedono delle scodelle e delle palle che formano una X,
avete ricevuto uno stimolo e con un'avanzata elaborazione percepite scodelle e palle. In quest'altra
immagine le palle sono diventate scodelle e la X e formata con le scodelle, varia l'interpretazione.
L'interpretazione tiene conto del fatto che in natura esiste una sorgente luminosa che viene dall'alto,
il sole, mentre la lampadina inventata da Edison non ha ancora avuto il tempo di agire sul codice
genetico determinando un cambiamento nella macchina elaborativa e basandosi su questo ha
costruito un sistema interpretativo che tiene conto degli effetti della luce, le superfici appaiono
piane concave e convesse a seconda dell'ombreggiatura, un importante fatto di interpretazione
sensoriale.
Un altro esempio di interpretazione di percezione con un trucco è quello di non poter vedere due
cose contemporaneamente perché la nostra attenzione si pone soltanto su uno dei possibili soggetti
di attenzione: un possibile soggetto di interpretazione è il vaso al centro e tutto il resto è sfondo
oppure il soggetto sono i due profili e tutto il resto è sfondo.
Date queste definizioni possiamo dire che i sistemi sensoriali non sono tantissimi e l'interpretazione
di ciascuno con lo stimolo opportuno produce la sensazione che viene chiamata stimolo sensoriale.
L'interpretazione dello stimolo della luce sul nervo visivo ci da una sensazione visiva, una modalità
di sensazione visiva. Il sistema sensoriale è stato costruito in modo da rispondere in maniera
preferenziale ad un'unica categoria di stimoli: si chiama stimolo adeguato per un sistema sensoriale,
lo stimolo con la minor quantità di energia in grado di attivare un potenziale di azione.
Lo stimolo adeguato per il sistema visivo è la radiazione elettromagnetica, o meglio una banda
molto ristretta della radiazione elettromagnetica, la luce che attiva un sistema sensoriale con una
quantità di energia molto bassa, il limite minimo ad esempio è il lux quindi lo stimolo adeguato è
quello che con la minore quantità di energia è in grado di stimolare il sistema sensoriale. E'
possibile stimolare il sistema visivo anche con uno stimolo al di fuori della radiazione
elettromagnetica per esempio dandosi un pugno in un occhio. Dandoci un pugno su un occhio
abbiamo una sensazione visiva, anche premendo sull,occhio ma la quantità di energia è molto
elevata di gran lunga più elevata rispetto al fotone e lo steso vale per il tatto e il sistema acustico.
Quindi le modalità sensoriali ottenute sono quelle il cui risultato è l'attivazione del sistema. Ci sono
poche modalità sensoriali: visione udito equilibrio gusto olfatto tatto somatico rispetto a un infinito
numero di stimoli possibili.
Ogni sistema sensoriale inizia da un recettore, una struttura recettoriale in grado di trasdurre
l'energia di stimolo, un trasduttore biologico che trasforma lo stimolo in un energia.
Tutti i sistemi cominciano con dei recettori dopo di che le vie di comunicazione che possono essere
interrotte da diverse stazioni o nuclei di ritrasmissione. A ogni stazione lo stimolo viene elaborato
un po' di più e finalmente queste vie sensoriali arrivano a livello delle aree sensitive prima a livello
della corteccia e a livello delle aree sensitive primarie avvine un elevato grado di elaborazione che
non necessariamente si ferma lì, dalle aree sensoriali le informazioni possono addirittura unirsi in
aree di associazioni comuni ad esempio la confluenza di informazioni tattili visive e acustiche e
man mano che si va avanti l'elaborazione diventa sempre pic sofisticata così che se io tocco una
superficie riconosco che è legno perché sento la struttura del legno.
E una cosa comune del ambito dei vari sistemi sensoriali trasdurre vie di connessione e arre centrali
di elaborazione. Un'altra cosa comune ai sistemi sensoriali è la capacità di codificare l'intensità di
uno stimolo e di conoscere se uno stimolo è dotato di diversi livelli di energia, un conto è se siamo
toccati da una piuma o da una martellata, il sistema sensoriale riconosce l'intensità di uno stimolo, la
durata dello stimolo, da dove è venuto il segnale dello stimolo.
Nell'ambito delle diverse modalità sono riconoscibili diverse sub-modalità o qualità: una qualità del
gusto dolce amaro salato, nella visione bianco rosso o nero.
A rigor di logica ci sono dei sistemi recettoriali che monitorizzano continuamente lo stato interno
del corpo che non raggiungono mai coscienza, i recettori che monitorizzano la pressione del sangue,
non ci accorciamo se siamo ipertesi,non conosciamo lo stato della glicemia del liquido extra-
cellulare ma abbiamo dei recettori, il PH dello stomaco e del duodeno e questi recettori
importantissimi non sono inclusi nello studio della estesiologia.
C'è stato un ricercato Müller che ha detto che nell'ambito di un sistema sensoriale in qualunque
modo noi stimoliamo il sistema sensoriale, abbiamo sempre la stessa sensazione nel sistema
sensoriale visivo la stimolazione più usuale è la luce ma non necessariamente si può stimolare in un
altro modo: stimolare un neurone, con la stimolazione diretta e qualsiasi parte del sistema visivo noi
andiamo a stimolare abbiamo sempre una sensazione visiva mai una sensazione acustica questa è la
legge dell'energia specifica in pratica la sensazione dipende da quale dei sistemi sensoriali è
stimolato.
La relazione tra stimolo e risposta del soggetto ci danno due concetti molto importanti. Quello di
soglia: un livello al di sotto del quale non avviene il fenomeno e studiando la relazione tra stimolo e
risposta del soggetto noi possiamo determinare che se lo stimolo non può essere sentito da un
soggetto lo stimolo è sotto sogliare. Come si fa a determinare la soglia sensoriale? Ci sono molti tipi
di soglia, una soglia assoluta al di sotto del quale il soggetto i\dice di non sentire nulla, valutare la
soglia è semplice, si prende un soggetto so usano degli stimoli specifici per quel sistema sensoriale
e si chiede se sente lo stimolo, solo se lo sente, somministrando stimoli di diversa intensità in
maniera puramente casuale, senza partire dal più basso al più alto, ma mescolando si ottiene la
funzione di psico-metrica. In un grafico sull'asse delle ascisse c'è l'intensità di uno stimolo, sull'asse
delle ordinate la probabilità che il soggetto senta lo stimolo, esiste un'intensità di stimolo al di sotto
del quale il soggetto non risponde mai quindi una probabilità di risposta uguale a zero, esiste
un'intensità dove il soggetto ha il 100%di sentire la stimolazione, La soglia psico-metrica si
stabilisce quando nel 50% dei casi è sentita dal soggetto lo stimolo; dando più volte la stessa
intensità dello stimolo quando questo è sentito nel 50% delle volte e quando non è sentito nel 50%
delle volte. Questo è ben diverso dalla soglia del potenziale di azione che si riferisce solo alla
membrana dove in un neurone è sempre -60mV. Qui abbiamo un soggetto che a degli stimoli un po'
li sente e un po' non li sente. In più troviamo che la curva psico-metrica si sposta variando
ampiamente la sensibili ta di un soggetto secondo lo stato di coscienza e lo stato di vigilanza di un
soggetto che ha paura è ben diverso dallo stato di un soggetto rilassato sulla poltrona, uno stimolo
che nello stato di paura viene percepito molto nel 100% dei casi invece tranquillamente seduto non
viene percepito e viceversa, cala la responsibilità a uno stimolo. Le soglie del dolore non sono
uguali per tutti da una parte i pellerossa Apaci mentre dall'altra parte c'è la casalinga mediterranea.
C'è gente che per appendicite perforata sindrome molto dolorosa non se ne accorge quasi ogni
individuo ha un diverso valore di soglia atleti che per rotture ai piedi continuano a correre secondo
lo stato emotivo, questo è lo studio tra stimolo e risposta del soggetto per valutare la soglia.
La relazione tra stimolo e risposta del soggetto è quella che ci permette di valutare la relazione che
esiste tra l'intensità non senti dello stimolo e risposta del soggetto cioè il fatto che il soggetto e in
grado di valutare le diverse intensità di uno stimolo, quando valutavamo la soglia chiediamo al
soggetto semplicemente senti o non senti, quando facciamo questa seconda analisi dobbiamo
chiedere al soggetto che ci faccia una scala lo senti molto o poco, dai un numero da 1 a 10, quindi
una relazione tra intensità dello stimolo e risposta del soggetto, e qui vi cito questo particolare
fenomeno perché la relazione che si instaura tra intensità dello stimolo e risposta del soggetto è
una legge che si è visto essere, oltre che universale per i sistemi sensoriali, addirittura valida anche
per il singolo recettore vale a dire la legge di Stevens:
n
Y K 0
Questa legge è stata scoperta da un psico-fisico e dice la sensazione è uguale a una costante che
moltiplica l'intensità dello stimolo meno lo stimo lo soglia, tutto elevato a un esponente.
Studiando il recettore si è trovata la stessa relazione con i stimoli cambiati, ovviamente aumentando
il potenziale dello stimolo aumenta il potenziale di azione.
Una grande influenza è giocata dal esponente perché in base ai sistemi sensoriali si differenzia a
seconda dell'esponente che nel caso specifico indica una soglia.
Ci sono dei sistemi sensoriali lavorano con esponente minore di 1, altri lavorano a esponente
maggiore di 1, un classico che lavora a esponente maggiore di 1 e il sistema tattile, vuol dire che il
sistema tattile lavora con un potenziale di azione esponenziale che subito si satura e se aumentiamo
l'intensità dello stimolo non sentiamo di più perché il sistema è saturo ed ha la caratteristica di
leggere l'intensità di uno stimolo molto piccolo oltre non lo percepisce più perché è saturo per
nell'ambito di questa intensità di gamma intensità abbastanza piccola è in grado di discriminare
molto bene piccolissime differenze di intensità, il sistema tattile lavora così, se voi schiacciate
contro un dito sentite forza e più schiacciate sentite sempre la stessa forza e funzione bene nel
sistema tattile che vi dice la quantità della superficie che è stata stimolata e basta toccare appena
appena, nel sistema uditivo è lo stesso oltre una certo valore c'è un esasperazione, saturate questa
soglia. La gamma di intensità di stimoli è ristretta però questa gamma viene percepita molto bene
cioè le differenze di piccole intensità vengono percepite diciamo che la soglia di discriminabilità è
molto elevata e del resto che senso ha andare oltre determinate intensità di stimolo che non ci
portano a niente se non dolorabilità.
Mentre invece sistemi sensoriali che hanno nell'equazione degli esponenti minori di 1 tendono a
leggere un ampia gamma emissiva di stimolazioni, dallo stimolo soglia fino a stimoli migliaia di
volte più della soglia e vengono percepiti e valutati a scapito della distriminabilità e un esempio
classico è il sistema visivo, il sistema visivo è fatto per lavorare per leggere per interpretare per
dare al soggetto sensazioni visive nell'ambito di un enorme ampiezza di intensità visive. Un
ambiente con pochissima luce dove si vede poco tipo una notte senza luna e stelle diamo
un'intensità di un lux mentre a quell'intensità al confine con l'abbagliamento tipo un ambiente molto
luminoso come un ghiacciaio d'estate daremo un valore di 1011 .
Lo stimolo adeguato al sistema visivo è una banda molto ristretta della radiazione elettromagnetica
compresa tra i 400nm e 700nm, noi i 400nm li leggiamo come violetto i 700nm come rosso.
L'occhio umano sia con i suoi apparati fibbro-oculari e stato costruito in modo da garantire
l'immagine dell'oggetto, che si trova fuori dell'occhio, a fuoco fermo su un punto retineo che si
chiama fovea perché se un immagine scivola sulla retina non si vede nulla non si ha visione distinta,
la possibilità di vedere una immagine fissa è una possibilità che è venuta tardi nell'evoluzione
perché è legata alla frontalità degli occhi, caratteristica presenti in pochi animali, altri animali
vedono solo se un oggetto si muove caso che succede alla rana, contribuiscono al mantenimento
dell'immagine fissa sulla retina i muscoli oculari e tendini oculari, c'è l'apparato diottrico dell'occhio
un sistema diottrico centrato cioè con tutti i centri di curvatura giacciono sullo stesso piano. Il
sistema diottrico dell'occhio è fatto da una serie di diottri semplici: il primo è la superficie esterna
della cornea quella a contatto con l'aria dove c'è la maggior differenza dei vari indici di riflessione
tra i due mezzi, aria 1,083, poi il secondo sistema diottrico è la superficie posteriore della cornea e
l'umor acqueo anteriore del cristallino il terzo tra l'umor acqueo e la superficie anteriore del
cristallino e il quarto superficie posteriore del cristallino e umor vitreo, ognuno di queste superficie
curve che delimitano due mezzi diversi ognuno con il suo potere diottrico, i centri di curvatura sono
tutti messi sulla stessi linea o asse ottico, l'asse ottico è leggermente dislocato rispetto all'asse
anatomico che divide in metà il bulbo oculare. Il potere diottrico di questo sistema rifrattivo,
nell'occhio emmetrope, cioè senza vizzi rifrattivi, l'occhio emmetrope di un soggetto giovane che
guarda all'infinito cioè distante oltre i 6 metri, prendiamo questo punto di riferimento perché i
raggi luminosi che provengono da un oggetto posto oltre i 6 metri si considerano paralleli tra loro,
in queste condizioni il fuoco principale posteriore è esattamente sulla retina, questo perché il
sistema diottrico dell' occhio in queste condizione cioè guardando all'infinito è di 58 diottrie, la
diottria è l'inverso della distanza focale espressa in metri, il che vuol dire che l'occhio dalla
superficie anteriore dell'occhio è lungo solo 17mm. I raggi arrivano paralleli incontrando una
superficie curva vanno a fuoco esattamente sulla retina. I raggi luminosi...
Due muscoli sono nell'iride un muscolo circolare e un muscolo radiale: nei muscolo circolare se lo
contraggo il buco si restringe, nei muscoli radiali se li contraggo il buco si allarga; i muscoli
circolari responsabili della chiusura miosi, i muscoli radiali responsabili dell'apertura che si chiama
midriasi.
In più il complesso pupillare è consensuale, vuol dire che se coprite un occhio e illuminate l'altro
occhio, l'occhio illuminato ovviamente risponderà con uno miosi contemporaneamente risponde
anche l'altro occhio con la stessa miosi, il che vuol dire che il riflesso oltre che diretto è anche
incrociato cioè l'informazione di un occhio non viene portata solo all'occhio stesso ma anche
all'altro occhio riflesso diretto e consensuale.
La pupilla serve a graduare l'intensità di luce che arriva quindi la retina è più o meno illuminata, non
è che limitiamo la l'area della retina illuminata, la retina illuminata è sempre tutta semplicemente
con minor quantità di luce, con maggior quantità di luce c'è una midriasi, va sottolineato che la
midriasi, le pupille belle aperte, vuole essere una risorsa del maggior concentramento particolari
paure provocano midriasi quali la risposta dell'organismo a essere più vigile per combattere e
rispondere a un nemico ovviamente droghe e farmaci possono modificare lo stato di allarmismo. Se
voi andate per la strada e vedete un soggetto e lo trovate con un trauma cranico e gli fate la prova
della miosi e della midriasi e non risponde è un segno molto molto negativo, vuol dire che
l'emoraggia provocata agisce sulle parti del cervello,
Il cristallino visto dentro l'occhio togliendo cornea e iride con un taglio trasverso e guardando dal
alto si vede una struttura trasparente praticamente sospesa in questa grossa apertura e sospesa da
processi ciliari che sono inseriti sulla circonferenza equatoriale del cristallino e lo tengono sospeso,
tendini che si attaccano a un muscolo circolare il muscolo ciliare, se noi chirurgicamente
sezionassimo questi mini tendini possiamo enucleare il cristallino che non cade di sotto perché c'è
l'umor vitreo. Visto con una sezione trasversa, guardandolo di lato, il cristallino ci appare come una
lente, una lente biconvessa con l'equatore del cristallino dove i tendini lo ancorano al muscolo
ciliare.
Quando un soggetto guarda all'infinito, il potere diottrico dell'intero sistema è di 58 diottrie, se
questo potere diottrico non aumentasse noi non potremmo vedere gli oggetti che si trovano entro i 6
metri, perché se un oggetto entra nei 6 metri si assumono i raggi che arrivano alla superficie
corneale in maniera divergenti quindi se rimanessero costanti le nostre 58 diottrie l'immagine a
fuoco si formerebbe dietro la retina sfocata. Madre natura ci ha donato la possibilità di cambiare
automaticamente il potere diottrico dell'occhio attivando il processo di accomodamento per la
visione da vicino che consiste nel cambiare la curvatura e quindi il raggio di curvatura di uno degli
elementi diottrici la superficie anteriore del cristallino ed è una risposta consensuale e riflessa. Il
cambiamento della forma di curvatura così che il raggio di curvatura del cristallino sempre più
piccolo fa cambiare il fuoco sulla retina. Tutto nasce dalle caratteristiche elastiche che ha il
cristallino. Il cristallino ha fibre e quindi il suo volume di riposo se non è perturbato è
fondamentalmente abbastanza sferico, quando ha forma sferica il potere diottrico dell'occhio
aumenta di 14 diottrie 58+14=72 diottrie che e il potere massimo di rifrazione che può raggiungere
l'occhio umano.
Normalmente quando noi guardiamo lontano il cristallino non ha questa forma sferoidale, ha una
forma più appiattita perché nel sistema del cristallino il muscolo cigliato quando guardiamo lontano
i tendini nella regione equatoriale sottesi ed ancorati nella regione equatoriale del cristallino lo
appiattiscono e così quando è stirato guardando l'infinito il cristallino è più piatto perché il muscolo
tira e il fatto che il muscolo è rilasciato ed essendo circolare il buco formato dal muscolo è grande
largo con un grosso diametro, il cristallino essendo messo nel centro e ancorato dai tendini, i tendini
lo appiattiscono lo stirano infatti quando guardiamo lontano non c'è lavoro muscolare il muscolo è
rilasciato.
Adesso l'oggetto entra nei 6 metri, parte una risposta riflessa che attiva il muscolo cigliato lo contrae
restringendo il buco nel quale è sospeso il cristallino quindi i tendini vengono de tesi e in cristallino
può assumere la sua forma di riposo cioè più sferico aumentando di 14 diottrie il potere di
rifrazione. Quando viene meno questa risposta elastica ecco che il cristallino rimane sempre piatto e
comunque non assume quella forma quasi sferica con la conseguenza che l'oggetto per essere visto
a fuoco non potrà essere avvicinato più di tanto questa perdita di elasticità del cristallino va sotto il
nome di presbiopia, che si ha nella persona anziana perché si ha progressiva perdita di elasticità, e
determina un allontanamento di quello che si legge cioè il punto prossimo che è la distanza più
vicina all'occhio alla quale un oggetto può essere messo a fuoco, nel giovane occhio emmetrope,
l'occhio normale, la distanza è grosso modo di 10 centimetri man mano che si diventa anziani
perdendo la capacità di accomodazione il punto prossimo deve essere spostato e l'occhio diventa
presbite.
 Lezione di Fisiologia

16/10/2003

Abbiamo detto che quando guardo l’oggetto posto all’infinito, cioè oltre i 6 metri,
formo un’immagine rimpicciolita ed invertita a livello della retina. Questa immagine è
a fuoco grazie al sistema diottrico dell’occhio, che in queste condizioni ha una potenza
pari a 58 diottrie.
Abbiamo anche detto che quando l’oggetto si avvicina entro quei 6 m, affinché l’occhio
metti a fuoco, è necessario aumentare il potere di rifrazione; questo si ottiene perché
parte un riflesso che si chiama riflesso di accomodazione per la visione da vicino; la
conseguenza di questo riflesso è la modificazione geometrica del cristallino che viene
ristretto come conseguenza della costrizione del muscolo circolare del corpo ciliare che
detende in questa maniera i tendini della zonula dello Zinn; cosicché noi possiamo
vedere come c’è una distanza minima alla quale l’oggetto può essere messo a fuoco
sulla retina. Questa distanza minima si chiama punto prossimo.
Il punto remoto è ovviamente oltre i 6 m, cioè all’infinito.
Il riflesso di accomodazione così come il riflesso che modifica il calibro pupillare è
costituito da un arco riflesso abbastanza semplice.
Questa figura dimostra come varia con l’età la capacità di accomodazione per la
visione da vicino:
- da una parte c’è il potere diottrico che si aggiunge alle 58 diottrie
- dall’ altra parte, aumento di curvatura della superficie anteriore del cristallino e di
conseguenza la distanza del punto prossimo.
Dal grafico si evince che un individuo giovane,15 anni, emmetrope, ha il massimo della
visione da vicino, corrispondente ad un aumento di 14 diottrie del cristallino, e il punto
prossimo si aggira attorno a 0,07 m, ossia 7 cm. Se l’oggetto si avvicina ulteriormente,
es. a 3 cm o meno, ovviamente il sistema diottrico non è più attrezzato di conseguenza
l’oggetto diventa sfuocato.
Con l’aumentare dell’età, il potere elastico del cristallino si riduce, vale a dire il raggio
di curvatura non diventa così marcato come nei giovani e di conseguenza il potere
diottrico come il processo di accomodazione piano piano diminuisce. A 70 anni la
scarsa elasticità del cristallino fa sì che ci sia un aumento soltanto di 1 diottria, 58 + 1.
Di conseguenza il punto prossimo si allontana, non è più 7 cm diventa addirittura 1 m.
I più comuni difetti di rifrazione: miopia ed ipermetropia
Miopia
Nella figura vedete nella parte alta l’occhio emmetrope che guarda all’infinito, i raggi
arrivano all’occhio paralleli fra loro; l’occhio miope quando guarda all’infinito i raggi
formano una immagine rimpicciolita ed invertita non già sulla retina ma avanti, di
conseguenza l’immagine è sfuocata. Cosa dovrebbe fare il soggetto? Avvicinare,
avvicinare, avvicinare fino a quando l’immagine diventa a fuoco: quello è il punto
remoto del miope, che è molto più prossimo dell’infinito, molto più prossimo dei 6 m.
Ovviamente il miope ha un punto prossimo più vicino dell’emmetrope.
Il miope di solito corregge questo difetto aggiungendo un sistema diottrico in più, con
una lente divergente. La miopia offre un vantaggio nella senectus: non avere più
necessità di mettere gli occhiali che metterebbe l’emmetrope!
A rigor di logica dovremo dire che il difetto caratteristico della miopia che si
concretizza nel fatto che l’immagine, se l’oggetto è all’infinito, si forma davanti alla
retina, non è dovuto ad un aumento del potere visivo, ma all’allungamento del bulbo
oculare. In sostanza può capitare a chiunque! Per cui le nostre 58 D formano
un’immagine a fuoco davanti alla retina. Ci sono delle interessantissime ragioni del
perché il bulbo oculare si allunghi, non è il caso di analizzarli.
Ipermetropia
È il difetto opposto alla miopia; l’oggetto è all’infinito, i raggi sono paralleli,
l’immagine a fuoco si forma aldilà della retina. E’ un difetto difficile da vedere, perché
il soggetto non ha bisogno d’occhiali. Perché? Continuamente che cosa fa? Aumenta il
potere di rifrazione, cioè contrae il muscolo ciliare, quindi c’è una continua
accomodazione, il punto remoto non esiste, è oltre l’infinito. Questa continua
accomodazione per vedere oltre i 6 m può essere causa di cefalea, e solitamente è il
motivo per cui si ricorre all’oculista!
Il difetto è correggibile mediante uso di lenti convergenti. Ovviamente l’ipermetrope
ha un punto prossimo più lontano che non l’emmetrope, e, ovviamente a maggior
ragione che il miope.
A parte le lenti, uno dei modi, che sta prendendo piede, per correggere soprattutto la
miopia è la cosiddetta chirurgia rifrattiva, in cui il chirurgo modifica la curvatura
della cornea; ciò non lo fa a mano con il bisturi, ma lo esegue avvalendosi dalla guida
del computer e dell’uso del laser.
Soprattutto nelle miopie molto gravi questa chirurgia rifrattiva può essere un gran
toccasana! La tecnologia attuale, però, non esime dalla possibile insorgenza di un
problema non trascurabile legato alla cicatrizzazione della cornea, soprattutto nella
parti più periferiche; infatti cicatrizzandosi la cornea fa si che il profilo della cornea
non sia perfettamente lineare, ma presenti degli avvallamenti, e ciò, soprattutto nella
visione notturna, quando usiamo tutta quanta la periferia della retina, risulta essere
causa di fastidiosissime sensazioni visive (guardare attraverso il parabrezza dell’auto
rivestito di goccioline di acqua). Inconveniente di scarsa incidenza, infatti, su 100
interventi solo 2-3 risultano con questo inconveniente molto fastidioso.

Arco riflesso
Responsabile della:
• miosi, riduzione del diametro pupillare
• midriasi, aumento del diametro pupillare, e
• accomodazione.
Che cosa è un riflesso? Il riflesso è una risposta secretiva e/o motoria ad uno stimolo.
Esempio di riposta secretiva: soggetto mette un chewing-gum in bocca ed inizia a
masticare, quasi subito la bocca si riempie di saliva, perché? C’è un arco riflesso che a
partire dai recettori del cavo orale vanno a stimolare le 6 ghiandole salivari maggiori,
parotide, sottomascellare e sottolinguale ed aumenta la secrezione salivare.
Esempio di risposta motoria: la risposta motoria quando ci viene dato un pizzicotto,
oppure quando sbattiamo o urtiamo contro qualcosa.
Motoria è anche la risposta del muscolo liscio. I muscoli responsabili della variazione
del diametro pupillare e dell’accomodazione sono appunto lisci, involontari, che hanno
una innervazione motoria da parte delle branche del S.N.A. orto o parasimpatico.
Molto simile è l’arco riflesso delle vie del riflesso di miosi e del riflesso di
accomodazione perché sono di pertinenza del sistema parasimpatico, in particolare del
sistema parasimpatico craniale. La midriasi, invece, è di pertinenza del sistema
ortosimpatico, che è toraco-lombare.
L’informazione dal fotorecettore passa al neurone sensitivo primario, che è la cellula
gangliare; gli assoni della cellula gangliare vanno a costituire il nervo ottico, che esce
attraverso il forame ottico, forma il chiasma ottico, da cui continuano come tratti ottici,
che vanno nella stazione principale che è il corpo genicolato laterale, dove l’assone si
ferma, cioè prende contatto sinaptico con un altro neurone. Nel percorso dal tratto
ottico al corpo genicolato laterale escono delle collaterali che vanno in una struttura
molto importante del mesencefalo, che si chiama nucleo pretettale o pretetto.
Dopodiché c’è un corto neurone che va a finire a livello dei nuclei di Edinger -
Westphal, che sono nuclei costituiti dal soma del neuroni pregangliari parasimpatici.
C’è una comunicazione tra i pretetti, così come c’è tra i 2 nuclei di Edinger - Westphal,
cosicché la stimolazione di un occhio determina la risposta, oltre che sull’occhio
stimolato, anche su quello controlaterale: è il riflesso consensuale.
Dal nucleo di Edinger - Westphal parte l’assone che s’interrompe nel ganglio ciliare,
dal cui parte l’assone del neurone che finalmente va alla muscolatura liscia degli
annessi oculari.
Se parliamo di miosi andiamo alla parte circolare della muscolatura dell’iride.
Se parliamo di accomodazione andiamo al muscolo ciliare, che è esclusivamente
circolare.
Il neurotrasmettitore della fibra pregangliare e postgangliare del parasimpatico è
l’Ach (acetilcolina).
La midriasi, ossia l’aumento del diametro pupillare, implica una via più lunga che è la
seguente: dal pretetto parte la via ipotalamica discendente che raggiunge il midollo
spinale, compreso tra T1 e T3, dove c’è l’accumulo o ammasso di corpi cellulari tra le
corna anteriore e posteriori a costituire la colonna antero-laterale lungo tutto il tratto
toraco-lombare, dove sono localizzati i corpi cellulari dei neuroni pregangliari
dell’ortosimpatico; da questi originano gli assoni che decorrono nella catena gangliare
simpatica, e, in particolare nel caso del riflesso di midriasi, vanno a finire nel ganglio
cervicale superiore. In questi ultimi c’è il neurone da cui origina l’assone molto lungo
che termina a livello delle fibre radiali dell’iride.
Il neurotrasmettitore della fibra pregangliare dell’ortosimpatico è l’Ach, mentre della
fibra postgangliare è NA (noradrenalina).
Ricordare che il riscontro su un qualsiasi individuo traumatizzato della mancanza del
riflesso della miosi alla luce diretta, è un pessimo segno prognostico.

Risposta tripla: accomodazione/ miosi/ convergenza

Raccogliendo adesso tutte queste informazioni controllate dalla muscolatura intrinseca
dell’occhio, cosa capita quando un oggetto da oltre i 6 m si avvicina? Avviene quella
che si chiama la risposta tripla: accomodazione/ miosi/ convergenza.
-accomodazione per contrazione del muscolo ciliare
-miosi perché, se l’oggetto si avvicina, la quantità di luce riflessa (perché l’oggetto è
visto per luce riflessa) emessa aumenta, per cui l’occhio regola il calibro del diaframma
dando una miosi
-convergenza dei 2 bulbi oculari sull’oggetto, a carico dell’azione della muscolatura
estrinseca; il processo inverso avviene se l’oggetto si allontana.

Oftalmoscopia:
E’ la visione per mezzo dell’oftalmoscopio del fondo dell’occhio a scopo diagnostico.
Per poter vedere il fondo dell’occhio lo dobbiamo illuminare, però, non direttamente
bensì indirettamente, altrimenti il fondo non rimanda la luce riflessa. È impossibile
vedere il fondo dell’occhio senza oftalmoscopio! È possibile, invece, vederlo in alcuni
animali soprattutto viaggiando in macchina: cani, gatti, lepri. Perché appare molto
luminoso il fondo oculare di questi animali notturni? Perché essendo animali che
vivono e cacciano al buio hanno uno strato lucido che garantisce la riflessione della
luce; nell’uomo c’è ma non così lucido. Questo strato in questi animali garantisce il
vantaggio di catturare la poca luce che c’è. La luce che arriva al fotorecettore non è
tutta quella che viene inviata, in parte viene persa, non viene catturata dal
fotorecettore, però rimbalza su questo strato lucido torna indietro e si spera che
tornando indietro ricatturi il fotorecettore; aumenta la probabilità di vedere in
condizioni di scarsa luminosità.
Essendo l’oftalmoscopio uno strumento portatile e di dimensioni ridotte, l’oculista
guarda direttamente, ma, il percorso che fa la luce in questo strumento miniaturizzato
è il seguente: per garantire una illuminazione del fondo il trucco è stato molto semplice
in quanto il percorso della luce è fatto in modo da non avere la sorgente luminosa
interposta tra paziente ed osservatore ma dalla sorgente luminosa va a colpire uno
schermo riflettente, una parabola, e finalmente la luce riflessa entra nell’occhio,
illumina il fondo e una luce riflessa dal fondo passa attraverso il foro della parabola
dietro il quale c’è l’osservatore.
È utile, per guardare il fondo dell’occhio, allargare il più possibile la pupilla, perché la
pupilla in questo caso viene illuminata dalla luce dell’oftalmoscopio e produrrebbe una
miosi che impedirebbe una bella osservazione. Per impedire la miosi si danno gocce di
collirio contenente un antagonista dell’Ach, che è l’atropina, che ha il compito di
impedire la miosi e, come effetto collaterale, però impedisce anche l’accomodazione in
quanto entrambi sono controllati dal parasimpatico; per questo quando si esce dalla
visita oculistica dopo aver fatto l’esame oftalmoscopico si ha un senso di
abbagliamento e si vede tutto sfuocato, appunto perché il cristallino per un po’ non
accomoda più. Bisogna aspettare che l’effetto del farmaco scompaia.
L’atropina, antagonista dei recettori dell’Ach, è una sostanza di origine vegetale
derivata da una pianta abbastanza comune, molto tossica, che è l’atropa belladonna.
Adesso è prodotta come prodotto di sintesi. L’atropa belladonna è cosi chiamata
perché le donne di una volta per ‘far colpo sugli uomini ’ usavano dilatarsi le pupille
appunto con l’atropina! La dilatazione pupillare, però, non faceva loro veder bene!
All’esame oftalmoscopico di un occhio normale appaiono visibili:
fondo appare di colorito rosso-giallastro
vasi arteriosi e venosi, distinguibili dal diverso colore
papilla ottica o disco ottico del Mariotti, se l’immagine dell’oggetto cade su essa non si
vede nulla. Normalmente nella visione binoculare, se l’occhio è ben allineato, è
impossibile che l’immagine cade contemporaneamente sulle 2 papille di Mariotti; è
possibile, però, se si guarda con un occhio solo!
fovea a lato della papilla ottica, nella quale si riconosce anche la foveola.

Aspetto funzionale della superficie recettoriale dell’occhio

Sulla retina, tagliata in sezione trasversa ed opportunamente colorata, è possibile
osservare al microscopio diversi strati:
strato pigmentato, di colore nero, che ha una duplice funzione:
1) assorbire la luce in eccesso, come corpo nero che non riflette, quello che invece si
verifica con lo strato lucido degli animali notturni
2) effetto trofico sui fotorecettori, la cui parte apicale si consuma in continuazione
strato dei fotorecettori o recettoriale, in realtà, chiamato così dagli istologi, è fatto dal
segmento esterno dei recettori
strato granulare esterno, contiene i nuclei dei fotorecettori; i recettori sono molto lunghi
strato plessiforme esterno, biancastro; dove esterno sta ad indicare più prossimo alla
sclera (ed interno verso l’interno dell’occhio). È parte molto importante dal punto di
vista istologico giacché il fotorecettore fa sinapsi con l’interneurone, cioè con la cellula
bipolare, che a sua volta fa sinapsi con la cellula ganglionare o gangliare
strato dei corpi cellulari delle cellule bipolari
strato plessiforme interno, biancastro, contiene le sinapsi fra cellule bipolari e cellule
ganglionari o multipolari
strato delle cellule gangliari, che sono i neuroni sensitivi primari; infatti gli assoni di
queste cellule escono attraverso la papilla di Mariotti e vanno, come nervo ottico,
direttamente nel SNC.
La luce proveniente dal basso normalmente cade nella fovea, ma per colpire il
fotorecettore deve attraversare tutti questi strati, che, per fortuna, sono
radiotrasparenti.
Nella fovea, che è il punto della retina dove c’è la massima acuità visiva, si assiste ad
una modificazione anatomica - morfologica della stratificazione retinica, consistente
nel fatto che tutti gli strati superiori al fotorecettore si allargano a ventaglio in modo
che la luce lo colpisce direttamente, invece di passare attraverso gli strati sopra
recettoriali. A tale livello, perciò, la luce colpisce direttamente il fotorecettore. Questo è
un aggiustamento adattativo per consentire a far sì che la fovea sia il punto del
maggior…
(finisce la cassetta!)

Acuità visiva
La capacità di riconoscere 2 punti, 2 stimoli come separati, e tanto maggiore è l’acuità
tanto più vicini risultano essere i punti percepiti come distinti. C’è un’acuità tattile che
si misura col compasso in cm, mm: la distanza delle punte del compasso. Si mettono le
punte del compasso sulla cute del soggetto e gli si chiede quante punte senti una o
due? Due, dopodiché si riavvicinano le punte e si va avanti così fino a quando le punte
sono così vicine che il soggetto dice di sentire una sola punta. L’acuità tattile non
uguale per tutta la superficie cutanea: certe zone hanno maggiore acuità rispetto ad
altre; infatti nell’uomo la maggiore acuità tattile si trova a livello di:
polpastrelli delle dita, sopratutto pollice ed indice
labbra
Nell’occhio si parla di acuità visiva e si misura in segmenti di grado, è una superficie
concava mentre la cute è piana: cm. Nella fovea il punto dove 2 punti luminosi sono
riconosciuti come distinti, a piccolissima distanza tra loro. Nella parte periferica della
retina l’acuità visiva scema. Una delle strategie per aumentare l’acuità in generale,
visiva o tattile, è quella di impacchettare i fotorecettori o i recettori tattili, cioè metterli
vicini uno all’altro, ovviamente rimpicciolendoli; perché se 2 stimoli cadono sullo
stesso recettore vengono visti come uno; per essere visti come due, i 2 stimoli devono
cadere su 2 recettori distinti. Tanto più i recettori sono vicini tra loro e piccoli, in
termini tecnici si dice: tanto più la grana recettoriale è fine, tanto più l’acuità aumenta.
Nella retina a livello della fovea, i recettori retinici sono molto impacchettati
densamente, la densità recettoriale è molto elevata: cioè il numero di recettori per unità
di superficie, mano a mano che ci si allontana la densità recettoriale diminuisce.
La distribuzione dei 2 tipi di recettori retinici sulla superficie retinica, considerando
come centro la fovea, concava come una scodella, si vede come nella fovea di
bastoncelli non ce ne sono mentre c’è la massima densità dei coni. Nelle zone
parafoveali (circa il bordo della scodella) iniziano a comparire i bastoncelli che
aumentano gradatamente fino a diventare solo bastoncelli. Nella papilla ottica o disco
ottico mancano entrambi i tipi di recettori.
Circuito: fotorecettore (cono o bastoncello) trasmissione direttamente alla cellula
bipolare e questa alla cellula gangliare; gli assoni delle cellule gangliari vanno a
costituire i nervi ottici. La trasmissione è essenzialmente dall’alto in basso. I punti di
contatto costituiscono lo strato plessiforme esterno. È importante sottolineare, a livello
degli strati plessiformi interno ed esterno, la presenza di cellule che permettono la
trasmissione laterale dell’informazione, data rispettivamente da:
• cellule orizzontali, localizzate nello strato plessiforme esterno, permettono la
trasmissione abbastanza distante in senso orizzontale
• cellule amacrine, localizzate nello strato plessiforme interno, che è il punto di
contatto sinaptico tra cellule gangliari e cellule bipolari
Esistono pertanto diversi tipi cellulari nella retina, però soltanto una è in grado di
generare il p.d.a., è la cellula ganglionare; tutte le altre, fotorecettori compresi, non
possono generare il p.d.a. perché non hanno i canali rapidi per il Na. Quindi sono tutte
trasmissioni che si propagano elettrotonicamente, tranne la cellula gangliare che deve
portare il segnale molto lontano e quindi, giocoforza, deve essere in grado di generare
il p.d.a.
Il recettore retinico è un recettore di 3° tipo, che significa che tra il recettore e il neurone
sensitivo primario c’è un interneurone. È l’unico esempio nell’uomo di recettore di 3°
tipo; mentre il corpuscolo di Pacini o il corpuscolo di Golgi - Mazzoni o le
terminazioni neuromuscolari sono recettori del 1° tipo, dove la parte recettoriale,
ovvero la parte che trasduce il segnale, è una parte del recettore primario.
Sono esempi di recettori di 2° tipo: calici gustativi, cellule capellute, le cellule
dell’organo del Corti, le cellule dei canali semicircolari.

Differenza morfologica tra bastoncello e cono

Se analizzati bene si comincia a capire il perché il sistema dei coni funziona
leggermente diverso dal sistema dei bastoncelli. I coni servono nella visione diurna e
per i colori, mentre i bastoncelli servono nella luce crepuscolare. Come mai? La
risposta prevede diversi punti, ma il primo punto importante è la differente
morfologia. Il bastoncello, infatti, è molto più grande, soprattutto il suo segmento
esterno è molto più grande di quello del cono. Il fotopigmento, che è una parte
fondamentale nell’elaborazione del segnale luminoso, è maggiormente contenuto nei
bastoncelli che non nei coni; quindi una piccola quantità di luce ha più probabilità di
eccitare una cellula che contiene molto fotopigmento e non una cellula che contiene
poco fotopigmento. Per eccitare una cellula che contiene poco fotopigmento ci va molta
luce, esempio luce diurna. Nei bastoncelli il fotopigmento è contenuto sulla membrana
dei dischi, quindi è intracellulare; nei coni invece è contenuto nella membrana del
neurolemma, cioè la membrana cellulare, che per aumentare la sua superficie ha intro-
ed extraflessioni.
Quindi bastoncello molto fotopigmento, che è uno dei presupposti per essere una
struttura molto sensibile alla luce, quindi lavorare anche in condizioni di scarsa
luminosità; non è l’unica strategia che fa sì che il sistema dei bastoncelli sia adattato
alla visione corpuscolare. Nei coni invece poco fotopigmento, e il fatto di poter vedere i
colori nasce dal fatto che il fotopigmento non è unico come nei bastoncelli, ma ci sono 3
tipi di fotopigmenti, e ciascun cono ha soltanto uno dei 3 tipi; per cui esistono 3
categorie di coni. Gli animali hanno un solo tipo di fotopigmento non vedono i colori,
perché la visione dei colori necessita di almeno un paio di fotopigmenti. In teoria
basterebbero anche 2 classi di fotopigmento, però la gamma delle tinte sarebbe molto
più ridotta. La visione dei colori è passo evolutivo successivo, cioè ci permette di
distinguere meglio l’oggetto circostante; perché se vedessimo in bianco e nero lo
distinguiamo lo stesso, però molto meno bene.
Lo spettro del visibile va da 400 nm a 700 nm.
Il fotopigmento dei bastoncelli è chiamato rodopsina, ha un assorbimento o assorbanza
massimo, cioè la minima quantità di luce di quella lunghezza che è in grado di essere
assorbita, ha una frequenza di circa 496 nel giallo-verdastro; quello che appare a noi
giallo-verdastro.
Nei coni, invece, abbiamo 3 fotopigmenti, che presentano un picco di assorbimento
relativo a
-419, che noi interpretiamo come blu; sono i coni per lunghezza d’onda corta, o meno
precisamente coni per il blu
-531-533, che interpretiamo come verde; coni per lunghezza d’onda media o coni per il
verde
-559, che interpretiamo come rosso; coni per lunghezza d’onda lunga o coni per il rosso

La rodopsina è inserita sulla membrana del disco del segmento esterno nei bastoncelli.
Dal punto di vista evolutivo si pensa che il disco derivi ancestralmente da un primitivo
cloroplasto, così come i mitocondri sono ancestralmente dei batteri.
La risposta del fotorecettore è un’iperpolarizzazione a partire da un p.d.r. di -40 mV;
se diamo dei piccoli lampi di luce osserviamo, aumentando l’intensità di questo lampo,
risposte iperpolarizzanti, da -40 a – 45, - 50 se il lampo è più intenso -60, - 65, - 70; per la
risposta del fotorecettore è una iperpolarizzazione a partire da un p.d.r. al buio di – 40
mV. Questo – 40 mV è un po’ diverso dal p.d.r. della membrana del neurone, che ha un
p.d.r. di -70 mV, cioè molto vicino al potenziale d’equilibrio per il K+. Quando una
membrana è massimalmente permeabile al K+, e solo a questo, …gradiente di
concentrazione, si porta verso un valore di -90 mV; se non è -90 vuol dire che c’è
qualche altro ione che “curva”. Nel fotorecettore lo ione che fa sì che a riposo il
potenziale sia di -40, quindi abbastanza lontano dal potenziale d’equilibrio del K+, è il
Na+. Questo è quello che si verifica al buio.
Al buio, sulla membrana cellulare a livello del segmento esterno del fotorecettore esiste
un canale del Na+ che non è un canale rapido che viene aperto dal p.d.a. come avviene
nel neurone o nella cellula muscolare, bensì è un canale che è aperto o mantenuto
aperto dalla concentrazione sufficientemente elevata di cGMP. È quindi un canale
operato da un ligando: cGMP.
Al buio di cGMP nella cellula c’è ne abbastanza, per cui i canali del Na+ sono aperti,
per cui il Na fluisce secondo il suo gradiente elettrochimico, cioè entra; entrando porta
cariche positive all’interno.
Nel segmento interno ci sono i classici canali del K+, che sono fondamentalmente
aperti, attraverso ai quali il K+ esce. Si stabilisce così una corrente dovuta all’entrata del
Na all’apice ed all’uscita di K alla base; risultato il p.d.m. non sarà quello del K+, perché
non solo il K+ esce ma c’è una contemporanea entrata di Na+, quindi si ha un valore di
– 40. Questo flusso di corrente di ioni tra segmento esterno e segmento interno si
chiama corrente al buio, ed è nell’ordine di 50-60 picoAmpere.
Cosa capita quando un fotorecettore riceve uno stimolo luminoso? Innesca la catena
biochimica, il cui risultato è la parziale o totale chiusura dei canali al Na+; di
conseguenza il Na+ non entra più, però, il K+ continua ad uscire e quindi il potenziale si
iperpolarizza. Tanto più intensa è la stimolazione luminosa quanto più il numero di
canali di Na+ cGMP - dipendenti, si occluderà e tanto più elevata sarà
l’iperpolarizzazione.
I canali del Na+ non si trovano sulla membrana del disco bensì sulla membrana
cellulare del recettore. Al buio, da elevata concentrazione di cGMP, canali del Na
aperti. Attraverso il poro di passaggio del Na+ passa soprattutto Na+ ma non
esclusivamente, entrano anche ioni Ca++.
Nel cono le cose sono molto simili, nel senso che il fotopigmento non è nel disco,
perché non ci sono i dischi nel cono, ma sulla membrana cellulare.
Quando lo stimolo luminoso è modesto non vengono chiusi tutti i canali del Na+, per
cui c’è ancora un po’ di corrente, anziché essere 50 picoAmpere può diventare 25
picoAmpere, e di conseguenza il p.d.m passa da -40 ad esempio a -55. Se l’intensità di
corrente è maggiore, ovviamente può chiudere tutti i canali del Na+ e quindi la corrente
di membrana attraverso il segmento esterno diventa zero; il p.d.m. si avvicina ancora
di più al potenziale d’equilibrio del K+. La risposta è quindi un’iperpolarizzazione, che
ha ampiezza crescente fino ad un valore massimo.

Elettroculogramma o elettroretinogramma
È un esame molto utilizzato nella pratica oculistica. Si tratta della registrazione
dell’attività elettrica dell’occhio. Nell’occhio c’è una mini-batteria che è la retina, cioè
soprattutto le cellule nervose. Il risultato di quest’attività elettrica dall’esterno si può
vedere mettendo un elettrodo a livello della cornea, quindi anteriore, e l’altro
posteriormente a livello del lobo dell’orecchio (nell’animale posteriormente all’occhio
isolato). La mini-batteria retinica si trova in un volume conduttore…(cambio cassetta!)
Decimi di μvolt, perché siamo lontani dalla batteria; questa batteria è fatta come se ci
fosse il polo positivo della batteria alla cornea e il polo negativo vicino al nervo ottico.
E non è vero, come mai? Perché non è l’inverso? Il capire perché non è l’inverso
bisogna vedere 1) come sono disposti anatomicamente i fotorecettori 2) dobbiamo
considerare che questo tipo di registrazione è giocoforza extracellulare.
L’elettroretinogramma è un esame che ci dà un’idea della bontà della funzionalità
retinica.
Disegno: come è messo il fotorecettore? Il segmento esterno, segmento interno; al buio
cosa capita nella parte esterna del segmento? Entra il Na, che crea un ambiente positivo
mentre fuori è negativo; alla base del segmento interno, invece, sta uscendo il K, quindi
l’interno si negativa e l’esterno si positivizza. Nell’ambiente extracellulare c’è un
voltaggio, un dipolo si dice, positivo verso la cornea e negativo verso l’origine del
nervo ottico. Se metto 2 elettrodi a distanza… vedo che questa batteria, se io potessi
avvicinare… entro dentro… vedrei lo stesso potenziale extracellulare semplicemente
più aumentato, anziché dell’ordine di μvolt dell’ordine di mV.
Fondamentalmente è la corrente al buio del fotorecettore che determina il p.d.r.
nell’occhio, che viene sfruttato in clinica per fare…
Se sperimentalmente mando l’occhio in anossia, cioè gli tolgo l’ossigeno, vedo che
questo potenziale si annulla. Se adesso diamo un flash dentro questo occhio vediamo
una serie di onde, soltanto la prima delle onde riflette l’attività del fotorecettore,
mentre le altre onde, più ampie, riflettono l’attività di tutto il complesso cellulare che
costituisce la retina, in particolare le cellule bipolari, gangliari, gliali della retina, ecc.
L’onda a soltanto è indice dell’attività del fotorecettore, tutto il resto sono l’onda b, di
complessa interpretazione che esula da questo corso.
Il potenziale legato all’attività recettoriale, all’iperpolarizzazione del recettore, al flash
di luce, all’insieme di tutti i fotorecettori è caratterizzato dall’onda a; l’onda b è un
insieme di attività di tutte le altre cellule.
L’anomalia di queste onde dice che c’è qualcosa che non va nella retina! Non è che si
possa riparare la retina! Al massimo si riattacca se si è scollata.
È allo studio una retina artificiale: una piastra di fotodiodi che sentono la variazione di
luce e che trasformano la luce in voltaggio, in teoria dovrebbe funzionare. Qual è il
problema? È la connessione con il SNC; l’interfaccia tra fotodiodo e il neurone è una
cosa complicata da risolvere.
 [Link] P. Strata
Lezione di Fisiologia 17/10/2003

Parlando della classificazione delle fibre nervose, vi ricordate? Abbiamo detto che le fibre
amieliniche, il gruppo C, praticamente descrivono una emiparabola molto piccola risulta essere
una piccola retta, invece per quanto riguarda le fibre mieliniche c’è un rapporto di proporzionalità
del tipo f=kx e veniva fuori una retta con coefficiente angolare 6 e qui vedete la classificazione
delle fibre ,
Per riprendere il filo del discorso, abbiamo studiato il neurone poi abbiamo detto come
comunicano i neuroni abbiamo analizzato il punto di contatto che si chiama sinapsi, abbiamo
analizzato la sinapsi neuro-muscolare dove succede che il potenziale d’azione presinaptico diventa
un potenziale di placca enorme e poi da questo nasce sempre un potenziale d’azione e poi
vedremo in mezzo cosa ci sta tra i due eventi elettrici. Siamo poi passati a dire che la sinapsi ha
delle differenze: la prima differenza si basa su un concetto basilare, mentre la fibra muscolare
riceve ordini da un solo neurone attraverso una sinapsi enorme che quando gli dice vai, questo gli
da una frustata che deve andare per forza perché gli invia mezzo milione di molecole di
acetilcolina quello deve per forza generare un potenziale d’azione abbia visto che nel sistema
nervoso centrale un neurone riceve 3000,10000,100000,500000 fibre diverse quindi vuol dire che il
neurone centrale deve un è po’ decidere cosa fare di fronte a questa enorme divergente numero di
opinioni diverse di neuroni che magari uno gli da degli ordini anche contrastanti rispetto all’altro
allora vediamo adesso dopo aver illustrato la volta scorsa la istologia, la morfologia, adesso
vediamo l’elettrofisiologia di queste sinapsi.
L’esperimento è semplice, l’esperimento lo facciamo un’altra volta.
Del sistema nervoso centrale abbiamo detto che esistono due tipi di sinapsi: elettriche, chimiche.
La sinapsi elettrica la studieremo poco, perché sappiamo molto meno e poi anche dal punto di
vista clinico farmacologico terapeutico tutto il sistema nervoso viene manipolato dalle sinapsi
chimiche. Allora nelle sinapsi elettriche noi abbiamo un assone che conduce il potenziale d’azione
e qui abbiamo delle giunzioni strette con i connessoni per cui di fatto come il citoplasma del
neurone presinaptico è un conduttore ionico, questo conduttore ionico attraversa da una cellula
all’altra, quindi è come se ci fosse un filo di connessione, una resistenza che connette, quindi aveva
ragione Golgi quando diceva che c’è un reticolo che passa da una cellula all’altra.
Aveva ragione in un numero limitatissimo di casi…ma aveva ragione. Questo è il concetto, quindi
il potenziale d’azione che genera qui una corrente longitudinale che cammina lungo il neurone per
poi andare qui, parte di questa corrente va nell’altro e qui continua quindi è come se fosse un
unico neurone; questo è il meccanismo elettrico.
Vediamo quello chimico, qui abbiamo il compartimento di vescicole sinaptiche il
neurotrasmettitore, questo va bene, in generale, anche per il potenziale della placca
neuromuscolare ma nel SNC vediamo delle differenze fondamentale che è questa: il potenziale
d’azione presinaptico, a livello postsinaptico può dar origine a due eventi diversi, si può avere una
depolarizzazione oppure si può avere una iperpolarizzazione da –70 a –60 per esempio, o da –70 a
-80. Questi due eventi, uno depolarizzante e uno iperpolarizzante hanno due nomi differenti: uno
si chiama, il primo, potenziale post-sinaptico eccitatorio, il secondo si chiama potenziale post-sinaptico
inibitorio. Quindi vedete già una grossa differenza che nel muscolo c’è sempre eccitazione, sempre
depolarizzazione invece qui abbiamo due tipi diversi: alcune sinapsi depolarizzano per far nascere
il potenziale d’azione e altre invece iperpolarizzano per impedire il potenziale d’azione quindi
abbiamo due segnali…opposti.
Vediamo la prossima figura dove si vede che qui ho un neurone fra sinapsi eccitatoria e sinapsi
inibitori vedete il potenziale post-sinaptico eccitatorio potenziale post-sinaptico inibitorio a
seconda che esprimono…quindi questa è la prima differenza tra periferico e centrale.
C’è un’altra differenza fondamentale che vediamo nella prossima figura nel muscolo, avanti,
abbiamo detto che il potenziale post-sinaptico era sempre grande, si chiamava potenziale di placca
e dava sempre origine ad un potenziale d’azione, facciamo l’esperimento nel nervo, qui abbiamo
una via afferente che può essere fatta, che so io, da diecimila vie afferenti, quando ne stimolo cento
di queste in quell’istante avrò un certo potenziale post-sinaptico eccitatorio di una certa ampiezza
ben lontano dalla soglia, lo stimolo è troppo debole non ha innescato nulla se io stimolo duecento,
trecento questo aumenta, cinquecento, mille, ecco che questo qui aumenta fino a raggiungere la
soglia cioè qui ho dato un numero di fibre afferenti talmente alto da riuscire a raggiungere la soglia
e succede quello che c’è nel muscolo. Allora, questo esperimento, che conclusione traiamo? Che
mentre nel muscolo il potenziale sinaptico eccitatorio è un fenomeno o tutto o nulla, nel SNC
quando io stimolo delle vie afferenti eccitatorie di un neurone il fenomeno è graduabile, vuol dire
che è di ampiezza che varia, che viene graduata in base al numero di vie, di fibre afferenti che io
stimolo, questa è la seconda grande differenza dal muscolo: la graduabilità del potenziale, la prima
era segnale inibitorio/eccitatorio, la seconda è che il fenomeno sinaptico è graduabile e lo vedete
bene in questa figura, andiamo avanti con la prossima, vediamo qui l’inibizione, succede la stessa
cosa: stimolo poche fibre inibitorie, più fibre, più fibre, più fibre, quindi anche il potenziale post-
sinaptico inibitorio è graduabile come quello eccitatorio; più stimolo fibre inibitorie, più mi
allontano dalla soglia del potenziale d’azione, avanti con la prossima figura.
Allora, adesso ci chiediamo, ma se un motoneurone che deve fare contrarre il muscolo quadricipite
bisogna che abbia il potenziale d’azione in questo motoneurone ma qualcuno deve dargli degli
stimoli in modo tale che parta l’eccitazione con i motoneurone che voglio io, allora, siccome sul
motoneurone arrivano diecimila bottoni sinaptici io devo chiedermi, a questo punto, in che modo
questi diecimila bottoni sinaptici decidono che questo neurone deve sparare il suo potenziale,
bene, ogni bottone produce localmente una depolarizzazione, Na+ entra, si formano delle correnti
elettrotoniche già descritte però queste correnti locali sono sempre debolissime un singolo bottone
sinaptico libera una vescicola per ogni potenziale d’azione, addirittura, certe volte, nessuna
vescicola la media, su cento potenziali d’azione, si liberano trenta, cinquanta vescicole quindi
meno di una per potenziale d’azione quindi lì c’è un segnale locale talmente piccolo che non può
nascere un potenziale d’azione e lo stesso vale per quelli vicini ricevono una miriade di bottoni che
se anche attivati ciascuno ha un suo piccolo potenziale può darsi che in quel punto ci siano
parecchi bottoni attivati in maniera sincrona e che quindi questo segnale sia un po’ più grande
quello che è importante da dire è questo: con tanti punti che eccitano ma poi chi è che decide se il
potenziale d’azione, ciascuno non ha la forza di evocare un potenziale d’azione, ma poi c’è un altro
motivo che nella membrana dendritica non ci sono i canali per il potenziale d’azione, i quali sono
invece, lo abbiamo già visto per il ganglio, sono nel segmento iniziale, quindi è al segmento iniziale
che riceve questo segnale, questo produce una depolarizzazione qui che viene a generare una
depolarizzazione al segmento iniziale, naturalmente questa depolarizzazione è più piccola ???, lo
stesso dicasi per l’inibizione, esce il potassio quindi dentro rimane più negativo e questa negatività
viene ricevuta e trasmessa elettrotonicamente nel segmento iniziale, quindi in conclusione, il
segmento iniziale è il centro operativo del neurone che raccoglie i voti di questo referendum dove i
bottoni eccitatori sono per il sì i bottoni inibitori sono per il no ciascuno manda un segnale
elettrotonicamente trasmesso al segmento iniziale, questo misura che in quel momento ci sono
3227 bottoni che gli dicono di sì e 298 dicono di no, vince il sì e il potenziale d’azione parte, questa
è la logica, è un referendum istante per istante in cui può vincere l’eccitazione o l’inibizione, è un
sistema molto democratico, ogni bottone può votare, in questa democrazia c’è però un difetto
molto grave in termini di democrazia. Colo che sono vicini al segmento iniziale trasmettono il
segnale che viene attenuato poco quelli che sono lontani trasmettono un segnale che viene
attenuato molto perché la propagazione elettrotonica decresce esponenzialmente, quindi, un
bottone che si trova a 100 m manda al segmento iniziale un segnale piccolo, è un po’ come se
facendo un referendum in Italia, e al Viminale la raccolta dei voti, quando si fa il voto e si manda a
aRoma, decresce in funzione dei chilometri, noi torinesi e i catanesi conteremmo poco mentre
quelli che abitano a Viterbo conterebbero molto, questa è la democrazia un po’ distorta del
neurone, questo non toglie che il funzionamento del sistema nervoso sia perfetto lo stesso. Avanti
con la prossima dove si vede l’integrazione vedete, abbiamo un neurone che riceve
l’eccitazione/inibizione anche qui la membrana oscilla,oscilla, oscilla se in un istante le arriva un
segnale molto positivo per superare la soglia, parte il potenziale d’azione. La membrana è in
continua oscillazione, genera lo stesso potenziali d’azione ma magari aumenta la frequenza e se la
depolarizzazione dura un po’ di più c’è una salve di potenziali d’azione. Avanti con la prossima
figura, adesso devo spiegare quello che ho descritto, su cui devo insistere perché la mia esperienza
mi dice che in genere si inciampa, solito sistema delle metafore. Una domanda che dobbiamo
affrontare è questa: qui abbiamo una depolarizzazione che sia chiama potenziale post-sinaptico
eccitatorio qual è il meccanismo ionico che produce questa depolarizzazione? Seconda domanda,
abbiamo il potenziale inibitorio, chi è che iperpolarizza la membrana? Ogni volta che la membrana
cambia potenziale sono gli ioni che camminano lungo la membrana per produrre la
depolarizzazione, la domanda è questa, ma allora l’esperimento qual è? Immaginiamo che io ho
una pompa, un sistema elettronico in cui tengo la membrana a –95, dopo di che stimolo le fibre
afferenti e vedo che la membrana fa un balzo da –95 a –80 quello è un potenziale post-sinaptico
eccitatorio, poi porto la membrana a –45 stimolo e vedo una piccola depolarizzazione, porto la
membrana a –15, stimolo e vedo che non succede niente e infine se porto la membrana a +30,
stimolando, ho una iperpolarizzazione, paradossalmente stimolo la via eccitatoria e provoco una
iperpolarizzazione quando ci dovremmo aspettare un potenziale post-sinaptico inibitorio, questo
esperimento vuol dire che quella depolarizzazione lì che io vedo quando la membrana è a –90 mi
porta delle cariche che alle fine mi rendono???? Naturalmente se mi diventa più positivo dice: “L’
ha portato a -80” qual è lo ione che ha l’equilibrio a –80? Perché così mi faccio un’idea, questo
discorso non va bene, se io metto più stimolo provoco una depolarizzazione maggiore, quindi
tendo ai –80 ma tende ad andare più su, in effetti se stimolo di più va più su. Vedete che
l’equilibrio non è a –80 e nemmeno a –45, quando è a +30 depolarizza, vuol dire che il potenziale di
equilibrio è a –15, vuol dire che quando la membrana è a –15 gli ioni non si muovono, chiaro?
Quindi vuol dire che gli ioni che provocano la depolarizzazione sono degli ioni che hanno
l’equilibrio a –15; se fosse possibile dimostrare che qui si tratta del movimento di un solo ione
dovremmo andare a cercare lo ione con l’equilibrio a –15, ma nessuno ci dice che è uno ione solo,
potrebbero essere anche più ioni, nella lezione che ha fatto la [Link] Buffo, il concetto
fondamentale era: la membrana ha un potenziale di equilibrio per Na+ a +60 il K+ a –90, se
aumenta la permeabilità al potassio andiamo a –90, se aumenta la permeabilità al sodio andiamo a
+60 e poi invece se sono misti dipende, è come un tiro alla fune, se predomina la permeabilità al
sodio si va verso la positività, se predomina la permeabilità al potassio si va verso la negatività. A
riposo abbiamo –70 perché fondamentalmente c’è molta permeabilità al potassio, allora, io devo
capire quando c’è il potenziale eccitatorio che tende a –15 quali sono gli ioni, bene, si può
dimostrare che esiste un solo canale che è permeabile sia al sodio che al potassio e permeabile in
egual misura al sodio e al potassio, [indicando una diapositiva]…questo è il canale che media il
potenziale post-sinaptico eccitatorio, non è l’unico ma è il più diffuso vedete che a sinistra il canale
è chiuso, ci sono delle proteine recettrici per il ligando, acetilcolina, il canale si apre e fa entrare lo
ione sodio e fa uscire potassio, ripeto, il potenziale di membrana mostra che si ha potenziale
eccitatorio è in equilibrio quando è a –15, questo è dovuto al fatto che il trasmettitore apre un
canale che è permeabile sia al sodio che al potassio, quando il ligando si lega al canale il sodio
entra e il potassio esce, adesso rimane il punto in cui una minoranza inciampa, se entrano ed
escono cariche positive , come si fa ad avere la depolarizzazione? Come si risolve questo rebus?
Semplice, entra più sodio di quanto esce potassio, il bilancio è a favore del sodio. Il sodio entra di
più perché ha una forza elettromotrice enorme!! Perché il potenziale di equilibrio del sodio è +60!
Se la membrana è a –70 è lui c’ha la spinta enorme per essere così lontano, mentre il potassio che
ha l’equilibrio a –90 quando la membrana è a –70, è quasi in equilibrio, chiaro? Un gradiente di
concentrazione e un gradiente elettrochimico che spingono il sodio dentro, quindi anche se la
permeabilità è uguale, cioè la facilità con cui passano è uguale, uno ha una forte spinta e l’altro ce l’
ha debole, è chiaro che la quantità di sodio che entra è enorme rispetto al potassio che esce! Adesso
voglio fare un modellino diverso, ho due resistenze uguali, se sono uguali ma ai loro capi applico
una differenze di potenziale diversa, è chiaro che dove applico una differenze maggiore passa più
corrente, la legge di Ohm, e così abbiamo spiegato che il potenziale post-sinaptico eccitatorio è un
equilibrio a –15. Vediamo il meccanismo ionico della iperpolarizzazione, questa può essere dovuto
ad un aumento della permeabilità, siccome il potassio ha il potenziale di equilibrio a –90, se la
membrana è a –80 o –70, aprendo i canali per il potassio, questo esce perché non è in equilibrio,
quindi esce e iperpolarizza. Un ruolo importante viene svolto dal Cl-, il cloro svolge un ruolo
importantissimo nell’inibizione in questo modo: se la membrana è a –70, qual è il potenziale di
equilibrio del cloro sulla base di quello che abbiamo detto finora? –70! Se non ci sono pompe che
tengono il gradiente, gli ioni migrano finchè sono in equilibrio, se la membrana è a –70, il cloro non
si muove, noi abbiamo delle sinapsi dove se si apre il canale del cloro aumenta la permeabilità al
cloro ma noi vediamo niente perché rimane in equilibrio.
Quando c’è un potenziale eccitatorio che tende a portare la membrana a –60 a –50, di fronte a
questa depolarizzazione l’apertura del canale del cloro, il cloro tende a migrare verso il potenziale
a –70, quindi fa da freno e quindi se non c’è niente non modifica la membrana ma se la membrana
si depolarizza, lui frena la depolarizzazione, si oppone alla depolarizzazione e siccome la
membrana e sotto continuo stimolo di inibizione/eccitazione, questa inibizione combatte e frena
l’eccitazione è chiaro? C’è un secondo meccanismo del cloro che in molte sinapsi del SNC vi sono
delle pompe del cloro e le pompe che spingono il cloro forzatamente fuori creando un gradiente
ma allora se il cloro abbonda fuori della cellula perché c’è la pompa e voi aprite il canale e il cloro
passivamente entra e si ha iperpolarizzazione. Ci sono delle sinapsi che hanno un pompa del cloro
che tiene un gradiente in modo che quando si apre inibisce.
Terzo esempio, ci sono delle pompe del cloro che portano il cloro forzatamente dentro la cellula,
quando si apre il canale del cloro, questo esce e depolarizza in questo caso abbiamo un potenziale
post-sinaptico inibitorio. Il cloro che depolarizza e agisce in senso inibitorio.
Fisio,Montarolo del 20/11/03
Dopo innumerevoli disguidi sono lieta di inviarvi questa sbobina,godetevela!

Stereopsi
La stereopsi è la percezione della profondità di campo. é originata dalle cellule della retina ganglionari
magnocellulari,queste ricostruiscono la tridimensionalità dell’immagine che sulla retina aveva una
proiezione [Link] due strategie
1COGNITIVA/MONOCULARE(per oggetti oltre i 30 m)
2BINOCULARE(entro i 30 m)
La1 si basa su assunti cognitivi:
• Le ombre sono interpretabili ai fini della discriminazione delle profondità
• Parallassi:gli oggetti più vicini sembrano muoversi più velocemente di quelli lontani in realtà più
veloci
• La luce blu ha un corso rifrattivo diverso dal rosso e verde,mette in risalto se usato come sfondo(es
cattedrali)
La2necessita di occhi frontali e di una distanza interpupillare specifica(nell’uomo circa7cm).
Il cervello sfrutta il fatto che le immagini sulle2retine non sono perfettamente uguali.
STEREOSCOPIO=è simile ad un cannocchiale in cui vi sono2foto simili,ma non uguali prese con 2
macchine fotografiche distanti quanto la distanza [Link] foto individualmente non danno la
profondità di campo,ma insieme sì.Il SNC sfrutta la disparità oculare e interpreta le immagini.
Ogni occhio ha1punto di fissazione,che va a finire direttamente sulla [Link] punto di fissazione al punto
nodale di ciascun occhio c’è un luogo dei punti(?):l’oroptene.(il punto nodale di1lente,di1superficie che
separa2mezzi è il centro di curvatura del sistema diottrico).
Tutti i punti che giacciono sulla circonferenza dell’oroptene vanno a finire su punti omologhi delle due
retine.(cioè vengono percepiti come un oggetto ingolo e non sdoppiati).
La diplopia,tipica dello strabico cancella costantemente l’immagine di 1occhio(occhio stanco).
Se invece un oggetto è posto entro od oltre il cerchio dell’oroptere proietta su punti non omologhi.
Se l’angolo di disparità è grande c’è lo sdoppiamento perché i punti non sono più omologhi.(il SNC
interpreta come2oggetti diversi)
Se la disparità oculare è modesta l’oggetto è percepito come più lontano o più vicino.L’angolo di disparità è
l’angolo che si forma fra la linea che parte da un punto di fissazione ideale e la linea proveniente da un
oggetto osservato.
Il cervello interpreta la disparità oculare

La visione dei colori

E’ dovuta ai3 diversi coni con i 3 diversi pigmenti che assorbono luce con lunghezza d’onda
preferenziale:TEORIA DELLA [Link] mescolamento dell’attività delle3 categorie di coni ci dà
la sensazione dei vari colori.
Questa teoria però deve essere ampliata,infatti i colori rimangono costanti nonostante cambi la luminosità.
La macchina fotografica in questo senso è diversa dal nostro sistema occhio-cervello in quanto essa se
fotografa un oggetto ad ore diverse lo rappresenta con colori [Link] macchina foto registra le lunghezze
d’onda trasmesse dalla superficie ma falsa i colori a causa della luce ambientale [Link] perché noi a
differenza della macchina foto siamo dotati di costanza dei colori?Evolutivamente la visione dei colori ha
notevolmente aumentato la capacità [Link] animali che vedono in bianco e nero
percepiscono500 scale di [Link] discriminabilità si fa enormemente maggiore grazie alla visione dei
colori(siamo in grado di distinguere circa7000000 di gradazioni diverse).Questo vantaggio evolutivo si
perderebbe se questa discriminabilità fosse influenzata dalla luce ambientale(al mattino la banana ci
sembrerebbe blu).Noi riusciamo a [Link] macchina foto è invece davvero una registrazione fedele
della luce [Link] nostra percezione è “accomodata”ai fini evoluzionistici.
 Lezione del 21/10/03

RIPASSO:

*MECCANISMO IONICO DEL POTENZIALE ECCITATORIO

Il potenziale è GRADUABILE. Una volta raggiunto il limite soglia nasce il potenziale d’azione.

IL meccanismo ionico che genera il POTENZIALE ECCITATORIO è dovuto al ligando che si lega al
recettore e permette l’apertura del canale ligando dipendente. Il canale consente agli ioni NA (entranti) e K
(uscenti) di passare con uguale facilità (infatti entrambi gli ioni posseggono la stessa conduttanza ) anche se
il NA entra in maggiore quantità all’ interno della cellula.

*MECCANISMO IONICO DEL POTENZIALE INIBITORIO NELLA REGIONE POST SINAPTICA

Avviene secondo tre modalità:

1)L’aumento del ligando (CL) che produce l’inibizione fa sì che questo si leghi al canale e aumenti la
permeabilità al K che a sua volta esce dalla cellula provocando la depolarizzazione della cellula stessa.
L’aumento di permeabilità al CL non crea nessun potenziale sulla membrana dato che lo ione si trova in
equilibrio all’ interno delle sinapsi( infatti non c’è una pompa in grado di creare un gradiente)ma ha come
solo effetto il cambiamento della resistenza di membrana per cui la potenza eccitatoria è frenata.

2) SE si verifica una depolarizzazione, in seguito ad un imput eccitatorio, della membrana pari a –

60mV(anziché –70mV) il CL che si trova in questa condizione fuori equilibrio tenderà a portare la
membrana a –70mV rallentando così l’ eccitazione.

3)Attraverso una pompa per il CL che ha il potenziale di equilibrio pari a –[Link] pompa crea un
eccesso di CL FUORI la cellula;in questo modo quando il canale si apre il CL entra ed

iperpolarizza la cellula.

TRASDUZIONE ELETTROCHIMICA:

il potenziale d’ azione produce un segnale elettrico che a sua volta genera un evento chimico ossia la
liberazione di NEUROTRASMETTITORI nello spazio sinaptico(in questo processo svolge un ruolo
fondamentale lo ione Ca). L’ importanza del Ca fu dimostrata con un esperimento in cui si osservava una
sinapsi in vitro: rimuovendo il Ca dalla soluzione si vide che il processo di trasmissione veniva bloccato.

Il potenziale d’azione che si sviluppa lungo l’assone ha come risposta primaria l’aumento della permeabilità
al Na e come risposta tardiva l’apertura dei canali K che permettono la ripolarizzazione della
[Link] l’aumento di permeabilità al Ca non si verifica nell’assone ma solo nella
terminazione pre-sinaptica. L’aumento di permeabilità allo ione Ca è piccolissima rispetto a quella degli ioni
Na e K. Tuttavia il gradiente ELETTROCHIMICO è enorme infatti:

il rapporto Na fuori e dentro la cellula è1:10

il rapporto K fuori e dentro la cellula è 1:30

il rapporto Ca fuori e dentro la cellula è1:10000

questo sta a significare che anche se la permeabilità aumenta poco ,la differenza tra interno ed esterno è tale
che bastano solo la penetrazione di pochi ioni Ca a permettere la fuoriuscita del neurotrasmettitore.
MODALITà DI SECREZIONE:il potenziale d’azione si propaga elettrotonicamente fino a depolarizzare la
membrana plasmatica dove si trovano i canali CA-voltaggiodipendenti-che si aprono in risposta allo stimolo
generato dal [Link] calcio in seguito all’ apertura dei canali fluisce nella membrana pre-sinaptica dove
si lega ad una proteina:la SINAPTOTAGMINA che poi interagisce con altre [Link] stimolo prodotto
dallo ione CA fa sì che le vescicole di secrezione contenenti il neurotrasmettitore si sgancino dal
citoscheletro(le vescicole a riposo si trovano legate al citoscheletro)e raggiungano la membrana pre-sinaptica
dove si fondono.

MODALITà DI FUSIONE CON LA MEMBRANA:nella membrana sinaptica(a livello delle vescicole) si

trova un complesso di proteine:le SNARE-essenziali per ancorare la vescicola alla membrana pre sinaptica
.Esistono tre proteine:1)

2)SINTAPSINA,3)SNAP25.

La 1)è una proteina transmembrana presinaptica o V-SNARE- V:STA PER VESCICOLA

La 2)e3) sono proteine post sinaptiche transmembrana o T-SNARE –T STA PER TARGET.

Dalla congiunzione tra 1,2,3 si forma un poro che permette la fuoriuscita del trasmettitore dalla vescicola e il
suo passaggio nella fessura intra sinaptica . La membrana che costituisce la vescicola deve poi venire in
qualche modo rimossa per non determinare l’ingrossamento spropositato della terminazione presinaptica su
cui si fondono migliaia di vescicole. Questi problema viene evitato attraverso tre modalità:

1)la vescicola che ha appena riversato il neurotrasmettitore riforma immediatamente la vescicola che si
riempirà nuovamente di neurotrasmettitore

2)la vescicola di nuova formazione si crea grazie all’ intervento di un gruppo di proteine :le CLATTRINE

3) la vescicola una volta riversato il neurotrasmettitore può dirigersi verso gli endosomi
 [Link] Benedetti
Lezione del 22 ottobre 2003

SISTEMA SOMATOSENSORIALE

In generale il sistema somatosensoriale (o SOMATOVISCERALE o SOMESTESICO) comprende

tutto l’insieme delle informazioni che provengono dal corpo e contribuiscono a molti tipi di
percezione a livello cosciente.
In genere si parla di 5 sensi: in effetti, le cose sono molto più complesse.

Alcuni concetti di base…

CORRELAZIONE TRA FISIOLOGIA SOGGETTIVA E OGGETTIVA

Esiste una stretta correlazione tra Fisiologia soggettiva e oggettiva.

- la Fisiologia soggettiva studia le sensazioni, le percezioni (ad esempio il senso di dolce dato
dallo zucchero);
- la Fisiologia oggettiva studia cosa succede nel cervello mentre si prova una sensazione.

La correlazione tra le due scienze è stabilita dalla legge di Stevens, che afferma che esiste un
rapporto stretto tra ciò che avviene oggettivamente nelle strutture nervose e ciò che avviene
soggettivamente.

Presentazione di un grafico che rappresenta sull’asse delle ascisse l’intensità dello stimolo e
sull’asse delle ordinate l’intensità della sensazione (o frequenza di scarica per la Fisiologia
oggettiva).
I dati oggettivi rappresentati sono raccolti durante un intervento chirurgico alla parotide in cui
viene scoperta la corda del timpano, che porta le sensazioni gustative al cervello. Si registra
l’attività del nervo mettendo nella bocca del paziente concentrazioni sempre maggiori di
zucchero.
L’intensità dello stimolo ha come unità di misura mmol x litro. La codifica dell’intensità dello
stimolo avviene tramite la frequenza di scarica dei neuroni sensitivi.
Le rette che rappresentano le risposte soggettiva e oggettiva al dolce hanno un andamento
sovrapponibile, da ciò si deduce che aumentando la concentrazione di zucchero aumentano sia
la sensazione soggettiva del dolce, sia la frequenza di scarica delle fibre gustative.

Intensità
dello
sensazione
(frequenza di soggettivo oggettivo
scarica)

Intensità dello stimolo

CONCETTO DI INIBIZIONE LATERALE
Quando ho uno stimolo l’informazione viene trasportata lungo una via neuronale molto
complessa.

Fondamentali sono i fenomeni di:

CONVERGENZA: ad un neurone arrivano informazioni da più neuroni;
DIVERGENZA: le informazioni da un singolo neurone divergono su più neuroni.

Se nel sistema sensoriale agissero unicamente questi due fenomeni, le informazioni che
procedono dalla periferia ai centri superiori si diffonderebbero sempre di più finendo per
attivare una porzione immensa di cervello. Un unico stimolo attiverebbe tutto il cervello!
Tutto questo non succede perché esiste l’INIBIZIONE LATERALE.
Lungo una via sensoriale dalla periferia al SNC esistono interneuroni inibitori che inibiscono
lateralmente zone contigue.
L’applicazione di un singolo stimolo attiva preferenzialmente una via e tutto ciò che si trova
intorno è inibito. In tal modo la via attivata arriva ad una singola area del cervello.

Sul concetto di inibizione laterale si basa il CONTRASTO, cioè la nostra capacità di distinguere
due stimoli come differenti.

CONCETTO DI CAMPO RECETTIVO

Campo recettivo è l’area (ad es. della cute) che se stimolata è in grado di modulare (attivare o
inibire) il neurone da cui si sta registrando.

Questo concetto ha importanza fondamentale nella NEUROFISIOLOGIA CLINICA perché

determinate zone del cervello si identificano proprio tramite l’identificazione dei campi
recettivi.

Per determinare un campo recettivo registriamo l’attività nel neurone toccando una zona della
cute con un sondino.
Il campo recettivo non è fatto solo dalla zona di cute che determina l’eccitazione (cioè
l’aumento dell’attività del neurone da cui stiamo registrando), ma anche da quella che porta
alla sua inibizione.

Nella cute un campo recettivo è formato da:

- una zona centrale che aumenta la frequenza di scarica della cellula;
- una zona circostante che inibisce il neurone.

Se stimoliamo tutto intorno non otteniamo alcuna variazione dell’attività del neurone: questa
zona è fuori dal campo recettivo.

Un neurone riceve informazioni solo dal suo campo recettivo.

MODALITA’ SENSORIALE
E’ un particolare sistema sensoriale.
Non deve essere confuso con la qualità, cioè ogni differente sensazione all’interno della stessa
modalità.

Ad esempio nella modalità della vista c’è la qualità del blu, del rosso, del verde…
Il sistema somatosensoriale è composto da almeno cinque differenti modalità:

1. MECCANOCEZIONE (superficiale) → capacità di discriminare gli stimoli esterni

2. PROPRIOCEZIONE (profonda) → per sensazioni profonde
3. TERMOCEZIONE → percezione del caldo e del freddo
4. NOCICEZIONE → riguarda il dolore
5. INTEROCEZIONE → informazioni dagli organi interni

MECCANORECEZIONE
Comprende 4 diverse qualità:

PRESSIONE: recettori SA (ad adattamento lento), che percepiscono intensità e tempo dello
stimolo.

I recettori ad adattamento lento, quando lo stimolo viene applicato, danno inizialmente una
scarica ad alta frequenza e poi si adattano allo stimolo molto lentamente:

|||| | | | | | | | | |
↑
stimolo

Possono essere di due tipi:

- SA1, cioè i dischi di Merkl
- SA2, cioè i corpuscoli di Ruffini

TATTO: recettori RA (a rapido adattamento), cioè i corpuscoli di Meissner. Sono responsabili

della velocità, è sufficiente una minuscola depressione della cute per attivare i corpuscoli di
Meissner.
I recettori a rapido adattamento si adattano più rapidamente dei recettori ad adattamento
lento:

||| | | | | | |
↑
stimolo

VIBRAZIONE: recettori a rapidissimo adattamento, i corpuscoli di Pacini, che, adattandosi

immediatamente, sono l’ideale per trasmettere uno stimolo vibratorio. Tali recettori scaricano
ad ogni vibrazione: infatti i recettori a rapidissimo adattamento allo stimolo generano un solo
potenziale d’azione.

|
↑
stimolo

La vibrazione non è solo una condizione sperimentale ottenuta in laboratorio con l’ausilio di un
vibratore. Ogni superficie che noi esploriamo viene riconosciuta grazie ad una vibrazione. Ad
esempio la carta vetrata porta ad una stimolazione vibratoria di 50 Hz e la riconosciamo
proprio grazie a questo. Quando passiamo la mano sulla lana, la stimolazione è sempre
vibratoria, ma la frequenza è molto minore (30Hz).
Dunque è la capacità di percepire le vibrazioni a permetterci il riconoscimento delle diverse
superfici.

SOLLETICO: i recettori sono detti recettori rivelatori di soglia, e si pensa potrebbero essere di
nuovo i corpuscoli di Meissner, che danno origine ad un potenziale anche senza deformazione
della cute. Il meccanismo comunque è sconosciuto.

Densità dei recettori sulla mano:

PC e SA 2 si trovano in uguale densità sulle dita e sul palmo
RA e SA1 sono presenti ad alta densità sulle dita, mentre sul palmo la densità è bassissima.

PROPRIOCEZIONE
E’ la sensazione del nostro corpo in relazione allo spazio esterno e di ogni altra parte del nostro
corpo in relazione l’una con l’altra.
Parliamo delle informazioni provenienti dai tessuti profondi, prevalentemente muscoli,
tendini, articolazioni.

Esistono 3 qualità:
- senso di posizione: ogni istante siamo in grado di stabilire le posizioni degli arti, anche in
una stanza completamente buia;
- senso di movimento: siamo in grado di percepire i movimenti degli arti anche se non li
vediamo;
- senso di forza: ad ogni istante siamo coscienti della forza che viene sviluppata (ad esempio
per sollevare un peso)

Non si è ancora riusciti ad associare specificamente una qualità ad un particolare recettore.

Propriocettori importanti sono:

RECETTORI ARTICOLARI (alcuni sono più sensibili quando l’arto è alzato e meno quando
l’arto e abbassato, altri all’opposto sono più sensibili quando l’arto è abbassato)

FUSI NEUROMUSCOLARI (si trovano all’interno dei muscoli)

ORGANI TENDINEI DEL GOLGI (all’interno dei tendini)

COPIA EFFERENTE (ha un ruolo importante per sapere dove va un arto oppure l’intensità
della forza che sto imprimendo…Fine cassetta…)

TERMOCEZIONE
Si parla di temperatura.

Comprende 2 qualità: caldo e freddo.

Ci sono dunque recettori per il caldo (con una densità di 0,5 cm2)
recettori per il freddo (con una densità di 1,5 cm2)

Rispondono a due tipi di stimolazioni:

T (temperatura costante nel tempo)
ΔT (differenza di temperatura, cioè il passaggio brusco dal caldo al freddo e viceversa)

Grafico del comportamento dei recettori per il caldo e il freddo.

I recettori per il caldo iniziano ad attivarsi dai 30’C, hanno un massimo di attivazione a
temperatura intorno ai 43’C. Dai 45’C insorge la sensazione dolorifica.

I recettori per il freddo hanno un massimo di attivazione intorno ai 27’C e si inattivano dopo i
40’C. Interessante notare che scaricano temporaneamente per temperature che variano
improvvisamente al di sotto dei 45’. E’ una scarica paradosso che origina una sensazione di
FREDDO PARADOSSO.

NOCICEZIONE
Percezione del dolore.

Comprende diverse qualità, dal momento che diversi stimoli possono provocare dolore:
- termici
- meccanici
- chimici

I recettori hanno ciascuno una soglia.

Ad esempio la CAPSAICINA, contenuta nel peperoncino rosso, può provocare dolore se
assunta ad alte concentrazioni.

INTEROCEZIONE
Sensazioni dai visceri (organi interni).

Non deve essere confusa con la propriocezione, che riguarda muscoli, tendini e articolazioni.
L’interocezione comprende tutte le sensazioni che provengono dall’interno del corpo ad
eccezione di muscoli, tendini e articolazioni.

Distinguiamo:
- INTEROCEZIONE DIRETTA (esempio è il cardiopalma, cioè il sentire il proprio cuore che
batte. E’ una condizione che si verifica quando dopo uno sforzo fisico il cuore è aumentato
di volume e la frequenza è aumentata tanto da stimolare i recettori cutanei e muscolari)
- INTEROCEZIONE DIRETTA (esempio è il senso di fame, che insorge quando si muovono
stomaco e intestino).
 Prof. Strata

FISIOLOGIA - Lezione del 23/10/03

Ieri vi ho fatto vedere la tabella dei neurotrasmettitori che avevo completato più o meno 20 anni fa,
ora ho recuperato questo schema e quindi vedete più o meno gli stessi trasmettitori con l’aggiunta
di qualcuno. Quindi abbiamo: acetilcolina (Ath), glutammato, aspartato, GABA, glicina,
adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina e istamina; questi sono i 10 trasmettitori classici,
canonici.
Andiamo avanti con le figure… Questo è l’elenco delle centinaia di peptidi che vengono liberati
dalle sinapsi oppure che vengono liberati nello spazio extracellulare. Abbiamo alcuni esempi, tra i
più noti: le encefaline (perché ci sono la L-encefalina → “L” per leucina e la M-encefalina → “M”
per metionina), le endorfine… Queste 4 sostanze le studierete perché hanno a che fare col dolore;
questo vi dà l’occasione di ricordare un principio fondamentale dello studio di questi
neurotrasmettitori: l’uomo sapeva già in tempi antichissimi che la morfina provoca effetti sul
sistema nervoso, tanto che era ed è tuttora considerata una droga; l’idea di base allora di tanti anni
fa è stata questa, se esiste una molecola di una pianta che agisce sul cervello, i casi sono 2: o
l’”Ingegnere” ci ha messo nel nostro cervello i recettori per riconoscere la molecola della pianta,
per esempio per, riconoscendo la pianta, sfamarsi, ma questa teoria non regge molto, oppure ci
sono delle sostanze fisiologiche che servono a stimolare questi recettori per proteggerci dal dolore
e poi in natura esistono dei “sostituti”, delle molecole che ci assomigliano e che si legano agli stessi
recettori; quest’ipotesi è quella vera. Per cui prima si è cercato di capire dove si leghi la morfina,
poi, individuato il recettore, ci si è chiesti quale potesse essere un’altra molecola in grado di legarsi
allo stesso recettore; eccola: l’endorfina. Essa è la “morfina fisiologica”, mentre la morfina della
pianta va a legarsi al recettore dell’endorfina. E’ un concetto fondamentale: in natura ci sono delle
molecole che si legano ai recettori normali, ma c’è sempre una molecola fisiologica che ha la stessa
funzione, più o meno potente.
Poi torniamo a vedere la vasopressina e l’ossitocina; queste due molecole sono anche ormoni. Ad
es. l’ossitocina è un ormone che va in circolo e serve per innescare le contrazioni dell’utero durante
il parto e quella delle cellule muscolari lisce dei dotti lattofori, cioè i dotti che nella mammella
contengono il latte secreto da alcune cellule. Questo non esclude che l’ossitocina sia anche un
neurotrasmettitore nelle sinapsi del SNC, e questo vale per tutte le altre sostanze che, oltre che
neurotrasmettitori, sono anche ormoni.
La sostanza-P ha a che fare col dolore, e così la colecistochinina.
Quindi, questi sono i principali peptici che fungono da trasmettitori che studiamo in Medicina, poi
ce ne sono moltissimi altri.
Ora io dovrei analizzare, una ad una, le caratteristiche principali di ciascuno di quella decina di
trasmettitori che vi ho appena elencato e che sono scritti in questa figura qui, ma prima volevo
farvi vedere la stessa figura un po’ aggiornata. Vi ricordate che vi ho fatto vedere 3 fotografie
diverse di 3 meccanismi di funzionamento delle sinapsi? Qui vedete l’Ach, il precursore, l’enzima
che produce l’Ach e la ricaptazione della colina; qui vedete che c’è una molecola della membrana
che serve da trasportatore specifico per la colina, perché altrimenti essa non passerebbe da sola e
ha bisogno di una molecola che la faccia rientrare.
Poi qui abbiamo il glutammato (Glu) che viene ricaptato e qui c’è una pompa per il Glu , un’altra
qui e un’altra qui: vedete che c’è questo sistema; il Glu viene recuperato in parte per ricaptazione
diretta, in parte attraverso la glia, questo non ve l’avevo fatto vedere ieri. Qui è per farvi vedere la
ricaptazione diretta e quella indiretta e qui ci sono tutti i nomi degli enzimi che ieri avevamo
scritto con le abbreviazioni.
Qui abbiamo la glicina con il trasportatore. Questa figura ieri si fermava alla noradrenalina, ora ci
sono tutte le tappe per arrivare all’adrenalina, per farvi vedere che se qui ci sono questi 4 enzimi si
produce adrenalina, se ce ne sono 3, noradrenalina, se ce ne sono 2, dopamina. Quindi lo stesso
neurone, a seconda degli enzimi che possiede, può sintetizzare un certo neurotrasmettitore. Anche
questo è finito.
L’ultimo argomento non vi è chiesto di studiarlo, ma è solo per darvi un minimo di prospettive
future. In tutta la fisiologia della sinapsi che c’è su tutti i libri, la glia viene appena appena
accennata come possibile ricaptatore; in realtà negli ultimi anni si è dimostrato che essa è molto
attiva nel funzionamento della sinapsi e questi sono dati recentissimi, che se sapete bene, se no
pazienza. Per es. vedete qui che c’è il massimo ruolo della glia, c’è il trasmettitore liberato e
ricaptato e qui abbiamo il Ca + + che entra, quindi tutto normale. Volevo farvi notare che qui
abbiamo una situazione in cui la glia si è staccata, smette di coprire la parte pre- e post-sinaptica
della sinapsi e ciclicamente si sposta, si muove. Questo è l’unico esempio dimostrato e quindi
potrebbe essere un’eccezione, ma è interessante perché è stato dimostrato in un nucleo
dell’ipotalamo che funziona durante l’allattamento; vuol dire che ci sono delle sinapsi che, quando
devono funzionare, sono supportate dalla glia, quando sono messe a riposo, allora la glia toglie il
suo aiuto. Questo è un bellissimo esempio di inattivazione ciclica, che magari nella vita non viene
mai attivato, o viene attivato 2 volte o 1 ecc…
Qui abbiamo un altro esempio, sempre dimostrato poco tempo fa, dove si vede che la glia è in
grado di secernere una molecola in una sinapsi dove c’è Ach; questo è stato dimostrato negli
invertebrati, ma la stessa cosa succede nell’uomo. Qui allora abbiamo l’Ach che è stata liberata e
qui vedete una molecola che lega l’Ach in modo che, a seconda della quantità di molecola liberata,
l’Ach viene paralizzata, captata, neutralizzata e quindi non si lega più ai recettori. Quindi qui c’è
una modulazione dell’efficacia sinaptica in maniera graduata.
E infine qui abbiamo un altro meccanismo dimostrato recentemente, dove nella glia ci sono delle
molecole che stimolano la conduzione dei recettori e quindi rendono la sinapsi più sensibile;
quindi a seconda dell’attività della glia, la quale è a sua volta modulata da neurotrasmettitori, da
Ca + + e così via, si può avere una modulazione dell’attività sinaptica. Ciò che vorrei che vi
rimanesse in mente è che la glia è sì importante per la trasmissione sinaptica, ma soprattutto come
queste sinapsi siano strutture altamente instabili, cioè che funzionano più o meno, si dice “dotate
di un altissimo grado di plasticità”. Come ho già detto, lo ripeto: questa è stata un’importante
scoperta, la plasticità, la capacità di rimodellamento; ora tutti gli studi dimostrano che il nostro
cervello si muove continuamente e questo è importante perché quando studierete altre cose
(farmaci, comportamenti, esperienze positive, esperienze negative, memoria, malattie,
intossicazioni, psicoterapia…), dovete sempre considerare che queste sinapsi si muovono e che
funzionano in maniera transitoria. Quindi i 2 concetti-base sono: 1)la glia è importante e 2)le
sinapsi sono strutture altamente plastiche e soggette a fattori esterni. Con questo penso di poter
chiudere.
Adesso proviamo a descrivere le principali caratteristiche dei vari neurotrasmettitori, ma prima
devo enunciare alcune regole generali che valgono per tutti: detto questo sarà facile illustrare le
loro proprietà specifiche. Innanzi tutto non esiste, come vi ho accennato, l’idea che ci siano dei
neurotrasmettitori eccitatori o inibitori, perché l’azione del neurotrasmettitore dipende da dove è
localizzato il suo recettore rispetto al canale: se il recettore per il neurotrasmettitore si trova sul
canale del Cl − , avremo inibizione, se è sul canale del Na + / K + , sarà un segnale eccitatorio; quindi
la risposta eccitatoria o inibitoria dipende dal recettore.
Seconda cosa: i recettori, sia che medino eccitazione o inibizione, non sono tutti uguali perché ogni
recettore è una molecola multimerica, composta da tante subunità proteiche, per cui la funzione
può essere differenziata tra l’una isoforma del recettore e un’altra. E questo è molto importante
perché molti farmaci sono progettati in modo tale da agire su recettori costituiti da certe subunità e
non da altre; questa è la sfida soprattutto in psichiatria: per es. trovare farmaci che nelle sindromi
psicofreniche non blocchino i recettori della dopamina, poi con effetti collaterali enormi, e trovare
una molecola che si leghi in maniera specifica al canale che possiede una ben determinata
subunità.
Altra cosa da far notare: su un recettore si lega il suo ligando specifico, però su uno stesso
recettore, come vi ho accennato prima quando vi facevo vedere l’elenco delle sostanze
biochimiche, si possono legare tantissime altre molecole,e quando una molecola, che è affine, si
lega al recettore può produrre 2 diversi tipi di effetti: un primo effetto può essere quello di mimare
il trasmettitore, svolgere la stessa funzione; in questo caso la sostanza si chiama agonista; in altri
casi invece la sostanza si lega al recettore e lo blocca; in modo tale che anche il trasmettitore
fisiologico non può più agire sul recettore; in questo caso la sostanza si chiama antagonista. Ad es. il
curaro è una molecola che si lega ai recettori dell’Ach del muscolo e in questo caso è un
antagonista, perché, quando arriva l’Ach, essa non può più essere efficace, il muscolo non si
contrae e si muore per la paralisi. L’azione antagonista del curaro si esercita selettivamente sui
recettori del muscolo, non su altri recettori dell’Ach, per es. quelli del cuore, sui quali invece
agiscono con lo stesso effetto altri farmaci. Quindi, in conclusione, i recettori possono legare una
molecola che ha affinità per loro, ma o con blocco della propria funzione (antagonisti) o con
potenziamento della stessa (agonisti).
Poi devo ricordare ancora un principio generale della trasmissione: il Principio di Dale, un
farmacologo degli anni ’30-’40, il quale aveva dimostrato che alcuni neuroni che innervano
l’intestino sono acetilcolinergici, cioè usano l’Ach come neurotrasmettitore, altri usano la
noradrenalina; ha preso un Nobel per questi suoi studi, perché ha elaborato un concetto: ogni
neurone ha un proprio profilo biochimico individuale, perciò si possono distinguere tra di loro; era
una scoperta straordinaria negli anni ’30-’40. Si è così stabilito che ci sono i neuroni adrenergici,
quelli noradrenergici ecc… Quindi, a questo punto, un altro Premio Nobel anni dopo ha
consacrato come Principio di Dale quest’ipotesi di Dale, il quale ha semplicemente detto: “Ognuno
ha il suo trasmettitore; se voi avete un neurone che ha in una terminazione una certa molecola, in
tutte le terminazioni avrà quella stessa molecola”. Dopo di che questo principio è stato travisato e
si è detto: “Il principio di Dale dice che in ogni neurone c’è un solo trasmettitore e non ce ne
possono essere due”. Se nei libri trovate questo, è un errore: Dale ha detto che esistono i neuroni
acetilcolinergici, quelli noradrenergici ecc., ma non ha escluso nei suoi lavori che in un neurone
possano esserci anche 2 trasmettitori, però in questo caso ce ne saranno 2 ovunque, in tutte le
terminazioni del neurone. Il profilo biochimico del neurone è stata la grande scoperta di Dale.
A questo punto dobbiamo analizzare questa tabella e scorrere quali sono le caratteristiche
principali dei neurotrasmettitori classici.
Iniziamo dal glutammato (o acido glutammico, Glu). E’ il più diffuso trasmettitore del sistema di
trasmissione rapida eccitatoria. Anche l’aspartato è un trasmettitore che si lega al recettore del Glu
in certe sinapsi. I recettori possono essere ionotropi o metabotropi; tra gli ionotropi ne
distinguiamo 2 tipi: uno si chiama AMPA, l’altro [Link] vogliono dire “AMPA” e “NMDA”?
Sono semplicemente l’acronimo di molecole che ho prima definito “agoniste” e “antagoniste”; in
questo caso si tratta di molecole agoniste, cioè con una molecola di questa sostanza che, si chiama
AMPA, ottengo lo stesso effetto del Glu. Però, mentre il Glu si lega a tanti recettori, l’AMPA si lega
a un solo sottotipo di recettori. A questi 2 recettori aggiungete pure il KAINATO, sempre
ionotropo. Quindi per i recettori ionotropi, abbiamo i recettori AMPA,NMDA e KAINATO. Ciò
che è importante sapere è che questi recettori hanno struttura proteica e funzioni diverse e
posseggono anche un’importanza diversa nella fisiologia e soprattutto nella patologia.
Vedete nella figura che AMPA e KAINATO provocano l’apertura del canale; il trasmettitore è
sempre Glu, però se prendete AMPA, ha lo stesso effetto, mentre con l’altro qui sopra, non succede
niente.
Questo canale fa passare Na + e K + , l’abbiamo già visto nella sinapsi neuromuscolare, dove però il
neurotrasmettitore che lo modulava era Ach; questa volta è Glu, AMPA o KAINATO. Di questo
canale ce ne sono diversi tipi: in alcuni passa anche del Ca + + , in altri no. Invece la differenza
fondamentale con gli NMDA è la seguente: nel canale degli NMDA passa nettamente anche il
Ca + + , oltre al Na + e al K + , così anche il Ca + + ,entra dentro la cellula. Quindi in uscita c’è il K + , in
entrata il Na + e il Ca + + ,. Il Ca + + che attraversa questi canali innesca all’interno della cellula delle
importanti reazioni metaboliche, tanto che viene anche detto secondo messaggero, come fosse un
trasmettitore che agisce sulla cellula. Circa questo è molto importante il fatto che il Ca + + abbia un
gradiente di concentrazione di 10.000 volte: infatti così basta un piccolo aumento di permeabilità
perché quest’enorme spinta lo porti dentro la cellula. I recettori NMDA, che fanno entrare il Ca + + ,
sono modulati dallo ione Mg + + , che abbiamo trattato parlando del potenziale d’azione cardiaco.
Avevo detto che il Mg + + modula 12-15 canali ionici; a quell’epoca vi avevo parlato del canale del
K + , ma anche di quello del Ca + + del cuore, e ora lo ritroviamo qui, nel senso che il Mg + + , che è
uno ione positivo, si comporta come il Ca + + che può passare nel canale: c’è un profilo energetico
per cui il Mg + + può attraversare il canale, oltretutto il tempo di disidratazione è lento per cui non
fa in tempo a disidratarsi. Quello che è importante è che il Mg + + , quando la cellula è a riposo,
tiene il canale libero dal suo substrato: il Mg + + infatti tenta di attraversare il canale, non ci riesce,
si ferma all’imboccatura del canale e blocca il passaggio agli altri ioni. Se però attraverso la
stimolazione AMPA, io depolarizzo la cellula, allora il Mg + + , poiché cambia la polarità, si
allontana dal canale e questo “tappo” vien fuori come fosse da una bottiglia di champagne; ecco
che gli ioni ora possono circolare. Quindi il Mg + + è un modulatore ed è il Ca + + -antagonista
fisiologico.
Perché è così importante questo argomento e mi soffermo di più rispetto ad altri argomenti?
Perché queste scoperte hanno prodotto effetti importanti sulla conoscenza delle malattie
neurologiche e forse anche psichiatriche, in quanto si è potuto accertare che il Ca + + che entra
dentro la cellula svolge un ruolo fisiologico importante, per es. nel caso della memoria: essa infatti
è dovuta alla decodificazione di alcune proteine, nella quale il Ca + + gioca un ruolo fondamentale.
Però il Ca + + può svolgere anche un ruolo patologico, qualora la quantità di Ca + + che entra nella
cellula diventi eccessiva. Quindi se io stimolo la cellula a rimanere accessibile al Ca + + , essa muore;
il mezzo per distruggere i neuroni che hanno i recettori da analizzare è semplice: con una
micropipetta di vetro vado nel cervello, applico una certa quantità di KAINATO e, dove ci sono i
recettori corrispondenti, la cellula lascia entrare una certa quantità di Ca + + , che è piccola all’inizio,
ma poi questo Ca + + depolarizza, fa passare altro Ca + + attraverso i recettori NMDA e la cellula
muore. Questo tipo di morte della cellula dovuta a eccesso di depolarizzazione, determinata
dall’attivazione dei recettori del KAINATO, seguita poi dall’entrata del Ca + + attraverso l’NMDA,
si chiama “eccitotossicità”, cioè tossicità da eccesso di eccitazione. Quindi sperimentalmente si può
dimostrare che se applico troppo Glu o troppo KAINATO posso facilmente determinare la morte
della cellula. E dato che questo tipo di morte è causata dall’eccesso di Ca + + che entra nella cellula,
è chiaro che se si pompa il Ca + + verso l’esterno, la morte non si verifica. Questa morte può anche
essere contenuta dall’eccesso di Mg + + : se voi somministrate del Mg + + , che limita l’ingresso del
Ca + + , si limitano i sintomi dell’intossicazione da Ca + + . Altra scoperta legata a queste nozioni è
che, quando c’è un’ischemia cerebrale, un’ipoglicemia, un ictus, una qualunque patologia in cui
viene a mancare l’ O2 al cervello, così come nell’infarto cardiaco, dove manca l’afflusso di sangue,
la cellula muore non perché viene a mancare l’ O2 che fa funzionare la cellula, ma perché con il
deficit di energia, causato dalla scarsità di O2 , il Ca + + che entra non può più essere pompato fuori,
perché la pompa non funziona bene e le cellule muoiono per intossicazione da Ca + + ; quindi i
Ca + + -antagonisti sono protettivi. L’industria ha cercato di elaborare una serie di molecole Ca + + -
antagoniste protettive, che però purtroppo funzionano meglio in periferia, mentre sul cuore e su
altri organi hanno diversi effetti. Di Ca + + -antagonisti ce ne sono diversi, alcuni sono in fase di
sperimentazione clinica, ma non vengono ancora messi in commercio, perché bloccare l’azione
citotossica del Ca + + vuol dire anche privare alcuni neuroni della loro normale quantità di Ca + +
con gravi effetti collaterali; tanto vale cercare molecole più specifiche che funzionino in maniera
migliore di quelle attuali. Però questo vi dà l’idea della direzione della ricerca, che tende a cercar di
bloccare l’afflusso del Ca + + . Quando studiavo io per es., c’era un farmaco chiamato maicron-d(??),
che si dava ai traumatizzati cranici, perché si vedeva un miglioramento, senza conoscerne il
motivo; aveva effetti modesti, però c’erano; esso era appunto un antagonista del Ca + + . Quindi, in
conclusione, noi abbiamo una citotossicità che ci spiega alcuni fenomeni ed anche alcune malattie
neurodegenerative. Tra questo tipo di sostanze, ce n’è una che noi usiamo tutti i giorni, quando
facciamo il minestrone e mettiamo i dadi, per es., che contengono Glu: in teoria questa sarebbe una
sostanza tossica. Perché non è tossica? Perché la barriera ematoencefalica non lascia passare gli ioni
e il Glu. Si possono però verificare dei casi di tossicità da Glu, che vanno sotto il nome di
“Sindrome del ristorante cinese”, perché la cucina cinese è molto ricca di Glu, infatti ingerendo Glu
in determinate condizioni, per es. per i bambini, quando la barriera ematoencefalica non è ancora
matura, o per l’uomo adulto quando, in seguito a certe malattie e stati febbrili, la barriera si
indebolisce, si possono manifestare i sintomi caratteristici dell’intossicazione da Glu. Ecco quindi
che dosi massicce di Glu non sono consigliabili, perché determina patologie dimostrate.
Comunque ve los piegheranno i miei colleghi. Quello che volevo dire è che questa scoperta del Glu
e questo capitolo della Fisiologia hanno aperto un campo sconfinato con delle strette correlazioni,
tanto che oggi si riconoscono molte malattie in cui si ipotizza un’intossicazione da Ca + + .
Ultima cosa e poi chiudo. Esistono dei topi mutanti che hanno un recettore per il Glu mutato che
lascia entrare un’enorme quantità di Ca + + ; ebbene, in questi topi, questo recettore mutato si trova
solo nelle cellule del Purkinjie del cervelletto, e poi nel corso dei primi mesi/primo anno di vita
tutte le cellule del Purkinjie degenerano e il topo rimane senza cellule del Purkinjie. C’è una
malattia anche nell’uomo in cui si verifica la degenerazione selettiva delle cellule del Purkinjie; è
possibile che ci sia qualche canale ionico che infiltra la cellula e faccia passare troppo Ca + + .
Chiudo il discorso dicendo che il Glu è un neurotrasmettitore, l’eccesso del Glu o del suo
antagonista può provocare danni cerebrali e molte malattie sono dovute a una sregolazione del
Ca + + mediata da recettori del Glu.
Per quanto riguarda il GABA e la Gly, essi sono 2 neurotrasmettitori entrambi inibitori.
Per il GABA esistono, anche qui, recettori ionotropi e recettori metabotropi. I recettori del GABA
sono tre: A, B, C. Trovate questa classificazione nel sito dove vi ho fatto mettere quel file con tutte
le diapositive che ho presentato prima. Quindi A e C sono ionotropi, B è metabotropo. C non lo
sentirete nominare spesso perché è un recettore nuovissimo, che sui libri è difficile trovare e di cui
si conosce pochissimo. Invece sentirete spesso dei recettori A e B. Vedremo che il Gaba è
importante per l’inibizione e perché moltissimi dei farmaci che si usano comunemente agiscono
sui suoi recettori. Per es i barbiturici: oggi essi sono scomparsi, ma una volta, quando avevo la
vostra età, erano i farmaci che tutti prendevano per dormire e per sedarsi, come ora ci sono le
benzodiazepine. I barbiturici si legano ai recettori del GABA e ne potenziano l’azione inibitoria. I
seguito sono venute le benzodiazepine, che si legano anch’esse a questi recettori e presentano un
vantaggio: hanno un’azione molto più selettiva e meno tossica; la dose letale e quella farmacologia
dei barbiturici erano molto simili, tanto è vero che i suicidi da barbiturici un tempo erano molto
diffusi; poi invece con le benzodiazepine si è avuto un salto di qualità, perché la dose letale è molto
alta, e anche se uno vuole suicidarsi, le dosi necessarie di benzodiazepine non sono facilmente
disponibili. Quindi le benzodiazepine han dato vita a una rivoluzione, sono i farmaci più venduti
al mondo perché hanno impiego in varie tipologie di disturbi di tipo motorio, psichiatrico, ansie…
Agisce su questo recettore del GABA anche l’alcol: come i barbiturici e le benzodiazepine, esso ne
stimola l’attività; qui non c’è un recettore ben identificato, ma l’alcol in qualche modo…
Anche qui ci sono delle molecole che bloccano l’azione dell’alcol, tanto è vero che una volta si
potevano bloccare gli effetti dell’ubriacatezza somministrando delle pastiglie, con però vari effetti
collaterali; questa molecola non ha preso campo perché non ha senso prender una pastiglia ogni
tot. Di livello di alcol, ma questo è per dirvi che si può modulare l’azione dell’alcol sui recettori del
GABA e vi dice anche perché molti che vogliono suicidarsi assumono un’ampia dose di
benzodiazepine e poi devono una gran quantità di un qualche tipo di alcol: perché l’azione
dell’alcol è sinergica a quella delle benzodiazepine, quindi il potenziamento dell’azione del
recettore in questo modo è maggiore.
Per l’Ach abbiamo già detto tutto. E’ il primo neurotrasmettitore scoperto del SNC. In base al
Principio di Dale, se questo è il corpo del neurone, lì c’è il muscolo e qui c’è l’Ach, in ogni
terminazione laterale ci dev’essere l’Ach.
L’Ach ha due tipi di recettori: ionotropi e metabotropi; quelli ionotropi sono anche detti nicotinici,
anzi nel linguaggio comune troverete maggiormente questa seconda nomenclatura. Invece, quelli
che agiscono per via metabotropica si chiamano muscarinici. Quindi l’Ach è un es. di trasmettitore
che è eccitatorio nel muscolo tramite i recettori nicotinici, e inibitorio sul cuore e sui visceri ramite i
recettori muscarinici. Anche qui vale il principio di prima. Come faccio a dire che un recettore è
nicotinico o muscarinico? L’identificazione fa riferimento all’agonista o all’antagonista: in questo
caso la nicotina è agonista dei recettori ionotropi, mentre la muscarina, che è un veleno del mondo
vegetale, dei funghi, blocca i recettori metabotropi. Quindi in base all’azione di queste sostanze
naturali si sono distinti i due tipi di recettori. Quindi la stessa molecola sui nicotinici si lega qui e
sui muscarinici su un altro punto; è come fossero la stessa molecola che si presenta in maniera
diversa, e quindi sono due molecole dal punto di vista concettuale. Facciamo un es: il curaro. Il
curaro si lega ai recettori nicotinici, bloccando l’azione dell’Ach sul muscolo scheletrico e
provocando una paralisi, ma non fa niente sul cuore, dove ci sono i recettori muscarinici. Invece,
per bloccare i recettori dell’altro tipo, una volta usavamo la belladonna; essa è sempre una
molecola vegetale, di cui troviamo traccia nella Cultura Egiziana, come cosmetico femminile,
perché, facendone una polverina dalle foglie secche e mettendosela sull’occhio, le donne Egiziane
acquistavano fascino, perché sembra che la pupilla puntiforme sia poco attraente e dia un senso di
aggressività, mentre la pupilla dilatata sembra conferisca fascino; per questo motivo veniva usata
come cosmetico. Poi la Medicina l’ha adottata come dilatatore della pupilla per l’esame del fondo
dell’occhio. Quando studiavo io, si usava ancora la belladonna in gocce: si metteva lì, ci voleva
circa mezz’ora perché agisse e poi per tutto il giorno bisognava stare in casa al buio.
LEZIONE DEL 24/ 10/ 2003
[ Nella registrazione manca la breve introduzione iniziale, integro dagli appunti:

ANATOMIA FUNZIONALE DEL SISTEMA NERVOSO

Le informazioni vengono trasmesse ai centri superiori a partire dalla periferia tramite 2 vie: una per le
informazioni termiche e dolorifiche e una per quelle propriocettive e meccanocettive superficiali (tattili).
I nervi delle sensibilità propriocettive e tattile, giungono attraverso i gangli radicolari alle radici
posteriori del midollo spinale. I neuroni sensitivi primari sono cellule a T il cui ramo periferico si
collega ai recettori specifici. ]

L’assone delle cellule a T entra nel midollo spinale e risale subito dallo stesso lato nelle
cosiddette colonne dorsali o cordoni posteriori fino ad arrivare al bulbo. Per questo motivo
questo sistema delle vie tattili-propriocettive si chiama anche sistema dei cordoni posteriori o
sistema delle colonne dorsali. Nella parte posteriore del midollo spinale ci sono i cordoni
posteriori che sono costituiti da insiemi di assoni che risalgono su fino al [Link] abbiamo la
prima sinapsi e quindi in pratica non esiste nessuna sinapsi fino al bulbo.
Nel bulbo, nei nuclei gracile e cuneato esistono i neuroni sensitivi secondari che sono quelli che
ricevono le informazioni dai neuroni sensitivi primari.
[RIASSUME:] quindi il neurone sensitivo primario in contatto con il recettore veicola le
informazioni nel midollo spinale, nelle colonne dorsali che formano le prime sinapsi a livello
bulbo, nei nuclei della colonna dorsale gracile e cuneato.
Oltretutto nel bulbo ci sono, l’ho già detto, i neuroni sensitivi secondari. La caratteristica
fondamentale dei neuroni sensitivi secondari è che i loro assoni formano un fascio, una via
nervosa importantissima che è il lemnisco mediale. Ovviamente c’è un lemnisco mediale di
sinistra e un lemnisco mediale di destra. Il lemnisco mediale è un fascio talmente importante
che ha dato il nome a questo sistema delle colonne dorsali o cordoni posteriori, pertanto
definito sistema lemniscale. Quindi quando si parla di sistema lemniscale si parla del sistema
che veicola le informazioni tattili e propriocettive.
Il lemnisco mediale di destra si incrocia subito dopo il bulbo con il lemnisco mediale di sinistra.
Quindi in pratica tutte le informazioni che provengono da un emicorpo vanno a finire dalla
parte opposta: tutte le informazioni di sinistra vanno a finire a destra e tutte le informazioni di
destra vanno a finire a sinistra. Quindi i neuroni sensitivi secondari si incrociano e le
informazioni vengono veicolate al talamo. Nel talamo esiste una seconda sinapsi. [RIASSUME:]
qua [e indica la figura] c’è la prima sinapsi: tra i neuroni sensitivi primari e secondari, la seconda
sinapsi è tra i neuroni sensitivi secondari e i neuroni talamici.
La proiezione di questi neuroni sensitivi secondari al talamo avviene in nuclei specifici del
talamo che si chiamano ventro-basali del talamo, detti anche complessi ventro-basali, c’è un
complesso ventro-basali di destra e uno di sinistra. Da qui inizia la proiezione finale: il sistema
talamo corticale. I neuroni dai nuclei ventro-basali del talamo proiettano a S1 che è l’area
somestetica o somatosensitiva.
In ultima analisi il succo del discorso è che le informazioni che provengono dall’epicorpo di
destra proiettano alla corteccia (quindi S1) di sinistra e viceversa. Quindi questo sistema
trasporta informazioni tattili e propriocettive.
L’altro sistema che in genere viene chiamato sistema extralemniscale (perché non passa dai
lemnischi mediali di cui abbiamo parlato adesso) trasporta invece informazioni dolorifiche o
nocicettive e termiche. La prima differenza rispetto al sistema precedente consiste nel fatto che
il neurone sensitivo primario fa sinapsi a livello del corno posteriore del midollo spinale con dei
neuroni spinali che si trovano appunto nel corno posteriore. Quindi mentre il sistema
lemniscale non fa nessuna sinapsi e risale subito lungo i cordoni posteriori, il sistema invece
extra-lemniscale, quello delle informazioni dolorifiche e termiche, forma subito sinapsi a livello
delle corna posteriori. Quindi il neurone sensitivo secondario in questo caso è nel midollo
spinale, nell’altro caso era nel bulbo. I neuroni sensitivi secondari si incrociano nel midollo
spinale e risalgono nel midollo spinale controlaterale in un fascicolo che si chiama fascicolo
anterolaterale. In neurochirurgia esiste una tecnica in cui si seziona il fascicolo anterolaterale
proprio per interrompere le informazioni dolorifiche. Quindi il fascicolo anterolaterale del
midollo spinale per esempio di destra contiene le informazioni che provengono dall’emicorpo
di sinistra. Ora, qua, nel fascicolo anterolaterale le cose sono molto complicate, non esiste
un’organizzazione precisa e ben conosciuta come abbiamo visto per le vie tattili e
propriocettive. Per le vie tattili e propriocettive è relativamente semplice: c’è un neurone
sensitivo primario, c’è una prima sinapsi qua, c’è il neurone sensitivo secondario e così via fino
alla corteccia cerebrale. Il sistema extralemniscale invece è molto più complesso perché il
fascicolo anterolaterale contiene perlomeno 3 sistemi che sono questi: fascio neospinotalamico,
fascio paleospinotalamico e fascio spino-reticolo-talamico. Poi qui le cose sono più complesse
ma è sufficiente che conosciate questi tre sistemi qua.
Fascio spino-reticolo-talamico. Il fascio spino-reticolo-talemico è un fascio molto complesso che
passa semplicemente come dice lo stesso nome, dal midollo spinale alla sostanza reticolare e
dalla sostanza reticolare va a finire al talamo passando attraverso un’infinità di neuroni: ci sono
decine, centinaia, migliaia di sinapsi. Quindi è un sistema che non è facilmente descrivibile,
l’importante è che vi rimanga in testa che esiste questo fascio spino-reticolo-talamico che passa
attraverso la sostanza reticolare.
Poi ci sono il fascio paleospinotalamico e neospinotalamico che portano le informazioni
direttamente al talamo, con una grande differenza però: che il fascio paleospinotalamico, che è
il più antico (“paleo”), il più antico dal punto di vista filogenetico ed evolutivo, non è
organizzato in maniera somatotopica, non è cioè organizzato in maniera topografica, precisa, al
contrario del fascio neospinptalamico in cui ogni parte del corpo proietta ad una precisa parte
del talamo.
Quindi vedete che il fascicolo anterolaterale è costituito da numerose parti, anche questo è il
motivo per cui quando si seziona il fascicolo anterolaterale, molto spesso il dolore scompare per
un certo periodo di tempo ma poi ritorna, proprio perché non esiste una via sola, ben definita,
ma esiste una distribuzione molto complessa di vie che in qualche modo non permette di fare
una lesione mirata e precisa.
Quindi dal talamo i tre fasci (i neuroni che si trovano nel talamo) proiettano non in maniera
specifica a livello di S1, della corteccia somatosensitiva primaria, ma diffusamente a livello di
tutta la corteccia. Quindi, questo vedete è spiegata l’anatomia funzionale di questi due sistemi,
quindi il succo del discorso è fondamentalmente che ci sono due punti importanti:

I) Nel midollo spinale le vie tattili e propriocettive non sono incrociate nel midollo spinale,
mentre le vie termiche e dolorifiche sono incrociate. Nel midollo spinale di destra abbiamo le
vie tattili e propriocettive che portano informazioni che provengono dallo stesso lato del corpo,
le informazioni termiche e dolorifiche contenute provengono invece da sinistra. Per capire
l’importanza di questa organizzazione è utile un esempio: tutte le patologie che colpiscono il
midollo spinale provocando una lesione specifica solo di una metà del midollo, producono una
sintomatologia caratteristica che si basa proprio su quel che abbiamo visto adesso. Ad esempio
un trauma vertebrale, una scheggia di vertebra si infila nella metà del midollo spinale e lo
seziona a metà, mentre l’altra parte rimane intatta. Questa è una situazione caratteristica che va
sotto il nome di sindrome da emisezione del midollo spinale che si chiama anche sindrome di
Brown-:…….[non si capisce il nome]. In cosa consiste? Consiste in una dissociazione sensoriale,
che vuol dire che il soggetto colpito presenta una dissociazione dei sintomi che compaiono a
livello delle informazioni tattili e propriocettive de un lato e termiche e dolorifiche dall’altro. In
base a ciò che si è detto prima, una emisezione di questo tipo a destra (per esempio a livello
toracico) cosa determina? Determina negli arti inferiori una scomparsa della sensibilità tattile e
propriocettiva a destra e una scomparsa della sensibilità termica e dolorifica nel lato opposto,
mentre la sensibilità termica e dolorifica dallo stesso lato della lesione è intatta.
Quindi le vie tattili e propriocettive viaggiano nel midollo spinale ipselaterale, le vie termiche e
dolorifiche viaggiano in quello controlaterale.

II) Il sistema tattile e propriocettivo proietta in maniera precisa, specifica, somatotopica; mentre
per ciò che riguarda le vie termiche e dolorifiche la proiezione come detto è diffusa. Quindi in
un caso abbiamo il sistema lemniscale in cui passano i lemnischi mediali, nell’altro caso
abbiamo il sistema extralemiscale.

Ora ci soffermiamo un attimo su questa parte, cioè sulle radici posteriori e su tutta quella parte
che si trova qua, subito prima dell’entrata nel midollo spinale, perché qua esiste
un’organizzazione fondamentale dal punto di vista pratico. Andiamo a vedere in dettaglio. Ciò
che succede è un tipo di organizzazione importantissima che si collega all’organizzazione in
dermatomeri, dermatomeri cutanei. Vediamo di capire bene in cosa consiste il dermatomero.
[Illustra uno schemino sulle radici posteriori dei nervi spinali]. Dal punto di vista anatomico e
funzionale la caratteristica fondamentale di quello che avviene a questo livello (delle radici
posteriori) è che si ha un riraggruppamento di tutte le fibre afferenti che provengono dalla
periferia. Cosa vuol dire esattamente? Se si considerano ad esempio 3 nervi A, B, C, innervanti
parti diverse del corpo, al livello che stiamo considerando (radici posteriori) si ha il
riraggruppamento. Cosa vuol dire riraggruppamento? Vuol dire che le fibre che provengono da
un nervo si mischiano con le fibre che provengono da un altro, da altri nervi anzi. Quindi in
ultima analisi il territorio d’innervazione di C è ben diverso dal territorio d’innervazione della
radice 3, [si riferisce allo schemino sopra citato] perché la radice posteriore 3 riceve un po’ di fibre
che provengono da C, un po’ di fibre che provengono da B, un po’ di fibre che provengono da
A. Il territorio d’innervazione di una radice posteriore si chiama dermatomero, quindi questa è
la definizione di dermatomero cutaneo. Ci sono diverse radici nervose, ognuna di esse ha un
territorio d’innervazione ben preciso sulla superficie del corpo. Questo è importantissimo,
perché se la lesione avviene qua [indica un punto sullo schemino], quindi a livello di un nervo
periferico, si avrà per esempio l’anestesia in questa zona della cute ma se la lesione avviene in
un punto diverso si avrà un’anestesia in un punto completamente diverso della cute. Quindi
conoscendo bene il territorio di innervazione di un nervo periferico e delle radici posteriori, è
possibile risalire, semplicemente valutando qual è la zona anestetica (io faccio l’esempio della
zona anestetica ma ci sono molte altre cose che possono essere valutate nelle cliniche) è
possibile risalire al punto della lesione. Questa ad esempio è la distribuzione approssimativa, la
distribuzione dermatomerica della superficie corporea [si riferisce a qualche figura proiettata],
vedete qua ad esempio questo territorio, rappresenta tutta la parte laterale della coscia, cosa
vuol dire? Vuol dire che tutta questa zona qua è innervata dalla radice dorsale L2. Ci saranno
tanti dermatomeri quante sono le radici posteriori. Ovviamente non sarà necessario ricordare a
memoria tutti i dermatomeri, li dovrà sapere a memoria il neurologo. Se arriva un paziente che
vi dice: “Ho un dolore” oppure “ho una zona anestetica nella parte anteriore della coscia di
destra”, cosa vuol dire? Vuol dire che a livello di L2 c’è qualcosa che non va. Quindi i
dermatomeri ci dicono quali sono le radici posteriori che innervano quel determinato territorio
cutaneo.

Finora abbiamo parlato del midollo spinale e di tutte le informazioni che vi giungono
provenienti da tutto il corpo ad eccezione della zona trigeminale, il volto. Quindi finora
abbiamo parlato dell’organizzazione funzionale degli arti inferiori, del tronco, degli arti
superiori e della parte posteriore della testa le cui informazioni giungono alla radice cervicale
posteriore C2. La parte anteriore della testa invece ha un’organizzazione completamente
diversa, perché è innervata dal trigemino, dal nervo trigemino. L’organizzazione funzionale del
nervo trigemino ha una caratteristica particolare. Dal punto di vista anatomico vi ricordo solo
che il ganglio radicolare del midollo spinale del trigemino sarebbe il ganglio di Gasser, dove ci
sono i neuroni sensitivi primari che costituiscono poi questa via, e che poi…La stessa cosa di
prima, solo che ci troviamo in un nucleo dell’encefalo invece che in uno del midollo spinale.
Ecco, ci passo velocemente perché dovreste già saperlo..Allora, per quanto riguarda il trigemino
le cose, dicevo, sono diverse e le informazioni non vengono più dal midollo spinale, ma
vengono invece dal nervo trigemino. Allora, 2 cose sull’organizzazione funzionale del nervo
trigemino. Il nervo trigemino si comporta allo stesso modo dei nervi spinali, come ho detto
finora: ci sono i dermatomeri, ci sono i neuroni sensitivi primari che stanno nel ganglio di
Gasser, esattamente le stesse cose, solo che stiamo parlando della parte anteriore della testa.
Allora, premesso che vi ricordiate l’anatomia, si possono dividere secondo l’organizzazione
funzionale del nervo trigemino in due grossi punti: un’organizzazione di tipo periferico e
un’organizzazione centrale. Cosa vuol dire, che differenza c’è? Allora, quando parliamo
dell’organizzazione periferica del nervo trigemino, parliamo in pratica dei territori di
innervazione delle tre branche del trigemino: la branca oftalmica, la branca mascellare e la
branca mandibolare. Vuol dire (vi ricordate?) che nel ganglio di Gasser vanno tre branche
trigeminali: quella oftalmica che innerva tutta la parte superiore della testa, la parte intorno
all’occhio e la parte superiore del naso, la 2 [si riferisce ad un’immagine proiettata in cui 1=branca
oftalmica, 2=mascellare, 3=mandibolare] innerva tutta la zona mascellare, la 3 la branca ascendente
della mandibola, il mento eccetera.. Si chiama organizzazione periferica che consiste
semplicemente nel territorio d’innervazione delle tre branche del nervo trigemino. Per quanto
riguarda invece l’organizzazione centrale, l’organizzazione centrale ha una caratteristica
particolare e indubbiamente se ne parla in dettaglio, se ne parla in profondità e ci si sofferma
ovviamente un attimo perché anche questa ha un’importanza fondamentale. Per
organizzazione centrale si intende il territorio d’innervazione di diverse porzioni, di diverse
popolazioni neuronali quindi del nucleo del trigemino che si trova a livello dell’encefalo.
Perché? Perché la connessione tra cute del volto e determinate popolazioni neuronali che si
trovano nei nuclei mesencefalici del trigemino avviene secondo modalità precisa, particolare e
viene definita, lo vedete scritto qua, a “bulbo di cipolla”, a bulbo di cipolla vuol dire
semplicemente come la buccia della cipolla, concentrica, come dire.. Spiego meglio, questa è
l’organizzazione a bulbo di cipolla, lo vedete qua rappresentata [e presenta un’immagine], a
bulbo si cipolla vuol dire che ci sono dei neuroni nei nuclei (sono 2, uno destro e uno sinistro)
del trigemino, che innervano a bulbo di cipolla, in modo concentrico, le zone del collo, ci sono
dei neuroni che innervano la zona peribuccale, il naso, c’e un’altra popolazione neuronale che
innerva la parte inferiore, quindi la mandibola, la mascella e la zona orbitale. Quindi vedete che
il territorio di innervazione delle branche periferiche (oftalmica, mascellare e mandibolare) e
invece dei neuroni centrali (quelli che si trovano nei nuclei dell’encefalo) è completamente
diversa. Perché è importante questo? È importante perché se ti arriva un paziente che ti dice:
“Io sento anestesia, non sento più nessuno stimolo sulla fronte, sulla parte superiore della
testa”, questo è il territorio d’innervazione della branca oftalmica, a cosa pensereste subito? C’è
verosimilmente qualcosa che non va (qualcosa che non va tra virgolette) a livello della branca
oftalmica. Se vi dice:”Io sento anestesia nel mento, non sento più gli stimoli qua, non sento più
gli stimoli qua, nella branca ascendente, nella parte superiore dell’orecchio”, quello è il
territorio d’innervazione della branca mandibolare e quindi penserete che c’è qualcosa che non
va a livello della branca mandibolare, quindi una lesione di tipo periferico. Se invece vi dice: ”Io
sento anestesia in tutta la zona peribuccale e anche a livello del naso”, allora vedete che qua sta
descrivendo un territorio concentrico, a bulbo di cipolla e allora lì penserete che c’è qualcosa
che non va non a livello della branca periferica, ma a livello dell’encefalo, che è una cosa ben
diversa: uno preferisce avere una lesione ad una branca periferica piuttosto che una lesione a
livello dell’encefalo. Se vi dice: “Non sento più gli stimoli, sento una zona di anestesia qua, a
livello della guancia, a livello del mento”, anche quella è una distribuzione a bulbo di cipolla
che vi fa pensare che c’è qualcosa che non va a livello centrale. Quindi esistono queste due
organizzazioni di distribuzione delle informazioni sulla cute del volto: una distribuzione di tipo
periferico e una distribuzione concentrica che rappresenta invece l’organizzazione funzionale
centrale, presente nei nuclei mesencefalici del tronco. Quindi questo è in pratica quel che
avviene a livello del trigemino, quindi da una parte abbiamo il sistema somatosensoriale che
trasporta le informazioni tramite il midollo spinale da tutto il corpo, dall’altra parte invece
abbiamo il trigemino che trasporta le informazioni dalla parte anteriore della testa. Cosa fa poi?
Il trigemino si unisce poi al lenisco mediale e va finire al talamo. Per essere più precisi il
complesso ventrobasale del talamo (se non ve lo ricordate questo non importa, è solo un
dettaglio, però ad esempio dal punto di vista neurochirurgico ha un’importanza fondamentale)
riceve le informazioni da tutto il corpo, il complesso ventrobasale laterale riceve informazioni
dalle radici posteriori del midollo spinale, il complesso ventrobasale mediale invece riceve le
informazioni dal trigemino.

Bene, adesso diciamo un’ultima cosa, se no poi andiamo troppo in là..Ultimissima cosa:
organizzazione del talamo. Ovviamente qua c’è un po’ di sovrapposizione con ciò che avete
fatto in anatomia, però in neurofisiologia si è interessati non tanto a capire l’organizzazione
anatomica, ma quella funzionale, cioè che funzione ha una determinata struttura cerebrale.
Allora il talamo dal punto di vista funzionale è una stazione di relais, avrete di sicuro appreso
fino alla nausea in anatomia che è una stazione di relais sensoriale importantissima, non solo
sensoriale ma principalmente sensoriale, dove arrivano tutte le informazioni con diverse
modalità sensoriali e da cui si va su alla corteccia cerebrale. Allora dal punto di vista
funzionale, visto che stiamo parlando del sistema somatosensoriale e la prossima volta
riprenderemo proprio col talamo, cioè cosa succede alle informazioni tattili e propriocettive,
alle informazioni dolorifiche nel talamo, il talamo può essere grossolanamente suddiviso in
queste zone, che io qua per semplicità vi ho suddiviso in 4: talamo specifico, talamo aspecifico,
talamo motorio e talamo associativo. Vi ripeto questa è suddivisone funzionale, che riguarda
fondamentalmente le funzioni che sono presenti a livello del talamo. Allora, talamo specifico,
cosa si intende per talamo specifico? Per talamo specifico si intende quello che stiamo
studiando adesso, cioè in pratica il talamo che riceve informazioni da una modalità sensoriale
specifica. Per esempio, il corpo genicolato laterale riceve informazioni dal sistema visivo, cioè le
informazioni che provengono dalla retina vanno a finire al corpo genicolato laterale, il corpo
genicolato mediale riguarda invece il sistema uditivo. NVB [fa evidentemente riferimento ad una
immagine proiettata] è il nucleo ventrobasale, quello di cui abbiamo parlato prima e riguarda
invece le informazioni che provengono dal sistema somatosensoriale, quindi dal bulbo e dal
midollo spinale. Quindi cos’è il talamo specifico? Per talamo specifico si intende quel talamo
che riceve le informazioni somatosensoriali specifiche, la vista, l’udito, il tatto.. Talamo
aspecifico. Il talamo aspecifico si trova medialmente, vicino alla linea mediana, ne parleremo
abbondantemente sia per quanto riguarda il dolore, sia per quanto riguarda il ciclo sonno-
veglia. Il ciclo sonno-veglia è importante per il talamo mediale, ci sono dei nuclei che si
chiamano intralaminari che apecorano nella fase di addormentamento e di sveglia, di
addormentamento e di sveglia ecc.. Poi c’è un talamo motorio, che è questo qua [e indica
un’immagine proiettata] , si chiama nucleo ventrolaterale e che è connesso con la
programmazione motoria; e poi c’è un talamo associativo. Talamo associativo che è questo
grosso nucleo qua [e indica un’immagine proiettata] che è connesso con la corteccia associativa
responsabile delle funzioni superiori. Funzioni superiori che sono ad esempio lo stato di
coscienza lo stato di veglia ecc. Quindi a grandi linee il talamo può essere suddiviso in queste
quattro porzioni dal punto di vista funzionale, questo ve lo dico perché adesso noi stiamo
studiando il talamo specifico cioè quello che riceve le afferenze sensoriali specifiche, e andando
ulteriormente nello specifico noi stiamo studiando questo nucleo ventrobasale del talamo.
 [Link] Strata
Lezione di Fisiologia lunedì 27 ottobre 2003

MEDIATORI CHIMICI

Abbiamo visto il glutammato come principale trasmettitore, abbiamo visto i vari tipi di recettore,
abbiamo visto tutta la fisiopatologia del calcio, la eccitotossicità, eccetera.
Il GABA è un diffuso trasmettitore della inibizione centrale, del Sistema Nervoso Centrale. Ha due
tipi di recettori ionotropi e metabotropi e tra i recettori ionotropi abbiamo il GABA A e il GABA C
e tra i recettori metabotropi il GABA B. Il GABA C è nuovo, non si sa quasi nulla, tutto quello che
sappiamo dal punto di vista della terapia e della farmacologia è legato al recettore GABA A.
Questo recettore è potenziato da una classe di farmaci che si chiamano barbiturici e si usavano
molto in passato sia per le anestesie generali sia per le anestesie brevi, sia come sonniferi, sia come
ansiolitici. Queste molecole sono scomparse perché sono state sostituite da altre molecole che
hanno lo stesso effetto, di potenziare i canali del cloro del recettore GABA A; sono le
benzodiazepine le quali hanno lo stesso effetto, anche se si attaccano in un altro punto del
complesso recettore canale. Le benzodiazepine hanno dose tossica letale molto alta rispetto ai
barbiturici; poi abbiamo effetti collaterali minori, un sonno qualitativamente migliore, eccetera,
non è mio scopo illustrare tutto questo.
Il meccanismo è sempre simile, poi a seconda della molecola otterrete effetti diversi, più sedativi,
più ipnotici, di breve durata, di lunga durata; c’è un insieme di farmaci che hanno avuto successo
nella storia delle malattie del sistema nervoso. Se in quest’aula ci fossero 300 posti, 100 di questi
300 nella vita avranno problemi psichiatrici. Il 30% della popolazione secondo l’Organizzazione
Mondiale della Sanità nella vita in media ha problemi psichiatrici in senso lato: non solo
schizofrenia, depressione, ansia, insonnia.
Le benzodiazepine servono molto per le malattie psichiatriche ma vengono prese anche dagli altri
due terzi che invece non vanno incontro a queste malattie.
Poi c’è una terza categoria di farmaci che agiscono sul GABA, si chiamano imidazopiridine. Non
hanno soppiantato le benzodiazepine perché sono ancora tuttora valide, però hanno alcuni
vantaggi. Anche queste potenziano l’azione attaccandosi a un recettore per le imidazopiridine,
potenziando i recettori per il cloro, potenziando il GABA, ce ne sono in commercio che hanno
effetti collaterali di bassissimo peso; per esempio nel sonno ci sono diverse fasi, c’è una fase molto
importante, che se è presente è quella dei sogni e deprimendo questa fase del sonno uno non si
riposa bene, diminuisce la qualità del sonno. Una di queste diazepine dà un’azione di circa tre ore.
Infine abbiamo la quarta categoria di sostanze che agiscono sui recettori del GABA e che hanno
una certa importanza che non è un vero e proprio farmaco, che è l’alcol; ha la stessa azione delle
imidazopiridine ed è sinergico con loro soltanto che l’alcol ha enormi effetti collaterali, sia sulla
qualità del sonno, sia come effetti collaterali. L’alcol ha effetti collaterali disastrosi. Non c’è un
recettore specifico per l’alcol, come l’alcol agisce è ancora piuttosto ignoto, però potenzia:
associando l’alcol a queste sostanze… se avete uno che si vuole suicidare, con i famosi vecchi
barbiturici se prendendo una bottiglietta di barbiturici si beveva mezzo litro di whiskey gli effetti
erano notevoli.

Poi abbiamo l’acetilcolina. Abbiamo visto che nel muscolo media la contrazione rapida del
muscolo, abbiamo visto che è anche metabotropa, è anche un modulatore molto importante. Vuol
dire che ci sono dei nuclei nel tronco dell’encefalo dove ci sono delle cellule colinergiche che
proiettano in maniera diffusa, con delle sinapsi non direzionali, in certe aree cerebrali. E questo
sistema è quello che viene meno in alcune malattie, come il morbo di Alzheimer, malattia
degenerativa dove per cause ancora sconosciute degenerano delle cellule comprese fra le
colinergiche. E allora nelle fasi iniziali il potenziamento di questo sistema potrebbe dare dei
benefici; purtroppo i farmaci studiati finora sono stati un disastro, tanto che alcuni sono stati
ritirati dal commercio per gli effetti collaterali e bisogna andarci piano. Adesso ce n’è uno che
passa anche la mutua, costosissimo, cicli da un milione, due milioni al colpo, prescritti solo nella
fase iniziale, perché dopo sembra che non facciano niente. Si tratta di un farmaco che
potenzierebbe la memoria e in effetti è stato sperimentato anche un test di memoria su persone
normali dimostrando che c’è un lieve miglioramento della memoria.
Volevo ricordare che noi abbiamo due tipi di memoria. Abbiamo una memoria acquisita in passato
che rimane stabilmente nel nostro cervello e poi abbiamo un processo di memorizzazione di tutto
quello che vediamo e mettiamo in un magazzino. Nel morbo di Alzheimer manca il trasferimento
nella memoria, nel magazzino, quindi noi ricordiamo tutto quello che è passato, anche
nell’infanzia, però non ricordiamo quello che abbiamo fatto cinque minuti prima. A seconda della
gravità ce lo ricordiamo sempre meno e dimentichiamo prima quello che abbiamo fatto un anno fa,
poi dimentichiamo quello che abbiamo fatto 10 anni fa, 20 anni fa, eccetera… e questi pazienti
all’ultimo ricordano solo le preghiere e il linguaggio che gli è rimasto è il primo linguaggio di
quando erano ancora piccoli. Quindi più il ricordo è lontano, più questo rimane nel tempo, c’è una
specie di perdita all’indietro della memoria.
Ci sono dei pazienti con lesioni che studierete nel campo della memoria, il primo paziente della
storia è stato un signore che era epilettico, è stato operato al cervello in un’area critica per questo
processo che è l’ippocampo. Questo signore dopo l’operazione, gli hanno rimosso le cicatrici che
davano l’epilessia, sembrava apparentemente normale, ricordava bene tutta la sua vita, dove
abitava, numeri di telefono, però non era più in grado di ricordare niente di nuovo e quindi
quando ha cambiato casa continuava ad andare all’indirizzo vecchio.
L’acetilcolina gioca un ruolo importante nei processi di attenzione e memorizzazione e viene dato
come farmaco, anche se a mio parere, di scarsissima efficacia. La prescrizione è che va dato solo ai
casi iniziali di Alzheimer e non a tutte le persone che hanno un po’ di demenza che poi fra l’altro
magari non è Alzheimer, ma è demenza arterosclerotica o demenza di altro tipo.
Adesso passiamo alla noradrenalina; per la noradrenalina ci sono diversi tipi di recettori, non mi
interessa che sappiate tutti i nomi, ricordatevi solo la classificazione. La noradrenalina è molto più
importante come sistema ascendente; quello che vorrei dire della noradrenalina che riguarda
anche l’acetilcolina è la distribuzione nel Sistema Autonomo. Il Sistema Autonomo ha una
componente simpatica e parasimpatica. L’ortosimpatico è fatto da un neurone che si trova nel
Sistema Nervoso Centrale nel midollo spinale a livello toracolombare, non a livello cervicale, non a
livello sacrale. La fibra che esce dal midollo spinale termina molto vicino al midollo, in un ganglio
che è il ganglio paravertebrale. C’è tutta una catena di gangli vicino al midollo dove terminano le
fibre preganglionari che si chiamano preganglionari perché sono prima del ganglio simpatico. Qui
c’è una seconda cellula che manda l’assone in periferia, infatti lo manda lontanissimo e lì c’è
l’organo effettore che può essere una ghiandola, può essere muscolatura liscia, può essere il cuore,
l’intestino, la vescica.
Poi abbiamo il parasimpatico che anche lui ha un ganglio: il neurone preganglionare del Sistema
Nervoso Centrale che si trova o nel tronco dell’encefalo o nel midollo sacrale; il neurone
preganglionare esce e va vicino all’organo effettore, qui si interrompe in un ganglio da cui parte il
secondo neurone postgangliare che va ad innervare la periferia.
Quindi abbiamo in tutti e due i casi due neuroni ma il simpatico ha il primo neurone corto, il
parasimpatico lungo e viceversa.
Quali sono i trasmettitori di queste quattro sinapsi? Nella sinapsi dei gangli si ha quindi
acetilcolina e acetilcolina, invece a livello postgangliare nell’organo effettore abbiamo
noradrenalina per il simpatico e acetilcolina per il parasimpatico. Quindi è tutto acetilcolina tranne
il simpatico postgangliare. Vi ricordate l’esperimento di Levy sul cuore? La stimolazione del
simpatico provocava una tachicardia in rapporto ad una sostanza chiamata simpatina, che era
l’adrenalina nella rana e la noradrenalina nell’uomo; tutto il resto è colinergico.
Poi c’è la dopamina; la dopamina è molto importante, qui vedete che ha un recettore metabotropo;
la dopamina è coinvolta in molte malattie psichiatriche e lo studio dei recettori è solo all’inizio
perché siccome i recettori cambiano a seconda delle aree, colpire i recettori diversi con degli
agonisti della dopamina vuol dire curare diverse anomalie (schizofrenia e altre malattie
psichiatriche e anche malattie neurologiche…)
Il morbo di Parkinson è dovuto alla degenerazione (è una malattia neurodegenerativa) della
sostanza nera del mesencefalo che proietta allo striato, si chiama via nigrostriatale, la studierete
parlando della Fisiologia del movimento. Questa popolazione della dopamina liberata a livello
dello striato è importante perché fa funzionare bene lo striato, in mancanza di quella tremori,
spasticità, eccetera. Questa malattia già negli anni Settanta è stata la prima malattia neurologica
che ha trovato una terapia efficace e voi sapete che purtroppo la terapia del Sistema Nervoso è la
più deficitaria, la più indietro rispetto alle altre. Si era dimostrato che se degenerano i neuroni della
sostanza nera che producono dopamina e la dopamina non viene più liberata nello striato, posso
somministrare dopamina? No perché la dopamina va in circolo, va dappertutto e non va a
destinazione. Però siccome abbiamo un certo numero di cellule che possono degenerare anche a
venti anni e noi non ce ne accorgiamo, stiamo bene, però quando poi si va sotto un livello non ce la
fanno più a liberare abbastanza dopamina, si è detto, ma se io ti do il precursore della dopamina, le
cellule sopravvissute ne fabbricano di più. Gli esperimenti sugli animali somministrando dosi
molto più alte di quelle prevedibili danno effetti positivi e oggi anche nell’uomo la terapia del
Parkinson tratta di potenziare la dopamina residua: manipolando la sintesi di dopamina dal
precursore, manipolando con i farmaci che agiscono sui recettori; la cosa è abbastanza complessa,
la riprenderemo studiando la Fisiologia del corpo striato perché la terapia deve essere fatta bene,
deve essere fatta da qualcuno che capisce bene le cose, perchè bisogna regolare le dosi, i vari
farmaci, è una terapia molto efficace. Questo ha rappresentato una grossa vittoria negli anni
Settanta.
Poi abbiamo la serotonina; anche questa è un modulatore, soprattutto del controllo di determinate
aree cerebrali ed è connessa con l’umore, modula i rapporti sociali, la violenza, ha a che fare
soprattutto con molte funzioni controllate dal lobo frontale. Analizzando la quantità di serotonina
nel cervello di carcerati per omicidio negli Stati Uniti si era visto che c’era una significativa
presenza di persone con carenza di serotonina e i farmaci contro la depressione tendono ad evitare
la depressione della serotonina perché la serotonina ha a che fare con i sistemi che controllano il
comportamento e l’umore e anche qui la terapia è di successo: se il Parkinson si cura abbastanza
bene in Neurologia, la depressione è una malattia che si cura abbastanza bene in Psichiatria,
rispetto a tutte le altre, con tutti i limiti.
Poi ci sono anche qui recettori ionotropi e metabotropi.
Per chiudere questo argomento voglio presentarvi una tabella nella quale si vedono i principali
sistemi ascendenti che modulano l’attività corticale.
Il primo è la dopamina. Questo è il sistema della dopamina dove vedete quella macchia scura è la
sostanza nera che proietta con le frecce allo striato però vedete che nell’andare allo striato per
modulare l’attività dei gangli della base per il movimento, proietta anche alla corteccia prefrontale
ed è quella che è implicata poi nei comportamenti.
Poi abbiamo un altro sistema che è quello della noradrenalina, il sistema noradrenergico, che è
molto più diffuso anche attraverso il midollo spinale e il cervello. Pensate che una cellula di questi
nuclei piccoli proietta ad aree amplissime; uno stesso neurone può avere un assone con milioni di
varicosità che liberano in maniera non direzionale il loro contenuto nello spazio extracellulare. La
noradrenalina proietta dappertutto: al midollo spinale, al cervelletto, al lobo frontale, a tutta la
corteccia, ma io non vi chiedo dove proiettano, l’importante è che abbiate il concetto di questi
sistemi modulatori ascendenti che modulano attività diverse che mettiamo poi alla fine in una
tabella dove ci sono le funzioni di questi; io non vi chiedo dove va esattamente questo sistema,
l’importante è che sappiate che esistono diversi sistemi per diverse funzioni e che quindi
manipolando con la farmacologia queste molecole si può interferire con certe funzioni e non con
altre.
Un altro sistema è quello della serotonina; qui la serotonina vedete che va al cervelletto, va al
midollo spinale, abbiamo due nuclei come sorgenti di serotonina: il nucleo del rafe caudale che
proietta soprattutto al midollo spinale e alla parte più caudale del cervelletto e il nucleo del rafe
rostrale che invece è ascendente. La serotonina è importante per l’umore, la violenza, funzioni
cognitive.
Qui riassume la distribuzione di questi tre sistemi che ho detto, in più c’è anche quello colinergico
che è coinvolto nell’Alzheimer. Questi sono i quattro sistemi principali di cui si conosce qualcosa,
purtroppo si conosce molto poco, ma li conosceremo meglio anche perché la acetilcolina che si
libera qui e che si libera qui non necessariamente svolge funzioni diverse, non necessariamente si
lega agli stessi recettori, avete visto che ci sono miriadi di recettori, noi riusciamo ad avere dei
farmaci che vanno a colpire una zona precisa.
Per finire abbiamo questa tabellina nella quale ci sono i sistemi ascendenti a proiezione diffusa e
sono questi sei: quattro ve li ho illustrati con le figure e due no perché la loro funzione è ancora
sconosciuta. Allora:
- dopo lesione del sistema noradrenergico gli animali si distraggono molto facilmente a
seguito di qualunque stimolo ambientale. Questo fatto suggerisce che questo sistema serva
a focalizzare l’attenzione su stimoli importanti a spese dei meno importanti, cioè
fisiologicamente vi serve per dare importanza allo stimolo nuovo e importante, se invece è
patologica, qualunque stimolo non si seleziona più e c’è la tendenza a distrarsi facilmente;
- dopo lesione del sistema colinergico, sempre a proiezione diffusa, non c’entra la sinapsi
neuromuscolare, diminuisce l’accuratezza della percezione, del riconoscimento e
soprattutto del ricordo, quindi la memoria. L’acetilcolina è importante anche per la
memoria e potenziare questo sistema vuol dire rafforzare la memoria. Anche
fisiologicamente ci sono dei farmaci costosissimi che sembra che qualcosina facciano;
- dopo lesione del sistema dopaminergico si riduce la reattività dell’animale a premi e
punizioni. Quindi c’è il sistema nigrostriatale, il movimento, eccetera, però abbiamo una
proiezione al lobo frontale e qui si riduce la reattività dell’animale a premi e punizioni.
All’animale importa meno di essere bravo;
- la lesione del sistema serotoninergico porta l’animale a comportarsi in modo impulsivo e
intempestivo e altera i ritmi circadiani sonno/veglia e quindi dicevo che la serotonina
manca anche nei carcerati per omicidio, mediamente c’è un livello basso di serotonina;
avremo un individuo poco sociale e soprattutto molto aggressivo, la persona non medita su
quello che fa e prende iniziative senza meditare sulle conseguenze di quello che fa, nei casi
gravi commette omicidi. Poi c’è una distinzione a seconda che la violenza sia familiare o
non familiare. La serotonina è importante per dormire bene, una mancanza può provocare
insonnia.
Meno chiare sono le funzioni degli altri due sistemi, il glutamatergico e l’istaminergico.
Con questo abbiamo chiuso definitivamente la prima parte del corso di Fisiologia che riguardava il
neurone e la sinapsi; abbiamo visto come funziona il neurone, come comunica con altri neuroni,
l’importanza dei mediatori chimici perché nei mediatori chimici e nei neuromodulatori abbiamo la
chiave del funzionamento del Sistema Nervoso e la possibilità di manipolazione del Sistema
Nervoso sia in senso fisiologico che in senso patologico.

FISIOLOGIA della CELLULA MUSCOLARE

La cellula muscolare ha molti aspetti in comune con il neurone in termini di Fisiologia della
membrana e di eccitabilità in quanto come nel neurone la membrana è una membrana eccitabile,
quindi ha i canali Na+ /K+, quello che abbiamo detto a proposito della fibra nervosa, oltre ad avere
delle proprietà specifiche che sono quelle della contrattilità e quindi sono importanti per il
movimento. Questa figura è una figura di Anatomia ed è una delle più diffuse che ci siano sui libri
ed è molto bella perché serve a noi Fisiologi per ricordarvi il vocabolario, la terminologia di cui
non possiamo fare a meno. Cos’è il muscolo? Un insieme di fibre muscolari. Ciascuna fibra
muscolare regolare è composta da tanti filamenti che si chiamano miofibrille, fibrille muscolari,
mio vuol dire muscolo e le miofibrille, vedete si vede bene la striatura, sono formati da tante unità
tutte uguali messe insieme che si chiamano i sarcomeri. Ciascun sarcomero è delimitato da due
diaframmi, che sono i telomeri, le parti terminali, sulla parte terminale si attaccano dei filamenti
sottili che sono i filamenti sottili di actina, e poi sospesi tra i filamenti sottili ci sono dei filamenti
spessi che si chiamano miosina. Se facciamo una sezione traversa del muscolo a questo livello
vediamo solo i filamenti sottili, se facciamo una sezione corrispondente alla zona alta vediamo solo
i filamenti spessi, se la facciamo qui in mezzo li vediamo tutti e due. Quello che c’è da notare ed è
importante è che c’è una disposizione geometrica a esagoni con dei rapporti spaziali
importantissimi perché vedremo che un filamento rema su un altro con questa disposizione
geometrica.
Infine vedete l’actina che è formata da proteine globulari disposte come in una collana di perle,
due file intrecciate tra di loro, anche qui vedremo che è molto importante, poi invece la miosina
che è formata da tanti filamenti ciascuno dei quali ha una testa, tanto si dice che il filamento ha la
forma di una mazza da golf, un bastone con una testa che sporge asimmetrica e vedremo che è poi
il “remo”.
 Lezione di Fisiologia del 28/10/03

Il muscolo si accorcia. Qual è il meccanismo?

(Si è conosciuto il meccanismo studiando i diversi momenti della contrazione al microscopio
elettronico)

A riposo: stato di distensione

Stato di
massima contrazione
miosina

La testa della miosina si ancora all’actina durante la contrazione. Si ha una deformazione della
configurazione sterica della testa della miosina: essa si carica di energia chimica e cede tale energia
in un movimento meccanico.
La lunghezza dei filamenti di actina e miosina non cambia, a cambiare è il loro rapporto reciproco.
La distanza tra le due linee Z diminuisce. La contrazione muscolare è dovuta ad uno
scorrimento dei filamenti sottili su quelli spessi ⇒TEORIA DELLO SCORRIMENTO.
Un singolo movimento dell’actina sulla miosina produce un movimento così piccolo che, se anche
esistono molti sarcomeri, l’accorciamento sarebbe molto piccolo. Infatti durante una singola
contrazione questo processo avviene molte volte AD ALTA FREQUENZA.
6 teste di miosina si legano a 6 filamenti di astina.

Che origine ha il comando per dare inizio alla contrazione?

Nella sinapsi neuromuscolare il gradiente elettrico del nervo diventa gradiente elettrico del muscolo
→ la fibra muscolare è eccitabile come il neurone: è in grado di produrre potenziali d’azione che
camminano lungo la fibra muscolare nello stesso modo in cui avviene nella fibra amielinica.

motoneurone ← midollo spinale ← corteccia

↓
muscolo percorso dal potenziale → tubulo trasverso eccitazione di membrana
superficie del muscolo
dove corre il
tubulo potenziale d’azione
trasverso
Ca + +

ADP+P
ATP cisterna terminale Rilascio di Il Ca + + si lega alla
troponina
Captazione Ca + + rimuovendo l’azione
bloccante
++
del Ca Ca + + Ca + + della tropomiosina.
La rimozione del Ca + +
dal sito sulla troponina
ristabilisce l’azione bloccante
della tropomiosina.

Sulla superficie del muscolo ci sono dei fori che penetrano all’interno della fibra (TUBULI
TRASVERSI), Il potenziale d’azione si propaga elettrotonicamente dentro la superficie del tubulo.
≠ il potenziale d’azione corre sulla superficie della fibra.
Il segnale elettrico nel tubulo traverso stimola il reticolo sarcoplasmatico (struttura chiusa entro
cui è stipato il Ca + + ) attraverso le cisterne terminali che sono addossate alla superficie del tubulo
↓
nel reticolo sarcoplasmatico si aprono i canali del Ca + +
Dal momento che la concentrazione del Ca + + è molto minore all’esterno, il Ca + + esce e si avvicina
alla miofibrilla → il Ca + + libero viene captato dalla proteina troponina, che è legata alla proteina
tropomiosina.
La tropomiosina si lega all’actina e le impedisce di legarsi alla miosina (per cui ha grande affinità)
→ perché actina e miosina si possano legare è necessario che la tropomiosina venga allontanata, e
questo avviene solo se la troponina è legata a Ca + + .

Legame con l’actina

A + M (ad alta energia) A + M (ad alta energia)
ADP + Pi ADP + Pi
Rilascio
dell’energia da parte
L’ATP si lega della
miosina e spostamento
alla miosina con della
miosina e dell’actina
un legame ad alta energia
↓
ADP + Pi
trasformazione dell’energia
elettrica
in meccanica.
ATP

A+M Il legame con l’ATP distacca il A+M

ATP legame tra astina e miosina ↓
La miosina senza ADP perde affinità
per l’actina e l’ATP
tende nuovamente ad attaccarsi.
La miosina fa legami con l’actina e con l’ATP. Quando è senza ATP, l’ATP si lega e si idrolizza e
questo fa aumentare l’affinità per l’actina. Quando si libera ADP, perde affinità per l’actina e lega
nuovamente ATP.
⇒ questo avviene moltissime volte nel corso di una contrazione
⇒ la presenza dell’ATP è indispensabile per la contrazione, perché deve permettere al legame di
rompersi. La prova di tale importanza è che in assenza di ATP il muscolo rimane in contrazione e
muore → Rigor mortis (rigidità cadaverica): insorge dopo alcune ore perché inizialmente c’è ancora
una riserva di ATP, poi il legame rimane indissolubile.
In cardiochirurgia, in caso di by pass coronario, il cervello viene irrorato da una macchina, ma il
cuore rimane senza irrorazione, perciò:
- si mette del ghiaccio per ridurre al minimo il metabolismo
- si programma un tempo massimo in modo da non esaurire del tutto l’ATP.

Rapporti temporali tra potenziali d’azione

Esperimento sul muscolo di rana a bassa temperatura; i fenomeni avvengono con maggior lentezza,
però i rapporti temprali sono gli stessi.

A RIPOSO:
+−− − −−−+ ioni Ca + +
+− −+
+− −+
+− −+

5 msec:
Quando il
potenziale d’azione
− ++++++ − è quasi finito
(10 msec) il Ca + +
− − sta ancora
uscendo.
− −
− −

20 msec:

+− −−− −−+
+ +
+ +
+ +
Sono importanti i rapporti temporali tra:
- evento elettrico nella membrana neuromuscolare
- concentrazione del Ca + + nel citoplasma
- effetto meccanico (contrazione)
L’effetto meccanico inizia tardi e dura molto più a lungo del potenziale.
⇒ un fenomeno elettrico si esplica in uno meccanico (contrazione) → accoppiamento
elettromeccanico sulla superficie del muscolo.

Il muscolo come macchina meccanica (proprietà meccaniche del muscolo)

Il muscolo ha tre tipi di contrazione (≠ accorciamento)
1- con accorciamento → contrazione isotonica
2- senza accorciamento → contrazione isometrica
3- contrazione in allungamento
La contrazione è il processo dei movimenti di actina e miosina.
≠ non è necessariamente un accorciamento! ( se provo a sollevare un peso superiore alle mie
possibilità, la contrazione è intensa, ma il muscolo non si accorcia).
La contrazione in allungamento è possibile nel momento in cui noi facciamo un movimento e
freniamo.

Per studiare le proprietà meccaniche del muscolo nelle contrazioni isometrica e isotonica abbiamo 2
modellini:
foglio che si muove
1-

accorciamento
(mm)

carico
tempo

foglio che si muove

2-
trasduttore

tensione del muscolo

tempo

Abbiamo un muscolo isolato (ad es. di rana) scheletrico striato volontario.

1- es. di contrazione isotonica
Appendiamo il muscolo a una barra fissa e poniamo un carico. Per studiare la contrazione, applico
uno stimolo elettrico alla superficie del muscolo → questo genera un potenziale d’azione e il
muscolo si accorcia: in questo caso si accorcia e perciò solleva il peso. Se attacchiamo una penna
sul filo, abbiamo un’azione di leva e anche un piccolo movimento del muscolo la fa muovere → la
penna si muove sul foglio di carta che si muove e ci costruisce il grafico della contrazione
muscolare isotonica.
2- es. di contrazione isometrica (ad es. ho un peso eccessivo da sollevare)
Leghiamo i due capi muscolari alle due bande rigide (⇒ il muscolo si contrae, ma non si accorcia).
Misuro non i mm di accorciamento, ma la forza esercitata dal muscolo; tale forza in fisiologia viene
erroneamente chiamata tensione (è sbagliato perché la tensione ha un’unità di misura sua propria e
non si misura come la forza).
Come posso misurare la tensione? Utilizzo i trasduttori: scatoline che contengono una resistenza
percorsa da corrente. Se applichiamo a un lato della scatolina una forza, questa membrana ha
un’oscillazione che è minima e insignificante rispetto alla lunghezza del muscolo, però le variazioni
meccaniche tendono a trasformarsi in variazioni della resistenza, e quindi della corrente.
⇒ abbiamo dei fili che portano una corrente che misura la forza esercitata dal muscolo → se pongo
una penna guidata dalla corrente, scrivo la tensione.

Caratteristiche meccaniche delle contrazioni

CONTRAZIONE ISOMETRICA:
tensione
(grammi)

0 140 tempo (msec)

↑
stimolo
periodo di
latenza fase di contrazione
fase di rilasciamento

Applico un singolo stimolo e ho una risposta meccanica.

Scossa muscolare: risposta meccanica a un singolo stimolo o a un singolo potenziale d’azione
≠ tetano muscolare: risposta meccanica a una serie di stimoli ravvicinati
(Queste definizioni valgono anche per la contrazione isotonica).
La scossa muscolare comprende tre fasi:
- periodo di latenza → distanza tra l’applicazione dello stimolo e la comparsa dell’evento
meccanico
- fase di contrazione → dalla comparsa dell’evento meccanico al picco
- fase di rilasciamento → dal picco alla fine

CONTRAZIONE ISOTONICA:

distanza
 (mm)

tempo
0 40 60 80
↑
stimolo
fase di fase di contrazione
latenza fase di rilasciamento

- La fase di latenza è molto più lunga che nella contrazione isometrica

- La fase di contrazione ha andamento lineare (≠ nella contrazione isometrica ha andamento
sigmoide)
- La fase di rilasciamento è lineare
- La durata totale è più corta
Perché queste differenze?
Nella contrazione isometrica misuro l’attività di actina e miosina, le quali, all’arrivo del Ca + + ,
iniziano subito a lavorare e aumenta in modo sigmoide la curva (come nelle reazioni chimiche,
perché c’è liberazione di energia).
Nella scossa isotonica prima devo aspettare che il muscolo si sia contratto, sviluppi una tensione
che eguagli il peso (tensione di 50 g per un peso di 50 g ad es.) e così inizia il movimento →
comincia quando il muscolo ha sviluppato una tensione superiore a quella del peso che deve
sollevare.

A seconda del carico, la scossa isotonica ha una latenza variabile.

distanza di
accorciamento
carico leggero

carico intermedio

carico pesante

↑ tempo
stimolo

⇒ la scossa isotonica varia a seconda del peso

⇒ più è grande il peso, maggiore è la latenza; la latenza è infinita se il carico è superiore alla
forza massima.
Quando aumenta il carico dobbiamo aspettare un tempo sempre più lungo perché il muscolo
sviluppi quella tensione in grado di sollevare il peso; se il peso è eccessivo, abbiamo una
contrazione isometrica e il peso non può essere sollevato.
Inoltre anche la pendenza delle curve in salita è diversa: la pendenza è la velocità di contrazione (è
uno spazio/tempo).
Più aumenta il carico, più la velocità di contrazione diminuisce.
 FISIOLOGIA – Lezione 29/10/2003

La tensione muscolare, cioè la forza sviluppata dal muscolo, cresce con una curva fatta in questo
modo, fino a 100 unità, se il peso varia a 10, 50, 80 dobbiamo aspettare un tempo sempre più lungo
perché il muscolo sviluppi quella tensione in grado di sollevare il peso, se poi questo peso supera
un certo valore c’è la contrazione isometrica dove il peso si solleva. Nella scossa isotonica a 3 pesi
diversi, l’ampiezza è diversa perché varia la lunghezza.
La pendenza di quelle curve in salita è diversa: siccome nell’ordinata c’è lo spazio, quella
pendenza indica la percentuale di contrazione, più aumenta il carico più la velocità di contrazione
diminuisce.
Le curve velocità-carico indicano che, a carico zero, la velocità ha un valore massimo perché i ponti
si muovono velocemente e non incontrano resistenza, invece quando il carico è massimale la
velocità è uguale a zero. Questo in pratica vuol dire che se devo sollevare una valigia (tanto carico)
non posso fare un movimento veloce, invece se devo fare un movimento veloce ho bisogno che il
carico sia leggero. Ad esempio i muscoli oculari che hanno la massima velocità di movimento sono
quelli che hanno un carico minimo. Il bulbo oculare è sospeso in un cuscinetto di grasso e si muove
praticamente senza incontrare resistenza.

TETANO MUSCOLARE:

Il tetano è la risposta meccanica ad un treno di impulsi, di stimolazioni, cioè tanti stimoli uno dopo
l’altro.
Come devono essere somministrati questi stimoli? Con una frequenza che sia adeguata.
Fig: 3 stimoli applicati ad intervalli relativamente lunghi, quindi ogni stimolo mi da una scossa, di
conseguenza si hanno 3 scosse di tipo isometrico.
Sotto abbiamo un primo stimolo e in seguito un secondo stimolo applicato dopo 200 msec, ma se il
terzo stimolo non è dato ad un intervallo di 200msec dal secondo, ma ad un intervallo di 50msec,
come vedete lo stimolo meccanico subisce una sommazione e la risposta in tensione aumenta.
Se si applicano stimoli ravvicinati, si ha sempre una sommazione degli effetti meccanici.
E’ possibile nel muscolo, dando degli stimoli vicini, sommare l’effetto meccanico, perché questo è
possibile?
Intanto, l’effetto meccanico si somma ma quello elettrico non si somma (questo è importante nella
fisiologia cardiaca), se io do più stimoli ravvicinati, il potenziale d’azione è tutto o nulla non può
essere modificato in ampiezza: c’è un potenziale, poi c’e un periodo refrattario, poi un altro
potenziale; solo dopo un periodo refrattario avrò un altro potenziale d’azione, quindi io ho 2
potenziali d’azione dopo che è finito il periodo refrattario, che sono uguali, che non sommano il
loro effetto, questo perché c’è un disaccoppiamento della durata del fenomeno elettrico che è
brevissimo e di quello della contrazione che è lunghissimo, il potenziale d’azione per es. dura 1
msec, il fenomeno meccanico dura 150 msec.
Nel cuore questo non può avvenire perché abbiamo visto che potenziale d’azione dura tanto
quanto dura il fenomeno meccanico (= la contrazione cardiaca), quindi quando nasce un altro
potenziale d’azione cardiaco il fenomeno meccanico è finito, non abbiamo per cui il tetano cardiaco
e quando c’è il tetano cardiaco siamo nella patologia chiamata fibrillazione ventricolare.
Figura che mette in evidenza la sommazione degli effetti meccanici in confronto alla non
sommazione degli effetti elettrici.
Se l’intervallo è tanto per cui lo stimolo rispetto al precedente cade nella fase di rilasciamento, la
sommazione è incompleta, si ha TETANO INCOMPLETO.
Se il secondo stimolo cade, rispetto al precedente, nella fase di contrazione, si ha una curva
continua mantenuta costante, si ha TETANO COMPLETO.
CONCLUSIONE: il tetano è la risposta meccanica ad un treno di stimoli, dovuto alla sommazione
degli effetti meccanici rispetto quelli cardiaci, e il tetano secondo l’intervallo della frequenza di
stimolazione, può essere completo o incompleto.
Domanda: il potenziale d’azione è del tipo tutto o nulla, la quantità di calcio che entra nella fibra
muscolare dipende dall’ampiezza del potenziale d’azione per cui dovrebbe essere sempre uguale,
allora perché il muscolo mi può dare una contrazione tetanica, quando sommo gli effetti meccanici
perché si sommano e mi da (?) sempre uguali.
In altre parole si vede dalla figura che la tensione sviluppata dal sarcomero è da 3 a 4 volte la
tensione sviluppata dalla scossa. Se il potenziale d’azione è tutto o nulla ci deve essere qualcosa
per cui si sommano gli effetti meccanici e siccome lo scorrimento dei miofilamenti dipende da Ca2+
che si libera la spiegazione diventa difficile.

TEORIA DEGLI ELEMENTI ELASTICI IN SERIE

Figura: se vado a misurare la tensione sviluppata dagli elementi contrattili nello stato attivo, a
livello di ponti, ho una curva che scende rapidamente, invece se vado a misurare la tensione a
livello del muscolo nella scossa vedo che la tensione esterna del muscolo è un fenomeno più lungo,
come mai gli elementi contrattili sviluppano questa tensione e il muscolo quest’altra tensione?
Esempio: il mattone che pesa un chilo io tiro su 10 kg, il mattone rimane indietro e si solleva poco
perché la molla si distende e il mattone si solleva di 3 cm da terra. Siccome gli elementi contrattili
hanno degli elementi in serie sia nel sarcomero sia nei tendini, questa tensione del muscolo
sull’osso la esercito tramite una molla. Questa è la teoria degli elementi elastici in serie.
Che ci spiega perché la tensione che noi registriamo è minore di quella che è introdotta dagli
elementi contrattili. E’ chiaro che se il mattone lo tiro su velocemente, allora il mattone lentamente
con un po’ di ritardo si solleva anche lui e non rimarrà proprio al livello ma quasi. Ed ecco che se
do un tetano il mattone lo ho già sollevato e posso sollevarlo così. Ho la sommazione degli effetti
meccanici.
Perché alcuni ponti si muovono con una tensione 10 ma quando vado a registrare la tensione nel
muscolo trovo 3? La teoria degli elementi elastici in serie dice che se applico una forza non ad un
elemento rigido ma ad una molla questa subisce una distorsione. Esempio: ho un mattone sul
pavimento con una molla, il mattone si solleverà di poco perché c’è la molla con il suo ritorno
elastico, se ripeto l’esperimento più volte il mattone si solleverà un altro pochino e ancora un
pochino.
La scossa dovrebbe essere tutto o nulla, perché dipende dal potenziale d’azione tutto o nulla, ma in
realtà vedo che la tensione sviluppate dalla singola fibra muscolare, varia nella stessa fibra,
dipende dalla tensione e dalla lunghezza iniziale del muscolo. Facendo ad esempio braccio di
ferro, c’è un punto ottimale di lunghezza iniziale del mio bicipite in cui io metto il braccio in cui
posso esercitare una maggiore potenza. Se invece il muscolo parte da una distensione maggiore, io
esercito meno forza, se il muscolo è troppo corto sviluppo meno forza.
Grafico dove sulla ascissa vi è la lunghezza iniziale della fibra espressa in %, che è 100, se stimolo il
muscolo vado poi a vedere qual è la tensione sviluppata dal muscolo, vedo la scossa e l’ampiezza,
avrò un ampiezza del 100% cioè la massima contrazione, adesso allungo un po’ il muscolo e lo
stimolo nuovamente la lunghezza iniziale è 110 e l’ampiezza sarà del 70%, sarà minore. In pratica
allungo e diminuisce. Se accorcio il muscolo la tensione diminuisce.
C’è una lunghezza ottimale in cui il muscolo dà il massimo. E se la fibra parte da una lunghezza
maggiore o minore la fibra rende meno, esprime una minore forza di contrazione.
La lunghezza fisiologica è compresa nello spazio dato dall’area grigia, non arriveremo mai in
condizioni fisiologiche ad una lunghezza del 160%, perché i muscoli sono inseriti sulle ossa, ma in
laboratorio posso stirare di più il muscolo ed arriverò ad una condizione in cui non sviluppo una
contrazione, rimango immobile.
Visto il dato sperimentale, dobbiamo vedere la causa, abbiamo il muscolo in diversi stadi di
contrazione, al 100% abbiamo il 100% dei ponti traversi ma se la lunghezza diminuisce, se abbiamo
un accorciamento, c’è una sovrapposizione dei filamenti di actina, il numero di ponti traversi
diminuisce. Ecco perché la lunghezza iniziale condiziona la forza di contrazione. E’ importante per
il cuore perché se il cuore riceve una quantità di sangue pari a 100 si contrae in modo ottimale, se
gli arriva meno sangue, il cuore deve contrarsi di meno perché c’e un minore calibro, la riduzione
della distensione cardiaca porta ad una contrazione minore. Nel cuore manca un pezzo di curva,
più il cuore riceve sangue, più il cuore si dilata più la contrazione è potente, qui esce a espellere
tutto il sangue. Se c’è una malattia in cui la contrattilità cardiaca è diminuita, c’è uno scompenso
cardiaco, il cuore riceve più sangue e non ce la fa a espellerlo tutto. Oppure, in condizioni
patologiche, se la quantità di sangue distende il cuore troppo, il cuore è molto dilatato, il cuore non
funziona perché arriva più sangue e il cuore si contrae meno.
La scossa fisiologicamente non esiste, perché il motoneurone non spara mai il singolo potenziale
d’azione, arrivano comandi per il muscolo, arrivano dei treni di potenziali d’azioni che il
motoneurone manda nel muscolo e sviluppa un tetano incompleto mai completo, solo nella fibra
artificiale si arriva ad una frequenza tale da avere una contrazione caratteristica del tetano
completo, nella vita di tutti i giorni ho il tetano incompleto. Perché allora quando alzo la valigia
riesco a tenere il muscolo fermo? Dovrei avere il muscolo che trema visto che è un tetano
incompleto. Le fibre singole hanno un tetano incompleto, ma siccome la contrazione muscolare
non è mai data da una singola fibra ma da migliaia di fibre, anche se ciascuna unità motrice è
asincrona, alla fine la somma totale diventa statisticamente costante, perché il muscolo in toto ha
una costante di contrazione costante anche se è limitata dal fatto che fibre singole possano sparare
in maniera incompleta. Anche nel caso del crampo si ha un tetano incompleto. Il crampo non è una
contrazione spontanea del muscolo irregolare ma è il motoneurone che scarica di impulsi nel
muscolo, che tiene il muscolo in tetano. E’ un problema del SNC, il muscolo per cui viene stirato in
modo da stimolare alcuni recettori che inibiscono i motoneuroni.

Controllo della tensione muscolare: la tensione muscolare da sviluppare viene controllata in base
all’esperienza: esempio se io programmo di alzare un microfono so già più o meno quanto pesa e
lo alzo, sviluppo una forza adeguata al peso da sollevare, ma se il microfono è pieno di mercurio,
io non lo alzo, se invece ho sovrastimato il peso del microfono faccio un movimento sbagliato. In
pratica faccio una programmazione sapendo il peso in base all’esperienza e quindi graduando e
controllando la tensione muscolare. Come si controlla la tensione?
- Numero di fibre dell’unità motrice (se l’unità motrice e piccola o grande un singolo
motoneurone può dare una tensione maggiore o minore).
- Reclutamento (a seconda del peso recluto 50 motoneuroni invece che 100).
- Dimensioni delle unità motrice
- Attività asincrona delle unità motrici

Tensione prodotta da ciascuna fibra:

- Frequenza dei potenziali d’azione (tetano più o meno completo)
- Lunghezza iniziale
- Fatica (la contrazione si può ridurre per la fatica)
- Caratteristica delle singole fibre

Che cos’è la fatica?

Se do alcuni stimoli la fibra si contrae per tempi lunghi senza mostrare cedimenti, se invece do una
serie di stimoli ravvicinati da produrre contrazioni ravvicinate vado incontro ad una diminuzione
della contrazione.

TIPI DI FIBRE MUSCOLARI:

I muscoli si dividono in muscoli rossi e bianchi. La mioglobina è presente nei muscoli rossi. Non
tutte le fibre muscolari sono uguali.
Tipi di fibre:
1) Fibre a scossa muscolare LENTA, queste fibre non si affaticano o la fatica insorge
lentamente.
2) Fibre a scossa muscolare RAPIDA, in queste fibre la fatica insorge rapidamente.
Ci sono fibre piccole, con molti capillari, più rosse e che si affaticano lentamente e al contrario fibre
grandi, con pochi capillari, di colore bianco e che si affaticano rapidamente.

Fibre ROSSE Fibre BIANCHE

Velocità di contrazione Lenta Rapida
Attività ATPasica miosinica Bassa Alta
Fonte primaria della Fosforilazione ossidativa Glicolisi anaerobia
produzione di ATP
Attività enzimatica glicolitica Bassa Alta
Numero di mitocondri Molti Pochi
Capillari Molti Pochi
Mioglobina Alta Bassa
Colore Rosso Bianco
Glicogeno Basso Alto
Diametro della fibra Piccola Grande
Comparsa della fatica Lenta Rapida

Nella glicolisi si consuma glucosio e si produce acido lattico per ottenere ATP, per cui è necessaria
una fonte grande di energia, costa di più anche se ha il vantaggio di essere un
approvvigionamento di ATP rapido.
Non esiste un muscolo solo fibre rosse ed uno solo fibre bianche ma queste fibre sono mescolate,
ed inoltre esiste una differenza individuale. Es. l’atleta che deve fare il salto in alto, deve
sviluppare una elevata potenza, e allora la fibra grande è utile perché deve sviluppare potenza, più
grande è, più ci sono ponti di astina e miosina, nella fibra grande c’è la glicolisi anaerobia, per cui
si accumula acido lattico che viene metabolizzato finito il salto, è necessaria una contrazione
rapida, non è necessario che ci siano molti capillari che portano ossigeno perché si ha la
produzione di ATP con la glicolisi e allo stesso tempo non mi interessano i mitocondri. La
mioglobina lega ossigeno, si comporta nel muscolo come l’emoglobina, costituisce cioè una riserva
di ossigeno, questa riserva viene ceduta nel caso in cui il muscolo si trovi in carenza di ossigeno
notevole, quando il muscolo si contrae la contrazione può portare ad una chiusura del capillare e a
una riduzione dell’ossigeno e dell’emoglobina, la mioglobina cede il suo ossigeno. Mentre sto
facendo sollevamento pesi seleziono solamente le fibre di grande diametro. Per gonfiarsi i pettorali
bisogna sviluppare le fibre di grande diametro.
La fibra piccola è importante nel maratoneta, è importante avere fibre sottili che hanno meno
potenza, la contrazione rapida consuma molto di più, per cui si utilizzano fibre a contrazione lenta,
è necessario che ossigeno sia disponibile, si ha perciò una maggiore vascolarizzazione capillare, il
sistema cardio-respiratorio con l’allenamento si arricchisce di queste caratteristiche.

MUSCOLATURA LISCIA:
Esistono due tipi di muscolatura liscia:
1) Muscolatura liscia di tipo MULTI-UNITARIO
2) Muscolatura liscia a SINGOLE UNITA’

MUSCOLATURA LISCIA DI TIPO MULTI-UNITARIO:

• Non ha attività spontanea ma è guidata dal SNA, un po’ come il muscolo scheletrico, ad es.
il muscolo dell’iride è innervato dal sistema parasimpatico (la pupilla si restringe) e dal
sistema simpatico (la pupilla si dilata).
• Il mediatore chimico diffonde a più cellule lisce e dà una latenza lunga (non si eccita solo
una fibra come nel muscolo scheletrico ma più cellule, non c’è la selettività di eccitare solo
quella fibra, una volta che il neurotrasmettitore si è liberato ha una latenza più lunga e può
eccitare anche più fibre, nel muscolo inoltre è sufficiente un solo potenziale e nella cellula
liscia sono necessari 2-3 potenziali per avere un potenziale post-sinaptico, un po’ come nel
SNC).
• Sono sensibili ad ormoni circolanti, ad es. noradrenalina circolante e a tutta una serie di
molecole differenti a seconda della sede

MUSCOLATURA LISCIA A SINGOLE UNITA’:

• Ha una contrazione spontanea, anche sotto l’effetto di stimoli ambientali, può anche non
essere innervata, ad es. la midollare della surrene libera noradrenalina, che va in circolo e
agisce sulla muscolatura liscia, non riceve il neurotrasmettitore dalla sinapsi ma dal circolo.
• Ha una attività sincrona, mediata da giunzioni discontinue
• Ha un potenziale d’azione segnapasso (=pacemaker)
• Sono sensibili ad ormoni
• Sono sensibili allo stiramento, perché stirando entra calcio dall’ambiente extracellulare e si
ha la contrazione.
Esempi: Fig1: la tensione isometrica nel tempo è più ristretta nel muscolo scheletrico, piuttosto che
la tensione isometrica nel muscolo liscio. Fig2: l’eccitazione spontanea di una fibra che viene
depolarizzata viene trasmessa tramite le giunzioni elettriche, in questo modo questa
depolarizzazione si porta alle cellule vicine. L’attività pacemaker di alcune cellule, che
spontaneamente si depolarizzano e raggiungono il livello soglia per la nascita del potenziale, si
trasmette alle cellule vicine, che sono influenzate dall’attività del pacemaker, cioè le cellule
stimolate da una attività spontanea vanno a influenzare le cellule vicine. Nella muscolatura liscia ci
sono diverse oscillazioni spontanee (non date da cellule pacemaker) che quando raggiungono il
livello soglia danno origine ad un treno di potenziali d’azione. Sono modulari.
Esperimento: se prendiamo un pezzetto di intestino e lo mettiamo in un apparecchio e né
studiamo la contrazione della muscolatura liscia, vediamo che si ha un parallelismo tra la
frequenza dei potenziali d’azione e la tensione sviluppata. All’aumentare della frequenza aumenta
la tensione delle fibre muscolari lisce.
La frequenza può essere modulata a livello ormonale ma lo stesso ormone può produrre un effetto
diverso, somministrando noradrenalina, aumenta la frequenza, aumenta la tensione e il
parasimpatico provoca sulle arterie una vasocostrizione. Ci può essere un effetto dilatatorio ad es.
sulla muscolatura intestinale ??? (non si capisce…)
Se ho uno spavento, ho una scarica di adrenalina che mi porta ad una contrazione della
muscolatura liscia. Diversi ormoni possono modulare in modo diverso l’attività in funzione del
tono che quella struttura deve avere, se deve essere dilatata o contratta.
FISIOPATOLOGIA DEL MUSCOLO:
Aspetti della denervazione sulla fibra muscolare scheletrica:
Un individuo può ad esempio subire un incidente nel quale il nervo viene leso e il muscolo rimane
denervato. Cosa succede nel muscolo denervato? Ad esempio un’ernia del disco può comprimere
fibre motrici oppure può anche esserci una malattia neurodegenerativa che porta a una
degenerazione del nervo e a muscoli denervati.
Se il muscolo è denervato diventa più sensibile all’acetilcolina (ipersensibilità all’acetilcolina), una
volta si faceva un esperimento: si iniettava una dose bassissima di acetilcolina, alla quale il
muscolo generalmente non si contrae, e si vede che il muscolo si contrae. Era un esperimento
tecnicamente difficile perché veniva iniettata in un arteriola e prima che Ach arrivasse al recettore,
questa veniva distrutta.
Esperimento più adeguato: abbiamo una fibra muscolare di rana lunga qualche cm e con una
micropipetta registro il potenziale intracellulare, se stimolo il nervo, ho un potenziale di
membrana. In realtà non stimolo il nervo perché nella micropipetta c’è Ach che viene depositata
sulla membrana e ho un potenziale di membrana. Che l’Ach venga depositata sulla membrana o
venga rilasciata dalla micropipetta il muscolo risponde con una contrazione. Se aumento Ach e la
metto fuori dalla placca non ho risposta muscolare questo significa che i recettori per Ach sono
disposti a livello della giunzione neuromuscolare. Si possono anche usare antagonisti
dell’acetilcolina come il curaro o un’altra tossina, resi fluorescenti, e in questo modo vedo dove
sono localizzati i recettori, cioè nella placca.
Quando ho una denervazione, applicando una quantità di Ach minima, il potenziale di placca si
ha lungo tutta la fibra muscolare. Quando la fibra è denervata, si hanno recettori per l’Ach lungo
tutta la fibra muscolare, riproducendo le condizioni presenti nella vita embrionale. Il muscolo
rimasto deinervato, reagisce aumentando i recettori per l’Ach e quindi la sensibilità all’Ach.
La stimolazione elettrica del muscolo riduce la presenza del recettore dell’Ach nella zona della
placca, in teoria la stimolazione elettrica dovrebbe fare bene, cioè non porta alla degenerazione del
muscolo, ma i realtà la stimolazione elettrica provoca un restringimento della zona di innervazione
e non facilita la innervazione.
Esp: ho un muscolo tagliato in 2, il nervo passa in questo muscolo e viene tagliato e ricucito, e
viene messo nell’altro pezzo, se aspetto settimane vedo che nascono delle placche, e il muscolo
viene reinnervato e se vado a registrare vedo che c’è un potenziale d’azione. Se taglio un nervo
queste fibre rigenerano e vanno ad innervare la stessa placca. Ad es. nervi del plesso brachiale
nell’incidente motociclistico si ledono, si può in questo caso ottenere la rinnervazione del muscolo
ma i nervi devono essere immediatamente ricuciti. L’ipersensibilità all’Ach è un segnale
importante per la innervazione perché si ricostituiscono nuove placche per sopperire alle nuove
condizioni. Se il muscolo è deinervato per tempi lunghissimi scompare e degenera, se la fibra
muscolare è denervata per breve tempo questa può essere reinnervata.
Esperimento: se prendo un nervo che va ad un muscolo e invece di tagliarlo gli metto intorno del
silicone impregnato di una tetrodo-tossina (???) che inibisce il potenziale d’azione, con questa il
potenziale d’azione non arriva più, il muscolo arriva alle stesse condizioni del muscolo deinervato,
con il blocco dell’attività elettrica si ha la denervazione del muscolo.
Prendo un muscolo vicino, e con il nervo di questo muscolo arrivo nel muscolo deinervato e il
muscolo prima deinervato risponde al nervo del muscolo vicino, in questo modo un nervo ha una
doppia innervazione, è un caso anomalo, bloccando una fibra l’altra riesce a sostituirla, ho
un’innervazione temporanea, ma appena sblocco i 2 nervi entrano in competizione, e il
proprietario di casa scaccia l’inquilino che aveva innervato il territorio.
 Fisiologia
30.10.2003

DENERVAZIONE DELLA FIBRA MUSCOLARE.

Le fibre muscolari denervate sviluppano i recettori per l’acetilcolina e possono diventare cellule
che generano spontaneamente i potenziali d’azione. Quindi queste fibre muscolari si contraggono
spontaneamente: questo fenomeno si chiama fibrillazione muscolare. Tuttavia il movimento non è
percepibile poiché sono singole fibre che si contraggono l’una indipendentemente dall’altra.. La
contrazione spontanea nel muscolo può avvenire sotto forma di quelle che si chiamano
fascicolazioni; queste invece si vedono perché non sono dovute ad una attività spontanea delle fibre
muscolari, ma ad una attività spontanea dei motoneuroni. Per cui se un singolo motoneurone
genera un potenziale d’azione in modo spontaneo si ha come effetto la contemporanea contrazione
di tutte la fibre innervate da quel motoneurone: sono tante le fibre che si contraggono insieme per
cui la contrazione è percepibile.
Fascicolazione: fenomeno caratterizzato da fasci di fibre muscolari che si contraggono
simultaneamente sotto la direzione del motoneurone.
Consideriamo due motoneuroni ciascuno dei quali innerva una fibra muscolare; se uno dei due
muore (la morte dei motoneuroni è tipica delle malattie neurodegenerative), dall’altro
motoneurone (quello “sopravvissuto”) parte una fibra nervosa collaterale che va ad innervare la
fibra muscolare denervara. Questo fenomeno si chiama sprouting collaterale (to sprout =
germogliare) . Il soggetto pur avendo perso dei motoneuroni ha comunque recuperato delle fibre
muscolare. L’unità motrice sarà più grande ed i movimenti meno fini.
Un motoneurone può innervare delle fibre in più però anche lui ha esigenze metaboliche che gli
impediscono di poter svolgere l’attività di infiniti altri motoneuroni; il limite alla innervazione di
altre fibre muscolari è di 6/10 volte.
Nel caso in cui in seguito alla lesione il nervo rigenera, la fibra collaterale va ad innervare la fibra
muscolare denervata, ma successivamente, a rigenerazione avvenuta, questa si ritrae.
In conclusione, se il motoneurone degenera in modo irreversibile, la fibra collaterale diventa
permanente; se invece il nervo lesionato rigenera, la fibra collaterale regredisce.

Si conclude così la prima parte del corso: tutti gli argomenti trattati fino a questo punto ( Fisiologia
della cellula nervosa, Fisiologia dei recettori, Fisiologia della sinapsi e Fisiologia della cellula
muscolare) saranno oggetto del primo colloquio.

Fisiologia INTEGRATIVA

Costituisce la seconda parte della Neurofisiologia.

Studia come si integra l’attività di più neuroni, come funziona il sistema nel suo insieme.
Ci sono aggregati di neuroni che si trovano ovunque nel sistema nervoso.

Organizzazione delle reti neurali.

Per studiare il funzionamento degli aggregati neurali si considerano i seguenti esempi:
- un neurone sensitivo primario che va a finire su un motoneurone che a sua volta è connesso
con la fibra muscolare;
- un neurone può costituire una catena con in mezzo un neurone più piccolo. Quest’ultimo
prende il nome di interneurone, il quale non ha lo scopo di portare il segnale a distanza. Il suo
scopo è quello di invertire il segnale di trasmissione da eccitatorio a inibitorio. Quindi le vie
lunghe, i neuroni lunghi sono eccitatori, gli interneuroni sono inibitori. Nell’interneurone
cambia semplicemente il mediatore chimico, si passa ad es. da glutammato a gaba. Questo tipo
di connessione tra neuroni si trova ovunque nel sistema nervoso;
- principio della divergenza: in tutto il sistema nervoso ciascuna cellula non proietta mai solo ad
un’altra cellula, ma ad un gruppo di cellule. Quindi, in base a questo principio, tutti i neuroni
propagano il loro segnale a molti altri neuroni;
- principio della convergenza: ogni neurone non riceve mai segnali da un singolo neurone, ma da
più neuroni.

In conclusione ogni neurone diverge, manda un segnale a tante cellule, e allo stesso tempo ogni
neurone converge, riceve segnali da tante cellule. Questo ci mette nella condizione di cominciare a
capire che c’è un processo di integrazione, per cui molte cellule comunicano tra loro.
Combinando insieme il principio delle divergenza e quello della convergenza si ottengono i
seguenti circuiti di:
- inibizione ANTAGONISTA. Es. Un neurone sensitivo primario della corteccia visiva manda un
segnale eccitatorio ad un motoneurone per i muscoli estensori, ed una fibra collaterale ad un
interneurone, il quale serve ad invertire il segnale. L’interneurone diffonde un segnale
inibitorio ad un muscolo antagonista al precedente;
- Inibizione A RETRAZIONE NEGATIVA. Un neurone eccita un altro neurone, ma questo ha una
collaterale ricorrente che va anch’essa su un interneurone e sulla stessa cellula o anche su
cellule vicine.(?). In sostanza più la cellula scarica, più si auto-inibisce; è un sistema a feedback
negativo che fa sì che se la cellula viene eccitata troppo si autoregoli;
- Inibizione LATERALE. C’è una via che trasmette l’eccitazione a più parti, ma ad un certo punto
di una via vi è un neurone con delle collaterali che inibiscono i neuroni vicini(?). Quindi c’è un
canale centrale con delle ramificazioni che mandano segnali che spengono l’attività nei canali
vicini. Si crea così un tunnel di eccitazione e tutt’intorno un’area dove l’attività è bloccata.
Questo è importante ad es. per la percezione, perché per percepire la presenza di un capello in
un punto è necessario stimolare quel punto, ma al tempo stesso il sistema nervoso inibisce
quelli vicini.

Il concetto di Fisiologia integrativa può anche essere introdotto con un esperimento.

Esperimento.
Si prende una rana e la si uccide per decapitazione. La rana tuttavia sopravvive perché respira
attraverso la cute, per cui bagnandole la cute la si mantiene in vita. In questo modo si ha un
midollo spinale isolato. La rana subisce uno shock spinale: il suo midollo, essendo stato isolato dal
resto non funziona per un breve periodo di tempo (5-15 minuti), nell’uomo invece dura 6 mesi,
dopo di che i riflessi ricompaiono. L’esperimento consiste nell’appendere il corpo della rana ad un
gancio. Durante lo shock spinale le zampe della rana pendono, per cui sembra morta, mentre
quando lo shock passa le zampe tornano ad avere un tono. Si prende un quadratino di carta
assorbente (o bivula??? = che assorbe acqua) di un 1,5 mm quadrati e lo si immerge nell’acido
acetico puro (che se messo in bocca pizzica la lingua). Mettendo il pezzettino di carta assorbente
imbevuta di acido acetico sulla schiena della rana si verifica una cosa sorprendente: la rana solleva
la zampa, prende il quadratino di carta e se lo toglie dalle schiena. Questo può avvenire nella rana
poiché è un animale che ha l’encefalo poco sviluppato ed ha invece un midollo molto sviluppato
ed organizzato. In un punto l’acido acetico stimola i recettori del dolore e quindi dà un senso
focalizzato di bruciatura. Questi recettori stimolati attraverso le cellule nervose portano al midollo
spinale il segnale. Dal midollo esce un segnale che va ad eccitare e ad inibire diversi tipi di
neuroni. Ci sarà un muscolo che viene eccitato, un altro che viene inibito. Questo avviene
millisecondo per millisecondo perché il movimento cambia .E’ una scala di motoneuroni
perfettamente adatta a fare un movimento complesso come quello che avviene quando la rana
toglie da un punto preciso della schiena il pezzettino di carta. Vuol dire che c’è un segnale che
viene elaborato dal sistema nervoso, da questa miriade di neuroni, che alla fine si incanala
precisamente in quella fibra muscolare facendola contrarre. Quindi c’è una scala di motoneuroni
che nello spazio e nel tempo permette di compiere un movimento preciso.
La fisiologia integrativa comprende:
- Fisiologia integrativa degli organi di senso: studia come stimolando la periferia i segnali
raggiungono il sistema nervoso centrale per darci sensazioni e percezioni.
- Fisiologia integrativa del sistema motorio: studia come nel nostro cervello nascono dei segnali che
vanno ai muscoli per farci fare i vari movimenti.
- Studio delle funzioni superiori del sistema nervoso: è la parte più complessa della fisiologia. Si
occupa delle emozioni, della razionalità, del sonno e del riflesso incondizionato.

La fisiologia degli organi di senso e quella del sistema motorio hanno una “barriera
insormontabile”, perché è possibile parlare in termini fisico-chimici di tutto ciò che succede nel
recettore, come una informazione arriva al sistema nervoso, ma rimane ignoto come nasce la
percezione, come nasce la coscienza, come nasce il dolore, come nasce la volontà; questo è il
problema mente-corpo che ancora rimane alla scienza e in particolare alla Neurofisiologia.

Fisiologia integrativa del Sistema Motorio

Principio dell’equivalenza motoria: nella nostra mente c’è un qualcosa per cui movimenti compiuti da
parti diverse del nostro corpo hanno comunque qualcosa in comune. Questo principio trova
conferma nella firma, la quale ha quasi la valenza di un’impronta digitale: un esperto calligrafo è
in grado di distinguere una firma falsa per quanto sia ben riprodotta.
Esperimento.
Una frase viene scritta dalla stessa persona in vari modi:
- con la mano destra
- con la mano destra, ma con il polso immobilizzato
- con la mano sinistra
- con la penna tra i denti
- con il piede
Indipendentemente da come viene scritta, la frase può essere attribuita alla stessa persona da un
perito calligrafo.

Ogni neurone modificando la frequenza dei potenziali di azione può indurre movimenti che
differiscono tra loro per i seguenti parametri:
1. AMPIEZZA
2. LOCALIZZAZIONE SPAZIALE
3. DURATA
4. VELOCITA’

Ci sono tre tipi di movimenti:

1. MOVIMENTI RIFLESSI: es. riflesso istintivo di flessione dopo aver toccato un chiodo.
2. MOVIMENTI RITMICI: es. camminare.
3. MOVIMENTI VOLONTARI: sono tutti i movimenti finalizzati ad uno scopo.
Ciascun movimento ha una modalità fasica ed una modalità tonica.
Fasico = transiente, un qualcosa che nasce e muore subito
Tonico = costante, un qualcosa di continuo ma che comunque può avere variazioni lente. Es. la
testa sta eretta tutto il giorno grazie all’attività tonica dei muscoli della nuca. Dopo aver compiuto
un movimento della testa (attività fasica) i muscoli stabiliscono un nuovo tono.
Fase e tono sono interdipendenti: se non c’è tono il movimento fasico non può avvenire.
 LEZIONE DEL 31-10-2003

Abbiamo introdotto alcuni concetti di sistemi motori ed ora vogliamo vedere la struttura
dell’edificio facendo vedere che l’organizzazione del sistema motorio è un sistema di tipo
gerarchico. Gerarchico vuol dire che ci sono soldati semplici, caporali, ufficiali, generali. C’è
qualcuno al di sopra che ordina e controlla. Ora cominciamo dal basso, dai soldati semplici. A chi
obbediscono i muscoli? Al motoneurone che dà gli ordini. Nel midollo spinale i motoneuroni sono
i più ordinari(?) quindi il primo livello è il sistema nervoso centrale dicotomico. L’anatomia vi
ha insegnato che nel midollo spinale c’è una sostanza grigia, una sostanza bianca. Ciò che importa
sapere è che i motoneuroni sono nel corno anteriore ed escono tramite la radice ventale e sono
distinti in due gruppi funzionali. C’è un gruppetto di motoneuroni situati più lateralmente e un
altro assembramento di motoneuroni situato più medialmente. Quelli mediali innervano
soprattutto la muscolatura assiale (tronco, schiena, spalle) mentre invece il gruppo laterale innerva
la muscolatura degli arti. Poi all’interno di questi gruppi c’è una distinzione tra motoneuroni che
provvedono alla flessione e quelli che provvedono alla distensione. Questi due gruppi, le cellule
mediali e laterali, ricevono un’unità diversa dalle ventrali superiori. Questo è il primo piano.
Vediamo il secondo piano: cosa c’è al di sopra del midollo spinale? C’è quello che si chiama
l’encefalo. Cominciamo dalla regione caudale. Nell’encefalo abbiamo il bulbo, il ponte e infine il
mesencefalo. Queste tre strutture funzionalmente le raggruppiamo insieme e le chiamiamo tronco
encefalico. E quindi diciamo che se il midollo spinale è il primo livello, il piano di sopra che lo
controlla è il tronco encefalico dove vi sono delle strutture che proiettano ai bulbi mediali della
muscolatura assiale e altre strutture che proiettano al gruppo laterale per l’innervazione degli arti.
Mentre la muscolatura assiale, quella che controlla la postura, è controllata dalle aree motorie
dell’area 4 e dell’area 6, il gruppo laterale è controllato oltre che dall’area 4 e 6 anche dall’area1, 2 e
3 che è un’area sensitiva, somestesica.
Vediamo tutti insieme i vari piani che vanno dai muscoli che si distinguono in muscoli assiali e
muscoli distali della periferia. Poi abbiamo assoni di motoneuroni assiali e distali anche questi a
livello del midollo spinale, poi nel tronco dell’encefalo c’è il sistema mediale e il sistema laterale
che proiettano rispettivamente -------- la corteccia cerebrale c’è una corteccia motoria e qui c’è
l’altro ramo della corteccia, la corteccia ----- primaria -------però non possiamo non ricordare che ci
sono altre due strutture che svolgono un ruolo fondamentale importantissimo di controllo
dell’attività motoria che sono: il cervelletto ed i gangli della base. Il cervelletto riceve dalla
periferia------ e proietta alla corteccia, il cervelletto ------------- c’è una parte che guarda verso
l’alto----- e c’è un’altra parte che guarda--------- cioè il cervelletto controlla sia il midollo che la
corteccia.

Cominciamo a studiare la fisiologia del midollo spinale. In realtà non c’è una fisiologia di una
struttura precisa e certa ma c’è la fisiologia di una funzione che coinvolge----------- ma c’è una
fisiologia del midollo spinale---- cosa c’è di importante nel midollo spinale a livello di sistema
nervoso. Il sistema del midollo spinale conduce a delle vie verso l’alto e verso il basso----vie che si
chiamano alterazioni ma è essenzialmente un centro di ------riflessi ci sono anche dei riflessi al di
fuori del midollo spinale-------nel sistema nervoso centrale---------- ogni volta che voglio sapere
come funziona, cosa serve, la prima cosa che si impara è quella di distruggere?------ oppure
utilizzare un paziente che ha---- un tumore un trauma-------utilissime perché sono----- fenomeni -
-------e soprattutto quando le armi si sono affinate e sono diventate armi -------che fanno di tutto un
po’----- e queste lesioni vengono sfruttate------ sono pazienti preziosi------- soprattutto in quelle
zone che---------
Un esempio di grande scienziato che ha fatto delle lesioni al sistema nervoso------ è questo signore
che vedete troneggiare lì in alto e che si chiamava Rolando e che c’è su tutti i libri.
Rolando è stato un grande perché illustrò per la prima volta le cellule del cervelletto. Il secondo
metodo di studio è quello di stimolare le strutture per vedere che cosa succede, è andato a
stimolare un certo spazio della corteccia che va a influire sui movimenti. Il terzo metodo di studio
è quello della registrazione----------- individuo---- Oggi grazie al contributo delle nuove tecnologie
per immagini è possibile vedere nei cervelli, cellule che diventano colorate sullo schermo. ------ la
risonanza magnetica la tomografia sono tecnologie in cui l’individuo viene messo dentro
una macchina, si vedono dei nuclei di cellule che si accendono sullo schermo tanto che si parla di
anatomia della mente per indicare che lì dove si può vedere---------. Queste tecniche si stanno
diffondendo a macchia di olio e permettono di vedere lesioni e stimolazioni.

Cominciamo a studiare il midollo spinale.

Anatomia pura e semplice. L’encefalo e il midollo spinale divisi in diverse regioni che sono:
cervicale, toracica e sacrale. Ciascuna zona è formata da tanti segmenti nella parte
posteriore del midollo vi sono delle cosiddette radici spinali che si riuniscono in un fascetto?
Queste sono radici cosiddette sensitive perché nell’universo del midollo spinale delle informazioni
vedete un altro fascetto di radici, le radici ventrali, sono anteriori e poi si riuniscono allora
noi possiamo definirli segmenti di midollo spinale però radici . Il segmento di midollo
che ha una radice finale? ventrale o dorsale si chiama mielo ? Che cosa è un mie è quel
segmento di midollo spinale che corrisponde a una sola? radice ventrale Tutte le fibre che
partono da questa radice ventrale tutte queste fibre tutte diverse tutte le fibre
muscolari innervate da una radice spinale formano quello che noi chiamiamo mio ? il mioma ?
è il corrispondente del nel senso che comprende tutto fibre muscolari innervate dal mi Lo
stesso dicasi per le radici dorsali. Queste fibre sensitive da dove verranno. Verranno da una
zona allora quella zona che è connessa motoria che corrisponde
Dal punto di vista chimico è importante ma soprattutto lo specialista almeno sapere che
questa organizzazione è ben precisa. Questi miomeri? Radice c’è un certo ordine a ogni
radice corrisponde una certa vedere come sono fatte
Ecco vedete qui per esempio queste sono le radici spinali di provengono da
quest’area quelle dall’altra se noi dove sono veramente abbiamo il
fenomeno dell’implicamento? degli ematomeri? il che vuol dire che ogni segmento di un solo
mie cioè in quella zona in quell’e questo è importante perché se per caso voi avete una
lesione di una radice non c’è la scomparsa della sensibilità perché c’è sempre una radice
vicina che comunque innerva 2,4,6,10,12 etc torace se essere un
disordine sembrano un po’ caotici in realtà non sono caotici se ci ricordiamo e non
sono caotici perché se noi ci mettiamo in posizione vedete che allora i tomeri e i
corrispondenti e la parte posteriore del torace quindi in questa posizione c’è
torace cervicale braccio lombare questa è la zona sacrale . Questa è la
presentazione funzionale del midollo spinale.
Adesso passiamo alla fisiologia vera. Il midollo spinale un centro riflesso molto importante e
quindi studiamo proprietà e riflessi e vediamo quali sono i riflessi più rappresentativi che ci
interessano.
Che cosa è un riflesso: il riflesso è la capacità motoria consecutiva ad uno stimolo che coinvolge
però un centro nervoso una risposta basata riflessi locali stimolo, che è
costituita da una serie di componenti che sono elencati lì e sono illustrati in questo schemino.
Perché vogliamo sempre la risposta perchè il rilfesso non è soltanto il riflesso ma
anche stimolazione il riflesso queste strutture un recettore ha un
centro riflesso, una e muscolo con una ghiandola. Questa è la definizione di rilflesso
che poi vale anche per tante altre cose. Chi è l’attore principale di questo riflesso. e’ il one
che esegue dai suoi ai suoi soldati, il caporale suoi soldati. Ogni one contiene un
certo numero di fibre muscolari e questo insieme con le sue fibre muscolari perché
quelle tre che sono lì sono poche ma 30, 300, 30.000 funzionano tutte insieme ecco perché
dal punto di vista della fisiologia si comporta come un unico essere comando a tutte
le sue nessuna eccezione un po’ più in profondità rispetto qual è il numero del
risultato di . allora questo è l’ordine di grandezza: nei muscoli 12,13,. 14 fibre come
minimo nei muscoli della mano che sono , 1800. Più il movimento è fine occhi, la mano è
un po’ meno fine ma è più fine della gamba, più il movimento è fine più se voglio piccoli se
invece con stimolo 2000 fibre contemporaneamente difficile quadricipite
raffinatezza mentre invece nelle mani le mani sono occhi si è
conservato ecco qui rispecchia la finezza dei movimenti adesso vediamo
contrazione. Vedete la forza di una contrazione avevamo già detto che dipende muscolo da
quante fibre muscolari entrano in azione e dalla frequenza di scarica. ma le cose non sono
diverse nel senso che la frequenza che abbiamo questo è un movimento volontario in cui si
registrano le singole cellule e si vede che per un movimento volontario di 1 grammo poche
fibre, in questo caso una, esse aumentano la forza di contrazione, vedete che la frequenza di scarico
a mano a mano che aumenta la seconda fibra la terza, la decima Più io spingo il
mio pugno e più le singole fibre aumentano lo scarico questa figura è a seconda se io
voglio sollevare un peso piccolo o un peso grande, come vi ho accennato, mette in moto
un numero diverso di motoneuroni. Se io mi aspetto che questo sia un po’ più pesante metto in
moto subito e poi altre Quindi se io so già che questo pesa mezzo chilo io già mi preparo
.
E ora parliamo dei riflessi tipicamente spinali Voi vedete che Nel midollo spinale vi sono
essenzialmente tre tipi di riflessi: il riflesso miotatico tonico e fasico , i riflessi miotatici inversi
intensi e i riflessi flessori ? dobbiamo parlare di ciascuno di questi
Siccome c’è scritto che il riflesso meccanico muscolari e monosinaptico
che ha una componente ha due sinapsi centrali riflesso flessorio
recettori cuore sinapsi danno origine a tipi di riflessi il riflesso flessorio
e lasciamo stare Parliamo adesso di questi tre riflessi, cominciamo con il riflesso miotatico
Che cosa è come è costituito e cosa . preliminare ci sono dei
muscoli, fibre muscolari striate che abbiamo e poi vi sono delle fibre molto sottili sempre
muscolari che sono all’interno di una capsula Questa struttura all’interno di una capsula
si chiama muscolare ed è e questo lo faccio vedere Golgi che invece si trova
muscolo significa una innervazione sensitiva questa differenza
fondamentale e cioè è costituito da fibre muscolari alle fibre muscolari che si
chiamano anche extra quelle che sono nel profondo si chiamano fibre intra
quelle più sottili hanno caratteristiche . Il struttura questa è invece una
struttura importanza di questa localizzazione Questa era solo per mostrarvi la
differenza fondamentale
Adesso vediamo il riflesso miotatico in condizioni semplici o in condizioni un po’ più complicate.
Che cosa è il riflesso miotatico; è detto anche riflesso da stiramento. E’ detto anche riflesso de ma
non è corretto perché questo può far intuire alcuni errori che i recettori che
stimola in effetti lo stimolo ai tendini ma come vi dirò fra poco siccome si
chiama anche riflesso tendineo , Allora è un muscolo isolato con la sua innervazione
questo muscolo ha un con una penna che scrive se io do un colpo sulla penna, stira il
muscolo questo stiramento del muscolo dopo la partenza? provoca una contrazione.
In altre parole il riflesso miotatico è un riflesso espirando, lui dopo una partenza si
contrae .
Si vede bene cosa è . questo è il tendine, qui c’è la rotula sopra c’è il tendine, c’è un muscolo che
si quadricipite il cui tendine quindi quando il ricettore non è solo un
attendente, il tendine l’allungamento, del muscolo stira il ricettore il ricettore del
ganglio a suo tempo e questo stiramento del ricettore del ganglio provoca una scarica e quindi
lo stiramento del muscolo provoca una scarica la quale scarica va sensitiva
muscolo si contrae questo si chiama riflesso del riflesso miotatico fasico? Fasico vuol dire che
dura poco, è transitorio io posso un riflesso non basta un colpetto e io
stirando il muscolo e allora componente tonica La componente basica a cosa serve?
Serve per
La componente tonica a cosa serve? Serve perché questo riflesso è continuamente attivo
perché loro sono continuamente stimolati e ottengo se facessi una lesione
qui natuaralmente questo riflesso da solo non è idoneo a funzionare perché colpito da un
pugno perde il tono muscolare perché questi riflessi non funzionano più. Quindi vuol dire che
questi riflessi spinali sono mente stimolati da per cui lesioni delle strutture superiori
portano o a un indebolimento del riflesso oa anche le emozioni, la paura, la scarica
di adrenalina avrà tensione degli arti anteriori e l’estensione di quelli posteriori se invece
sull’albero aumenta
Vediamo più nel dettaglio. Vediamo meglio come è fatto questo muscolare che è un po’
complicato. Nel muscono ci sono che servono alla contrazione e le fibre che quando si
contraggono queste all’interno di una capsula sono di due tipi: a catene e a
vedete che le fibre e questa è una caratteristica tipica sono distribuite in modo
la fibra è tutta in superficie la differenza della fibra rispetto sono
solanto nella zona non ci sono se io allora ecco che in mezzo non
ci sono nello stesso modo dello spazio. In questa zona abbiamo due tipi di
terminazioni sensitive: una terminazione angolospinale? e un’altra terminazione che si
chiama la terminazione angolo spinale primaria classificazione di
siccome però nell’ambito del gruppo uno, che è una famiglia, sono le più grandi? Sono state
chiamate 1A un po’ più sottile e queste sono le innervazioni sensitive vi
ricordo che la stessa terminazione ricettori stiramento modello
Nel fuso c’è dove va la motrice di questa perché perché lì ci sono i sarcomi c’è
della zona che si può questa fibra per cui
Le fibre alfa che appartengono il muscolo e le fibre molto
più sottili che si chiamano
Alla luce di queste cose che ho detto lo stiramento fa nascere il fuso delle membrane
Queste fibre muscoli vicini che si chiamano antagonisti. Sono quelli che fanno
Lo stimolo dello stesso muscolo qui abbiamo un’altra terminazione che produce
impulsi che vanno su
Per rispondere alla domanda su quale è la differenza tra il funzionamento dei vari tipi di fibre
scarica e l’esperimento ci dice questo risultato.
Il concetto che abbiamo visto nella lezione prima in maniera più dettagliata per far
capire.
Muscolo, stiro il muscolo lo tengo stirato per 10 secondi 20 secondi
quando facevo così fermo si comporta in questo modo scarica
terminazioni primarie lo stiramento continua ma non aumenta più vedete che la scarica
allora io tutto il periodo dello stiramento componente fasica poi quando il muscolo rimane
steso la scarica componente fasica
Proviamo adesso a fare uno stiramento molto io vedo che la componente fasica
stiramento ergo concludo che la fibra primaria registra la velocità c’è
correlazione tra velocità più è alta la velocità più questa scarica.
un altro esperimento stessa velocità di stiramento però un’ampiezza? minore. Non
cambia quindi cosa vuol dire questo? Che la componente tonica misura l’ampiezza. Se stiro
molto la componente tonica è più alta se stiro meno è più bassa quindi la componente basica
misura la velocità la componente tonica misura lo spazio.
Guardate adesso cellule due questa risposta componente tonica sensibile
abbiamo fibre due scarica cioè se stiro di più se stiro di meno più piccolo si comporta
come una componente tonica questo stiramento dà una risposta più lenta non questi
recettori sono e sono sensibilissimi come mantenere costantemente anche se
vediamo chequi basta uno stiramento issimo veloce scarica breve nel tempo
mentre sui recettori secondari . Quindi i recettori primari sono sensibilissimi ed io
addirittura li posso stimolare selettivamente stiramento e rilasciamento stimolo tutti
e due i recettori se prevale molto alta lo stimolo i due sono troppo lenti e non
così a 50 hertz normali sono a 50 hertz e riproducono la frequenza della corrente però se noi
nziamo la corrente e applichiamo 100 hertz allora stimolo selettivamente le fibre del gruppo 1A e
non e allora io ho una scarica una scarica a tripla frequenza a più di 100 herz.
Questo per darvi l’idea della differenza dei due sistemi : uno molto preciso dinamici? e
anche su quelli tonici e il secondo invece se superano .
Andiamo essenzialmente muscolo le fibrille della mandibola uno
stiramento continuo perché la mandibola sta proprio così applicato un sistema per avere un
riflesso che superiori così può stare questo è un riflesso
Però questo stiramento, riflesso potrebbe non funzionare bene in questa condizione
muscolo
Carico

Se io stiro un muscolo lo stiramento produce una di scarica elettrica

condizione ottimale per essere stirato. Se io dico stirare prima devo lottare poi
scarica
Visto che l’occhio è sempre lì e la luce ricade sempre nello stesso modo ma il recettore muscolare
l’ampiezza e la posizione muscolo non corrisponde sempre la stessa
Strumento per fare in modo che se anche cambi posizione io ti aggiusto i sensori
regolatore del guadagno allora come si vede in questa figura se io oltre a stimolare
per contrarre il muscolo B, stimolo anche gamma e siccome la stimolazione di gamma contrarre
solo il e non e quindi
Ho qui queste condizioni con un muscolo che potrebbe essere il tricipite se uno lo stimola
se però nessuno si trova in questa condizione il mio fuso intramuscolare non è candidato per
essere esercibile come prima. Ho bisogno di uno strumento che me lo riporti alle condizioni
originali . Allora lancia una scarica il centro che mi porta in distensione e
qui scoperta ha portato alla a teoria della coattivazione alfa-gamma. Significa che
quando io faccio qualunque movimento volontario non mando ai muscoli ma
contemporaneamente mando un segnale al fuso coattivazione alfa-gamma, li attiviamo
insieme. Il sistema nervoso scarica e contemporaneamente dà un segnale a
questo, questo e quell’altro. Ecco il significato quindi la zona essere
stimolata, allungata sia dallo stiramento del muscolo sia dalla scarica
clinica, vedrete che ci sono degli stati ipotonici dove questo riflesso ? può essere alterato
facilitato o impedito allora ci saranno delle situazioni in cui o perché stimolo di più o
perché tolgo inibizione che scarica di gamma e allora ho un risultato di rigidità che si
chiama rigidità alfa perché c’è la stimolazione diretta o la disinibizione diretta In altre
condizioni invece questo sistema è sbagliato previsioni, ictus qualche volta, non c’è più il
controllo spinale oppure i gangli funzionano troppo dell’ictus, c’è una spasticità perché io
distruggo delle vie che inibiscono è troppo attivo la parte recettoria del filo è in
uno stato di stiramento continuo di scarica quindi c’è una contrazione di tutto il muscolo
che può essere di origine alfa e una di origine gamma è chiaro che la spasticità ovvero
gamma coinvolge senz’altro se proprio vogliamo la contrazione dà un
contributo muscolo di zero. Perché tutta la contrazione centrale non
esiste il contributo di chiaro che se non ci sono, il muscolo non dà segni di vita. Questa è
l’essenza del ****
Per studiare questi riflessi in clinica si usano martelletti che stirano il muscolo perché si
stirano i tendini si chiamano perché poi se
vogliamo fare analisi accurate devo ma uso lo stimolo elettrico si
prend si lascia i nervi che vanno della gamba che corrono
superficialmente scossa perché la percussione del nervo ci sono
superficiali delle fibre nervose che andranno in una direzione o nell’altra.
Ricordate la miccia, se io do il fuoco ricordate che la fibra lunga, la fibra più grande che c’è,
e ricordate che più la fibra è grande e più è bassa la . cosa succede? Se io applico un
catodo anodo sul nervo e comincio a stimolare con 10 volt secondi più rapido, 20 25 30 35 a
un certo momento vedo una scossetta muscolare vuol dire che il mio stimolo è diventato
contrarre il muscolo ma invece che metto nonché registro il potenziale sul scopio
questo stimola questo registro e se stimolo qui e do un voltaggio di 35 volt io vedo
si chiama da che è lo scienziato . onda qui, un’onda che ha una
lunga perché stimolo le fibre che hanno stimolo solo quelle e che
midollo spinale, dal midollo spinale muscolo muscolare, un potenziale
se il muscolo lo ha ricevuto. Adesso aumento l’intensità 49 vedete che la risposta riflessa è
aumentata, 69 c’è una risposta precoce e La risposta di prima è anticipata come mai
aumentando l’intensità ho reclutato il . Quindi fino ad un certo punto stimolo solo le
fibre sensitive poi stimolo direttamente il muscolo e quindi ho la risposta diretta che si
chiama anche risposta EMME, da muscolo E’ una risposta molto se aumento ancora
l’intensità dello stimolo vedo che la risposta diretta aumenta sempre di più e quell’altra tende
invece a scomparire e questo può sembrare strano perché se ne stimolo una se ne stimolo due le
ho tutte e due e poi perché se c’è quella davanti quella dietro deve sparire? Perché la risposta non
c’è più? riduzione della stimolazione che aumenta l’inibizione della risposta riflessa. Il
problema è semplice. Ci sono almeno due fattori che sono diversi. -----------siccome questo è molto
più veloce questo muscolo si scontrano uno contro l’altro vi è una
collisione perché in quel punto ciascuno spalle quindi c’è una zona. Secondo motivo è
che quando aumento, stimolo anche le fibre che vanno
Riflesso miotatico inverso. Il nome lo dice. Il riflesso miotatico: io spiego il muscolo e invece
di ottenere che il muscolo si oppone al mio stiramento io lo spiego e lui si comporta in maniera
lo vedo quando ha uno stato di spasticità per sapere si può molto
semplice se io taglio la radice afferente dei fusi e se e questa è una
terapia che è stata adottata per lungo tempo qualcuno anche recenti per la spasticità.
Invece di tagliare tutta la radice che la sensibilità, tagliava in maniera tale che
essendoci non ci fossero delle complete però la diminuzione di questa del riflesso
e quindi una cura per la spasticità. Il motivo per cui è stata abbandonata questa terapia che è
durata tanti anni, è primo che poi c’èra un fenomeno di recupero per l’ipersensibilità dei recettori
le fibre che oramai erano tagliate non le restituiva più nessuno e quello stava male come prima
secondo intervento spasticità non c’è stato più bisogno
Se io ho uno stato di spasticità .compare un riflesso inverso cioè
Si chiama serramanico. questo perché, perché corpo tendineo del Golgi nel tendine
due sollecitazioni, la contrazione muscolare e .
Il corpo tendineo di Golgi è inserito tra muscolo e tendine in serie e quindi questo recettore è
sensibile alla contrazione muscolare (se lui si stira). Differenza fondamentale di funzionamento
muscolare che stirato ci dava questo fenomeno e invece qui il comportamento è opposto
perché lo stiramento evoca una scarica al corpo tendineo di Golgi ma lo stiramento molto
intenso dovuto non solo ma contrazione muscolare gli dà una scarica intensa che tramite la
fibra questa volta 1B (così si chiama questa fibra che è leggermente più piccola di quella dei fusi )
va per via disinapsica a inibire la stimolazione intensa del corpo tendineo di Golgi che
normalmente agirebbe controllando la tensione muscolare in queste condizioni sommando
lo stiramento al muscolo
Lezione di fisiologia del 21/10/2003

Inibizione presinaptica

Abbiamo visto che cos’è l’inibizione e l’eccitazione post sinaptica, i potenziali post sinaptici
eccitatori e inibitori,adesso ci concentriamo su un particolare tipo di inibizione:l’inibizione pre
sinaptica .per ragioni storiche si deve dire che questa inibizione è stata scoperta da un torinese,
Michele…(?) Che era stato reclutato,insieme ad una grande schiera di altri scienziati ebrei cacciati
dall’europa nazista,dagli Stati Uniti prima della guerra.
Descrivo l’esperimento.A un motoneurone arriva una fibra afferente(2) e,in apparenza sembrerebbe
anche un’altra(1).Mettendo un elettrodo a livello della membrana post sinaptica del neurone e
stimolando la fibra1gli scienziati si accorsero che non si generava alcun potenziale d’azione nel
neurone,invece,stimolando la fibra2 il potenziale d’azione si generava normalmente. Sulla base
delle loro conoscenze dedussero che non ci fosse connessione tra la fibra1 e il
[Link] entrambe,però, il potenziale della sinapsi eccitatoria risultava
[Link] questo fatto come se ci fosse uno sconosciuto meccanismo presinaptico per
cui la1raggiungendo il motoneurone in qualche modo influenzava la [Link] siccome non si
conoscevano ancora le sinapsi assoassoniche e non c’era la filosofia di cercare sinapsi del genere,la
curiosità [Link] altro scienziato,che prese il nobel,ha registrato la [Link] si
stimolano le fibre1 e 2,chiaramente il potenziale d’azione [Link] la fibra1 vedete come
se ci fosse un potenziale postsinaptico eccitatorio,in questa sinapsi c’è quindi una
depolarizzazione,come se fosse appunto un potenziale post sinaptico eccitatorio,ma non si chiama
così,perché un potenziale post sinaptico eccitatorio si crea in un corpo cellulare,non in un assone.E’
quindi un potenziale depolarizzante,che va a ridurre il potenziale di [Link] adesso si stimola1+2
l’ampiezza del potenziale d’azione risulta ridotta .Cioè:stimolando due potenziali A+ B(quindi
stimolando anche1)si riduce l’ampiezza del potenziale d’[Link] riduzione del potenziale di
membrana,la depolarizzazione presinaptica,fa sì che quando arriva il potenziale d’azione questo sia
[Link]ò e’un dato di fatto,non un’[Link] come mai se depolarizzo poi il potenziale
d’azione mi viene più piccolo?Questa depolarizzazione è molto lenta,dura centinaia di
[Link] la fibra è depolarizzata il potenziale d’azione è molto più piccolo perchè la
depolarizzazione provoca un’ apertura dei canali del sodio durante il potenziale d’azione che però
non (…..???)ma si chiudono alcuni canali del [Link] anche se non c’è potenziale d’azione si
inattivano alcuni canali del sodio a causa della [Link] in attivazione fa sì che
quando arriva il potenziale d’azione trova alcuni canali aperti altri già chiusi.E’ chiaro che se
avrò80 canali su100 il potenziale d’azione sarà più [Link] la depolarizzazione produce una
parziale innattivazione dei canali del sodio e quindi il potenziale d’azione è più piccolo perché
utilizza meno canali del [Link] con il potenziale d’azione più piccolo entra meno calcio,si
libera meno trasmettitore e l’effetto post sinaptico è [Link] il trasmettitore è il GABA che usa i
canali del cloro,il quale crea un gradiente tale che quando si aprono i canali invece di
iperpolarizzare depolarizza la membrana.

Fisiologia dei neurotrasmettitori

I neuro trasmettitori sono liberati da terminazioni [Link] alcuni casi vengono riversati in circolo
e poi trasportati dal sangue finiscono su un’altra cellula nervosa o della muscolatura liscia ,sui vasi
,sul rene..questa si chiama Neurosecrezione, perché il neurone si comporta come ghiandola
endocrina e la sostanza secreta si comporta come un [Link] secondo meccanismo è quello
classico(presinaptico) e infine il terzo è quello delle sinapsi non direzionali per cui la sinapsi,libera,
riversa il contenuto in tutte le direzioni e non verso la membrana post sinaptica del neurone
[Link] terminazione presinaptica ci sono due tipi diversi di vescicole,alcune normali che
conoscete già ed altre a nucleo [Link] une contengono un certo tipo di neurotrasmettitori,
aminoacidi,le altre invece [Link]( alterazione?) avviene in modo differenziale,nel senso che
se la stimolazione è a bassa frequenza si liberano quelle classiche,se invece è ad alta
frequenza,[Link] dire se una sostanza è un trasmettitore bisogna avere una prova. Il concetto
di base è questo:Se raccogliessimo le sostanze alla sinapsi non necessariamente queste sarebbero
[Link] esempio nelle sinapsi neuro muscolari nei fasci(?)che raccolgono
Acetilcolina trovo anche acido [Link] nella terminazione quindi c’è una determinata molecola
non è detto che questa sia un [Link] GABA serve alla cellula per il suo metabolismo
e non necessariamente come [Link] certe sinapsi il GABA oltre ad essere presente nel
corpo cellulare è anche nelle vescicole del [Link] essere sicuri quindi che una
determinata molecola sia un neurotrasmettittore ci vuole anche un enzima deputato alla sua
costruzione,dei recettori postsinaptici ecc
Ci sono dei neurotrasmettitori classici,che agiscono nel modo che abbiamo descritto [Link] è il
caso che vi studiate la formula!!!!I neurotrasmettitori classici sono:
• L’Acetilcolina,che è stato il primo ad essere scoperto
• L’acido Glutammico o meglio il glutammato( perché il PH è scisso in modo tale che la
molecola che si lega in effetti è il Glutammato)
• L’Adrenalina e la Noradrenalina,la forma è uguale tranne il fatto che nell’adrenalina l’azoto
è senza radicale.
• L’acido γ-amminobutirrico che si usa per ottenere il GABA
• Dopamina
• Glicina
• Serotonina
• Istamina
Esistono altri neurotrasmettitori ma sono più rari.
Esiste poi un gruppo di sostanze che non sono neurotrasmettitori classici,canonici,(amminoacidi o
derivati di amminoacidi)ma sono un’altra categoria di molecole,composta da catene peptidiche,sono
quindi più [Link] ultimi si trovano spesso nelle vescicole a nucleo denso,hanno la
funzione di modulatori dell’ambiente circostante,modulano le sinapsi [Link] qesto gruppo
fanno parte laColecistochinina,L’endorfina,la Neurotensina la Vasopressina…ecc.
Ma come nascono,come agiscono,come muoiono questi trasmettitori?C’è una differenza nella
nascita vita e morte dei componenti delle due classi.

Neurotrasmettitore Azione Neuromodulatore

Presenza di strutture sinaptiche Rapporti intracellulari Effetti diffusi,anche a distanza
precise
Breve (msec-sec) Latenza Lunga (sec-min)
Prevalentemente ionotropa Natura Prevalentemente metabotropa
Breve(msec-sec) Durata Lunga(min-ore)
Rapida scissione enzimatica e Inattivazione Lenta scissione enzimatica
riassorbimento da parte della
terminazione Presinaptica

Naturalmente una stessa molecola Può essere sia un neurotrasmettitore che un neuromodulatore
nello stesso [Link] classificazione dunque è generale,indicativa..La prima differenza sta
nell’anatomia del trasmettitore,nel neurotrasmettitore ci devono essere strutture sinaptiche precise.
Anche la latenza è molto importante per esempio quello del muscolo(l’acetilcolina) è un
neurotrasmettitore che deve agire e finire nell’arco di millisecondi o secondi al [Link]é se devo
fuggire non posso aspettare troppo prima che il muscolo si muova!
Ionotropa significa che apre i canali ionici, metabotropa che attiva all’interno della cellula le
proteine G e la conseguente cascata [Link] qui ci sono però eccezioni,lo stesso recettore
può infatti essere sia ionotropo che metabotropo.
Ci sono dei farmaci,usati per esempio in psichiatria contro la depressione,che possono richiedere
molto tempo,anche giorni o [Link] azioni sinaptiche che investono poi delle reazioni a
livello post trascrizionale del mRNA,delRNA,[Link] azioni molto lunghe non sono molto
spiegabili.A questa terapia farmacologia può essere affiancato l’elettroshock ,che però è una terapia
pericolosa,può provocare gravi danni neurologici ma se eseguita correttamente e in dosi non
eccessive ha un indubbio effetto [Link] inietta prima per endovenosa dell’anestesia,poi del
curaro per paralizzarlo,respirazione artificiale,a questo punto si attaccano due placche di una scarica
di una durata ben [Link] scarica produce una specie di epilessia che dura qualche minuto,a
questo punto,forse,ma non si sa con certezza,probabilmente si ha una secrezione in massa di
[Link] il paziente si risveglia non ricorda nulla,ha un’amnesia [Link]
memoria c’è infatti una fase di apprendimento e una di consolidamento,che dura qualche giorno.è
una pratica indolore e benefica se si procede con una scarica ogni [Link] la depressione sappiamo
che nell’organismo c’è un’alterazione,un difetto della concentrazione di serotonina. I farmaci
antidepressivi agiscono in questo senso e funzionano abbastanza bene(Prozac).
Come funziona un neurotrasmettitore?
L’ACETILCOLINA nasce nella cellula da acetilCoA+Colina(reazione catalizzata dalla CAT
AcetilColinaTrasferasi).L’acetilcolina rimanendo libera potrebbe essere distrutta
dall’acetilcolinaesterasi,viene quindi immagazzinata in vescicole,manipolate dal [Link]
liberano nello spazio sinaptico e attaccandosi a recettore svolgono la loro [Link] molecole di
neurotrasmettitore vengono distrutte dall’ACH-esterasi ,che si trova nella membrana post
sinaptica,non lontano dal recettore.L’azione dura [Link] quindi la colina in colina e acetato
e la colina verrà poi riutilizzata e ricaptata dalla cellula per formare Acetilcolina.
La TIROSINA,invece funge da precursore per il NA,ci sono diversi enzimi che agiscono, la TH
(grazie alla proteina cinasi stimolata da cAMP generato dall’ATP,a sua volta stimolato da NA
subito ricaptata,meccanismo a feed-back) trasforma la Tyr in Dopa,che grazie alla Dopa
decarbossilasi si trasforma in DA che infine,per merito della DA-βidrossilasi diventa Na libera, che
verrà raccolta in vescicole e secreta nello spazio [Link] sono poi delle sinapsi che
producono dopamina,queste avranno solo due enzimi.
Infine per il GABA abbiamo un precursore e un enzima che dalla Glutammina ci fa avere
Glutammato(è già un trasmettitore) .Se invece ci sono due enzimi,cioè c’è anche la glutammato
decarbossilasi allora abbiamo produzione di acido [Link] questo caso c’è una ricaptazione
diretta del GABA,che può essere riciclato anche tramite la Glia(che lo scinde in glutammato o
glutammina).Schema comune a tutti: PRECURSORE/1oppure+ENZIMI/DEPOSITO-
/LIBERAZIONE/DISTRUZIONE per ricaptazione,(tramite la Glia per scissione).

Scusate per i periodi poco chiari,ho cercato di integrare con i miei appunti,ma non
garantisco!!Controllate sul libro!!
 FISIOLOGIA - LEZIONE DEL 3 NOVEMBRE 2003

Riprendendo il riflesso miotatico inverso

Quando si stira un muscolo, per esempio questo, vedete un’estensione del braccio: si stimola un
neurone muscolare e questo impulso va al motoneurone che va allo stesso muscolo però man
mano, vedete, degli altri motoneuroni sempre per via monosinaptica, che sono nei muscoli
agonisti, vedete, fanno contrarre il bicipite. L’altro concetto è che, assieme ad una azione eccitatoria
sui muscoli agonisti, c’è un’inibizione sui muscoli antagonisti, in questo caso il bicipite brachiale,
attraverso un’inversione del segnale che avviene tramite l’interneurone,ricordate, qui c’è un
segnale lungo le vie lunghe eccitatorio che eccita l’interneurone e questo interneurone eccitato
frena questo motoneurone e quindi c’è un’azione di contrazione da una parte e di rilasciamento
dall’altra. Questo lo si vede anche in altri riflessi e in altre contrazioni, questo lo volevo precisare.
Un’altra cosa che volevo dire, lo abbiamo visto alla fine della lezione, è che lo stiramento ad opera
del motoneurone avviene sia perché il muscolo si contrae sia perché il muscolo viene stirato e la
combinazione di tutti e due perfeziona il potenziale d’azione, ed è all’origine del riflesso miotatico
inverso.
IL RIFLESSO DI FLESSIONE
Adesso andiamo al terzo tipo di riflessi spinali tra i grandi gruppi che hanno importanza per la
clinica di tutti i giorni: è il cosiddetto riflesso di flessione, quel riflesso in gran parte di difesa che
tende a fare flettere la gamba col piede per allontanarlo da una situazione di pericolo o di danno, e
in questo caso si tratta di uno stimolo obbligato che proviene dal piede con la conseguente
flessione della gamba. Oppure io metto la mano su una zona che è molto calda, non so che è
rovente e ho un movimento di flessione; in questo caso non è importante che io stimoli la parte
della mano per cui ho la flessione, in questo caso qualunque sia la parte stimolata tutto converge
per fare in modo che si verifica la flessione dell’intera mano; questo si chiama riflesso di flessione.
Oltre che su base nocicettiva ci sono anche delle contrazioni da parte di stimolazioni di
esterocettori che promuovono queste risposte comportamentali. (lasciamo stare il riflesso di
raddrizzamento). Qual è la via di questi riflessi di flessione? La stimolazione di questi recettori
attraverso delle fibre del gruppo tre oppure la partenza dei recettori del dolore attraverso le fibre
amieliniche, provoca una scarica che vede una gradazione di molti interneuroni, alcuni sono
allineati,( qui in rosso la via eccitatoria): tutti questi neuroni sono eccitatori e con la scarica sul
motoneurone flessore si ha la flessione dell’arto. Contemporaneamente invece andiamo a eccitare
un interneurone eccitatorio, un altro neurone eccitatorio e poi ce n’è uno inibitorio, e qui
l’estensione. Fermiamoci un momento su questa via, perché questa ricorre frequentemente nel
sistema nervoso centrale, e credo che sia importante accennarne. Quando avviene una serie di
neuroni eccitatori, l’eccitazione si mantiene, mentre se tra questi interneuroni in serie ce n’è uno
solo che è inibitorio è chiaro che il segnale si inverte, e allora da lì in poi invece che eccitazione si
avrà inibizione; cioè io eccito A, A eccita C, ma se C eccita B che è inibitorio, B inibirà E. Quindi,
quando vogliamo ottenere un effetto inibitorio ci basta avere in una serie di interneuroni, un
numero dispari inibitorio. Se invece ne ho due inibitori allora è abbastanza chiaro che si ha un
effetto eccitatorio. E questo è il riflesso di flessione. C’è un’altra legge di inibizione reciproca che
dice che appunto dove eccito il flessore inibisco l’estensore o viceversa. Qui parliamo del riflesso
controlaterale estensore, cioè ad ogni riflesso di flessione in un lato stimolato si ha un riflesso
controlaterale estensorio, e nel lato stimolato si ha il riflesso ipsilaterale flessorio. Se avvenisse solo
questo, ogni volta che io incontro uno stimolo nocivo e il movimento è inconscio e non volontario
io cadrei per terra. Ecco allora lo stesso riflesso che provoca la flessione dell’arto colpito provoca
un’estensione dell’altro arto, attraverso quello che si chiama riflesso controlaterale estensorio. Lo
stesso stimolo che attiva la flessione qui, invece va ad eccitare un interneurone che mi va ad
eccitare un motoneurone estensorio. Quindi insieme all’eccitazione degli estensori c’è un
interneurone che mi porta ad un’inibizione dei flessori; quindi dall’altro lato avviene esattamente
in modo speculare, si inverte. Allora concludendo, i riflessi flessori sono dovuti a stimoli
nocicettivi che provocano un’attivazione dei muscoli flessori dell’arto stimolato
indipendentemente dalla zona stimolata. Questo provoca una scarica dei motoneuroni flessori per
flettere con un’inibizione degli estensori.(riflesso ipsilaterale flessorio). E dall’altro lato viceversa,
stimolazione degli estensori con inibizione dei flessori (riflesso controlaterale estensorio). Così
abbiamo finito di parlare dei riflessi, di questi tre tipi principali di riflessi, ma di riflessi di tipo
spinale ce ne sono anche altri soprattutto di riflessi viscerali che sono molti importanti in clinica,
soprattutto in pazienti che hanno delle lesioni del midollo spinale come i paraplegici, i quali hanno
difficoltà nell’espletare le funzione fisiologiche, come la minzione, come la defecazione; anche qui
ci sono dei riflessi spinali che sono importanti e che devono funzionare compatibilmente
ovviamente con la vita perché sono funzioni essenziali.
RIFLESSO SESSUALE DI EREZIONE
Allora, io vorrei dedicare un po’ di tempo ad un riflesso che è molto importante e che viene
trattato di solito poco, che è il riflesso sessuale di erezione perché le scoperte recenti su questo
riflesso sono enormi. Per questo accendiamo il nostro computer……………………Riflessi che non
sono nella categoria di quelli che vi ho descritto, che sono il riflesso di minzione, che ci spiega
come quando l’urina si accumula nella vescica, si dilata, ci sono recettori di stiramento della
vescica che con l’aiuto di centri superiori portano allo svuotamento, e questo lo si studia di solito
nell’apparato renale, così come il riflesso della defecazione lo si studia. Invece il riflesso di erezione
viene trascurato, ci sono tantissimi dati nuovi, ci sono farmaci nuovi, non si fa altro che parlare di
Viagra. Nei riflessi sessuali che sono importantissimi per la sopravvivenza e l’evoluzione ci sono
tantissime disfunzioni. Allora……..queste sono statistiche recentissime che dimostrano
l’impotenza nelle varie età: all’età di quarant’anni queste sono tutte le persone che denunciano
problemi sessuali, voi vedete: il 40% delle persone di quarant’anni accusa disturbi di erezione di
modesta entità, minore la quantità di impotenza assoluta. Vediamo che questa aumenta in maniera
lineare, arriviamo all’età di settant’anni dove il 70% ha problemi e l’impotenza assoluta è sempre
consistente, intorno al 15%. Quindi di fronte a questa popolazione capirete che il problema è
estremamente importante se si considera poi che il numero di pazienti nel mondo che presenta
problemi di questo tipo è assolutamente enorme,e questo ovviamente interessa alle case
farmaceutiche. Vediamo la prossima figura nella quale si dimostrano le cause di questa
disfunzione, allora la principale causa di questa disfunzione è di tipo vascolare, problemi di
arteriosclerosi dei vasi e una grossa componente è dovuta all’incidenza del diabete che, come
sapete, soprattutto in età giovanile sta aumentando in maniera preoccupante con l’incidenza della
popolazione. Poi c’è una fetta del 15% che è dovuta a farmaci, e vedremo anche perché, ci sono dei
farmaci che sono utili per la pressione arteriosa, per abbassare la pressione, ma creano di questi
problemi; oppure per le interferenza degli effetti collaterali dei farmaci; poi naturalmente ci sono
chirurgie di varia specie che possono incidere sulla innervazione degli organi genitali. Adesso i più
grossi vedete che sono questi due più l’assunzione dei farmaci che diventa sempre più cospicua.
Allora, mi piace sempre fare riferimenti al passato: era noto dai tempi medioevali che le persone
che morivano di impiccagione morivano con l’erezione. Allora, Leonardo da Vinci incuriosito ha
voluto andare a dissezionare il pene di questa persone, e ha visto che era pieno di sangue,. Allora
vide che c’era questo accumulo di sangue e quindi fu la prima dimostrazione di questo fenomeno
che noi sappiamo essere molto semplice: qui noi abbiamo dei corpi cavernosi, delle lacune con
queste cellule muscolari lisce le quali vengono tenute in contrazione dall’attività simpatica
(ortosimpatico); quindi il primo punto che è importantissimo è che il sistema nervoso autonomo
simpatico stimola queste cellule e quindi le cavità si chiudono e questo è il contrario di quello che
deve succedere nell’erezione. Quindi gli stati di ansia, di paura, tutto ciò che porta ad
un’attivazione del simpatico chiaramente va nella direzione opposta dell’erezione. L’erezione può
avvenire quando queste cellule vengono inibite, vengono inibite da inibire queste
cellule attraverso il parasimpatico e attraverso la liberazione di sostanze, queste si rilasciano e il
rilasciamento comporta la distensione, e quindi questi capillari, si gonfiano, le cavità si dilatano
comprimono le vie di drenaggio e quindi il sangue rimane intrappolato. Adesso vediamo un po’ di
fisiologia di questo riflesso; in questa tabella è riassunto tutto quello che si deve sapere: abbiamo
detto che questo riflesso è un riflesso che si può vedere come tutti con stimolazione periferica in
quanto ci sono dei nervi sensitivi che stimolati possono produrre questo riflesso. Voi vedete qui
queste cellule muscolari lisce sono innervate da questi gangli simpatici paravertrebrali e attraverso
queste fibre blu, poi ci sono nella zona sacrale soltanto queste fibre rosse parasimpatiche che
invece agiscono in senso antagonista-simpatico e favoriscono il rilasciamento delle cellule lisce e
l’accumulo di sangue. Questo viso così potrebbe sembrare un semplice riflesso come il riflesso di
flessione, come il riflesso miotatico, ogni volta che stimolo questi recettori per via riflessa ho
un’erezione con tutto quello che viene dopo con l’eccitamento sessuale. In realtà questo riflesso è
un riflesso che funziona in maniera molto diversa rispetto agli altri riflessi. L’ingegnere quando ha
costruito questo sistema ha sentito il bisogno di mettergli un grosso freno inibitore; per fare in
modo tale che questo riflesso non funzioni altro che in condizioni particolari. Come ha fatto a
mettergli questo freno? Evidentemente non si è spiegato fino a qualche anno fa come funzioni
questa in inibizione: gli esperimenti su ratto hanno mostrato la stessa cosa, se ad essi si fa
un’eliminazione parziale del midollo spinale che coinvolge le vie discendenti, questi ratti hanno un
numero di erezioni giornaliere che aumenta in maniera vistosa fino al 1000%. Quindi dieci volte di
più rispetto al normale. Non solo, ma anche il tempo di erezione diventa molto più rapido del 94%,
quindi chiaramente questo dimostra che nei centri superiori vi è un freno continuo che impedisce
questo fenomeno, e se io chirurgicamente taglio queste vie posso ottenere un aumento di riflesso,
un aumento della soglia. Ancora più recentemente è stato scoperto che se tagliando qui si ottiene
più facilmente l’erezione, si dovrà capire dove sono queste strutture, ci deve essere un nucleo che
manda delle fibre discendenti, indicazione molto importante perché conoscendo elementi
chimici si può intervenire, come infatti è successo. Vedete questo nucleo che si trova nel tronco
dell’encefalo, che si chiama nucleo paragigantocellulare, e la sola lesione di quello con un
microelettrodo si va dentro questo nucleo e si ottiene la stessa cosa che si otteneva con la
dissezione del midollo spinale, quindi è stata una grossa conquista per dimostrare che
effettivamente c’è un nucleo deputato specificamente a inibire questo riflesso; ebbene l’altra cosa
molto importante è che questa via che discende nel midollo spinale usa come neurotrasmettitore la
serotonina; quindi la serotonina inibisce il riflesso. Allora adesso si capisce perché i pazienti per
esempio depressi che fanno cure antidepressive ad alta serotonina soffrono di impotenza, o di
diminuzione dell’attività sessuale. Naturalmente anche qui dipende dalle dosi e da altri fattori,
non è che tutti, però certamente la maggiorparte di chi prende farmaci antidepressivi. Certamente
le cose non sono così semplici, più tardi vedremo che ci sono altri giocatori che ha inviato il
cervello, che anche questi interferiscono, quindi la dose può favorire l’uno o l’altro. Certamente un
effetto diretto su questa via è quello contrario a quello che si crede. Allora abbiamo un riflesso
molto chiaro giocato da due attori che sono il simpatico e il parasimpatico, quest’ultimo che
inibisce. Ma questo non è il solo nucleo che gioca, vedete che qui ci sono altri tre nuclei importanti:
uno è il locus coeruleus, che si trova a questo punto nell’encefalo, quando studierete il sonno e la
veglia scoprirete che c’è la parte di sonno dei sogni coi movimenti contrattili degli occhi, è il
momento in cui si sogna, e qui interviene il locus coeruleus. Allora studierete che su questo nucleo
interviene un nucleo che è noradrenergico, quindi è del simpatico, mentre durante questo periodo
dei sogni questo nucleo viene inibito, quindi è come se si spegnesse l’attività simpatica, e allora
questo momento è proprio quando si hanno quei fenomeni di erezione notturna nei due sessi.
Quindi abbiamo anche qui un sistema che gioca anche se in realtà è legato a un’attività ,
quindi in un certo senso significa sconosciuto, però il perché di questo fenomeno prima non si
spiegava. Succede perché è legato a questa regolazione del circolo sonno-veglia. Altro dubbio
molto importante, non le trovate queste cose sui libri perché sono cose nuove: Qui abbiamo
un’altra area, che è dell’ipotalamo con il nucleo sopraottico, accessorio e paraventricolare. Bene,
quest’area preottica cosa fa? Anche qui se andiamo a stimolare abbiamo una via antagonista della
serotonina. Abbiamo un riflesso spinale il quale è inibito da una via serotoninergica ed è però
facilitato da un’altra via che è quella del nucleo dell’area preottica. Quindi abbiamo due vie, una
che agisce e tira verso destra e una che tira verso sinistra, due vie antagoniste. E allora arrivano
non solo inibitori ma anche nell’altro senso, e vedremo anche questo, tra poco, la sua importanza.
Quindi il concetto è di un riflesso che è modulato sia in senso eccitante sia in senso inibente da
questo nucleo. Quello è stimolato da serotonina, quell’altro da dopamina. La dopamina agisce su
questi due nuclei, la apomorfina mima l’azione della dopamina. La somministrazione di
apomorfina è il contrario della serotonina. Quindi vedete quanti strumenti ci sono per controllare
questo freno. Allora, dal punto di vista della cura di queste, è chiaro che dobbiamo fare tesoro di
queste lezioni, tenendo presente che sostanze come il Viagra agiscono esclusivamente
perifericamente, il sistema nervoso centrale non è toccato, quindi è una specie di protesi periferica,
di arto artificiale che è sconnesso. Mentre invece la somministrazione di apomorfina stimola
attraverso, mimando l’azione della dopamina, stimola la via discendente, che è quella che in via
fisiologica corrisponde ad un fenomeno. Quindi possiamo agire non solo a livello periferico ma
anche a livello centrale, anche la dopamina ha disturbi collaterali, come nausea. Abbiamo poi
questo nucleo paraventricolare con l’ossitocina; l’ossitocina è un tipico ormone legato alla
riproduzione, studierete più avanti che l’ossitocina è liberata in circolo dalla scarica di un neurone
dell’ipotalamo che poi va a stimolare il nucleo durante il parto nella contrazione per espellere il
feto durante il travaglio. Lo stesso la stimolazione meccanica del capezzolo provoca liberazione di
ossitocina che fa contrarre le cellule muscolari lisce dei dotti che conservano il latte, e il latte viene
secreto, e quando si munge la mucca, all’inizio di latte ne viene poco e poi invece avviene questo
riflesso per stimolazione del capezzolo. Poi è venuto fuori che l’ossitocina è coinvolta nel
comportamento sociale ed è importante per il senso materno e per i rapporti affettivi. Bene, anche
in questo riflesso l’ossitocina è coinvolta. Quindi vedete che
l’ingegnere ha messo un grosso freno inibitorio. Tra l’altro Leonardo da Vinci aveva detto che il
pene è un organo con il suo cervello e la sua intelligenza perché noi non lo possiamo dominare, fa
quello che vuole, in realtà è dominato perché ha un suo cervello che è il cervello vere. A questo
punto ci si chiede: ma queste quattro vie che scendono giù e dominano questo riflesso avranno
qualcuno che le influenza? Ma certamente, con la risonanza magnetica funzionale si possono
vedere accendersi nel nostro cervello dei neuroni: io do una stimolazione visiva: area visiva. In
questa maniera mi vengono date le aree interessate. Allora, è interessante andare a vedere, ma che
rapporto c’è tra l’attività sedentaria e il sesso? Allora si fa un esperimento con tre gruppi di
persone: le persone a cui viene dato da vedere un film così, un po’ amorfo, con contenuto emotivo
di nessun tipo, una storiella, persone a cui viene dato da vedere un film a forte contenuto emotivo,
non sessuale, e un altro invece un film erotico, con alto contenuto sessuale. Che cosa è venuto
fuori? Si fa la sottrazione fra quello che si vede nel cervello con queste emozioni non sessuali e al
differenza è quello che ci contribuisce il sesso; ecco qui la figura di quali sono le aree attivate.
Vedete che ci sono aree attivate solo quando il contenuto di quel che si vede è sessuale. Queste
stesse aree, anche se non in maniera così forte, possono essere attivate invitando un individuo a
fare fantasie erotiche. Allora sono stati presi dei volontari e si è detto: se tu riesci a farti venire
un’erezione ti do 10 dollari (senza pornografie, senza niente); e allora quello si concentra, si
concentra. Quando immagino di fare un movimento e non lo faccio si accendono le aree come se io
la facessi. Io ho finito, credo di aver detto l’essenziale su questo argomento. Ovviamente ci sarà
tutto un campo che riguarda la farmacologia perché per esempio in condizioni normali i farmaci
non servono solo per una deficienza, possono essere anche utili la dove abbiamo dei problemi
d’eccesso. Per esempio l’eiaculazione precoce è un fenomeno abbastanza diffuso. Qual è il
significato di aver messo questo soldato che reprime questo riflesso, questa via discendente? Il
primo motivo è un po’ filosofico, se non ci fosse questo si avrebbe tutto il giorno l’erezione; ma c’è
un motivo molto più serio: che quando il sangue ristagna nell’organo in quel momento non circola,
quindi dopo tre o quattro ore si ha un’ischemia che comincia ad arrivare alle cellule, quindi se
questo blocco durasse troppo c’è pericolo, e quindi aver messo un meccanismo di controllo;
Il terzo motivo per cui è importante questa inibizione è che l’attività sessuale dieci volte al giorno
non avrebbe senso perché deve anche ricaricare il materiale che serve per l’eiaculazione; è chiaro
che gli spermatozoi non possono essere riprodotti se non con un certo ritmo, quindi è necessario
lasciare un po’ di tempo per la ricostituzione per questo patrimonio il cui significato è non
disperderlo. C’è chi proponeva di utilizzare farmaci per fermare pedofili e alterazioni sessuali che
studierete in psichiatria.
Il Viagra è monossido di azoto.
Quelli che hanno il Parkinson, non hanno dopamina, prendono farmaci e hanno un risveglio
enorme dell’attualità sessuale.
L’ATTIVITA’ INTRINSECA
Ritorniamo al nostro midollo spinale, abbiamo finito i riflessi, e passiamo adesso ad un’altra
attività del midollo spinale che è la cosiddetta attività intrinseca. Cosa vuol dire attività intrinseca?
Il midollo spinale segue i generatori di modelli di movimento, così come anche i centri superiori,
per esempio quando noi mastichiamo non pensiamo tutte le volte che dobbiamo masticare, è un
movimento altamente sofisticato, se pensiamo che la lingua la muoviamo spostando il cibo a
destra e a sinistra. Quindi ci sono dei generatori di scarica che funzionano e funzionano molto
bene con un movimento ritmico ben preciso anche se questo movimento è sotto controllo riflesso,
cioè c’è un’informazione di quel che succede in periferia e in un certo senso è un riflesso ma non è
un riflesso vero perché la risposta non è solo mediata ma l’afferenza sensoriale modula l’attività
spontanea. Un tipico riflesso ben studiato è quello della deambulazione, che la si può studiare bene
in un gatto come vedete qui nella figura; noi possiamo produrre nel gatto una situazione di
paraplegia eliminando il midollo da T12 a S3, quindi una lesione in quella zona elimina il riflesso.
Facciamo un esperimento, mettiamo il gatto paraplegico su un tapis roulant e facendo muovere il
tapis roulant possiamo registrare l’attività dei muscoli flessori ed estensori, mettiamo degli
elettrodi nel midollo spinale per registrare l’attività dei neuroni e degli interneuroni e quindi
vedete cosa succede e come funziona questo sistema.
FISIOLOGIA - lezione del 04/11/2003 - Prof. Strata
Paraplegia : isolati arti inferiori.
Tetraplegia : lesione a livello cervicale, si isoleranno tutti e 4 gli arti.
Questo è un modello di paraplegia in cui si cerca di vedere che cosa riesce a fare un paraplegico in
termini di riabilitazione.
Uno dei più grandi fisiologi della fisiologia integrativa, Sharinton, aveva visto che un animale di
questo tipo è in grado di deambulare, come d’altra parte movimenti di deambulazione ci sono anche
nell’uomo paraplegico. Sono movimenti spontanei che insorgono anche stimolando spontaneamente
e che a volte danno l’illusione al paraplegico di poter incominciare a muoversi e di aver avuto un
recupero dalla lesione: in questo caso non si tratta di recupero, semplicemente di movimenti
deambulatori spontanei.
Allora vedete, noi mettiamo questo animale su un tapis roulant e a velocità adeguate vediamo che
l’animale è in grado di deambulare, così come l’uomo se messo appoggiato ad un tappeto riesce ad
avere dei movimenti. Se noi registriamo nei muscoli flessori ed estensori dell’arto posteriore
vediamo una contrazione alternata di estensori – flessori e di flessori – estensori e si ottengono delle
bande di oscillazione per l’arto che si muove con questa alternanza. Se andiamo a registrare
l’attività dei motoneuroni vediamo la stessa cosa. Ci chiediamo se questa attività e davvero
un’attività intrinseca o se è un riflesso stimolato dalla periferia.
Sharinton fece un altro esperimento: fece una sezione delle radici dorsali, abolendo le sensazioni,
quindi lasciandoli midollo spinale senza informazioni dalla periferia e il risultato fu che la
deambulazione era ancora presente anche se più rudimentale , cioè i movimenti erano meno
coordinati. Quindi vuol dire che anche senza informazioni il midollo spinale è in grado di generare
dei movimenti ritmici alternati sui quali tuttavia si inserisce l’informazione dalla periferia che rende
il movimento più raffinato.
Dove sono questi centri? Certamente c’è un’area a livello spinale ma dev’essere per forza al di sotto
di questa lesione ma questo movimento è anche controllato dalle aree del tronco dell’encefalo (es.
regione locomotoria mesencefalica è un centro che controlla dall’alto questo meccanismo).
Se noi andiamo a studiare quest’area nell’animale intanto vediamo che iniziano dei movimenti che
poi possono continuare anche se noi interrompiamo la stimolazione . se si va a stimolare l’area
mesencefalica con intensità di stimolazione diversa (es. prima scarica di impulsi, poi aumentiamo
l’intensità) si vede che con la stimolazione si ha un‘andatura deambulatoria simile a quella spinale
in cui aumentando l’intensità della stimolazione aumenta la velocità con cui avviene questa
deambulazione, ma questo avviene solo per il controllo dall’alto fino che a un certo movimento,
vedete, che il coordinamento passa da un’andatura lenta e alternata a un’andatura che è sempre
meno alternata e se si aumenta ancora la stimolazione, vediamo che non è più una deambulazione
ma solo movimenti sincroni.
Quindi il cambiamento di andatura della deambulazione è sotto controllo di un centro
mesencefalico la cui stimolazione ci provoca un cambiamento di comportamento.
Com è che si possono creare dei ritmi centrali generati in maniera alternata?
Questo problema dei generatori centrali del movimento è stato studiato molto bene sull’anguilla
(perché l’anguilla ha un sistema di midollo spinale molto semplice ed ha anche lei dei movimenti
ritmici per camminare). Allora è possibile registrare le singole cellule e vedere come si comportano
i neuroni, interagire con i neurotrasmettitori verificare dove c’è eccitazione o inibizione e alla fine
viene fuori un quadro con motoneuroni estensori e motoneuroni flessori tale che quando c’è la
scarica di uno si tende a inibire l’altro. In base a questa inibizione alternata, alla fine si può costruire
un modello di scarica alternata dei motoneuroni estensori e flessori (questo circuito viene riprodotto
ogni qualvolta ci sia un movimento ritmico).
Un altro movimento ritmico è la masticazione, che è molto più sviluppato in alcuni animali rispetto
ad altri (es. nel coniglio).
Un’altra attività ritmica interessante nel midollo spinale è il riflesso di grattamento nel cane. Negli
animali provvisti di pelo è più facile che ci vadano pulci o zecche che disturbano l’animale e allora
in questi animali c’è un riflesso che si chiama di grattamento in cui una puntura provoca prima un
movimento della zampa nella zona dove c’è lo stimolo, poi l’azione di grattamento dell’animale.
Questo è un modello interessante di come funzionano le attività ritmiche con delle proprietà nuove.
Qui c’è uno stimolo ( es. un piccolo stimolo elettrico, una puntura nella zona del dorso
dell’animale) e si vede che c’è un periodo di latenza; qui un singolo stimolo non ce la fa: bisogna
dare stimoli ripetuti ad una certa frequenza. Allora si ha una sommazione temporanea di impulsi sui
neuroni e si vede che dopo il periodo di latenza variabile comincia il movimento ritmico.
Quindi: prima c’è una lunga latenza, poi il riflesso comincia, dopo finisce lo stimolo ma ormai il
riflesso non si arresta mai, va avanti da solo.
Stimoliamo di più a maggiore ampiezza: in questo caso c’è sempre la latenza e la risposta è più
grande, però la frequenza di oscillazione rimane costante. L’intensità dello stimolo può solo
aumentare l’ampiezza della risposta, ma non la frequenza.
Stimolo ancora maggiore: la latenza si riduce, di nuovo finisce lo stimolo e per un tempo
relativamente lungo il riflesso continua (di nuovo, la frequenza è costante).
Questo per dimostrare che c’è un generatore nel midollo spinale, un generatore di ritmo che per
funzionare dev’essere innescato da un meccanismo di stimolazione tanto più velocemente quanto
più alta sarà l’intensità dello stimolo.
Abbiamo così finito la fisiologia del midollo spinale.
Un po’di fisiopatologia :
cosa succede nell’uomo o negli animali quando si fa una sezione del midollo spinale? (sezione del
midollo spinale a livello toracico = paraplegia; sezione a livello cervicale = tetraplegia).
Se la lesione è a livello cervicale viene interrotto il rapporto tra i centri respiratori e il motoneuroni
respiratori, quindi c’è paralisi respiratoria: quindi il tetraplegico ha bisogno di un polmone
artificiale.
Cos’è la sindrome da sezione del midollo spinale?
Dobbiamo distinguere due fasi: una fase acuta, che segue immediatamente la lesione, e una fase
cronica che comincia a periodi variabili a seconda degli animali (es. nella rana comincia dopo pochi
minuti, nell’uomo dopo circa sei mesi).
- Fase acuta: si ha una paralisi immediata e permanente di tutti i movimenti volontari dei
muscoli innervati dai motoneuroni che si trovano al di sotto della sezione (es. se la sezione è
in T12, tutti i moto neuroni del midollo lombare rimangono senza rapporti gli uni con gli
altri, quindi tutti i muscoli innervati dal midollo lombare non potranno più muoversi
volontariamente). Secondo punto: la sezione completa porta a scomparsa immediata e
definitiva della sensibilità dei territori innervati dalle fibre che terminano nei dermatomeri
caudali alla sezione. Terzo punto: vi è la perdita temporanea di tutti i riflessi.
- Fase cronica: i movimenti volontari non ricompaiono più, quelli che ricompaiono sono di
natura riflessa: prima compaiono i movimenti di flessione, poi aumenta l’attività dei muscoli
estensori che poi alla fine predominano su quelli flessori e allora si stabilisce uno stato di
spasticità; questi movimenti diventano prevalenti e permettono di mantenere una stazione
eretta e l’equilibrio. Poi c’è la comparsa di riflessi che normalmente non sono presenti (es.
riflesso patellare). Poi si ha la ricomparsa dei riflessi neurovegetativi e l’instaurarsi degli
automatismi (es. svuotamento vescica, peristalsi intestinale, riflessi sessuali).
STUDIO DEL TRONCO DELL’ENCEFALO
Composto da bulbo, ponte e mesencefalo.
Macchie rosse e verdi in questa figura rappresentano i principali nuclei del tronco dell’encefalo che
proiettano al midollo spinale, quindi nuclei discendenti controllano l’attività del midollo spinale.
A livello sperimentale si fanno delle sezioni a diversi livelli del tronco dell’encefalo e si va a vedere
come si comporta l’animale.
Un po’ di anatomia :
nel tronco dell’encefalo vi sono cinque vie principali che proiettano ai motoneuroni. Sono sotto il
controllo di vie che vengono dalla corteccia cerebrale e dai gagli della base.
Principali vie discendenti dal tronco dell’encefalo al midollo spinale:
- via vestibolo-spinale
- via reticolo-spinale mediale
- via reticolo-spinale laterale
- via rubro-spinale
- via tetto-spinale
Quali sono le capacità motorie di un animale che ha delle sezioni a questo livello?
Se si fa una lesione a livello mesencefalico si ottiene un gatto decelerato (la lesione è fatta a livello
dei due cunicoli): questa lesione consiste in una esagerazione caricaturale del tono posturale.
Per postura si intende la posizione delle varie parti del corpo fra di loro e la posizione del corpo
nello spazi.
Il gatto per postura fisiologica ha una postura antigravità (i muscoli estensori mantengono la
posizione sulle quattro zampe; noi abbiamo questo solo negli arti inferiori). Poi c’è il tono
mandibolare che impedisce alla mandibola di cadere e nell’uomo gli arti anteriori hanno un lieve
tono flessorio. Ognuno ha una postura molto caratteristica.
Nel caso di animale decerebrato c’è questa esagerazione della postura, cioè i muscoli antigravità
diventano più attivi e la testa diventa ipertesa.
Se noi facciamo una lesione un po’ più rostrale e lasciamo il nucleo rosso vediamo che questa
rigidità si riduce notevolmente.
In termini di movimento cosa può fare un animale con lesione a livello del tronco dell’encefalo?
L’animale decerebrato se ha il nucleo rosso tende a raddrizzarsi (riflesso di raddrizzamento). In più
se aspettiamo qualche giorno l’animale può fare dei movimenti deambulatori.
05-11-2003
Fisiologia
A.a. 2003/2004
Docente: Strata

[incipit con breve riassunto della lezione precedente]

Siamo arrivati a dire che , nel caso della
E pertanto una cupola
E quindi questi canali semicircolari provocano soprattutto delle modificazioni nella posizione del
cranio come compenso alla rotazione della testa. Cioè se io mi tolgo gli occhiali, guardo in un
punto avanti a me e giro la testa a sinistra di dieci gradi, per poter conservare l’immagine sulla
retina devo muovere l’occhio di 10° a destra sicchè abbiamo un movimento compensatorio
dell’occhio. Questo è un riflesso vestibolo-oculare mediato da tre recettori. Poi studierete i
movimenti oculari meglio. Si chiama guadagno ed è il riflesso del rapporto fra il movimento
dell’occhio e il movimento della testa. Il guadagno ottimale è 1 perché 10° di movimento
dell’occhio compensano perfettamente 10° di movimento della testa. Se invecie il movuimento
dell’occhio fosse di 9° allora 9/10=0.9 allora il rapporto non è ottimale ma è sempre buono; se
invecie l’occhio si muovesse di 5° il guadagno sarebbe 0.5 che chiaramente non andrebbe bene.
Quindi per avere un rapporto ottimale, l’ideale sarebbe di compensare completamente.
Quello che ci interessa osservare è cosa succede in questo riflesso vestibolo-oculare quando noi
muoviamo la testa facendo una breve escursione, per esempio 2°, 5° a sinistra; poi vedremo invece
cosa succede se la testa anziché farle prima dei movimenti fare dei movimenti rotatori completi, in
questo caso naturalmente le cose vanno diversamente. Quindi due situazioni: prima di movimenti
che fanno parte della vita quotidiana, noi spostiamo continuamente la testa, non solo muovendo la
testa, ma anche muovendo il corpo, camminando andando in bicicletta saltando facendo jogging,
io ho sempre la testa che muove, e abbiamo l’esigenza di stampare l’immagine sulla retina quindi
l’occhio si deve aggiustare cercando di rimanere fisso sull’immagine. Allora vediamo cosa succede
per piccoli movimenti della testa e per evitare la complicazione che anche lo stimolo visivo
collabori a questa risposta vestibolare, noi facciamo questo esperimento al buio, prendiamo un
individuo, gli facciamo ruotare la testa, registriamo i movimenti oculari e della testa.
Questa figura a destra fa vedere ……… se la testa gira a sx la cupola girerà verso dx. Quindi la
cupola di ??? vuol dire spostamento della cupola, se io vado a guardare la cupola durante un
movimento del genere vedo che la cupola si sposta e poi torna nella posizione iniziale.
Siccome la cupola ha un’inerzia e un peso si muove quindi praticamente l’andamento della
velocità corrisponde alla posizione.[???è impossibile sbobinare sta roba!!!]Se io vado a calcolare
l’accellerazione angolare che è quella che ci interessa, vedo che qui l’accellerazione sarà positiva e
poi negetiva. Cosa fa la frequenza di scarica dei potenziali della cupola, come si comporta. Si
comporta in questo modo: che la frequenza aumenta e diminuisce quindi riproduce esattamente
questo fenomeno di velocità. Abbiamo detto: stimolo adeguato è l’accelerazione, però per
movimenti piccoli, data l’inerzia di questo [pendolo ?, non chiaro nel nastro] la scarica che si
genera riproduce la velocità e non l’accelerazione, se riproducesse l’accelerazione noi dovremo
vedere una scarica che aumenta e poi la scarica che diminuisce, invece vediamo che la scarica
aumenta e poi diminuisce [contraddizione], chiaro? Quindi di fatto grazie all’inerzia della cupola
noi abbiamo che durante piccoli movimenti della testa abbiamo una scarica che riproduce la
posizione della cupola e la velocità, non l’accelerazione. Però lo stimolo adeguato è l’accelerazione.
Allora a questo punto è chiaro che nasce una scarica che ragiunge i centri nervosi, va sui
motoneuroni oculari in modo da portare l’occhio esattamente nella posizione desiderata. Adesso
vediamo invece cosa succede se noi facciamo la famosa rotazione. La rotazione è quella che si fa in
clinica per esaminare la funzionalità dell’apparato vestibolare. Cosa si fa (lo facevano già cent’anni
fa): all’inizio la seggiola gira lentamente, poi accelera fino a portarsi ad una certa velocità e in
questo modo io posso vedere (sempre al buio) come si comporta la cupola e come soi comporta la
scarica del nervo vestibolare.
[figura]
Quindi in questo caso la scarica è correlata con l’andamento dell’accelerazione mentre per piccoli
movimenti era correlata con la velocità.
[…]
Intanto visto che siamo in argomento voglio fare un altro riferimento alla clinica ed è questo: io
posso evocare un movimento della endolinfa nei canali semicircolari con un principio fisico che è
la convezione. Che cos’è la convezione? E il fenomeno per cui due fluidi a temperature diverse
tendono a disporsi su due piani diversi (il caldo sale e il freddo scende) Quindi come si può fare?
Semplicissimo, si mette dell’H20 calda o fredda nel meato acustico ext. Allora se l’H2O è a 45°
calda, l’endolinfa sale qui verso l’alto e qui verso il basso, quindi c’è una scarica con conseguente
movimento oculare. Questa stimolazione si chiama stimolazione calorica. Si può anche stimolare
con H2O fredda 15° allora in questo caso ho raffreddamento quindi l’endolinfa scende e poi sale e
quindi si ha una stimolazione inversa. E allora anche qui vedo che si ha una scarica vestibolare.
Questo è il test diagnostico di funzionalità dell’apparato vestibolare che si usa in clinica. Se uno ha
una lesione dell’apparato vestibolare, cosa si va a misurare? Si misura coi movimenti oculari di cui
parleremo tra poco. C’è un altro test di funzionalità che è quella della stimolazione galvanica (con
corrente continua) metto un anodo e un catodo sempre nella solita zona qui vicino alla mastoide e
poi far pasare una corrente continua e qsta corrente depolarizza o iperpolarizza i recettori
vestibolari e mi provoca i movimenti dell’occhio.
Chiuso con il meccanismo dei recettori, vediamo gli impulsi dove vanno. Qui ci sono le tre
ampolle, le due macule del sacculo e dell’utricolo, le fibre formano il nervo vestibolare, qui
abbiamo il ganglio di Scarpa, il neurone sensitivo primario va a finire su 4 nuclei vestibolari( lat,
med, sup, inf), cosa succede da qui in poi: parte di questi neuroni dei nuclei vestibolari vanno in
quella via vestibolo-spinale che abbiamo studiato da poco, poi abbiamo delle proiezioni che vanno
direttamente o indirettamente al cervelletto, il cervelletto è un organo importante per regolare la
postura, per regolare l’apparato locomotore, deve sapere cosa sucede ‘in periferia’ per quanto
riguarda i movimenti della testa. Poi una proiezione al sistema reticolare da cui partono le vie
reticolo-spinali e poi, naturalmente al talamo e corteccia. Infine all’ipotalamo, che come studierete
è una struttura che controlla gran parte delle funzioni vegetative (respiro circolo…). Con questo
credo di avere finito con l’apparato vestibolare
Adesso passiamo alla fisiologia dei movimenti oculari.
[L’occhio, nozioni anatomiche.]
I moscoli dell’occhio, per contrarsi hanno bisogno di una innervazione, devono essere sotto il
controllo di motoneuroni del SNC, e questi muscoli sono detti estrinseci, per distinguerli dai
muscoli intrinseci. Quali sono i nervi che innervano questa muscolatura?
Il 3°,4° e 6° paio di nervi cranici, il retto laterale è innervato dal 6°, siccome i due occhi si muovono
in maniera coniugata, stimolare l’abducente da un lato dovrò poi inibirlo dall’altro e invece
stimolare il retto mediale. Il 4° agisce sull’obliquo.[nervi cranici…].
I movimenti oculari servono per esplorare l’ambiente che abbiamo intorno. Quando noi
osserviamo un oggetto, per esempio una figura, i nostri occhi si fissano su certi particolari. Come si
registrano i movimenti oculari?
1° metodo: il bulbo oculare è di fatto un dipolo. La cornea è positiva, la parte posteriore è negativa.
Quindi io posso misurare le linee di forza isopotenziali nei movimenti oculari. Se il dipolo si
muove, il campo elettrico varia e io lo posso [Link] uno scema di disposizione degli
elettrodi a croce, posso registrare i movimenti verticali e orizzontali dell’occhio. Questa è la tecnica
più comune e più facile per registrare i movimenti oculari. Questa tecnica si chiama ellettro-oculo-
grafia, da non confondere con l’ellettro-retino-grafia.
[pausa]
Ci sono tecniche moderne + raffinate per registrare movimenti molto piccoli, io vi dico solo che
esistono…
2° metodo: un metodo è quello di mettere sull’occhio una lente a contatto e all’interno della lente
c’è una spira con circa 80 giri, l’individuo si trova in un campo magnetico , che induce nella spira
una corrente, la spira è collegata ad un sistema amplificatore e quindi il segnale amplificato può
essere registrato. Se si muovono gli occhi, la corrente nella spira cambia, in relazione alla sua
posizione rispetto al campo magnetico della stanza.
Il 3° metodo è quello di mettere al paziente un paio di occhiali con un emittente ad infrarossi che
va sulla cornea e poi un altro diodo che capta i raggi riflessi. Il principio è che se si muove l’occhio
cambia la quantità di luce captata dal diodo, e quindi posso registrare i movimenti oculari.
[inizio frase tagliato] …siano dipendenti dalla volontà, non evocati da stimoli, … [cambio lato
cassetta]. … detti microsaccadici. Ora definiamo cosa vuol dire ‘saccade’: è un movimento molto
rapido dell’occhio. Anche quando sembra fermo, in realtà l’occhio si muove copntinuamente.
Vogliamo andare a vederli questi movimenti? Certo, eccoli qua … [figura] vedete che l’occhio si
muove .. ha questo tremore, poi ha queste microsaccade, poi ha questi movimenti lenti… La prima
domanda che ci poniamo è questa: ma è un difetto del sistema oppure servono a qualche cosa? La
risposta è: sì, servono. Dimostrazione: con un sistema di specchi chre compensano le microsaccadi
dell’occhio, posso proiettare un’immagine che cade sempre esattamente sulla stessa porzione di
retina, risultato: l’immagine scompare. Se io ho l’immagine fissa sulla retina, non la vedo. Questo
perché il recettore retinico ha un adattamento. Quindi se io stimolo quel recettore in maniera
stabile per poco più di qualce decina o centinaia di millisec. Quel recettore non risponde più, la
scarica cessa, quindi l’adattamento dei recettori retinici fa sì che l’immagine fissa sulla retina
scompaia. E allora le microsaccadi spostano continuamente l’immagine su recettori diversi.
Siccome lo spostamento è talmente piccolo (dell’ordine di pochi recettori), i nuovi recettori
stimolati, convergeranno sulle stesse vie centrali. Quindi queste microsaccadi sono utili per
impedire il fenomeno dell’adattamento ad uno stimolo continuo dei recettori. Adesso dobbiamo
studiare un secondo gruppo di movimenti: quelli che stabilizzano l’immagine sulla fovea. Questo
piche se la velocità sulla retina dell’immagine che si forma supera i 2 °/sec l’immagine si deteriora
e noi non la possiamo percepire. Conclusione: abbiamo bisogno per una visione distinta di tenere
l’immagine ferma sulla retina per avere una visione distinta, se l’oggetto sui muove l’occhio lo
deve inseguire. Prima cosa, l’occhio si deve fissare su un punto, poi fa un rapido movimento e si
fissa su un altro punto. Il movimento rapido è detto saccade. E’ impossibile esplorare l’ambiente
facendo dei movienti lenti, ma solo con una serie di movimenti saccadici. Riesco invece a eseguire
dei movimenti lenti se “inseguo” un oggetto che si muove nel mio campo visivo con una certa
velocità. (esempio del dito che segue il profilo di un bastone: se osservo il dito sono in grado di
fare dei movimenti costanti e lenti, se provo a seguire il profilo del bastone da un capo all’altro
senza guardare il dito che ci scorre sopra, non riesco, ma ‘esploro’ il profilo del bastone con
movimenti saccadici, non controllabili dalla volontà). Questi movimenti sono fondamentali, se non
ci fossero, l’immagina scorrerebbe in modo uniforme sulla retina e io avrei una sensazione confusa
del mondo esterno. Quindi il momento in cui muovo l’occhio deve essere ridotto al minimo per
avere un’immagine sostanzialmente ferma sulla retina. E’ importante ricordare che durante la
saccade, per eliminare la sensazione fastidiosa dell’immagine in movimento sulla retina, la
percezione viene soppressa. Quindi noi non percepiamo la saccade perché l’occhio non riesce a
registrare le variazioni così rapide. Si può fare l’elettro-oculo-grafia (EOG) mentre si legge un libro
e si vede che l’occhio si ferma in un punto, e voi leggete un pezzettino, poi si sposta con una
saccade, e si legge un altro pezzettino ecc… Conclusione: l’occhio si fissa e poi si sposta con
movimenti saccadici.
Poi c’è un’altra situazione: con gli oggetti in movimento, l’esigenza è quella di fissare sulla retina
l’immagine per un certo periodo, quindi l’occhio deve compensare il movimento: lo fa con dei
movimenti di inseguimento lento (esempio di inseguimento della punta del dito con lo sguardo).
Quindi per esplorare l’ambiente ho le seccadi e per gli oggetti in movimento i movimenti di
inseguimento lento (lento perché oltre una certa velocità [angolare] l’inseguimento diventa
inefficace).Terzo gruppo di movimenti: i movimenti compensatori che sono di origine vestibolare o
di origine visiva.
Breve parentesi sui movimenti di vergenza: le immagini si formano in punti omologhi della retina.
Quando un oggetto si sposta di lato o sopra o sotto ho dei movimenti coniugati degli occhi, se però
l’oggetto si avvicina o si allontana, l’immagine tenderà a non formarsi più su punti omologhi della
retina, quindi i movimenti di vergenza correggono questo problema con movimenti di
convergenza o divergenza.
Movimenti compensatori: cosa succede quando io cammino, che ho questi movimenti della testa
che sbalzella in alto in basso a destra e sinistra… ho bisogno di qualcosa che mi stabilizzi allora qui
utilizzo l’apparato vestibolare. Vuol dire che utilizzo quei riflessi vestibolo-oculari che ho già
descritto parlando del sist. vestibolare per cui quando la testa si muove in alto, l’occhio in basso, a
destra a sinistra, eccetera.
[esperimento pratico impossibile da sbobinare]
Nel caso di stimoli visivi, rispondo molto bene a stimoli lenti ma non a quelli rapidi, quindi è come
se avessi un filtro che funz bene a basse frequenze ma quelle alte le taglia. Se vado a fare invece la
stessa cosa sull’apparato vestibolare, vedo che più lo stimolo è alto più l’apparato-vest. funziona
bene. Nei movimenti compensatori c’è l’interazione di riflessi visivi e di riflessi vestibolari
(interazione visuo-vestibolare) in modo da garantirci in qualsiasi movimento una stabilizzazione.

FINE
 LEZIONE DEL 6 NOVEMBRE 2003

Alcune delle malattie del sistema nervoso hanno come base un’alterazione di questi meccanismi
legati alla funzione dei neurotrasmettitori e della trasmissione sinaptica. Le patologie vengono
definite in base a certi criteri che sono l’eziologia delle malattie sulle lesioni anatomopatologiche
che si riscontrano nelle particolari patologie in questione, poi su determinati parametri che potete
misurare, per esempio per il diabete il parametro che andate a misurare è la glicemia; ci sono molti
casi misurabili in modo preciso che danno un indice della patologia in esame. E poi ci sono dei
segni obiettivi che voi potete rilevare e dei sintomi che vi descrive il paziente. Tutte queste
caratteristiche quando riguardano malattie mentali sono molto meno chiare, infatti le malattie
mentali per molto tempo sono state considerate malattie a sé proprio perché è difficile avere un
riscontro chiaro dei sintomi di come misurarli e di solito la diagnosi delle malattie mentali viene
fatta in base alla storia del paziente, quindi a quello che lui riferisce, all’osservazione del suo
comportamento, con tutti i parametri non misurabili come potrebbe essere invece per la glicemia
in una malattia del metabolismo; e poi un altro criterio che viene usato per la diagnosi delle
malattie mentali è a posteriori, cioè in base alla risposta alla terapia, determinate patologie poco
definite vengono poi classificate in una o nell’altra patologia a seconda di come rispondono a
determinate terapie. E quindi negli ultimi decenni si è andato chiarendo alcuni meccanismi
neurobiologici che stanno alla base delle malattie mentali e che sono alla base dell’azione
terapeutica dei farmaci che vengono utilizzati per la cure delle patologie mentali. E tra le patologie
mentali più importanti ci sono due grosse famiglie che sono la schizofrenia e le sindromi
depressive. Sono patologie relativamente gravi e che hanno una diffusione abbastanza ampia con
gradi diversi di intensità di manifestazioni. Comunque le sindromi depressive sono caratterizzate
dalle cosiddette alterazioni dell’umore, lo stato affettivo dell’individuo è alterato, e senza andare
ad addentrarsi nella clinica, esistono due tipi fondamentali di sindromi depressive, una detta
unipolare e l’altra bipolare. Qual è la differenza? La sindrome depressive unipolare è caratterizzata
solo da episodi di depressione, mentre la sindrome depressiva bipolare è caratterizzata dall’avere
sia episodi di depressione sia episodi maniacali. Quindi bipolare per queste due diverse
manifestazioni, una in senso negativo di riduzione del tono del soggetto e l’altra come esaltazione
dell’attività del soggetto. Il tipo di sindrome depressiva più frequente è quella unipolare e colpisce
mediamente tra il 2 e il 5% della popolazione mondiale. Anche se un numero molto maggiore di
soggetti possono avere episodi di lieve entità, infatti ci sono varie forme di gravità variabile. L’età
media di insorgenza è intorno ai 25-30 anni e c’è una notevole di incidenza nel sesso femminile.
L’andamento delle sindromi depressive è tipicamente ricorrente, cioè ci sono degli episodi già
acuti da cui poi il soggetto recupera, torna ad avere una vita quasi normale e poi possono esserci
ricadute a distanza di mesi o di anni. La forma più grave è la cosiddetta depressione endogena che
è caratterizzata da avere un livello di depressione marcato con un umore peggiore al mattino e poi
progressivamente il tono dell’umore migliora leggermente. Tendono ad avere problemi di
insonnia, soprattutto si svegliano presto al mattino e si svegliano molte volte nella notte; hanno
difficoltà nell’alimentazione, di solito prevale l’aspetto anoressico, ma si hanno dei casi con
iperalimentazioni. In generale, l’umore di questi pazienti è triste, non hanno la capacità di provare
del piacere , della gioia per qualsiasi tipo di attività che in precedenza li aveva interessati, per cui
c’è un progressivo incupimento della personalità con dei sensi di colpa non legati a delle questioni
oggettive e anche dei pensieri di morte e di suicidio nei casi più gravi. Questo è un po’ il quadro
della depressione maggiore. Poi ci sono dei quadri meno gravi come le depressioni atipiche e le
distimie che sono di intensità minore. Invece la sindrome bipolare è caratterizzata dall’alternanza
di episodi depressivi ed episodi maniacali; in questo caso non c’è una prevalenza del sesso
femminili ma questo tipo di patologia si presenta con la stessa incidenza in entrambi i sessi.
L’episodio di depressione ha le stesse caratteristiche di quello di cui abbiamo parlato prima,
mentre la mania si manifesta con caratteristiche opposte alla depressione, cioè il paziente anziché
essere chiuso in sé stesso, triste e inattivo si presenterà molto espansivo, parla molto,ha delle idee
grandiose, eccessive, fa tantissimi programmi, ha tantissimi interessi, ma spesso è inconcludenti,
vuole fare molte cose ma in pratica non riesce a farle anche perché è molto facilmente distraibile, il
livello dell’attenzione è scarso, per cui comincia molte cose ma non li realizza e nei casi più gravi ci
sono dei veri e propri deliri di grandezza, deliri di tutti i generi e delle allucinazioni, cioè delle
false percezioni.
EZIOLOGIA
L’alternanza di questi episodi depressivi e maniacali può essere molto variabile nel tempo e ci
sono per cercare di capire l’eziologie sono stati fatti molto studi e alla fine si è visto che c’è sia una
componente genetica sia una componente ambientale. Sono stati fatti molti studi per trovare i geni
responsabili delle sindromi depressive, in realtà non ci sono dei dati chiari che dimostrino quali
siano questi geni; quello che si sa è che esiste una certa predisposizione e questi dati vengono dal
fatto che l’incidenza di queste malattie depressive è molto più alta nei pazienti che hanno parenti
di primo grado che già manifestano la sindrome depressiva. Non solo, un altro modo per studiare
queste patologie è vedere come si comporta l’incidenza di queste malattie nei gemelli monozigoti,
voi sapete che i gemelli monozigoti hanno lo stesso patrimonio genetico e in questo caso c’è una
alta concordanza della manifestazione delle sindromi depressive nei gemelli omozigoti rispetto al
resto della popolazione. Comunque per avere la patologia non sono sufficienti i fattori genetici ma
sono importanti anche i fattori ambientali, come uno stress sia acuto che cronico, traumi emotivi, la
perdita di persone care, oppure episodi nell’infanzia di maltrattamenti e di abusi, sono tutte
eventualità che di per sé non sono sufficienti a dare la patologia però sommandosi alla
predisposizione possono indurre l’insorgenza di queste malattie. Uno dei problemi per studiare
delle terapie, per studiare i meccanismi di queste malattie, è il fatto che un disturbo dell’umore,
come voi potete capire non è facilmente studiabile in un modello animale, perché se voi potete
studiare una qualsiasi patologia indotta da una sostanza tossica, da un agente infettivo, da un
agente virale, voi potete usare dei modelli animali per questi studi, ma chiaramente studiare
l’umore di un topo è relativamente difficile, sono stati comunque elaborati dei protocolli che
permettono di utilizzare modelli animali andando a studiare determinati comportamenti
dell’animale che vengono messi in relazione al suo stato dell’umore, per esempio ci sono degli
esperimenti in cui ci sono dei topi, vengono messi in situazioni di stress, per esempio messi a
nuotare dentro una vasca e l’animale dopo un certo tempo comincia a disperarsi se non trova un
punto dove uscire dall’acqua, nel senso che cambia il suo modo di nuotare, si vede che è
innervosito e poi a lungo andare quando si rende conto che non troverà una via di uscita l’animale
tende ad affogare e smette di nuotare; e questo modello è stato utilizzato come modello di
depressione animale. L’utilità di questo modello è data dal fatto che se agli animali si
somministrano determinati farmaci antidepressivi, l’animale non tenderà a disperarsi così
facilmente, ma continuerà a nuotare e a cercare di uscire dalla vasca per un tempo più lungo, è
ovvio che sono dei modelli molto differenti da come si manifesta la depressione nell’uomo, però
sono comunque utili per testare dei farmaci e per andare a vedere gli eventuali meccanismi
d’azione su queste molecola.
SUBSTRATO ANATOMICO E FISIOLOGICO
Abbiamo detto che le malattie mentali hanno comunque un substrato anatomico e morfologico con
delle alterazioni di alcuni sistemi, per esempio nella depressione c’e un’alterazione di quello che si
chiama asse ipotalamo- ipofisario-surrenale. Sapete che esiste questo controllo da parte
dell’ipotalamo sul rilascio di determinati ormoni dell’ipofisi che a loro volta vanno a controllare il
rilascio di altri ormoni, per esempio i corticosteroidi sono gli ormoni che sono sotto il controllo
dell’ACTH rilasciata dall’ipofisi che a sua volta è controllata da dei fattori rilascianti da neuroni
dell’ipotalamo. Questo circuito è molto importante nello stress, sapete che i glucocorticoidi sono
gli ormoni dello stress, vengono secreti in condizioni di stress e la loro azione per breve tempo e in
quantità moderata è positiva, in quanto potenziano determinate risposte dell’organismo, ma se la
loro secrezione è troppo elevata e prolungata si vengono a creare dei danni per esempio nelle
cellule dell’ippocampo. L’ippocampo è una struttura estremamente importante soprattutto per i
processi plastici di memoria e di apprendimento, molti esperimenti dimostrano che durante
l’apprendimento si verificano delle variazione della trasmissione sinaptica a livello dell’ippocampo
e per esempio l’effetto di una alta concentrazione di glucocorticoidi è quella di provocare una
progressiva atrofia dei neuroni dell’ippocampo, quindi una perdita di questi neuroni; e in molti
pazienti con questa sindrome depressiva c’è un aumento della secrezione dei glucocorticoidi e
noumeno che hanno una variazione nel modo di secrezione di questi ormoni, perché voi sapete
che i glucocorticoidi hanno dei livelli di secrezione che sono massimi al mattino e poi nel corso
della giornata si abbassano, nei pazienti depressi invece il livello basale di secrezione è già più alto
a poi si mantiene elevato per il periodo delle24 ore, quindi questa alterazione ormonale può già
provocare dei danni a livello di strutture importanti per le attività cognitive superiori. Sempre i
pazienti con sindromi depressive (questi sono riscontri fatti post mortem nei pazienti umani e
invece fatti in animali messi in situazioni stressanti) si è visto che ci sono delle alterazioni
anatomiche e funzionali anche in altre aree oltre all’ippocampo, per esempio nella corteccia
prefrontale, voi vedrete che la corteccia prefrontale è importante per il controllo dell’umore,
dell’attenzione; pazienti con danni alla corteccia prefrontale manifestano una variazione della loro
personalità e una perdita di una capacità critica, ci sono altre struttura alterate, che sono quelle
legate alle emozioni, tutte quelle del sistema libico; quando farete la fisiologia delle emozioni
vedrete che il sistema libico, in particolare l’amigdala, media gli aspetti emotivi dei
comportamenti, sia della memoria emotiva sia dei comportamenti della vita di relazione. Le
alterazioni a livello dell’amigdala, del sistema libico potrebbero essere quelle responsabili della
anedonia, cioè della mancanza di provare piacere che si ha nei pazienti depressi, la mancanza di
fare qualcosa al fine di provare delle sensazioni piacevoli. Le alterazioni della neocorteccia
prefrontale e dell’ippocampo possono spiegare quelli che sono i deficit cognitivi, mnemonici che si
trovano nei pazienti depressi, mentre le alterazioni dell’ipotalamo e di tutte le varie strutture
neuroendocrine, stimolano i sintomi vegetativi che presentano questi pazienti come le alterazioni
del sonno, i disturbi dell’appetito, il fatto che questi pazienti abbiano poca energia e poca voglia di
fare attività di qualsiasi genere. Un’altra delle teorie che cercano di spiegare la patogenesi delle
sindromi depressive è basata sull’alterazione dei cosiddetti meccanismi neurotropici (ci sono dei
fattori di crescita che regolano, potenziano e alcuni proprio permettono la sopravvivenza e la
crescita dei neuroni durante lo sviluppo ma non solo, alcuni sono importanti per poter mantenere
la buona salute dei neuroni anche nell’adulto. Uno di questi fattori è il BDNF, che è una di queste
molecole proteiche che regolano il funzionamento soprattutto di neuroni dell’ippocampo,
coinvolto nello stress. Nei pazienti depressi sembra che questo sia ridotto, ne venga prodotto di
meno e i neuroni già sottoposti allo stress dall’aumento dei glucocorticoidi risentono della
mancanza di questo fattore, e vedete, un neurone ippocampale ha un certo numero di dendriti, di
spine sui dendriti, zona dove può formare dei contatti con altre cellule, invece in un ipotetico
neurone di un paziente depresso il numero delle ramificazione si è ridotto e il numero delle spine
dove sono possibili dei contatti sinaptici si è ridotto, cioè il neurone si sta atrofizzando, è come se
mancassero degli elementi per farlo vivere in buona salute; l’effetto invece della terapia
antidepressiva è quella di riportare in buona salute il neurone in questione, cioè i dendriti tornano
e essere ben ramificati e ricompaiono delle spine; questo sembrerebbe mediato da fattori di crescita
stile BDNF.
TERAPIA
Quali sono le terapie della depressione? Ci sono terapie di diverso tipo, dalle terapie di tipo
elettroconvulsivo, elettroshock, una terapia molto usata nel passato adesso in disuso, che viene
utilizzata praticamente solo quando i trattamenti farmacologici non sono efficaci. E poi ci sono una
serie di composti che hanno delle azioni molto diverse fra di loro, ma tutti vanno ad agire o sui
sistemi o della serotonina o della noradrenalina. Quindi i neurotrasmettitori che sono alterati nella
depressione sono questi. Questi farmaci sono degli inibitori della MAO (se voi conoscete la via
della sintesi della serotonina sapete che viene sintetizzata e poi degradata dalla MAO; inibendo
questo enzima voi inibite la degradazione della serotonina, quindi ne potenziate l’azione, perché
ne riducete la distruzione. Altri farmaci molto utilizzati sono quelli che inibiscono il reup-take di
queste ammine (una parte del neurotrasmettitore rimane nello spazio presinaptico e può essere
ricaptato dal terminale presinaptico), inibendolo la ricaptazione si aumenta il numero di molecole
di neurotrasmettitore che ritrovano nello spazio presinaptico per legarsi con i recettori, quindi si
potenzia anche in questo caso la trasmissione. Alcuni di questi farmaci sono più o meno selettivi,
per esempio per la serotonina uno che è diventato famoso recentemente è il Prozac (?) .
Adesso abbiamo detto che queste terapie coinvolgono le monoammine, quali sono le vie
aminergiche importanti nel cervello? La serotonina è concentrata soprattutto a livello del nucleo
del rafe; dal nucleo del rafe partono una serie di vie che si diramano a molte strutture del sistema
nervoso: il sistema libico, l’ippocampo, la neocorteccia, lo striato e altre vie vanno a regolare il
funzionamento del cervelletto, mentre delle vie discendenti vanno verso il midollo spinale, quindi
le vie serotinergiche raggiungono tutte le strutture del sistema nervoso e la serotonina ha diversi
recettori che appartengono al gruppo di recettori metabotropi associati a delle G-protein e la loro
azione di solito è legata alla modulazione dell’attività dell’adenilato ciclasi, che è l’enzima che
regola la sintesi dell’AMPc, e quindi tutta la cascata di messaggeri intracellulari legati
all’attivazione della proteina chinasi A. Altrettanto diffuse sono le vie noradrenergiche, che
prendono origine soprattutto dal locus coeruleus, che si trova nel tronco encefalico e da qui
originano delle proiezioni che sono praticamente sovrapponibili a quelle che originano dal nucleo
del rafe per la serotonina, quindi le fibre noradrenergiche raggiungono le strutture del sistema
libico, la neocorteccia, il talamo, il cervelletto, e ci sono delle vie che discendono al midollo
spinale. I recettori a cui si lega la noradrenalina: alcuni sono legati al sistema dell’AMPc altri sono
legati al sistema della fosfolipasi C, dell’acido arachidonico e quindi hanno un’azione che può
essere molto variabile in molte strutture, non solo nel cervelletto, voi vedrete quando studierete il
sistema cardiovascolare quanto sono importanti i recettori della noradrenalina e dell’adrenalina
per il controllo della pressione cardiaca per esempio e della contrattilità del miocardio. Vediamo
più nei dettagli cosa avviene in un terminale da quando il neurotrasmettitore viene sintetizzato,
viene trasportato verso il terminale, le vescicole si fondono, il neurotrasmettitore è liberato, c’è
tutta la componente postsinaptica in cui si va a legare al suo recettore e poi la componenti legate
ad alterazioni della ricaptazione e della degradazione della molecola. I vari farmaci antidepressivi
vanno ad agire in molti di questi punti. La serotonina, come voi sapete, deriva dal triptofano, per
cui se voi andate a bloccare questa via di sintesi verrà a mancare serotonina, mancando serotonina
si potrà avere uno stato di depressione. Altro modo per interferire con il metabolismo della
serotonina è quello di interferire con l’immagazzinamento della molecola all’interno di vescicole
sinaptiche; anche in questo caso se si altera questo meccanismo di immagazzinamento si possono
avere delle crisi di depressione. Le vescicole poi si fondono e il neurotrasmettitore si viene a
trovare nello spazio sinaptico; a questo punto è possibile andare ad agire sui recettori sia pre- che
post-sinaptici (sapete che sul versante presinptico possono esserci degli autorecettori che regolano
a loro volta il rilascio di un neurotrasmettitore. In questo caso i farmaci antidepressivi vanno a
regolare la sensibilità di questi recettori aumentando quindi l’effetto delle molecole della
serotonina sarà potenziato. Poi l’altro punto su cui si può agire può essere l’inibizione della
ricaptazione del neurotrasmettitore, e voi potete avere un neurotrasmettitore che anziché essere
portato nel terminale, resta più a lungo nello spazio sinaptico e ha più tempo di agire con i
recettori postsinaptici. Altro punto di azione dei farmaci antidepressivi sono gli inibitori della
MAO, che riducono la degradazione della serotonina. Il modo di agire di questi farmaci può essere
di due tipi: o si potenzia l’azione oppure si riduce la degradazione. L’effetto finale è lo stesso: il
neurotrasmettitore è più efficace. Situazione analoga è quella che si ha nei terminali
noradrenergici, l’unica cosa che cambia ovviamente è la via di sintesi perché la noradrenalina
deriva dalla tirosina, per cui ci sono tutta una serie di passaggi che possono essere inibiti agendo
su questa via di sintesi (ricordate che da qui derivano anche la dopa e la dopamina, trasmettitori
importanti a livello del sistema motorio, soprattutto dello striato e dei gangli della base. L’L-DOPA
viene utilizzato per la terapia contro il Parkinson, legato a una carenza di dopamina. Anche qui si
hanno gli stessi meccanismi, i farmaci antidepressivi provocano o un aumento del rilascio oppure
ne inibiscono la ricaptazione del trasmettitore. Gran parte di questi meccanismi portano quindi a
un’azione maggiore del neurotrasmettitore sui recettori della membrana post-sinaptica, quindi a
un potenziamento delle vie metaboliche coinvolte in questa trasmissione, che sono principalmente
la via della PKA e poi anche della CAM-K e della PKC. Uno dei problemi di questi farmaci è che
l’azione sui terminali è quasi immediata e si ha un aumento del rilascio del neurotrasmettitore;
però l’efficacia della terapia si manifesta solitamente dopo due o tre settimane, quindi c’è un
periodo di latenza durante il quale la terapia non è efficace. Questo fa sorgere dei dubbi sul fatto
che i meccanismi non siano solo legati a questa azione a breve termine sul rilascio del
neurotrasmettitore, ma che questo aumento di attività dei sistemi per esempio della PKA portino
ad attivare qualcosa che richieda più tempo come l’attivazione dei geni, la regolazione
dell’espressione di alcune molecole: per esempio il sistema dell’AMPc e della PKA agisce
attraverso dei fattori di trascrizione che si chiamano CREB, che sono dei fattori di trascrizione che
regolano la trascrizione di alcuni geni che a loro volta porteranno alla sintesi di alcuna proteine.
Tra i geni del CREB sembra che ci sia quello responsabile della sintesi dei fattori di crescita della
famiglia di BDNF. Quindi, l’effetto protettivo di questi fattori di crescita potrebbe dipendere dal
fatto che l’aumentata presenza del neurotrasmettitore dovuta al trattamento antidepressivo attiva
dei meccanismi di regolazione delle trascrizione genica che potenziano la sintesi di questi fattori
neurotrofici. E infine, volevo ancora ricordarvi una delle ultima ipotesi sulla patogenesi della
depressione, che alla base di essa ci sia una alterazione delle capacita plastiche del sistema nervoso,
in particolare che ci sia una alterazione della neurogenesi a livello di alcune parti dell’ippocampo
(voi sapete che i neuroni sono cellule che non si dividono nell’adulto, ci sono solo eventi molto
limitati e nell’uomo poco dimostrati della moltiplicazione di neuroni a livello del sistema olfattivo
e a livello dei granuli del giro dentato dell’ippocampo: sono gli unici casi di neurogenesi
nell’adulto descritti. Nell’uomo, vi ripeto, non è chiaro se questo sia vero; comunque è possibile
che un disturbo in queste capacità plastiche del sistema nervoso sia alla base di psicotiche gravi
come la depressione, tant’è vero che gli effetti degli antidepressivi sono quelli di potenziare la
formazione di nuove cellule e di nuove connessioni.
 FISIOLOGIA

7 NOVEMBRE

VIE CHE PORTANO INFORMAZIONI DALLA PERIFERIA AL MIDOLLO SPINALE

Le vie anatomiche che trasportano le informazioni tattili e propriocettive viaggiano in una parte
del midollo spinale; quelle che trasportano informazioni termiche e dolorifiche in un'altra parte del
midollo spinale. C’è una dicotomia netta tra questi 2 tipi di informazioni che dal punto di vista
clinico ha un’importanza fondamentale. Le vie che trasportano informazioni tattili o propriocettive
entrano nel midollo spinale per esempio dall’emicorpo di destra. salgono attraverso i cordoni
posteriori, viaggiando nel midollo spinale ipsilaterale; si incrociano poi nel lemnisco mediale. Ci
sono 2 lemnischi mediali che si incrociano dopo il bulbo e risalgono verso la corteccia. Le vie
termiche dolorifiche entrano nel midollo spinale, fanno la prima sinapsi coi neuroni dei corni
posteriori, sii incrociano subito nel midollo spinale e risalgono nel midollo spinale controlaterale in
una via nervosa che si chiama fascicolo antero-laterale. Nel midollo spinale c’è un incrociamento
delle informazioni termiche e dolorifiche mentre non c’è un incrociamento di quelle tattili e
propriocettive. La sindrome da emisezione del midollo spinale o SINDROME DI BROWN-
SEQUARD comporta la dissociazione sensoriale. Se si ha un’emisezione del midollo spinale a
sinistra in seguito a trauma, per via dell’incrociamento, si ha un’interruzione delle vie ipsilaterali
tattili e propriocettive; dallo stesso lato della lesione scompare la sensibilità tattile e propriocettiva
mentre non vengono sezionate le vie termiche e dolorifiche che si incrociano subito e si trovano
nell’altra parte del midollo spinale. Quindi dallo stesso lato della gamba sinistra, se la lesione è a
sinistra, le vie termiche e dolorifiche sono intatte. Viceversa nella gamba controlaterale alla lesione.
Questa è la dissociazione sensoriale e conoscere l’incrociamento immediato delle vie termiche e
dolorifiche ha difatto importanza pratica notevole per il medico.

DERMATOMERO

È la zona cutanea innervata da una radice posteriore. In ogni radice post ci sono tante fibre che
provengono da diverse aree cutanee. Perché avviene ciò? I nervi periferici che innervano
determinate aree della cute (area A-B-C) si ri-raggruppano in diversi punti del SNP, come nei
plessi nervosi e cosi ad es. la radice post 3 riceve fibre dal nervo C B e A. Il territorio cutaneo
innervato da questa radice post prende il nome di dermatomero e ci sono tanti dermatomeri
quante sono le radici post del midollo [Link] pratica: in base a una determinata
sintomatologia in una zona specifica della cute, ad esempio la parte anteriore della coscia possiamo
dire che c’è qualcosa che non va alla radice post di L2. Se il paziente sente una zona di anestesia
nella parte anteriore della coscia,se il territorio corrisponde a qsto territorio di forma
triangolare,sospetteremo che c’è qcosa che nn va in L2. Se il paziente sente una zona di anestesia
subito sopra il ginocchio, parte mediale della coscia, c’è qualcosa che non va rispetto a L3. La
suddivisione dermatomerica permette di mettere relazione un territorio della cute con una radice
post e viceversa. Tutto qsto è valido solo nel midollo spinale. Qsti che vedete sono ancora i
dermatomeri ma visti da un’altra prospettiva che corrisponde alle radici posteriori del mid spin.

NERVO TRIGEMINO

C’è un territorio di innervazione che non dipende dal mid spin. C’è una zona del corpo(il volto)
che è innervata dal trigemino. Il nervo trigemino innerva tutta la parte ant del capo; la parte post e
super è innervata dalla radice cervicale 2. Tutto qllo detto fino ai dermatomeri riguarda solo il mid
spin. Nel caso del trigemino non si parla di una vera organizzazione dermatomerica, ma si parla di
una distribuzione particolare. C’è un’innervazione da parte delle branche del trigemino: oftalmica,
mascellare, mandibolare. Sono qste: la 1, la 2, la 3. Mentre a livello dei nuclei mesencefalici del trig
(SNC) c’è una particolare distribuzione dell’innervazione cutanea detta a bulbo di cipolla, cioè a
cerchi concentrici. Se il paziente sente anestesia in una zona che corrisponde alla seconda branca,
cioè livello del mascellare (sotto il naso, sopra il labbro superiore e parte sup della guancia) ci sarà
qualcosa che non va alla branca mascellare. Se invece non sente stimoli sul naso, labbro sup e inf,
parte sup del mento, questo è un territorio che corrisponde a un’innervazione centrale a livello del
nucleo mesencefalico del trigemino. Per il paziente è meglio avere problemi nella branca periferica
piuttosto che nell’SNC. Questa organizz funzionale ha un risvolto pratico immediato: è possibile in
base a un sintomo in un territorio cutaneo risalire al punto, o la branca periferica del trigemino o i
nuclei centrali, dove c’è la lesione.

TALAMO

E’ suddiviso da punto di vista funzionale in:

• Specifico: si parla cioè di una specifica modalità sensoriale. Ad es il sistema somato-
sensoriale arriva al nucleo ventro-basale del talamo; le vie ottiche passano per il corpo
genicolato laterale; quelle uditive per il corpo genicolato mediale.
• Aspecifico: si intende la parte mediale del talamo. E’ connesso al dolore e al ciclo sonno-
veglia.
• Motorio: connesso col sistema motorio.
• Associativo: connesso con le aree associative.
Nell’ambito di una integrazione delle informazioni sensoriali esiste una vera e propria gerarchia
dei neuroni che si trovano in diversi punti ad es nel talamo,nella corteccia somato-sensoriale
primaria, nelle cortecce associativa (parte post del lobo parietale), nella corteccia somato-sensoriale
primaria. Esiste cioè una gerarchia di integrazione dei segnali: mano a mano che passiamo al
talamo, alla corteccia somato-sensoriale primaria, alle aree associativa i neuroni integrano le info in
maniera sempre più complessa fino ad arrivare ad una integrazione globale che rappresenta
addirittura un comportamento dell’uomo o dell’animale. Le info che provengono dal mid spin e
dal trigemino arrivano al nucleo ventro-basale del talamo. La parte laterale del nucleo riceve info
dal midollo spinale; quella mediale dal trigemino cioè dalla parte ant del capo. Per capire qste cose
è importante capire il concetto di campo recettivo.

IL CAMPO RECETTIVO, nel caso del tatto, è una zona di cute che se stimolata è in grado di
modulare l’attività dal neurone in cui si sta registrando. In un campo recettivo ci sono delle zone
inibitorie,in cui c’è inibizione del neurone (parte periferica del campo) e eccitatorie, in cui c’è
eccitazione del neurone (parte centrale). Qui vedete il complesso ventro-basale del talamo:e’è una
parte mediale..qui c’è la linea mediana..qsto è il talamo di dx,qua ci sarà qllo di sx…qsta è la parte
laterale, qsta la mediale…Per identificare una determinata zona nell’uomo si fa così : si infila un
elettrodo con cui posso registrare l’attività dei singoli neuroni, l’elettrodo farà un certo
percorso(seguite il tratto rosso..);qsto elettrodo compirà invece un percorso di qsto tipo ecc.. Di
ogni cell di cui abbiamo la possibilità di registrare l’attività,quindi il potenziale d’azione,si può
stabilire il campo recettivo. Come si fa? La punta dell’ elettrodo arriva in qsta zona,si stimola la
cute con un sondino e si vede che questa cellula risponde solo quando si tocca la parte sup
dell’arto inf, la coscia. UN’altra cellula,la prima della quinta fila, risponderà solo quando tocco la
spalla,il dorso. Qsto che vedete è il campo recettivo della cell da cui sto registrando. Se l’elettrodo
va giù di qua,nella parte sup.,i campi recettivi sono qui a fianco:qua alla coscia,qua al dorso,al
braccio,al braccio e al polso,al pollice,al pollice e all’indice,alla mano e così via. C’è un ordine nella
distribuzione dei campi recettivi nel talamo; è una distribuzione topografica cioè [Link]
esempio qsta parte qua,la parte più profonda,riceve informazioni dalla mano;qsti neuroni dal
pollice,dalle dita ,da tutta la mano,dall’avambraccio. I neuroni più superficiali invece ricevono
dalle parti più basse. Se vi spostate a vedere i campi recettivi della parte mediale del nucleo
ventro-basale del talamo,vedete che ricevono dal trigemino,cioè da tutto il volto:labbro sup e
inf,dalle zone interne della bocca,dalla lingua ,dalla guancia,ecc.. C’è una distribuzione
ordinata,quindi, delle afferenze delle proiezioni da parte della superficie corporea fino al talamo. Il
nucleo ventro-basale laterale riceve info da tutto il corpo;quello mediale le riceve dal
trigemino,dalla parte anteriore del capo(volto). Questa distribuzione topografica è detta
distribuzione SOMATOTOPICA: c’è una distribuzione ordinata delle diverse parti del corpo a
livello di una struttura del [Link] parla di distribuzione somatotopica quando si tratta di superfici
del corpo. Quando si parla di sist. visivo c’è invece una distribuzione RETINOTOPICA a livello
della corteccia visiva: ogni parte della retina proietta esattamente a una parte specifica della
corteccia visiva. Tutti gli esperimenti sono stati fatti sugli animali.
Vediamo un esperimento classico sulla scimmia(1952).Nella scimmia la rappresentazione della
mano è norme rispetto a qlla del tronco; la rappresentazione del volto è enorme rispetto a quella
di tutto il resto del corpo: non c’è una rappresentazione del corpo che è proporzionata all’altezza di
quella parte de corpo.
Dal punto di vista evoluzionistico qsta è la rappresentazione nel talamo della superficie corporea
nel roditore,nel gatto,nella scimmia. Vedete che gran parte della rappresentazione nel roditore è
qlla del [Link] mano che si procede nella scala filogenetica diminuisce la rappresentazione del
volto e aumenta quella delle mani. Ad es. nella scimmia è più rappresentata la mano rispetto ad
altro. Perché? Ciò riflette l’esplorazione del mondo esterno. Nell’uomo si ha la massima
rappresentazione della mano perché noi esploriamo con la mano, con le dita,ma soprattutto coi
polpastrelli. I polpastrelli dell’uomo hanno una superficie piccolissima rispetto al torace e al
tronco, ma a livello centrale hanno una rappresentazione molto maggiore rispetto a tronco e
torace. Qual è il concetto importante? La rappres del corpo a livello di SNC non dipende dalla
superficie cutanea ma dalla densità dei recettori nell’ambito di qlla parte del corpo. A livello del
torace e della schiena ci sono pochissimi recettori che mandano informazioni al talamo e poi alla
corteccia rispetto a quelli presenti sulla superficie cutanea dei polpastrelli. Il talamo proietta
all’area somato-sensoriale ( la parte dietro la scissura primaria,nel solco centrale:si chiama infatti
giro post –primario) o S1, dove c’è una rappresentazione della superficie del corpo che viene
definita HOMUNCULUS SOMESTETICO: ha una rappresentazione sproporzionata. Qsta è la
sezione frontale del cervello a livello di S1 :qsto è l’emisfero di sx visto dall’avanti. C’è una grande
rappresentazione di mano e labbra, molto meno del tronco della schiena,della spalla.C’è la
rappresentazione dei genitali nella parte mediale interna dell’emisfero. L’homunculus rappresenta
quali e quanti sono i neuroni che ricevono info da una determinata parte della cute. Per es. tutti
qsti neuroni ricevono dalle labbra;qsti dalla mano,mentre pochissimi,vedete,ricevono dalla spalla
anche se una superficie maggiore delle dita. Quindi la rappresentazione dipende non dalla
grandezza della parte del corpo ma dalla densità dei recettori in qlla parte. In qst’ altra
rappresentazione dell’homunculus si vede meglio la sproporzione: la mano e la parte inf del volto
sono ampiamente rappresentati rispetto al torace e alla schiena.
Se registro campi recettivi a livello delle diverse parti dell’area somato-sensoriale primaria, si vede
che i campi recettivi variano di dimensioni a seconda della parte del corpo in cui sono, cioè a
seconda di dove si trova il campo recettivo. Ad es sui polpastrelli sono piccolissimi. Se registro
l’attività di neuroni del talamo o di S1, i campi recettivi di qsti neuroni che ricevono info dalla
punta delle dita sono piccolissimi, anche nel pollice di soli 2,3,4,5 mm, cioè la cell viene eccitata o
inibita stimolando una zona piccolissima della cute con un sondino. In senso
prossimale(polso,spalla,torace) i [Link] di dimensioni. Sul torace,se registro l’attività di
neuroni che sono in S1 e ricevono da qsta area cutanea vedo che sono enormi: vuol dire che
l’attività delle cell da cui stiamo registrando è modulata se tocco una superficie amplissima.
Procedendo in senso distale-prossimale la dimensione dei c.r. aumenta. Il significato della
dimensione dei c.r. è importante sia dal punto di vista della vita di relazione sia dal punto di vista
clinico. Il fatto di avere c.r piccoli nelle zone con cui esploriamo(polpastrelli) e più grandi nelle
zone con cui non esploriamo si spiega con l’ ACUITA’ TATTILE,la capacità di discriminare tra 2
stimoli. Il compasso è un test clinico che si fa in neurologia. Ad [Link] si ha una lesione al
S.N.C , può diminuire l’acuità tattile(nell’acuità visiva non si parla di 2 punte come nel compasso
ma di 2 spot luminosi). Se prendo un compasso, lo chiudo in modo che le 2 punte siano distanti
solo 2 mm e lo appoggio sul polpastrello delle dita, in un soggetto sano nn c’è problema a
discriminare le due punte. Mantenendo qsta apertura,procedendo in senso prossimale il sogg sente
una punta sola e allora devo aprire di più il compasso. Per es. al polso il compasso deve essere
aperto di 1-2 cm; se è aperto a 0,5 cm il sogg sente una sola punta . Per cui in senso prossimale
bisogna aprire sempre di più il compasso. Per sentire le 2 punte sulla schiena il compasso deve
essere aperto fino a 7 cm. C’è un’altissima acuità tattile a livello delle parti distali e una bassissima
acuità tattile a livello delle parti più prossimali(spalla, schiena). L’acuità tattile è la distanza che le
due punte devono avere una dall’altra per sentirle entrambe. Qsta qua è l’acuità tattile su diverse
parti del corpo e qsta qua è la distanza che devono avere le 2 punte per sentirle entrambe. Sui
polpastrelli siamo al di sotto dei 10 mm;sulla schiena,torace,parte anteriore coscia bisogna aprire
fino a 7 cm. Le zone della cute con la più alta acuità tattile sono qlle con cui esploriamo
l’ambiente. Ma perché allora l’ acuità tattile della lingua e della zona periorale è altissima, come nei
polpastrelli? Nn si sa,forse in qsta zona è rimasta un’alta capacità discriminativa connessa col
comportamento animale.
Maggiore è la densità dei recettori di una parte del corpo, maggiore è la rappresentazione nel
S.N.C;minori sono i campi recettivi di quei neuroni, maggiore è l’acuità tattile. Qualsiasi lesione
del S.N.P o del S.N.C che interferisce con le vie che portano qste informazioni tattili causa un
deficit nella discriminazione tra due punti, cioè ridotta acuità tattile:lesione al nervo periferico o ai
corni post. In seguito di lesione di qste vie ai polpastrelli è necessario aprire il compasso anche fino
a 3 cm perché l’acuità tattile si è abbassata. Lo scopo della lesione è capire come avviene
l’integrezione nelle aree associative. S1 nn è la stazione di [Link] sono aree associative in cui
diversi tipi di integrazione vengono elaborati in modo sempre più complesso: diversi segnali
sono associati uno con l’altro. Nel sist somato-sensoriale esistono diverse aree associative. S1 si
trova nella parte anteriore del lobo parietale. Tutto il lobo parietale posteriore è occupato da 2
grandi aree associative, dall’area 5 e 7 di Brodmann. In effetti nell’ambito di S1 esistono 3 o 4
homuncoli, cioè 3 o 4 rappresentazioni della superficie corporea. Finora il c. r. riguarda la
superficie cutanea(zona di cute che stimolata è in grado di ritrovare l’attività del neurone da cui
registro). Registrando da neuroni al confine tra S1 e l’area associativa 5, vedo che l’attività di
queste cell è maggiore quando vengono manipolate delle forme con spigoli, mentre la loro attività
è silente quando l’oggetto è rotondo. Qsta è l’acuità;vedete dei picchi: se le palline sono in alto la
cell è attiva;se sono più basse è inattiva. In qsto caso avviene il contrario: il neurone è attivo
quando ho una palla o un cilindro,mentre nno c’è attività quando l’oggetto è appuntito. Questi
neuroni rispondono selettivamente a delle forme. Le cose cambiano ancora se considero neuroni
dell’area 5 o in un’area associativa parietale: si passa da neuroni con campo recettivo cutaneo ad
altri neuroni con campi recettivi molto complessi. Nell’esperimento sulla scimmia questo neurone
è attivato solo quando la scimmia compie un certo movimento. Non si parla più di campo recettivo
semplice (cioè caratterizzato da una zona di cute), ma si parla di campo recettivo complesso,
caratterizzato dall’associazione di movimenti di diverse parti del corpo. A livello del lobo parietale
posteriore c’è la convergenza polimodale o polisensoriale: differenti segnali provenienti dal sist
uditivo, dal sist sensitivo, dalla cute convergono sugli stessi neuroni, i quali sono attivati solo
quando il sogg ha una certa posizione,un certo pattern. Ad es questo neurone è attivato solo
quando tocco una parte del gomito e contemporaneamente c’è uno stimolo visivo (banana per la
scimmia) oppure quando si stimola contemporaneamente qsta zona della cute e gli stimoli visivi si
avvicinano a qsta zona oppure un altro neurone viene attivato solo quando contemporaneamente
stimolo una parte del gomito, avvicino gli stimoli visivi verso quella parte del gomito e il braccio si
muove verso questa parte. Quindi il campo recettivo complesso consiste nell’attivazione di un
neurone quando più stimoli vengono applicati. Questi neuroni sono coinvolti nella reazione di
attenzione verso lo stimolo alimentare che permette alla scimmia di nutrirsi. Si vede che a mano a
mano aumenta il sist di integrazione nel sist nervoso centrale. Queste rappresentazioni, gli
omuncoli, non sono statiche ma plastiche, possono cioè modificarsi a seguito di certe
situazioni,come le amputazioni. Se a un soggetto viene amputata la mano dx, cosa succede alla
rappresentazione della mano dx nell’emisfero sx, nell’area somato-sensoriale? Se viene amputato il
terzo dito, a livello di S1 avviene una riorganizzazione di tutte le aree contigue alla parte del corpo
amputata, cioè il secondo e quarto dito e il palmo della mano. La rappr del secondo dito si espande
e occupa quella del terzo e così per il quarto dito e il palmo della mano. Quando si ha una
soppressione dei segnale d’ingresso all’area S1 le aree contigue si riorganizzano ed espandono
sulla zone che rappresentava la parte amputata. Questa riorganizzazione avviene in pochi
secondi(ci sono vie nervose silenti che diventano attive) e dipende dall’età (molto pronunciata
nell’età dello sviluppo). Se vengono iperstimolate le dita (violinisti,dattilografe) si ha una plasticità
in senso opposto: l’iperstimolazione del secondo e terzo dito determina un aumento della loro
rappresentazione a livello dell’area somatosensoriale primaria, cioè S1.

La sindrome dell’arto fantasma avviene nell’80-85% dei soggetti mutilati: essi riferiscono di sentire
ancora l’arto anche quando nn c’è più. La tipica situazione è il dolore all’arto fantasma. Il soggetto
può anche sentire l’arto che si muove oppure dei formicolii alla mano inesistente. Se viene
amputato l’arto super sx con l’elettromagnetoencefalografia è possibile visualizzare l’attività
elettrica celebrale. Si vede una rappres della mano, del volto, dell’arto superiore dx, nell’emisfero
di sx che riceve dal lato dx.
Nell’emisfero di dx non c’è più l’arto superiore sx; tutta la parte della mano è rimpiazzata dalla
rappresentazione del volto. Quando il sogg viene stimolato su certe parti del volto, queste che ora
a livello di S1 non sono più nella loro zona ma su quella della mano producono delle sensazioni
sulla mano che non esiste più. Se stimolo la guancia il sogg sente di toccarsi il pollice; se stimolo il
labbro super sente di toccarsi l’indice; se stimolo l’inferiore il palmo. La percezione di un arto nello
spazio non dipende dall0’arto stesso ma è presente solo a livello celebrale. Anche in assenza di una
parte del corpo è possibile avere esattamente le stesse sensazioni. Tutta l’integrazione nervosa a
livello delle aree associative è quella fondamentale per la ricerca delle percezioni.
LEZIONE DEL 10/11/03
Benedetti

DOLORE

• Partiamo dalla definizione di dolore in senso classico, dal punto di vista fisiologico:il dolore
è una sensazione che ha un connotato negativo (vedremo che ci sono anche sensazioni con un
connotato positivo), cioè l’organismo, umano o animale che sia, cerca di evitare, sfuggire dallo
stimolo nocivo nocicettivo; al contrario di altri stimoli percepiti come positivi che stimolano i
cosiddetti centri del piacere e quindi l’organismo cerca di avvicinarsi a questi stimoli.
[Ci sono sensazioni con connotato positivo e con connotato positivo]
Il dolore ha un’importanza fondamentale per la sopravvivenza: senza dolore non sarebbe possibile
sopravvivere, sicuramente non sarebbe possibile arrivare fino all’età adulta, basti pensare che se si
appoggia una mano su un fornello acceso e non si sente dolore ci si può bruciare gravemente e così
via (l’esempio tipico è una rara neuropatia caratteristica in cui una neuropatia genetica da origine a
una condizione, a una sintomatologia che va sotto il nome di INSENSIBILITA’ CONGENITA AL
DOLORE: neuropatia in cui c’è una degenerazione delle fibre che convogliano al SNC le
informazioni dolorifiche; raramente i bambini che ne soffrono arrivano all’età adulta perché non
riconoscono gli stimoli dannosi e c’è per esempio un fenomeno che ancora una volta fa capire
come sia importante il dolore: AUTOMUTILAZIONE ,i bambini non sentono dolore, cominciano a
mangiarsi le unghie, poi cominciano a mangiarsi i polpastrelli, le dita, la mano, ecc. senza sentire
dolore).
[Il dolore è una condizione fondamentale per la sopravvivenza perché è una condizione che serve
ad evitare uno stimolo nocivo, termico, meccanico, ecc.]
Questo è un dolore che rientra tipicamente nella fisiologia, cioè nelle funzioni fisiologiche
dell’organismo: a stimolo nocicettivo sulla mano si ha ad es. una flessione del braccio che serve
per allontanarsi dallo stimolo, quindi il dolore è fondamentale per la vita di relazione.
• A un certo momento però il dolore perde il suo significato induttivo, cioè di difesa dagli
stimoli nocivi che si trovano nell’ ambiente esterno e diviene un dolore che va ,in senso lato,
generale ,sotto il nome di DOLORE CRONICO : in certe situazioni anche in assenza di uno
stimolo dannoso, insorge questo dolore che in un certo modo è connesso all’attivazione di
determinati centri che si trovano nel SNC. In questo caso il dolore perde il significato di
campanello d’allarme, di difesa. Il dolore cronico è quello che richiede un trattamento medico ed è
un vero e proprio meccanismo di memoria in cui uno stimolo nocivo produce dolore e questo
dolore produce delle modificazioni nel SNC che poi vengono immagazzinate in un ricordo ,ad es.
visivo, sia nel cervello che nel midollo spinale e permangono anche se si leva poi lo stimolo
dannoso. Si è visto che i meccanismi che stanno alla base della cronicizzazione del dolore sono
uguali a quelli della memoria che avvengono a livello dell’ippocampo.
[Il passaggio dal dolore acuto a cronico è un meccanismo fondamentalmente mnemonico, la
percezione dolorifica rimane nel SNC, dove lo stimolo modifica certi circuiti]

Dal punto di vista pratico, sia neurofisiologico che chimico ci sono 2 tipi di dolore che si basano
fondamentalmente sul luogo di insorgenza del dolore:
1)DOLORE NOCICETTIVO e 2)DOLORE NEUROPATICO. 1) Qualsiasi situazione, qualsiasi
danno tissutale che stimola i recettori : nocicettori ,che sono le terminazioni libere ,nervose, nei
neuroni sensitivi primari. Dolore che insorge in seguito a un danno (insulto termico, meccanico,
ecc.) tissutale che fa sviluppare meccanismi, come ad es. la vasodilatazione, il rilascio di
prostaglandine, istamina dai mastociti, ecc. ,che stimolano le terminazioni libere che sono i classici
nocicettori sensibili alle tipiche sostanze rilasciate nel tessuto danneggiato.
2)Deriva esclusivamente da una lesione (ad es. taglio di un nervo, tumore che distrugge una parte
del cervello o comunque da un’alterazione in generale (es. infiammazione del SNC) che colpisce
direttamente il SNC (es. nervo periferico, midollo spinale) .Esempio caratteristico è il cosiddetto
DOLORE CENTRALE : dolore a insorgenza nel SNC, tipico (90% dei casi) in seguito ad emorragia
nel talamo.
I 2tipi di dolore non vengono percepiti in modo simile, dal punto di vista diagnostico e terapeutico
è importante suddividerli, e ciò è possibile anche in base a una semplice visita ambulatoriale.

• C’è una differenza profondissima tra nocicezione e dolore : nocicezione = passaggio delle
informazioni dalla periferia al SNC: tutti gli eventi fisiologici, organici che attivano i nocicettori, la
conduzione lungo il fascicolo antromolaterale del mid. spinale, ecc., cioè tutti quegli eventi
fisiologici che avvengono nel SNC; dolore = esperienza globale del dolore, molto + complessa che
coinvolge tanti fattori che influenzano la nocicezione, per es. è sufficiente essere distratti perché il
dolore possa essere modificato in qualche modo, ci sono dei meccanismi neurofisiologici alla base
di questo. La differenza tra nocicez. e dolore è un esempio tipico della fisiologia oggettiva e
soggettiva (il dolore è un’esperienza sia oggettiva che soggettiva, perché coinvolge anche tutta la
componente privata, psicologica dell ‘individuo, anche se si cominciano a capire i meccanismi
fisiologici di quest’ultima ).
• Ci sono diverse qualità (riguardano una singola modalità, ad es. il sistema visivo è una
modalità che ha diverse qualità: i colori )anche per il dolore: VISCERALE, il dolore proviene dai
visceri (tutti gli organi interni) e gioca un ruolo fondamentale per i fenomeni che avvengono
all’interno dell’organismo, per [Link] colite spastica, le contrazioni dell’intestino, ecc. SOMATICO,
proviene dalle parti superficiali dell’organismo ,superficiali in senso stretto : cute e somatico
profondo da non confondere col viscerale perché per dolore somatico profondo si intendono il
tessuto connettivo, le ossa ,i muscoli e le articolazioni, quindi in generale l’apparato muscolo
scheletrico: tipici sono il crampo muscolare o l’artrite. Il dolore cutaneo ha una caratteristica
fondamentale : si può suddividere in 1)dolore iniziale o primo dolore (ben circoscritto) e 2) dolore
iterativo o secondo dolore (sordo, non localizzato, tardivo). Se si prende uno spillo e ci si punge
un polpastrello si provano tipicamente 2sensazioni dolorifiche :la prima sensazione è il primo
dolore, cioè un senso di puntura ben localizzato, con una certa intensità, ma soprattutto ben
localizzato nel punto colpito dallo spillo; il dolore tardivo compare dopo 1-2-3 sec. ed è un dolore
non ben localizzato, sordo, diffuso, irradiato a una zona molto più ampia ,ad es. tutto il
polpastrello oppure tutto il dito se si è colpito forte con lo spillo.
• Questo avviene perché esistono 2tipi di fibre che producono il dolore:1)FIBRE A LENTA
VELOCITA’ DI CONDUZIONE (C, amieliniche) responsabili del secondo dolore 2)FIBRE A
ALTA VELOCITA’ DI CONDUZIONE (A mieliniche responsabili del primo dolore. In un
nervo ci sono sia le fibre C e le fibre A . In determinate neuropatie periferiche si ha una
degenerazione selettiva dell’uno o dell’altro tipo di fibre e quindi compare solo il primo dolore o
solo il secondo.
• Ci sono fondamentalmente 3teorie tutt’oggi dibattute che cercano di spiegare come
avvenga selettivamente la percezione dolorifica: 1) TEORIA DELL’INTENSITA’: stimoli ad alta
intensità possono provocare dolore quando vengono stimolati diversi tipi di recettori
(termocettori, meccanorecettori, chemorecettori). Esistono degli stimoli a diversa intensità che sono
in grado di attivare diversi tipi di recettori, cioè non esistono nocicettori specifici, ma uno stimolo
che è termico ad es. a 40° che viene percepito come caldo, a un certo momento se si aumenta la
temperatura fino a 45°circa (è la soglia del dolore), il termorecettore veicola un’informazione
nocicettiva; lo stesso vale per i meccanorecettori; se si preme sulla cute piano piano dapprima si
sente uno stimolo tattile, se si aumenta la pressione a un certo momento compare dolore.2)
TEORIA DEL MODELLO :esiste un pattern di scarica ,un modello, dei diversi tipi di recettore e
questo è collegato con la percezione dolorifica. Ad es se si ha una frequenza costante di 30 Hertz
per un termocettore si ha sensazione di caldo, quando compare una frequenza non più costante ma
si ha una scarica di qualunque tipo (scarica-scarica; oscillazioni di scarica ) quella è
un’informazione di per sé dolorifica. 3)TEORIA DELLA SPECIFICITA’: è un po’ il contrario di
quella dell’intensità, però si è visto che valgono tutte e due. Dice che esistono dei nocicettori
specifici e solo quando si stimolano quelli ,si ha una sensazione dolorifica. Questi recettori sono
stati trovati e sono le terminazioni libere, cioè i classici recettori del dolore, i nocicettori. Una teoria
non esclude l’altra, si è visto che ci sono nocicettori specifici e la loro stimolazione evoca dolore,
ma ci sono anche sensazioni dolorifiche quando si aumenta l’intensità dello stimolo su un
termocettore, su un meccanorecettore, su un chemocettore, quindi la nocicezione e il dolore
generale è un meccanismo molto complesso ,in questo caso dal punto di vista periferico, e diversi
fattori sono coinvolti.
Una caratteristica fondamentale è che esiste un tipo particolare di organizzazione per quanto
riguarda le fibre afferenti primarie (A C): i neuroni sensitivi primari possono essere in relazione
con diverse parti del corpo, tipicamente sono in relazione con una parte della cute (c’è una
biforcazione) ma anche con un viscere per es.; cioè uno stimolo dolorifico che insorge a livello di
un viscere attiva gli stessi neuroni di uno stimolo che insorge a livello cutaneo. Può anche
succedere che invece della biforcazione ci siano 2 cellule ,una che innerva cute e un’altra che
innerva un viscere e queste 2cellule convergono sullo stesso o sugli stessi neuroni .Abbiamo
quindi 2 modalità. Questo è un tipo di organizzazione periferica delle fibre afferenti che
producono il dolore che da origine a quel concetto importantissimo di DOLORE RIFERITO :una
patologia che colpisce un organo profondo viene riferita spesso a una parte della cute (tipico es: il
dolore alla spalla , ovviamente a meno che non ci siano una patologia alla spalla, è dovuto a
un’alterazione a livello del diaframma ipsilaterale, infatti tipicamente tutti i tumori che invadono
la pleura basale e quindi il diaframma ,producono dolore e questo si sente sulla spalla perché c’è
convergenza delle informazioni sugli stessi neuroni da parte di alcuni visceri e da parte di alcune
parti della cute. Il dolore cardiaco ad es ,l’angina pectoris, da un tipico dolore recordiale nella zona
subito al davanti del cuore ,alla spalla e al braccio sinistro).Alcuni dolori corrispondono come zona
organo-cute, ad es il fegato, i testicoli si irradiano nella pelvi,ecc.
 Lezione di FISIOLOGIA - 12 novembre 2003

Oggi vediamo cosa succede nel midollo spinale. C’è qualcosa di importante da dire. Tutti gli
stimoli nocivi che attivano le fibre afferenti primarie quindi fibre C e fibre A delta,no? Gli stimoli
dolorifici attivano le fibre A delta e poi C, neuroni sensitivi secondari che hanno una relazione con
quasi tutti i sistemi, centri cardiovascolari, centri respiratori, p. arteriosa, vasi, sistema endocrino.
Quindi quando vengono stim queste fibre hanno delle risp di percezione dolorifica dovute
proprio alla connessione tra queste fibre afferenti e il nucleo di questi centri. Praticamente tutto è
connesso alle vie di questi centri.
SCHEMA: vi fa vedere che tipi di connessione esistono fra fibre che cond. Informazione dolorifiche
e i diversi sistemi che si trovano nel sist nervoso centrale. Ovviamente questo è importantissimo
dal p di vista medico perché ogni stimolo dolorifico altera determinati parametri fisiologici. Anzi
sarebbe meglio dire che altera tutti i parametri fisiologici, visto che le connessioni sono
praticamente con tutto. Allora, sommariamente anche se questa suddivisione è molto didattica, per
il fatto che un tipo di risposta può sempre essere sovrapposta ad un’altra. Didatticamente si usa
dividere in 4 parti, vedete qui:
• RISP. LOCALI
• RISP RIFLESSE VEGETATIVE SEGMENTARIE, cosa vuol dire? Che prendono contatto con
differenti segmenti del midollo spinale. Sono risp che avvengono a diversi livelli nel mid.
Spinale.
• RISP. VEGETATIVE SOVRASEGMENTARIE al di sopra dei segmenti del mid. Spinale
• RISP. CORTICALI
Vediamo in dettaglio:
Non mi soffermo sulle locali, sono quelle di cui abbiamo parlato ieri e nei giorni precedenti,
coinvolte nella liberazione di sostanze (istamina) che stimolano i nocicettori, stimolazione e
sensitizzazione di nocicettori, etc. Perché si chiamano locali? Perché localizzate solo alla parte del
dolore.

Risp. Segmentarie: cosa s’intende?

Qui ci sono tre esempi in cui le risp sono riflesse, quindi c’è un riflesso che avete fatto con Strata,
cioè c’è una via efferente, afferente, centro riflesso, e una via efferente. Se consideriamo una
situazione molto pratica, per es. un’incisione chirurgica in cui c’è stimolo nocivo, non è altro che
un insulto meccanico che abbiamo [Link] determina? Attivazione fibre A delta e C, le quali
producono una connessione con i motoneuroni e la contrazione della muscolatura della parete
addominale, spasmo muscolare.
2° es.: La stimolazione delle f. A delta e C è connessa con il sist. Nervoso vegetativo( che faremo
poi), che va ad innervare i vasi. Cosa produce? Prod. ad es. vaso spasmo, costrizione dei vasi.
3° es.: Attivazione f. A delta e C produce sempre tramite riflesso, quello che va sotto al nome di
ileodinamico o ileoparalitico. Ileodinamico, vuol dire che si ha un aumento della motilità,
paralitico che si ha blocco motilità intestinale.
Il concetto fondamentale è che l’attivazione di fibre A delta e C conduce da una parte a dolore,
d’altra parte ci sono risp collaterali che sono connesse con tante cose, tanti sistemi e possono
provocare appunto spasmi, vasospasmi, spasmi alla muscolatura liscia vasale.
Per risp segmentarie s’intende che possono essere:
-CUTANEOSOMATICHE
-SOMATOSOMATICHE
-VISCEROSOMATICHE
Vi ripeto che quando si parla di risp per es cutaneosomatiche ci si riferisce ad un riflesso in cui lo
stimolo è cutaneo e la risposta è somatica.”cutaneo” vuol dire che è afferente, “somatico” efferente.
Qui vediamo altri esempi a livello di lesioni muscolo-scheletriche, a livello gabbia toracica, etc.
Ci sono anche risp non più somatiche ma viscerali vasi, intestino. Queste sono:
-CUTANEOVISCERALI
-SOMAOVISCERALI
-VISCEROVISCERALI

Risposte soprasegmentarie invece

Vuol dire “sopra spinali”. Per es, risp neuroendocrina: si può avere un aumento di ormoni
anabolizzanti, tipico è il cortisolo, ormone dello stress. Le vie afferenti nocicettive sono connesse
all’ipofisi anteriore che secerne ACHT che stimola la produzione di cortisolo. Anche altre cose,
attivazione dei centri respiratori, cardiovascolari e così via.

Risposte corticali
In genere si intende la sfera psichica, la percezione del dolore stessa, è chiaro, poi ansia, paura.
Risp. Motoria volontaria, cioè assumere una determinata posizione a scopo antalgico.

La differenza fondamentale fra risp locali e segmentarie, soprasegmentarie da una parte e corticali
dall’altra è che le corticali sono coscienti, mentre tutte le altre sono a livello incosciente.
In pratica il concetto fondamentale è che oltre a chi porta l’informazione dolorifica alla corteccia
cerebrale, ci sono tante collaterali, tutte fibre afferenti che sono connesse con diversi centri e
producono diversi effetti. Questi effetti sono molto impotranti perché permettono di valutare la
risp ad un determinato stimolo [Link] soggetti che comunicano il medico fa riferimento su
quanto detto dal paziente. Per soggetti che non possono comunicare, perché affetti per es da
demenza, permangono tutte le risp segmentarie ed esistono veri indicatori fisiologici che sono
quelli visti finora.
In seguito a stimolo dolorifico aumenta la p arteriosa, frequenza cardiaca si modifica, frequenza
respiratoria….(non li vediamo tutti!!)
Tutte queste modificazioni vengono dette INDICATORI FISIOLOGICI del dolore perché possono
essere misurati e analizzati come alterati.
Non esiste un patter di risp costante in tutti i soggetti e non si sa bene il perché. Perché ci sono
differenze culturali e genetiche. Esiste un PATTERN INDIVIDUALE per il, dolore, quindi la risp al
dolore varia da soggetto a soggetto. Ci sono studi su gemelli omozigoti con risp a stimoli dolorifici
simili, o studi su soggetti con pattern particolari perché hanno vissuto in periodi di guerra, in
Israele e mostrano diverse risp al dolore. Giocano molti fattori: genetici e culturali.

Allora, detto questo, non vi sto a ridire tutta la pappardella delle vie ascendenti (già viste). Tutti i
centri coinvolti nel cervello sono dispersi ovunque nel cervello appunto. Se dovessimo vedere, per
ogni stimolo si attivano tante regioni cerebrali. Per semplificare le cose si è suddiviso in un
SISTEMA DOLORE MEDIALE e SIST DOLORE LATERALE. Fra i due esistono notevoli
differenze. Informazioni vanno sul midollo spinale e arrivano ovunque, talamo, ipotalamo, insula,
etc. E’ più semplice di quanto sembra.

SIST MEDIALE è fondamentalmente il sistema libico e si chiama così perché passa dai nuclei
mediali del talamo. Avevo detto che avremmo parlato del talamo mediale e ci torneremo parlando
del dolore, è fondamentalmente costituito da nuclei intralaminari. (ci torneremo anche per il ciclo
sonno-veglia) Particolare importanza ha ACC (CORTECCIA CEREBRALE ANTERIORE). ACC è
una delle zone più importanti del sist mediale del dolore.

SIST LATERALE passa dai nuclei vasali. Va a finire su S1 cioè CORTECCIA

SOMATOSENSORIALE PRIMARIA.

Perché si è suddiviso? Lo vediamo subito:

Le funzioni sono completamente diverse. Ci sono 2 grosse componenti connesse alla percezione
dolorifica:
COMP SENSORIALE DISCRIMINATIVA e COMPONENTE EMOTIVA AFFETTIVA.
Cosa vuol dire? Nella sensoriale discriminativi, se applico ad es uno stimolo sul dorso della mano
sinistra, voi siete in grado di dire che lo stimolo è sul dorso della mano sinistra a questa
componente.
E’ responsabile della localizzazione, dell’intensità e durata. Il responsabile di questa componente è
il sistema laterale che va alla corteccia somato sensoriale primaria.
Il sistema mediale è invece responsabile della componente affettiva-emotiva. Dà al dolore quel
connotato negativo, senso di spiacevolezza, sensazione di sofferenza. Per esempio: ci sono lesioni
selettive o del sistema mediale o del sistema laterale anche se è molto difficile una lesione pura, e
lo vedrete. In genere sono coinvolte S1 e ACC. Dicevo, ci sono pazienti con lesione ACC e sono
caratterizzati dal fatto che sono in grado di dire dov’è lo stimolo, quanto è intenso, e quanto dura
perché S1 è intatta, però non danno connotato negativo proprio per la lesione ACC. Un paziente
di questo tipo dice: “Si, io sento come, dove ma potete aumentare l’intensità dello stimolo perché
non mi dà nessun fastidio”. Scompare la reazione emotiva che rende spiacevole. Al contrario, una
lesione laterale S1 dà un soggetto che sente solo una sensazione spiacevole, ma non sa localizzarla,
dirne l’intensità e la durata. E’ difficile per noi immaginare qualcosa del genere.

DOMANDA STUDENTE NON CAPISCO

RISPOSTA: Lesione ACC tipicamente non riconosce lo stimolo dolorifico però poi impara. Per
rispondere, il soggetto dice “si, questo provoca dolore” ma non ha riflesso di flessione.

DOMANDA NON CAPISCO

RISP: lo stimolo che in genere determina flessione è stile scossa elettrica. In pratica non esiste
dicotomia netta fra componente discriminatoria e affettiva, emotiva.

DOMANDA: Un dolore non fisico produce la stessa cosa?

RISP: La risp è sì. ACC è coinvolta con un connotato negativo in diverse situazioni. Per es, se vi
faccio vedere un filmato di uno sgozzamento, provoco sensazione sgradevole, di disgusto. Se
vedessimo con un esame detto Tomografia ad emissione di positroni, durante la visione dello
sgozzamento noteremmo attivazione di ACC: Anche se odorate qualcosa di cattivo si attiva ACC,
di buono non si attiva ACC:

DOMANDA
RISPOSTA: la memoria gioca un ruolo fondamentale. Se guardiamo sgozzamento e
contemporaneamente vediamo quali aree si attivano la memoria non è per niente implicata. Nel
caso di immaginarsi uno scempio, sì! In questo caso ACC si attiva.

DOMANDA
RISP: non è così facile testare questo in pazienti con lesione solo di ACC. Non ci sono molti
pazienti con lesione solo a questo livello, quindi non si sa se durante il ricordo c’è una sensazione
spiacevole oppure no. Una lesione solo qui vuol dire avere un’emorragia solo in questa zona. E’
difficile, capisce?

DOMANDA: La lesione specifica di ACC può essere usata come terapia del dolore?
RISPOSTA: si è provato, esiste un intervento chirurgico usato in psicochirurgia,cingolotomia,. I
risultati ci sono nell’immediato ma poi il dolore è tornato proprio perché ci sono tante zone
coinvolte e non è suff ledere solo la zona specifica.

Vi faccio vedere cosa succede a S1: questa è la situazione in cui si voleva vedere cosa succede nel
caso di ipnosi, analgesia da ipnosi.
Questa è la proiezione di S1 e questa di ACC prima dell’ipnosi, vedete l’attivazione del sistema
mediale e laterale. Il soggetto è sottoposto ad ipnosi, in S1 cosa succede? Non si modifica niente
mentre ACC è diverso, non è più attiva. Succede anche con molti farmaci, es morfina. Durante il
trattamento ipnotico quello che succede non è tanto la riduzione dell’intensità del dolore quanto
l’inibizione della sfera emotiva del dolore. Infatti il soggetto sotto ipnosi dice che sente uguale
intensità, sa dire dove e quanto dura però non gli dà fastidio. Molto importante dal punto di vista
neuropsicofarmacologico perché molti farmaci agiscono proprio su componente affettive, emotiva,
sul sist libico.

DOMANDA:
RISPOSTA: ne parliamo dopo perché non la farete, se lei vuole. Forse dagli psichiatri vi verrà detto
qualcosa sull’ipnosi che consiste fondamentalmente nella suggestione verbale. Ripetere più volte, è
simile all’effetto placebo (dopo domani). Si dice “vi passerà il dolore”

Altra cosa importante da dire: fattori psicologici servono molto nella percezione dolorifica. Per es:
al soggetto si dice che fra qualche secondo gli arriverà uno stimolo dolorifico. Praticamente le
stesse aree viste adesso si attivano anche nella fase anticipatoria dello stimolo. Questo fenomeno è
connesso con l’ansia anticipoatoria. E’ suff dire che lo stimolo sta per arrivare perché si attivino
quasi le stesse aree.

FINITA LA CASSETTA mentre commenta un’immagine sull’anticipazione dello stimolo.

Perché vi faccio vedere questo? Perché questo ancora una volta fa capire fa capire il ruolo dei
fattori psicologici. Speso no è necessaria la presenza dello stimolo dolorifico per attivare
determinate aree cerebrali; è suff una suggestione verbale che mette il soggetto in uno stato
anticipatorio.

DOMANDA: La percezione al livello del sistema libico cambia se ho detto o no al paziente prima?
RISPOSTA: certo che sì, si ha diversa attivazione, se non lo si dice prima si può avere risposta
inferiore di quella che avrei altrimenti.

Non ho più voce, solo due cose..

La corteccia orbito frontale ,vi faccio vedere dove si trova, alla base del lobo frantale e riposa sotto i
bulbi olfattivi. E’ importante nella percezione per la componente sensitiva spiacevole. Per es. si è
provato a produrre lesione della corteccia orb frontale senza risultati.
L’ultima cosa che vi dico riguarda sistemi diversi. Si è parlato di trasmissione dell’informazione
dolorifica dalla periferia al midollo spinale e la seconda lezione vi avevo fatto vedere diversi stati
funzionali.
STATO 2: in cui informazione dolorifica nel midollo spinale si trova in una situazione di
inibizione. Ci sono due tipi di inibizione: segmentarla o ascendente e l’altra discendente. I sistemi
inibitori sono importanti perché intervengono nella vita di tutti i giorni e lo capirete domani. Poi
perché sono sfruttati dal punto di vista terapeutico. Cominciamo dall’inibizione segmentarla:
avete una zona dolente, es. mano. In genere sulla zona dolente, la stimolazione meccanica ha
effetto analgesico. Sia ben chiaro, dipende da tante cose, per esempio su un’ustione la stim. mecc.
fa male. Però se stimolo dermatomero corrispondente si ha effetto analgesico. Qualsiasi
stimolazione meccanica è in grado di ridurre il dolore. Partendo da ciò, si può identificare un
circuito nervoso nel sistema nervoso centrale e si può stimolare questa inibizione ascendente. Il
meccanismo è più o meno questo: esiste un tipo di organizzazione particolare a livello spinale in
cui le fibre A delta che arrivano al midollo risalgono nelle colonne. Esistono tuttavia fibre laterali
che finiscono agli interneuroni inibitori. Questi sono detti ?oppiodermici perché contengono
sostanze oppioidi simili alla morfina (es. endorfine, metionina e leucina encefalina). Sono
neuropeptidi con funzione analgesica. Le fibre A delta attivano un neurone sensitivo secondario
che porta informazioni a centri superiori e inibisce con meccanismo di inibizione presinaptica per
cui blocca l’informazione dolorifica. Questo meccanismo è la TEORIA DEL CANCELLO. E’
metaforico per dire che l’informazione dolorifica può trovare il cancello aperto o chiuso. Aperto se
gli interneuroni non sono attivi, chiuso se sono attivi e inibiscono la trasmissione nocicettiva.
Semplicemente stimolando selettivamente le fibre A delta è possibile attivarli. Come si fa? Stimolo
i meccanocettori, fibre A delta e quindi chiudo il cancello. E’ semplice attivare le A delta perché
hanno grosso diametro e soglia di eccitabilità bassa. Es. subito dopo un intervento di laparotomia
vengono stimolati a bassa intensità le fibre A delta ed è sufficiente per bloccare il dolore. Come
vengono attivate? Stimolando un nervo direttamente, il soggetto sentirà formicolio. Ultima cosa,
come sia possibile stimolarle selettivamente? Neurone sensitivo primario manda l’assone
periferico in periferia a livello del midollo spinale non fa sinapsi e risale. Noi possiamo
direttamente stimolare nelle colonne dorsali con due elettrodi, uno a destra uno a sinistra. In
questo caso produciamo chiusura del cancello in maniera selettiva, attiviamo interneuroni
inibitori. Questa teoria del cancello ha avuto grosso impatto perché ha dato origine alla
stimolazione di un meccanismo neuronale a livello spinale, è stato sfruttato subito a livello
terapeutico.
Continuiamo domani.
LEZIONE DEL 13/11/03
[Link] Benedetti:

DOLORE,CONTROLLO DISCENDENTE

[L’altra volta avevamo parlato di inibizione ascendente :è un’inibizione segmentaria].

L’INIBIZIONE DISCENDENTE è in qualche modo analoga all’inibizione ascendente soltanto che è
discendente: ci sono delle vie che dalle diverse zone dell’encefalo (ad es. la corteccia cerebrale) van
giù fino al midollo spinale attraverso dei contatti sinaptici e determinano un’inibizione
dell’informazione nocicettiva. Per es. il dolore, la sensazione dolorifica non viene percepita sempre
nello stesso modo, ci sono diverse situazioni in cui il dolore viene percepito in maniera più o meno
intensa e casi estremi in cui il dolore può non venire percepito per niente o in maniera
intensissima;
- una tipica situazione è una situazione di stress che va sotto il nome di analgesia da stress : se si da
uno stimolo nocicettivo in una situazione di rilassamento e tranquillità, si sente lo stimolo
dolorifico con una certa intensità, se invece si da lo stesso stimolo dolorifico cioè con la stessa
intensità, in una situazione di stress, di allerta (mentre ad es. a mezzanotte si cammina in un vicolo
buio sentendo dei passi che ci seguono) ,in questo momento il dolore viene percepito in maniera
totalmente diversa, in alcuni casi non si sente addirittura nessun dolore. [In una situazione di
stress, di allerta ,spesso si ha un’inibizione quasi completa dell’informazione nocicettiva. Questo è
valido per tutte le creature viventi, anche gli animali] . Il significato di ciò è chiaro: nel momento in
cui si è sotto stress l’organismo deve mettere in atto un certo repertorio comportamentale che è
costituito fondamentalmente dal difendersi, o dallo scappare, o così via e il dolore dal punto di
vista della sopravvivenza in quel momento non avrebbe significato.
- Un altro es. che fa capire cosa vuol dire differente percezione dolorifica in differenti situazioni è:
se io adesso vi segassi una gamba oppure se ve la staccassi improvvisamente senza anestesia
sentireste un dolore indescrivibile ,eppure ci sono situazioni particolari di stress in cui la
percezione nocicettiva è temporaneamente silente:quella tipica è quella del soldato in guerra a cui
esplode una granata sotto il piede e la gamba gli viene staccata di netto ,bene, il soldato raccoglie il
moncone e saltella fino alla trincea senza sentire nessun dolore, in quel momento il dolore è
bloccato completamente, solo quando raggiungerà un posto sicuro comincerà a sentire dolore.
- Una gazzella attaccata da un leone anche se ferita riuscirà a scappare e solo una volta al sicuro si
leccherà la ferita e sentirà dolore.
L’analgesia da stress vi fa capire ,con questi3 esempi estremi, che la percezione del dolore, cioè la
trasmissione attraverso le vie dolorifiche delle informazioni nocicettive ,fino ad arrivare ai centri
superiori, varia da condizione a condizione, bastano anche solo la distrazione o la concentrazione
per farla variare.
Anche l’ANTICIPAZIONE DEL DOLORE è importantissima : se vi tagliate improvvisamente con
una lattina ,in genere non sentite gran che dolore nel momento in cui viene fatta la ferita, se invece
avete qualcuno di fronte pronto a tagliarvi ,voi siete talmente in una condizione di spavento ,di
ansia anticipatoria ,che nel momento in cui venite feriti sentite molto più dolore. Tutto ciò è dovuto
all’esistenza delle vie discendenti che provengono dai centri superiori, raggiungono il midollo
spinale e sono in grado di modulare il dolore. Dal punto di vista neurofisiologico ci si chiede quali
sono i centri nervosi responsabili di questa modulazione e si è visto già molti anni fa che era
possibile indurre analgesia in base alla stimolazione di diverse aree dell’encefalo, ad es. alcune
zone della corteccia cerebrale, dell’ipotalamo, del tronco dell’encefalo e ,andando più a fondo ,la
stimolazione di queste zone produceva un’inibizione dei neuroni spinali (neuroni sensitivi
secondari nelle corna posteriori del midollo spinale); questo però avveniva solamente se il funicolo
dorsolaterale ( spina che discende dai centri superiori fino al midollo spinale e, come dice il nome,
che si trova nella parte laterale e dorsale del midollo spinale) era intatto. Se si somministra morfina
ad un soggetto con sezione del funicolo dorso laterale la morfina non ha praticamente effetto
Allora si è cominciato a parlare di controllo discendente del dolore, inibitorio perché questo
sistema di vie che discende dalla corteccia cerebrale ha funzione di inibire il dolore in certe
circostanze.
1. Esperimento : c’è una sostanza grigia periacquedottale (popolazione di neuroni che si trova
intorno all’acquedotto di Silvio) .Se si stimola con uno stimolo dolorifico ,ad es. una
temperatura al di sopra dei 45°C ,e si va a registrare cosa succede a livello del midollo spinale
,si vede che all’aumentare della temperatura aumenta la frequenza di scarica dei neuroni
spinali; se si da uno stimolo nocivo (al di sopra di 45°C ) mentre si stimola la sostanza grigia
periacquedottale si vede che la frequenza di scarica dei neuroni spinali va subito più
lentamente. In altre parole l’attività del neurone è molto minore durante la stimolazione della
sostanza grigia periacquedottale rispetto alla non stimolazione, quindi la stimolazione della
sostanza grigia periacquedottale attiva una via discendente che inibisce l’attività di questi
neuroni, il che significa analgesia. La sostanza grigia periacquedottale è quella che da gli effetti
più potenti, eclatanti, però ci sono diversi altre porzioni dell’encefalo da dove parte la via
inibitoria discendente: zone corticali (parte della corteccia parietale, la corteccia cingolata
anteriore, la corteccia lobotofrontale e poi 2 zone corticali molto importanti che sono alcuni
nuclei del talamo e dell’ipotalamo), sottocorticali e zone che si trovano nel tronco dell’encefalo.
2. Si è visto però che tutte queste zone non proiettano direttamente al midollo spinale ,cioè
l’effetto analgesico in seguito ad es. alla stimolazione di una porzione del lobo parietale ,è
dovuto alla connessione di queste zone con la PAG (sostanza grigia periacquedottale) che
riceve le informazioni dai centri superiori, dalla corteccia, cioè esiste una connessione netta tra
dei processi cognitivi coscienti molto complessi (riferendosi all’es della camminata al buio con
rumore di passi: situazione che richiede elaborazione a livello corticale con l’intervento della
coscienza, della memoria per evocare la possibilità che i passi si riferiscano a un
malintenzionato )e le zone che si trovano nel tronco dell’encefalo.
3. La sostanza grigia periacquedottale poi, orienta l’? nervosa in una zona del bulbo che si
chiama bulbo RVM (rostro ventro mediale), zona dove sono contenuti molti nuclei, i nuclei del
rafe per es.(importantissimi perché sono nuclei serotoninergici, la max parte della serotonina
del nostro cervello deriva da qui) e il nucleo del rafe principale per quanto riguarda il controllo
discendente del dolore è il nucleo del rafe magno.
4. Quindi questa via discendente dalla sostanza grigia periacquedottale fino a RVM ,connette
queste 2regioni, dopo di che RVM proietta giù nel midollo spinale e qui c’è un’organizzazione
di interneuroni inibitori stimolati da RVM che a loro volta vanno ad inibire i neuroni sensitivi
secondari (come nella via inibitoria ascendente solo che in questo caso gli interneuroni inibitori
ricevono afferenze dalla via discendente anziché ascendente). In pratica possiamo dire che
nelle corna posteriori del midollo spinale ci sono dei neuroni opioidertici (?) che contengono
dei glicopeptidi oppioidi (es. encefaline, endorfine) che ricevono afferenze sia dai
meccanorecettori della periferia, sia dal bulbo RVM.
Ci sono diversi neurorecettori che hanno un’importanza enorme dal punto di vista
neurofarmacologico perché tutte le regioni sopracitate, corticali, subcorticali, tronco dell’encefalo,
sono zone ricche di particolari tipi di recettori che sono bersaglio di certi farmaci analgesici. Per
esempio tutte queste zone sono ricche di recettori per gli oppioidi (oppioidi principali: es.
endorfina) e dei loro neuropeptidi oppioidi .Ci sono diversi tipi di
recettori:es Questo sistema di controllo discendente è perciò anche chiamato
sistema di controllo discendente oppioide perché agisce principalmente tramite delle sostanze
simili all’oppio, simili alla morfina, che sono prodotte dal nostro stesso organismo.

5. Dal bulbo in poi la via non è più oppioide, cioè i neurotrasmettitori non sono più oppioidi , ma
qui ci sono i nuclei del rafe serotoninergici Dal bulbo in poi la via non è più oppioide, cioè i
neurotrasmettitori non sono più oppioidi , ma qui ci sono i nuclei del rafe serotoninergici,
quindi questa via discendente è una via serotoninergica. Esiste quindi una connessione tra
centri sovraspinali e midollo spinale che è serotoninergica, poi esiste un’altra via discendente
 che è una via norandrenergica. E’ possibile attivare questi sistemi nella terapia del dolore in
pazienti che ad es. non rispondono più ai narcotici, alla morfina, impiantando degli elettrodi
ad es. nella sostanza grigia periacquedottale che stimola costantemente il sistema oppioide
discendente provocando un’analgesia costante.
Nel tronco dell’encefalo in generale (rafe magno, sost. grigia periacquedottale) esistono 2 tipi di
neuroni: CELLULE OFF e CELLULE ON, queste si chiamano così perché quando ad es. si
somministra uno stimolo nocivo (che può essere una temperatura superiore a 45°C) le cellule off
scaricano, ma subito prima del riflesso di flessione del braccio, il neurone smette di scaricare ;la
cellula on si comporta in maniera opposta: quando c’è lo stimolo nocivo non scarica e subito prima
del riflesso di flessione, comincia a scaricare, si attiva. Le cellule off inibiscono la trasmissione
dolorifica, le cellule on la potenziano, quindi esistono neuroni inibitorie ed eccitatorie accoppiate
.Dal punto di vista farmacologico si è visto che la morfina non ha solo effetto inibitorio ,ma anche
eccitatorio, solo che ha attività eccitatoria su neuroni particolari: inibisce le cellule on ed eccita
quelle off. Per quanto riguarda ancora la sensibilità dolorifica, si parla di ALLODIMIA quando si
ha percezione dolorifica a una stimolazione che di per sé è innocua: nella zona di una ferita ad es.
basta fare una carezza nel punto in cui la cute è allodimica perché si senta dolore ; non bisogna
confonderla con l’IPERALGESIA che è un’esagerazione della percezione di un effettivo stimolo
dolorifico. IPERESTESIA è un termine generico che vuol dire aumento di tutte le sensazioni, anche
il tatto per es.e il soggetto reagisce in maniera abnorme alla pressione anche se non sente dolore.
IPERPATIA si riferisce invece alla comparsa di dolore in assenza praticamente completa di stimolo
dolorifico esterno(es. emorragia talamica che provoca dolore centrale nella max parte dei sogetti e
si chiama anche iperpatia talamica; sembra che l’emorragia ecciti i neuroni nocicettivi del talamo
che scaricano anche se non c’è stimolo nocicettivo esterno). IPOESTESIA è una diminuzione di
tutte le sensazioni, IPOALGESIA è una diminuzione del dolore, ANALGESIA: scomparsa totale
del dolore. ISESTESIA: termine generico per una sensazione abbastanza precisa, molto spesso
quando si tocca la parte di cute tipicamente di una ferita postchirurgica non si ha una vera e
propria comparsa di dolore ,ma piuttosto una sensazione di spiacevolezza (brivido, scossa
elettrica, a volte una sensazione difficile da descrivere); in un soggetto normale l’es. tipico è quello
di toccare il bulbo oculare e c’è una sensazione di fastidio che però non è dolore. Il dolore è uno
degli esempi più classici per far capire come si sia passati direttamente in pratica dalla ricerca di
base all’applicazione clinica, la terapia del dolore si basa essenzialmente su 3 metodi:
- metodi farmacologici :tutti i recettori e i neurotrasmettitori che abbiam visto hanno permesso
di sviluppare delle sostanze chimiche, farmaci che hanno fondamentalmente lo scopo di
bloccare quei meccanismi che facilitano la trasmissione del dolore e eccitare i meccanismi che
potenziano l’inibizione del dolore (es. analgesici non narcotici)
- metodi fisici : l’esempio tipico è la terapia del dolore effettutata mediante neurochirurgia in
casi estremi, tecniche di stimolazione elettrica del sistema di controllo discendente; ma anche
blocco delle informazioni dolorifiche (esiste un intervento di cordotomia in cui si seziona nel
midollo spinale solo il fascicolo anterolaterale che dalle corna posteriori del midollo va su fino
ai centri superiori); massaggi; caldo-freddo per agire su meccanismi di vasodilatazione e
vasocostrizione (abbiam visto che durante la vasodilatazione si ha liberazione di sostanze che
stimolano i nocicettori)
- metodi psicologici :hanno lo scopo di eliminare ad es. l’ansia anticipatoria
 14/11/2003
L’EFFETTO PLACEBO

Vogliamo analizzare quali sono state le possibili soluzioni terapeutiche ad un problema generico,
quale la gonalgia , nel corso dei secoli:

- 2000 anni prima di Cristo si va dallo stregone e lo stregone dice:”Tieni,

mastica questa radice e ti passerà la gonalgia!”

- un millennio dopo “La radice è qualcosa di pagano, dì questa preghiera, fai

quelle invocazioni e ti passerà!”

- nell’800 “La preghiera è superstizione, beviti questa pozione!

- anni ’40 (vengono introdotti in terapia gli antibiotici) “La pozione è olio di
serpente, ingoiati questa pillola e tutto passerà!”

- nei tempi recenti, un decennio fa “La pillola non funziona, ma se prendi

questo farmaco disegnato secondo le biotecnologie più moderne
sicuramente avrai beneficio!”

- ai giorni nostri (il cerchio si chiude) “Va’ in erboristeria, l’ultimo rimedio

consigliato è una radice che, se la mangi ,il problema è risolto!!!”

C’è una certa ciclicità, nel corso della storia, circa i rimedi proposti. Il filo conduttore è che,
evidentemente, c’è una qualche efficacia nascosta in questi [Link] forma di
successo la dovevano pur avere! Questo qualcosa che funziona, in tutti questi medicamenti, oggi è
attribuito all’effetto placebo.
Quest’ultimo è quell’effetto per il quale la condizione patologica che viene trattata migliora per
effetto di una sostanza che è inerte, priva di un’attività terapeutica, ma che funziona perché il
paziente si aspetta l’effetto. Quindi, se io sono convinto che funzionerà, allora funzionerà!
Il concetto di placebo comincia ad affermarsi nella pratica clinica alla fine dell’800. In questo
periodo nella scuola neurologica dell’ospedale Salpetriere di Parigi, insegnano alcuni illustri
neurologi. Tra questi Charcot (il titolare della cattedra) è un neurologo affermato che ha descritto
per primo svariate patologie neurologiche ,per esempio la sclerosi multipla, la…, che è la forma
più avanzata di sifilide nella quale l’affezione di estende al sistema nervoso. Questo professore
decise di rivolgere la propria attenzione ad una patologia che fino a quel momento aveva eluso
ogni tentativo di sistemazione nosografia; questa patologia è l’isteria. Charcot tenta di fare
un’analisi razionale delle pazienti isteriche cercando di classificare i loro sintomi e cercando di
prevedere la comparsa dei sintomi nel loro svolgersi, durante la crisi isterica. Per fare questo
monta alla Salpetriere un apparato fotografico che per allora rappresentava una tecnologia di
avanguardia e riesce a classificare e inquadrare in modo razionale i sintomi delle pazienti isteriche,
ma non solo. Riesce infatti a suscitare delle crisi isteriche e a prevederle, premendo in
corrispondenza o vicino alle ovaie ,punti che quindi definì isterogeni(ύστερον in greco significa
utero). Questo inquadramento razionale e logico dell’isteria fu in qualche modo demolito da un
altro neurologo, Bernstein, contemporaneo di Charcot, che riuscì a dimostrare come questi sintomi
descritti da Charcot fossero tali perché erano suscitati dallo stesso Charcot. Cioè, le pazienti erano
così suggestionabili che la previsione di questi sintomi, trasmessa dal medico al paziente, faceva sì
che il paziente reagisse in conformità alla reazione attesa. Quindi Charcot aveva preso un bel
granchio! Credeva di descrivere logicamente qualcosa che lui stesso aveva riflesso nei suoi
pazienti. All’epoca non si aveva molta considerazione dell’aspetto psicologico delle malattie , per
cui il fatto che questi sintomi potessero venire influenzati, che le persone fossero suggestionabili,
stava a dimostrare come, secondo la visione del tempo, queste pazienti simulassero. Questa
patologia quindi venne dimessa come qualcosa che non interessava alla neurologia o alla
fisiologia, ma come qualche cosa che veniva provocata dall’atteggiamento mentale senza una
radice biologica e senza alcun fondamento fisiologico. Dopo di che il termine si è esteso a pazienti
isterici, ipocondriaci, ad indicare appunto una serie di patologie, che con l’isteria non avevano
nulla a che fare, ma nelle quali vi erano dei sintomi molto generici, poco specifici; tutti questi
pazienti necessitavano comunque di una terapia. Viene data loro una pillola inerte, che è la pillola
placebo. Ecco l’accezione del placebo come medicina che viene somministrata non tanto ai fini
terapeutici , quanto per compiacere il paziente che la riceve.

La terminologia PLACEBO è attestato per la prima volta nella Bibbia. Placebo è parola latina,
1˚persona, futuro del verbo placeo, piacerò; è attestato nel Salmo 116, “Placebo Domino in regione
vivorum”, piacerò a Dio nella regione dei vivi. Questo Salmo veniva recitato nei monasteri quando
moriva un monaco, e quindi ha contribuito a tramandare questa accezione di placebo come “essere
gradito a…”. Da notare che in questo Salmo la parola placebo viene utilizzata erroneamente,
perché deriva da una traduzione sbagliata dall’ebraico al greco; la parola non era piacerò, ma
camminerò.
Poi, andando avanti, la parola acquisisce un secondo significato, negativo: “essere gradito a…”
con connotazione di “volere a tutti i costi essere gradito a…”quindi “adulare”. E questo è
testimoniato, ad esempio, in un racconto di Chaucer, che, nelle Canterbury Tales, nel racconto del
mercante,parla di un vecchio mercante che vuole prendere in moglie una ragazza giovane per
aiutarlo nella vecchiaia. Il fratello di questo vecchio mercante è un personaggio al quale viene
attribuito il nome di Placebo; la caratteristica di questo personaggio è l’adulazione: egli, facendo
una descrizione sarcastica di se stesso, si descrive appunto come un adulatore.
Nella pratica medica c’è un doppio aspetto del concetto di placebo che si va affermando
simultaneamente nel corso dei secoli. Uno è un concetto negativo legato alla ciarlataneria, l’altro
invece è un concetto positivo che viene percepito come una parte dell’arte medica, come strumento
terapeutico aggiuntivo. Per esempio, per quanto riguarda il concetto negativo di ciarlataneria,
nell’Elisir d’amore di Donizetti, il protagonista, molto timido e innamorato, si fa vendere dal
ciarlatano di passaggio l’elisir d’amore, che non è altro che un fiasco di vino. In questo caso
parliamo quindi di impostura ai fini di un guadagno illecito. Tuttavia c’è anche l’aspetto positivo:
utilizzare un placebo ,la sostanza inerte, aiuta il medico nella sua pratica clinica. Soprattutto in
passato, quando gli strumenti realmente dotati di un potere terapico erano pochi, il potere intorno
al medico voleva dire moltissimo, per cui il fatto che il paziente avesse fiducia nel suo medico era
buona parte dell’armamentario farmacologico in positivo e in negativo.
Oggigiorno si possono dare del placebo definizioni un po’ più articolate:
- trattamento o parte di un trattamento che viene utilizzato deliberatamente, pur sapendo
che è inefficace per determinare un effetto favorevole sul paziente, pur essendo
obiettivamente privo di una attività specifica nei confronti della malattia.
- sostanza o preparazione somministrata per gratificare o soddisfare la necessità psicologica
di una terapia da parte del paziente oppure procedura senza alcun potere terapeutico
intrinseco effettuato a scopo preordinato. (Si dice in più, rispetto all’altra definizione, che è
nata da una necessità psicologica e che può essere effettuata anche a scopo preordinato. Per
esempio, in un ambulatorio con un unico farmaco a disposizione,io so già che, come
medico, a qualunque paziente si presenti, darò quell’unico farmaco che ho. Quindi mi
propongo già di darglielo, senza neanche sentire quale sarà il suo problema; però me lo
propongo per soddisfare una necessità psicologica della terapia.)

Si verifica un cambiamento drastico e importante verso gli anni ’40, con l’introduzione in terapia
degli antibiotici. Qui si ha un vero e proprio spostamento dell’attenzione verso il meccanismo di
azione dei farmaci e, come conoscenza del meccanismo d’azione, arriva anche la capacità di
modificare le sostanze in modo da variare il potere terapeutico di una molecola. Questo però
comporta evidentemente un problema pratico; io modifico la mia molecola e poi devo vedere se è
più o meno attiva di quella che avevo a disposizione prima della modifica. Questo problema della
sperimentazione si scontra per certi versi con il problema del placebo perché, se una sostanza
inerte è in grado di produrre un risultato, io in qualche modo devo distinguere, quando provo il
mio farmaco, l’effetto dovuto al farmaco e l’effetto dovuto al farmaco in quanto sostanza inerte. Vi
è un lavoro degli anni ’50 che è una pietra miliare della fisiologia, di un certo Beach, che
,analizzando una quindicina di studi su svariati farmaci, giunge alla conclusione che, se si
prendono 100 soggetti trattati tutti quanti con un placebo, una parte di questi soggetti risponderà
alla terapia (35%), un’altra parte (65%) non risponderà. Questo studio pone in pratica l’accento sul
fatto che, sul totale della popolazione si potranno distinguere delle persone che sono sensibili
all’effetto placebo (35%), altre che invece non lo sono (65%). Nonostante tutti i tentativi fatti non si
è mai giunti al potere di individuare, con una serie di criteri, una persona che risponde al placebo
da una che non risponde. E’ un fattore molto variabile, che cambia a seconda della situazione; non
si può parlare di un sintomo psicologico. Tuttavia resta il problema che, se io somministro il mio
farmaco, di cui voglio provare l’efficacia, a soggetti che appartengono a questo gruppo, io rischio
di scambiare l’effetto del placebo con l’effetto del farmaco. Ecco che quindi il placebo diventa
qualcosa che ostacola il progresso medico. E’ un bell’impaccio!
Nella risoluzione di questo problema si è progressivamente giunti alla elaborazione di quello che è
lo standard di riferimento, cioè il trial clinico. Questo viene chiamato anche standard dorato,
ovvero il protocollo di riferimento. Se vuoi provare l’efficacia di un farmaco devi utilizzare tutta
una serie di criteri. Questi criteri sono:
- il trial clinico deve essere randomizzato ( devo dividere la popolazione dei soggetti ai quali
voglio dare il farmaco per vederne l’efficacia in due o più gruppi assegnando i soggetti ai
gruppi in modo casuale.)
- lo studio deve essere controllato per l’effetto placebo( Nel disegnare un trial clinico
dev’essere previsto un gruppo che è posto nelle stesse identiche condizioni del gruppo che
riceve il farmaco, pur tuttavia questo riceve una pillola priva della sostanza
particolarmente attiva, ma uguale in tutto e per tutto alla pillola che contiene la sostanza
attiva.)
- Il trial clinico deve essere in doppio cieco ( né il paziente, né il medico conoscono la
sostanza che stanno somministrando; questo per evitare che involontariamente si possano
influenzare i risultati.)
- Gli studi possono avere un disegno di cross-over (quando si può, può essere una cosa utile
far sì che lo stesso paziente per parte dello studio appartenga ad un gruppo e per parte
dello studio appartenga all’altro gruppo. Si ottengono quindi persone che hanno ricevuto
entrambi i farmaci, quello vero e il placebo)
E questo è lo standard utilizzato ancora oggi per trial clinici.

(Qui vedete una serie di grafici) Immaginiamo di voler analizzare nel tempo la variazione
dell’intensità del dolore nel corso di una crisi emicranica. Bene ,la prima cosa che io devo fare è
avere il decorso della storia naturale, cioè cosa succede di questo sintomo, di cui io voglio poi
studiare l’andamento sotto farmaci, in assenza di qualunque terapia. Lasciato a se stesso ,cosa fa
nel tempo questo sintomo? In questo particolare caso si può vedere che il dolore sale, raggiunge un
culmine e poi ,per i fatti suoi, il dolore recede. Se io in una situazione del genere do un farmaco
quando il dolore si fa intenso e poi registro il livello di dolore nei momenti successivi ottengo una
curva che ricalca esattamente la curva della storia naturale. Se io non conoscendo questa storia
naturale facessi questo studio preliminarmente penserei che il farmaco sia efficace (perché dopo
aver dato il farmaco il dolore recede) e commetterei un grande sbaglio. Ciò dimostra l’importanza
della presenza di un gruppo “storia naturale” in cui la patologia viene osservata nel suo svolgersi
,senza che nulla sia fatto. Nel grafico si possono osservare altre due curve; la curva b è la curva
dell’andamento del dolore presente nella somministrazione di una sostanza placebo. Questa
sostanza inerte un certo effetto ce l’ha, perché la sua curva non ha un andamento sovrapponibile a
quello della storia naturale, ma fa sì che il dolore receda più in fretta, oppure a parità di tempo il
dolore sia inferiore. Se poi, invece di un placebo viene somministrato il farmaco attivo, si può
osservare che la curva è simile alla c, ovverosia ha un effetto ancora più spiccato che nel caso della
somministrazione del placebo: il dolore recede molto più in fretta. Se io non avessi utilizzato il
gruppo placebo, anche qui avrei preso un abbaglio, perché avrei potuto attribuire tutto al farmaco,
ovvero la differenza tra l’andamento della storia naturale e l’andamento della curva del farmaco.
Ma in realtà questa curva del farmaco riflette un doppio effetto: parte di quest’effetto è dovuta alla
sostanza vera e propria, ma, una piccola parte è dovuta all’effetto placebo. Io posso scomporre
quest’effetto nelle sue due componenti dando il placebo da solo. Se io ho un effetto 10 nel gruppo
trattato con il farmaco e un effetto 2 nel gruppo placebo, evidentemente l’effetto del farmaco è 8.
Sembra molto ovvio, pur tuttavia molti trial clinici, anche in tempi molto recenti, non sono stati
disegnati secondo questo schema logico.
Queste sono cose che non si vanno a studiare nel singolo paziente ma devono essere studiate in un
campione rappresentativo di quella popolazione di pazienti che poi riceverà il farmaco. Questi
effetti sono effetti di popolazione.

Questo nuovo concetto del placebo come qualcosa di cui tenere conto nel problema scientifico
della valutazione di un farmaco solleva un grosso dibattito riguardo un problema di tipo etico,
perché, per sua natura, il placebo richiede un inganno. Per avere un effetto placebo ho bisogno che
il mio paziente si aspetti il miglioramento, quindi gli devo dire che è un farmaco attivo. D’altra
parte c’è l’esigenza, modernamente intesa, del consenso informato del paziente a ogni atto
terapeutico. Io devo spiegare al paziente al meglio della sua capacità di comprensione quali sono i
pro ed i contro e le alternative della terapia a cui lo sottopongo.
Questo è il problema: lo inganno e quindi posso usare il placebo in terapia oppure
gli devo dire esattamente come stanno le cose e quindi mi precludo la possibilità di usare un
placebo? La risposta tende a tendere un po’ da un lato e un po’ dall’altro a seconda dello scopo del
mio placebo. Ci possono essere due scopi: uno è l’uso del placebo in terapia( ovvero io do il
placebo perché non ho un farmaco migliore e quindi questa bugia va a vantaggio del paziente); il
secondo invece è utilizzare un placebo per scopi sperimentali ( ovvero ho 200 pazienti divisi in
gruppi, 100 prendono il farmaco e 100 prendono una pillola di zucchero. Ma è etico che io dia una
pillola di zucchero a queste 100 persone?)
Nel caso dell’ uso del placebo in terapia la bilancia è sempre stata a favore dell’inganno.

-rischio di scoperta e perdita di fiducia

-prescrizione per imperizia e/o negligenza
-effetti collaterali:il nocebo
-prescrizione come placebo di sostanze o procedure non inerti
-placebo a doppio senso

Addirittura c’è un detto latino che dice “mentirai come un medico”. Ci sono dei documenti di un
arcivescovo inglese che nel ‘600 esortava il medico ad utilizzare anche l’inganno nella terapia dei
suoi pazienti, utilizzando come limitazioni la carità cristiana e l’onore della professione. La carità
cristiana sta ad indicare di agire nell’interesse del paziente (non faccio la prescrizione di un
placebo per levarmi di torno il paziente o perché non ho idea di cosa altro dargli o per negligenza,
perché c’è una partita di tennis tra 10 minuti)
Questo problema del mentire al paziente dal placebo si allarga anche ad un discorso più generale;
fino a 10-15 anni fa si mentiva regolarmente ai malati terminali e ai pazienti con diagnosi di
tumore. Questa mentalità è andata cambiando negli ultimi tempi.
Un effetto placebo può anche avere degli effetti collaterali negativi: ad esempio ciò si può
verificare se io somministro una sostanza inerte al posto di una sostanza che per esempio dia
nausea come effetto collaterale. Dopo aver somministrato la sostanza attiva per un certo periodo il
paziente si aspetta l’effetto collaterale , quindi, quando io gli do il placebo, la nausea compare
comunque. L’effetto del placebo si allarga nell’imitare l’effetto terapeutico anche a livello di effetti
collaterali. Siccome gli effetti collaterali sono visti come qualcosa di negativo si raccoglie questo
concetto sotto il nome di NOCEBO. In realtà, più propriamente, il concetto di nocebo è un
concetto che viene utilizzato quando io do un’istruzione verbale opposta; se io ho due persone e ho
un farmaco inerte che do ad una delle due persone dicendogli: “Ti allevierà il dolore”, in quel
momento il farmaco è un placebo. Ma se do lo stesso farmaco ad una persona dicendogli:” Questo
farmaco ti farà aumentare il dolore per le prossime 24 ore e poi passerà”, in tal caso io provoco un
aumento del dolore. Il potere della suggestione in questo caso è negativo e invece dell’effetto
placebo ho un effetto nocebo.
Nella pratica medica contemporanea molto spesso si utilizzano realmente come placebo delle
sostanze che placebo non sono e comunque non sono inerti. Un esempio diffusissimo è
rappresentato dagli antibiotici dati per la terapia di affezioni virali. Il medico che da’ un antibiotico
alla vecchietta che arriva con il naso che cola e che non se ne va perché vuole il farmaco e vuole
essere guarita, ok, è vero, le da’ un placebo perché comunque questo farmaco è inerte dal punto di
vista dell’azione sull’affezione virale ,però non è inerte in generale perché contribuisce a generare
fenomeni di resistenza (un antibiotico potente che agisce su molti ceppi batterici e al quale questi
ceppi non hanno ancora sviluppato resistenza è un’arma potentissima). La stessa cosa può valere
non soltanto per procedure terapeutiche ma anche diagnostiche( es. utilizzo di RX)

Nel caso in cui si desideri utilizzare il placebo a scopi sperimentali, l’opinione comune è molto più
rigida e spostata a favore della negazione del placebo a favore del consenso informato.

-spiegazione dello scopo del progetto

-disegno sperimentale
-rischi e benefici
-possibilità di trattamento alternative

Il paziente che entra in un trial clinico in generale viene informato di tutto quello a cui va incontro,
su quale sia lo scopo del progetto e su come è fatto il disegno sperimentale, su quali sono i rischi e i
benefici della nuova terapia rispetto a quella vecchia e su quali alternative ci sono. Vi è una
dichiarazione di Helsinki che regola molti degli aspetti etici della relazione medico-paziente e della
sperimentazione animale; l’enunciazione del ’96 diceva che “in ogni studio clinico,a ogni paziente
e gruppo di controllo compreso, deve essere assicurato il miglior metodo diagnostico e terapeutico
efficace”. Questo principio è stato ampiamente disatteso sia dagli sperimentatori sia anche dalle
riviste che poi andavano a pubblicare questi studi clinici.
E’ necessario tenere anche presente che qualche volta esiste un metodo migliore ma magari non è
disponibile o non è consigliabile per ragioni collaterali. Qualche anno fa, per esempio c’è stata una
polemica rovente su uno studio clinico che riguardava l’utilizzo della azatirpaina contro l’AIDS in
donne gravide in uno stato africano. Lì c’era già un protocollo conosciuto che prevedeva la
azatirpaina data ad alte dosi per via endovenosa per un lungo periodo di tempo a queste donne in
gravidanza. Dopo il parto queste donne non potevano allattare, i bambini andavano allevati per
mesi a latte formulato e sicuramente il protocollo funzionava. C’è la consapevolezza di avere una
terapia disponibile. Una possibilità e’ quella di proporre a queste donne incinte di provare, magari
con una dose più bassa, per un tempo minore, per poi allattare. Ma siamo matti?? Questi bambini
come verrebbero fuori? Non lo si può sapere prima, ma si sa che un metodo valido è disponibile.
Detto così in astratto sembrerebbe logico, ma le condizioni collaterali erano che comunque il costo
della sperimentazione per via endovenosa, ad alte dosi era di centinaia e centinaia di dollari a
persona. Inoltre queste donne non potevano allattare e quindi doveva arrivare loro latte formulato.
Posto che questo latte arrivasse, esse lo scioglievano nell’acqua dei pozzi, per cui 9 bambini su 10
morivano di diarrea. Per cui, alla luce degli effetti collaterali che cosa è meglio? Non c’è una
risposta. Bisogna valutare molte cose e non solo quelle che sembrano logiche di primo acchito. Una
organizzazione internazionale che ha recepito questo problema e ha dato delle linee-guida un po’
meno restrittive è stata la Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la
registrazione dei farmaci per uso umano (International conference on harmonization of technical
requirements for registration of pharmaceuticals for human use). Questa è una specie di
organismo dove si cerca di armonizzare tra di loro i vari criteri nei diversi Paesi per l’approvazione
dei farmaci. Questa è una cosa molto utile perché attualmente devono essere condotti moltissimi
trial clinici con enorme dispendio di denaro e enormi rischi per i pazienti in molte parti separate
del mondo. E’ molto più logico cercare di decidere quali sono i criteri e svolgere questi trial una
volta sola per tutte.
Il paziente che entra nel trial clinico e riceve il placebo senza saperlo ,a che cosa va incontro? Gli
viene negato un farmaco salvavita? Rischia per questo un grave danno?
Se il danno è grave il placebo non è accettabile, se invece non c’è il rischio di causare un grave
danno, allora il placebo è accettabile. La gravità del danno viene decisa da un comitato etico (IRB).
Lo scorso anno anche la dichiarazione di Helsinki, nella sua ultima formulazione, ha definito il
placebo come eticamente accettabile se il suo uso è necessario per ragioni scientifiche, per
dimostrare l’efficacia e la sicurezza di un metodo terapeutico. Non si parla di un metodo
terapeutico qualunque, ma di un metodo terapeutico esaminato con i pazienti che non subiscono
un rischio aggiuntivo di danno grave.

Placebo come fenomeno biologico. Il placebo può anche essere un aspetto di un problema più
vasto ,ovvero un mezzo usato per indagare quello che più globalmente è il comportamento
psicobiologico umano, cioè l’interazione tra psiche e soma, come l’attività mentale diventa poi
un’attività fisica.
Un antico proverbio diceva che quando il dito indica la luna, l’idiota guarda il dito. Il placebo può
essere visto in questo senso: l’effetto placebo è il dito che indica un qualche cosa di enorme, un
campo enorme non studiato che è l’interazione tra psiche e corpo e vi sono molti altri aspetti che
come il placebo possono gettare luce o sollevano dei problemi che riguardano questa interazione;
ad es. le pratiche vudù( perché una persona muore perché qualcun altro gli pianta degli spilloni in
una bambola? Visto sotto un certo aspetto non è così assurdo ,perché , la persona sottoposta alla
pratica , viene rigettata dalla società a cui appartiene, si ha un isolamento dell’individuo, una
messa al bando che coincide con una grave depressione che in parte può spiegare il fenomeno), il
fenomeno della morte rinviata (questo è un fenomeno per il quale spesso le data di morte tende ad
essere dopo quella dell’ultimo compleanno. E’ come se la persona cercasse di resistere con tutte le
proprie energie fino a compiere ancora un anno. Si ha lo stesso cluster di decessi dopo festività
importanti), fenomeno detto camera con vista (c’è uno studio dove si è andati a vedere la richiesta
di analgesici e il tempo di decorso postoperatorio per patologie minori in gruppi di pazienti che
avevano condizioni di ricovero diverse: camera con vista, finestra su giardino ,servizio impeccabile
oppure muro di fronte e condizioni tristi e opprimenti. Si è visto che c’erano differenze
statisticamente significative come la richiesta di analgesici ), nanismo psicosociale( è stato visto in
bambini in orfanotrofi dopo la seconda guerra mondiale; questi bimbi privati dei genitori e privi
del normale ambiente affettivo sviluppavano una forma di nanismo. Si trattava quindi di
un’interazione importante tra un fattore cognitivo ed il sistema endocrino), cecità psicogena
(questo è accaduto ad alcune centinaia di donne cambogiane che, costrette con la forza ad
osservare i Kmer Rossi che torturavano i loro familiari ,hanno urlato così tanto, fino al punto di
non poter più vedere).
Nel momento in cui viene dato un farmaco si hanno parallelamente due ordini di effetti: uno è
l’effetto specifico (che contribuisce all’effetto finale che si può osservare); tuttavia questo effetto
specifico, intrinseco nella molecola, è accompagnato dall’effetto placebo che può essere definito
come l’insieme dei fattori non specifici. Nel momento in cui viene somministrato un farmaco non
si ottiene soltanto la somministrazione del farmaco ma contemporaneamente sono presenti una
serie di condizioni intorno che costituiscono un complesso di fattori non specifici che
rappresentano l’effetto placebo e che contribuiscono all’effetto finale. Il farmaco ,comunque, ha di
per sé delle caratteristiche che fanno parte degli effetti aspecifici. Quindi nel momento in cui io
effettuo un trattamento medico, io ho il trattamento medico e ho qualcosa che nel suo insieme
posso indicare con il nome di contesto e il contesto agisce sul paziente attraverso tutte le modalità
sensoriali(l’odorato ,la vista, le parole,l’udito, il tatto). Quindi nel momento in cui viene
somministrato un placebo, cambia il principio attivo ,ma tutto il resto resta invariato. E’ dunque
possibile sostituire al concetto di placebo come sostanza inerte il concetto di contesto,ovvero ciò
che costituisce il contorno della terapia e che però non ha effetti specifici. Questo ha delle
conseguenze importantissime nella pratica clinica, perché significa che il modo in cui il medico si
pone nei confronti del paziente può contribuire ad aggiungere qualcosa all’effetto specifico.
L’effetto placebo, quindi ,invece di essere la risposta alla sostanza inerte diventa l’effetto del
contesto.
Dal punto di vista biologico per spiegare l’effetto placebo sono state proposte due grandi teorie.
Una è la teoria cognitiva che considera nell’effetto placebo un ruolo centrale svolto dall’aspettativa
(il paziente si aspetta che il farmaco funzioni) e dal desiderio di sollievo. L’altra teoria, invece,
considera l’effetto placebo come risultato di un condizionamento( il condizionamento si ha quando
si appaiano due stimoli e uno dei due produce una risposta, mentre l’altro non c’entra nulla.)
L’aspettativa può essere più o meno elevata; se si vuole dimostrare che nel placebo gioca un ruolo
l’aspettativa devo dimostrare che ho un effetto placebo più o meno spiccato a seconda che varino
certi aspetti, che sono i parametri dell’aspettativa. L’aspettativa può essere più o meno elevata a
seconda che l’intervento sia credibile. Si parla quindi di credibilità dell’intervento proposto, di
probabilità che si verifichi l’evento atteso, di entità dell’intervento(più è alta la dose e più ci
aspettiamo che ci sia un effetto). Ci sono degli studi sul placebo che dimostrano una correlazione
tra il placebo e ciascuno di questi aspetti.
[Link] che riguarda la credibilità dell’intervento: effetto di un farmaco nella prevenzione delle
caldane durante la menopausa. Divido in 2 gruppi e faccio lo studio con il cross-over in doppio
cieco. Comincio a dare il farmaco efficace al primo gruppo e il placebo al secondo, dopo di che li
scambio. Nel gruppo 1 in cui i pazienti avevano ricevuto il farmaco inizialmente, c’è un
peggioramento; nel gruppo 2 c’è invece un miglioramento. I pazienti che hanno ricevuto il placebo
per secondo e prima hanno provato il miglioramento prodotto dal farmaco, hanno scoperto il
trucco. Si è persa quindi la credibilità!
[Link] della probabilità che l’evento si verifichi. Abbiamo 2 gruppi di pazienti ad entrambi i
quali viene somministrato del caffè decaffeinato. Al gruppo 1 viene detto che il caffè
somministrato serve per lo studio degli effetti della caffeina, al gruppo 2 invece viene detto che
riceverà o una tazza di caffè decaffeinato o una tazza di caffè vero. La differenza tra i 2 gruppi sta
nell’istruzione verbale: in un caso genera la sicurezza di ricevere della caffeina, nell’altro caso
genera un’incertezza. La risposta al placebo è maggiore nel primo gruppo.
Es. Entità dell’intervento. Al soggetto vengono indicate 3 zone dell’avambraccio e ad esso si dice:
“In questo punto applichiamo una crema con una elevata attività anestetica, qui applichiamo
invece una crema con una lieve attività anestetica e qui non applichiamo nulla. Dopo di che su
queste 3 zone verranno inviati degli stimoli dolorifici che dovrai valutare con una scala da 1 a 10.”
In realtà le creme sono tutte quante inefficaci e lo stesso stimolo doloroso viene applicato a tutte le
3 zone. Nella zona 1 è stata generata una forte aspettativa, nella 2 una debole aspettativa e nella 3
nessuna aspettativa. Il dolore più elevato è riportato per la zona della cute laddove non era stata
applicata nessuna crema e non c’era nessuna aspettativa.
L’altra teoria, come già detto ,considera l’effetto placebo come un riflesso condizionato. Il primo
riflesso condizionato è stato descritto con i riflessi di secrezione dei succhi gastrici nella salivazione
nei cani ,in Russia. Si somministrava all’animale un pasto per cui un riflesso intrinseco provocava
la salivazione e a questo stimolo ne veniva associato un secondo che non aveva nulla a che fare con
il primo, per esempio il trillo di un campanello. Con molte somministrazioni ripetute di questi due
stimoli appaiati si arrivava alla possibilità che, somministrando il secondo stimolo da solo ,si
poteva ottenere la simulazione.
La somministrazione di un farmaco e l’effetto placebo possono essere visti in quest’ottica; quando
somministro un farmaco ho due componenti, ovvero la sostanza attiva e il contesto. La sostanza
attiva genera la risposta terapeutica, ma contemporaneamente interviene anche il contesto che è
casualmente associato alla molecola; l’associazione ripetuta della presenza di questo contesto con
un presidio farmacologicamente attivo porta alla possibilità che il contesto da solo, cioè l’effetto
placebo, generi la risposta. Se io condiziono la risposta, ottengo una risposta placebo elevata.
Parecchi studi hanno dimostrato questa teoria. Uno di questi prevedeva la somministrazione, a
pazienti affetti da sclerosi multipla, di un immunosoppressore di cui uno degli effetti era
l’insorgenza di una leucopenia. Se a questo farmaco veniva associato lo sciroppo all’anice, a furia
di somministrare le due cose insieme ,la sola somministrazione dello sciroppo all’anice poteva
indurre la leucopenia. Tra le due teorie non ce n’è una più giusta; probabilmente funzionano
entrambe. Ciò può essere dimostrato attraverso questo [Link] indotto
sperimentalmente un dolore su cui è possibile studiare. Si prendono ad esempio 10 studenti a cui,
tramite uno sfigmomanometro ,viene bloccato il flusso di sangue al braccio. A questi viene detto di
resistere quanto più possibile e di dire quando non ce la fanno più, in modo che il manicotto venga
loro allentato. A ciascuno di questi studenti viene quindi fornito il proprio tempo di resistenza.
Questo è il disegno sperimentale. Si vuole applicare questo disegno in diverse condizioni, in modo
da vedere se conta di più l’aspettativa o il condizionamento o entrambi. Voglio misurare
l’aspettativa: prendo uno studente che non ha mai fatto l’esperimento prima e vedo la
resistenza(15 min). Il giorno seguente prendo lo stesso studente e gli dico che prima di iniziare
l’esperimento gli do della morfina ,in modo che possa resistere molto di più. In realtà gli
somministro un placebo, tuttavia lo studente resiste più del giorno precedente. Questa differenza
si può attribuire ad una aspettativa. Faccio una serie di misure simili sempre con lo stesso metodo
dello sfigmomanometro, ma in 5 giorni successivi dove: primo giorno, normale; secondo giorno,
dico allo studente che gli do della morfina e gliela do davvero, così che lui resiste veramente di
più; il terzo giorno, come il secondo e lo studente resiste; quarto giorno gli dico che gli
somministro di nuovo morfina, ma in realtà gli do il placebo. Ovviamente la prestazione sarà
inferiore, ma maggiore rispetto a quella iniziale senza morfina. Egli sarà influenzato non solo
dall’aspettativa ma anche dal condizionamento. Se voglio disegnare un esperimento in cui
intervenga il condizionamento da solo, procedo come nell’esperimento precedente, soltanto che, il
quarto giorno ,anziché dire allo studente che gli somministro della morfina, gli dico che gli do un
antibiotico. Il contesto è identico all’esperimento in cui interveniva il condizionamento, viene
invece a mancare l’aspettativa. Si ottiene di nuovo un aumento della resistenza rispetto alle
condizioni iniziali, tuttavia questo aumento è minore di quello che si è verificato nell’esperimento
precedente.
Nel campo di un particolare tipo di effetto placebo, che è l’analgesia da placebo, si è visto che sono
coinvolti gli oppioidi endogeni (encefaline, endorfine). Ciò si può dimostrare attraverso lo stesso
esperimento utilizzato per condizionamento e aspettativa ; tuttavia in questo caso il
condizionamento deve essere il più elevato possibile, quindi il quarto giorno dico allo studente che
gli do morfina e gli faccio un placebo( in modo da avere aspettativa e condizionamento), ma non
gli faccio solo il placebo; a quest’ultimo associo un antagonista degli oppioidi ,il naloxone. Il
naloxone andrà a legarsi sui recettori degli oppioidi inibendo l’azione di eventuali oppioidi che
dovrebbero andarcisi a legare in maniera competitiva. In questo caso il placebo viene bloccato. E’ il
rilascio degli oppioidi endogeni(e non esogeni, perché allo studente non è stata data morfina) che
media l’analgesia da placebo. In generale l’analgesia da placebo ha una componente oppioide e
una non oppioide. Della componente oppioide c’è una organizzazione somatotopica. Se io faccio
un disegno sperimentale dove posso dare degli stimoli dolorosi in diversi punti, ad es. o su una
mano o su un piede e posso applicare una crema anestetica nei dintorni di questi punti ( che è il
mio placebo, in quanto è completamente inerte), io posso dirigere l’attenzione riferita allo schema
corporeo del soggetto su un punto in particolare. In qualche modo ,da qualche parte ci sarà una
mappa somatotopica che fa sì che l’effetto placebo con il rilascio di sostanza endogene riguardi i
neuroni che rappresentano una parte del corpo, quella su cui è stata applicata la crema-placebo.
Un altro studio ha dimostrato che, andando a misurare nel liquido cefalorachidiano, in pazienti
con dolore cronico, le endorfine, nei pazienti che non rispondono al placebo le endorfine non
cambiano, mentre in quelli che rispondono esse sono più che raddoppiate. E’ possibile riprodurre
gli effetti collaterali degli oppioidi. Uno di questi è la depressione respiratoria. Se io faccio un
protocollo sperimentale in cui prendo una popolazione di pazienti durante il decorso
postoperatorio e vado a misurare la ventilazione al minuto, subito prima di somministrare la
terapia con oppioidi e poi dopo un’ora, vedo che ho una depressione. Questo viene fatto per 3
giorni consecutivi e contemporaneamente si misura l’effetto analgesico (si ottiene una certa
diminuzione del dolore); il quarto giorno do al paziente un placebo e osservo l’effetto placebo
,ovvero la diminuzione della sintomatologia dolorosa, ma osservo anche l’effetto collaterale,
ovvero la depressione respiratoria. Questo perché anche gli oppioidi endogeni che ho liberato sono
oppioidi e quindi agiscono anch’essi sui centri respiratori ;tant’è vero che se io faccio la stessa
identica cosa ma il quarto giorno do il placebo più il naroxone, invece di osservare la depressione,
vedo che la depressione non c’è più.
,Lezione di fisiologia del 17/11/2003 [Link]

FUNZIONE DELLA VISIONE

Siamo arrivati all’analisi della formazione del potenziale di recettore a livello della retina e vi ho
detto anche com’è fatta la retina (strati, categorie neuronali diverse…).
Analizziamo come a livello retinico avviene il primo processo di elaborazione dell’informazione
visiva.
Il neurone sensitivo primario del sistema visivo è la cellula gangliare o ganglionare della retina,
quella i cui assoni, uscendo dal bulbo oculare,vanno a connettersi con il SNC a livello del corpo
genicolato laterale.
Registrando da queste cellule si comincia a intravedere che cos’è che è importante dal punto di vista
fisiologico affinché si possa vedere. Non basta la luce,vedere vuol dire distinguere particolari,
essere in grado di determinare la forma, essere in grado di vedere dei colori, capire se un oggetto si
sta muovendo o meno, capire se un oggetto è più vicino o più distale rispetto a un altro…è un
processo complessissimo.
Analizzando l’attività elettrica delle cellule ganglionari,si comincia a intravedere la modalità di
funzionamento del sistema visivo.
Concetto di campo recettivo: si definisce campo recettivo quell’area della superficie sensoriale,in
questo caso, un’area di retina,che se stimolata,in questo caso se illuminata,modifica l’attività di
scarica di un determinato neurone.
Registrando dal neurone sensitivo primario, vediamo: primo, che il campo recettivo è circolare (in
questo cerchio c’è un certo numero di fotorecettori; non è costante l’area di questo cerchio a
seconda che ci portiamo nella fovea o nelle parti periferiche);questi fotorecettori in qualche modo
vanno a prendere contatto con la cellula gangliare da cui stiamo registrando.
Al buio la cellula gangliare non è silente, ma ha una sua attività spontanea, un potenziale d’azione a
bassa frequenza; se voi chiudete gli occhi non avete una sensazione del nero, ma una sensazione del
grigio scuro e questo è dovuto all’attività di scarica a bassa frequenza al buio delle cellule gangliari.
Adesso vediamo come si comporta la cellula ganglionare illuminando il campo [Link] è
necessario che si vada a registrare dalla cellula ganglionare, posso anche registrare a livello di un
assone del nervo ottico.
Esperimento:
c’è un pennello di luce molto piccolo che lavora solo sull’area circolare che costituisce il campo
recettivo della cellula gangliare; non è un flash, è un piccolo spot luminoso.
Posso illuminare tutta l’area-illuminazione diffusa nel centro e nella periferia del campo recettivo:
la cellula ganglionare non modifica la sua frequenza di scarica rispetto a quando la retina è al buio,
non c’è informazione, la cellula gangliare non risponde.
Se illumino solo una parte del campo recettivo la cellula risponde.
A questo punto distinguo 2 grosse categorie delle cellule gangliari della retina:
-cellule gangliari a centro on;
-cellule gangliari a centro off;
cellula a centro on : se illumino solo il centro del campo e non la periferia, la cellula scarica
moltissimo; cellula a centro off: se illumino il centro del campo recettivo, la cellula blocca
completamente la sua frequenza di scarica di base.
Se illumino solo la periferia del campo recettivo( centro al buio): comportamento opposto: cellula a
centro on smette la sua frequenza di scarica; cellula a centro off aumenta molto la sua frequenza di
scarica.
Se illumino solo una piccola parte della periferia: si ottiene una situazione intermedia: cellula a
centro on ha solo piccole frequenze di scarica: cellula a centro off aumenta di poco la sua frequenza
di scarica.
Se illumino sia il centro sia la periferia entrambi i tipi di cellule(on-off) non modificano la propria
frequenza di scarica.
Affinché una cellula gangliare scarichi al massimo una parte del campo recettivo dev’essere
illuminato e l’altra al [Link] noi illuminiamo in modo indiscriminato la cellula gangliare non
manda informazioni, quindi non c’è una particolare sensazione visiva significativa.
Affinché noi possiamo vedere bene e distinguere i particolari dobbiamo avere zone più chiare e più
scure, ci deve essere il contrasto tra una zona chiara e una zona scura.
L’esempio più plateale di mancanza di contrasto è un flash di luce: non si vede nulla, si ha quella
che si chiama sensazione di abbagliamento.
Perché c’è il contrasto di luminosità? Perché il sistema nervoso è stato fatto in modo da essere in
grado di rilevarlo.
L’unica cellula che è in grado di produrre un potenziale d’azione è la cellula ganglionare ( no il
recettore, la cellula bipolare, le cellule amacrine e orizzontali).
Analizziamo una sequenza visiva con e senza contrasto.
Ci sono 3 strisce: il confine tra le 3 strisce non è sempre uguale; la striscia centrale, nonostante
abbia la stessa luminosità sia a sinistra che a destra, appare di diversa luminosità. Togliendo la
striscia sopra e la striscia sotto, la striscia di mezzo ha la stessa luminosità.
Come si spiega questa apparente illusione?
Le strisce sopra e sotto non hanno la stessa luminosità, essendo la parte sinistra più chiara rispetto
alla parte destra, mentre la striscia centrale ha la stessa uniforme intensità. Dove c’è la stessa
luminosità fra le 3 strisce, i confini tra le 3 strisce non sono chiari, mentre dove c’è diversa
luminosità, il confine tra le strisce diventa ben netto, cioè l’informazione è molto più accurata.
Cerchiamo di capire in termini di campi recettivi.
Facciamo l’esempio con una cellula ganglionare on. Quando questa cellula si trova su tutta la
striscia poco illuminata, in maniera indifferente, sia il centro che la periferia hanno la stessa
luminosità. Quando il nostro campo recettivo si trova al confine di queste zone più e meno
illuminate, la cellula gangliare inizia a dirci qualcosa: c’è una zona della periferia del campo
recettivo che è più illuminata rispetto al centro e la cellula di centro on riduce la sua frequenza di
scarica.
Un altro campo recettivo si trova perfettamente a cavallo tra la zona più scura e la zona più chiara:
c’è pochissima informazione perché metà del campo recettivo è più al buio della parte sottostante e
la cellula non risponde.
Altro es: il campo recettivo di questa cellula è più nella parte illuminata che non nella zona non
illuminata.
Se portiamo tutto nella zona illuminata la cellula è leggermente più eccitata.
Le situazioni più significative sono quelle in cui c’è contrasto di luminosità.
Noi possiamo avere la sensazione del contrasto proprio perché il sistema visivo comincia a livello
delle cellula gangliare con una particolare situazione elaborativi che è visibile studiando il campo
recettivo ( zone più scure + zone più chiare ). Il massimo della informazione è quando il centro è
illuminato rispetto alla periferia che è scura o viceversa. Se illuminiamo ugualmente centro e
periferia l’informazione è pressoché zero.
Usciamo dalla retina e iniziamo ad analizzare le vie visive.
Misurazione del campo visivo:
il campo visivo è quel volume che noi possiamo percepire tenendo occhi aperti, testa ferma e collo
fisso. Di solito si misura con uno strumento, detto campimetro.
Il campo visivo può essere distinto in campo visivo binoculare e campo visivo monoculare. Il
campo visivo binoculare è fatto di una zona comune, cioè visibile ai due occhi, le zone laterali sono
invece di pertinenza di un occhio solo, perché c’è il naso di mezzo.
Campo visivo monoculare: si vede una macchia scura, corrisponde a quella parte della retina che
non ha fotorecettori, la macula.
Se io, invece della luce bianca, utilizzassi una luce monocromatica es. blu, il campo visivo avrebbe
la stessa dimensione di che quello misurato con luce bianca?
Dove sono i coni che leggono la lunghezza d’onda corta?
La luce bianca è letta sia dai coni che dai bastoncelli, quindi copre un’area visiva maggiore rispetto
all’area visiva dei coni che io eccito se uso luce blu. Se io utilizzassi una luce verde o rossa avrei
ulteriori modificazioni: campo visivo di luce verde è molto più piccolo.
Questo perché i coni per la lunghezza d’onda lunga, media e corta non sono distribuiti in maniera
casuale nell’ambito della fovea, ma sono in maniera molto ordinata; ciò permette di correggere un
fenomeno rifrattivo che è l’aberrazione cromatica (non si può eliminare in nessun modo, c’è
sempre).
 Fisiologia - Lezione del 18/11/03

[Link] P. Montarolo

CAMPIMETRIA: misura del campo visivo binoculare e monoculare.

Il campo visivo binoculare

Se un oggetto o parte di esso si proietta sulla macchia cieca di un occhio, per ragioni geometriche
non va a proiettare sulla macchia cieca dell’altro occhio, quindi l’oggetto viene visto. La zona
tratteggiata è la parte comune, visibile da entrambi gli occhi, mentre le parti in bianco laterali
sinistra e destra, sono di pertinenza di ciascun occhio, le cosiddette semilune rispettivamente
nasale e temporale. Il clinico oftalmologo utilizza questa metodologia per vedere se il paziente
presenta delle zone di alterazione del campo visivo, ovvero se ci sono delle zone che il paziente
non percepisce, non vede. Queste zone si chiamano scotomi. Lo scotoma fisiologico del campo
visivo monoculare è la macchia cieca di Mariotti.
Riassumendo, il mondo circostante che vediamo stando fermi con la testa e fissando un punto, lo
chiamiamo campo visivo. Esiste una pertinenza comune e una pertinenza specifica di ciascun
occhio. Il campo visivo ha la sua proiezione sulla retina, e tale proiezione è capovolta: ciò che nel
campo visivo è sopra è visto dalla retina al di sotto dell’orizzonte, e ciò che è a destra è visto a
sinistra. L’immagine è invertita e capovolta.
Negli animali, come l’uomo che hanno una grossa sovrapposizione dei campi visivi monoculari,
vale a dire che hanno gli occhi centrali, (e non laterali come il cavallo, nei quali le sovrapposizioni
sono minime), si ha la proprietà della stereoxi , e perde però la capacità esplorativa. Gli animali
con gli occhi laterali hanno una visione molto più panoramica.
Tuttavia l’uomo vede un oggetto come singolo grazie al fenomeno dell’incrociamento di alcune
delle fibre provenienti dalla retina. Gli animali con gli occhi laterali hanno pochissimo
incrociamento, non gli serve, mentre in quelli con gli occhi frontali hanno molto incrociamento.
Gli assoni delle cellule gangliari che si trovano nella parte nasale della retina di un occhio e
dell’altro si incrociano a livello del chiasma. Gli assoni delle cellule gangliari che si trovano nelle
parti laterali o temporali della retina non si incrociano. Dal chiasma ottico emerge un nuovo fascio
neurale che si chiama tratto ottico, che veicola le fibre provenienti dalla parte temporale di un lato
più gli assoni delle cellule gangliari della parte nasale della retina dell’altro occhio. Questi assoni
vanno al corpo genicolato laterale, che fa parte del talamo. Nell’ambito del corpo genicolato
laterale le cose non sono mescolate, ma sono disposte in maniera estremamente ordinata. Vi sono
dei nuclei ciascuno dei quali è di pertinenza delle fibre provenienti da un occhio, quindi non c’è
mescolamento.
Le cellule gangliari oltre ad essere suddivise in ON ed OFF, possono anche essere divise in
- P = PARGOCELLULARE= corpo cellulare piccolo
- M=MARGOCELLULARE= corpo cellulare grande
Tale suddivisione anatomica sottende una suddivisione funzionale estremamente importante. Da
qui originano infatti due sistemi paralleli delle vie visive che si chiamano VIA
PARGOCELLULARE o CANALE “P” e VIA MAGNOCELLULARE o CANALE “M”.
Le cellule di tipo M finiscono nelle prime due lamine, ciascuna delle quali è dedicata ad un occhio.
Gli assoni delle cellule gangliari di tipo P vanno a finire nelle altre quattro lamine, rispettando
sempre la dominanza oculare, ovvero il fatto che una lamina riceve gli assoni provenienti da un
occhio e la lamina vicina riceve quelli provenienti dall’altro occhio.
Recentemente è stata classificata un’altra categoria di cellule gangliari, chiamate “I”, la cui
funzione è ancora sconosciuta e sui testi non sono ancora riportate.
Le due vie, P e M saranno sempre sistemi in parallelo, e tale parallelismo diventerà sempre più
complicato. Il nervo ottico, il tratto ottico e chiasma ottico veicolano fibre che portano informazioni
diverse tra loro. Ciascuna fibra contribuisce alla percezione visiva.
Dal corpo genicolato laterale queste fibre vanno a livello della Corteccia Visiva Primaria o V. La
porzione dedicata alla rappresentazione delle fovea è molto più estesa rispetto alle altre parti della
retina, per quanto queste siano anatomicamente più estese rispetto alla fovea. Anche in questo caso
vale la logica per cui la rappresentazione di una zona a livello della corteccia cerebrale è
direttamente proporzionale al numero di recettori contenuti ed indipendente dalle dimensioni
anatomiche.
Lesioni delle vie ottiche
Tali lesioni possono essere causate da fenomeni traumatici, emorragici e così via.
1- Sezione del nervo ottico: determina la cecità (monoculare)
2- Sezione a ½ del chiama ottico: determina un deficit dei due emicampi laterali. Questa è una
condizione caratteristica dei tumori dell’ipofisi, che si trova sopra il chiasma.
3- Sezione del tratto ottico: si ottiene un deficit analogo al precedente. In questo caso però è
un’emianopsia omonima, in quanto interessa o la parte destra o quella sinistra a seconda che
rispettivamente la lesione riguardi il tratto ottico di destra o di sinistra
4- Lesione vicino alla corteccia.

Corteccia visiva primaria.

Le fibre arrivano al quarto strato della corteccia visiva primaria, dando una striatura biancastra. La
corteccia si differenzia nei vari punti (ad esempio la corteccia frontale e quella visiva primaria) in
base allo spessore dei vari strati, ovvero in base al numero differente di cellule che occupano i vari
strati. Nella corteccia visiva primaria, lo strato quattro è molto spesso, ed è suddivisibile in
substrati (alfa, beta, gamma…).
Le cellule del sistema P e quelle del sistema M non si mescolano a livello del quarto strato, ma si
distribuiscono in substrati diversi e alcune vanno addirittura al di fuori del quarto strato. L’unica
via d’uscita dalla corteccia sono gli assoni delle cellule piramidali. Le afferenze sensoriali arrivano
al quarto strato della corteccia, quelle provenienti da altre parti arrivano al secondo strato.
La corteccia visiva primaria, dal punto di vista funzionale, è organizzata in
- COLONNE A DOMINANZA OCULARE, ovvero in uno strato di corteccia che va dalla pia alla
sostanza bianca, una fetta, dove la maggior parte delle cellule risponde fondamentalmente ad
un occhio; la fetta vicina risponde prevalentemente all’altro occhio. Ci sono tuttavia anche
neuroni binoculari, che rispondono sia ad un occhio che all’altro. Il concetto di colonna di
dominanza oculare è stato sviluppato con un metodo elettrofisiologico: è stato messo un
elettrodo nella corteccia e si è stimolato un occhio con flash luminosi. Analizzando le risposte
agli stimoli si è riusciti a caratterizzare la corteccia ed è stata rilevata questa alternanza. La
corteccia visiva primaria è spessa circa 2 mm e larga 250-300 micron. Iniettando in un occhio un
amminoacido marcato, questo giunge alle cellule della retina ed in particolare dalle cellule
gangliari, da dove, tramite il trasporto assonico viene impacchettato in vescicole che vengono
liberate a livello del corpo genicolato laterale, e da qui alla corteccia. Le radiazioni emesse
dall’amminoacido impressionano una pellicola fotografica e compare un’immagine a strisce.
La seconda categorizzazione funzionale visibile quando la corteccia visiva è in attività, è la
- COLONNA DI ORIENTAMENTO. Ha un’informazione molto più sofisticata. L’orientamento
riguarda una banda luminosa utilizzata per esplorare il campo recettivo delle cellule della
corteccia visiva primaria. Le cellule piramidali di V1 che ricevono informazioni dagli assoni
che arrivano dal corpo genicolato laterale, hanno a loro volta dei campi recettivi che però non
sono circolari, ma ellittici, in quanto prevale una dimensione rispetto all’altra. La cellula
piramidale è attivata da uno stimolo luminoso appropriato, che è stato scoperto per caso, a
seguito del fatto che nel proiettore utilizzato per illuminare il campo visivo è stata inserita una
diapositiva rotta, per cui a livello della lesione si è formata una linea di diversa luminosità. La
modalità di risposta è influenzata enormemente dall’orientamento della barra luminosa.
 Fisiologia

[Link] Montarolo

Lezione del 19/11/2003

(Manca la registrazione dell’inizio della lezione)

Proseguendo nell’organizzazione funzionale, è stato scoperto un ulteriore ordine funzionale anche
qui rappresentabile come strisce di corteccia, nel quale troviamo neuroni dotati di determinati
campi recettivi: il neurone risponde se poniamo nell’ambito del campo recettivo una barra
luminosa, una striscia di luce. Questa striscia di luce funziona solo se ha un determinato
orientamento spaziale (verticale, orizzontale…tutte le possibili inclinazioni comprese tra 0° e 360°).
Vediamo degli esempi di registrazioni elettrofisiologiche della corteccia visiva del gatto ( sempre a
livello della corteccia visiva primaria V1), dove registriamo un determinato neurone,
probabilmente di tipo piramidale, che aumenta la sua frequenza di scarica solo in determinate
condizioni. Presentando infatti la barra di luce verticale la cellula risponde con un certo numero di
potenziali d’azione. In un altro esperimento viene presentata la barra di luce orizzontale: in questo
caso la cellula non risponde per nulla; modifichiamo ancora l’orientamento e ci troviamo per
esempio in una condizione in cui la barra non è perfettamente orizzontale ma forma un angolo con
la linea orizzontale che abbiamo preso come riferimento, e vediamo che la cellula piramidale che
stiamo registrando scarica per tutto il periodo in cui viene presentata la barra luminosa.
In questo modo i ricercatori hanno esplorato tutta V1 e hanno scoperto un ordine nella
disposizione delle cellule.[presenta uno schema della corteccia in cui sono inseriti degli elettrodi].
Osserviamo che se un elettrodo viene inserito all’interno della corteccia, troviamo che tutte le
cellule da cui registriamo rispondono solo se la barra luminosa forma un angolo di 10° con il piano
orizzontale. Se approfondiamo l’elettrodo e passiamo in un’altra zona corticale, incontriamo
cellule che per rispondere devono ricevere uno stimolo in cui la barra luminosa abbia un
orientamento verticale. Andando ancora più in giù troviamo cellule per le quali la barra deve
essere orizzontale e così via.
Esplorando in questo modo le varie “fettine” di corteccia e le diverse cellule, copriamo tutti i
possibili confini di un oggetto, confini risolvibili in barre di diversa inclinazione. Il sistema visivo
quindi analizza i contorni per farci così percepire la forma degli oggetti. In questo modo possiamo
percepire anche i contorni di un oggetto curvo in quanto sono risolvibili in barre con diversa
inclinazione con intervalli molto piccoli tra le une e le altre.
Le cellule che rispondono solo all’inclinazione della barra che si trova nell’ambito del loro campo
recettivo si chiamano SEMPLICI (queste cellule si trovano solo in V1, nelle altre aree extrastriate
non ci sono in quanto i gangli recettivi diventano più sofisticati)
Vediamo come arriva l’informazione alle cellule piramidali per comportarsi in questa
[Link] che sulla cellula piramidale semplice convergano tre cellule ,che chiamiamo
ON, provenienti dal corpo genicolato laterale; la cellula piramidale scaricherà quando tutte queste
cellule sono attivate. L’attivazione simultanea avviene disponendo verticalmente la barra
luminosa, mentre se cambio l’inclinazione posso attivare solo una di queste cellule ON. Da questa
analisi si evince che la cellula corticale semplice ha un campo recettivo di maggiori dimensioni di
quelle gangliari, perché occorrono 3 campi recettivi per attivare la cellula piramidale semplice.
Sempre nell’ambito della V1 esiste un altro tipo di cellula che si chiama COMPLESSA dove la
dimensione del campo recettivo è maggiore, il che indica un ulteriore stadio elaborativo. Anche in
questo caso la cellula necessita di una barra luminosa per rispondere allo stimolo ma,
diversamente dalla cellula semplice, la barra deve muoversi in una particolare direzione. Il
movimento deve essere infatti perpendicolare al suo orientamento:se la barra è verticale, si
muoverà in orizzontale. Anche in questo caso sulla cellula corticale complessa convergono tre
cellule semplici ciascuna delle quali si attiva se attraversata con una certa inclinazione dalla barra.
Ovviamente il campo recettivo della cellula della cellula complessa è maggiore rispetto a quello
della cellula semplice e ancora più grande di quello delle cellule gangliari della retina e, ad
esempio, di quello delle cellule del corpo genicolato laterale
Quelle che fino adesso abbiamo considerato non sono gli unici tipi di cellule corticali della V1, ce
ne sono infatti un numero considerevole che non rispondono né al movimento né all’orientamento
ma bensì al colore. Queste ultime sono organizzate in strutture grossolanamente cilindriche che
prendono il nome di BLOB. Questi ammassi cellulari sono stati scoperti grazie all’utilizzo di un
marcante delle citocromo ossidasi: le cellule che risultano maggiormente colorate hanno un
metabolismo più elevato e sono appunto quelle deputate al riconoscimento del colore. Per capire la
struttura dei blob dobbiamo considerare l’unità operativa elementare, rappresentabile come un
cubo di corteccia V1: se dividiamo questo cubo in due parti, otteniamo due “ipercolonne” in
ciascuna delle quali sono presenti cellule che rispondono prevalentemente a un occhio o all’altro.
Ortogonalmente a questa direzione troviamo le cellule che rispondono a uno stimolo colorato i
blob appunto.
Osservando la struttura di V1 viene da pensare che l’immagine dell’oggetto sulla retina venga
elaborata analizzando indipendentemente la forma, il colore, il movimento. Esiste un’abbondante
casistica clinica che fa pensare che questo sia vero: ci sarebbero dei canali in parallelo ciascuno dei
quali con il compito di elaborare un elemento dell’immagine visiva. Questa casistica entra nella
terminologia di carattere essenzialmente psicologico identificata da Freud con il termine di
agnosia. Questa patologia viene definita come l’incapacità di un’esperienza sensoriale senza che ci
sia compromissione dei sistemi sensoriali periferici.. Ad esempio troviamo pazienti che hanno
occhio e retina perfettamente funzionanti ma che,se gli chiediamo di descrivere un oggetto,
possono avere difficoltà a farlo. L’agnosia dunque insorge per distruzione delle aree corticali
elaborative.
Esistono tre tipi di agnosia:
1. Per la forma: il paziente non distingue la forma di un oggetto nonostante percepisca il
colore, il movimento e la profondità di campo. Una delle più “spettacolari” agnosie per la
forma e la cosiddetta prosopoagnosia cioè l’incapacità di riconoscere i volti; in alcuni casi
più gravi il paziente non è in grado di riconoscere addirittura il proprio volto. Una modesta
forma di prosopoagnosia ce l’ ha ciascuno di noi quando: se ad esempio osserviamo un
gruppo etnico diverso dal nostro: inizialmente i diversi soggetti possono sembrarci tutti
uguali!
2. Per il colore (acromatopsia) : i pazienti vedono il mondo in bianco e nero ( da non
confondersi con i difetti congeniti che vanno sotto il nome di daltonismo).
3. Per il movimento (acinetopsia) : i pazienti vedono per fotogrammi.
Queste patologie insorgono in seguito a lesioni corticali situate in zone diverse tra loro. Ci possono
essere zone comuni ma è evidente la lesione in territori completamente diversi: infatti l’esempio
classico della prosopoagnosia è la lesione bilaterale delle parti centrali dei lobi infero-temporali.
Avendo trovato pazienti con disturbi visivi così ben separabili, ha senso pensare che esistano
canali in parallelo attraverso i quali passa l’informazione. Si è infatti scoperto che a livello della V1
il sistema si divide in tre parti che chiamiamo: blob, interblob e cellule in particolari gruppi di
strati. Mentre a livello della V2 è stato possibile individuare gruppi neuronali compresi in
particolari formazioni evidenziate con il marcante per la citocromo ossidasi: in questo modo sono
state scoperte strisce sottili ( cellule raggruppate in strisce sottili), strisce più spesse (cellule
compattate in modo tale da dare al microscopio l’immagine di una striscia più spessa) e, in mezzo
alle due, una striscia pallida cioè meno colorata. I due sistemi, in V1 e in V2, sono collegati in
quanto gli assoni dei blob vanno alle strisce sottili, gli assoni degli interblob vanno alle strisce
pallide e le cellule restanti vanno alle strisce spesse.
Esistono poi il sistema P e il sistema M. Il primo si divide in due parti a livello della V1. quello che
origina dai blob che fondamentalmente è deputato alla percezione del colore, e quello che origina
dagli interblob che è essenzialmente per la forma. Il sistema M invece è responsabile della
percezione del movimento. Tra M e P esiste una terza via per la percezione della profondità di
[Link] questi canali siano in una certa misura indipendenti, non sono nettamente
separati: è infatti difficile trovare un paziente con lesioni “pure” o solo per il colore, o solo per la
forma ecc…
Analizziamo adesso questi canali separatamente.
Forma: è una funzione molto complessa perché interpretativa [proietta alcune immagini con
illusioni ottiche]. In particolare nell’area infero-temporale esiste un gruppo di neuroni deputati
all’analisi del volto. In caso di lesione a questi neuroni, il soggetto perde la capacità di riconoscere i
volti ma continua ad avere la capacità di riconoscere forme di oggetti più semplici. Il campo
recettivo di questi neuroni è molto ampio perché solo se sulla retina è presentato un volto la cellula
risponde.
Movimento: esistono due modi per la percezione del movimento. In un caso l’occhio è fermo e
l’oggetto si muove cioè l’oggetto “scivola” sulla retina; la seconda modalità l’abbiamo quando
l’oggetto si muove e l’occhio lo segue con conseguente movimento della testa. Per capire cosa sta
alla base della percezione del movimento possiamo pensare al funzionamento del cinematografo:
vengono proiettate delle immagini statiche ad una certa frequenza e in questo modo abbiamo la
percezione del movimento. Lo stesso effetto si ottiene accendendo in sequenza un certo numero di
lampadine messe in fila: si ha la sensazione della luce che si sposta mentre in realtà non è così.
Il funzionamento di queste cellule è abbastanza complesso. [proietta l’immagine di un reticolo] se
noi muoviamo il reticolo, il neurone risponderà sia analizzando gli elementi del reticolo costituiti
da un certo tipo di sbarre, sia gli elementi del reticolo costituiti dalle sbarre ortogonali rispetto a
quelle di prima: analizza gli elementi singoli del reticolo stesso.
Esistono poi in MT (medio temporale) dei neuroni che fanno la somma vettoriale di queste strisce:
vede quindi la reale inclinazione del reticolo e il reale movimento; andando a turbare con elettrodi
l’attività di questi neuroni, il soggetto cessa di avere la reale percezione del movimento.
Montarolo 21-11-2003 cassetta 1

Voi siete dei selezionati… è tutto relativo. Dovreste riuscire a capire. Avere la visione dei colori è
un grosso vantaggio evolutivo perché vuol dire essere in grado di differenziare meglio tra un
numero molto più elevato di caratteristiche unitarie, cioè le gradazioni monocromatiche = ~ 5000
gradazioni, invece la visione dei colori permette la distinzione di 7 milioni.
Questo vantaggio evolutivo si perderebbe se al cambiare dell’illuminante (la sorgente di luce)
cambiassero anche le tinte per cui ad es. un limone diventasse blu. In base alla teoria classica
della visione dei colori, vale a dire la tricromatica che sarebbe meglio dire teoria dei recettori della
visione dei colori, quella di Helmutz Jang che dice che siccome abbiamo tre tipi di pigmenti il
colore risulta dalla attività proporzionale di ciascun tipo di cono (ciascun tipo di pigmento) e quindi
in sostanza la sensazione colorata risulterebbe dalla mescolanza di queste. Contro questa teoria
c’è il fatto che cambiando l’illuminante questo si verrebbe a distorcere. In altre parole, se
l’illuminante è ricco in maniera proporzionale delle tre lunghezze d’onda, breve media e lunga
rispettivamente, ed è impreciso dirlo, badate bene, blu verde e rossa, e io adesso passo ad una
luce artificiale in cui se io avessi un telefotometro potrei misurare la proporzione di queste tre
principali lunghezze d’onda che escono da quella lampadina, la proporzione sarebbe diversa.
Nonostante questo, i colori ci appaiono nella stessa maniera. Vi faccio l’esempio della luce
dell’alba. La componente in proporzione delle principali lunghezze d’onda è diversa da quella della
luce del meriggio, da quella della luce della lampadina, al tramonto. E se fosse interamente vera la
teoria di Helmutz la teoria dovrebbe cambiare invece non cambia.
Questo è un apparente paradosso, conosciuto già da parecchio tempo, infatti Helmutz stesso si è
accorto di questa difficoltà e ha scritto 3 parole dove mette questo: la mia teoria è vera se non si
tiene conto dell’illuminante. La traduzione inglese è “Discount the illuminant” … io non conosco il
tedesco. Invece dobbiamo tenerne conto. Allora come si spiega l’apparente paradosso: al
cambiare dell’illuminante il colore rimane costante. Si spiega è stato Land, l’inventore della
polaroid, un fisico che si è fatto un sacco di soldi con la sua invenzione ma non ha perso la
curiosità scientifica e ha cercato di risolvere con esperimenti questo apparente paradosso che il
SN sembra aver risolto. Questa teoria Land stesso l’ha chiamata RETINEX. È una crasi tra 2
parole, retina e cortex. Il che vuol dire che non è che non dà importanza alla teoria classica, per i
coni, i pigmenti diversi, quello è validissimo. Però ha sottolineato l’importanza dell’attività del SNC.
Questa teoria è abbastanza complicata.
Chi volesse leggere le parole originali di Land può andare sulle pubblicazioni sue. C’è una
pubblicazione su “Le Scienze” e raccolta nei “Quaderni delle scienze” di qualche anno fa, intitolata
“Il Colore”. Non è facile comunque.
Questa non è soltanto una teoria, perché i fisiologi si sono buttati ad analizzare l’attività della
corteccia visiva in particolare quella parte deputata alla visione dei colori, che non è la V1 ma la
V4, fuori dalla corteccia visiva primaria, dà nell’infero-temporale. Hanno trovato il corrispettivo
neuronale di cui io non vi parlo. Cerco di convincervi attraverso una disamina dei principali
esperimenti di Land. Innanzitutto: è possibile metterci in una condizione in cui a seconda
dell’illuminante la nostra sensazione colorata cambia? È possibile! Sono condizioni molto
particolari ma è possibile e vediamo come.
Attraverso questo esperimento vedrete che quello che fa il cervello è paragonabile a delle costanti
fisse proprie di ciascuna superficie riflettente la luce. Allora vediamo un lucido: questo è un
esperimento di Land. È una condizione sperimentale un po’ complicata, ci và mezz’ora per capirla.
Premesso: tutto ciò che sto spiegando nella pratica clinica non serve a niente. Dovete usare il
cervello. Utilizziamo una superficie variamente colorata. Sono patch senza forme particolari che
possono essere ricordate, ciò per togliere ogni influenza della memoria sul riconoscimento del
colore. E qui siccome questa superficie ricorda un quadro di Mondrian l’hanno chiamato
l’esperimento di Land-Mondrian, ma Mondrian non c’entra niente. Di che cosa abbiamo bisogno?
Di un osservatore e di 3 proiettori. E ad esempio ci fissiamo su questa piccola zona del quadro che
appare verdastra e attraverso 3 telefotometri misuriamo per ciascuna delle 3 lunghezze d’onda
principali, lunga media corta, blu rossa verde, ciò che questo piccolo quadratino mi manda e
questo è un dato oggettivo. Accendo il proiettore blu, che spara luce a bassa lunghezza d’onda,
punto il mio telefotometro su questa piccola superficie e vario l’intensità luminosa in modo che di
qui mi esca fuori in gradazioni artificiali il valore 1, cioè l’entità di luce riflessa. Poi spengo il
proiettore blu 1 e accendo il proiettore 2 e di nuovo mi punto il telefotometro su questa piccola area
e faccio in modo, variando il reostato del proiettore, che questa stessa superficie mi rifletta
un’intensità della radiazione media adesso uguale a 1 come prima. Di nuovo spengo e accendo il
terzo. In altre parole io con questi 3 proiettori monocromatici vario l’intensità di luce in modo che
ciascuna delle 3 onde delle 3 luci diverse per λ sia esattamente uguale.
Se fosse vera la teoria tricromatica che sensazione dovremmo avere noi? La miscela delle 3
componenti, blu verde e rosso, dovrebbe darmi il bianco. Adesso io accendo tutti e tre i proiettori e
il pezzetto è verde. Lo sposto su un altro patch che è rosso e mi appare rosso. In che condizioni
questo patch verde può diventare bianco? Soltanto se io mi metto in questa condizione particolare,
vale a dire isolo il patch verde da tutto il resto. Tutto il resto è nero. In queste condizioni il patch
diventa bianco. Ed è giusto, perché la superficie rifletta nella stessa quantità la luce verde, rossa e
blu. Solo in questa situazione particolare di visione con la superficie isolata dal contesto. Avete
capito? Il punto è che quando il patch è insieme agli altri mi appare verde, se è da solo mi appare
bianco.
Che differenza c’è tra questa condizione (A, di isolamento) e questo? Qui io non ho le altre
superfici con cui paragonarmi, mentre nella condizione A il cervello dell’osservatore fa dei paragoni
tra l’emissione di luce del patch e l’emissione della luce degli altri patch, che sarà diversa.
Uno si chiede: cosa viene paragonato? Un qualcosa di costante, che non cambia, tra le varie
superfici che ci appaiono diversamente colorate. Il cervello deve enucleare dalle varie superfici
qualcosa che è uguale per ciascuna superficie, che non cambi mai, nonostante varino le condizioni
di illuminazione. Che cos’è che non cambia mai? È la RIFLETTANZA, proprietà della superficie
riflettente. Essa è la percentuale di Energia di ciascuna λ che viene riflessa da quella superficie.
Perché è costante nella superficie.
Qui c’è una spiegazione terra terra della riflettanza. Ammettiamo di avere una superficie che io
dico essere rossa. Qui c’è una luce incidente; per farvi capire che la riflettanza non cambia, la
regolo io come voglio io. Per sapere qual è la componente tricromatica di quella lampadina lì uso
degli strumenti; per sapere innanzitutto che Energia ha quel fascio incidente che arriva e di
ciascuna delle 3 λ d’onda qual è l’energia. Io vi ho messo dei numeri. Vedete questa luce che
verosimilmente è bianca, ma non ci interessa, spara alla lunghezza d’onda lunga => qual è la
componente energetica? 100 milliwatt. La componente della media? 100 mW e anche la
lunghezza d’onda corta, uguale.
La luce incidente cade su una superficie, ciascuno di questi elementi viene riflesso. Ma non viene
riflesso nella stessa maniera come uno specchio o una superficie lucida, ad es. da una superficie
rossa, cioè per il fatto che quella superficie si comporta in questo modo diventerà nel mio cervello
rossa, ma non c’è il colore fiori, è una colorazione del cervello; questa superficie rifletterà il 90%
della radiazione lunga, quindi di 100 mW ne rifletterà 90, rifletterà il 20% della media e gli altri sono
assorbiti. Dell’onda corta rifletterà il 5% solo, sparerà fuori 5 mW. Cambio ora illuminante, uso
un’altra luce. Cambieranno queste percentuali di riflessione, cioè la riflettanza? No, rimane
costante. Uso la stessa superficie rossa e mi spara una luce un po’ strana. Che verosimilmente
sarebbe sul verdastro, perché quei 100 mW delle radiazioni lunghe che verosimilmente se io la
guardassi questa luce qua è sul verdastro perché ha quei 100 mW, 400 mW delle radiazioni medie
e 140 mW delle corte. Cosa sparerà fuori? Il 90% delle lunghe, perché riflette sempre nella stessa
maniera, delle lunghezze d’onda medie il 20% (80 mW su 400) e così via.
La Riflettanza è una proprietà fisica della superficie che rimane inalterata e il cervello lavora su
questa roba perché non cambia mai, nonostante fosse cambiato il raggio incidente.
Riprendiamo questo concetto con dei numeri, vi faccio un disegnino.
Anziché ……c’ho anche dei gessi colorati ….. verde e rosso. Due superfici qui mentre faccio e
darò i numeri, poi vi faccio la domanda. Non c’ho voglia di riempirlo tutto, ma voi mi avete capito.
Lo vedete rosso? Si. E qui sotto, verde. Sono 2 superfici diverse. Adesso le illuminiamo entrambe
(prima ce n’era solo una) con una luce inizialmente, p.e. lampadina, io non sono capace a
disegnare. La componente lunga = 100 mW, la media = 100 mW, la corta 100 mW, come prima.
La luce lunga rifletterà come prima, il 90%, la media 20% e la corta 5%. L’altra superficie non si
comporterà come questa: avrà 5% della componente lunga, 90% della media e 20% della corta.
Avendo usato 100 mW viene fuori 90 di qua, 20 mW e 5 mW. Nell’altra => 5 mW, 90 e 20mW.
Chiaro fin qua? E ora cambiamo illuminante. L’illuminante è un po’ strano perché rimane 100 mW
lunghezza lunga e artificialmente io sparo 1.000 mW nella lunghezza d’onda media, 100 mW nella
corta. Questa corta reagirà esattamente come prima e vediamo cosa viene fuori, dalla λ lunga non
cambia nulla, nella media: se vedo che superficie rossa riflette il 20%, il 20% di 1.000 quant’è? 200
mW. Qui quanto sarà il 90% di 1.000? 900. sia la superficie rossa che la verde riflettono
proporzionalmente un quantitativo maggiore. Se fosse vera solo la teoria tricromatica, entrambe le
superfici dovrebbero apparirmi verdi, invece no, continuano ad essere una rossa e una verde. In
che condizioni questa potrebbe comparirmi verde? Che prima era rossa? Se fosse isolata, ed è
giusto che mi compaia verde perché la superficie A è quella che sotto questa strana luce mi riflette
la luce a λ media in maggior quantitativo.
Se le 2 sono insieme, questo rosso non sarà rosso come prima, ma rosso è. Quest’altra, in
isolamento continua a comparirmi verde. Spara 900. Perché sotto quella luce la prima superficie
continua a comparirmi rossa? Perché evidentemente qualcuno fa dei paragoni, e mi dice: tu mi hai
messo più componenti verdi che rosse? Benissimo, ma c’è la superficie verde che me ne manda
molti di più.
Il cervello non è un telefotometro: cosa usa per misurare la riflettanza? L’equivalente biologico
della riflettanza, che è la luminosità: non si misura con uno strumento, perché è una sensazione.
Quando il soggetto dice questo è + o – luminoso.
Io utilizzo 2 superfici, una rossa e una verde, come quelle di prima. Cosa vuol dire luminosità?
Abbiamo visto che la superficie rossa riflette bene la luce a λ lunga e molto meno bene la λ media.
Io illumino questo patchwork fatto di 2 superfici con una luce rossa. Se avessi il telefotometro: 90%
e 20%. Biologicamente, siccome la superficie verde riflette poco la lunghezza d’onda lunga, mi
appare molto poco luminosa, quasi da sembrarmi nera, mentre la parte rossa mi appare bene. Il
contrario se illumino la stessa superficie con una luce monocromatica verde.
Questo è ciò su cui il cervello lavora. Per non tener conto della luce incidente non fa altro che fare
paragoni tra le varie percentuali di luminosità di ciascuna superficie colorata per ciascuna
lunghezza d’onda, che non cambiano, e dopo i paragoni fa saltare fuori il risultato.
La cosa interessante è che un certo Zeki, neurofisiologo della University College, si è messo a
studiare le cellule che sono interessate a questi paragoni e le ha trovate in V4.
Recentemente è uscito un articolo (lo cito ma non capisco), dove c’è un paziente che vede in
quella condizione di colore isolato: è una visione molto strana, perché questa struttura adatta a
fare i paragoni non funziona.
L’importante è che per estrarre la sensazione dei colori il nostro cervello deve fare i paragoni,
registrare i diversi gradi di luminosità che riflettono la riflettanza delle varie superfici. E quindi solo
se ci sono 2 superfici almeno possiamo mantenere la costanza dei colori, se ce n’è 1 sola il
paragone finisce e quindi la sensazione sarà dettata solo dall’onda elettromagnetica della λ
principale, più magneticamente efficace.
Sui testi non c’è, ma secondo me è la chiave per capire il significato biologico della visione dei
colori. Troverete sui testi le cecità al colore, coi pigmenti, io non ve lo faccio. Fine della visione.
Analizziamo un’altra modalità sensoriale basata sui percettori. Il recettore visivo è un telecettore,
registra uno stimolo lontano, che sta fuori.
Ora lo stimolo è sempre un’onda, ma invece che elettromagnetica è pressoria: infatti parliamo
dell’udito. [Gira]
Le illustrazioni non si capiscono. L’anatomia si può chiedere all’esame e lo studente che non le
sappia verrà bocciato.
Che nota è? Tutti pensate che sia un La, e invece è un Do! [eh, io me n’ero accorto… -voce ironica
di un compagno, forse Carlo-] Trasmissione aerea. Se lei avesse problemi al sistema uditivo
potrebbe risolvere con la trasmissione ossea, però…
Beethoven, eh, poverino, l’unico che non doveva diventar sordo…però, insomma, se l’è cavata lo
stesso. Adesso sentite un suono diverso da prima? Ma non è possibile, lei che musica sente? Gli
U2? Loro la sanno la musica. Poi ve li faccio sentire al microfono. Questo sembra più alto, che
nota è? Lei la sente la musica, ha presente un pianoforte, le ottave? Se questo è un DO, questo è
spostato di una ottava. Va bè. Lo sposti finché non scotta. Voi vedete in questa diapositiva un’onda
di contrazione e rarefazione dell’aria o del solido o del liquido generate da una sorgente sonora. La
sorgente più di base è il diapason. La rappresentazione grafica: quando il diapason oscilla, se va
in questo senso comprime l’aria, se viene in quest’altro la decomprime. Cosa importante: le
molecole d’aria non si spostano, semplicemente gli urti tra di loro si passano come le onde del
mare, non spostano la barca che va solo su e giù. È una forma di energia. La rappresentazione
grafica di questa compressione/rarefazione è una sinusoide caratterizzata da una lunghezza
d’onda e da un’ampiezza. Nell’aria, se non ci sono le molecole il suono non si propaga e ciò
avviene nel vuoto, mentre la luce sì. La velocità con cui il suono si propaga dipende dal mezzo.
Nell’aria 340 m/s. nell’acqua è più veloce, sui 1450 m/s. nell’acciaio di più.
È molto raro sentire un suono con questa caratteristica sinusoidale assolutamente semplice.
Questo è un suono puro, come il diapason. La maggior parte dei suoni che sentiamo, compreso il
linguaggio e la musicaccia che ascoltate voi, sono composti di un’armonica fondamentale con altre
armoniche che la accompagnano. L’insieme dell’onda fondamentale, un DO suonato da un violino
e un DO del pianoforte è diverso. È la caratteristica del timbro e il suo equivalente fisico è la
diversa componente delle armoniche.
La fondamentale rimane costante e rimane un suono puro. Questo è suono semplice, o tono, e
questo è suono complesso: A e B hanno la stessa fondamentale. Perché qui non ha armoniche,
qui sì e si tirano fuori con l’analisi di Fourier. Però la sensazione che noi abbiamo è qualcosa di
distinto, cioè il timbro.
L’altra distinzione si può fare con la frequenza, o, se vogliamo, il periodo. Abbiamo suoni gravi
(bassa ν) e acuti (alta ν).
Un’altra cosa che può distinguere un suono dall’altro è l’ampiezza dell’onda: forte, piano.
Quando in un suono non è possibile riconoscere l’andamento sinusoidale lo definiamo “rumore”.
Non si riesce ad evincere né le frequenze fondamentali né le armoniche ed è una cosa fastidiosa.
Come si misura il suono? Di queste possibili frequenze di onde il nostro orecchio ne percepisce
una banda limitata, da 20 o 10 a 20.000 hz. Sopra si chiamano ultrasuoni, sotto infrasuoni.
Animali come le balene emettono e percepiscono gli infrasuoni. È raro trovare un orecchio che
senta bene i 10 e i 20.000 hz. L’orecchio giovanile ce la fa, invecchiando si perde l’ampiezza della
banda. Anche qui conta molto l’allenamento, ci aiuta a discriminare molto meglio. Se non si allena
la modalità, si perde.
L’unità di misura in cui si valuta l’Energia sonora, a uso medico, non assoluto e fisico, è qualcosa
di relativo. Se no si può misurare l’Energia di pressione o l’intensità sonora che sono misure
assolute. I medici fanno un paragone tra un suono soglia e quello in questione. Si usa il Bell, quello
dei telefoni. È un rapporto tra (???) …….logaritmo in base 10 fra l’intensità del suono in esame e
l’intensità di quello di riferimento. Allora si usa il decimo, il decibel, detto dB = 10(l/10), logaritmo.
Nella clinica anziché usare l’I si usa la P sonora, ma mettere la Pressione al posto dell’intensità è
sbagliato, perché che relazione c’è tra P e I? numericamente I=P2, però si dimenticano il quadrato.
Per cui un suono sogliare che valore in dB ha? Se Pi = P0 il rapporto è 1, quindi dB = 0 è un suono
sogliare. Quando cominciamo a parlare siamo intorno ai 140 dB: quante volte è superiore alla
soglia? Fate il calcolo questo week end. Ora vediamo l’organo per la ricezione del suono,
l’orecchio. Vediamo lo schemino. Lo stimolo adeguato è uno stimolo meccanico che deriva da un
lungo processo che comincia con un’onda sonora, di compressione e rarefazione, che viene
veicolata dall’orecchio, dal padiglione, a livello del meato acustico o canale volitivo e va a far
vibrare della stessa frequenza la membrana timpanica. Essa può essere più o meno lassa in
funzione della tensione di un muscolo tensore del timpano ad esso associato, innervato da .. [non
lo dice] . Serve ad impedire un’eventuale traumatologia se il suono è troppo forte. Dal timpano c’è
una serie di elementi meccanici che portano l’onda all’organo recettoriale che è a valle. Se non ci
fosse il sistema meccanico l’organo recettoriale perderebbe il 99,9% dell’energia dell’onda sonora.
Basta vedere mettendo la testa nell’acqua:l’onda viene riflessa e non sentite più. Infatti i recettori
sono a bagno nel liquido. L’organulo è un adattatore di impedenza = timpano + ossicini.
Questa è la catena. La staffa entra a contatto con il liquido; è inserita sulla finestra ovale. Il suono
fa vibrare alla stessa frequenza il timpano. C’è la trasmissione, abbastanza efficace, ma per le
altissime frequenze non si muovono neanche, la trasmissione avviene per via ossea.
Consideriamo fino a 1500 hz: la staffa comprime un liquido nell’orecchio interno.
Nell’orecchio medio bisogna considerare un’altra cosa, la tuba di Eustachio. Essa ha la funzione di
mettere in equilibrio la pressione della cavità del meato medio con l’esterno. Basta pinzarsi il naso
e soffiare. Fate aumentare la Pressione nella camera e la membrana timpanica protrude verso
l’esterno. Non vibrerebbe mica bene. Bisogna far sì che il rapporto di pressione rimanga sempre
1:1, così la membrana può essere fedele alla frequenza del suono. Se voi fate un’immersione, in
apnea, potete avere il pericolo della rottura del timpano perché la pressione a livello del meato
acustico esterno è proporzionale alla colonna d’acqua. Ogni 10 metri è 1 atm in più. Visto che non
aprite la bocca, all’interno la P rimane decisamente più bassa. Si può spaccare e si vede perché
perde sangue. Il timpano di solito si può riparare, ma le cicatrici non garantiscono più la perfezione
della trasmissione.
Otiti catarrali, raffreddori: la tuba di Eustachio si riempie di essudato. Vedrete poi i vari tipi in clinica
ORL: può determinare dolore e disturbi uditivi.
Adesso noi ammettiamo che il timpano sia perfettamente funzionante, con tutto libero. La stanga
del diapason va su e giù con la stessa frequenza del movimento del timpano. C’è un vantaggio
meccanico perché se io ho una P=10 su tutta la membrana, sulla staffa sarà maggiore, perché la
superficie della staffa propriamente detta è più piccola, quindi ho un guadagno. Se le 2 superfici
(staffa e timpano) fossero uguali, il guadagno sarebbe nullo.
Questa staffa va su e giù ed esercita pressione e rarefazione su un liquido. Voi sapete che il
liquido è incomprimibile; se il liquido fosse in una cavità chiusa ermeticamente potremmo solo
avere pressione ma non movimento di una particolare struttura: la membrana basilare e l’organo
del Corti.
Il liquido compresso sfoga attraverso la finestra rotonda quando la staffa preme. Quando essa
torna indietro, la membrana che copre la finestra rotonda torna indietro. È fondamentale lo sfogo,
se no non ci sarebbe movimento delle strutture nel canale. In determinate patologie può capitare
che le finestra rotonda si occluda e si perde la capacità di udire, si sviluppa una ipoacusia, tanto
più grave quanto è più grave l’occlusione.
Questo è l’orecchio interno, ha una forma a chiocciola. Questo tubo dentro è sedimentato, cioè
suddiviso. La membrana basilare suddivide la scala timpanica dalla scala vestibolare. Nella scala
vestibolare c’è un’altra sepimentazione, la membrana di Meissner (? Non ho capito, controllate)
Il tubo della chiocciola, visto in sezione, con la membrana basilare. Poi c’è un’ulteriore
sepimentazione con la nostra struttura recettoriale. Questi tre tubi formano la chiocciola;
l’espressione che la descrive è la serie di Fibonacci. (Parla ora di uno morto di recente che usava
la serie, ma non si capisce chi, c’è qualcuno che continua a filosofare sul registratore…forse parla
di Escher) Il numero successivo è uguale alla somma dei due numeri precedenti [Alberto litiga con
Montarolo su come comincia la serie].
Nella scala timpanica e vestibolare passa la perilinfa, che ha una composizione ionica diversa
dall’endolinfa, il liquido che passa nel tubo di mezzo.
La diversità di composizione ionica è molto importante per la genesi del processo meccano-
acustico e la trasduzione.
Non siate così amanuensi, c’è tutto sui libri, mi dà molto fastidio all’esame sentirmi ripetere quello
che ho detto.
Questo è un vecchio esperimento a conferma che se noi applichiamo una sorgente sonora sulla
membrana ovale e sulla rotonda, la membrana non si muove. Per il fatto che le onde di pressione
e rarefazione vibrano sulla fin. Ovale, la membr. Basilare vibra alla stessa frequenza del suono. Le
due scale, vestibolare e timpanica, comunicano all’apice della chiocciola attraverso un buco che si
chiama elicotrema.
Se arriva una pressione qui, la membrana va verso il basso e aumenta la pressione nella scala
timpanica. Poiché la membrana è stretta alla base e molto più larga all’apice, vibra in maniera da
sintonizzare meglio, o vibrare di più, su alcuni tratti della membrana stessa a secondo dell’altezza
del suono. A 1600 Hz vibra di più alla base, dove è più stretta. Anche l’apice vibra, ma l’ampiezza
della vibrazione è molto ridotta. La distanza massima dalla membrana della finestra ovale è di 30
mm. 0 millimetri è proprio dove c’è la staffa.
Se noi mandiamo un suono di 25 Hz, vibra con ampiezza maggiore verso l’apice, vicino
all’elicotrema. La membrana si comporta come una serie di risuonatori; voi amate il jazz? Sapete
di uno strumento, lo xilofono, che ha tante barre di lunghezza diversa. Funziona nello stesso
modo. Non ci sono fibre di lunghezza diversa, è la larghezza che permette la variazione di
ampiezza nella vibrazione. [fine cassetta]
…diventa un sintonizzatore, o meglio decodificatore delle varie lunghezze d’onda che sono
comprese nel suono => analisi di Fourier; se voi date un suono puro 500 hz, allora fate vibrare
soltanto una parte qui così, un suono composto ci saranno tanti diversi picchi con ampiezza di
vibrazione diverse, cioè decodifico l’onda. Sulla membrana basilare è dislocato l’Organo del Corti.
Quindi muovendosi la membrana si trascinerà dietro l’Organo del Corti e, dove, al picco di onda
maggiore l’Organo del Corti sarà spostato di più, nelle immediate vicinanze.
La base stretta della membrana basilare, ………, sintonizzata sulle frequenze elevate, all’apice,
wider, è sintonizzata sulle frequenze più basse. Questo non sarebbe possibile se la larghezza
della membrana fosse costante. Guardate che è un perfetto sincronizzatore, il sistema acustico.
Incomincia con la decomposizione delle frequenze che costituiscono il suono, dando questo modo
diverso del vibrare della membrana.
Questa che voi vedete è la membrana basilare su cui è inserito l’Organo del Corti che è con le
cellule ciliate. A queste cellule ciliate deve essere convogliata l’onda presso ria in modo che
quest’onda presso ria in qualche maniera faccia muovere le ciglia del recettore, cioè le cellule
ciliate interne. E come avviene questo convogliamento? Questi sono i 2 attacchi ossei: uno è della
membrana basilare e l’altro è di questo cappello che copre le cellule ciliate dell’Organo del Corti.
I 2 punti di attacco, è la cosa interessante, non sono sulla stessa linea verticale perché se fossero
sulla stessa linea verticale non arriverebbe nulla. Perché si muoverebbero tutte insieme e invece si
deve muovere una di più dell’altra cosicché si sfreghino.
Le nostre cellule fanno muovere anche la membrana di sopra: per il differente attacco ce lo sfrega
meglio, in orizzontale. Questo sfregamento diventa maggiore dopo che l’oscillazione della
membrana è più ampia. Se voi date un suono acuto, dove sarà più ampia l’oscillazione della
membrana?
Alla base, vicino alla finestra ovale, è lì che questi recettori saranno più attivati che non lì. Non è
che non vibrino, ma vibrano molto meno e il segnale meccanico non fa generare un segnale.
Adesso io vi ho detto tutte le parti meccaniche del sistema.
 Nistagmo vestibolare

Il nistagmo è rappresentato dal movimento alternato degli occhi

Delineiamo l’esperimento:
Sono seduto su una seggiola che ruota sul proprio asse
Sono al buio per non avere stimoli visivi
La sedia gira con una certa accelerazione
La velocità della sedia passa da zero a 120
Raggiungo la velocità voluta e la mantengo costante
L’accelerazione diventa quindi zero.

Poi freno bruscamente fino ad avere velocità uguale a zero

Cosa fa l’Occhio??
Quando ruotavo la testa di dieci gradi a sx al buio si metteva in moto un riflesso vestibolo oculare che mi
faceva ruotare l’occhio 5 gradi a dx.
Ma l’occhio non gira se lo stimolo è sotto soglia
E abbiamo un guadagno dato dal rapporto tra la risposta e lo stimolo
L’occhio si muove 5 gradi a dx, la testa si muove 10 gradi a sx; 5/10: il guadagno è 0,5.
E il guadagno massimo è uno, quando l’occhio si muove uguale alla testa: 10 e 10 il guadagno è perfetto.
In questo caso però lo spostamento non dura dieci gradi perché magari io continuo a girare per dieci minuti
che cosa fa l’occhio allora?
L’occhio va a sx quando la testa va a dx… e adesso possono succedere due cose: o io continuo a girare e
l’occhio mi rimane deviato o l’occhio fa dei movimenti che seguono il riflesso vestibolo oculare

L’occhio è al centro, io sono al buio, la seggiola comincia a ruotare , l’occhio fa il riflesso vestibolo oculare poi
si riporta rapidamente al centro.. riflesso vestibolo oculare, poi rapidamente al centro… riflesso vestibolo
oculare , poi rapidamente al centro e così via.

La seggiola va a sx. l’occhio va a dx, lentamente: riflesso vestibolo oculare, poi c’è questo movimento di
riportare l’occhio sul centro, che è costituito da un movimento rapido e staccato.
Si produce quindi al buio un movimento circolare dell’occhio che si chiama nistagmo.
E siccome lo stimolo è vestibolare lo chiamiamo nistagmo vestibolare.
E più precisamente siccome è dovuta ad una rotazione si chiama anche nistagmo vestibolare rotatorio

Il nistagmo rotatorio è il movimento circolare dell’occhio che abbiamo pian piano durante la
stimolazione/rotazione a velocità variabile o in presenza di accelerazione angolare.
Poi la seggiola rimane velocità costante di 120 gradi al secondo cioè 3 secondi a fare 360 gradi.
Finita l’accelerazione io ho il nistagmo ancora per qualche secondo.
Quando il nistagmo si mette in moto rimane una specie di memoria dentro come se noi caricassimo un
condensatore… quando lo stimolo finisce il condensatore si scarica e rimane una specie di circuito
riverberante che continua a funzionare ancora per qualche secondo.
Quindi il nistagmo dura per tutto il tempo dell’accelerazione più qualche secondo.

Cosa succede adesso che la seggiola gira a velocità costante??

In questo caso al buio non abbiamo nessuna informazione che la sedia giri, perché l’unica informazione che
la sedia gira è data dai recettori vestibolari che non sono più stimolati e infatti l’individuo in queste condizioni
crede, giura di essere fermo e soltanto se noi accendiamo la luce lui vede girare il mondo intorno a lui ed è
convinto che giri il mondo e se si trova dentro un cilindro lui dice che gira il cilindro, quindi per tutto questo
periodo lui è come se fosse fermo: l’apparato vestibolare non è stimolato e i movimenti oculari non ci sono.

Poi se invece di frenare bruscamente diminuissimo lentamente la velocità avremmo esattamente il fenomeno
speculare, come se prima fossimo fermi e poi subissimo un’accelerazione dell’apparato: per il vestibolare non
cambia nulla. Quindi avremmo un nistagmo esattamente come quello di prima, ma invece di andare a destra
va a sinistra… sinistra destra, sinistra destra…
Questo nistagmo si chiama nistagmo post rotatorio, identico ma speculare.

In realtà quando in clinica si fa questa prova si frena bruscamente perché così l’accelerazione è enorme,
negativa, ma enorme, quindi abbiamo un nistagmo più chiaro.
Inoltre frenando bruscamente posso poi guardare l’occhio del paziente.
Ma se questo ruota al buio come faccio a guardare l’occhio??
Allora i fisiologi usavano un trucco: siccome volevano guardare l’occhio al buio ma non potevano, lo
guardavano alla luce, mettendo all’individuo le lenti di Frentzer, lenti che miopizzano l’occhio: hanno un fuoco
vicinissimo: sono altamente convergenti. Quindi l’individuo guardando in giro vede un campo del tutto
uniforme. Noi illuminiamo l’ambiente e l’individuo è come se guardasse attraverso un vetro smerigliato.
In questo caso lo stimolo visivo non c’è, perché per aver uno stimolo visivo non è necessario essere alla luce,
ma vedere qualcosa che si muove.
Quindi mettendo questi occhiali che rendono altamente miopi, l’individuo non ha più lo stimolo visivo e se
ruota, non vede ruotare niente. Dunque dando la frenata l’osservatore poteva mettersi di fronte all’individuo e
guardare i suoi occhi attraverso questa lente.

Infine il nistagmo ha una direzione

Per convenzione si usa la direzione della fase rapida.
La direzione della “saccata” è la direzione del nistagmo.
Questo è importante per la descrizione del nistagmo patologico… ad esempio il nistagmo batte a destra o a
sinistra… il nistagmo non riesce a tenere la posizione dell’oggetto.

Nistagmo ottocinetico

Il nistagmo ottocinetico è dovuto al movimento visivo.

In questo caso è un movimento che dura nel tempo.
Esperimento di Burguigny che osservava gli occhi delle persone che guardavano i cavalli alle corse: gli occhi
seguivano il cavallo e poi tornavano rapidamente indietro: ecco il nistagmo: un movimento di inseguimento e
un ritorno rapido.
E fino a quando l’occhio è stimolato il nistagmo dura.
Ad esempio l’occhio che segue il paesaggio dal treno che viaggia.
Abbiamo dunque una fase lenta di inseguimento e una fase rapida di ritorno, dalla quale si deduce, come
sopra, la direzione.

Ma cosa succede quando io metto insieme questi due fenomeni?

Quando giro con la luce accesa?
Il nistagmo parte soprattutto per azione del vestibolare molto bene, si mantiene bene, non c’è più un deficit
all’inizio, il nistagmo è regolare durante tutta la stimolazione e quando noi lo fermiamo non c’è più quella
scarica postuma dell’occhio che continua a muoversi, ma si blocca: abbiamo un riflesso di fissazione che
blocca l’occhio.
Quando ci si ferma al buio si ha il nistagmo postrotatorio, ma quando ci si ferma con il vestibolare che non è
più stimolato, ma c’è lo stimolo visivo, si ha un riflesso di fissazione del mondo esterno che blocca l’occhio: la
scarica postuma è scarsissima.
Il vestibolare e il visivo si integrano dunque andando a costituire l’interazione viso-vestibolare, che c’è anche
nel nistagmo ottico-vestibolare, per integrazione e complementazione.

Lo stimolo visivo va nel tronco dell’encefalo, dove si genera la risposta ottocinetica che pigra all’inizio ma poi
migliora, poi c’è lo stimolo vestibolare che è buono all’inizio ma tende a finire, e se li mettiamo insieme avremo
una risposta perfetta e costante lungo tutto il periodo di stimolazione… interazione viso-vestibolare.

Introduzione al cervelletto.
È importante la suddivisione nelle sue parti:
possiamo dividerlo dal punto di vista rostrocaudale: vediamo la fessura posterolaterale e più avanti la fessura
primaria.
Queste dividono il cervelletto in 3 lobi: anteriore, flocculo-nodulare e posteriore.
Quello flocculo-nodulare è quello più antico, ed è il centro viso-vestibolare. Viene detto anche archicerebello.
Davanti alla fessura posterolaterale abbiamo gli altri due lobi divisi in lobuli
I lobuli vengono numerati con i numeri romani:
5 lobuli per il lobo anteriore da 1 a 5.
4 lobuli per il lobo posteriore da 6 a 9
1 lobulo per il flocculo: il 10

Abbiamo anche una suddivisione in senso laterale

Abbiamo una parte mediana detta verme e gli emisferi laterali
In mezzo c’è una parte intermedia..
Il verme contrae connessioni con i nuclei intracerebellari , mediale e del fastigio sulla linea mediana
Gli emisferi le contraggono con il nucleo laterale, il dentato
La parte intermedia le contrae con il nucleo interposito.
La suddivisione laterale trova riscontro con la suddivisione funzione.
Neocerebello: parte degli emisferi in relazione con la corteccia cerebrale.
Paleocerebello:verme per interazione con midollo spinale

Lezione dell’11 novembre 2003

Vediamo cosa succede nel midollo spinale quando si passa da una stimolazione tattile ad una stimolazione
dolorifica.

Dal punto di vista funzionale il midollo spinale può essere suddiviso in diversi stati:

stato 1 (condizione di normalità)

stimolo a Bassa Intensità → afferenti a bassa soglia (Aβ meccanorecettori) → midollo spinale →
→ sensazione tattile

uno stimolo a bassa intensità come il tatto o la pressione, attiva le fibre afferenti a bassa soglia (fibre dei
meccanorecettori, soprattutto fibre Aβ di grosso calibro e ad alta velocità di conduzione).
Lo stimolo arriva così al midollo spinale e ciò che viene percepito è una sensazione tattile.

Stato 2

Stimolo ad Alta Intensità (meccanico, chimico, termico..) → afferenti ad alta soglia (Aδ e C nocicettori) →
midollo spinale → dolore fisiologico.
Uno stimolo ad alta intensità attiva i nocicettori che sono correlati con le fibre afferenti Aδ ad alta velocità di
conduzione e C a bassa velocità di condizione, ma ad alta soglia.
In questo modo l’informazione arriva al midollo spinale e si produce il dolore fisiologico che serve ad
allontanare l’organismo da uno stimolo nocivo.

Questi sono i due stati fondamentali di normalità che ci possono far sentire le sensazioni tattili e quelle
dolorifiche.

La teoria dell’intensità spiega la trasformazione da una percezione tattile ad una percezione dolorifica:
aumentando l’intensità dello stimolo si producono dei cambiamenti che determinano il passaggio da una
stimolazione tattile o termica ad una stimolazione dolorifica.

STATO 2
Si ha una modulazione delle informazioni che dalla periferia arrivano al sistema nervoso e questo avviene
grazie a particolari vie nervose:

stimolo ad alta intensità

↓
attivazione delle fibre afferenti ad alta soglia
↓
inibizione segmentarla → midollo spinale ← inibizione discendente
↓
nessun dolore (o riduzione del dolore)

lo stimolo ad alta intensità come prima arriva al midollo spinale, però quest’ultima è sotto l’effetto di due tipi di
inibizione che sono importantissimi per due motivi:
- sono importanti per la vita d relazione in quanto ci sono situazioni in cui a seguito di uno stimolo ad
altissima intensità non proviamo dolore grazie all’attivazione di un tipo di inibizione.
- questi due tipi di inibizione sono sfruttati a scopo terapeutico; se queste vie sono attivate ad esempio
usando elettrodi non proviamo dolore.
STATO 3
Passaggio dal dolore acuto al dolore cronico:

stimolo a Bassa Intensità → attivazione delle fibre afferenti ad Alta Soglia SENSITIZZATE (Aδ e C nocicettori)
→ midollo spinale → dolore (iperalgesia primaria)

Le fibre afferenti Aδ e C sono sensitizzate, cioè hanno soglia di attivazione più bassa (ad esempio si sente
dolore non più a 45 ° ma a 40°)
Qualsiasi tipo di abrasione è in grado di abbassare la soglia di attivazione di queste fibre.
È esperienza comune come una leggera pressione che sulla pelle sana non provoca dolore, causa invece una
sensazione dolorifica su un ferita. In alternativa se beviamo acqua ad una certa temperatura non sentiamo
dolore, ma alla stessa temperatura abbiamo un’intensa sensazione dolorifica dopo aver ingerito peperoncino
rosso contenente capsaicina.

Qualsiasi lesione determina una zona soggetta ad iperalgesia primaria:

stimolo a bassa intensità (tatto, pressione) → attivazione delle fibre afferenti a bassa soglia → midollo spinale
sensitizzato → dolore ( iperalgesia secondaria o allodimia meccanica)

In questo caso ho una stimolazione dei meccanocettori come nello stato1 però queste informazioni trovano il
midollo sensitizzato e questo attiva le vie dolorifiche.
L’allodimia meccanica è una condizione tipica del dolore neuropatico.
Una zona della cute è allodimica quando è sufficiente uno stimolo minimo (anche solo il contatto di una piuma)
per provocare un dolore molto forte.

-se sono sensitizzate le fibre afferenti primarie si parla di sensitizzazione periferica

-se è sensitizzato il midollo si parla di sensitizzazione centrale

Nella zona della lesione si abbassano sia la soglia termica che quella presso ria e questo avviene perché le
fibre afferenti primarie sono sensibilizzate.
Nella zona circostante la lesione si abbassa solo la soglia meccanica (presso ria).

Quando avviene la lesione si sensitizzano le fibre C e quindi si ha iperalgesia primaria, però le fibre C vanno
anche ad innervare neuroni che ricevono informazioni dalle fibre che si trovano nelle zone contigue: la
sensitizzazione delle fibre primarie sensitizza quindi anche i neuroni del midollo spinale di zone distanti.
Dunque le fibre della zona contigua non sono sensitizzate ma trovano il midollo sensitizzato…

La comprensione di questo meccanismo ha avuto ricadute enormi sulla terapia del dolore perché esistono
terapie mirate che sono indirizzate a
– eliminare la sensitizzazione nella fibra afferente primaria
– eliminare la sensitizzazione del midollo spinale

SINAPSI tra : fibre afferenti primarie

neurone sensitivo secondario (nelle corna posteriori del midollo spinale)

sono stati identificati recettori presenti sia nella membrana presinaptica che nella membrana postsinaptica…
questi recettori sono bersaglio dei farmaci antidolorifici.

Abbiamo:
-recettori inibitori: per gli oppioidi (sono bersaglio per la morfina che a livello presinaptico
inibisce il rilascio del neurotrasmettitore e che a livello
postsinaptico genera un potenziale postsinaptico inibitorio)

GABA A e B (sono i recettori per il GABA che il principale

Neurotrasmettitore inibitorio; i farmaci che potenziano
l’attività di tali recettori hanno attività analgesica:
un esempio tipico sono le benzodiazepine, che sono sia
ansiolitici che analgesici)
 recettori per la serotonina 1, importanti per il dolore da cefalea
i farmaci che potenziano questi recettori determinano un potenziale
postsinaptico inibitorio, quindi si inibisce la trasmissione.
Questi recettori si trovano anche nelle meningi e si è visto che pazienti che
soffrono di cefalea cronica (emicrania) hanno una sensitizzazione delle fibre
afferenti primarie che provengono non dalla cute ma dalle meningi

-recettori NMDA: sono particolari recettori per il glutammato e sono alla base dei processi mnemonici.
Nel caso del dolore si è visto che la stimolazione ripetitiva dei recettori NMDA (ad esempio per una
stimolazione continua delle fibre afferenti meccaniche per un insulto meccanico ripetuto nel tempo) questi
conducono un potenziale postsinaptico inibitorio che dopo un po’ dura nel tempo… questa è la causa della
trasformazione del dolore acuto in quello cronico.
Esistono farmaci capaci di bloccare questi recettori e quindi capaci di prevenire il dolore cronico.
27/11/2003

I gangli della base sono organizzati come una stazione intermedia che riceve informazioni
provenienti da vaste aree della corteccia cerebrale, le rielabora e le invia alle aree motorie e al lobo
frontale: è coinvolta nel controllo del movimento.
Abbiamo visto che questo controllo consiste in due vie: una via diretta, che tende a facilitare il
movimento togliendo il freno inibitorio,e un’altra via che invece tende a frenare il movimento.
Questi due sistemi devono essere modulati in modo equilibrato per permettere di muoverci o di
fermarci. L’alterazione, la lesione, la soppressione di qualche componente di questi sistemi può
condurre a dei sintomi di inibizione del movimento oppure di eccesso del movimento.
Assieme alle vie diretta e indiretta abbiamo visto che esiste un'altra via collaterale, che coinvolge il
sistema della dopamina la quale parte dalla sostanza nera e si dirige al corpo striato attraverso due
vie diverse: di queste due vie, una è eccitatoria ed una è inibitoria, a seconda del tipo di recettore cui
va a legarsi la dopamina. Quella eccitatoria va a facilitare la via che promuoveva il movimento,
mentre quella inibitoria inibisce quella che inibiva il movimento, quindi questa via collaterale
tramite la dopamina è in definitiva un sistema che facilita il movimento: ciò spiega i deficit motori
che si verificano in patologie in cui manca la dopamina, come nel morbo di Parkinson.
Questo è un riassunto dei concetti fondamentali della lezione di ieri.

A questo punto abbiamo visto che ci sono due patologie degenerative molto gravi, per cui si muore,
ma che si possono curare, che sono il morbo di Parkinson e il morbo di Huntington. Queste malattie
sono molto studiate perché colpiscono anche persone relativamente giovani, considerando che al
giorno d’oggi una persona di quarant’anni è giovanissima, rispetto ad una volta, quando a
cinquant’anni si era considerati vecchi.
Sono malattia genetiche, la cui diagnosi dipende dalle alterazioni del genoma: in base al numero di
alterazioni si può predire a che età insorgerà la malattia, e questo tipo di analisi è utile soprattutto
per individui che abbiano famigliari già colpiti dalla patologia. In pazienti che presentano
predisposizione genetica alla malattia il Parkinson può manifestarsi ad età diverse, con gravità
diverse, o addirittura rimanere silente. Ci sono invece delle forme con mutazioni molto gravi che
portano sicuramente alla malattia e anche abbastanza precocemente.
Il caso più eclatante è quello di un gene che è stato identificato nelle zona di Contursi, vicino a
Napoli, dovuto ad una signora che alla fine dell’800 emigrò negli Stati Uniti e portò lì questo gene.
E’ stato ricostruito l’albero genealogico dei suoi discendenti ed è stato visto che vi sono alcune
migliaia di Parkinsoniani di questo tipo che hanno lo stesso gene alterato nella medesima maniera,
ed è stato possibile ricondurlo a quella persona. Ci sono diversi tipi di alterazioni genetiche che
possono predisporre alla malattia. Le cause della malattia non si sanno, però si sa che le cellule
produttrici di dopamina muoiono, probabilmente per insulti ossidativi.

-Perché si muore di Parkinson?-

Si muore perché ad un certo momento comincia a degenerare il sistema di cellule della sostanza
nera: queste cellule sono 250000 nell’uomo. Se ne possono perdere fino a 100000-150000 per
processi fisiologici dovuti all’età, senza che si presenti alcun sintomo, poiché ve ne è una riserva
notevole. Quando il numero di cellule rimaste scende al di sotto di un certo livello, comincia invece
a manifestarsi il Parkinson.
Il Parkinson non è però solo una malattia della sostanza nera, ma coinvolge e altera anche altri
sistemi dopaminergici: la dopamina è molto importante per numerose funzioni del cervello, come le
funzioni del lobo frontale e il controllo della vita vegetativa, la sua riduzione causa quindi un
deterioramento generale dei processi cognitivi.
La terapia sintomatica che viene adottata è molto efficace: prima che questa fosse utilizzata i
pazienti morivano molto presto, ed avevano una qualità di vita pessima, a causa dei sintomi quali
rigidità muscolare, che li costringeva a stare a letto, o ipercinesia e tremore. Con le terapie
farmacologiche che sono state introdotte, adesso i parkinsoniani vivono abbastanza bene anche
vent’anni dopo l’insorgere dei primi sintomi. I pazienti hanno qualche difficoltà dovuta a tremori
che talvolta sfuggono, ma in generale le condizioni fisiche sono buone, anche dal punto di vista
cognitivo.
Ritornando al discorso dell’eziologia, abbiamo visto che in questa patologia manca la dopamina,
poiché degenera la sostanza nera. Lo studio del Parkinson è molto istruttivo per quanto riguarda il
metodo di identificazione della terapia, perché è stata applicato in seguito anche ad altre malattie.
Negli anni ’70-’80 si scoprì che la malattia è dovuta ad una mancanza di dopamina conseguente alla
riduzione del numero di cellule della sostanza nera a 100000-50000, e si ipotizzò come terapia la
somministrazione di dopamina esogena. Questo approccio non ebbe i risultati sperati, poiché la
dopamina esogena non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Fu proposto allora di
somministrare un precursore della dopamina, capace di superare la barriera ematoencefalica, come
la L-dopa, affinchè le cellule sopravvissute, avendo più substrato, potessero produrre più dopamina.
Dopo alcune difficoltà iniziali nella sperimentazione, questa terapia ha dato risultati positivi, prima
in animali con lesioni cerebrali, poi sull’uomo: si tratta di un’impresa storica per la medicina,
perché da questo momento si è cominciato a curare il Parkinson, mentre prima assolutamente non si
poteva fare nulla. E’ chiaro che, quando le cellule continuano a morire, anche un ulteriore
incremento del substrato di L-dopa non è più sufficiente a compensare il deficit di dopamina, e la
terapia risulta inefficace.
Un altro approccio terapeutico consiste nell’agire sui recettori della dopamina; lo studio sempre più
approfondito delle subunità proteiche dei recettori consente di metter a punto terapie sempre più
perfezionate.
Questo sistema di somministrazione del precursore sarebbe molto utile se si potesse applicare anche
ad altre malattie, come ad esempio nel caso del morbo di Alzheimer, dovuto alla mancanza di
acetilcolina: purtroppo, mentre per la L-dopa/dopamina la terapia è efficace, per l’acetilcolina non
ha effetti. Studi approfonditi sulla struttura dell’acetilcolina mirano alla scoperta della cura per
l’Alzheimer.
Dal momento che somministrando L-dopa i pazienti miglioravano enormemente, si era pensato di
installare una minipompa a diffusione continua nel cervello dei parkinsoniani, ma questa terapia fu
abbandonata a causa degli evidenti effetti collaterali. Ricercatori svedesi proposero quindi, dal
momento che si tratta di un sistema a proiezione diffusa, di impiantare cellule produttrici di
dopamina direttamente nello striato. Prove sperimentali effettuate prima sui topi, poi sulle scimmie,
infine sull’uomo hanno dato risultati incoraggianti, ma scarsi: i trapianti venivano infatti effettuati
solo su pazienti molto gravi allo stadio terminale, quando ormai le terapie farmacologiche non
funzionavano più. Fino a che le terapie farmacologiche funzionano, è inutile il trapianto: questo
diventa invece necessario quando le cellule sono totalmente distrutte. E’ stato dimostrato che queste
cellule trapiantate perdurano anni anche nell’uomo, e quindi sarebbe un ottima risoluzione del
problema.
Il problema che si pone è: dove si prendono le cellule produttrici di dopamina per i trapianti? Si
prelevano da embrioni di aborti provocati, dopo attente analisi per verificare che non vi siano
infezioni o alterazioni. Sono necessari numerosi aborti organizzati nello stesso momento perchè la
quantità di materiale necessaria è notevole. Bisogna prelevare l’embrione e sezionare nel
mesencefalo quella porzione che corrisponde alla futura sostanza nera composta per il 3% da cellule
dopaminergiche, per il resto da cellule di glia e di altro tipo. Occorre una grande quantità di cellule
pure di sola dopamina, che vanno poi trapiantate in diversi punti dello striato.
Vi sono quindi evidenti difficoltà tecniche da superare, e ciò sarà possibile quando potranno essere
prodotte in vitro solo cellule pure di dopamina: questo si può fare usando le cellule staminali. Le
cellule staminali si trovano nel midollo osseo e nel sangue, ma per ora queste non funzionano;
quelle che sono adatte per poter essere manipolate, sono le cellule staminali prese dagli embrioni.
Su questo aspetto ci sono però delle regole etiche, perché il prelievo di cellule embrionali non è
consentito in tutti i paesi: l’Italia è l’unico paese dove è proibito manipolare materiale embrionale.
Per esempio, i trapianti embrionali eseguiti per la terapia del Parkinson che hanno funzionato in
Svezia, in America, in Sudamerica, in Africa, non potevano essere effettuati in Italia: nel nostro
paese l’unico trapianto è stato fatto a Milano, prendendo cellule del surrene che, oltre alla
noradrenalina, producono dopamina, ma ha avuto risultati scarsi.
Voglio cogliere l’occasione al riguardo per sviluppare questa questione, perché è importante parlare
di problemi pertinenti al mestiere del medico, come l’uso di cellule provenienti da embrioni: in tutto
il mondo esso è regolamentato. Ci sono paesi, di solito di tradizione cattolica, che sono più
resistenti a questo tipo di sperimentazione, ma in generale, anche in paesi più aperti, c’è sempre una
parte della popolazione, soprattutto quella meno informata al riguardo, che è preoccupata per la
possibile evoluzione di queste tecniche. Spesso non si sa che le cellule embrionali non vengono
comprate o prelevate con la forza: la gente deve sapere che queste cellule sono prese da embrioni
congelati usati per la fecondazione artificiale. Siccome in tutto il mondo, anche nella nostra
cattolica Italia, è legale che una donna possa avere un figlio per via artificiale attraverso la
fecondazione in vitro, questi embrioni esistono. In tutto il mondo vi sono decine di milioni di
embrioni congelati che, dopo un certo periodo di tempo, vengono gettati nell’inceneritore. Il solo
problema etico, che ognuno risolve secondo la propria coscienza è: è più giusto mandare questi
embrioni nell’inceneritore oppure prelevare da essi una cellula, coltivarla e cercare di capire come
farla evolvere in una cellula produttrice di dopamina o acetilcolina? Visto che sono i segnali
ambientali che indirizzano lo sviluppo delle cellule, si potrebbe avere tutto un repertorio di cellule
per la pelle, per il muscolo, per il miocardio (come si sta sperimentando per il recupero di cellule
distrutte dall’infarto). Tutti sono convinti che nel futuro queste tecniche diventeranno assolutamente
importanti, e in alcuni paesi, come in Inghilterra, queste manipolazioni si fanno regolarmente.
Ovviamente, è sempre mantenuta la limitazione per cui l’uso di cellule embrionali non è a
discrezione del singolo ricercatore, ma deve rientrare entro certe regole. Negli Stati Uniti è stata
fatta una moratoria dopo che l’opinione pubblica si era allarmata. E’ stato stabilito che per cinque
anni è permesso l’utilizzo di cellule che erano già state prelevate in precedenza, ma non il prelievo
di nuove cellule. Allo stesso modo in Europa si è deciso un po’ più di un anno fa, a settembre
dell’anno scorso, per una moratoria di un anno. L’Italia è l’unico paese dei 15 in cui si è posto un
divieto assoluto, ma nel secondo anno la questione è stata riaffrontata, vi è stato una votazione
controversa e ancora oggi la situazione non è chiarissima.
Questo è un problema di etica, che ognuno deve risolvere personalmente, però sappiate che la verità
è che non si fa alcuna violenza nei confronti di nessuno, né alcun commercio di embrioni. Si tratta
di decidere se prelevare l’encefalo di un embrione nelle prime due settimane di vita. quando, come è
scientificamente provato, nell’embrione non vi è una sola proteina che corrisponda ad una proteina
specifica e definitiva del cervello. E’ difficile immaginare che almeno nelle prime due-tre settimane
di vita vi sia un qualunque barlume di quella che si può chiamare anima, mente, individuo. D’altra
parte, la chiesa stessa aveva ammesso che l’anima comparisse nell’embrione solo al terzo mese di
gestazione. Addirittura, nel Medioevo, con Sant’Agostino, era stato stabilito che nell’uomo l’anima
entrasse prima, e nella donna comparisse dopo.

L’altra applicazione terapeutica, in base a quello che abbiamo detto, è quella della stimolazione
artificiale.
I disturbi di acinesia o ipercinesia dei pazienti parkinsoniani possono essere attenuati stimolando le
vie di cui abbiamo parlato ieri. Forse qualcuno di voi ha visto un servizio di Piero Angela fatto a
Torino in cui si vedeva un paziente a cui erano applicati degli elettrodi sul pallido: il paziente stesso
regolava la stimolazione degli elettrodi più o meno intensamente, a seconda di come si sentiva, per
limitare i tremori. Quello che era mostrato era un caso che funzionava benissimo: non in tutti i casi
si hanno risultati così positivi, ma comunque questa tecnica è usata in tutto il mondo. E’ stata
inventata pochi anni fa in Francia, a Lione, dove vi è un centro di altissima qualificazione,
estremamente attrezzato e con una grossa esperienza nel fare questi impianti in modo eccezionale.
Vengono fatti anche a Torino, dove per altro vi è una casistica abbastanza ampia.
Tempo fa, addirittura, si effettuava chirurgicamente la lesione di alcuni nuclei per evitare il tremore,
però il rischio era di compromettere anche altre strutture cerebrali che contigue a questi centri, e che
rimanevano poi menomate. Questa tecnica è stata usata solo per un breve periodo negli anni 80.
Questo è tutto per quanto riguarda i gangli della base, la fisiopatologia e le applicazioni
terapeutiche.

Corteccia motoria.
La prima domanda è: quali aree della corteccia cerebrale sono le aree motorie?
Già nel secolo scorso si discuteva se esistesse o meno una specifica localizzazione delle funzioni.
Due fisiologi tedeschi hanno provato a stimolare nel cane le diverse aree della corteccia, osservando
che, quando vengono stimolate determinate aree, l’animale muove la zampa, muove la lingua,
compie precisi movimenti. Queste osservazioni si possono ripetere anche nell’uomo, con gli stessi
risultati, quando si fanno delle operazioni di neurochirurgia dove, sotto anestesia locale, si apre il
cranio e si possono stimolare diverse aree della corteccia.
Questa figura mostra quali sono le aree la cui stimolazione provoca dei movimenti. Si tratta di14-15
aree, ma noi faremo riferimento alle tre principali: l’area motoria primaria, l’area motoria
secondaria o supplementare e l’area premotoria.
L’area 4, l’area motoria primaria si trova al davanti della scissura di Rolando ed è indicata come
M1. Al davanti dell’area 4 si trova l’area 6, l’area premotoria (PM), che continua poi, soprattutto
verso la parte interna, con l’area supplementare motoria (SMA)

Cominciamo a concentrarci sull’area motoria primaria. Andandola a stimolare, si vede che una
parte della muscolatura può essere stimolata in modo localizzato, vi è cioè una rappresentazione
molto alta della muscolatura, e che ci sono invece aree corticali la cui stimolazione provoca un
movimento meno preciso. Possiamo quindi stabilire quale rapporto vi è fra un dato punto della
corteccia e la periferia muscolare. Questa organizzazione “punto a punto” è definita organizzazione
somatotopica. Stimolando punti diversi si muovono ad esempio i muscoli del ginocchio, o del
polso, o del dito mignolo,o dell’anulare. Ciò che risulta da questo omuncolo, che si chiama
omuncolo motorio, è che la somatotopia, cioè la rappresentazione topografica della muscolatura
nella corteccia motoria primaria, non ha una distribuzione omogenea, nel senso che non vi è una
corrispondenza quantitativa fra centro e periferia.
L’omuncolo motorio è distorto; anche nella corteccia sensitiva primaria esiste un omuncolo, ed è
anch’esso distorto. Il corpo è rappresentato nel cervello con una grossa testa ed enormi mani
(capacità di manipolazione).
Nell’area supplementare motoria vi è una rappresentazione somatotopica meno precisa, è bilaterale,
e necessita di una stimolazione più intensa perché si verifichi il movimento.

Ciò che vi ho detto fin qui porta a capire che esistono nella corteccia motoria gruppi di neuroni
collegati ai motoneuroni, che si portano poi sulle fibre muscolari. Posso avere una serie di neuroni
corticali che attraverso una catena di neuroni terminano sulle fibre muscolari, attraverso le unità
motrici. Con i metodi di stimolazione è stato osservato che, se la microstimolazione veniva fatta in
maniera non localizzata, si evidenziavano nella corteccia motoria delle colonne simili a quelle che
avete studiato nel sistema visivo. Ci sono cioè dei cilindretti in cui sono contenuti tutti i neuroni che
controllano un movimento fondamentale: stimolandoli si ha un movimento di un gruppetto di
muscoli. Per esempio vedo che stimolando una sola cellula corticale posso attivare più fibre
muscolari. Non è più valido il concetto per cui ad ogni neurone corrisponde una sola fibra
muscolare, perché la fibra muscolare può essere attivata anche dalla colonna vicina. Nella colonna
non è rappresentato il muscolo, ma è rappresentato il movimento; la corrispondenza non è
anatomica ma funzionale. Se per un dato movimento elementare necessito di 7 fibre, o di 70, per un
altro movimento ne servono 7 o 70, ed alcune possono essere in comune; non vi è separazione di
canali. Con la scarica contemporanea di più colonne posso ottenere una vasta gamma di movimenti
complessi.

Un altro aspetto importante riguarda la registrazione dell’attività motoria, invece che la

stimolazione. L’esperimento descritto nella figura riguarda una scimmia a cui, alla mattina, quando
questa si aspetta di mangiare, viene dato del cibo solo dopo che questa ha eseguito un determinato
ordine. L’ordine può essere, ad esempio, di compiere un movimento di flessione quando si accende
una determinata luce: vedete nella figura che l’animale deve torcere una leva a cui è legato un peso
da sollevare. La scimmia ha elettrodi impiantati nel cervello, i quali registrano la scarica delle
singole unità di corteccia motoria durante il movimento. Si registra la relazione esistente fra la
direzione del movimento e la scarica di una cellula. Si osserva che, già prima del movimento, ha
inizio una scarica spontanea che si intensifica velocemente. Osservando una singola cellula, si nota
che ha attività molto intensa quando la scimmia compie un movimento verso sinistra: se ripetiamo il
movimento più volte, sempre verso sinistra, si hanno sempre scariche di massima intensità, mentre
se la scimmia si muove in direzione opposta, verso destra, la stessa cellula è inibita.
Esiste quindi una direzionalità del movimento. La cellula risponde massimamente al movimento
verso una data direzione, e viene inibita da quello nella direzione opposta. Posso costruire per ogni
cellula una serie di vettori, che rappresentano l’entità della scarica corrispondente ad ogni direzione.
Registrando l’attività di tutte le cellule mentre è compiuto un movimento, avrò la cellula
corrispondente alla direzione del movimento che scarica massimamente, e tutte le altre cellule
corrispondenti ad altre direzioni che scaricano con minore intensità, contribuendo comunque al
movimento finale. Unendo i vettori di tutte le cellule che si attivano durante il movimento ottengo
un tracciato definito come vettore di popolazione, costruito come media fra tutti i vettori di
direzione delle singole cellule attivate: il vettore di popolazione coincide con la direzione del
movimento. La variabilità di scarica della popolazione neuronale garantisce la stabilità del
movimento: se ad ogni direzione fosse associato solo un piccolo gruppo di neuroni, il sistema
sarebbe molto più instabile.

Per concludere, rimane ancora una domanda a cui rispondere: perché abbiamo tre (in realtà sono
una quindicina, ma per semplicità ne consideriamo solo tre) aree deputate al controllo motorio?
Sono aree che hanno ruoli differenti, ciò è stato studiato attraverso molti esperimenti.
Questo che analizziamo è un esperimento chiave, che è stato effettuato con la tomografia ad
emissione di positroni, o risonanza magnetica funzionale. Si registra l’attività corticale di un
individuo durante vari tipi di movimento. Se si chiede al soggetto di compiere un movimento
elementare, che viene eseguito automaticamente (es: piegare un dito), si osserva l’attività dell’area
motoria primaria: l’area 4 è quindi deputata al controllo dei movimenti volontari.
Se invece si chiede al soggetto di compiere un movimento complesso, per cui è necessario prestare
attenzione (es: fare il nodo della cravatta per la prima volta, suonare al pianoforte un pezzo nuovo),
si attivano sia l’area 4 che l’area 6, l’area motoria supplementare.
Infine, se si chiede al soggetto di pensare di compiere un movimento, senza eseguirlo
effettivamente, si attiva solo l’area supplementare motoria, e non l’area 4.

Ciò significa che l’area supplementare motoria è correlata all’ideazione e alla pianificazione del
movimento, mentre l’esecuzione effettiva è controllata dall’area 4.
La corteccia supplementare motoria è un’area associativa collegata direttamente all’area 4; l’area
motoria primaria controlla direttamente i motoneuroni del midollo spinale, ma invia anche stimoli ai
gangli della base (responsabili dell’eliminazione del freno inibitori al movimento) e al cervelletto. I
gangli della base proiettano, oltre che all’area motoria primaria, al lobo frontale, che è una struttura
peculiare dell’uomo che controlla gli aspetti cognitivi del movimento. L’area 4 quindi è istruita sia
direttamente dalla corteccia supplementare motoria, sia dai gangli della base, sia dai feedback
cerebellari periferici.
L’area premotoria si differenzia dall’area motoria primaria, deputata al controllo dei movimenti fini,
poiché controlla la muscolatura assiale, quindi la postura.
Una lesione dell’area premotoria provoca diminuzione della motilità, acinesia, bradicinesia,
riduzione dell’attività riflessa, astenia della muscolatura assiale, mentre rimane intatto il controllo
dei movimenti fini (compromesso invece nel caso di lesione dell’area 4).
 LEZIONE di FISIONLOGIA del 28/11/2003
Prof. MONTAROLO

L’onda sonora fa vibrare della stessa frequenza del suono la membrana basilare. La membrana è
fatta in modo che risuoni meglio a determinate frequenze secondo la sua posizione del nucleo.
L’onda sonora è composta da COMPRESSIONI e RAREFAZIONI: quando arriva alla finestra
ovale la parte positiva (apicale) dell’onda determina una compressione della membrana. Nei
momenti di rarefazione dell’aria la membrana torna verso l’alto.
Questo consente la decodificazione di un suono complesso quale ad esempio tre onde sonore a
diverse frequenze: la membrana decodifica il suono cioè vibra preferenzialmente in tre punti diversi
(questo è dovuto al fatto che parti diverse della membrana basilare vibrano con una maggiore
ampiezza ad una determinata frequenza, quindi dalla base all’apice ci saranno cellule più eccitate di
altre e questo fenomeno è detto tonotopia). Sulla membrana è inserito l’organo sensoriale
(ORGANO DEL CORTI). La trasmissione meccanica attiva i recettori specifici della funzione
uditiva, cioè le CELLULE CIGLIATE INTERNE che hanno le ciglia incastrate nella membrana
tettoria.
Quando si sposta il liquido, si spostano sia la membrana basilare che la membrana tettoria e con
essa l’organo del Corti con le cellule in esso contenute.
Per il fatto che il punto di attacco alla struttura ossea delle due membrane è disassato, si ottiene un
movimento di sfregamento orizzontale tra le ciglia e la membrana tettoria (questo è lo stimolo
adeguato).

Traduzione meccano-acustica significa trasformazione di un fenomeno meccanico in uno acustico.

Come avviene la traduzione meccano-elettrica? La scala media, un tubo a contatto con la membrana
basilare che contiene ENDOLINFA prodotta dalla secrezione della stria vascolare e ha una
composizione diversa dal solito liquido extracellulare, cioè contiene molto più K+ e meno Na+. La
PERILINFA (contenuto della scala vestibolare o scala del timpano) ha una composizione simile
all’ultrafiltrato del plasma quindi la composizione ionica è uguale a quella degli altri fluidi
extracellulari.
La differenza di potenziale tra la scala media e la scala vestibolare è di 80 mV (positiva perché
l’endolinfa è più positiva rispetto alla perilinfa a causa dell’abbondanza di K+ e di Na+.
La parte basale è a contatto con la membrana tettoria e con la perilinfa della scala del timpano.
Il potenziale di riposo delle cellule cigliate si aggira intorno ai – 45 mV.
Quindi la differenza di potenziale tra l’esterno (+80mV) e l’interno (-45 mV) sarà + 125 mV.
La deflessione della membrana basilare rispetto alla membrana tettoria può determinare un duplice
movimento delle ciglia.

Le ciglia dell’epitelio cigliato non sono tutte uguali; ne esiste uno più lungo che non è un vero e
proprio chinociglio perché cambia la sua struttura sub-microscopica. Agli apici delle ciglia esiste un
legamento apicale (formato da microfilamenti di actina) che ancora i canali che si trovano sulla
punta delle ciglia (canali per il K+). Il movimento dell’endolinfa determina uno spostamento delle
ciglia più piccole sulle ciglia più lunghe e questo determina l’apertura dei canali per il K+.
A causa del potenziale elettrico e di concentrazione (l’endolinfa ha una concentrazione di K+ molto
più alta dell’interno della cellula), il K+ entra depolarizzando la membrana.
La depolarizzazione fa aprire i canali del Ca2+ che entra; il Ca2+ intracellulare ha tantissimi ruoli tra
cui quello di permettere l’apertura delle vescicole che contengono il neurotrasmettitore
(probabilmente glutammato).
Come avviene la ripolarizzazione?
Il Ca2+ fa aprire dei canali per il K+ che si trovano alla base della cellula (nella perilinfa). In questo
caso il K+ esce. Si ha quindi iperpolarizzazione.
Inoltre la ripolarizzazione avviene quando il movimento delle ciglia è opposto, cioè quando il ciglio
più grande va verso il ciglio più piccolo si chiudono i canali per il K+. In questo caso non entra K+ e
la cellula si iperpolarizza.

Il potenziale di recettore sarà OSCILLANTE e tenderà ad oscillare con la stessa oscillazione della
frequenza del suono.
Questo vale per frequenze piuttosto contenute; infatti con frequenze molto elevate (come 5000 Hz)
non si seguono più le oscillazioni ma abbiamo una corrente continua e l’ampiezza della corrente è
proporzionale alla frequenza del suono.
C’è una relazione tra lo spostamento delle ciglia e il potenziale di recettore; ad esempio una
deflessione di 10 nanometri determina una variazione di potenziale di 2 mV (5 nm. 1 mV).
Questo è indice dell’altissima sensibilità del sistema.

Le cellule cigliate interne sono in relazione con il neurone sensitivo primario che si trova nel
GANGLIO SPIRALE. Questi neuroni sono bipolari:
- un prolungamento periferico in contatto con il recettore
- un prolungamento centrale che forma il nervo acustico che prende contatto con il nucleo
cocleari

Più neuroni prendono contatto con una sola cellula cigliata interna (riceve molte afferenze), mentre
una sola cellula del ganglio spirale prende contatto con più cellule cigliate esterne. Inoltre alle
cellule cigliate esterne arrivano molte fibre efferenti (vanno dal centro alla periferia).
Questo ha fatto pensare al fatto che le cellule cigliate esterne siano impegnate in qualcosa di diverso
dalla traduzione del segnale. Hanno cioè il compito di raffinare ulteriormente la sintonizzazione
tra parte della membrana basilare che vibra e il suono che genera la vibrazione.
Le cellule cigliate esterne hanno una struttura simile a quelle interne e anche le loro ciglia sono
conficcate nella membrana tettoria, inoltre si comportano in modo simile dal punto di vista elettrico.
Tuttavia il corpo cellulare delle c. cigliate esterne si accorcia o si allunga; se si ALLUNGANO un
po’ c’è una DEPOLARIZZAZIONE, se si ACCORCIANO c’è una IPERPOLARIZZAZIONE.
Questa “danza” (movimento di accorciamento-allungamento) è perfettamente sincrona con la
frequenza del suono.
A cosa serve questo movimento? L’onda sonora fa vibrare la membrana basilare. Siccome
determina anche il movimento delle cellule che agiscono sulla membrana basilare l’ampiezza della
vibrazione della membrana basilare diventa molto più appuntita e quindi seleziona meglio le
frequenze a cui rispondono le cellule della membrana basilare (solo un gruppo molto ristretto di
cellule cigliate interne rispondono seleziono una banda di frequenze molto ristretta)
Se le cellule cigliate esterne sono distrutte lo stesso suono dà una vibrazione della membrana in quel
determinato punto, ma la vibrazione è molto più larga e molto meno ampia (quindi un numero
maggiore di cellule cigliate interne risponde).
Questa sembra essere la funzione delle cellule cigliate esterne.
Cosa le fa muovere? Sono proteine motrici (proteine che allungandosi o accorciandosi modificano
la posizione della cellula).

Il movimento delle cellule cigliate esterne può generare a sua volta dei suoni; questi suoni fanno
vibrare la membrana su cui ci sono le [Link] che a loro volta percepiscono il movimento. Tali
movimenti microscopici sono responsabili anche del fenomeno comune detto EMISSIONE
OTOACUSTICA (fischio delle orecchie). Questo fenomeno, quando diventa particolarmente
fastidioso è generato da infiammazioni che possono alterare l’elettrofisiologia delle cellule cigliate
esterne.
Discrepanza tra numero cellule cigliate esterne e interne:
- interne sono circa 3500
- esterne sono circa 20-25000

La distruzione delle ciglia delle cellule cigliate esterne (che determina IPOACUSIA) può essere
determinata da:
- suoni particolarmente forti
- alcune classi di antibiotici (le cefalosporine e le calomicine sono pericolosissime quindi non
bisogna né somministrarle ad alte dosi né per lungo tempo).

ANATOMIA DELLE VIE ACUSTICHE

Il prolungamento centrale delle cellule del ganglio spirale costituisce il NERVO ACUSTICO che
entra e pende contatto con il nucleo cocleare (divisibile in almeno 4 sottonuclei: rostrale, dorsale,
laterale, mediale). Dal nucleo cocleare partono delle fibre (assoni) che vanno ad interessare sia i
nuclei acustici dello stesso lato che del lato opposto (quindi solo il nucleo cocleare è monoaurale
mentre tutte le altre stazioni rispondono sia a un orecchio che all’altro).
Le fibre dal nucleo cocleare vanno all’oliva superiore (ha 3 sottonuclei: mediale, laterale e corpo
trapezoide) di entrambi i lati. Una parte delle fibre ascende e va ai collicoli inferiori ipsilaterali.
Oppure si segue questa via: dall’oliva superiore di un lato (o dell’altro), arrivo al collicolo inferiore
controlaterale attraverso la struttura vescicolare detta soresinior. Il collicolo inferiore di un lato
comunica con il controlaterale attraverso al commessura intercollicolare. Poi da ciascun collicolo si
sale e si formano sinapsi con il corpo genicolato mediale (MGB) nel talamo. Dal MGB parte un
neurone che termina nell’AREA ACUSTICA PRIMARIA o area 41 di Broadmann
(circonvoluzione temporale superiore).
Esistono molti feedback cioè fibre che da un nucleo vanno a quelli sottostanti (ad esempio
dall’oliva superiore ci sono fibre che vanno ad innervare le c. cigliate esterne).

CODIFICAZIONE DELL’INTENSITA’ DEL SUONO

Come si può codificare l’intensità un suono di una certa frequenza più forte o più debole?
Immaginiamo di codificare dal nervo acustico (fatto da un numero abbastanza elevato di assoni) che
riceve segnali da recettori posti in punti diversi della membrana basilare. Eseguiamo una micro
elettroneurografia (per visualizzare l’attività elettrica di una fibra del nervo).
Cambiando la frequenza di stimolazione vediamo come il nervo risponde.
Ciascuna fibra risponderà in modo preferenziale ad una certa frequenza (sono neuroni a frequenza
specifica, cioè neuroni che rispondono ad uno stimolo di frequenza specifica, ma ciò non implica
che la frequenza di risposta sia uguale alla frequenza del suono in arrivo). Si comportano così
perché il corpo cellulare di un assone che compone il nervo acustico è in contatto con i recettori
della membrana basilare che si trovano nella membrana basale i quali rispondono ad una precisa
frequenza.
C’è quindi un codice di localizzazione.

Tenendo conto di queste considerazioni, cosa succede quando un suono ad una determinata
frequenza cambia di intensità? Il neurone in questione aumenta la sua frequenza di scarica.
A livello della membrana basilare il punto di vibrazione rimane sempre lo stesso ma se lo stimolo
aumenta di intensità anche la vibrazione diventa più alta e quindi si allarga (aumenta il numero di
potenziali di azione). L’allargamento della membrana (aumento della deflessione della membrana
basilare in seguito ad aumento dell’intensità dello stimolo) permette di reclutare altri recettorini
(neuroni) che quando il suono è a bassa intensità non vengono reclutati.
In questo modo il sistema uditivo codifica l’intensità del suono.
CODIFICAZIOE DELLA FREQUENZA DELLO STIMOLO
Utilizza due strategie:
- una si basa sulla TONOTOPIA. Esempio del nucleo cocleare con neuroni che rispondono
in modo specifico ad un determinata frequenza (vedi sopra). A seconda dei neuroni che
rispondono possiamo capire se un suono è diverso da un altro anche se non riusciamo a
stabilire la frequenza di quel suono.
Questo meccanismo è analogo alla retinotopia e alla somatotopia
- strategia dell’AGGANCIAMENTO DI FASE

Ci sono delle frequenze per le quali non sono stati individuati dei neuroni che rispondono secondo
la strategia tonotopica (soprattutto nel nucleo cocleare e nelle stazioni successive).
Per poter discriminare certe frequenze non basta un solo neurone ma serve un pool di neuroni; solo
se un certo numero di neuroni vengono attivati insieme il messaggio arriva al sistema acustico che
percepisce di sentire un suono di una determinata frequenza.
Il recettore non ha potenziali d’azione ma solo oscillazioni del potenziale di membrana.
Un neurone non risponde a tutti i cicli ma solo ogni tanto. Tuttavia risponde sempre nella stessa fase
del ciclo. Per avere una codifica della frequenza devo avere più neuroni (ognuno risponde in
momenti diversi, sempre nella stessa fase). In questo modo la somma dei potenziali di azione di tutti
i neuroni del pool è pari alla frequenza di oscillazione dell’onda sonora. Le stazioni superiori
devono ricevere l’informazione da tutti i neuroni. Questa strategia sembra essere applicabile per le
frequenze al di sotto dei 200 Hz e sopra i 1500 Hz.
Per le frequenze intermedie invece basta la posizione (tonotopia).

CODIFICAZIONE dell’ORIGINE (DIREZIONE) della SORGENTE

SONORA
Negli altri sistemi (visivo o tattile) la comprensione dell’origine del segnale si effettua grazie al
sistema SOMATOTOPICO, cioè c’è una rappresentazione del campo visivo o della superficie
corporea sulle aree cerebrali. Nel sistema acustico questa rappresentazione MANCA. C’è solo una
tonotopia, cioè una rappresentazione delle frequenze che però non mi permette di identificare
l’origine. Tuttavia è importantissimo, anche dal punto di vista evolutivo, sapere da dove viene un
suono.

Ci sono due strategie per capire da dove viene un suono:

- strategia che si basa sul RITARDO INTERAURALE cioè sulla differenza di tempo di
arrivo dell’onda sonora ad un orecchio rispetto all’altro
- strategia che si basa sulla DIVERSA INTENSITA’ del SUONO che colpisce le due
orecchie

Il sistema nervoso deve essere in grado di valutare il ritardo e trasformarlo in posizione di

origine del suono.
Quando il suono proviene da un lato colpirà prima un orecchio e poi l’altro. Quanto tempo passa
tra i due fenomeni?
Le orecchie sono separate tra loro da una distanza di circa 20 centimetri.
Nell’aria il suono viaggia a una velocità di 340 m/s.
Quanto sarà quindi il ritardo temporale di un’onda sonora che origina a destra?
Il suono arriva all’orecchio destro circa 0.6 ms prima che all’orecchio sinistro.
Si parla quindi di DISTANZA INTERAURALE tra le due orecchie.
Se un suono arriva frontalmente colpirà le due orecchie contemporaneamente RITARDO
interaurale pari a 0.
Il sistema nervoso deve “leggere” questi ritardi che possono variare da 0 a 0.6 ms.
Questa strategia si applica bene all’inizio di un suono. Però quando si è immersi in un suono
continuo il problema diventa più sofisticato perché le due orecchie ricevono il suono con un
ritardo non quantificabile (se il suono è continuo). Tuttavia, anche in questo caso si può usare la
strategia del ritardo interneurale. Infatti in qualsiasi momento, nonostante io sia immerso in un
suono continuo riesco ad individuare l’origine di un altro suono. Questo perché l’ONDA
SONORA, ad una determinata frequenza (200 Hz) ha un determinato periodo quindi una
specifica lunghezza d’onda λ (di 172 cm); in questo caso λ è molto maggiore della distanza
interaurale. Il sistema nervoso allora sfrutta il fatto che la FASE dell’onda che colpisce un
orecchio avrà un ritardo di 0.6 ms per colpire l’altro orecchio con la stessa fase.
Se il suono è ad alta frequenza (ad esempio 20000 Hz) il periodo sarà 100 volte inferiore
rispetto a prima e λ sarà pari a 1.7 cm, molto minore della distanza interaurale. In questa
situazione è molto probabile che un orecchio e l’altro sentano le stesse fasi non della stessa onda
ma di due onde diverse, non capendo così l’origine dei due suoni.
In questo caso si adotta la strategia della DIVERSITA’ di INTENSITA’ tra le due orecchie.
Quando il suono arriva da una parte, andrà a colpire un orecchio e poi l’altro. Tuttavia, siccome
un orecchio è dall’altra parte della testa, si trova nell’OMBRA del SUONO, cioè la testa
maschera, generando un’OMBRA SONORA dove il suono ha una MINORE intensità (anche se
non di molto). Se il suono arriva frontalmente non ci sarà un’ombra sonora, cioè le due orecchie
sentono con la stessa intensità.

Nella prima strategia c’è un gruppo neuronale che valuta la distanza interaurale mentre nella
seconda c’è un altro gruppo neuronale che valuta la diversa intensità sonora percepita da un
orecchio rispetto ad un altro.

CIRCUITO CHE SPIEGA COME IL RITARDO INTERAURALE VIENE CODIFICATO.

Metto un altoparlante vicino all’orecchio sinistro. Il suono inizia ad eccitare prima i neuroni
dell’orecchio sinistro e un tempuscolo dopo quelli dell’orecchio destro. I neuroni del nucleo
cocleare dorsale formano sinapsi con i neuroni del nucleo mediale dell’oliva superiore. Una
delle fibre dei neuroni cocleari manda terminali su neuroni diversi. Il potenziale d’azione
avendo cominciato prima percorre una distanza maggiore rispetto all’altro potenziale dell’altro
orecchio che è iniziato un tempuscolo dopo a causa del ritardo interaurale.
Ci sarà però un momento in cui contemporaneamente i potenziali d’azione provenienti
dall’orecchio più vicino all’altoparlante e da quello controlaterale andranno sullo stesso
neurone. (il neurone proveniente da sinistra ecciterà il neurone proveniente da più lontano).
Se il suono proviene da di fronte, allora il neurone eccitato sarà quello intermedio. Questi
neuroni sono delle codifiche degli intervalli che intercorrono tra distanza interaurale pari a 0 e
distanza interaurale pari a 0.6 ms.

Anche il padiglione auricolare probabilmente influenza la percezione del suono (per distinguere
se un suono che giunge al neurone centrale origina da dietro o da davanti). Il padiglione
auricolare fa un’ombra. Cioè se il suono arriva da davanti o da dietro l’intensità del neurone
centrale è diversa.
Questi tipi di problemi sorgono nella codifica su un piano orizzontale di un suono. Per la
codifica su un piano verticale (suono proveniente dall’alto o dal basso) è sufficiente un orecchio
solo ed è fondamentale il padiglione auricolare.
Ad esempio sott’acqua è molto difficile capire la provenienza di un suono. Questo è dovuto al
fatto che nell’acqua il suono viaggia molto più velocemente e il nostro sistema è tarato per
calcolare la distanza dei suoni nell’aria.
La strategia dell’intensità coinvolge un’altra struttura del tronco. Il neurone più vicino alla
sorgente sonora manda un assone ipsilateralmente (al nucleo olivare superiore laterale) e manda
un altro assone al nucleo olivare superiore controlaterale con un interneurone inibitorio in
mezzo. Di conseguenza un suono che giunge da un lato ecciterà molto il neurone olivare
ipsilaterale e inibirà quello controlaterale. Questi due neuroni olivari mandano informazioni nei
centri superiori (collicolo e corteccia acustica); a questi livelli probabilmente viene calcolata la
diversa attività di scarica delle fibre originate da un nucleo olivare e da quello dell’altro lato. Se
il, suono viene di fronte i due neuroni avranno lo stesso grado di eccitazione perché si eccitano o
si inibiscono a vicenda. Lo stesso livello di eccitazione è letto come suono che arriva alle due
orecchie con la stessa intensità. Spostandosi l’eccitazione da un lato piuttosto che da un altro
possiamo capire da che lato viene il suono.

CORTECCIA ACUSTICA PRIMARIA

La corteccia acustica primaria si trova nel lobo temporale, è la circonvoluzione superiore
mediale inferiore. Esiste anche una corteccia acustica secondaria che è messa in profondità.

I neuroni qui presenti rispondono indifferentemente a un orecchio o ad un altro (non ci sono

neuroni monoaurali, a differenza della corteccia visiva dove ci sono neuroni monoculari).
C’è però un ordine ben caratteristico, cioè strisce o colonne non di dominanza auricolare ma di
isofrequenza. Cioè tutti i neuroni situati negli strati corticali rispondono ottimamente ad una
specifica frequenza e tra i vari strati si coprono tutte le frequenze trovabili nella membrana
basilare RAPPRESENTAZIONE TONOTOPICA DELLA MEMBRANA BASILARE.

La presenza dei neuroni biaurali nella corteccia acustica primaria è indicativa di un fatto banale:
distruggendo completamente la corteccia acustica di un lato non divento sordo da un lato
(diversamente da ciò che accade se distruggo metà della corteccia visiva, dove perdo la funzione
di un occhio). Non perdo neanche la capacità di discriminare le frequenze.
Perdo però la capacità di localizzare i suoni nello spazio.
Lezione del 03/12/2003

Già nella scorsa lezione, in cui avevamo parlato della malattia della depressione, avevamo visto
come anche patologie mentali abbiano alla base alterazioni funzionali ben precise, soprattutto nei
meccanismi che sono alla base della trasmissione sinaptica. Nella depressione il problema era nei
neurotrasmettitori come la serotonina ed altre amine biologiche.
Un’altra delle patologie mentali, molto grave ed altamente debilitante, è la schizofrenia, che
provoca un’alterazione di tutti gli aspetti del funzionamento cerebrale, soprattutto delle funzioni
superiori, tanto è vero che in passato la schizofrenia era stata definita come una demenza precoce. Il
quadro di demenza è associato generalmente all’età avanzata, con perdita delle capacità cognitive
ed intellettive superiori: anche nella schizofrenia si verifica similmente la perdita delle facoltà di
pensiero e di comportamento, con l’unica differenza che la schizofrenia colpisce solitamente
individui in età giovanile, che manifestano i primi sintomi verso i 20-30 anni. La schizofrenia era
anche stata definita coma la patologia della mente scissa, poiché nel quadro patologico della
malattia, c’è una frammentazione della mente e delle capacità mentali.
La schizofrenia è una patologia estremamente variabile, sia come tipo di insorgenza, sia come
decorso, sia come sintomi. In linea di massima, può avere sia un esordio acuto, sia un esordio più
lento, con dei tratti detti prodromici, cioè delle lievi alterazioni del comportamento che man mano si
fanno più evidenti: comincia ad esserci una certa tendenza da parte del soggetto all’isolamento
dall’ambiente in cui vive, compaiono pensieri insoliti, che però, nella fase iniziale, sono ancora
abbastanza legati alla realtà. Quando poi compare il vero e proprio episodio psicotico, vi sono
sintomi caratteristici.
Esistono vari tipi di schizofrenia, che studierete poi più avanti, ognuna caratterizzata da sintomi
specifici: in generale si può fare una grossolana distinzione fra sintomi positivi e sintomi negativi.
Si intendono per sintomi positivi le manifestazioni che normalmente sono assenti e che compaiono
nella situazione di patologia, mentre i sintomi negativi sono intesi come la mancanza di un
comportamento normale. Tra i sintomi positivi, i più caratteristici della schizofrenia sono i deliri e
le allucinazioni. I sintomi negativi sono invece tutte le forme di catatonia e catalessia, che sono la
mancanza di ogni iniziativa di attività sia fisica che psichica del soggetto: il paziente schizofrenico
catatonico può stare immobile nella stessa posizione per molto tempo senza manifestare alcun
interesse per il mondo circostante. Questa patologia può essere acuta o cronica, e ha decorso molto
variabile, ma generalmente l’episodio acuto è seguito da una cosiddetta fase residua in cui i deliri ,
le allucinazioni e gli altri sintomi più evidenti tendono a scomparire, però permane comunque una
certa alterazione soprattutto dell’interazione sociale, un appiattimento emotivo ed affettivo nei
confronti del mondo esterno. Il problema psichiatrico sarà ovviamente fare diagnosi preferenziali
con altre patologie; la prognosi è molto variabile a seconda delle varie forme.
Sull’eziologia della schizofrenia sono state fatte moltissime ipotesi e si è giunti alla conclusione che
sia una patologia che dipende sia da fattori genetici, sia da fattori ambientali, che vi sia cioè una
predisposizione genetica sulla quale si vanno a sommare dei fattori ambientali che favoriscono
l’insorgenza della malattia. Come avevamo già visto per la depressione, gli studi più illuminanti in
materia sono quelli che sono stati condotti su coppie di gemelli monozigoti. Se la malattia fosse
legata esclusivamente alla genetica, questi soggetti, avendo lo stesso corredo cromosomico,
dovrebbero presentare una concordanza del 100% nel manifestare la patologia. Questo è invece
vero solo nel 50 % dei casi: ciò significa che in una coppia di gemelli omozigoti vi è una probabilità
del 50 % che uno abbia la schizofrenia e l’altro no. La percentuale fra fratelli non gemelli
monozigoti è intorno al 10—15%, contro il 50% fra gemelli omozigoti: esiste quindi una certa
componente genetica, che però non è sufficiente ed è sempre accompagnata da una componente
ambientale.
Sono stati analizzati moltissimi fattori ambientali, come l’ambiente famigliare, possibili infezioni
durante la gravidanza, traumi al momento del parto, ma nessuno di questi è determinante: è
l’insieme dei fattori che, se sommati, può favorire l’insorgenza della patologia. Anche la ricerca di
marker biologici che siano indici della malattia, e che permettano di effettuare la diagnosi prima che
la malattia insorga, non ha portato a dei risultati chiari. Sono stati riscontrati in pazienti
schizofrenici alcuni parametri alterati, per quanto riguarda i potenziali evocati, test che permettono
di valutare il funzionamento del sistema nervoso, e in determinati movimenti oculari: si tratta però
di indici non determinanti.
Il fatto di avere un parente affetto da schizofrenia influenza la probabilità di contrarre la stessa
malattia nell’arco della vita: in presenza di un fratello gemello monozigote affetto il rischio è del 50
%, mentre il rischio generale della popolazione (nessun parente affetto) è intorno all’1%.
E’ stata elaborata un’ ipotesi, detta a due stadi, in cui vi sono due elementi importanti: la
predisposizione genetica, a cui si va a sommare un’anomalia nello sviluppo del sistema nervoso.
Per vari motivi, che ancora non sono stati identificati, lo sviluppo nervoso è imperfetto, alcuni
circuiti non vengono a formarsi in modo corretto: questa potrebbe essere la causa della comparsa
della patologia. E’ interessante osservare che questa patologia compare nei giovani quando lo
sviluppo dei circuiti neuronali dovrebbe essere terminato.
Al termine dello sviluppo, quando si presentano problematiche legate alla fase
dell’adolescenza,fattori come il passaggio alla vita adulta, il cambiamento dei rapporti sociali e
famigliari possono agire da stressogeni e, instaurandosi su un ambiente di lieve alterazione del
sistema nervoso, causare la comparsa della malattia.
Questa ipotesi dell’alterazione dello sviluppo del sistema nervoso è stata formulata perché sono
state rilevate delle anomalie anatomiche nel cervello di soggetti schizofrenici. Ovviamente molti
dati sono stati ottenuti dall’esame del cervello post-mortem, ma più recentemente la disponibilità di
strumenti di analisi come la risonanza magnetica ha permesso di valutare anche in pazienti vivi
l’alterazione dell’attività di alcune aree del cervello, durante il manifestarsi dei sintomi caratteristici
della schizofrenia.
Tra le alterazioni morfologiche più evidenti vi è un allargamento di tutti i ventricoli cerebrali, in
particolare di quelli laterali. Tenendo conto che il volume del cranio è praticamente identico ai
soggetti normali, se i ventricoli sono allargati, ciò significherà che la restante parte dell’encefalo è
un po’ ridotta. Infatti la massa corticale è leggermente ridotta rispetto ai soggetti normali. Esiste una
certa asimmetria nell’anatomia e nella funzione degli emisferi cerebrali: alcune funzioni superiori,
tra cui la più evidente è quella del linguaggio, sono lateralizzate. Il linguaggio è lateralizzato a
sinistra; un'altra funzione lateralizzata è l’uso preferenziale di una mano rispetto all’altra, associato
ad una maggiore attività della corteccia motoria controlaterale, poiché le vie motorie sono quasi
tutte crociate. Una delle possibili alterazioni del cervello degli schizofrenici riguarda questi processi
di lateralizzazione delle funzioni, che si manifesta con una minore asimmetria dell’encefalo,
evidenziata da test funzionali
L’analisi anatomopatologica su reperti post-mortem mostra inoltre alterazioni nella citoarchitettura
dell’encefalo. La formazione dell’encefalo è un processo estremamente complesso, caratterizzato da
stadi precisi che coinvolgono specifici tipi di cellule le quali, in periodi critici ben determinati,
devono migrare e raggiungere la loro destinazione finale, per assicurare la formazione dei circuiti
appropriati. Nel cervello degli schizofrenici vi sono alterazioni nel numero e nella disposizione di
alcuni neuroni in aree particolari: queste riguardano soprattutto la disposizione delle cellule
piramidali, come se fosse venuto a mancare uno dei segnali necessari per la corretta migrazione di
questi neuroni.
In questo schema del cranio di un soggetto normale si può osservare l’asimmetria del lobo frontale,
più grande a destra, e del lobo occipitale, più grande a sinistra. Negli schizofrenici, invece, il cranio
ha una forma più simmetrica. Le aree più interessate da questa asimmetria sono le aree del lobo
temporale e le aree prefrontali, le quali hanno una grande importanza in quanto sono aree
associative polimodali: in esse vengono integrati segnali provenienti da stimoli diversi (come ad
esempio stimoli sensoriali e stimoli motori). Tutte le aree anteriori prefrontali sono molto importanti
per l’ideazione e l’esecuzione di problemi complessi, di pattern di movimenti che richiedono
un’elevata coordinazione; sono inoltre importanti per la working memory, una memoria che
permette di mantenere informazioni sensoriali per un breve tempo, in modo che possano poi essere
elaborate successivamente. Tutte le aree della parte bassa del lobo frontale, al limite con il lobo
temporale, corrispondono invece al linguaggio, e sono aree legate allo scambio di informazioni con
molte strutture sottocorticali, come ad esempio l’amigdala, il complesso dei gangli della base, il
talamo; sono aree particolarmente sviluppate nell’uomo, molto meno negli animali.

Uno dei sintomi caratteristici della schizofrenia è la presenza di allucinazioni. Le sensazioni visive
derivano da una stimolazione specifica dei recettori sensoriali: un’onda elettromagnetica di
determinata lunghezza d’onda colpisce un fotorecettore e, con una serie di elaborazioni, tenendo
conto dell’esperienza precedente, è possibile percepire una certa immagine. Ciò che determina la
percezione, in condizioni normali, è uno stimolo fisico esistente. L’allucinazione è invece una
percezione senza oggetto: non esiste una fonte luminosa che stimola il fotorecettore, ma il paziente
schizofrenico afferma comunque di vedere determinati oggetti che in realtà non esistono.
L’allucinazione è una falsa percezione che non deriva dall’effettiva presenza di uno stimolo
sensoriale, ma in cui tutti gli elementi dell’esperienza sensoriale fanno parte della memoria o della
fantasia del paziente. I soggetti normali non hanno mai allucinazioni, se non sotto l’effetto di
sostanze allucinogene o nello stato del dormiveglia.
Le allucinazioni possono interessare vari sensi, ed essere di veri tipi.
Possono essere visive: il soggetto riferisce di vedere figure umane, strani simboli, animali. Nel
delirium tremens, tipico delle psicosi alcoliche gravi, sono frequenti allucinazioni visive
microzootiche, in cui sono presenti animali molto piccoli come topi, mosche, vermi.
Le allucinazioni di tipo uditivo sono ancora più frequenti nella schizofrenia: il soggetto riferisce di
sentire delle voci, che possono essere del paziente stesso, di persone conosciute o addirittura
soprannaturali. Queste voci possono spingere il soggetto a compiere determinate azioni, impartire
ordini, possono essere voci offensive, o addirittura il paziente dice di sentire il proprio pensiero.
Le allucinazioni olfattive, in cui sono percepiti falsi odori, possono aversi anche nella fase che
precede le crisi epilettiche.
Altre allucinazioni sono quelle gustative e somestesiche (punture, caldo, freddo), o anche quelle di
alterazioni dello schema corporeo, in cui il paziente pensa di avere la testa mozzata, o gli arti
amputati.
Il fatto di avere a disposizioni di tecniche di brain-imaging che permettono di vedere l’attività delle
varie aree del soggetto in vita, ha permesso di capire quali sono le aree coinvolte durante le
allucinazioni visive o uditive. Le zone più attivate sono quelle che corrispondono ai nuclei della
base, quindi le fibre dopaminergiche della sostanza nera, connesse con il talamo, a cui convergono
molte informazioni sensoriali: da queste aree centrali le informazioni passerebbero alla corteccia
associativa sita nella parte bassa del lobo temporale, a loro volta collegate con il sistema libico e
l’ippocampo. E’ possibile quindi trovare una base fisiologica di queste patologie.

Il delirio è un disturbo del pensiero, è l’incapacità di avere pensieri finalizzati. I deliri sono pensieri
abnormi, errori di giudizio che non sono giustificabili dalla realtà. Il paziente è assolutamente
convinto delle esperienze che riferisce: non è in nessun modo influenzabile da giudizi esterni o
dall’evidenza del fatto che ciò di cui sta parlando non esiste, perché è del tutto svincolato dalla
possibilità di razionalizzazione.
Esistono deliri di vario tipo. Tipici della schizofrenia sono i deliri di persecuzione: i pazienti
pensano di essere vittime di calunnie, offese, magie da parte di sette, alieni…
Vi sono poi deliri di influenzamento, in cui i pazienti sentono di perdere la loro identità, in una sorta
di furto del pensiero.
Possono anche esservi deliri di tipo malinconico, cioè di inadeguatezza, di disperazione, di perdita
di stima, di colpa, o i deliri di grandezza.
Questi deliri si manifestano con disturbi evidenziabili anche nei testi scritti da un paziente
schizofrenico. È persa la capacità di scrivere frasi compiute, vi sono errori formali, parole troncate,
sottolineature, lettere ripetute.

Passiamo ora alla parte che più ci interessa, quella sui recettori e sui neurotrasmettitori.
Da una cinquantina di anni esistono farmaci in grado di alleviare almeno qualcuno dei sintomi della
schizofrenia, come le fenotiazine, i butirrofenoli e i cosidetti antipsicotici atipici, di cui il più
conosciuto è la clozapina. Hanno un effetto, abbastanza a lungo termine, di sedazione, e riducono la
percentuale e la gravità dei deliri e delle allucinazioni. Si tratta di farmaci bloccanti i recettori della
dopamina, dotati infatti di struttura molecolare molto simile a quella della dopamina. I recettori
della dopamina sono recettori di tipo metabotrobo, associati alle G proteins, alcune attraverso il
sistema dell’AMPciclico, altre attraverso il sistema dell’inositolotrifosfato e del diacilglicerolo. Ne
esistono di vari tipi: uno di questi è il tipo D2, bersaglio degli antipsicotici più classici come le
fenotiazine e i butirrofenoli. Questi recettori si trovano sia nel sistema libico, sia nel sistema dei
gangli della base, nel caudato: la loro presenza anche nel sistema extrapiramidale (gangli della base)
è la ragione per cui alcuni pazienti trattati con questi farmaci manifestano sintomi simil-Parkinson.
I recettori D3e D4 sono espressi prevalentemente nel sistema limbico e sono il bersaglio specifico
degli antipsicotici atipici come la clozapine, i quali non presentano effetti extrapiramidali.
L’ipotesi della dopamina è emersa poiché si è sperimentato che i farmaci che bloccano i recettori
della dopamina inducono miglioramenti nelle condizioni del paziente. Altre sostanze conosciute per
potenziare la trasmissione dopaminergica, come la cocaina, le anfetamine, l’l-dopa, possono dare
crisi simili ai deliri e alle allucinazioni della schizofrenia.
L’eccesso di dopamina può quindi portare ad un quadro schizofrenoide. Esistono dati abbastanza
contrastanti, riguardo alle variazioni del numero di recettori per la dopamina in pazienti
schizofrenici.
Gli eventi che regolano la vita di un neurotrasmettitore sono molti. La sintesi, l’immagazzinamento
nelle vescicole, la liberazione, l’azione sui recettori postsinaptici e l’eventuale ricaptazione e
degradazione. A livello di qualsiasi di questi passaggi è possibile agire farmacologicamente; le
anfetamine, ad esempio aumentano il rilascio della dopamina; gli antipsicotici più comuni agiscono
a livello recettoriale; la cocaina rallenta la ricaptazione della dopamina, la quale ha effetti più
prolungati.

Le principali vie dopaminergiche nell’encefalo sono 4, due delle quali si pensa siano implicate
nella schizofrenia.
La prima via è la nigrostriatale, che va dalla sostanza nera allo striato, ed una via del controllo
motorio, alterata nel Parkinson.
La seconda è la via tuberoinfundibolare, che va dall’ipotalamo all’ipofisi ed è una via di interesse
neuroendocrino.
Vi sono poi le due vie ritenute più importanti nella schizofrenia che sono la via mesolimbica, che
dalla parte centrale del diencefalo arriva al sistema limbico, e la via mesocorticale , che si diffonde
alla corteccia prefrontale. La via mesolimbica è ritenuta più importante per i sintomi positivi della
schizofrenia, i deliri e le allucinazioni; la via mesocorticale sembra essere alla base dei sintomi
negativi. In situazioni normali, queste due vie dopaminergiche partono dalle cellule del tronco
encefalico e si dirigono alla corteccia prefrontale e il sistema libico, inibendo queste strutture;
l’inibizione è rafforzata poiché la corteccia prefrontale manda a sua volta ulteriori segnali inibitori
al sistema limbico. Quando si manifesta la schizofrenia vi è la sregolazione della via mesocorticale.
Il fatto che vi siano alcuni farmaci, come i neurolettici atipici, che agiscono per esempio anche sulla
serotonina, fa pensare che la dopamina non sia l’unico neurotrasmettitore implicato nella
schizofrenia, ma che possano essere coinvolti anche la serotonina, il glutammato, il GABA: tuttavia
l’ipotesi finora più accreditata trova le basi di questa patologia nell’iperattività del sistema
dopaminergico mesocorticale e mesolimbico.
Prof. Benedetti – 05 dicembre 2003

Fisiologia del sistema nervoso vegetativo (o sistema nervoso autonomo)

Cercheremo di capire globalmente come funziona.

C’è un concetto molto importante che va sotto il nome di EQUILIBRIO SIMPATICO-
VAGALE o EQUILIBRIO SIMPATICO-PARASIMPATICO (il sistema vagale è il sistema
più importante per quanto riguarda il parasimpatico).
In ogni situazione della nostra vita di tutti i giorni esiste un equilibrio in cui c’è un attivazione
di un sistema, per esempio del simpatico, e c’è dalla parte opposta una disattivazione (o
inibizione) dell’altro sistema, cioè il parasimpatico, e viceversa. Dal punto di vista
strettamente fisiologico, nella vita di tutti i giorni, il sistema simpatico svolge determinate
funzioni, mentre il sistema parasimpatico svolge funzioni che sono diametralmente opposte
(se uno eccita, l’altro inibisce, se uno inibisce, l’altro eccita).
La modulazione delle diverse funzioni del nostro organismo si basa su questo equilibrio: se è
più attivo il parasimpatico succederà qualcosa, se è più attivo il simpatico succederà
qualcos’altro (per esempio, se è più attivo il simpatico aumenterà la frequenza cardiaca, se è
più attivo il parasimpatico diminuirà la frequenza cardiaca).
Ci sono delle situazioni tipiche per l’attivazione del sist. simpatico, che possono prendere il
nome molto generico di stress (può essere stress fisico, mentale, psicologico) . Il sist.
simpatico prepara l’organismo ad una reazione di difesa o di fuga di fronte ad un pericolo
(prepara l’organismo a lottare o a scappare). E’ sufficiente fare un calcolo mentale, per
esempio 34+48, oppure uno stimolo dolorifico, una semplice scossetta elettrica, perché venga
attivato il simpatico.
Il sistema parasimpatico è, invece, quel sistema che tipicamente è attivo in una situazione di
riposo. Quando l’individuo si trova in una situazione di riposo, in una situazione di non stress,
prevale l’attività parasimpatica. Quindi, esiste nella vita di tutti i giorni questo equilibrio
simpatico-vagale in cui in condizioni di stress prevale il simpatico, in condizioni di riposo,
invece, prevale il parasimpatico.
Questi due sistemi originano fondamentalmente dall’ipotalamo e hanno come centro di
controllo l’ipotalamo e altre diverse zone che si trovano nel diencefalo, cioè quella struttura
che si trova alla base del telencefalo e che tra le varie funzioni ha anche quella di controllare
l’equilibrio simpatico-vagale.
Dall’ipotalamo e anche dal tronco dell’encefalo, esistono delle vie discendenti che vanno giù
nel midollo spinale e raggiungono quelle che vengono definite corna laterali o zone
intermedie destra e sinistra, dove avviene una sinapsi tra le vie discendenti che provengono
dall’ipotalamo e dal tronco dell’encefalo e i neuroni che si trovano nelle corna laterali..
I neuroni che si trovano nelle corna laterali vengono definiti neuroni pre-gangliari. Gli assoni
di questi neuroni pre-gangliari escono tramite la parte anteriore del midollo spinale e arrivano
ad un ganglio periferico (ci sono tanti gangli del sistema nervoso vegetativo) dove formano
sinapsi con i neuroni post-gangliari. Questi ultimi mediante i loro assoni
vanno agli organi bersaglio vegetativi (cuore, intestino, polmone, bronchi, vasi, etc.). Dal
punto di vista organizzativo e morfologico il concetto fondamentale è che esistono dei neuroni
pre-gangliari nel midollo spinale che, mediante delle fibre che vengono definite pregangliari,
prendono contatto sinaptico con i neuroni post-gangliari, che si trovano nei gangli vegetativi
periferici e che mandano gli assoni post-gangliari negli organi bersaglio. Questa è
l’organizzazione molto generale sia del sistema simpatico che del parasimpatico. Esiste, però,
una grossa differenza dal punto di vista farmacologico, cioè i neurotrasmettitori: il
neurotrasmettitore fra neuroni pre-gangliari e post- gangliari è l’acetil-colina sia per il
simpatico che per il parasimpatico, mentre nella sinapsi fra i neuroni post-gangliari e gli
organi bersaglio i neurotrasmettitori sono la noradrenalina per il simpatico, l’acetil-colina per
il parasimpatico. Questo dal punto di vista farmacologico è importantissimo: ci sono infatti
farmaci che potenziano l’azione della noradrenalina (simpatico-mimetici), altri che bloccano
l’azione del simpatico (simpatico-litici), altri che potenziano l’azione dell’acetil-colina a
livello periferico (parasimpatico-mimetici), altri ancora che bloccano l’azione dell’acetil-
colina (parasimpatico-litici).

Il sistema simpatico viene definito anche sistema toraco-lombare, in quanto i neuroni

pregangliari si trovano nelle corna laterali a livello toracico e a livello lombare (da T1 a T12 e
da L1 a L3). Sopra e sotto non esistono neuroni pregangliari simpatici. I neuroni pregangliari
vanno a finire in diversi gangli (gangli paravertebrali, cervicale superiore, mesenterico
inferiore, ecc), dove prendono contatto sinaptico con i neuroni post-gangliari i quali vanno ad
innervare diversi organi. Per esempio, a livello della pupilla il simpatico determina midriasi
(dilatazione della pupilla), a livello delle ghiandole salivari produce una saliva viscosa, densa,
povera d’acqua (fenomeno che va sotto il nome di secchezza delle fauci, che è la situazione
tipica di uno stato di stress). Il simpatico determina inoltre bronco dilatazione (per ossigenare
meglio il sangue), aumenta la frequenza cardiaca e la forza di contrazione del cuore, inibisce
la motilità intestinale, etc. Il concetto importante è che tutte queste modificazioni servono per
preparare l’organismo ad una situazione di stress.

Il sistema parasimpatico viene definito sistema cranio-sacrale, perché i neuroni pregangliari

si trovano a livello craniale (cioè a livello del tronco dell’encefalo) e a livello sacrale. Il
parasimpatico determina miosi, bronco-costrizione, inibizione della frequenza cardiaca,
diminuzione della forza di contrazione, aumento della motilità intestinale. Queste
modificazioni sono tipiche di una situazione di riposo, di rilassamento.

Una volta per sapere quale fosse l’attività simpatica e parasimpatica di un individuo era
necessario ipotizzare delle procedure invasive, cioè era necessario andare a registrare
direttamente da un nervo (per es. dal nervo vago) per vedere il suo funzionamento (se era
iperattivo o ipoattivo).
Ora esiste una tecnica che si basa sulla valutazione dell’equilibrio simpatico-vagale con un
metodo completamente non invasivo, cioè semplicemente registrando un elettrocardiogramma
e analizzando i battiti cardiaci al minuto.

Un altro concetto importante è quello di riflesso vegetativo.

I riflessi vegetativi sono alla base delle principali funzioni dell’organismo: per esempio, la
regolazione della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, la minzione (cioè la fuoriuscita
di urina dalla vescica) avvengono in base ad un riflesso vegetativo.
Per qualsiasi riflesso, somatico o vegetativo, ci sono una via afferente, un centro del riflesso
che si trova nel sistema nervoso centrale e una via efferente, cioè una risposta.
E’ importante capire che questi meccanismi servono per riportare alla norma un parametro
che è variato.

Riflesso vegetativo per il controllo della pressione arteriosa. La via afferente è data
semplicemente da recettori che si trovano in determinate parti delle arterie: quando la
pressione aumenta si ha una dilatazione, il sangue spinge con maggior forza contro le pareti
delle arterie e i recettori vengono stirati; quando la pressione diminuisce, il sangue spinge di
meno sulle pareti delle arterie, quindi i recettori non sono più attivi, perché non sono più
stirati. Questa informazione viene comunicata ai centri nervosi che si trovano nel tronco
dell’encefalo (centri del riflesso), i quali comunicano, tramite una via efferente, come
riportare la pressione ad un livello normale: se si è alzata, vengono mandate informazioni in
modo da abbassarla, se si è abbassata, vengono mandate delle informazioni in modo da
alzarla. Per esempio, l’informazione efferente mediata dal sistema simpatico può essere quella
di produrre vasocostrizione quando la pressione arteriosa si è abbassata (la vasocostrizione
non fa altro che aumentare la pressione), oppure quella di far battere il cuore più forte. Quindi,
la regolazione della pressione arteriosa si basa sul comunicare al centro che si trova nel sist.
nervoso centrale che la pressione si è abbassata o alzata, e mandare informazioni efferenti in
modo da mettere in atto dei meccanismi per riportare la pressione arteriosa a livelli normali.

Riflessi genitali. L’erezione nel maschio si basa su un riflesso vegetativo: c’è una via
afferente, in questo caso parasimpatica, che proviene dai meccano-recettori che si trovano sul
glande: questi, quando vengono stimolati, proiettano ad un centro che si trova nel segmento
simpatico del midollo spinale e che manda delle informazioni efferenti consistenti nella
vasodilatazione (l’afflusso di sangue nel pene provoca l’erezione). Lesioni a livello di questa
regione del midollo spinale determinano impotenza, cioè incapacità di avere un’erezione.
Una cosa simile avviene anche nella donna. Durante l’orgasmo avviene un fenomeno, che va
sotto il nome di manicotto orgasmico, che è una ipervascolarizzazione della cervice uterina e
del canale vaginale. Il manicotto orgasmico si basa su un riflesso vegetativo: la via afferente
comunica al centro del riflesso che qualcosa sta succedendo a livello vaginale, il centro del
riflesso manda una via efferente che in questo caso provoca vasodilatazione, la
vasodilatazione poi provoca orgasmo.

Minzione. Ci sono dei meccano-recettori che vengono stirati quando la vescica si riempie
(più si riempie, più questi meccano-recettori vengono stirati, più la via afferente è attiva). Il
centro del riflesso si trova a livello di S3: da qui parte la via efferente che fa contrarre un
muscolo che si chiama detrusore della vescica, il quale si contrae e l’urina esce. Lesioni a
livello di S3 danno incontinenza.

Defecazione. La massa fecale riempie l’ampolla rettale e stira le pareti, stimolando i

meccano-recettori (via afferente parasimpatica). Il centro del riflesso si trova in S2, S3, S4
(anche in questo caso la lesione di S2, S3, S4 dà incontinenza fecale). La via efferente ha la
funzione di far rilasciare il muscolo sfintere interno dell’ano, determinando la fuoriuscita
delle feci.

Questi sono solo alcuni esempi di riflessi vegetativi che servono per mantenere costante una
determinata funzione.
LEZIONE DI FISIOLOGIA DEL 10/12/2003.

LA DOMINANZA EMISFERICA.

Il termine dominanza non è completamente esatto, dal momento che si preferisce parlare di
specializzazione o lateralizzazione emisferica.

SIMMETRIA CEREBRALE.
Nel 1968 furono fatti degli esperimenti per sapere se l’emisfero destro e quello sinistro
avessero la stessa dimensione. Due studiosi hanno analizzato 100 cervelli umani, misurando la
dimensione del planum temporale sinistro (cui viene assegnata la funzione dell’area di Wernicke,
che ci permette di comprendere il linguaggio) e del giro trasverso (corteccia uditiva primaria).
Nel 65% dei casi è risultata maggiore la dimensione del planum temporale sinistro, nel 25%
quella del destro e nell’11% i due emisferi avevano le stesse dimensioni. Si inizia dunque a parlare
di asimmetria emisferica.
Successivamente si è cercato di scoprire se a dimensioni diverse corrispondano funzioni
diverse, attraverso tecniche di lateralizzazione emisferica, quali il test dell’amital sodico, i compiti
acustici dicotici, la presentazione tachistoscopica e i pazienti split brain.
Test dell’amital sodico: l’amital sodico è un barbiturico a rapida azione, che veniva iniettato
nella carotide sinistra e destra a pazienti che dovevano essere sottoposti ad un intervento
neurochirurgico, per sapere se inibiva la funzione del linguaggio. Al paziente veniva chiesto di
contare ad alta voce: quando il farmaco viene iniettato a sinistra, il paziente smette di contare e
inizia a confabulare, se invece viene iniettato a destra, il paziente continua a contare. E’ così
confermata l’ipotesi di Broca, secondo il quale l’emisfero sinistro è deputato alle funzioni del
linguaggio.
Ci si è chiesti dove risiedesse la manualità (perché ci sono persone mancine e destrimane?i
destrimani hanno l’area del linguaggio a destra o a sinistra?). Occorreva dimostrare se la dominanza
emisferica per il linguaggio corrispondesse alla manualità. Si è dimostrato che nei mancini la
dominanza era nel 70% a sinistra, nel 15% a destra e nel 15% in entrambi i lati. Nei destrimani nel
96% dei casi l’emisfero sinistro era dominante sia nel linguaggio che nella manualità. Si è concluso
che la dominanza manuale non è indice di dominanza emisferica.
Il concetto di dominanza emisferica venne correlato con quello di simmetria: se esisteva una
dimensione maggiore nell’emisfero sinistro, ciò è correlato con l’esistenza di queste funzioni
principali a sinistra.
Quando un oggetto viene presentato nell’emicampo visivo destro, l’informazione giunge alle
vie ottiche temporali di sinistra. L’informazione, attraverso il corpo calloso, può giungere anche
all’emisfero destro. Nell’uomo le vie ottiche possono essere dirette o incrociate. In alcuni animali,
però, le vie ottiche non si incrociano.
Attorno al 1970 circa si giunse alla conclusione che il corpo calloso mette in contatto i due
emisferi. Si pensò di sfruttare questa capacità del corpo calloso per fare una serie di esperimenti.
Circa 30 anni fa, si iniziò a sezionare il corpo calloso nei pazienti epilettici, per evitare che la crisi
epilettica si diffondesse da un emisfero a un altro. Questi pazienti venivano detti commessurizzati o
split brain: sembrava che svolgessero una vita normale, ma avevano delle peculiarità. Su questi
pazienti si fecero esperimenti con il tachistoscopio, uno strumento in cui si ha una divisione degli
emicampi. Si possono far vedere delle immagini molto rapidamente nell’emicampo destro o
sinistro. Quando viene proiettata l’immagine nell’emicampo destro, viene attivato l’emisfero
sinistro (il corpo calloso è tagliato e l’emisfero sinistro non può comunicare con il destro) e il
soggetto riferisce ciò che vede. Proiettata l’immagine nell’emicampo sinistro, l’emisfero destro
recepisce l’immagine e il soggetto non sa dire ciò che ha visto. Da qui è stato proposto che
l’emisfero sinistro è l’emisfero cui spetta la funzione del linguaggio, mentre il destro possiede la
funzione visuo-spaziale.
 A questo punto si chiede al paziente di prendere un oggetto da dietro lo schermo. Proiettando
un’immagine nell’emicampo visivo sinistro e domandando al paziente di prendere l’oggetto
proiettato, egli riesce a riconoscere l’oggetto e a prenderlo, ma non riesce a dire ciò che ha preso. Il
problema non è riconoscere, ma esprimere ciò che vede.
Si chiede al soggetto di guardare al centro dello schermo. A sinistra viene proiettata una
parola chiave (key). Gli si chiede di associare alla parola chiave un oggetto. Il paziente esegue il
compito, ma, nel momento in cui gli viene chiesto quale fosse la parola proiettata, egli dice di non
saperlo. Il paziente non è cosciente di quello che è riuscito a fare grazie all’intervento dell’emisfero
destro. Se lo stesso compito viene fatto con una frase più complessa, il paziente non sa svolgere il
compito.
Gazzaniga propose un esperimento in cui venivano proiettate due immagini: a destra una
zampa di gallina e a sinistra una nevicata. Questa è nota come teoria dei doppi cognitivi. Se era
infatti chiaro che un emisfero avesse una funzione verbale e l’altro una visuo-spaziale, non era
chiaro se i due emisferi collaborassero, anche se era stato sezionato il corpo calloso. Si chiese al
paziente di associare a queste due figure degli oggetti, indicandoli semplicemente. Egli associa con
la mano destra la zampa della gallina alla gallina e la nevicata alla pala da neve. Giustifica ciò
dicendo che associava la zampa di gallina all’animale e alla pala, che serviva per pulire il pollaio,
ignorando la nevicata. L’emisfero sinistro infatti inizia il ragionamento e lo conclude da solo.
Anche quando i due emisferi vengono separati, è possibile fare un ragionamento logico: in maniera
alternativa, l’emisfero più adatto a giustificare il fatto compensa le funzioni dell’altro. In questo
caso, l’emisfero destro vede l’oggetto e il sinistro esprime ciò che vediamo. Si chiede ad un
soggetto split brain di mettere insieme dei cubi (abilità manuale, visuo-spaziale): gli si chiede di
svolgere il compito con il lato sinistro (controllato dall’emisfero destro). E’ abbastanza abile, ma ,
mentre svolge il compito, la mano destra interferisce, disturbandolo.
Proiettato una figura chimerica con emivolto maschile ( a destra) e uno femminile (a sinistra):
il paziente split brain dice di aver visto un volto maschile. Prevale l’emisfero sinistro. Gli si
presentano dei volti maschili e femminili e gli si chiede di associarli alla figura chimerica: egli
prende in considerazione tutti i volti femminili. Prevale infatti il compito analogico e non
sequenziale: prevale l’emisfero destro.
Esiste una lateralizzazione e specializzazione degli emisferi.
• VISIONE: l’emisfero sx formula e comprende il linguaggio, il dx è preposto al
riconoscimento di pattern geometrici, volti e all’espressione delle emozioni (le labbra
dell’emivolto sx si muovono di più e sono più espressive del dx).
• UDITO: l’emisfero sx riconosce i suoni linguistici, il dx i suoni non linguistici e la
musica.
• TATTO:prevalgono nell’emisfero dx i pattern tattili e il Braille.
• MOVIMENTO: nell’emisfero sx sono formulati i movimenti di tipo complesso, nel dx
di tipo spaziale.
• MEMORIA: verbale nell’emisfero sx, non verbale nel dx
• LINGUAGGIO: l’emisfero sx controlla l’eloquio, la lettura, la scrittura, l’aritmetica,
nel dx ha sede il contenuto emozionale.
• ABILITA’ SPAZIALI: a dx risiedono quella geometrica, la direzione, la distanza, il
sx non ha la possibilità di controllare questa attività.
A proposito di musica: se la melodia viene fatta ascoltare ad una persona che non studia
musica, si attiva l’emisfero dx, se invece la stessa melodia è ascoltata da una persona che studia
musica, si attivano gli emisferi dx e sx.
Alla base della asimmetria c’è una base ereditaria? Non si sa, ma l’emisfero sx nel feto è più
esposto all’esterno, quindi è più stimolato alla funzione del linguaggio.
Filogeneticamente, qual è il significato della lateralizzazione? Tutti i molluschi in cui questo
processo non è avvenuto si sono estinti.
 Nei bambini con lesioni dell’emisfero sx, si ha una lateralizzazione del linguaggio a dx (esiste
una certa plasticità fino al 4° anno di vita).
Il cervello è asimmetrico, ma integrato (dimostrata la dicotomia, cioè la presenza di una
lateralizzazione e comunicazione tra gli emisferi)
 LEZIONE DEL 12/12/2003

EQUILIBRIO SIMPATICO-PARASIMPATICO:IL CUORE.

Il sistema nervoso vegetativo generale ha un’attività di funzionamento ciclica: c’è infatti una
attivazione e una disattivazione che varia nel tempo. Il cuore è innervato in parte dal sistema
nervoso simpatico e in parte dal parasimpatico: a livello del cuore è presente un equilibrio
simpatico-vagale.
La frequenza cardiaca in un soggetto normale varia moltissimo (70 battiti al minuto circa) ed è
regolata dal simpatico e dal parasimpatico. Se prevale l’attività simpatica si ha tachicardia, se
invece prevale l’attività parasimpatica si ha bradicardia.
La frequenza cardiaca non è costante, ma ogni qualche secondo può diminuire o accelerare, e
questo avviene in sincronismo con gli atti respiratori (inspirazione ed espirazione). Durante la fase
espiratoria il sistema nervoso simpatico è attivato, mentre è inattivato durante la fase espiratoria:
durante l’inspirazione si ha accelerazione del battito cardiaco, durante l’espirazione si ha
decelerazione del battito cardiaco. In un ECG, le modificazione sono minime. Questo è un
fenomeno puramente fisiologico che va sotto il nome di aritmia sinusale.
E’ possibile studiare l’attività simpatica o parasimpatica studiando l’aritmia sinusale in un
ECG. Per fare ciò, si trasforma l’ECG in un tacocardiogramma o, più semplicemente tacogramma:
si pone il tempo o i battiti cardiaci sulle ascisse e l’intervallo tra i battiti sulle ordinate. Se aumenta
l’intervallo tra un battito e il successivo, diminuisce la frequenza cardiaca; se diminuisce
l’intervallo, aumenta la frequenza cardiaca.
Esiste un’attività parasimpatica ciclica che è sincrona con il ciclo respiratorio e che ha una
frequenza di circa 15/min (gli atti respiratori al minuto sono circa 15).
Il simpatico ha un’attività ciclica simile a quella del parasimpatico, ma è dovuta, anzichè al
ciclo respiratorio, ad una variazione della pressione arteriosa che avviene ogni 10 secondi.
Le variazioni della frequenza cardiaca sono di due tipi: una ogni 4 secondi (legata all’attività
parasimpatica) e una ogni 10 secondi (legata all’attività simpatica).
Attraverso la tecnica di Fourier è possibile analizzare un tracciato fisiologico identificando
quali sono le frequenze presenti nel tracciato. Applicando questa tecnica ad un tacogramma, è
possibile identificare una bassa frequenza ogni 10 secondi e un’alta frequenza ogni 4 secondi. Sullo
spettro di frequenza (compiendo un’analisi spettrale della variabilità cardiaca), si può infatti notare
come vi sia una frequenza a 0,1 hz (picco a bassa frequenza che rappresenta l’attività simpatica) e
una a 0,2/0,25 hz (picco ad alta frequenza che rappresenta l’attività parasimpatica).
Se diminuisce il sincronismo dell’attività parasimpatica con il ciclo respiratorio, diminuisce il
picco ad alta frequenza; se diminuisce il sincronismo dell’attività simpatica con la pressione
arteriosa, diminuisce il picco a bassa frequenza. Possiamo quindi concludere che se prevale
l’attività simpatica, prevale il grosso picco a bassa frequenza; se prevale l’attività parasimpatica,
prevale il picco ad alta frequenza. E’ possibile studiare l’equilibrio simpatico- vagale valutando
l’andamento di questi picchi.
Durante una situazione di esercizio fisico o un calcolo mentale (stress fisico o mentale), si ha
un aumento dell’attività simpatica e una diminuzione di quella parasimpatica.
In un qualsiasi ECG è presente aritmia sinusale, che ci dà indicazioni sul tono vagale:
maggiore è il tono vagale, maggiori saranno le oscillazioni sul tacogramma.
In un soggetto giovane, l’aritmia sinusale è marcata e, quando il soggetto è a riposo, si vede
che la maggior parte delle frequenze è a 0,2/0,25 hz: questo significa che il sistema parasimpatico
funziona bene (il soggetto è a riposo, tranquillo). Le basse frequenze sono rappresentate per il 27%
(attività simpatica), mentre le alte frequenze sono rappresentate per il 72% (attività parasimpatica).
Se si sottopone il soggetto ad un test di attivazione (si stimola l’attività simpatica: calcolo
mediamente completato oppure cold pressure test= immersione del braccio in acqua alla
temperatura di 1°), scompare il tono vagale. Le alte frequenze sono infatti rappresentate per il 43%,
le basse frequenze per il 56%. Questa è una situazione di attivazione simpatica e serve per valutare
l’equilibrio simpatico-vagale.
In un soggetto di 70 anni, nel tacogramma non sono più presenti il tono vagale e aritmia
sinusale: il parasimpatico non esercita più la sua influenza su variazioni di frequenza sincrone con il
respiro. A riposo, le basse frequenze sono rappresentate per il 24%, mentre la componente
simpatica è del 75%.
I soggetti in cui prevale l’attività simpatica sono ad alto rischio per quanto riguarda l’infarto
miocardico e le malattie cardiovascolari; nei soggetti in cui prevale l’attività parasimpatica si ha
minor rischio di malattie cardiovascolari.
Prof. Benedetti - 07 gennaio 2004

L’elettroencefalogramma

Quando si fa un elettroencefalogramma si mette un elettrodo a livello di cuoio capelluto e si registra

una certa attività elettrica. L’attività elettrica che si registra è completamente diversa da quella del
potenziale d’azione, dei potenziali post-sinaptici eccitatori e inibitori: si registrano i potenziali di
calco (?), che sono la somma di tutti i potenziali post-sinaptici inibitori ed eccitatori che ci sono in
una determinata zona che è sottostante all’elettrodo messo sul cuoio capelluto (per esempio a livello
del lobo occipitale destro). Quindi, quello che si registra è una somma dell’attività di tutti i neuroni
(centinaia di migliaia, milioni di neuroni) che si trovano in quell’area.
Il principio con cui avviene la registrazione è lo stesso del potenziale d’azione. Se si mettono delle
cellule nervose in una vaschetta con della soluzione fisiologica che conduca elettricità , è possibile
registrare una differenza di potenziale fra un elettrodo che viene messo all’interno del neurone e un
elettrodo che viene messo all’interno della soluzione. La differenza di potenziale fra l’interno della
cellula, che in condizioni di riposo è negativo, e l’esterno, che è positivo, ci dà il potenziale di
riposo. Durante il potenziale d’azione si ha un’inversione della polarità: l’interno diventa positivo,
l’esterno diventa negativo. Questa è una tipica registrazione intracellulare, in cui si registra la
differenza tra l’esterno e l’interno. E’ possibile anche registrare una differenza di potenziale
puramente extracellulare, con i due elettrodi extracellulari. Se c’è una propagazione , quindi
un’inversione di polarità, ci saranno all’esterno una zona positiva e una zona adiacente negativa: i
due elettrodi registrano questa differenza di potenziale: l’elettrodo più vicino alla zona negativa
esterna registrerà una negatività, rispetto all’elettrodo che si trova in una zona di positività esterna.
E’ possibile registrare l’attività di un singola cellula nervosa non necessariamente mettendo un
elettrodo all’interno della cellula, ma anche mettendo due elettrodi all’esterno della cellula.
Quando si effettua un elettroencefalogramma si fa una registrazione extracellulare.
Se complichiamo questa situazione e, invece di un singolo neurone, ne consideriamo cento o
centomila o cento milioni, la situazione non cambia per niente: la maggiore positività presente in
una zona, sarà dovuta alla somma delle eccitazioni e delle inibizioni che ci sono a livello delle
sinapsi che sono presenti in questa popolazione di neuroni.
L’unica differenza è che nella condizione intracellulare si registra la negatività interna rispetto alla
positività esterna , mentre in questo caso si registra una negatività a livello di una zona di una
popolazione neuronale, rispetto alla positività di un’altra zona della stessa popolazione neuronale.
Quando si effettua un elettroencefalogramma si registra l’attività elettrica di un enorme numero di
neuroni che possono diventare all’esterno positivi /negativi, positivi/negativi, a seconda delle
complessissime situazioni di eccitazione o inibizione.

Schemino che fa vedere come viene registrato un elettroencefalogramma a livello di determinate

popolazioni neuronali che si trovano sulla superficie della corteccia celebrale, al di sotto degli
elettrodi.
Sono disegnati tre neuroni, ma potrebbero essere trecentomila.
Un elettrodo intracellulare che riceve per esempio un’eccitazione profonda dal talamo, registrerà
una deflessione positiva: se c’è un’eccitazione profonda, cioè a livello del corpo cellulare,
l’esterno diventa negativo (il potenziale d’azione è un’inversione di polarità: dalla condizione di
riposo in cui l’interno è negativo e l’esterno è positivo, si passa ad una condizione di eccitazione in
cui l’esterno diventa negativo e l’interno diventa positivo). A livello extracellulare ne risulta che la
zona in cui è avvenuta l’eccitazione (a livello del corpo cellulare) sarà negativa, mentre la parte
distale dei dendriti risulterà positiva. Il meccanismo funziona come un dipolo elettrico, c’è un polo
positivo e un polo negativo.
A livello elettroencefalografico non è possibile distinguere un’eccitazione da un’inibizione.
Un’eccitazione profonda (=a livello del corpo cellulare) delle cellule piramidali, per esempio,
produce una negatività cosicché la parte superficiale (=a livello dei dendriti) risulta positiva rispetto
alla parte profonda. L’elettrodo piazzato in questa zona superficiale registrerà una deflessione
positiva (verso il basso).
Non ci sono solo eccitazioni profonde, ci sono anche eccitazioni superficiali. Per esempio, dalla
corteccia controlaterale arrivano delle fibre afferenti eccitatorie che prendono contatto sinaptico con
la parte apicale dei dendriti delle cellule piramidali: in questo caso la negatività si produrrà in
superficie, mentre la parte profonda risulterà positiva (situazione diametralmente opposta a quella
dell’eccitazione profonda). L’elettrodo posto in superficie registrerà una deflessione negativa (verso
l’alto).
Si potrebbe dire che la deflessione positiva corrisponde all’eccitazione profonda e quella negativa
all’eccitazione superficiale, se non ci fossero anche le inibizioni..
Con l’inibizione abbiamo esattamente i fenomeni opposti a quelli che abbiamo visto per
l’eccitazione.
Un’inibizione produce una maggiore positività esterna ( iperpolarizzazione: l’esterno diventa più
positivo rispetto alla situazione di riposo). Un’inibizione profonda (= a livello dei corpi cellulari)
produce una situazione che è esattamente uguale a quella di eccitazione superficiale: parte
superficiale negativa , rispetto alla parte profonda. In entrambi i casi un elettrodo posto sullo scalpo
registrerà una deflessione negativa (verso l’alto). L’inibizione superficiale provoca un aumento
della positività extracellulare a livello superficiale (=a livello dei dendriti), quindi la parte profonda
diventa negativa rispetto alla parte superficiale. Di conseguenza l’elettrodo elettroencefalografico
rileverà una deflessione positiva (situazione del tutto indistinguibile dall’eccitazione profonda). Non
è possibile stabilire se una deflessione positiva o negativa rappresenta in un determinato momento,
in un determinato punto del cervello, un fenomeno eccitatorio o inibitorio.
Con un elettroencefalogramma (elettrodo posto sullo scalpo) o con un elettrocorticogramma
(elettrodo posto direttamente sulla corteccia) non è possibile distinguere un’eccitazione da
un’inibizione. La chiave di lettura per cercare di capire come funziona un’integrazione neuronale a
livello delle singole cellule è, in genere, l’inibizione/eccitazione, cosicché è possibile classificare le
sinapsi come inibitorie o eccitatorie; per l’elettroencefalogramma, invece, la chiave di lettura risiede
in tutt’altra cosa.
L’elettroencefalogramma si può registrare secondo un sistema standard internazionale in cui
vengono messi 19-20 elettrodi. Questo sistema internazionale si chiama sistema 10-20, che significa
10-20%: piazzando circa 20 elettrodi la distanza fra un elettrodo e l’altro corrisponde a circa il 10-
20% della linea nasion-inion.
Con questo sistema standard è possibile mappare praticamente tutti i lobi cerebrali (per esempio, ci
sono due elettrodi frontali a sinistra e due a destra, due elettrodi temporali a destra e due a sinistra,
uno occipitale sinistro e uno destro, un parietale sinistro e un parietale destro, uno centrale in
corrispondenza della scissura di Rolando a destra e a sinistra, uno al vertex, cioè la parte più alta del
cranio). In questo modo è possibile vedere cosa succede a livello dei diversi lobi cerebrali. Sulle
orecchie ci sono due elettrodi, posti sui lobi auricolari destro e sinistro, che rappresentano gli
elettrodi indifferenti di una registrazione extracellulare: mentre ciascun elettrodo, per esempio il
frontale sinistro o l’occipitale sinistro, si trovano vicino ad una sorgente nervosa, gli elettrodi
auricolari rappresentano l’elettrodo indifferente, posto a distanza rispetto alla sorgente nervosa. In
teoria, si potrebbe mettere un elettrodo indifferente anche su un polso.
Una registrazione di questo tipo viene detta registrazione (o derivazione) unipolare e ha esattamente
lo stesso significato di una registrazione extracellulare. Un altro metodo di registrazione si chiama
registrazione (o derivazione) bipolare e consiste nel registrare non più fra un elettrodo posto vicino
alla sorgente nervosa e uno lontano (come l’elettrodo auricolare), ma fra due elettrodi posti vicino
alla sorgente nervosa ( per esempio fra T e T, fra T e O, ecc.).
I due elettrodi posti vicino alla sorgente nervosa si chiamano anche elettrodi attivi. Ci sono poi dei
dettagli tecnici, per cui a volte si usa un tipo di registrazione invece di un altro (con la registrazione
unipolare, per esempio, si registrano i movimenti oculari, l’ammiccamento delle palpebre,ecc).

Immagine con 8 tracce elettroencefalografiche (frontale sin, frontale dx, temporale sin, temporale
dx, parietale sin, parietale dx, occipitale sin, occipitale dx)
Quando abbiamo messo degli elettrodi sullo scalpo e degli elettrodi indifferenti e cominciamo a fare
la registrazione, unipolare o bipolare, con il soggetto in stato di veglia rilassata (cioè disteso su un
lettino, ad occhi chiusi, con scarsissima stimolazione sensoriale), vediamo delle deflessioni, cioè
delle onde negative (verso l’alto) e positive (verso il basso). In condizioni di veglia rilassata c’è un
andamento oscillatorio: le oscillazioni sono molto ampie sui lobi occipitali, più basse sui lobi
parietali, bassissime sui lobi frontali.

2^ immagine elettroencefalografica con 8 tracce.

Se il soggetto è in condizioni di veglia rilassata (occhi chiusi, disteso sul lettino, scarsa stimolazione
sensoriale), è sufficiente dare una piccola istruzione verbale per far cambiare completamente
l’elettroencefalogramma.
In genere si dice al soggetto di aprire gli occhi. Il soggetto apre gli occhi, guarda il soffitto perché è
in posizione orizzontale: il tracciato elettroencefalografico diventa meno ampio rispetto alla
condizione di veglia rilassata e la frequenza delle oscillazioni aumenta. Questa è la condizione di
veglia attiva. Non è necessario fare aprire gli occhi al soggetto: è sufficiente un’attività mentale
complessa, dire al soggetto di fare un piccolo calcolo mentale (non 2+2 perché la risposta è
automatica, ma per esempio 18+34) e si ha il passaggio dalla condizione di veglia rilassata alla
condizione di veglia attiva, con oscillazioni più frequenti e più piccole.
Il passaggio dalla condizione di veglia rilassata alla condizione di veglia attiva prende il nome di
reazione di arresto di Berger.
FISIOLOGIA: LEZIONE DEL 08/01/2004 Prof. Benedetti

Viene richiesto al soggetto di aprire gli occhi, ed eravamo arrivati a questo punto, cioè
alla reazione di arresto di Berger; qua sono presenti quelle oscillazioni che avevamo visto
ieri. Quando il soggetto apre gli occhi quindi entra in stato di veglia attiva scompaiono
queste oscillazioni e compare invece un'attività molto piu' veloce, molto piu' frequente e
molto meno ampia (cioè le onde sono molto piu' piccole).
Allora, quindi, la prima situazione che abbiamo visto, cioè quella di veglia rilassata, è
una situazione che produce tipicamente questo tracciato, che è un tracciato che viene
definito SINCRONIZZATO. Perchè viene definito sincronizzato? Proprio perchè sono
presenti queste oscillazioni che rappresentano nient'altro che la scarica sincrona di piu'
neuroni di piu' popolazioni di neuroni. Maggiore è l'oscillazione in ampiezza (cioè
sull'asse verticale in pratica - cioè piu' grandi sono queste onde, queste oscillazioni) e
maggiore è la sincronizzazione fra le diverse popolazioni neuronali, quindi una
deflessione verso l'alto (quindi una deflessione negativa) o una deflessione verso il basso
(quindi una deflessione positiva) rappresentano la scarica sincrona di centinaia di
migliaia di neuroni. Minore è l'ampiezza (quindi se diminuisce l'ampiezza, come nel caso
della veglia attiva), minore è la sincronizzazione. Quindi queste oscillazioni
rappresentano nient'altro che la sincronizzazione di piu' popolazioni di neuroni e per
questo motivo questo tracciato elettroencefalografico viene definito TRACCIATO
ELETTROENCEFALOGRAFICO SINCRONIZZATO.
Ci sono tanti tipi di tracciati elettroencefalografici sincronizzati, però in situazione di
veglia rilassata (cioè il soggetto è sveglio in pratica, però è in condizione di rilassamento,
senza stimoli sensoriali particolari), questo ritmo –si chiama anche RITMO
SINCRONIZZATO- viene definito RITMO ALFA (o “onde alfa” o “tracciato
elettroencefalografico alfa”, è la stessa cosa); quindi in condizione di veglia rilassata è
presente una sincronizzazione fra piu’ neuroni che è espressa da quello che noi definiamo
ritmo alfa oppure onde alfa.
Quando il soggetto apre gli occhi, quindi quando c’è un’attività mentale particolarmente
complessa – ricordatevi che l’apertura degli occhi corrisponde praticamente
all’esplorazione dell’ambiente esterno, il soggetto si guarda intorno quindi ha una
stimolazione sensoriale, in questo caso una stimolazione visiva che induce un’attività
mentale piu’ complessa rispetto a quella che si ha in condizioni di rilassamento- ora in
questa situazione di mente attiva scompare il ritmo alfa, scompaiono le onde alfa, quindi
scompare questo tracciato sincronizzato e vedete che praticamente scompaiono del tutto
queste oscillazioni, quindi si passa ad uno stato che viene definito TRACCIATO
ELETTROENCEFALOGRAFICO DESINCRONIZZATO, cioè non è piu’ presente una
sincronia fra piu’ popolazioni neuronali, cosi’ come è presente nella situazione di veglia
rilassata. Questo tracciato desincronizzato che è caratteristico, è tipico della veglia attiva,
viene definito TRACCIATO o RITMO BETA o ONDE BETA. Quindi anche in questo
caso è indifferente dire tracciato, ritmo o onde beta.
Quindi, la reazione di arresto di Berger, che consiste nel passaggio dalla veglia
rilassata alla veglia attiva, consiste dal punto di vista elettroencefalografico nel passaggio
dalle onde alfa alle onde beta; oppure si potrebbe anche dire nel passaggio da un ritmo
sincronizzato (dove sono presenti queste oscillazioni) ad un ritmo desincronizzato (dove
non sono piu’ presenti queste oscillazioni).
Ora, nel soggetto adulto sano in stato di veglia –sia che sia rilassata sia che sia attiva- nel
tracciato EEG normale dovranno essere presenti solo ed esclusivamente questi due ritmi:
alfa o beta. Lo dico perchè esistono anche altri tipi di onde che adesso vedremo e ne
parleremo meglio a proposito del sonno.
Allora, queste (mostra un lucido) ve le ho disegnate io, ovviamente a scopo didattico,
giusto per farvi capire meglio in cosa consistono le onde beta e le onde alfa; vedete che ci
sono poi anche delle onde delta di cui parleremo fra poco. Allora, onde alfa abbiamo
detto sono sincronizzate, un tracciato sincronizzato; la frequenza delle onde alfa
(ovviamente sono delle oscillazioni che hanno una certa frequenza) ha una media di circa
10 Hz, con range che varia da circa 8 Hz a 13 Hz. Cosa vuol dire? 10 Hz vuol dire che in
un secondo ci stanno 10 onde alfa. Quindi la frequenza delle onde alfa è di circa 10 Hz,
però c’è una grossa variabilità interindividuale, e si va da 8 fino a 13 Hz.
Le onde beta invece hanno una frequenza molto maggiore e l’ampiezza diminuisce; le
onde beta hanno infatti una frequenza media di circa 20 Hz: vuol dire che in un secondo
ci stanno 20 onde beta. Anche qua c’è una grossa variabilità interindividuale: il range va
da circa 14 a 30 Hz, però se si fa una media globale le onde beta hanno una frequenza di
circa 20 Hz.
Allora, dicevo che in un soggetto adulto sano devono essere presenti solo onde beta e
onde alfa ed è importante sottolineare che non c’è una netta, una nettissima distinzione (a
volte almeno) fra la veglia rilassata e la veglia attiva; infatti se torniamo al tracciato EEG
che vi ho fatto vedere prima - e adesso che sapete cosa sono le onde beta e le onde alfa
potete analizzarlo un po’ piu’ criticamente- vedete che queste oscillazioni per esempio
alle volte si interrompono. Quindi in situazione di veglia rilassata è presente
prevalentemente un tracciato di tipo alfa, però sono presenti anche onde beta, cioè è
presente sia un tracciato sincronizzato (le onde alfa) sia (in certi momenti) un tracciato
desincronizzato (quindi un ritmo di tipo beta), che è tipico della veglia attiva. Perchè è
presente? Perchè quando noi parliamo di veglia rilassata, ovviamente il termine “veglia
rilassata” è una nostra definizione, però noi non possiamo controllare lo stato mentale del
soggetto che è steso sul lettino, e ci sono ovviamente dei momenti in cui il soggetto ha
un’attività mentale, il soggetto sta pensando: viene nell’ambulatorio di neurofisiologia, fa
un EEG, sta pensando che ha parcheggiato la macchina in divieto di sosta, è preoccupato
e allora in quel momento si passa, senza che noi lo sappiamo, da una condizione di veglia
rilassata ad una condizione di veglia attiva. Quindi, la condizione di veglia rilassata e la
condizione di veglia attiva sono nostre definizioni: noi cerchiamo di non dare degli
stimoli sensoriali e di indurre una situazione di veglia rilassata, però anche in situazione
di veglia rilassata sono presenti delle scariche desincronizzate.
Allora, queste onde alfa e onde beta, devono essere presenti in un soggetto adulto e sano.
In effetti, in un tracciato EEG sono presenti anche 2 altri tipi di onde, che sono onde
molto “piu’ lente”, si dice. Vuol dire che hanno una frequenza molto minore rispetto alle
onde alfa e alle onde beta.
Allora, innanzitutto ci sono le ONDE cosiddette TETA (si chiamano anche RITMO
TETA o tracciato elettroencefalografico teta), caratterizzate da una frequenza di circa
(anche qua è una media) 5-6 Hz, con un range che va da circa 4 a circa 7 Hz.
Possono essere presenti (poi vedremo quando, come e perchè ) onde ancora piu’ lente, le
ONDE DELTA, che hanno una frequenza ancora minore, di circa 3 Hz (però varia da 0.5
Hz a 3.5 Hz).
Quindi in pratica queste onde teta e delta sono dette onde lente: le onde lente in un
soggetto sano in stato di veglia non devono essere mai presenti . Quando si parla di
“rallentamento elettroencefalografico” vuol dire che compaiono delle onde teta oppure
delle onde delta che hanno quasi sempre a che fare con la condizione patologica.
Quindi, queste onde teta e delta sono onde lente e soprattutto le onde delta sono delle
onde molto lente (circa 3 Hz) e molto ampie, molto grandi.
Quindi, in condizioni di normalità, in un soggetto adulto sano in stato di veglia (rilassata
o attiva) devono essere presenti solo onde beta e onde alfa.
Ci sono delle eccezioni (sempre per quanto riguarda un soggetto adulto sano): lo STATO
DI SONNO.
Il sonno è caratterizzato da un rallentamento EEG: scompaiono prima le onde beta, poi le
onde alfa (il soggetto si addormenta) e compaiono prima onde teta e poi nel sonno
profondo compaiono le onde delta.
Quindi, in un soggetto adulto sano devono essere presenti onde teta e delta solo ed
esclusivamente durante il sonno, non in stato di veglia –sia che sia rilassata, sia che sia
attiva.

Altre eccezioni in cui sono presenti onde teta e delta: un bambino, nel periodo prima
della pubertà fino a circa (e qui c’è una grossa variabilità interindividuale) i 12-13-14
anni; quindi PRIMA DELLA PUBERTÀ, un bambino perfettamente sano può presentare
delle onde teta, delle onde delta, quindi può presentare quel che viene detto un “tracciato
EEG lento” che non è espressione di nessuna patologia ma è un’alterazione puramente
fisiologica dovuta alla non completa maturazione del SNC, e soprattutto alla non
completa mielinizzazione.

Quindi vedete che nella maggior parte dei casi, quando si parla di veglia attiva, veglia
rilassata, devono essere presenti solo onde beta e onde alfa; nel bambino possono essere
presenti onde teta e onde delta solo prima della pubertà e le onde teta e delta sono
caratteristiche del sonno di un soggetto perfettamente normale.
Questo è un esempio che vi fa vedere come l’attività EEG può essere correlata ad un
processo patologico. Questo può essere una qualsiasi massa occupante spazio, cioè una
massa nella scatola cranica che può essere qualsiasi cosa (un tumore, un ascesso…);
vedete che dove sotto l’elettrodo c’è una condizione normale, nel soggetto adulto sano è
presente solo ritmo alfa e ritmo beta –in condizione di veglia rilassata o attiva-; quando
invece l’elettrodo si trova al di sopra di un danno cerebrale, di una qualsiasi massa
occupante spazio nel cervello, a livello di questo elettrodo è presente invece un
rallentamento dell’EEG, quindi compaiono le onde teta e delta. Quindi in base a questo si
può dire, a seconda delle onde cerebrali, se in un dato punto del cervello c’è qualcosa che
non va. Questa parte rientra poi nella clinica, che farete meglio in neurologia.

Faccio vedere solo due o tre esempi di EEG in cui vedete che sono rappresentati i
tracciati provenienti da 14 elettrodi. Adesso che avete visto qual è la chiave di lettura di
un tracciato EEG siete in grado di leggerlo. Qual è la chiave di lettura? La FREQUENZA
del tracciato EEG. Quindi il tracciato varia in differenti condizioni (vi ho detto le
principali) e questa variazione si riflette soprattutto nella frequenza elettroencefalografica
(ritmo alfa che ha una frequenza di circa 10 Hz, ritmo beta che ha una frequenza di circa
20 Hz, ritmo teta che ha una frequenza di circa 5-6 Hz, ritmo delta che ha una frequenza
di 2-3 Hz circa). Quindi la chiave di lettura di un EEG (se vi ricordate da ieri) non è
l’identificazione di fenomeni eccitatori e inibitori a livello di un punto dei lobi cerebrali,
ma è l’identificazione delle variazioni di frequenza delle onde che sono presenti nel
tracciato EEG.

Quindi adesso che avete questa chiave di lettura e avete un po’ capito come vengono
mappate queste variazioni a livello dei diversi punti del SNC, della calotta cranica,
adesso è facile identificare certi fenomeni: qua per esempio (mostra un lucido) vedete
che in questo caso (adesso ovviamente il vostro occhio è inesperto ma ve lo dico io) l’
EEG è grossolanamente normale (c’è prevalentemente attività beta e poca attività alfa);
ma vedete per esempio che negli elettrodi nelle derivazioni (sono derivazioni bipolari -
quindi la misura della differenza di potenziale tra due elettrodi attigui (?)) 12 e 13 invece
sono presenti queste grosse onde che sono onde teta e onde delta (vedete le onde delta
che sono molto lente, hanno una frequenza bassa e sono molto ampie) quindi vuol dire
che qua c’è qualcosa che non va, ed è facile andare a vedere a cosa corrispondono la
derivazione 12 e la derivazione 13:la derivazione 12 rappresenta la ddp fra l’elettrodo 2 e
l’elettrodo 3, mentre la 13 rappresenta la ddp fra l’elettrodo 3 e il 4. Quindi questa attività
lenta è presente grossolanamente a livello della parte posteriore del lobo frontale sinistro
e della parte anteriore del lobo temporale sinistro.
Giusto un altro esempio, vi faccio vedere come invece si può presentare il tracciato
quando si ha una diffusa alterazione, quindi quando su tutto il cervello è presente
un’alterazione del ritmo EEG (per esempio un attacco epilettico, ma non è importante
sottolinearlo).
Quindi, in pratica è possibile localizzare in maniera dettagliata con l’EEG quali sono i
processi fisiologici, parafisiologici e patologici a livello di un determinato punto del lobo
cerebrale.

Ci rimangono ancora 10-15 minuti, e vi faccio vedere un attimo allora il sito, che però
non può ovviamente rimpiazzare la visione diretta di come si fa un EEG. Sul sito io vi
guido un attimo per farvi vedere come… Seguono attimi di panico: il computer non
funziona, il prof. comincia a sudare freddo…

Dopo 5 minuti:
Allora, dicevo che il sito lo raggiungete in questo modo: dovete andare su
[Link]/[Link]. L’EEG lo potete studiare lì (è piu’ che sufficiente
per l’esame). Quando arrivate lì, ci sono diverse cose: c’è anche il programma di
fisiologia clinica; voi andate direttamente sulle esercitazioni e vedete che ce ne sono
diverse. Vi ho detto che è un sito sperimentale, quindi vediamo come va quest’anno; i
primi ad usarlo siete voi. Ci sono diverse esercitazioni che devono essere ultimate, vedete
che ci sono: (elenca la serie di esercitazioni presenti nel sito). Voi andate
sull’elettroencefalografia: io la dico velocemente, poi esplorate voi, se avete dei problemi
ovviamente ce lo dite, anzi accettiamo tutte le critiche possibili. La parte di teoria la
potete anche studiare qui sopra (anzi qui c’è persino qualcosa in piu’ rispetto a quello che
abbiamo fatto). Ogni tanto c’è qualche domanda per vedere se avete capito.
Allora, qui invece c’è la parte pratica che dovrebbe essere quella sostitutiva
dell’esercitazione, cioè in pratica viene spiegato come si mettono gli elettrodi, che
significato ha modificare un segnale elettrico proveniente da una popolazione neuronale
etc…
E qua vedete quali sono i tracciati EEG, e qua la registrazione di un EEG, come si monta
un EEG, quali sono i diversi trucchi e sarebbe in altre parole quello che voi vedreste
stando in un laboratorio di neurofisiologia.
Poi, queste sono tutte le diverse fasi del montaggio, come vengono selezionate le diverse
onde, le diverse bande che si vogliono studiare-alfa, beta, gamma etc…
Qua invece vedete in pratica quello che io vi avevo disegnato per farvi vedere un po’ piu’
chiaramente le onde alfa, beta, teta e delta. Vedete che differenza enorme c’è tra le onde
alfa e le onde beta.
Quando si sta in un laboratorio di neurofisiologia clinica, la prima cosa importante che
dovete fare è distinguere un artefatto da un evento fisiologico reale: cioè quella che
potrebbe sembrare un’onda, per esempio una deflessione positiva o negativa potrebbe
essere semplicemente un artefatto da movimento piu’ rapido (??); e in questa parte vedete
come identificare i principali artefatti.
Allora, ultima parte importante: ci sono due simulazioni che servono per farvi interagire
con il computer. In una dovete identificare voi gli elettrodi e piazzare voi gli elettrodi e
l’altra invece è la risoluzione (in genere è quello che facciamo fare agli specializzandi) di
problemi tecnici: in pratica identificare quali sono gli artefatti, che tipi di artefatti sono.
E infine due ultimissime cose. Primo: test di autovalutazione, dove ci sono un po’ di
domande sull’ EEG, che poi vi possono capitare all’esame. Ci sono le risposte
ovviamente; potete vedere il voto che avete preso, etc.
E poi ci sono dei link, alcuni in italiano, altri in inglese in cui ci sono esercitazioni simili
(meno belle di questa devo dire) per quanto riguarda l’EEG.
Buon lavoro a tutti.
Ditemi in coro: “CHE BEL SITO CHE È QUESTO!!”
12 gennaio 2004

POTENZIALI EVOCATI

Abbiamo fatto l’EEG. fondamentalmente abbiamo parlato di un’attività elettrica cerebrale

in condizione di assenza di stimolazione. Il sogg sta disteso sul lettino, si registra
un’attività beta a livello cerebrale, che dipende dalla situazione. Se abbiamo un tracciato
EEG con un po’ di alfa, un po’ di beta…e diamo uno stimolo sensoriale, p.e. un flash o un
click, si ha una risposta sulla corteccia visiva ma spesso è talmente piccola che si
confonde sul tracciato. Il sogg p.e. ha una cuffia e gli viene presentato un click per lo
stimolo acustico, ora quando gli viene dato lo stimolo sensoriale visivo, il flash, vediamo il
tracciato EEG.
Su questo poi generalmente non vedete nulla. In effetti è successo qualcosa nel tracciato
EEG, a livello del lobo occipitale, sulla corteccia visiva, dalla radiazione ottica, dal corpo
genicolato laterale. Però quello che è successo, la risposta di neuroni che si trovano sulla
corteccia visiva in seguito a questo flash luminoso è talmente piccola che si confonde nel
tracciato; p.e. ho qui una risposta piccolissima, indistinguibile dal resto.
Quindi se somministrate un solo stimolo sensoriale generalmente non vedete niente
perché la risposta si confonde con le onde alfa o beta.
In neurologia clinica i potenziali evocati SONO IMPORTANTISSIMI. Ci permettono di
stabilire l’integrità di una via nervosa, sensoriale, ma anche motoria. Se c’è un’interruzione
in queste vie la risposta non arriva più. Se l’interruzione è parziale la risposta è alterata.
Come fate a evidenziare una risposta, innanzitutto per essere sicuri che ci sia, e in modo
da studiarla?
Il concetto fondamentale nello studio dei Pot Ev è che la stimolazione sensoriale deve
essere ripetuta più volte,. Esistono due metodi:
la registrazione dei pot ev si basa sul fatto che invece di essere somministrato un singolo
stimolo ne date diversi, fino a 50, 100,150, dipende.
Il criterio poi utilizzato per evidenziare un pot ev è questo, che si basa sul metodo della
sommazione in cui la presentazione di più stimoli in rapida successione, produce delle
risposte di questo tipo che si sommano l’una sull’altra. Questo è un disegno molto
schematico, anche fatto un po’ male, in cui vedete la freccia che è lo stimolo, la risposta è
1,2,3,4. Mano a mano che si procede ho una sommazione. Dopo un certo numero di volte
ho una somma di tutte le risposte evocate dalla somministrazione p.e. di 50 stimoli. Dopo
la presentazione di questi 50 stimoli è possibile evidenziare la risposta evocata, pot ev,
mentre tutto il resto dell’EEG diventa una linea piatta.
Quello che succede è un po’ questo, si dà uno stimolo, il tracciato EEG sta scorrendo, si
sta registrando, se ne dà un secondo. Il tracciato continua a scorrere. Le risposte si
sommano e quello scorre.
Il concetto fondamentale della sommazione è che la risposta evocata, avendo sempre la
stessa latenza, intervallo fisso ripsetto allo stimolo, è capace di sommarsi una sull’altra
PERCHé AVVIENE SEMPRE NELLO STESSO ISTANTE, mentre tutto il tracciato EEG,
essendo casuale, ci sono delle deflessioni positive e negative che si sommano anche loro
e perciò si annullano.
Percui alla fine invece di avere una confusione di questo tipo avremo che qua c’è una
sommazione di + e – che diventa quasi una linea piatta, perché si sommano casualmente.
Il concetto è: è presente sempre una risposta, anche se data da un solo stimolo
sensoriale, il trucco per evidenziarla è di ripetere la stimolazione sensoriale più volte in
modo che si ha solo la risposta evocata e il resto si annulla.
Questo è il metodo che viene applicato nella maggioranza dei casi. Si può usare un altro
metodo, io ve lo dico solo così, dei pot ev allo stato stazionario.
Si basa sull’analisi di Fourier, sugli spettri di freq. Che abbiamo visto la scorsa lezione. Noi
diamo una stimolazione ad una freq nota,p.e.16 scariche al secondo, 16 Hz, e se andiamo
a fare l’analisi dovremmo trovare nel tracciato Eeg una grossa deflessione con una
componente di 16 Hz.
Lo stomolo viene dato a 16 HZ, questo metodo sappiate solo che c’è, è molto sofisticato, il
metodo più usato è quello della sommazione che abbiamo visto.
La sommazione ovviam. La fa il computer.
Quando si registrano i pot ev non è necessario posizionare elettrodi su tutto lo scalpo, ma
solo sulla parte che ci interessa.
Bisogna considerare qual è l’anatomia funzionaLE dei sistemi sensoriali che stiamo
studiando.
Per i pot visivi sul lobo occipitale, dove arriva l’informazione visiva. Somatosensoriali, sul
giro postcentrale, dove arriva quel tipo di informazione. Pot acustici, sul lobo temporale.
Quello che uno va a studiare è la via nervosa che trasporta dalla periferia dove viene dato
lo stimolo fino all’area di proiezione primaria a livello della corteccia cerebrale.
Ora andiamop a vedere i singoli potenziali evocati. Noi li facciamo dal punto di vista
neurofisiologico, per farvi vedere a cosa servono dal punto di vista pratico.
POT EV VISIVI
Applicando quel metodo della sommazione : rappresentazione di 50 flash luminosi, si
viene a formare una deflessione verso l’alto, una verso il basso, una verso l’alto. Queste
sono le tre componenti principali di un potenziale visivo. E’ un pot di una certa
complessità, bisogna avere la chiave di lettura. P è positivo, N negativo, dell’onda.
Per convenzione la deflessione si mette in alto se negativa, però in certi casi può anche
essere verso il basso.
I numeri indicano la latenza espressa in millisec. P.e. N75 vuol dire una deflessione
negativa con una latenza di 75 millisec. P100 una positiva con latenza di 100msec. N145,
negativa dopo145msec.
In realtà il fenomeno è più complesso, dipende dai due parametri indicati, l’esistenza
dell’onda e la sua latenza.
Esempio, neurite ottica in Sclerosi multipla,in cui si ha alterazione nel nervo ottico che si
demielinizza. A tre giorni praticamente scompare il pot evoc visivo. Se voi somministrate
una serie di flash luminosi non si vede niente, nessun pot. La via visiva è interrotta, il
nervo non conduce più e quindi a livello corticale non arriva niente. Caso estremo.
A 10 gg. O scompare del tutto o si può avere un recupero. Il pot ev rappresentato in rosso,
vedete che la N75 diminuisce di ampiezza e pure le altre e soprattutto la latenza di tutte è
mAggiore.
Quello che viene indagato qui con i pot ev è o la presenza dell’onda o l’aumento della
latenza o la riduzione di ampiezza delle onde. Aumenta il tempo per trasportare
l’informazione. LA velocità di conduzione si abbassa. Questi due parametrisono quelli che
ci interessano dal punto di vista neurofisiologico; presenza o assenza, latenza.

POT UDITIVO
Ecco una situazione normale. Per evitare complicazioni è stato ridotto a N0, N1 etc. in
realtà è molto complesso, è un concetto fisiologico importante. Ci sono tante componenti.
Ognuna delle onde ha una latenza; ci sono onde a lat breve, media, lunga.
Esempio: se si è in presenza di una lesione ( ependimoma midollare) si avrà la presenza
o l’assenza di certe onde. La lesione in qualche modo interrompe il passaggio delle
informazioni uditive. Qui l’orecchio dx, il sx, in rosso quello patologico, in blu il normale. Il
potenziale è presente fino alla componente 2, dopodiché è piatto. Qui ancora c’è fino alla
componente 3, poi è piatto.
Il concetto importante è che quando registriamo attività elettrica cerebrale allo scalpo, pot
ev, noi registriamo prevalentemente l’attività della corteccia cerebrale, ma gli elettrodi
sono in grado di rilevare anche attività sottocorticale. Quello che vediamo in un tracciato
EEG, nei pot ev, deriva da una somma del sottocorticale più gli eventi corticali. Nel pot
acustico si vede molto bene. Se voi date uno stimolo acustico, fate indossare al sogg una
cffia e presentate lo stimolo acustico, a un orecchio o entrambi, e registrate a livello del
lobo temporale superiore, aree uditive primarie, cosa succede? Componente1 dopo 2
msec, la 2 dopo tre etc.
Fino ad una componente 7 che compare dopo 9-10 millisec.
Ognuna di queste componenti, e questo non vale solo per i potenziali uditivi, sono
l’attivazione di diverse stazioni sinaptiche.
GIRA LA CASSETTA
È dovuta all’attivazione dell’organo del Corti, la componente due è dovuta all’attivazione
del nervo acustico, la tre del nucleo cocleare…la sei il CGM, sette, attivazione aree uditive
primarie. Questo è un concetto importantissimo.
In altre parole, quando noi diamo un click acustico i segnali bioelettrici, cioè le informazioni
uditive, dopo due e tre millisecondi [giungono] al nucleo cocleare, poi all’oliva superiore, al
lemnisco laterale, al CGM, alla corteccia uditiva.
Quando si registra l’EEG come in questo caso abbiamo sia le componenti corticali che
quelle sottocorticali. Dal punto di vista clinico applicativo è molto importante. Vi faccio due
esempi.
È importante perché se abbiamo un blocco delle informazioni uditive a livello del lemnisco
laterale, p.e. c’è un tumore che comprime o lede il lemnisco, l’informazione uditiva si
ferma qua. Nel pot. Evocato uditivo avremo solo 1,2,3.
Allora in base solo a questa informazione potremo dire che c’è qualcosa che non va di
qua in poi, mentre in giù è tutto normale. Se invece vediamo che un soggetto presenta le
componenti fino alla 6, fino al CGM è tutto normale. Vece c’è qualcosa che non va o nella
corteccia uditiva primaria o nella proiezione che arriva al CGM. Quindi grazie a ogni onda
del potenziale evocato (uno qualsiasi) è possibile risalire alla localizzazione precisa del
danno, guardando quali onde sono presenti o assenti.

Pot Ev. Somatosensoriali.

Abbiamo una situazione simile ma diversa. Si stimola una parte diversa, l’arto inferiore,
p.e., il nervo tibiale posteriore. Oppure si stimola il nervo mediano qua al polso. Vedete
che i potenziali evocati somato sensoriali presentano fondamentalmente 2 componenti e 2
onde che sono una la P16 (deflessione positiva con latenza 16 millisecondi) e una
deflessione negativa, N20, con una latenza di 20 msec. La P16 è ancora circa a livello
talamico, attivazione a livello talamico, arriva l’informazione. La N20 invece rappresenta
l’attivazione a livello della corteccia somatosensoriale, il giro postcentrale. Esempio, in
questo caso emorragia a livello talamico: infatti l’informazione somatosensoriale si ferma a
P16. infatti la P16 c’è mentre scompare la N20, vuol dire che l’informazione
somatosensoriale si ferma. Al giro postcentrale non arriva. Quindi in pratica questo
avviene nel sistema somatosensoriale. In questo sistema le cose cambiano leggermente:
infatti non stimoliamo sempre la stessa via come per i potenziali evocati volitivi ma a
seconda delle zone che stimoliamo: se stimoliamo l’arto inferiore le latenze saranno
maggiori che non se stimoliamo l’arto superiore. Vedete qua, p.e., questi sono i potenziali
evocati, ma l’importante è il concetto. I potenziali evocati dalla stimolazione del nervo
mediano sono in rosso. La stimolazione al polso produce una N20 per arrivare alla
corteccia. Se stimolate l’arto inferiore la N20 diventa praticamente una N35, la latenza è
maggiore perché stimolate una parte più distale. E in questo caso anche per quanto
riguarda il sistema somatosensoriale rispetto p.e. alla retina.
Allora anche in questo caso un paio di esempi che vi fanno vedere come scompare un
potenziale evocato somatosensoriale. È il caso di una lesione a livello del talamo.
Stimolazione del nervo mediano dx e sx. il nervo mediano dx è presente il potenziale
evocato N20; la stimolazione del sx invece resta qua e non produce nessun effetto, vuol
dire che si ha un’interruzione.
I potenziali evocati sensoriali che riguardano l’analisi delle vie sensitive.
Poi ci sono anche i potenziali evocati olfattivi, ma …….
Al contrario possiamo studiare i potenziali evocati motori per analizzare l’integrità del
sistema motorio. Il concetto è sempre lo stesso ma il sistema è opposto: registrazione
periferica e stimolazione centrale. Dopo o domani vi faccio vedere un filmino che vi fa
capire molto bene come viene fatto.
Questi sono i potenziali evocati motori; si studia la corteccia motoria (e ci sono vari
sistemi: stimolazione elettrica = metto elettrodi a livello del solco centrale: stimolazione
transcranica elettrica. Poi c’è il sistema magnetico transcranico). Comunque si stimola la
corteccia motoria e ovviamente si produrranno delle contrazioni a livello periferico.
Generalmente, vi ricordate dell’omunculus motorio, c’è una grossa rappresentazione dei
muscoli della mano lateralmente e una rappresentazione invece degli arti inferiormente
poi medialmente.
In altre parole, se si stimola qua vicino alla linea mediana avremo contrazionione degli arti
inferiori. Se stimolo più lateralmente avrò delle contrazioni principalmente sulla mano. P.e.
la stimolazione laterale produce i potenziali motori a livello dell’eminenza tenar p.e. il
pollice si muove e a livello del muscolo tibiale se si stimola la parte più mediale.
In senso centrifugo invece che centripeto rispetto a prima. Presenza di una risposta
muscolare -> se c’è un’interruzione a livello del midollo spinale scompare totalmente il
potenziale evocato.
Non studiamo solo la presenza o l’assenza del potenziale ma anche la latenza. Problemi a
livello del midollo spinale aumentano la latenza.
Potenziali evocati sensoriali da una parte e motori dall’altra. Vie centripete e centrifughe.
Esiste poi un’altra categoria di potenziali evocati e sono alcuni, facciamo un excursus
velocissimo.
C’è anche una serie di potenziali evocati, che però il termine è sbagliato, non si chiamano
potenziali evocati nello stretto senso della parola ma si chiamano potenziali correlati ad
evento, che generalmente vengono definiti ERP (potentials related events). Potenziali
correlati sono correlati ad una determinata funzione. Tutte le funzioni complesse, quelle
che vanno sotto il nome di funzioni superiori, come l’attenzione, l’aspettativa. E ce ne sono
diversi di questi ERP. Io ve ne dico solo 2 o 3. il primo va sotto il nome di P300; vi dico
subito che questi ERP non vengono utilizzati nella routine perché sono ancora a livello
sperimentale e servono per studiare soprattutto patologie mentali. Sono usate soprattutto
in ambito della psichiatria. La P300 è un ERP e si chiama P300. P è un’onda positiva che
ha una latenza di 300 msec. Allora la situazione è abbastanza complessa, potete capire.
La situazione tipica è questa qua: pigliate un soggetto e gli presentate uno stimolo,
generalmente funziona meglio con lo stimolo acustico. Lo stimolo è frequente, vuol dire
che lo stimolo p compare una volta al secondo, ha una certa frequenza. Allora il soggetto
sentirà pi, pi, pi, etc e sta lì a sentire questi pi che compaiono. Poi ogni tanto in mezzo a
questi pi che vengono presentati una volta al secondo viene presentato uno stimolo
“RARO” che deve essere differenziato da quello frequente. Ogni tanto, interpersi fra i pi, ci
mettiamo un “bop”. Il soggetto deve differenziare pi, pi, pi, bop, pi , pi. Senza che il
soggetto sappia quando compare bop. Ogni 4, ogni 10 secondi, chi lo sa. Se al soggetto
non viene detto niente di particolare, cioè il soggetto sente e basta, cosa comparirà? Dei
potenziali evocati che qui ho semplificato A1, B2.
Ora al soggetto devo dare un’istruzione verbale molto semplice per cambiare le cose dal
punto di vista EEG, per far comparire la P300. Al soggetto viene detto di fare attenzione ai
“bop” -> glieli faccio contare. Alla fine di tot minuti devi dirmi quanti bop hai sentito. Questo
è sufficiente. In questo caso vedete che ai pi non viene prestata attenzione -> c’è
comparsa del solito potenziale evocato, mentre ai bop compare la P3 che vuol dire P300,
una grossa deflessione positiva con una latenza di 300 millisecondi.
Questa P300 è studiatissima perché è strettamente correlata e compare solo in situazioni
come quella descritta ora, quindi P300 è un ERP, prestare attenzione, una funzione
particolarmente complessa del SNC.
Vi dicevo che non sono di routine ma si sta cercando di vedere se c’è correlazione tra
P300 e certe malattie mentali. Si ha la scomparsa di P300 o molto ridotta in schizofrenia e
nei bambini autistici.
Secondo esempio: CNV = vuol dire variazione contingente negativa. Anche in questo
caso è un ERP perché è necessaria una situazione particolarmente complessa per
evocarlo.
Se non diamo uno stimolo acustico al soggetto, un “click”, ho questo. Se diamo dei flash
registriamo potenziale visivo. Se diamo prima un click e poi un flash registreremo prima un
potenziale evocato acustico e poi uno visivo. Se invece diciamo al soggetto che il click è
un segnale di avvertimentoe che dopo un tempo indefinito compariranno dei flash luminosi
e il soggetto ha in mano un pulsante e deve premere il più in fretta possibile il pulsante per
spegnere i flash luminosi, fra la presenza dei click e l’accensione dei flash luminosi
compare il CNV, cioè quella variazione contingente negativa, una grossa deflessione
contingente negativa che dura tutto il tempo che il soggetto aspetta. Variazione
contingente negativa; quando compare il flash ed il soggetto preme il pulsante la CNV
scompare del tutto. Quindi questa CNV è qui correlata all’aspettativa. Anche in questo
caso questo non è routine ma a livello sperimentale e si è visto che popolazioni
psichiatriche p.e. gli schizofrenici e gli autistici hanno una totale assenza del CNV o una
grossa riduzione. È possibile con l’elettrofisiologia applicata capire e studiare certe
funzioni superiori.
L’ultimo esempio è il potenziale premotorio, un ERP. Vi rinfresco le idee. Un potenziale
premotorio è la comparsa di un potenziale circa 1 secondo (800 msec) prima che il
soggetto effettui un movimento. Io in pratica per fare questo movimento di flessione della
mano, a livello cerebrale circa 1 secondo, o meglio 800 msec, prima che io faccia
effettivamente il movimento compare qualcosa a livello cerebrale e questo potenziale
premotorio è particolarmente evidente alla registrazione al vertex, l’area supplementare
motoria, implicata nell’ideazione e nella programmazione del movimento. Quindi questa
flessione della mia mano è programmata circa 800 millisecondi prima.
La grossa distinzione tra un potenziale evocato e un potenziale correlato ed evento è che
il primo è un potenziale evocato con uno stimolo sensoriale o dalla corteccia motoria per
quanto riguarda i potenziali motori. Gli ERP invece compaiono in seguito a delle attività
mentali complesse.
Esempio pratico che facevano nelle esercitazioni di neurologia pratica.
L’applicazione dei potenziali evocati serve a valutare l’integrità di una via nervosa. Queste
risposte evocate sono anche importantissime per localizzare le strutture nervose.
Se voi vedete un cervello dal vivo è come un budino
FINE CASSETTA

Per identificare esattamente un’area o una via nervosa è fondamentale usare

l’elettrofisiologia, proprio perché la localizzazione precisa di una determinata parte del
SNC è possibile solo grazie alla funzione e non all’anatomia, perché l’anatomia non è
riconoscibile. Vi faccio vedere un esempio di come è possibile localizzare il Ganglio di
Gasser in base all’utilizzo dei potenziali evocati. Il Ganglio è del trigemino ed ha tre
branche: orbitaria, infraorbitaria (o mascellare) e mandibolare. Si vuole raggiungere con
l’elettrodo il ganglio di Gasser per distruggerlo, p.e. in caso di nevralgia del trigemino. Ora
la localizzazione del ganglio è una delle più difficili che esistano dal punto di vista
strettamente anatomico. Vogliamo sapere esattamente che cosa stiamo ledendo quando
tocchiamo il ganglio di Gasser ed esclusivamente sapendo qualìè la funzione di una zona.
P.e. sapendo che la punta dell’elettrodo è qua, cosa succede? Si usano i potenziali
evocati che servono per localizzare un certo punto del SNC. Supponiamo che questi sia
un soggetto che ha una nevralgia del trigemino che interessa una branca infraorbitaria. Io
fisiologo voglio localizzare esattamente quale punto del ganglio distruggere in modo da
rendere insensibile questa zona. L’unica cosa che mi può aiutare è l’elettrofisiologia.
Andiamo a fare dei potenziali evocati trigeminali, somatosensoriali, si può stimolare qua,
la branca mandibolare o la sovraorbitaria, mettendo un elettrodo qua e registrando i
potenziali evocati a livello dello scalpo. P.e. un elettrodo al vertex e uno a livello della
colonna cervicale. Quando noi stimoliamo il nervo trigemino abbiamo dei potenziali
evocati di questo tipo, come quelli che abbiamo visto prima, solo che avranno forme
diverse e latenze diverse. Io sono interessato a distruggere la parte che provoca questa
risposta del nervo infraorbitario. Voglio raggiungere quella parte nel ganglio di Gasser.
Si mette un elettrodo tramite il naso e la guancia e si va su, su, fino a raggiungere il
ganglio che si trova subito al di sopra del foramen ovale, io voglio andare su con
l’elettrodo, passare il foramen ovale e mettere l’elettrodo nel ganglio di Gasser.
Questo anatomicamente è abbastanza facile. Una volta che sono arrivato qua con la
punta dell’elettrodo io voglio sapere mediante i potenziali evocati dove si trova
esattamente l’elettrodo, la punta. Si testa, una volta che l’elettrodo è lì, si testa i potenziali
evocati in seguito alla stimolazione 5 mm sopra al foramen ovale, 10 mm sopra il foramen
ovale, 15 mm.
Stimolando 5 mm sopra voi avere questa risposta: la stimolazione della branca
sopraorbitaria produce un piccolo potenziale evocato, la stimolazione del nervo
mandibolare produce un grosso potenziale evocato. Dunque la punta dell’elettrodo è nel
punto sbagliato. È nella parte delle fibre per il nervo mandibolare. Allora si va un po’ più
su, a 10 mm. Le cose cambiano. Alla stimolazione del nervo infraorbitario ho un grosso
potenziale. Questo potenziale del nervo mandibolare si rimpicciolisce. Vuol dire che ci
siamo avvicinati. Andiamo a 15 mm e vedete che il potenziale del nervo infraorbitario
diminuisce: il punto migliore era quello di prima.
Testando in diversi punti con le stimolazioni possiamo dire dove si trova esattamente
l’elettrodo.
Vedete che tramite l’analisi dei potenziali evocati è possibile localizzare con molta
precisione il punto p.e. che si vuole ledere.
La stessa cosa se si vuole distinguere in vivo, non crediate che sia semplice, la scissura di
Rolando, il solco centrale, l’unica certezza è l’elettrofisiologia. È possibile individuare, una
volta che è stato aperto il cranio, è possibile identificare con precisione dov’è il giro
precentrale e postcentrale solo mediante lo studio funzionale. Qua, questo è il solco
centrale determinato elettrofisiologicamente. Alla vista non è possibile. L’identificazione si
basa su della risposte in seguito alla stimolazione p.e. del sistema somatosensoriale. Poi
si passa invece nella parte motoria.
Il succo è che l’anatomia in vivo può essere ben determinata in base alla funzione, e la
funzione in questo caso è determinata tramite l’utilizzo dei potenziali evocati.
 13 gennaio
Le risposte evocate sono fondamentali per la LOCALIZZAZIONE delle strutture nervose in modo
preciso, e si rivelano particolarmente utili nella chirurgia ….

Es 1 Intervento chirurgico di asportazione di un tumore nel midollo spinale.

E’ importante non andare a ledere le colonne dorsali di destra o di sinistra: l’incisione va effettuata
esattamente sulla linea mediana. Per individuare la linea mediana la metodologia utilizzata si basa
sulla definizione delle aree corrispondenti alle colonne dorsali 1 grazie all’utilizzo di una placca di
elettrodi ( 8) applicata sulla superficie del midollo spinale, di cui si è in grado di visualizzare le
registrazioni .
Alla stimolazione di un nervo - es nervo tibiale sinistro- si visualizzeranno risposte di diversa entità dai
diversi elettrodi - da 1 a 4-, procedendo dal laterale al mediale- ; tali risposte -potenziali evocati-
saranno via via maggiori per gli elettrodi posti via via più vicini alle colonne dorsali, e massime per
l’elettrodo ( n. 4 ) posizionato precisamente su queste ultime. Ripetendo la stessa stimolazione
sull’arto destro, sarà possibile individuare allo stesso modo la colonna dosale di sinistra –massima
risposta registrata dall’elettrodo 5 -. Una conferma viene ottenuta con la controprova della
stimolazione contemporanea dei due arti inferiori.
In tal modo sarà quindi possibile individuare la linea mediana come lo spazio compreso tra i due
elettrodi ( 4 e 5 ) che registrano potenziali evocati di massima intensità. Tale spazio sarà quindi
aggredibile chirurgicamente senza il rischio di danni alle vie sensitive. Il monitoraggio dei potenziali
evocati prosegue per la durata dell’intervento, in modo da rendere possibile un controllo sulla effettiva
innocuità dell’operazione ( le registrazioni dei potenziali evocati non dovranno variare).

Es 2 Alcune strutture del SNC si identificano in base a determinate risposte di singoli neuroni .
Volendo posizionare un elettrodo in un determinata area ( nucleo subtalamico) si può sfruttare il fatto
che i neuroni di questa area siano in grado di rispondere ad uno specifico movimento ( movimenti di
flesso estensione del polso) 2 .
Al paziente con elettrodo in profondità sotto il talamo viene chiesto di muovere il polso. Se l’elettrodo è
correttamente posizionato nel nucleo subtalamico, quando il soggetto è a riposo, i potenziali d’azione
sono estremamente ridotti, mentre durante i movimento si hanno scariche di potenziali d’azione da
parte dei neuroni del nucleo stesso. Poiché questo tipo di scarica in risposta a questo specifico
movimento è tipico dei neuroni del nucleo subtalamico, si può essere sicuri di aver posizionato
l’elettrodo nella corretta area.

1
Le colonne dorsali contengono vie ascendenti di sensibilità lungo le quali viaggiano la maggior parte delle
informazioni sensitive ( fascicolo gracile e fascicolo cuneato)
2
Si tratta quindi di “potenziali evocati” di tipo particolare, essendo appunto risposte di singoli neuroni più che
potenziali di campo.
 TECNICHE DI BIOIMMAGINE

ANGIOGRAFIA indagine vascolare

TAC indagine statica / morfologica a scopo diagnostico

PET indagine funzionale ( dinamica)

NMR indagine statica e funzionale ad altissima risoluzione

Consentono nel complesso di visualizzare il SNC. Le ultime due hanno permesso di studiare le funzioni
complesse e superiori del SNC, e la loro localizzazione in strutture precise, mentre angiografia e TAC sono a
carattere più strettamente clinico e diagnostico.

TAC

Tomografia assiale computerizzata.

Fornisce immagini statiche che descrivono morfologicamente l’area considerata in un determinato istante ( e
come tale non si utilizza esclusivamente sulle strutture del SNC) .
Il principio di funzionamento si basa sull’emissione di raggi x. Sorgenti di raggi x e rilevatori di raggi x
circondano la parte da esaminarsi: i raggi penetrano attraverso i tessuti e ne vengono assorbiti in modo
diverso. Emergeranno quindi con Intensità diversa per essere rilevati dai rilevatori , le cui informazioni,
combinate ed elaborate , consentiranno di ottenere una immagine bidimensionale in bianco e nero che
visualizzerà le diverse strutture presenti nella zona esaminata.
In neurofisiologia la TAC può essere utile nel determinare eventuali asimmetrie negli emisferi che si possano
ricollegare ad una dominanza emisferica in relazione a funzioni complesse ( es il planum temporale di destra
si è dimostrato essere meno esteso e sviluppato del planum di sinistra. Studi successivi hanno poi dimostrato
che tale area è connessa con la funzione del linguaggio, caratterizzata da una effettiva dominanza
dell’emisfero sinistro) .

PET

Tomografia ad emissione di positroni

Ha permesso notevoli sviluppi nell’ambito della neurofisiologia, in quanto è in grado di visualizzare l’attività di
una o più aree cerebrali mentre il soggetto compie una qualche azione, il che consente di creare mappe di
anatomia funzionale che assegnano ad aree specifiche del SNC funzioni specifiche.

Il funzionamento è piuttosto complesso, ma si basa essenzialmente sulla emissione di positrone da parte di

isotopi radioattivi che vengono iniettati nel soggetto. Questi isotopi ( C11, O15, F18) iniettati o meno, ma
sempre presenti nel circolo ematico ( es O15 può essere inalato), vengono quindi a distribuirsi uniformemente
nell’organismo. I detettori della PET sono detettori dei raggi gramma.
Gli isotopi, instabili, tendono a decadere ed ad emettere un positrone. Tale positrone percorre 0.9 mm prima di
scontrarsi con un elettrone ( annichilazione) producendo l’emissione di 2 raggi gamma in direzioni opposte.
Sul detettore si avrà un segnale quando i due raggi andranno a colpire contemporaneamente i rilevatori.
Poiché esiste una correlazione strettissima tra attività neuronale e flusso ematico regionale (aumentando
l’attività di una popolazione di cellule, aumenta necessariamente l’apporto ematico in quella regione, per
garantire un supporto metabolico sufficiente ), si avrà un assorbimento del radioisotopo maggiore nella zona
del cervello metabolicamente più attiva, con conseguente iper-emissione di raggi gamma dalla stessa zona.
Questa maggiore attività radioattiva risulterà rilevabile nella immagine tomografica , che evidenzierà l’area
iperattiva nel confronto con aree e strutture vicine che non hanno invece modificato la loro attività di base.
E’ quindi possibile determinare funzionalmente le aree cerebrali attraverso la misurazione indiretta ( attraverso
la valutazione del flusso ematico) della attività neuronale.

La PET non fornisce però immagini morfologiche di alcun tipo , ma esclusivamente una serie di “macchie di
colore” corrispondenti alle aree che hanno aumentato ( o diminuito ) la loro attività. Per una lettura efficace è
quindi indispensabile sovrapporre una immagine PET ad una immagine anatomica ottenuta con la TAC, così
da poter attribuire a strutture anatomiche note l’incremento o il decremento della attività neuronale.

Si possono creare così patterns di attività neuronale in condizioni diverse ( veglia rilassata/ stimolazione
visiva/ stimolazione acustica/ ricordo/ movimento….) .
Es pattern ottenuto con PET in condizione di veglia rilassata ( serie di immagini di sezioni trasversali di
encefalo in direzione cefalo-caudale) . Si evidenziano aree di iper- ( in rosso) e di ipo- attività
neuronale ( in verde). In queste condizioni si evidenzia una maggiore attività dei lobi frontali e
prefrontali ( tipicamente associati con le funzioni complesse).
Un EEC evidenzia nella stessa situazione una maggiore attività beta nelle stesse aree, mentre nelle
aree posteriori si rilevano generalmente onde alfa. La PET dà ora ragione di questo, con una
aumentata attività neuronale dei lobi frontali e prefrontali.

Es pattern ottenuto con la stimolazione visiva semplice o complessa

Nel primo caso si ha una attivazione limitata spazialmente all’area visiva primaria, mentre nel secondo
caso l’area attivata è più estesa e coinvolge anche le aree secondarie.

Es pattern ottenuto con stimolazione acustica semplice e con ascolto di un racconto accompagnato da
richiesta di memorizzare frasi specifiche
Nel secondo caso vengono attivate oltre alle aree acustiche temporali, anche le aree corrispondenti
all’ippocampo ( correlato con la funzione della memoria)

La PET può poi essere utilizzata per la identificazione della distribuzione di diversi recettori per determinati
neurotrasmettitori nell’uomo in vivo, conoscenza fondamentale per il disegno, ad esempio, di nuovi farmaci.
In questo ambito, si sfrutta la possibilità di disegnare e sintetizzare molecole agoniste del neurotrasmettitore in
studio che contengano un isotopo radioattivo ( es il metilspiperone porta un C11 o altro isotopo radioattivo ed
è un agonista della dopamina). Iniettata in circolo, tale molecola andrà a legarsi ai suoi recettori specifici in
specifiche aree cerebrali, che saranno evidenziati dalla PET come aree di maggior emissione di raggi gamma.
Si andranno ad evidenziare in questo modo, ad es con il metilspiperone, le aree cerebrali dopamino-sensibili.

Es sviluppo di un farmaco antipsicotico

Esistono diversi tipi di recettori per la DOPA ( almeno 5 : D1, D2, D3, D4 e D5), che hanno
localizzazione specifica nel cervello, individuata con la PET ( D1 e D5 nell’ippocampo, D2 nei gangli
della base,e giro del cingolo, D3 e D4 corteccia cerebrale e sistema libico).
Alcuni farmaci antipsicotici ( clorotropazina) si vanno a legare ai recettori D1 e D5 della dopamina,
impedendo il legame di dopamina su questi siti. Il trattamento a lunga durata con questi farmaci
induceva però la comparsa di sintomi di tipo parkinsoniano, a causa appunto della diminuita azione
della dopamina stessa sulle aree dell’[Link] stesso risultato si aveva con trattamento a base di
alloperidolo, i cui bersagli erano i recettori di tipo D2. Per eliminare questo effetto collaterale, si sono
disegnati nuovi farmaci che andassero a legarsi a zone diverse, mantenendo le loro capacità
antipsicotiche. Lo sviluppo di questa linea d’azione ha portato al disegno della clozapina, che lascia
liberi buona parte dei recettori dopaminergici dei gangli della base, con conseguente notevole
diminuzione dell’effetto collaterale indesiderato.
NMR

Risonanza magnetica nucleare

Principio di funzionamento basato sulla possibilità di rilevare la attività ( intesa come frequenza emessa) degli
ioni idrogeno ( o altri ion 3 i) fisiologicamente presenti nel nostro organismo – in generale, è l’idrogeno lo ione
più utilizzato, in quanto ubiquitario nell’organismo-. Come tale non è considerata invasiva, non coinvolge
nessuna radiazione esterna e potenzialmente dannosa.
Lo spin degli ioni è casuale; applicando un campo magnetico molto forte è possibile orientare ordinatamente
nella stessa direzione gli spin di tutti gli ioni, nel senso del campo magnetico stesso. Una volta applicato il
campo e ordinati gli spin, si fornisce un segnale di disturbo che risparpagliano tutti gli atomi di
[Link] il segnale di disturbo, gli spin tenderanno a riportarsi in configurazione ordinata: il tempo
che intercorre tra l’interruzione del segnale di disturbo e il ripristino di una situazione “ordinata” ( condizione di
risonanza) è il fattore discriminante per la NMR i cui macchinari registrano ed elaborano la frequenza di
risonanza ( diversa da tessuto a tessuto) e il tempo di latenza. Tempo e latenza sono le informazioni
fondamentali elaborate da una NMR per ottenere una immagine di risonanza.

L’indagine è definita “ad alta risoluzione” in quanto possono venire utilizzati più campi magnetici di intensità
diversa, ordinati per intensità, ognuno dei quali darà una risonanza diversa dalla stessa zona. Con un
continuum di campi magnetici ordinati, i diversi tessuti possono inviare una quantità pressoché infinita di
segnali di risonanza, che poi, confrontati tra loro, daranno una immagine ad altissima risoluzione.

14 gennaio

Lo sparpagliamento degli spin può essere anche ottenuto in maniera non casuale, ma controllata. Ad esempio
è possibile ottenere, con una perturbazione perpendicolare al campo magnetico, un ordinamento degli spin
perpendicolare al precedente. Interrotta la perturbazione, il ritorno degli spin nella posizione ordinata indotta
dalla presenza del campo magnetico avverrà in due fasi la prima trasversale ( che da origine ad un segnale
detto T1) e la seconda lungo l’asse longitudinale (segnale T2). 4 Le rilevazioni ottenute vengono trasformate
in una immagine di qualche migliaio di punti spaziali ( da cui l’alta risoluzione).
La NMR consente di effettuare tanto analisi statiche che analisi funzionali e dinamiche.
Può essere utilizzata come tecnica statica in quanto in grado di discriminare i diversi tessuti sfruttando le loro
diverse responsività all’applicazione del campo magnetico 5 .
Può essere utilizzata per indagini funzionali ad esempio
- attraverso l’iniezione nelle vie ematiche di una sostanza dalle proprietà paramagnetiche ( che sia in
grado cioè di modificare e distorcere il segnale del campo magnetico applicato). Poiché, come già
detto, esiste una correlazione strettissima tra attività neuronale e flusso ematico regionale
(aumentando l’attività di una popolazione di cellule, aumenta necessariamente l’apporto ematico in
quella regione, per garantire un supporto metabolico sufficiente ), si avrà un assorbimento di questa
sostanza molto maggiore nella zona del cervello metabolicamente più attiva, con conseguente
rilevante modificazione delle caratteristiche dell’emissione elettromagnetiche ( risonanza) dalla
stessa zona. Tale modificazione risulterà rilevabile nella immagine di risonanza, rendendo possibile
l’individuazione dell’area attivata nel confronto con aree e strutture vicine che non hanno invece

3
Generalmente vengono utilizzati ioni idrogeno, ma altri ioni possono essere impiegati in funzioni delle finalità
dell’esame
4
T1 e T2 = precessione libera, o tempo di rilassamento
5
In tessuti diversi, come già ricordato, sono diversi tanto la frequenza di risonanza che la durata del tempo di
rilassamento
modificato la loro attività di base – e la cui risposta al campo magnetico non è variata per la mancata
interferenza della sostanza paramagnetica.

-sullo stessi principio si basa anche il funzionamento della BOLD, che risulta essere una tecnica
assolutamente non invasiva in quanto sfrutta come sostanza paramagnetica per le rilevazioni, la
desossiemoglobina, fisiologicamente presente nel nostro organismo.
La BOLD prevede il calcolo stimato del contenuto di desossiemoglobina nel distretto arterioso
deputato alla irrorazione di una determinata area e nel distretto venoso drenante la stessa area. La
differenza tra i due dati fornisce una stima del livello di attività metabolica del distretto considerato;
sfruttando ancora una volta la correlazione tra attività neuronale e flusso ematico regionale , si può
ottenere una immagine che evidenzi le strutture e le aree attive nel processo in studio
16 gennaio 2004 prof. Benedetti

L’elettroencefalografia è una tecnica in neurofisiologia che serve per rilevare non i potenziali
elettrici come fa l’elettroencefalogramma ma i campi magnetici.
Ci sono delle cariche elettriche che si muovono, che sono gli ioni, che si muovono avanti e indietro
lungo tutto il sistema nervoso centrale, e qualsiasi carica elettrica che si muove genera un campo
magnetico.
C’è uno strumento capace di rilevare i campi magnetici invece di quelli elettrici; è una struttura
molto complicata che non vi faccio vedere, e anche molto costosa perché ha un superconduttore che
deve essere raffreddato…?
Il vantaggio della elettroencefalografia è che si può fare una localizzazione precisissima di dov’è la
sorgente elettrica, cosa che invece non si può fare con l’elettroencefalogramma.
Questi sono campi magnetici e l’unità di misura è il Tesla.
L’unico e grosso vantaggio della elettroencefalografia è che si può localizzare dove avviene il
campo elettrico.
(descrive una figura)

Quello che dirò adesso non lo trovate sui libri.

La spettroscopia in vivo è una tecnica recentissima che ha una potenzialità enorme ed è utilizzata
soprattutto adesso a livello sperimentale.
Gli spettroscopi utilizzati in chimica vengono usati per analizzare chimicamente la struttura di un
determinato campione di tessuto per esempio un assunzione di liquido, ecc..?
Tranne che questa viene fatta in vivo, cioè il soggetto sveglio per identificare certi ? in maniera
completamente non invasiva.
Vediamo cosa significa spettroscopia. Quello che permette la spettroscopia, il suo principio, si basa
sul fatto che se proiettiamo una radiazione incidente a un determinato campione di tessuto,
se prendiamo un tessuto, questa radiazione incidente si comporterà diversamente a seconda di cosa
c’è dentro, cioè in pratica a seconda di come è fatto quel tessuto.
Se si prende ad esempio un pezzetto di sostanza bianca la radiazione incidente si comporterà in
maniera diversa rispetto alla sostanza grigia. Se in questo pezzetto di sostanza grigia ci fosse per
esempio tanto glutammato la radiazione incidente si comporterebbe diversamente rispetto a se ci
fosse tanto GABA ok?
Quindi il principio su cui si basa la spettroscopia è quello per cui rende possibile in base a cosa
succede alla radiazione incidente, sapere cosa è contenuto dentro.
Allora la radiazione incidente, per esempio, in un tessuto può essere completamente trasparente
quindi la radiazione incidente poi passa completamente; oppure può essere riflessa oppure rifratta in
diverso modo. Ci sono tante cose che possono succedere, l’importante è che queste cose che
succedono (riflessione cutanea, diversi tipi di rifrazione, trasparenza completa..) ci indicano la
struttura del determinato campione.
Allora la radiazione incidente quindi può essere tante cose.
Per esempio si parla di fotospettroscopia quando la radiazione incidente è una luce monocromatica,
un laser; oppure può essere un campo magnetico e allora si parla di spettroscopia in multisonanza
con tecnica nucleare, ecc.. In genere queste sono le cose più usate.
Allora torniamo un attimo alla risonanza magnetica nucleare; se la radiazione incidente non più una
radiazione, se noi applichiamo un campo magnetico a un pezzo di tessuto in cui si trova per caso
dell’idrogeno, gli atomi di H risuoneranno in maniera diversa a seconda dell’ambiente in cui si
trovano.
Per esempio se applichiamo un campo magnetico a degli atomi di H che si trovano circondati dagli
atomi di un determinato tessuto avremo che gli atomi di H risuoneranno con una certa frequenza,
per es. una di questo tipo; se invece sono circondati da atomi diversi, da trabecole diverse, per
esempio di potassio, risuoneranno in maniera diversa, con una frequenza più alta.
In base a questa differenza di risonanza è possibile ricostruire quello che va sotto il nome di
spettrogramma.
Nello spettro fatto dalla risonanza magnetica nucleare (figura) sulle ascisse avete le diverse
frequenze di risonanza, e sulle ordinate avete lo spettro.
Nel SNC ogni parte del cervello ha un suo spettrogramma caratteristico. Per esempio questa è la
sostanza bianca: gli atomi di H che sono circondati da reattina, quelli da fosfato, quelli da inositolo,
risuonano a frequenze diverse quindi noi possiamo stabilire in questa zona cosa c’è, in
quest’altra..(indica punti della figura).
Quindi in questa zona che viene analizzata dallo spettroscopio possiamo stabilire in vivo nell’uomo
la posizione chimica dei neurotrasmettitori che in questo caso sono l’aspartato e il glutammato.
Ovviamente come si fa a sapere che quello è aspartato? Con le varie prove che si sono fatte si è
visto che gli atomi di H che si trovano circondati da esso risuonano con una determinata frequenza
che è rappresentata da questo picco.
Ora vi faccio vedere una situazione eclatante. Questo è lo spettrogramma dell’emisfero cerebrale
sinistro in condizioni normali, e poi con occlusione bilaterale degli acquedotti; immaginate una
situazione estrema.
Nella porzione normale ci sono dei picchi di glutammato, fosfocreatina e ATP. Ora, quando viene a
mancare il flusso ematico quello che succede lo vedete da soli: vedete che il picco di fosfato
inorganico per esempio aumenta e scompaiono ATP e fosfocreatina.
In pratica è possibile vedere in particolari situazioni, non solo in queste situazioni estreme, anche in
situazioni meno eclatanti, come si modifica la composizione dal punto di vista chimico in vivo
nell’uomo, in maniera completamente non invasiva.
Dopo una serie di studi che sono stati fatti, in pratica si è arrivati a tracciare una mappa delle cose
che succedono, che avvengono, in seguito alla modificazione di determinati composti che rendono
meno efficace la spettroscopia.
Vedete per esempio qua che la presenza, l’assenza, la riduzione, l’aumento di questi picchi di
risonanza sono associati a composti contenenti colina (come la fosfocolina, la glicerofosfocolina,
che sapete benissimo sono i componenti della membrana cellulare, importantissima),che sono
associati in genere all’aumento dell’attività per esempio del tessuto nervoso.
Quindi è possibile studiare il danno cerebrale, cioè se è avvenuta una lesione a livello dei neuroni, a
livello delle cellule nervose o anche delle cellule gliali in base allo studio degli spettrogrammi di
colina.
La densità cellulare per esempio è espressa dalla creatina e dalla fosfocreatina: dove c’è maggiore
densità cellulare, dove c’è minore densità cellulare, si modificano i picchi di creatina e di
fosfocreatina.
Quindi ad esempio la densità cellulare è bassissima o quasi nulla nella sostanza bianca (dove non ci
sono cellule), e altissima nella sostanza grigia; e allora la creatina e la fosfocreatina sono un buon
indice per identificare sostanza grigia e sostanza bianca.
Il danno tumorale per esempio è sempre associato ad un aumento di lipidi.
Quindi quando c’è un primo danno di tipo neoplastico viene rilevato dai lipidi.
La densità neurale è espressa dall’aspartato: maggiore è la concentrazione, il picco, maggiore è la
densità neuronale.
Ultima cosa l’assenza di ossigeno in determinate regioni cellulari è associata con un’alterazione dei
picchi della risonanza dell’acido lattico.
Quindi vedete che ci sono queste mappe cellulari che possono essere evidenziate mediante la
spettroscopia fatta in vivo.
Il concetto importante è doppio: dal punto di vista neurofisiologico puro e dal punto di vista
applicativo. Dal punto di vista neurofisiologico puro noi possiamo semplicemente stabilire dove è
distribuito un neurotrasmettitore come l’aspartato, come il glutammato e determinare anche il SNC.
Dal punto di vista applicativo, clinico, è possibile stabilire l’esistenza di una lesione prima che sia
vista morfologicamente cioè prima che sia vista ad esempio con una risonanza magnetica come
l’abbiamo vista ieri.
Ad esempio negli stadi iniziali di un tumore aumenta la risonanza degli atomi di H che si trovano
nei composti lipidici e quindi prima di vedere una lesione morfologica è possibile vederla
dall’aspetto metabolico.
Per quanto riguarda il primo punto ecco questo è quello che viene fuori da spettrogrammi sul
cervello: qua c’è l’emisfero sx, qua c’è il dx, i lobi occipitali…
Quindi potete vedere in maniera completamente non invasiva che in questo soggetto la
distribuzione dell’aspartato è uguale nell’emisfero sx, in parte del lobo temporale dx, in parte
dell’occipitale sx (non nel dx e non si sa perché ovviamente).
In pratica è una mappa della distribuzione neurotrasmettitoriale di determinate sostanze.
Due esempi: per esempio questo è il rilevamento di un tumore che si chiama macroadenoma con lo
spettroscopio indirizzato sull’ipofisi, divisa in 3 prospettive, e in questa zona c’è un classico
aumento di lipidi, cosa che non ci dovrebbe essere, dovrebbe essere piatto.
Questo picco dei lipidi è associato a una massa tumorale. È possibile in questo caso fare una
diagnosi velocissima.
Vedete lì lo spettroscopio che è indirizzato nella parte del lobo temporale destro. C’è il picco di
aspartato, di colina e anche in questo caso significa che bisogna fare delle analisi.
Abbiamo parlato finora fondamentalmente dei sistemi di registrazione, cioè registrare un
elettroencefalogramma o campi magnetici o altri segnali. Non abbiamo parlato della stimolazione
del SNC, a cosa serve in neurofisiologia?Cioè perché si stimola il SNC?
Se io vado a stimolare con un elettrodo in qualsiasi parte del SNC (nel lobo temporale, non so
nell’amigdala, nei centri del linguaggio) posso attivare una funzione in base a quello che succede
con la stimolazione.
(Per esempio la prossima settimana vedremo che stimolando il sistema libico possiamo evocare
tante situazioni emotive, sensazioni…angoscia, amore)
Il problema principale in fisiologia, per quanto riguarda la localizzazione di una determinata
struttura o di una determinata funzione, è compressissimo per una ragione molto semplice: se
questo è il cervello, (lobo frontale, temporale, occipitale, parietale) e noi andiamo a inserire un
elettrodo nella parte superiore del lobo temporale, supponiamo che il soggetto in quel caso riferisca
di sentirsi depresso mentre viene stimolato, possiamo dire che esiste un centro della depressione in
quella struttura?No! è molto difficile stabilire una cosa del genere perché quando stimoliamo una
piccola parte del SNC noi praticamente non sappiamo cosa stiamo stimolando. Quello che si sta
stimolando sono sicuramente tutti i neuroni che si trovano li intorno, che sono centinaia di migliaia,
ma noi stimoliamo anche le fibre di passaggio, che passano di li, e che possono andare a finire per
esempio nella parte inferiore del lobo temporale e quindi quello che noi rileviamo può essere
dovuto o alla stimolazione dei neuroni qua, o alle fibre di passaggio che stimolano un’altra zona.
Cioè ci sono fibre che vanno da tutte le parti quindi la stimolazione può essere dappertutto.
Ci sono ulteriori complicazioni:se uno stimolo è applicato su questo neurone, il potenziale viaggia
verso il corpo cellulare.
Ci sono delle zone che evocano determinate sensazioni mentre altre non le evocano ma è difficile
localizzarle. Localizzare le funzioni di un’area determinata di stimolazione è un concetto molto
difficile.
Sicuramente se si va a stimolare la corteccia visiva otterremo sempre delle percezioni visive,
punticini luminosi; però è difficile stabilire se la percezione di quei puntini luminosi che il soggetto
vede è legata alla zona stimolata o ad altre aree visive extrastriate per esempio.
Se applichiamo a un soggetto una serie di elettrodi nella corteccia visiva primaria, e questo soggetto
è cieco, (fino a 120 elettrodi), il soggetto vede dei punti nel campo visivo.
Questo è un fenomeno costante, evocare sensazioni visive dalla corteccia visiva.
Quello che il soggetto vede è una figura di questo tipo, che compare in questo quadrante..(figura).
Questo esempio vi fa capire come è possibile utilizzare la stimolazione primo per cercare di capire
determinate funzioni cerebrali,tenendo però presente il guazzabuglio che ne deriva, secondo dal
punto di vista applicativo.
Lezione del 19 gennaio

Funzioni complesse del sistema nervoso centrale.

Non sono necessariamente funzioni superiori, perché ovviamente il ciclo sonno-veglia non fa parte
delle funzioni superiori. Per funzioni superiori in genere si intendono funzioni tipiche della specie
umana, come il linguaggio.

Il ciclo sonno-veglia
Il ciclo sonno-veglia è una funzione presente dagli animali inferiori fino all’uomo. E’ un tipico ciclo
o ritmo cosiddetto circadiano. Cosa vuol dire ritmo circadiano? Circadiano, lo dice lo stesso nome,
cioè un ciclo o un ritmo che si ripete nell’ambito del giorno, nell’ambito della giornata, nel giro di
circa 24 ore. Tra le funzioni biologiche della specie umana ma non solo della specie umana, di cicli
biologici ce ne sono tantissimi, questo è un esempio, quando faremo per esempio la secrezione di
determinati ormoni come ad esempio il cortisolo, i glucocorticoidi scopriremo che anche questi
sono sottoposti a dei cicli, a dei ritmi circadiani: vengono secreti in un certo modo la mattina ecc..
Non ci sono solo cicli circadiani, ci sono anche dei cicli mensili. Il ciclo mensile è il tipico ciclo
della donna, il ciclo ovario, il ciclo mestruale. E vi dirò di più, ci sono anche dei cicli, dei ritmi
annuali che si dice circannuali, che però non sono presenti, almeno per quanto si sa, nella specie
umana ma sono presenti ad esempio negli uccelli. Gli uccelli migratori ad esempio hanno un ciclo
circannuale.
Il ciclo sonno-veglia è un ciclo giornaliero ed è caratterizzato dal fatto che noi in certe condizioni
siamo attivi, in certe condizioni abbiamo un certo stato di coscienza, quello che abbiamo
denominato veglia attiva o veglia rilassata. La veglia rilassata non è, sia ben chiaro, uno stato di
sonno ma uno stato di veglia. La veglia viene alternata giornalmente con il sonno.
Questo ciclo (svegliarsi-addormentarsi, svegliarsi-addormentarsi) dipende fondamentalmente da
due fattori:
I° - che noi siamo sincronizzati in qualche modo con l’alternarsi del giorno e della notte, quindi con
l’alternarsi della luce e del buio, poi vedremo le strutture nervose che permettono questa
sincronizzazione.
II°- il secondo meccanismo è invece un meccanismo interno , cioè un orologio biologico che noi
abbiamo, che risiede in una determinata struttura che poi vedremo qual è, che però non corrisponde
a 24 ore, corrisponde a un pochino di più, c’è una variabilità fra diversi soggetti: alcuni hanno un
orologio biologico interno che è di circa 25 ore, altri di 26 ore, 27 ore fino a circa 28 ore. Quindi
diciamo che questo orologio biologico interno varia da circa 25 ore a circa 27 ore molto
grossolanamente. Quindi vuol dire che questo orologio biologico interno che abbiamo, se fossimo
completamente isolati dall’alternarsi del giorno e della notte, durerebbe circa 25/27 ore, provare per
credere. Sono stati fatti diversi esperimenti che tutti voi conoscete perché se n’è parlato tantissimo,
ho visto che fanno molto colpo, in cui si è isolato per esempio in grotte completamente isolate
dall’alternarsi del giorno e della notte. Se Voi vi isolate per un certo periodo di tempo, settimane,
mesi fino a 7/8 mesi , l’orologio biologico interno ovviamente si sfasa con le 24 ore , si sfasa con il
giorno e la notte proprio per questo motivo, perché non corrisponde a 24 ore ma circa a 25/27 ore,
quindi chi è isolato ha un giorno interno un po’ più lungo del giorno astronomico. Per questo
motivo succede quello che vedete sulla figura tipica che trovate su tutti i libri.
[e illustra la figura ] se noi siamo isolati dell’ambiente esterno, dal buio e dalla luce consideriamo il
giorno un pochino più lungo, per cui in pratica chi si isola per circa 7 mesi è convinto che ne siano
passati solo 4 per esempio.
Quindi questo cosa ci dice? Ci dice quello che vi ho detto prima, che il ciclo sonno/veglia dipende
da questi 2 fattori: orologio interno ma anche sincronismo con l’esterno, cioè l’alternarsi del buio
con la luce. Quindi il sincronismo esterno è un ciclo biologico che possiamo definire culturale, nel
senso che noi non ci addormentiamo fondamentalmente quando abbiamo sonno, ma culturalmente.
Per esempio sicuramente tutti voi avete sonno a quest’ora ma non vi addormentate perché siete qui.
Quindi questo ciclo ci permette di sincronizzarci con l’esterno.
Quindi questi sono i 2 fattori fondamentali, vedrete che ci sono delle strutture nervose responsabili
di questi fattori. L’altro esempio, adesso mi viene in mente, oltre a quello dell’isolamento, è quello
degli astronauti che girano in orbita. Anche in questo caso c’è uno sfasamento con il giorno e la
notte per quanto riguarda il ciclo sonno/veglia.
Allora vediamo un po’ dal punto di vista generale, poi andiamo a vedere un po’ in dettaglio. Allora
sicuramente c’è una costante per le caratteristiche del ciclo sonno/veglia e la costante è che tutte
queste caratteristiche si modificano con l’età, quindi quando noi parliamo del ciclo sonno/veglia
dobbiamo considerare l’età del soggetto che stiamo analizzando. Lo si vede particolarmente per 3
parametri: allora il primo parametro è la durata totale del sonno, il secondo parametro è la quantità
di sonno rem (fase onirica) , il terzo parametro è lo stadio 4 del sonno ( sonno profondo).
Allora, durata totale. Vedete che la durata totale del sonno diminuisce drasticamente già nei primi
20 anni, si ha una caduta brusca di sonno dai primi anni di vita fino circa a 20 anni dopo di che la
durata totale del sonno tutto sommato (poi potete immaginare come ci sia una grossa variabilità
individuale, gran parte di questa variabilità individuale è culturale, cioè dipende da quello che si fa )
si mantiene pressoché costante. Quello che si modifica in tarda età sono altri parametri, soprattutto
la fase rem, cioè la fase onirica, cioè quanto sogniamo. Vedete che si ha un’alta percentuale della
fase rem (della parte che corrisponde ai sogni) nei primi anni di vita che poi diminuisce circa
intorno ai 15/20 anni, poi si mantiene costante e poi si ha un brusco decremento nelle fasi più
tardive della vita, quindi intorno ai 70-75 anni in poi.
L’ultimo parametro è poi lo stadio 4 del sonno, cioè lo stadio profondo del sonno. Quanto tempo
passiamo nello stato di sonno profondo? Anche qua vedete che c’è una grossa riduzione e con
l’andare dell’età quello che si modifica soprattutto non è tanto la durata totale del sonno, quanto la
durata specifica del sonno profondo (stadio 4). Vedete che si passa da una grande quantità di sonno
profondo nei primi anni della vita fino ad arrivare ad una piccolissima quantità negli stadi più
tardivi, a 70-80 anni. Anche qua esiste una grossa variabilità individuale, quella illustrata nel
grafico è una media generale della popolazione.
Quindi quando si parla di sonno è importante considerare l’età perché la situazione cambia
drasticamente soprattutto per certi parametri.
Dal punto di vista elettroencefalografico è possibile suddividere il sonno in diversi stadi. Ci sono
diversi stadi del sonno, ogni stadio è caratterizzato da qualcosa di particolare. In linea di massima
dal punto di vista elettroencefalografico è possibile individuare quattro stadi del sonno (che sono
anche stadi comportamentali): stadio 1, stadio 2, stadio 3, stadio 4. E poi è possibile descrivere, se
proprio si vuole essere pignoli, una fase dell’addormentamento.
Allora, stato di veglia. Lo stato di veglia dal punto di vista elettroencefalografico, è caratterizzato
da un’alternanza di onde alfa e onde beta: onde alfa caratteristica della veglia rilassata e onde beta
caratteristica della veglia attiva. Allora, se voi foste un esperto di elettroencefalografia potreste dire
con precisione quando il soggetto si sta addormentando perché la prima caratteristica fondamentale
della fase di addormentamento è la comparsa sul tracciato elettroencefalografico di onde teta che
hanno una frequenza inferiore rispetto a quella delle onde alfa (circa 8/12 Hz) di circa 5/6/7 Hz.
Quindi quando cominciano a comparire le onde teta, quindi più lente, si dice che il soggetto si sta
addormentando; infatti è tipico di chi deve fare degli elettroencefalogrammi particolarmente lunghi
quindi in stato di veglia rilassata, potete immaginare, il soggetto è steso sul lettino, con gli occhi
chiusi, in ambiente rilassato quindi ci si addormenta abbastanza facilmente; allora quando sui
tracciati cominciano a comparire queste onde teta, questo è il primo segno per dire di svegliarsi.
Quindi il primo dato caratteristico è la comparsa di onde più lente, si dice che il tracciato
elettroencefalografico rallenta.
Quindi, riassumendo, la fase di addormentamento è caratterizzata dalla presenza principale di onde
alfa ( la veglia rilassata) però cominciano a comparire ogni tanto, qua e là delle onde teta, delle
scariche di onde teta.
Fase 1 o stadio 1.- La caratteristica fondamentale dello stadio 1 è che si ha la prevalenza delle onde
teta, di questo ritmo più lento. Nella fase precedente c’erano solo delle scariche di onde teta che poi
ogni tanto scompaiono, qua invece nella fase 1 si ha la prevalenza delle onde teta. Quindi quando
nel tracciato elettroencefalografico prevalgono le onde teta si dice che il soggetto è nello stadio 1.
Lo stadio 1 è il tipico stadio di sonno leggero; dal punto di vista comportamentale è caratterizzato
dal fatto che qualsiasi stimolo sensoriale è in grado di svegliare l’individuo ( ad esempio se si
accende la luce, se si battono le mani, se cade una penna per terra , se lo si tocca).
Poi si passa allo stadio 2; lo stadio 2 è caratterizzato dal fatto che su questo tracciato cominciano a
comparire delle onde di due tipi: una si chiama complesso K (e ce ne sono diversi di complessi K) e
gli altri invece vengono definiti fusi beta (da non confondere con le onde beta caratteristiche della
veglia attiva). I fusi beta sono molto più ampi delle onde beta, hanno frequenza di 12-14 Hz circa.
La presenza di fusi beta e di complessi K rappresenta in pratica l’entrata nella fase 2 del sonno.
Da cosa è caratterizzato lo stadio 2 del sonno? Lo stadio 2 è caratterizzato dal fatto che, mentre
nello stadio 1 qualsiasi stimolo sensoriale è in grado di risvegliare il soggetto, ora lo stimolo
sensoriale riesce a svegliare il soggetto solo se lo stimolo sensoriale ha un significato per il soggetto
stesso. Mi spiego meglio.
Passo velocemente sui fusi beta perché non si capisce bene a cosa servano. Sembrano associati per
esempio a delle contrazioni muscolari delle estremità, ma non è sicuro; d’altronde questo si vede
bene soprattutto negli animali, per esempio il cane muove le zampe, e questa contrazione delle
estremità sembra essere associata ai fusi beta e dico sembra perché non è sicuro. Si conosce invece
il significato dei complessi K; i complessi K sono un meccanismo che possiamo definire di difesa
dal risveglio nel momento in cui lo stimolo sensoriale non ha un significato per il soggetto. Faccio
un esempio. Cosa vuol dire significato di uno stimolo sensoriale? Io qui in genere faccio sempre un
esempio banale che fa capire molto bene cosa intendo dire. E’ l’esempio dello stimolo sensoriale
forte come il tuono è lo stimolo invece debole del bambino che piange nell’altra stanza. Bene, dal
punto di vista dell’intensità è molto più forte il tuono rispetto al bambino che piange, però la
mamma che si deve alzare per allattare il bambino e quindi ha necessità di percepire un pianto
anche molto debole, se avverte il tuono del temporale non si sveglia e al posto del risveglio compare
un complesso K. Quindi se lo stimolo sensoriale non ha nessuno significato per l’individuo, il
soggetto non si sveglia e al posto del risveglio compare il complesso K. Se invece lo stimolo
sensoriale come il pianto del bambino è molto meno intenso ma ha un significato molto importante,
il complesso K non compare e l’individuo si sveglia. Quindi si dice che i complessi K sono un
meccanismo, la cui base neurofisiologica non si conosce esattamente, che però si dice
rappresentano un meccanismo di difesa dal risveglio. Questo dal punto di vista evoluzionistico è
importantissimo, voi provate a immaginare un animale che non si sveglia quando c’è un forte
temporale nella savana ad esempio, mentre è sufficiente un fruscio d’erba per farlo svegliare.
Quindi stadio 1 e 2 sono ancora stadi di sonno leggero, si dice invece che stadio 3 e 4 sono stadi di
sonno profondo.
Allora nello stadio 3, cosa succede nello stadio 3? Il soggetto entra nello stadio 3 quando, dal punto
di vista elettroencefalografico, insieme alle onde teta cominciano a comparire delle onde delta, delle
onde ancora più lente, quindi si dice che il tracciato elettroencefalografico rallenta ulteriormente.
Nello stadio 4 il tracciato elettroencefalografico rallenta ancora e praticamente tutta l’attività teta
viene sostituita dall’attività delta. Quindi il tracciato dell’elettroencefalografico nello stadio 4 è un
tracciato lentissimo con ampie onde, lente, con una frequenza di mezzo Hz, 1 Hz, 2 Hz. Sia lo
stadio 3 che lo stadio 4 rappresentano una condizione di sonno profondo, non ci sono grandi
differenze comportamentali, e in genere nessuno stimolo sensoriale è in grado di svegliare il
soggetto. Forse in qualche caso solo uno stimolo nocicettivo (uno stimolo dolorifico) è in grado di
svegliare il soggetto nello stadio 3 o nello stadio 4. Quindi ovviamente nel caso dell’allattamento
del bambino, la mamma ,che si deve svegliare a seconda se sente piangere oppure no, si ferma
sempre allo stadio 2 e non entra mai nello stadio 3 e nello stadio 4. La caratteristica fondamentale
dello stadio 3 e dello stadio 4 è questa quindi: di essere resistente al risveglio in seguito a stimolo
sensoriale. Se voi svegliate il soggetto mentre è in fase 3 o 4 ( con un pizzicotto oppure buttandolo
giù dal letto, anche se ci sono certi individui che continuano a dormire anche se buttati giù dal letto
se si trovano nella fase 4) e gli si chiede se stava sognando, se si ricorda qualcosa, molto raramente
riferisce che stava sognando qualcosa e comunque lo ricorda in maniera confusa, a volte non riesce
neppure a ricordare se stava sognando. Perché vi dico questo? Perché in altri casi invece la
situazione è molto diversa. Quindi nello stadio 3 e nello stadio 4 è possibile che il soggetto riferisca
che stava sognando, però i ricordi sono molto confusi.
Poi ad un certo momento succede qualcosa di paradossale, è il motivo per cui questa parte che ora
andiamo ad esaminare viene definita di sonno paradosso. Perchè? Del perché ve ne renderete conto
osservando il tracciato elettroencefalografico. Ad un certo momento il tracciato acquista le
caratteristiche della veglia attiva, cioè compare il ritmo beta, compaiono le onde beta. Per questo
motivo questa fase viene definita di sonno paradosso, oppure fase di sonno desincronizzato, vi
ricordate che quando abbiamo trattato dell’elettroencefalogramma, abbiamo definito il ritmo beta
come tracciato desincronizzato per distinguerlo dal ritmo alfa. Però la caratteristica fondamentale
dal punto di vista comportamentale è che, per capire se il soggetto si trova in questa fase di sonno
paradosso, è sufficiente guardare le palpebre, quindi anche se ha gli occhi chiusi, e si vede molto
bene che muove gli occhi velocemente, a destra e a sinistra, in alto e in basso. Quindi per questo
motivo questa fase è stata definita fase rem; rem che vuol dire dall’inglese Rapid Eye Movement :
movimenti rapidi degli occhi. Quindi questa è la caratteristica fondamentale: questo movimento
velocissimo dei bulbi oculari, facilmente visibile sotto le palpebre, ha dato il nome alla fase rem.
Quindi il sonno rem è caratterizzato dal movimento rapido degli occhi, da un tracciato
desincronizzato di tipo beta e quindi viene definito sonno paradosso. Le fasi che abbiamo visto fin
ora, cioè le fasi 1, 2, 3, 4 sono definite fasi di sonno non rem, cioè il sonno non rem è tutto quello
che non è sonno rem. La caratteristica fondamentale della fase rem è che se voi svegliate il soggetto
praticamente nel 95 % dei casi ricorda perfettamente ciò che stava sognando, si ricorda esattamente
quello che stava facendo nel sogno, si ricorda esattamente il contenuto del sogno, riferisce dettagli
particolari che invece non vengono riferiti per esempio quando il soggetto viene svegliato negli
stadi 3 e 4. Per questo motivo e semplicemente per questo motivo, si dice che il sonno rem riguarda
la fase onirica, cioè riguarda i sogni. Si dice che un soggetto nella fase rem sogna principalmente
per questo motivo, proprio perché il risveglio durante questa fase permette al soggetto di ricordare
benissimo qual era il sogno. Questo è il motivo per cui nell’esperienza di tutti i giorni a volte vi
svegliate e vi ricordate bene quello che stavate sognando e altre volte no, Perché? Perché quando vi
ricordate bene quello che stavate sognando è perché vi siete svegliati mentre eravate nella fase rem.
Esistono altre caratteristiche della fase rem, io ve ne dico solo due che sono importanti. Una è
quella dei rapidi movimenti degli occhi, ma non solo degli occhi, anche molto spesso della
estremità. La seconda caratteristica fondamentale della fase rem è che si ha una atonia muscolare
pressochè completa. Sarebbe meglio dire ipotonia, cioè si ha una diminuzione del tono muscolare,
però per alcuni soggetti la quasi totale assenza di tono muscolare è molto frequente. Questo si vede
molto bene nei gatti. Il gatto può dormire in due posizioni. Osta rannicchiato con la testa su perché
ha un tono muscolare perché un tono muscolare adeguato che gli permette di dormire in questa
posizione. Voi potete capire esattamente quando passa in fase rem: va in fase rem quando passa
nella posizione sdraiata, flaccida, proprio perchè la atonia muscolare non gli permette di dormire
con la testa su, dritta. Questo succede anche nell’uomo, ma si vede meno bene, è ovvio. Ci sono
altre risposte importantissime: per esempio nel maschio la fase rem è quasi sempre, 9 volte su 10
direi, associata con l’erezione del pene, è una risposta vegetativa costante, avviene nel 90-95 % dei
casi. Poi succedono altre cose ancora che adesso qua non facciamo in tempo a discutere.
Ora, è importantissimo però sottolineare come nel giro delle classiche 7-8 ore in cui dormiamo, per
esempio da mezzanotte alle 8 del mattino o dalle 11 alle 7 del mattino, è importante sottolineare che
non abbiamo solo il passaggio dalla fase 1 alla fase rem una sola volta, cioè non è che da
mezzanotte all’una siamo nella fase 1, dall’una alle due siamo nella fase 2, dalle 2 alle 4 nello stadio
tre ecc..Esiste una ciclicità nell’ambito di uno stesso sonno [e illustra uno schema]. Vedete che la
prima volta, quando ci addormentiamo, andiamo nello stadio 1, poi 2, nello stadio 3, nello stadio 4,
qua vedete il tracciato elettroencefalografico, dopodiché si ha una fase rem (questa qua in rosso) che
avviene attraverso in questo caso per esempio il passaggio dallo stadio 3 allo stadio 2 ecc..Poi si
ritorna al 2, al 3, al 4; poi di nuovo al 3, al 2, fase rem; poi di nuovo al 2..Vedete che mano a mano
che si procede vedete che le fasi di sonno profondo, gli stadi 4, sono vari. Praticamente nelle prime
ore del mattino, alle 5 del mattino, alle 6 del mattino siamo solo ed esclusivamente in fase di sonno
leggero, finchè poi ci si sveglia. Questo cosa vuol dire? Che nel giro di una notte, nelle 7-8 ore in
cui dormiamo, c’è un ciclo che si ripete circa 4-5 volte, circa. Comunque il concetto fondamentale è
che questi stadi si ripetono ciclicamente nel giro di una notte.
Allora, ovviamente la domanda che ci si fa, nella fisiologia è: quali sono le strutture cerebrali
responsabili di questo ciclo sonno-veglia? Ci sono strutture responsabili del sonno e strutture
responsabili della veglia? La risposta ovviamente è sì, ci sono, ora vedremo quali sono e come
funzionano.
Allora innanzi tutto premetto una cosa, che ci sono sostanzialmente due grosse teorie del ciclo
sonno-veglia, due grosse teorie del sonno. La prima teoria viene definita teoria passiva del sonno,
vuol dire che il sonno viene visto come un fenomeno passivo, adesso vi spiego cosa voglio dire. La
seconda invece viene definita come teoria attiva del sonno, cioè il sonno viene definito come
fenomeno attivo. Cosa vuol dire che il sonno viene visto come passivo (la teoria passiva del sonno)?
Vuol dire semplicemente che il sonno viene considerato come uno stato di fatica cerebrale, quando
si superano determinate soglie di fatica, il soggetto si addormenta perché il sistema nervoso centrale
non è in grado di mantenere lo stato di veglia. Quindi secondo la teoria passiva del sonno, secondo
la teoria che vede il sonno come un fenomeno passivo, il sonno non è nient’altro che uno stato di
fatica: quando si supera una determinata soglia il cervello non è in grado di rimanere sveglio e
quindi scompare lo stato di veglia.
Il fenomeno invece visto come fenomeno attivo è una situazione completamente diversa, nel senso
che nella teoria attiva del sonno, il sonno viene visto come un fenomeno attivo perché esistono dei
centri del sonno e dei centri della veglia: se sono attivi quelli della veglia siamo svegli, se sono
attivi quelli del sonno invece ci addormentiamo.
Vedrete che la cosa è importante, sembra una sottigliezza la differenza tra queste due ipotesi, ma è
molto importante per capire i meccanismi neurofisiologici.
Premetto che una teoria non esclude l’altra, vedrete che ci sono delle cose che ci fanno pensare che
il sonno sia un fenomeno attivo e altre cose che ci fanno pensare che il sonno sia un fenomeno
passivo.
Allora, ci sono due strutture fondamentali che sono importanti per il ciclo sonno-veglia. Queste due
strutture sono il nucleo soprachiasmatico, lo dice lo stesso nome, si trova subito al di sopra del
chiasma ottico. E’ un nucleo ipotalamico che si chiama appunto soprachiasmatico per le
localizzazione anatomica. La seconda struttura è la sostanza reticolare ascendente, la sostanza
reticolare attivatrice. Voi avete già fatto il sistema motorio, la sostanza reticolare discendente che
però è tutto un altro paio di maniche, nel senso che, lo dice lo stesso nome: discendente, è
responsabile del controllo motorio. Quindi nel caso del sonno noi stiamo parlando della sostanza
reticolare ascendente o attivatrice, cioè delle vie nervose che vanno qua, nella sostanza reticolare,
quindi nel tronco dell’encefalo, fino ai centri superiori.
Allora, nucleo soprachiasmatico, la sua funzione esatta è stata scoperta per caso, vi faccio vedere
come. Si stava facendo tutt’altra cosa in un ratto, ma si è visto che nell’uomo succede esattamente
la stessa cosa, si stava studiando l’ipotalamo, l’attività dell’ipotalamo in funzione di diverse
situazioni…l’ipotalamo, le strutture corticali, le strutture sottocorticali. E per fare questo si era usata
una tecnica che si chiama autoradiografia, che permette di vedere quali sono le strutture attive in
determinati momenti. Allora, è stato scoperto per caso perché facendo questa autoradiografia di
notte e di giorno succedevano due cose differenti. [illustra un’immagine]. Ecco il cervello di ratto di
giorno e di notte. Se si applicava questa tecnica di giorno comparivano questi due pallini scuri che
corrispondono ai nuclei soprachiasmatici, il nucleo soprachiasmatico di sinistra e il nucleo
soprachiasmatico di destra. Se invece la stessa tecnica veniva applicata di notte vedete che non si ha
più la stessa situazione. Da qui sono nati diversi studi e diverse ricerche che hanno portato a capire
la funzione del nucleo soprachiasmatico. In effetti di giorno funziona in un modo e di giorno
funziona in un altro modo. Si è visto che quello che lo fa funzionare in un modo o in un altro, è il
fatto che il nucleo soprachiasmatico riceve delle…… [finisce il primo lato della cassetta, suppongo
manchi solo il completamento di quest’ultima frase, integro dagli appunti]….afferenze visive dalla
retina durante il giorno, mentre ciò non avviane di notte.
Come dicevamo il nucleo soprachiasmatico funziona in modo diverso la notte dal giorno: questo
perché tali nuclei i numero di due ricevono delle fibre (“la parte ora in corsivo è estratta dai miei
appunti perché era finito un lato della cassetta e nel girarla si è persa una parte”) delle fibre afferenti
visive dalla retiniche, di notte, non invia impulsi inattivando così i nuclei soprachiasmatici a
differenza del giorno.
Al buio perciò i nuclei soprachiasmatici sono silenti proprio perché la retina non invia segnali. Tali
nuclei in effetti sono strutture atte a sincronizzare il ciclo sonno-veglia con l’alternarsi di giorno e
notte, cioè di luce e buio.
Una lesione pura del nucleo soprachiasmatico non ha un grosso effetto sul ciclo sonno-veglia, ma i
pochi casi che si conoscono mettono in evidenza che si sfasa rispetto all’alternarsi di giorno e notte,
come se vivessimo in una grotta.
Ci sono soggetti cechi che hanno la retina intatta ma non ci vedono perché probabilmente hanno
danni alla corteccia visiva, ebbene questi sono perfettamente sincronizzati nello svegliarsi col
giorno perché i nuclei soprachiasmatici sono eccitati dalla retina intatta. Non serve l’intervento della
coscienza per sincronizzarsi con l’ambiente esterno in questo caso.
Poi c’è la sostanza reticolare ascendente che è attivatrice; la sua funzione è stata compresa mediante
lo studio di tre tipi di lesioni effettuate in animali o osservate in clinica; la sostanza reticolare
ascendente comprende tutto il tronco dell’encefalo (da bulbo, ponte, mesencefalo, fino al
diencefalo).

1) Condizione di CERVELLO ISOLATO: è la lesione al livello più elevato; in clinica è detta

encefalite letargica; si ha una lesione nella parte alta del mesencefalo nella zona dei collicoli
superiori e ciò comporta una situazione molto simile al coma cioè in cui l’ individuo dorme
sempre, ma non è un vero coma ma una sconnessione della sostanza reticolare ascendente
dal telencefalo (da centri superiori); il soggetto appare sempre nello stadio 4 del sonno
(profondo);
2) Condizione di ENCEFALO ISOLATO: è la più inferiore; si ha una lesione tra bulbo e
midollo spinale (in tale situazione succedono molte cose ma noi analizziamo gli effetti sul
ciclo sonno-veglia): non accede nulla perché la sostanza reticolare attivatrice è intatta così
come tutte le proiezioni alla corteccia telencefalica e il ciclo sonno-veglia è invariato;
Ciò ci dice che la sostanza reticolare ascendente è importante nel regolare il ciclo sonno-veglia.
3) Lesione MEDIO-PONTINA: è intermedia alle due precedenti; viene sezionata in due la
sostanza reticolare (sost. Reticolare superiore e inferiore); il soggetto si presenta in uno stato
continuo di insonnia, di veglia attiva e rilassata senza mai raggiungere il sonno profondo ma
al massimo raggiunge raramente uno stadio 1 o forse 2.

Queste tre lesioni han permesso di capire che esiste una sostanza reticolare che è suddivisa in
due strutture funzionali, una che si trova superiormente e una inferiormente: la parte rostrale è
responsabile della veglia, la parte inferiore è responsabile del sonno, infatti con la sezione
medio-pontina si trovano connessi solo i centri della veglia e si ha l’insonnia.
Se stimolo con elettrodi la sostanza reticolare inferire il soggetto si addormenta.
Dal punto di vista neurotrasmettitoriale nella parte superiore della sostanza reticolare c’è il locus
ceruleus molto importante e principale fonte di noradrenalina del sistema nervoso centrale; nella
parte inferiore ci sono i nuclei del rafe con neuroni serotoninergici. Ciò da adito alla teoria
noradrenergica-serotoninergica del ciclo sonno-veglia: quando è attiva la noradrenalina
l’individuo è in fase di veglia, quando è attiva la serotonina si addormenta. Ciò giustifica la
teoria attiva del sonno che prevede un centro del sonno e uno della veglia; ci sono evidenza che
però non escludono neppure il sonno come fenomeno passivo. Sono infatti state identificate
sostanze nel liquor e nel sangue ad attività ipnogena che quando si accumulano nello stato di
veglia (come tossine) fanno addormentare l’individuo. Se ne conoscono principalmente due: il
peptide S (che sta per sonno) e peptide DISP (delta-sleep-inducing-peptide = peptide inducente
il sonno delta).
Si è visto che c’è un aumento della loro concentrazione nel plasma (e nell’urina) quando
l’animale sta sveglio da molte ore; inoltre se un animale si sveglia dopo 12 ore e gli viene
iniettato DISP o sostanza S questi si riaddormenta.
Tali sostanze si accumulano in veglia e risultano attive oltre una certa soglia: teoria del sonno
passivo e attivo si integrano perché potrebbe essere che tali sostanze ipnogene agiscano sui
neuroni ad esempio serotoninergici.
Col tempo si scoprono nuove sostanze che regolano il ciclo sonno-veglia:

Sostanze che agiscono sul sonno NON Rem: _citochine(IL-1, TNF)

_GHRH
_prostaglandine D2
_adenosina

Sostanze che agiscono sul sonno Rem: _ormone Prolattina(PRL) che se iniettato

in un soggetto che dorme induce la

comparsa della fase Rem;

_VIP.
Funzione superiore intesa come una funzione del cervello che è tipica della specie umana. Ci sono
tanti mezzi di comunicazione ma sicuramente complesso come il linguaggio non c’è n’è al di là
della specie umana. In neurologia i centri del linguaggio sono studiati per le grandi lesioni che
subiscono questi centri che portano a delle alterazioni di diverso tipo anche gravissime. Mai più che
in questa disciplina, mai più che in una funzione come questa, lo vedrete anche voi alla fine quando
faremo anche altre funzioni superiori (questa volta veloci veloci), mai come in queste funzioni
superiori la neurofisiologia (cioè vale a dire: le funzioni del cervello), mai come in questa disciplina
dicevo le funzioni si capiscono dalle disfunzioni, cioè in pratica parlare delle funzioni superiori
(come la capacità di effettuare un calcolo aritmetico) è inevitabile andare a sfociare nella neurologia
e nella neuropsicologia (poi vi farò un po’ meglio capire cosa intendo dire), perché inevitabilmente
queste funzioni sono state apprese dalla disfunzione. Che significa? significa che se c’è una lesione
in una determinata area e noi abbiamo un determinato deficit, in linea di massima possiamo dire che
quell’area serve per quella determinata funzione. Bisogna però stare molto attenti anche a fare un
discorso di questo tipo perché può essere un’area o una lesione che coinvolge ad esempio delle fibre
di passaggio (è lo stesso discorso che abbiamo fatto per la stimolazione) dove in effetti interrompe
un circuito ma la funzione sta in tutt’altro posto.
Rientriamo nel linguaggio. Prima due o tre cose generali sul linguaggio, cioè al solito ci chiediamo
quali sono le strutture generali responsabili di quella determinata funzione (quello che si sa oggi).
Innanzitutto è bene precisare che un tempo (parlo di 30 anni fa) si pensava che fosse impossibile
insegnare a parlare per esempio a dei primati (come scimmie antropomorfe, quelle più vicine
all’uomo, che sono gorilla, scimpanzé e orango), cioè semplicemente che non ci fosse un linguaggio
sviluppato in queste scimmie antropomorfe perché queste scimmie non hanno i muscoli fonatori
appropriati per esprimere parole. Allora si è cercato (se n’è parlato tantissimo, sicuramente avrete
sentito anche voi qualcosa in televisione o alla radio) con diverse scimmie di istruirle a parlare non
ovviamente con i muscoli fonatori e quindi parlare con la bocca, ma con il linguaggio dei muti. È
stato visto che i muti hanno un determinato linguaggio che si basa sui segni. Non c’è nessuna
differenza rispetto ai suoni, coi suoni noi codifichiamo dei simboli, con i gesti codifichiamo
ugualmente dei simboli, è la stessa cosa. Si è visto che in pratica (ormai è una certezza) non è
possibile insegnare a parlare (e quindi la grammatica elementare, un vocabolario, una quantità di
parole, i numeri ecc) ad una scimmia antropomorfa perché mancano delle aree specifiche che poi
sono state identificate nell’uomo. Vi faccio solo alcuni esempi per farvi capire: molti di voi forse
hanno sentito parlare di scimmie come Washoe [?], che è forse quella più famosa. Prendiamo il caso
di Washoe, non si è riuscito ad insegnargli più di 160 vocaboli, che sono pochissimi. Voi
immaginate che un bambino di 4 anni ha circa un vocabolario di 3000 parole in testa, simile ad un
vocabolario di un adulto. Noi usiamo circa 3000 parole, poi ovviamente uno Shakespeare o un
Dante Alighieri ne sa usare molte di più, noi in generale noi usiamo circa 3000-4000 parole. Quindi
prima cosa la ricchezza del vocabolario è molto ridotta ad esempio negli scimpanzé. Secondo
esempio: è impossibile insegnare la sintassi, cioè la grammatica, ad uno scimpanzé semplicemente
perché quello che lo scimpanzé acquisisce è un linguaggio del tutto automatico. Vi faccio capire
meglio cosa intendo. La sintassi vuol dire che se io ad esempio scrivo WASHOE DARE BANANA
ME è chiaro a tutti, è facilissimo, con 4 parole noi abbiamo dato un significato alla frase, cioè
quello che passa col nome di grammatica, di sintassi. Tramite la sequenza di determinate parole è
possibile comunicare qualcosa. Allora noi possiamo, lasciando le stesse parole ma cambiando
l’ordine, semplicemente in questo modo diciamo ME DARE BANANA WASHOE e cambia
completamente la sintassi, cioè cambia completamente il simbolismo che è dato dalla sequenza di
parole, cioè l’azione che noi dobbiamo fare è totalmente diversa. È una cosa così elementare ma
non si è mai riuscito ad insegnarla a degli scimpanzé, a delle scimmie antropomorfe in generale. Vi
ho fatto due esempi: quello della ricchezza del vocabolario, è molto povero il vocabolario che si
riesce ad insegnare, e la sintassi, cioè la grammatica. È molto semplice, molto elementare è
imparata automaticamente ma è sufficiente cambiare l’ordine delle parole perché il concetto non
venga appreso, non venga capito.
Perché questo quindi? Perché si è visto in pratica che mancano nelle scimmie antropomorfe quelle
aree che sono responsabili del linguaggio, quelle aree che sono responsabili delle funzioni
linguistiche e che sono presenti solo nella specie umana. La dottoressa [?] vi aveva parlato della
dominanza emisferica un po’ di tempo e vi aveva elencato alcune funzioni che sono cosiddette
lateralizzate. Lateralizzate vuol dire che determinate funzioni sono presenti principalmente o
solamente in un emisfero cerebrale. Il linguaggio è un esempio tipico di funzione lateralizzata, vuol
dire che i centri del linguaggio si trovano prevalentemente (poi vedremo perché) in un emisfero. C’è
una prima cosa da chiedersi, ve la dico perché è un punto molto dibattuto. La domanda è questa: il
linguaggio è innato o acquisito? Vi sono diverse prove che il linguaggio è una funzione innata.
Quindi in pratica la specie umana nasce con una determinazione genetica di quei circuiti neuronali
che perfondono quelle aree che descriveremo tra poco. Per questi quattro motivi, ve li ho sintetizzati
in quattro per farveli capire meglio
- Il planum temporale è presente e asimmetrico alla 31 settimana di gestazione. Il planum
temporale (lo abbiamo già visto perché ve ne avevo già parlato) è quella struttura
importantissima che si trova al confine tra il lobo occipitale, il lobo parietale posteriore ed il
lobo temporale posteriore che è asimmetrico; nella maggior parte degli individui è
maggiormente sviluppato a sinistra. Se voi effettuate una risonanza magnetica o una TAC e
andate ad analizzare il planum temporale di un feto (quindi durante la gestazione) vedete che
questa asimmetria è già presente alla 31 settimana. [disegno] Giusto per farvi vedere il
planum temporale di sinistra è molto maggiore rispetto alla parte controlaterale
dell’emisfero di destra. È importante che sia sviluppato già nella fase pre-gestazionale, cioè
già nella fase fetale, il che fa supporre che verosimilmente c’è una predeterminazione
genetica, una specie di […]
- secondo punto: discriminazione dei suoni alla nascita. Vuol dire questo: tutta la specie
umana riesce a discriminare dei suoni alla nascita, però ci sono certe culture (per esempio il
linguaggio giapponese o cinese) che sono molto studiate perché hanno una struttura
linguistica completamente diversa dalla nostra (vedrete che sarà importante per capire come
funziona la lettura, come vengono lette certe parole, poi vedrete la stessa cosa più o meno
nel linguaggio parlato) e questa discriminazione è presente alla nascita ma poi scompare.
Questo vuol dire che in tutti i bambini della specie umana c’è una comune struttura di
riconoscimento dei suoni che poi però per fattori culturali, perché si comincia a parlare
italiano o giapponese o cinese, scompare. Un esempio tipico: perché vi parlo di un cinese o
di un giapponese? Perché in genere quando si vuole imitare un cinese si dice che non è in
grado di distinguere la “l” dalla “r”; se voi gli dite “r” o “l” non è in grado di distinguere
questi due suoni. Però un bambino cinese è in grado di distinguerli. Quindi vuol dire che
scompare questa discriminazione tra due suoni dal punto di vista culturale, però c’è già una
discriminazione innata di questi due suoni. Questo della “l” e della “r” è un esempio ma ce
ne sarebbero migliaia da fare.
- Uguale sviluppo in culture diverse. Sembra strano però se voi considerate lo sviluppo del
linguaggio nella nostra società occidentale, per esempio in Italia, e lo considerate in una
popolazione di Papua Nuova Guinea o dell’Amazzonia, lo sviluppo (sembra paradossale)
ma è esattamente lo stesso. Cosa intendo per sviluppo? Anche qua vi faccio un esempio per
chiarire meglio come stanno le cose. Questo è lo sviluppo del linguaggio da sei mesi fino a
quattro anni. Questo pattern di sviluppo del linguaggio è uguale in tutte le culture, in tutti i
linguaggi. Vale a dire che a sei mesi un bambino comincia a borbottare o balbettare, ad un
anno comincia a capire ed ha espressioni ad una parola (quindi queste espressioni ad una
parola sono sempre presenti indipendentemente dalla cultura, questo vuol dire quindi
sviluppo comune in tutte le culture), ad una anno e mezzo c’è un vocabolario di circa 30-50
parole e ancora non è presente la sintassi (ancora una volta questo è presente in tutte le
culture, dalla società occidentale alle popolazioni primitive dell’Amazzonia), ecc, a tre anni
sono presenti sentenze complete con un vocabolario di circa 1000 parole, a quattro anni il
 vocabolario è quasi simile a quello di un adulto, il vocabolario è di circa 3000 parole.
Questo pattern di sviluppo è costante in diverse culture, sia nel mondo occidentale che non
- Periodo critico prima della pubertà. Vuol dire che se prima della pubertà (e qua c’è una
grossa variabilità individuale) c’è una lesione (ad esempio a dieci anni di vita) nell’emisfero
sinistro nei centri del linguaggio che, vi ripeto, sono lateralizzati, prevalentemente a sinistra,
il linguaggio viene trasferito completamente nell’emisfero opposto. Questo vuol dire che
verosimilmente durante la fase dello sviluppo, appunto prima della pubertà, sono
verosimilmente attivi quei meccanismi responsabili della costruzione di quei circuiti
neuronali responsabili delle funzioni linguistiche che possono essere totalmente trasferite da
un emisfero all’altro. Subito dopo la pubertà, cioè subito dopo gli 11, 13, 14 anni (ripeto, c’è
una grossa variabilità), una lesione (a 16, 17, 18 anni) produce un’afasia (quindi incapacità
di parlare) permanente.
Principalmente per questi quattro punti noi diciamo che verosimilmente le funzioni linguistiche
sono innate, e sono innate perché i centri del linguaggio (cioè queste aree che noi studieremo) sono
specificate geneticamente. Questa è un’ipotesi riassunta in dieci minuti, poi le cose se si va a vedere
sono molto più complesse.
Abbiamo detto che è una funzione lateralizzata, che i centri del linguaggio si trovano
prevalentemente o solo in un emisfero. Questa è la distribuzione, la cosiddetta dominanza
linguistica nei destrimani e nei mancini. Mettiamole insieme. Vedete che nella maggior parte dei
soggetti che sono destrimani (96% dei destrimani) ha i centri del linguaggio nell’emisfero sinistro.
In pratica la stragrande maggioranza dei destrimani ha le funzioni linguistiche nell’emisfero
sinistro. Solo il 4% ce l’ha nell’emisfero destro. Non è mai stato trovato nessun destrimane con i
centri del linguaggio bilaterali, cioè sia nell’emisfero destro che nell’emisfero sinistro. Vedete che
nei mancini le cose non cambiano granché, in pratica c’è maggiore probabilità di avere un individuo
mancino con i centri del linguaggio nell’emisfero destro, però anche nel caso dei mancini la
maggior parte dei mancini (più del 70%) ha i centri del linguaggio nell’emisfero sinistro.
Destrimani 96%, mancini 70%. Il restante 15% nell’emisfero destro, 15% dei mancini invece ha i
centri del linguaggio bilateralmente, sia a destra che a sinistra. Quindi possiamo dire che nella
stragrande maggioranza degli individui le funzioni linguistiche sono rappresentate nell’emisfero di
sinistra, quindi i centri nel linguaggio si trovano a sinistra. Solo che ci sono più mancini (non si sa
perché) che hanno i centri del linguaggio a destra e bilateralmente destra e sinistra. Come si fa a
stabilire dove sono i centri del linguaggio? Esistono tecniche, esiste un test che si chiama di
WADA. Il WADA test è un test che forse vi avevo già accennato ed è importantissimo in
neurochirurgia. Soprattutto in neurochirurgia si vuole sapere dove sono i centri del linguaggio
perché se si deve per esempio asportare un tumore bisogna sapere (nelle regioni frontali soprattutto)
se asportando per esempio parte della corteccia cerebrale il soggetto diverrà afasico oppure no.
Ovviamente se il tumore è a destra e i centri del linguaggio sono a sinistra si può asportare con
maggio sicurezza la corteccia cerebrale senza il pericolo che il soggetto diventi afasico. Il WADA
test consiste (va preso con le pinzette) nell’iniettare nella carotide (in genere si inietta direttamente
nella carotide interna) un barbiturico (tipo il pentobarbital) a rapidissima azione (vi ricordate che ve
lo avevo fatto vedere quando vi avevo fatto vedere alcune immagini della tomografia ad emissione
di positroni) in modo da anestetizzare un emisfero e allora in sede di […] un barbiturico a rapida
azione, prima di iniettare dico al soggetto di parlare oppure di contare (in genere un conteggio che
richieda una certa attività mentale, si dice sottrai di 3 in 3 partendo da 1000, e questo comincia
“1000, 997, 994, 991, 988…” ecc). Una volta iniettato il barbiturico a sinistra, se i centri del
linguaggio sono a sinistra voi vedete che il soggetto smette di parlare. Bisogna prenderlo con le
pinzette perché voi sapete benissimo dall’anatomia che c’è il circolo di Willis, cioè un
incrociamento, il sangue dalla carotide interna di sinistra non va solo all’emisfero cerebrale di
sinistra ma in parte va anche nell’emisfero cerebrale di destra. E allora le cose sono più complicate
di quello che effettivamente sembrino a prima vista. Come si fa a superare questo problema (cioè il
fatto che il barbiturico finisce anche nell’emisfero controlaterale)? Ci si basa fondamentalmente
sulla latenza, cioè sul tempo che passa dall’iniezione del barbiturico a quando il soggetto smette di
parlare. Si inietta il barbiturico a sinistra, il centro del linguaggio è a sinistra, appena inietto il
barbiturico smette di parlare praticamente in un secondo, in due secondi; se invece smette di parlare
in 5, 6, 7, 8 secondi, questa latenza più lunga significa che il barbiturico ha avuto il tempo di
passare nell’emisfero controlaterale e anestetizzare in parte anche l’emisfero controlaterale. Vedete
che la cosa è più complessa, quindi va preso con le pinzette, cioè bisogna che sia fatto da un esperto
per determinare dove si trovano i centri del linguaggio. Però questo premette in maniera quasi non
invasiva (semplicemente con un’iniezione di barbiturico) sapere se i centri del linguaggio si trovano
a sinistra.
Quali sono queste aree responsabili delle funzioni linguistiche? In pratica il modello che è nato nel
secolo scorso (alla fine dell’800) è praticamente rimasto quasi invariato ai giorni nostri. Cioè in
pratica quello che è stato descritto alla fine dell’800 è valido tutt’ora con opportune modifiche che
adesso vedremo. Il modello si basa su delle osservazioni di un neurologo che era Broca (ripeto, mai
più che in questa situazione la neurofisiologia, cioè le funzioni, si capiscono dalle disfunzioni –
lesione lì, scompare quella funzione quindi verosimilmente quell’area serve a…). Allora, questo
Broca si era reso conto che all’autopsia tutti i suoi pazienti che erano afasici (quindi che avevano
l’incapacità ad esprimere frasi, pensieri, parole) avevano invariabilmente una lesione o
un’emorragia o un tumore ecc, a livello dell’area 45 di Brodmann, che si trova a sinistra. Quindi
tutti questi soggetti che avevano incapacità ad esprimere i propri pensieri (adesso spiego meglio
cosa vuol dire incapacità ad esprimere i propri pensieri) avevano invariabilmente una lesione a
sinistra nell’area 45-74 [?] frontale. Quest’area è stata chiamata area di Broca e si è detto alla fine
dell’800 che quest’area è responsabile di un sintomo che è stato chiamato afasia di Broca (afasia
vuol dire incapacità a parlare) o afasia motoria. Come vedete si sta facendo una lezione di
neurologia ma è importante perché da questo si è capito che effettivamente l’area45 di Brodmann
sinistra (quindi l’area di Broca) è importante per l’espressione del linguaggio, cioè in pratica il
soggetto con afasia motoria non è in grado di esprimere i proprio pensieri, di esprimere parole, frasi
complesse. È fondamentale fare una distinzione fra afasia e anartria (cioè l’incapacità di parlare –
c’è una paralisi dei muscoli motori della laringe). L’anartria è una cosa totalmente diversa: io sono
in grado di esprimere i pensieri ma non sono in grado di dirli ad alta voce perché per esempio ho
una paralisi dei muscoli laringei, dei muscoli fonatori. L’afasia è invece sul versante mentale, sul
versante psichico; il soggetto non è in grado di esprimere delle parole, oppure scambia una parola
con un’altra (poi lo vedrete molto meglio in neurologia, io adesso vi dico solo il concetto che serve
per capire a cosa servono queste aree) . quindi si parla di afasia di Broca o afasia motoria quando si
ha una lesione dell’area 45 o area di Broca (come vedete l’area di Broca si trova nell’emisfero
sinistro). Quindi in pratica l’area 45 serve per l’espressione verbale, per esprimere concetti, idee,
frasi, sentenze, parole ecc.
Più o meno allo stesso tempo Wernicke, che era un neurologo come Broca, aveva notato con lo
stesso metodo, l’autopsia, che tutti i suoi pazienti che non riuscivano a capire quello che gli veniva
detto avevano invariabilmente una lesione del planum temporale, che è questa grossa area, questa
grossa parte della corteccia cerebrale (molto poco definita – è al confine tra il lobo temporale
posteriore, il lobo parietale posteriore, il lobo occipitale). In genere si parla di area della
comprensione, quindi area sensoriale o area di Wernicke, quando si considera secondo la
classificazione di Brodmann che avete fatto in anatomia, l’area 22. Però vi dico subito che qui i
confini non sono così netti, non sono così delimitati. Mentre è vero che l’area di Broca
generalmente corrisponde all’area 45, l’area sensoriale di Wernicke corrisponde in parte all’area 22
però in genere si intende tutto il planum temporale, questa grossa regione corticale. Soggetti con
lesione in quest’area (chiamiamola area 22 per semplicità però ricordatevi che è molto più
complessa la cosa) non riescono a comprendere quello che gli viene detto, cioè hanno un’afasia
sensoriale, che è anche detta afasia di Wernicke. Quindi c’è un’afasia motoria ed un’afasia
sensoriale. I soggetti con afasia sensoriale sono in grado di esprimere i propri concetti, anzi li
esprimono a volte in maniera disordinata (in genere per un neurologo esperto è molto facile
distinguere un afasico motorio da un afasico sensoriale, ed è molto facile distinguere un afasico
sensoriale da un soggetto normale, perché un afasico sensoriale sa esprimere bene i concetti però lui
stesso non capisce quello che dice per cui a volte parla a vanvera; quindi è molto facile
riconoscerlo). Quindi la funzione dell’area di Wernicke, l’area 22, è una funzione deputata alla
comprensione del linguaggio.
Quindi c’è un’area (si chiama area motoria del linguaggio) responsabile dell’espressione del
linguaggio, e una sensoriale che è responsabile della comprensione del linguaggio. Più in la si è
visto che queste aree in effetti sono strettamente correlate, sono connesse da una via nervosa che è
questa a forma di arco, che va dall’area 22, dall’area di Wernicke, nella sostanza bianca, un fascio
di fibre, e arriva fino all’area di Broca, cioè all’area 45. Questa via nervosa si chiama fascicolo
arcuato ed è la via nervosa che connette l’area della comprensione con l’area dell’espressione
motoria. Per cui noi capiamo quello che ci viene detto con l’area 22, le informazioni viaggiano,
vengono mandate tramite il fascicolo arcuato all’area di Broca (all’area 45) e noi rispondiamo.
Quando io ti chiedo “come ti chiami?”, voi capite quello che dico con l’area 22, l’informazione
passa all’area di Broca e con essa rispondete. Esiste anche un’afasia (per farvi capire meglio come
funziona questo sistema) che si chiama afasia di conduzione che è dovuta a qualsiasi lesione che
interrompa il fascicolo arcuato. Non è molto comune perché il fascicolo arcuato è sottocorticale (è
un fascio di fibre nervose che viaggia nella sostanza bianca) per cui tutte le emorragie, infarti
cerebrali, e altre cose ancora che colpiscono il fascicolo arcuato e lo tagliano in due, lo sezionano,
determinano una mancata comunicazione tra l’area sensoriale e l’area motoria. Esiste proprio
un’afasia specifica che si chiama afasia di conduzione, che ancora una volta ci fa capire bene come
funziona questo sistema. Ad un afasico di conduzione se voi chiedete “parli normalmente”, capisce
normalmente ma non sa ripetere. Se voi chiedete “come ti chiami” non sa ripetere anche se parla
normalmente e si sa esprimere normalmente, semplicemente perché ha capito, l’informazione si
interrompe qua e quindi l’area di Broca non sa quello che ha capito l’area di Wernicke.
Altre due cose. Questo è un sistema tutto sommato semplice, c’è un area sensoriale, c’è un fascicolo
di conduzione e c’è un area motoria dell’espressione del linguaggio. È stato descritto alla fine
dell’800 ed è rimasto praticamente invariato, eccetto qualche particolare; però fondamentalmente la
conoscenza di queste tre strutture è rimasta praticamente invariata.
Qua vedete che ci sono altri numerini perché è importante sottolineare che ci sono delle connessioni
strettissime fra aree uditive, aree visive ed il planum temporale. Qui vedete scritto, l’area 39 perché
sembra che queste connessioni non vadano direttamente all’area 22 ma vadano in una zona
complessa in tutto il planum temporale, per esempio l’area 39 o l’area 41. Sono importanti queste
connessioni perché le aree 41 e 42, che si trovano nel lobo temporale superiore, sono responsabili
del linguaggio parlato. Ovviamente l’informazione uditiva arriva nelle aree uditive primarie e poi va
nelle aree temporali per la comprensione. La stessa cosa succede per quanto riguarda la lettura delle
parole , quindi c’è un linguaggio parlato, c’è un linguaggio scritto; quando noi leggiamo le parole
noi utilizziamo questo sistema delle aree visive (ad esempio l’area 17, l’area 18 e anche altre). Per
linguaggio scritto invece si intende la lettura, quindi l’informazione visiva va alle aree della
comprensione, all’area sensoriale e poi scende da qua ecc… Quindi esiste questo sistema, questi
centri del linguaggio, questi lobi prevalentemente situati nell’emisfero sinistro e le aree visive e le
aree uditive sono strettamente connesse con l’area sensoriale e sono responsabili del linguaggio
parlato e del linguaggio scritto.
Questo modello mon è un granché cambiato da quello dell’800, soltanto che con alcune tecniche al
giorno d’oggi se è arrivati anche ad identificare aree specifiche. Io vi avevo fatto un esempio,
dell’area semantica; con la PET si è visto che durante la comprensione del linguaggio, durante
l’espressione del linguaggio, durante situazioni molto più complesse di quelle che vi immaginate e
che noi ovviamente non facciamo, si attivano diverse aree. Si è visto che si attivano altre aree,
quindi piano piano queste aree la semplice area 22 e l’area 45 sembra che non siano solo quelle ma
che ci siano anche altre aree. Un esempio solo per farvi vedere che con la PET si è visto che c’è
un’area che costantemente viene attivata [indica] nella parte prefrontale, che si trova nella corteccia
frontale anteriore inferiore, è stata denominata area semantica. Perché è stata denominata area
semantica? La semantica studia i simboli, i simbolismi nel linguaggio, cioè il significato dei suoni
per esempio che emettiamo. Quest’area si attiva sempre quando viene chiesto al soggetto “a che
cosa serve un oggetto (un martello, una penna ecc…)”. se il soggetto deve rispondere, prima di
rispondere si attiva sempre quest’area della corteccia frontale anteriore inferiore che è stata
chiamata area semantica. Probabilmente vi sono anche altre aree che giocano un ruolo importante
ma fondamentalmente il modello dell’area di Wernicke e dell’area di Broca e del fascicolo di
conduzione è rimasto fondamentalmente lo stesso.
È stato molto importante per comprendere certe funzioni linguistiche la stimolazione elettrica
cerebrale. È stato importante per studiare ad esempio le singole aree, i singoli centri. Per esempio
cosa succede se si stimola l’area di Wernicke, l’area di Broca? Quindi studiare l’organizzazione
delle singole aree. Vi dico subito che se si va a stimolare (ad esempio avete una stimolazione della
zona che corrisponde al planum temporale che è stato scoperto per la presenza di un tumore) e
queste targhette che sono presenti servono per la mappatura di dove si trova l’area di Wernicke,
questa è l’area di Wernicke che […] area della corteccia cerebrale quindi il soggetto diventa un
afasico sensoriale [ma cosa sta dicendo?]. Se vado a stimolare diversi centri dell’area di Wernicke o
anche dell’area di Broca cosa succede? Vi dico subito che succede ben poco. Se si va a stimolare
l’area di Broca o anche l’area di Wernicke l’unica che si è riusciti a rievocare sono dei suoni
monosillabici, nulla di più. Non c’è niente da meravigliarsi perché i circuiti neuronali sono così
complessi (per esempio per l’espressione di una singola parola o a maggio ragione di una frase
intera) che la stimolazione così grossolana è difficile evochi una parola nel soggetto. Quindi la
stimolazione non determina l’espressione verbale completa e complessa come parole e linguaggio
però si è visto che invece compaiono costantemente in ogni fase di stimolazione dei centri del
linguaggio sia nell’area di Wernicke che nell’area di Broca due cose fondamentalmente. Se il
soggetto sta parlando (il soggetto in genere in questi interventi di neurochirurgia dev’essere
perfettamente cooperante, quindi sveglio, in anestesia locale) gli si chiede di leggere o di raccontare
qualcosa, una sua esperienza, se si stimola mentre il soggetto sta raccontando o leggendo
compaiono fondamentalmente due cose. La prima cosa che compare […] l’inversione di sillabe, a
volte l’inversione di parole, e poi compare più frequentemente l’arresto del linguaggio. Cioè mentre
si stimola per esempio l’area di Wernicke il soggetto smette di leggere o di parlare. Questo è
costante, nel soggetto in pratica avviene questo arresto del linguaggio oppure avvengono questi
lapsus. A cosa serve evocare questi lapsus o questi arresti del linguaggio? Serve per la mappatura
delle singole aree, per esempio dell’area di Wernicke. Ad esempio io qua vi faccio vedere come
l’area di Wernicke abbia un’organizzazione complessa, quindi come la singola area di Wernicke
contenga delle informazioni importanti che riguardano la lingua nativa ed una seconda lingua
appresa. Per esempio questo è quello che succede alla stimolazione dell’area di Wernicke in un
soggetto bilingue con il greco come prima lingua (madre lingua) e l’inglese come seconda lingua
(appresa). Questa paziente legge un libro, per esempio, sta leggendo un libro e le si stimola o la
parte anteriore dell’area di Wernicke o la parte posteriore. Ora, se legge un libro in greco (quindi la
sua madrelingua) i lapsus e le interruzioni del linguaggio avvengono solo se stimolo la parte
anteriore. Se invece si stimola la parte posteriore dell’area di Wernicke e la paziente sta leggendo in
greco, non succede un bel niente. Viceversa se le si fa leggere un libro in inglese avviene
esattamente il contrario: se si stimola la parte anteriore dell’area di Wernicke non succede niente, se
invece si stimola la parte posteriore compaiono i lapsus e le interruzioni del linguaggio. Vuol dire
che le informazioni mnemoniche della prima lingua appresa sono localizzate nella parte anteriore
dell’area di Wernicke, mentre le informazioni mnemoniche della seconda lingua appresa sono
localizzate nella parte posteriore dell’area di Wernicke. È una costante per ogni soggetto. Quindi le
informazioni del linguaggio che impariamo vengono depositate nella parte anteriore, poi mano a
mano che acquisiamo diversi linguaggi (inglese, francese, russo, arabo) queste informazioni mano a
mano vengono immagazzinate nella parte posteriore. Perché avvenga questo non si sa, però di fatto
la madre lingua è immagazzinata nell’area anteriore. Quindi vedete che questa è un’organizzazione
ulteriormente complessa dei centri del linguaggio; nel modello che vi ho fatto vedere a livello di
ogni singola area c’è un’ulteriore organizzazione funzionale molto complessa. Questo è un esempio
più eclatante ma ci sarebbero anche qua altri mille da fare. Per quanto riguarda le due lingue vi
faccio vedere un’altra situazione: i soggetti bilingui reali e falsi bilingui. Un bilingue reale è un
soggetto che ha appreso contemporaneamente le due lingue dalla nascita alla vita adulta; un
soggetto bilingue falso (anche se parla benissimo la seconda lingua) è un soggetto invece che ha
appreso fino ad un tempi critico che in genere [… cambio lato cassetta …] che ci fa vedere in
questo caso che aree si attivano e in questo caso che zone dell’area di Broca si attivano quando il
soggetto parla la prima o la seconda lingua. Questo è un soggetto falso bilingue, che ha appreso
tardivamente il francese; il nativo inglese ha appreso il francese in un secondo tempo. Se parla in
inglese viene attivata la zona […] viene attivata la zona più mediale dell’area di Broca; se parla
francese viene attivata invece la zona più laterale dell’area di Broca. Sono due zone completamente
distinte, separate. Con le aree bilingue invece in questo caso il turco è un’area bilingua, una seconda
lingua appresa è l’inglese. Con la PET vedete che sia che parli in turco sia che parli in inglese si
attiva esattamente la stessa area. Quindi a livello nervoso, a livello neurofisiologico in questo caso
abbiamo due zone che sono completamente distinte l’una dall’altra (parla con una zona l’inglese,
parla con l’altra zona il francese), mentre in questo caso con la stessa zona parla sia il turco che
l’inglese. Questo vi fa capire come ancora una volta vi sia un’organizzazione complessa all’interno
della stessa area di Broca come di Wernicke.
Per riassumere, vedete che abbiamo visto tramite le lesioni e tramite le disfunzioni, quali sono le
funzioni delle determinate aree, di determinati centri del linguaggio. Per riassumere un po’tutto
questo (tutto questo non ha nessuna importanza – sono importanti queste tre categorie) queste tre
situazioni di afasia ci fanno capire bene come funzionano i centri del linguaggio. In pratica tutto
quello che vi ho detto fin’ora lo vedere riassunto. Le afasie: di afasie ce ne sono tantissime, però
quello che ci interessa adesso per la neurofisiologia è l’afasia di Broca, l’afasia di Wernicke e
l’afasia di conduzione. Ormai sapete benissimo cosa succede nell’afasia di Broca: l’espressione non
è fluente, c’è un deficit della ripetizione ovviamente perché il soggetto capisce perfettamente però
non sa rispondere (c‘è un deficit sul versante espressivo, sul versante motorio), la comprensione è
normale (ovviamente). Afasia di Wernicke: l’espressione è fluente (anzi, aggiungerei troppo fluente
– in genere l’afasico di Wernicke parla a vanvera, non capisce nemmeno lui stesso quello che dice),
nella ripetizione e nella comprensione ovviamente c’è un deficit (non sa ripetere perché non capisce
quello che gli viene detto e in comprensione ovviamente c’è un deficit). Afasia di conduzione:
espressione fluente, c’è un deficit nella ripetizione (è interrotto il fascicolo arcuato), è normale
invece la comprensione. Quindi in quest’ultimo caso la lesione del fascicolo arcuato non fa
comunicare l’area di Wernicke con l’area di Broca.
Quindi in base a questo diciamo che questa è responsabile della parte espressiva, della parte
sensoriale, della comprensione, e questa della comunicazione. In realtà le cose sono molto più
complesse ma le farete meglio in neurologia.

Due cose proprio sull’alessia e sull’agrafia. Allora vedete che si parla di alessia e agrafia oppure di
dislessia o disgrafia. Alessia vuol dire incapacità di leggere, dislessia lo stesso, agrafia significa
deficit nella scrittura e disgrafia lo stesso. Si parla di alessia e di agrafia quando il deficit è
acquisito; mentre si parla di dislessia e disgrafia quando è congenito.
Partiamo subito da questo, dalla dislessia e dalla disgrafia. Fanno parte dei disturbi dello sviluppo
del bambino che farete più in là; si sa semplicemente che c’è una disconnessione fra il sistema
visivo e le aree del linguaggio (come avevamo visto prima nel modello). Basta che vi ricordiate solo
questo.
Due cose in più invece sull’alessia e agrafia perché ci sono cose interessanti da dire. Alessia e
agrafia sono presenti in due tipi: quella mista che è dovuta alla lesione della corteccia parieto-
temporo-occipitale (quella zona che chiamiamo planum temporale); l’alessia pura lo splenio, che è
una parte del corpo calloso. La cosa interessante da dirvi è questa: anche in questo caso esiste
nell’ambito della corteccia parieto-temporo-occipitale una suborganizzazione molto precisa (vi
faccio come al solito un esempio che vale per molti altri). Per esempio il linguaggio giapponese il
quale è molto studiato dal punto di vista linguistico perché è fatto di due strutture linguistiche: una
si chiama KANA e l’altra KANJI. Questa struttura linguistica [indica] corrisponde al nostro
linguaggio occidentale: è una struttura linguistica che si basa sui dei fonemi, su delle sillabe. Quindi
quei segni strani che vedete in giapponese corrispondono a delle sillabe che se vengono messe
insieme costituiscono parole e frasi. C’è una struttura linguistica nel giapponese completamente
diversa che va sotto il nome di KANJI, che viene detta invece linguaggio ideografico, che si basa su
ideogrammi. Quei segni complessi che vedete in giapponese non corrispondono alle nostre sillabe
ma corrispondono ad interi concetti. Per esempio “ieri sono andato a mangiare” si può esprimere
ideograficamente mediante il KANJI. Perché vi dico tutto questo? Perché si è visto che i soggetti
giapponesi con lesioni specifiche del planum temporale, o era alterata una funzione linguistica [o
l’altra] (o il KANA o il KANJI). Per essere più precisi il KANA (la struttura fonetica, sillabica) è
rappresentata nella parte anteriore del planum temporale, quindi se un giapponese ha una lesione
nella parte anteriore del planum temporale non sa più leggere e parlare il KANA mentre lo sa fare
perfettamente per quel che riguarda il KANJI. Se invece un giapponese ha una lesione nella parte
posteriore del planum temporale, sa leggere perfettamente il KANA ma non lo sa fare in KANJI.
Questo vi fa capire che il planum temporale è suddiviso nella sua organizzazione in sottostrutture in
cui sono rappresentate diverse strutture linguistiche che richiedono centri nervosi diversi. Quindi
una struttura sillabica è rappresentata in un parte, una struttura ideografica in un’altra parte del
sistema nervoso centrale.
Ultima cosa sul linguaggio. I più curiosi di voi si saranno chiesti: a destra cosa c’è? C’è un’area 45
a sinistra, c’è un’area 22 prevalentemente a sinistra, che cosa c’è nell’area 22 dall’altra parte,
nell’emisfero destro, che cosa c’è nell’area 45 dall’altra parte? Ci sono sempre dei centri che sono
responsabili delle funzioni linguistiche ma in maniera del tutto particolare. Parto come al solito
dalle lesioni per arrivare alle funzioni. Un soggetto che ha una lesione dell’area 45 dell’emisfero
non dominante (cioè del linguaggio) – nella maggior parte è nell’emisfero destro – ha un sintomo
che viene definito aprosodia motoria. Un soggetto che ha una lesione dell’area 22 o più in generale
nel planum temporale dell’altro lato ha un sintomo che va sotto il nome di aprosodia sensoriale. Le
funzioni in effetti di queste aree dall’altra parte, a destra, sono delle funzioni che riguardano la
prosodia. La prosodia è la capacità che noi abbiamo di dare un tono emotivo, affettivo (non a caso
finisco con questa parte perché poi inizieremo a fare le emozioni) al linguaggio. Per esempio nel
linguaggio è prosodico, cioè ha una certa prosodia. Che vuol dire? adesso mentre vi sto parlando
cerco di farvi notare certe cose, alzo di più la voce quando pronuncio un nome ecc. questa capacità
di dare tono affettivo o emotivo va sotto il nome di prosodia. Nell’aprosodia motoria, in un soggetto
con una lesione a questo livello si ha un linguaggio quasi […] senza quel tono prosodico che è
normale in qualsiasi individuo. L’aprosodia sensoriale è molto più rara, ma vi fa capire che esiste
un’area responsabile della comprensione del tono affettivo-emotivo. Per esempio vi fa comprendere
quando viene enfatizzata una parola piuttosto che un’altra. Un soggetto con lesione a questo livello
(vi ripeto, è una situazione molto rara) non riesce a distinguere la prosodia del linguaggio di altri
soggetti. Quindi in pratica in questo caso dalla parte opposta vi sono le stesse funzioni linguistiche
soltanto che hanno una caratteristica molto particolare.

Con questo finiamo col linguaggio. Nell’ultimo quarto d’ora che ci rimane vi volevo raccontare la
regione parietale. Il lobo parietale è compressissimo, ci sono tantissime funzioni. Quando le lesioni
sono a livello di aree ben conosciute, quelle che abbiamo fatto fin’ora (sappiamo benissimo che
l’area somatosensoriale primaria si trova nel giro postcentrale, cioè in pratica nella parte anteriore
del lobo parietale, se ho una lesione lì noi si hanno dei deficit tattili), i deficit sono ben ovvi. Però ci
sono delle lesioni che hanno a che fare con delle aree molto complicate, sono aree associative, che
integrano gli stimoli visivi, tattili, somatosensoriali, kinestetici, per arrivare a funzioni molto
complesse. Per esempio lesioni nelle aree di Brodmann 7 e 40 danno una situazione che va sotto il
nome di disorientamento video-spaziale (il soggetto non è in grado di orientarsi nello spazio). Ci
sono delle funzioni ancora più precise, più specifiche; per esempio la lesione dell’area 5 e dell’area
7 dà un sintomo che si chiama agnosia delle dita, cioè il soggetto non sa distinguere le sue dita (non
sa qual è l’indice, non sa qual è il pollice, non riesce a distinguerle in diverse situazioni, per cui si
pensa che nell’area 5 e nell’area 7 ci siano delle funzioni responsabili del riconoscimento delle
dita). Per esempio è particolarmente interessante la discalculia, cioè l’incapacità di effettuare un
calcolo mentale anche semplice. Solo esclusivamente quando c’è una lesione delle aree 29 e 40,
quindi del planum temporale di sinistra. Questo non succede quando si ha una lesione a destra.
Questi vi dice come sono complesse le cose. Qui a sinistra c’è verosimilmente la rappresentazione
matematica, nel planum temporale, dei numeri che invece non è presente nell’emisfero destro.
Guardate ad esempio le aree 7 e 40 del cervello (sempre in corrispondenza del planum temporale,
giù di lì), a destra producono una cosa e a sinistra un’altra cosa. Per esempio la lesione a livello
dell’area 7 e 40 di destra producono una situazione di aprassia costitutiva (aprassia vuol dire
incapacità di muovere correttamente le mani per far qualcosa. Il soggetto con una lesione nell’area 7
e 40 non sa costruire qualcosa, ad esempio un puzzle, degli oggetti che gli vengono messi in mano.
Se la lesione è a livello dell’emisfero sinistro c’è un’aprassia specifica, nel vestire. Il soggetto
semplicemente non si sa vestire, tutto il resto è normale. Quindi anche qua verosimilmente ci sono
delle funzioni specifiche video-spaziali (si dice aprassiche, cioè la capacità di muovere le mani, di
costruire qualcosa) a destra e a sinistra, indifferentemente. Giusto per farvi un altro, vedete questo è
un [cassetta rovinata]. Questa è l’incapacità di riconoscere un oggetto; se io vi faccio vedere
quest’oggetto, molti di voi non sanno cos’è, però se prima vi facevo vedere questo non avete
nessuna difficoltà a dire che cos’è questo: è sempre lo stesso secchio visto da un’altra prospettiva.
Questo è un test che va sotto il nome di costanza percettiva, perché nelle lesioni del lobo parietale è
un test che è deficitario. In genere nel lobo parietale ci sono delle importanti integrazioni video-
spaziali.
Ovviamente anche nel lobo temporale vi sono tante funzioni rappresentate […], però vi sono anche
delle funzioni particolarmente complesse, […]. Per esempio tipicamente una lesione del lobo
temporale nell’area 21 e 38 nella parte anteriore del lobo dà un deficit di organizzazione e di
categorizzazione. Cioè il soggetto non sa categorizzare, non sa mettere gli oggetti in categorie.
Questo è un altro esempio di funzione particolarmente complessa che è solo ed esclusivamente
studiata mediante lesioni in un determinato paziente: si vede cosa succede in una determinata
lesione e si traggono conclusioni su cosa possa servire quell’area cerebrale. Poi modificazioni della
personalità ecc… ultima cosa che vi faccio vedere è il lobo frontale. È molto difficile parlare del
lobo frontale perché è coinvolto nelle funzioni superiori, perché il lobo frontale è il primo che si
sviluppa nella specie umana rispetto agli altri animali. Ovviamente sono presenti quei disturbi
motori che avete studiato quando avete visto a cosa serve il lobo frontale per i movimenti, qua per
esempio la perseverazione. La perseverazione è un sintomo tipico che ci fa capire la funzione persa.
La perseverazione è quando il soggetto persevera in un determinato compito; se gli si dice per
esempio di disegnare prima un cerchio e poi una croce lui continua a disegnare solo cerchi. Queste
sono tipiche situazioni complessissime che ci dicono che il lobo frontale ha delle funzioni
integrative complesse che hanno a che fare con un’attività mentale particolarmente complessa.
Ancora una volta, ve lo ripeto fino alla nausea, queste funzioni possono essere studiate solo ed
esclusivamente mediante le lesioni in determinati pazienti. Poi vedete che ci sono tante altre
situazioni dall’alterato comportamento spaziale, comportamento sociale ecc. Quindi tutte queste
funzioni vengono in neurofisiologia nominate funzioni superiori cerebrali; sono tipicamente quelle
funzioni (come il comportamento sociale – tipicamente una funzione superiore ) che hanno una
complessità particolare come nessun’altre. E sono tutte quelle funzioni che non hanno delle aree
(questo è il messaggio che vi deve rimanere) e che non hanno una rappresentazione singola in una
determinata area; in pratica non esiste un’area del comportamento sociale, ma esiste verosimilmente
un’integrazione molto complessa a livello del sistema nervoso centrale che permette comportamenti
di una certa complessità.
Lezione del 26 Gennaio
Prof. Benedetti
Durata: 1h

2° parte de I CENTRI DEL PIACERE

E’ già stata messa in evidenza l’analogia molto stretta tra l’autostimolazione intracranica e l’uso di
determinate sostanze che ,assunte ripetutamente, danno una sensazione benefica,sia psicologica che
fisica. Si è giunti alla conclusione che i c.d.p. possono essere stimolati,non solo elettricamente,ma
anche farmacologicamente.
I c.d.p. sono stimolati da neurotrasmettitori ( abbr. n.t.) usati da fibre che giungono da altre
particolari strutture del SNC; questi n.t. sono 3: la dopamina, la serotonina, la noradrenalina.
I neuroni dopaminergici originano dal nucleo accumbens.
I neuroni serotoninergici originano da quelle strutture complesse, situate nel mesencefalo, che sono
i nuclei del rafe. Da questi(nucleo del rafe magno) partono sia vie discendenti, che hanno effetti
inibitori, di cui si è parlato a proposito del dolore; sia vie ascendenti, che raggiungono il sistema
limbico.
(Manca dalla registrazione la descrizione dei nuclei di origine dei neuroni noradrenergici).
Pertanto, la liberazione a livello del sistema limbico di questo complesso di n.t. provoca gli stessi
effetti dell’ autostimolazione intracranica.

Sinapsi dopaminergica e sostanze che interferiscono con la trasmissione elettrica a questo livello.

Esempi.
1. RESERPINA. E’ un farmaco che produce l’ entrata delle catecolammine, tra cui la
dopamina, nei neuroni da cui è prodotta, ossia ne favorisce l’immagazzinamento nelle
vescicole , x cui nel liquido extracell. si avrà molta meno dopamina a disposizione per
legarsi ai rec postsinaptici.
L’ effetto finale prodotto dalla reserpina è quindi una diminuzione del fenomeno
dell’autostimolazione intracranica, che si misura come il n° di volte in cui il sogg. si
autostimola(premendo il bottone che attiva l’elettrodo) in un intervallo di tempo. La diminuzione si
manifesta in 2 modalità:
- quando la dopamina viene bloccata il sogg. non si stimola più perché non prova più piacere nel
farlo, per cui il fenomeno scompare del tutto
- il fenomeno diminuisce in frequenza perché diminuisce l’effetto.

2. ANFETAMINA. Ha l’effetto opposto della reserpina sulla dopamina, in quanto le

anfetamine in generale eccitano i recettori dopaminergici.
L’aumento dell’attività dopaminergica produce, a sua volta, un aumento del fenomeno dell’
autostimolazione intracranica.

3. APOMORFINA. Eccita, come le anfetamine, i recettori dopaminergici, per cui provoca lo

stesso effetto.

4. e 5. ALOPERIDOLO e CLOROPROMAZINA. (vedi PET). Producono

rispettivamente blocco dei recettori della dopamina e blocco dei recettori delle
catecolammine.
Sono pertanto 2 farmaci antagonisti della dopamina: questa viene prodotta normalmente, ma
siccome i recettori sono bloccati non può esplicare la sua azione. L’effetto finale è quindi una
diminuzione del fenomeno di autostimolazione intracranica.
L’aumento dell’autostimolazione intracranica equivale, dal punto di vista comportamentale,
all’assunzione ripetuta di droghe.

Riassunto:
Tutte le sostanze chimiche che potenziano l’attività dopaminergica, come l’apomorfina o le
anfetamine, producono un aumento della sensazione di piacere; tutte le sostanze che riducono
l’attività dopaminergica fanno diminuire la sensazione di piacere.

Ci sono moltissime sostanze che agiscono sui c. d. p. ; queste sono ad esempio quelle che
deprimono il SNC, come i barbiturici e i sedativi, gli psicostimolanti, come la cocaina, le
anfetamine, la nicotina e la caffeina, i cannabinoidi come la marijuana, gli psichedelici, gli
allucinogeni, come l’LSD, oppure altre come le ciclo[…], contenute nelle vernici e nelle colle,
oppure gli inalanti come l’etere e l’ossido nitroso.
La ripetuta stimolazione a livello del sistema limbico produce questi fenomeni:

9 Dipendenza psicologica = fenomeno per cui, dal punto di vista psicologico,

il soggetto tende a ripetere un determinato
comportamento.
9 Dipendenza fisica. E’ reale e correlata all’astinenza; se si stimolano per un
lungo periodo di tempo i c.d.p. e ad un certo punto si
interrompe questa stimolazione, insorgono dei sintomi
fisici che costituiscono la sindrome da astinenza.
9 Tolleranza. In particolare per quanto riguarda i sistemi dopaminergici la t. è
un fenomeno neurolofisiologico e farmacologico in cui:
= per provocare uno stesso effetto, è necessario aumentare la
dose nel tempo.
= mantenendo la stessa dose, l’effetto tende a diminuire.
Ad un certo punto si arriva a dosi tossiche.
Il sistema dopaminergico va incontro ad un grandissimo fenomeno di tolleranza.
9 Astinenza.

In conclusione:
I centri del piacere, che sono connessi con lo stato emotivo dell’individuo, sono soggetti ad un
bombardamento farmacologico che può dare origine, dal punto di vista clinico, al fenomeno di
TOSSICODIPENDENZA.

LA MOTIVAZIONE.
E’ def. come l’impulso che ci fa scegliere un determinato comportamento anziché un altro.
Nella specie umana è determinata soprattutto dall’imprinting culturale e le motivazioni si
distinguono in [Link] base e m. [Link] sono moltissime situazioni in cui si deve scegliere un
dato comportamento, che è inevitabilmente connesso al concetto di ricompensa positiva o
“reward” = la stimolazione dei c.d.p.
Anche in questo fenomeno è stata messa in rilievo l’importanza fondamentale del nucleo
accumbens, e quindi della dopamina. Ogni volta che il sogg. si aspetta una ricompensa il nucleo
accumbens rilascia una certa quantità di dopamina, ad es. è stato dimostrato che i giocatori
d’azzardo producono più dopamina nel loro n.a. di un sogg. che non gioca; inoltre la quantità di
neurotrasmettitore prodotto è dirett. proporzionale all’entità della ricompensa.
Le motivazioni di base sono 3: la fame, la sete, il sesso.

1. FAME.
E’ un fenomeno complesso che richiede l’integrazione a livello centrale di meccanismi periferici,
che si trovano a livello dell’apparato gastro-intestinale. Un tempo esistevano 3 teorie al riguardo:
- t. glucostatica → dopo un pasto l’aumento di glucidi blocca dei circuiti
neuronali a liv del cervello, in modo da bloccare l’esigenza di cibo.
- [Link] → dopo un pasto l’aumento di lipidi blocca dei circuiti neuronali, ecc….
- t. termostatica → dopo un pasto l’aumento di temperatura blocca dei ecc….
In realtà si è visto che le cose sono più complesse perché una teoria non esclude l’altra.

Un ruolo centrale nel fenomeno della fame ha l’ipotalamo, che si è già visto avere un ruolo nel sist.
vegetativo, ossia nelle funzioni necessarie alla sopravvivenza dell’individuo.
Le prime 2 aree identificate, prima nel ratto e poi nell’ uomo, sono:

a. Area ipotalamica laterale o centro della fame.

Stimolando in modo costante quest’area in un ratto, questo comincia ad avere un comportamento
bulimico , ossia mangia a dismisura senza arrivare a sazietà → obesità.

b. Ipotalamo ventro-mediale o centro della sazietà.

La stimolazione di quest’area provoca un effetto opposto, ossia l’animale smette di mangiare e
dimagrisce fino a mettere in pericolo la propria vita → deperimento organico.

Stimolazione di a → Fame.
Stimolazione di b → Sazietà.
Lesione di a → Mancata assunzione di cibo → Anoressia.
Lesione di b → Aumento nell’assunzione di cibo → Bulimia.
Queste condizioni lesive esclusive sono molto rare perché le varie patologie(tumori, emorragie,
traumi) colpiscono in genere un’area diffusa, mentre queste 2 zone si trovano a pochi mm cubi di
distanza.
Questi 2 centri sono attivati in situazioni diverse correlate ai pasti: quando si mangia si assumono
glucidi e lipidi ed aumenta la temperatura; questi fenomeni agiscono sui 2 centri.
Una struttura importante per “registrare” i livelli di glicidi e lipidi assunti è il nucleo arcuato.
Nel nucleo arcuato esistono sia recettori per l’insulina, sia per la leptina.
L’ insulina è prodotta dalle cell. β del pancreas subito dopo un pasto e serve a mantenere la glicemia
entro liv. normali.
La leptina è prodotta dagli adipociti quando si ha in essi un accumulo di lipidi. Riversata nel
sangue, raggiunge l’ipotal. e va a legarsi ai suoi rec. sul nucleo arcuato, come l’insulina.
Il nucleo arcuato usa come neurotrasmettitori 2 peptidi:
α MSH o ormone melanocito-stimolante,
CART o trascritto regolato da cocaina e anfetamina.

Quando, dopo un pasto, ↑ (= aumentano) l’insulina e la leptina, sono prodotti questi 2 peptidi che
vanno a stimolare il centro della sazietà ed a inibire quello della fame → si ferma l’assunzione di
cibo.
A questo partecipa anche un altro effetto esplicato dall’ipofisi anteriore, stimolata da ACTH e TSH,
che fanno ↑ il metabolismo corporeo.

Riassunto: le attività del centro della fame e della sazietà sono regolate dal nucleo arcuato, il quale
riceve l’informazione dalla leptina e dall’insulina.
Le cose sono in genere più complicate perché si distinguono:
- Fame primaria, che è un effettivo bisogno di assumere cibo per ↓ di insulina
e leptina.
-Fame secondaria, in cui si mangia anche se non se ne ha bisogno perché i liv. dei 2 ormoni sono
normali. E’ dovuta a fattori culturali e psicologici, tra cui il “vuoto” che si sente per la mancata
stimolazione dei rec. dello stomaco.

2. SETE.
Anche qui si distinguono una sete primaria e una sete secondaria. Nella nostra società non c’ è
quasi mai una sete primaria mentre è molto più comune il fenomeno di s. secondaria, dovuto in
genere alla cosiddetta “secchezza delle fauci”.
Ci sono 2 tipi di sete primaria: la sete volumetrica e sete osmotica.

a. Nella sete volumetrica si ha la stimolazione dei centri che inducono la sensazione di sete quando
↓ il volume ematico o del liquido extracellulare, es. in seguito ad emorragia massiva o diarrea
profusiva (colera).

A liv degli organi periferici si ha un’ipoperfusione; questo stimola, nel rene, la produzione di un
ormone che si chiama angiotensina 2. Questo, attraverso il circolo, raggiunge una struttura
sovratalamica, che è l’organo sub-fornicale, il quale va a stimolare nell’ ipotalamo la produzione di
VASOPRESSINA o ADH (o. anti-diuretico). Questo agisce a livello renale facendo diminuire la
diuresi, ossia la perdita di liquidi, che rimangono quindi nel sangue e nel liquido extracell. ( vedi
Losano).

Un altro meccanismo è dovuto al fatto che nei grossi vasi del cuore ci sono recettori, le cui fibre,
tramite il nervo vago, vanno al nucleo del tratto solitario, che si trova nel tronco encefalico, deputati
alla registrazione delle variazioni della p arteriosa : se ↓ il volume ematico, ↓ anche la p. Il nucleo
del tratto solitario è connesso con l’ipotalamo, in cui in caso di diminuzione di p, stimola la
produzione di ADH. L’ ADH ha 2 funzioni:
- agisce sul rene , bloccando la diuresi.
- stimola , a liv. del SNC ( non si sa bene dove) i centri della sete.

b. Nella sete osmotica si ha la stimolazione dei centri che inducono la sensazione di sete quando
aumenta l’ osmolarità: una perdita di liquido causa un aumento di Na, che invece viene trattenuto
nel liquido extracell., che pertanto diviene ipertonico → aumento osmolarità.

L’ aumento di osmolarità è registrato da osmocettori situati nell’ OVLT( organo vascolare della
lamina terminale) ; l’ OVLT aumenta quindi la sua attività e va a stimolare sia le cell. magnocell.
dell’ipotalamo, con produzione di ADH, sia il centro della fame (a ipotalamica laterale), stimolando
l’ assunzione di cibo(contenente liquidi).
 Lezione di fisiologia del 27 gennaio 2004
Prof. Montarolo

Lo studio di queste facoltà, iniziato più o meno nel secolo scorso, sto parlando di uno studio di
carattere sperimentale, non di speculazioni di carattere filosofico, ci ha dato un sacco di
informazioni, vale a dire che possiamo arrivare a una certa strutturazione funzionale di come
avviene o in che cosa consiste la capacità che il sistema nervoso ha di immagazzinare informazioni.
Allora, questa capacità che il sistema nervoso possiede e che è molto sviluppata nell’uomo, però vi
faccio notare che è presente in tutti gli animali, è una facoltà che ci viene costruita da un
programma genetico, vale a dire che noi siamo capaci di immagazzinare informazioni perché
abbiamo il cervello fatto in una certa maniera. Ovviamente queste informazioni che noi siamo in
grado di immagazzinare modificheranno il nostro comportamento. Queste capacità, così importanti
dal punto di vista evolutivo, le hanno pressoché tutti gli animali. Perché è importante questa
capacità di immagazzinare le informazioni? E’ importante per il processo di adattamento
all’ambiente in cui il soggetto si trova. Per adattarci ad un ambiente in teoria noi abbiamo due
possibilità. O costruiamo un cervello o un sistema nervoso centrale interamente programmato per
quell’ambiente e quindi tutte le informazioni sono già pre-programmate. Questo però coccia con un
dato di fatto, che le informazioni sarebbero enormi, il codice genetico dovrebbe contenere un sacco
di informazioni e il codice genetico è quello che è. Allora che cosa ha scelto l’evoluzione? Ha detto:
benissimo, io non ti do tutte le informazioni, ti do però la capacità di trovartele per conto tuo ed
ecco che ha dotato il SNC di questa capacità, di apprendere e di ricordare ciò che ha appreso. E
siccome è così fondamentale, fin dai primi organismi pluricellulari dotati di un SNC anche molto
semplice, questo SNC molto semplice ha questa capacità che è fondamentale per adattarsi
all’ambiente. Io sono un evoluzionista convinto per cui cerco sempre di portare lo studente sul fatto
che è una cosa che è stata sviluppata per garantire la sopravvivenza della specie, non è una
cosa…così, ha un preciso significato.
Allora, come fa il SNC a trattenere le informazioni, prima ad acquisirle e poi a trattenerle ? Questo
è il problema. Questo è importante per cercare di restituire queste capacità a quelli che le perdono e
voi sentirete parlare delle malattie neurologiche degenerative fra cui l’Alzheimer. Uno degli aspetti
cardini dell’Alzheimer è la perdita della capacità di trattenere delle informazioni e quelle
informazioni che sono state trattenute vengono perse, il che è un disastro, uno sfacelo. A questo
punto, il saper come funziona la baracca serve per trovare un rimedio. Adesso di rimedi per
l’Alzheimer non ce n’è, c’è qualcosa che ritarda lo sviluppo premesso che non so se è un bene o un
male, ma questo è un altro caso. Uno dei motivi per cui la gente studia la neurofisiologia
dell’apprendimento e della memoria è, tra l’altro, anche per poter curare queste gravissime malattie
di carattere neurodegenerativo. Ecco il risvolto medico.
I grossi pensatori del secolo scorso che si sono preoccupati di studiare la neurofisiologia della
memoria si sono chiesti quale poteva essere l’ipotesi sensata che andasse d’accordo con l’anatomia,
l’istologia, con come è fatto il SNC. Ci sono tante ipotesi che si possono fare su come il cervello
apprende e ricorda. Ad esempio, una di queste era che aumenta il numero di neuroni mano a mano
che impariamo: è stata scartata subito. Un’altra ipotesi, formulata allora e ancora valida, giace nella
capacità plastica del SNC. Il SNC è sede di circuiti complicatissimi. Allora vediamo dov’è il punto
della massima modificabilità del circuito. Questa capacità di modificarsi è il substrato del fatto che
il SNC è in grado di accumulare delle informazioni: se non cambiasse, non potrebbe accumulare.
Sapete che il circuito è schematicamente molto semplice: faccio un circuito monosinaptico, un
neurone che prende contatto con un altro neurone attraverso delle sinapsi ed è soprattutto
modificabile, il circuito, nei punti di contatto. Ecco che allora questa plasticità, che si ritiene il
substrato neurobiologico della memoria, è la plasticità sinaptica. Dalla modificabilità dei contatti è
possibile riuscire ad immagazzinare delle informazioni. Molto probabilmente il problema della
memoria non sta tutto in questo, magari c’è dell’altro che ci sfugge, forse di più importante. Fino ad
adesso però la neurobiologia contemporanea non ha fatto altro che fornire prove del fatto che il
SNC è in grado di immagazzinare informazioni perché cambia la sua struttura sinaptica.

Adesso entriamo nel particolare, nelle modalità che il SNC, io per SNC intendo animale, soggetto,
ha di imparare. Gli psicologi del secolo scorso, sto parlando di 1900 e non di 1800, si sono molto
preoccupati per definire parametricamente questo fenomeno: come è fatta la memoria, quante forme
ha, è uguale, è suddivisibile in categorie diverse? Una delle prime intuizioni che sono emerse è la
seguente. Esiste una capacità di trattenere le informazioni per poco tempo, memoria a breve
termine. Poco tempo quanto? Pochi minuti. Dopodiché se non si fa qualche cosa l’informazione
viene persa. Volete fare una prova di memoria a breve termine? Andate a casa, prendete la guida del
telefono e leggete un numero a caso. Lo leggete una volta, due, e poi chiudete la guida e andate a
fare un giro. Dopo un po’ quel numero non lo ricordate. Se voi invece quel numero che avete letto
continuate a ripeterlo giorni e giorni, anche fra vent’anni ve lo ricorderete. Questo è un esempio di
memoria a lungo termine. Questa differenza non è una differenza semantica, ma c’è un qualcosa di
biologico sotto. Questa è una prima categoria che gli psicologi si sono preoccupati di descrivere: noi
notiamo che c’è una memoria a breve termine e c’è una memoria a lungo termine. Gli psicologi non
sapevano il perché biologico di questo. Di fatto lo notavano. Solo dagli Anni ’60 in poi si è capito
qual’era il perché. Vi ho fatto una specie di schema. Per ritornare al problema della memoria a
breve e a lungo termine, voi dovete immaginare qualcosa del genere. Ovviamente tutte le
informazioni che noi acquisiamo passano attraverso un registro sensoriale che sono gli organi di
senso: di lì non si sfugge. Allora voi sapete come viene codificata l’informazione dai registri
sensoriali? In sequenze di potenziali d’azione. Questa è la codifica. Quest’informazione si pensa
entri in un magazzino che non è qualcosa di aleatorio, ma una struttura biologica importante, una
parte del cervello. Abbiamo quindi i magazzini a breve termine. Questa informazione può poi subire
un sacco di manipolazioni e, subendo un sacco di manipolazioni, può passare nella memoria a lungo
termine che è un altro luogo fisico del SNC e da questo luogo fisico può anche venire richiamata
per essere utilizzata. Tutta questa descrizione non parla di neuroni, di potenziali d’azione, di sinapsi.
Questo è un fluire logico per capire come può funzionare questa storia. La neurobiologia ha cercato
di andare a vedere cosa c’è qua sotto. Sappiamo come funzionano il sistema visivo, quello uditivo e
tattile, entro certi limiti. La stessa cosa è stata fatta per capire come funziona il meccanismo a breve
termine e il meccanismo a lungo termine. Ovviamente per far questo bisogna asportare il SNC e un
po’ viene asportato quello degli animali, più semplici e più complessi, un po’ si utilizza il cervello
andando a prelevare tessuti dai pazienti.

Capito questo, l’altra categoria che è importante, un’altra suddivisione della memoria non basata
tanto sul tempo quanto sul contenuto, è un po’ più sofisticata. Si divide in memoria a lungo termine
di tipo preposizionale, ma è più facile usare il termine dichiarativo, memoria dichiarativa, e un altro
tipo di memoria, sempre a lungo termine, di tipo procedurale. La memoria dichiarativa la
suddividiamo poi in semantica ed episodica.
Adesso facciamo degli esempi per chiarire tutto ciò. Cosa vuol dire procedurale e cosa vuol dire
dichiarativa? Quali sono i contenuti immagazzinati? Vediamo la procedurale che alcuni, in maniera
imprecisa, chiamano anche memoria motoria, cioè il saper fare. Molti di voi sono capaci ad andare
in bicicletta: andare in bicicletta, a differenza della deambulazione, non è nei programmi genetici.
Come avete fatto ad imparare ad andare in bicicletta? Andandoci tante volte sopra. Avete ripetuto
tante volte questa strategia motoria nuova finchè l’avete appresa. Come qualcuno che suona qualche
strumento musicale, violino, pianoforte… Come avete fatto ad imparare? Ripetendo, fino alla
nausea, movimenti più o meno complessi. Come facciamo a vedere che un individuo ha acquisito
una memoria procedurale? Vedendolo fare. Si manifesta in modo automatico e, quando l’individuo
va in bicicletta, non è che pensa a cosa fa, ma lo fa in maniera automatica. Per richiamare questo
tipo di memoria non sono necessarie inferenze o elaborazioni logiche, ma è automatico. Magari
mentre si impara è necessaria un po’ di attenzione, ma è finita così.
Dall’altra parte c’è la memoria dichiarativa. La maggior parte del contenuto procedurale non si
manifesta con una dichiarazione, si manifesta con un fare qualche cosa, mentre la memoria di tipo
dichiarativo si manifesta con una frase. E’ la conoscenza, appunto, delle cose e degli avvenimenti.
Per apprendere dobbiamo reiterarla, soprattutto attraverso inferenze, associazioni, contesti logici.
Manifestiamo di avere appreso dichiarando. Avete imparato l’anatomia e come fa il professor
Cantino a sapere se voi la sapete o no? Ascoltando quello che voi dite. Potrebbe anche mettervi un
cadavere di fronte e farvi fare qualche cosa, però si vedrebbe più la perizia della dissezione
chirurgica che non la conoscenza. La memoria dichiarativa si divide in due parti. Vediamo la più
facile, l’episodica, cioè il nostro vissuto storico, il nostro passato. L’altro ieri ho visto un canarino
giallo: questo è un contenuto mnestico dichiarativo di tipo episodico. Un altro esempio: dieci anni
fa ho fatto la maturità. E’ la nostra storia, individuale di ciascuno, diversa l’una dall’altra. Dall’altra
parte invece c’è il contenuto conoscitivo. Voi sapete che cos’è il triangolo equilatero, lo sapete
anche più o meno definire. Non è importante dal punto di vista storico, è una conoscenza. Voi
sapete chi sono Platone o Edipparco. Questa è una conoscenza, è avulsa dalla storia. Posso
ricordarmi del giorno in cui, povero disgraziato, sono andato a sentire un concerto di Edipparco.
Questo è episodio. Capite la differenza? Studiando l’anatomia, la biochimica , il latino, il greco, le
tabelline, voi avete riempito il magazzino semantico della vostra memoria. Alcune conoscenze sono
diventate automatiche come le regole del linguaggio. Parlando, si usa una certa sintassi, una cetra
grammatica e lo si fa in maniera automatica. Questo appartiene più al contenuto dichiarativo di tipo
procedurale. In poche parole il contenuto della memoria dichiarativa e procedurale molto spesso
non si può tagliare in due parti ben distinte. Questo appartiene più al contenuto di tipo procedurale,
ma adesso non voglio entrare nel complicato con queste definizioni.
La cosa stupefacente è che queste definizioni, che sembrano uscite da un libro di un filosofo ionico,
hanno dei substrati biologici. Il fatto di parlare di memoria semantica, di memoria episodica e di
memoria procedurale vuol dire parlare di strutture neurobiologiche diverse. Gli psicologi hanno
centrato queste distinzioni perché alla base di queste distinzioni c’è qualcosa di biologicamente
separato. E da dove è venuto fuori questo? Studiando determinati pazienti, i pazienti amnestici.
L’amnesia, come dice la parola, è un difetto della capacità di memorizzare. Si divide in diverse
categorie: l’amnesia retrograda, l’amnesia anterograda e l’amnesia globale. Cos’è l’amnesia
retrograda? Cos’è l’amnesia anterograda? Consideriamo l’evento che causa l’amnesia, vediamo il
più semplice, un trauma cranico. Adesso non sto ad analizzare il tipo di trauma. L’amnesia
retrograda è l’incapacità di tirar fuori un contenuto mnestico formato prima del trauma. Esempio,
mi cade una tegola in testa e, quando mi viene a trovare mia madre in ospedale, non so chi sia. Può
essere reversibile o irreversibile. Nel versante opposto c’è l’amnesia anterograda, l’incapacità di
formare nuove memorie dopo il mio trauma. Prendiamo di nuovo l’esempio della tegola in testa,
vado al CTO, sto lì…ad un certo punto ho bisogno di far pipì, chiamo l’infermiera e le chiedo di
portarmi la padella…questa tarda un po’ e arriva dopo dieci minuti con la padella…ma chi gliel’ha
chiesta? Ovviamente c’è un’amnesia globale che colpisce sia il passato che il futuro del soggetto.
Punto primo, vediamo il substrato diverso tra memoria di tipo dichiarativo e di tipo procedurale.
Analizziamo un paziente. Riconoscete questa formazione? E’ una sezione frontale di un cervello
umano: qui riconoscete i lobi temporali. In particolare, nell’ambito dei lobi temporali, esiste questa
formazione che si chiama ippocampo. L’ippocampo è una struttura importantissima per la memoria.
Guardiamo un paziente a cui è stato tolto l’ippocampo. Questo paziente è stato operato nel 1953
all’età pressappoco di 20 anni ed è ancora vivo oggi. E’ stato operato perché era affetto da una
gravissima forma di epilessia. L’epilessia si cura, si tiene sotto controllo, ma non si guarisce. I
farmaci che si usano contro l’epilessia sono i barbiturici e non possiamo prenderne a chili. Superata
una soglia non si può più procedere alla somministrazione dei farmaci e l’epilessia diventa
intrattabile. Allora qual’è l’unica cosa per rendere la vita un po’ più vivibile a queste persone?
Togliere l’ippocampo. Negli Anni ’50 la localizzazione del focolaio epilettico non era così precisa
come adesso per cui il chirurgo molto spesso scucchiaiava delle parti anche notevoli. Qui c’è un
esempio di uno scucchiaiamento di un focolaio epilettico che si trova nella zona temporale, come la
maggior parte dei focolai epilettici. Il chirurgo ha tolto una parte del lobo temporale. Qual è stato il
risultato? Dal punto di vista epilettico il paziente era praticamente guarito, non veniva alterato nel
carattere e nell’intelligenza, ma è saltata fuori una gravissima forma di amnesia anterograda. Il
paziente non è in grado di trattenere un’informazione se non per qualche minuto, dopodiché la
perde. C’è anche una modesta forma di amnesia retrograda che colpiva l’anno precedente
all’intervento chirurgico, ma è andata scomparendo. Invece è rimasta invariata l’amnesia di tipo
anterogrado. Il paziente non è in grado di formare delle memorie a lungo termine di tipo
dichiarativo. Ci sono dei resoconti sulla storia di questo paziente. Dopo l’intervento chirurgico sono
morti a distanza di tempo padre e madre e ricordava molto molto vagamente questi due eventi così
traumatici nella vita di un individuo. Parecchi anni dopo l’intervento, il paziente ha cambiato casa,
viveva ancora con i genitori, nello stesso paese. Tornando dall’ospedale, accompagnato da una
psicologa che l’aveva studiato, la psicologa gli chiese se sapeva ritrovare la casa. Lui disse di sì, ma
la portò dove abitava prima di trasferirsi. Immaginate che un paziente del genere non può leggere
un libro o un giornale perché ciò presuppone ricordarsi della pagina o della riga antecedente per
poter andare avanti. Perché tenga la memoria ci va una reiterazione pazzesca. Questo paziente però
non ha perso la memoria di tipo procedurale. E’ in grado di svolgere compiti motori e di imparare
nuovi compiti motori come un soggetto normale. E qui c’è un esempio chiarissimo di questa
dicotomia. Qual è il compito motorio che viene dato al paziente? Si tratta di tracciare una linea
all’interno di queste sfere concentriche, non bisogna uscire dai margini, guardandole attraverso uno
specchio. Non è facile, presuppone di inventare una strategia motoria. E’ molto facile calcolare gli
errori perché basta segnare il numero di volte che si esce dal tracciato. Lo si porta su un grafico
“numero degli errori in funzione del numero delle volte che io faccio questo compito motorio”.
Facciamo dieci prove per giorno per tre giorni. La prima prova del primo giorno il paziente esce
trenta volte dal seminato, ma all’ultima prova gli errori sono soltanto cinque. Il giorno successivo
gli errori sono dieci e all’ultima prova non fa errori. Il terzo giorno non ci sono praticamente errori:
ha imparato una nuova strategia motoria. Ma se alla fine del terzo giorno gli dico: ma come sei
bravo, l’hai già fatto ieri e l’altro ieri…il paziente non ricorda di averlo fatto. La lesione che il
paziente ha avuto non inficia con le sue capacità di apprendimento procedurale ed infatti ha
imparato tante altre cose. Quindi che cosa si conclude? Che le strutture tolte non hanno nulla a che
fare con la memoria di tipo procedurale, mentre sono fondamentali per la memoria dichiarativa.
Allora, stiamo parlando di memoria procedurale. Le forme sono essenzialmente di carattere
automatico: si impara attraverso le ripetizioni, molto spesso attraverso procedure inconsce, cioè non
ci accorgiamo di imparare. Purtroppo la fisiologia non si svolge così: bisogna imparare e consci.

Noi parliamo essenzialmente di un apprendimento e memoria di tipo non associativo e un

apprendimento e memoria di tipo associativo.
Cosa vuol dire apprendimento e memorizzazione di tipo non associativo? Il soggetto non mette in
relazione due eventi, ma, semplicemente, ne analizza uno. Gli esempi più plateali sono
l’assuefazione, chiamata anche erroneamente abitudine, e la sensibilizzazione. Guardate che
l’assuefazione è un termine psicologico che indica appunto una modalità per apprendere una cosa
che non c’entra niente con quel termine mal usato che è l’assuefazione a un farmaco. Possiamo
chiamarlo anche abitudine per non confonderci. L’abitudine consiste nell’imparare a non rispondere
a uno stimolo innocuo, cioè non biologicamente significativo, se questo viene ripetuto in maniera
monotonica. Questa forma di apprendimento è importantissima per l’adattamento alla propria
nicchia ecologica. Nell’ambiente ci sono un sacco di stimoli: acustici, visivi, tattili, chi più ne ha più
ne metta. La maggior parte di questi stimoli non ha nessun significato biologico. Noi sentiamo,
abitando in città, dei rumori, ma non è che tutte le volte che sentiamo un rumore giriamo la testa.
Guai! Sarebbe un disastro, uno spreco energetico pazzesco! Fateci caso: attraversando la strada, i
rumori delle macchine che ci arrivano…voi non è che girate la testa in continuazione. Cos’è
capitato? Voi potete dire che sono i recettori sensoriali che si sono adattati. Non è assolutamente
vero: i recettori sensoriali continuano a fare il loro lavoro. Il soggetto impara, pur sentendo lo
stimolo, pur potendo rispondere, a non farlo. Questo è un processo di apprendimento molto
elementare, ce l’hanno anche gli anellidi, le meduse (celenterati). Anche loro, nel loro ambiente,
rispondono solo a certi stimoli, quelli biologicamente significativi, e tutti gli altri, quelli che fanno
né male né bene, vengono messi da parte, cioè il cervello li ignora. Dall’altra parte esiste la
sensibilizzazione. Sono due forme di apprendimento non associativo. Se il soggetto riceve uno
stimolo nocivo, immaginiamo uno di voi che va a mettere la macchina nel garage la sera: di solito
lo fa con nonchalance. Immaginatevi che una sera ci sia un malintenzionato che vi aspetta
all’angolo e vi dia una bastonata (stimolo nocivo). Vi garantisco che, per diverso tempo, andare a
mettere la macchina in garage diventa una condizione tutt’altro che semplice e automatica: vi
guardate attorno, accendete le luci…Perché questo? Ciò che prima era normale, anche un piccolo
rumore, ora vi può allertare. Questo perché siete stati esposti ad uno stimolo nocivo. Perciò in
seguito può capitare che qualsiasi stimolo generi una reazione esagerata. Anche questa è una forma
di apprendimento molto primitiva.
Queste forme di apprendimento sono state studiate e sono queste forme di apprendimento che hanno
portato le prime prove sperimentali che il ricordare consiste nel modificare la struttura sinaptica
delle cellule. Per studiare l’apprendimento non associativo, uno dei gruppi principali che l’ha
studiato, il cui capo è un Premio Nobel del 2000, ha usato una lumaca di mare che si trova anche in
Italia da Livorno in giù. Questa lumaca impara molto poco, non è che sia un gran genio, è una roba
abbastanza monotona, è un animale che sta sempre lì fermo, mangia le alghe, ogni tanto si accoppia.
L’accoppiamento sessuale è molto interessante, si tratta di orge perché questi molluschi,
gasteropodi, sono ermafroditi non obbligatori. Vuol dire che ogni individuo ha degli organi maschili
e degli organi femminili, però non si può autofecondare e quindi trova un altro e si scambiano: voi
capite che è possibile fare un cerchio! Ora, questo animaletto ha un riflesso molto semplice, come il
nostro riflesso di retrazione. Se voi lo toccate con un getto d’acqua a bassa intensità su qualsiasi
parte del corpo, in particolare sul sifone, l’animale si ritrae. Noi diamo uno stimolo e si ritrae un
po’, dopo dieci secondi diamo un altro stimolo e si ritrae un po’ meno e così via, fino a non ritrarsi
più. Questa è l’assuefazione. Se ad un certo punto gli diamo uno shock elettrico, ecco che allora
quello stimolo che non era più efficace diventa capace di farla retrarre. Ecco, abbiamo costruito su
questo semplice animale dal punto di vista comportamentale un semplice modello di apprendimento
e di memoria di tipo procedurale di tipo non associativo. Qual è stato il vantaggio di utilizzare
questo animale? Esso ha un SNC molto semplice che è raccolto in gangli. Un ganglio è un
accumulo di corpi cellulari. Il numero di neuroni di questo animale si aggira attorno ai 20.000
(nell’uomo sono 100 miliardi). In particolare hanno ricostruito il circuito responsabile della
retrazione del sifone che è fatto di un neurone sensoriale, interneuroni e neuroni motori, che vanno a
innervare dei muscoli. Qui c’è un esempio del circuito (mostra lucido). La punta del sifone, quella
che viene toccata dal getto d’acqua, viene, diciamo, analizzata dal neurone sensoriale che fa sinapsi
direttamente o tramite un interneurone con un neurone motore che innerva la branchia. Molto
semplice. Allora il problema che è stato chiarito: cosa cambia quando questo animale viene
sensibilizzato? Cosa cambia quando viene abituato? La risposta è molto semplice: anche questo
animaletto ha un’abitudine a breve termine, ha una sensibilizzazione a breve termine e una
sensibilizzazione a lungo termine. Lungo termine vuol dire per giorni, breve termine vuol dire per
minuti: il limite è 24 ore. In questa diapositiva non è illustrato il circuito che porta l’informazione
dello shock. Questo è soltanto il circuito che determina la retrazione della branchia. Dando uno
shock elettrico,attivo degli altri neuroni che vanno su questo circuito. Se io do all’animale uno
shock, se ne ricorda per qualche minuto. Se io prendo questo povero animale e gli do 4-5 shock al
giorno, ogni shock separato di 2-3 ore, e vado avanti così per una settimana, praticamente questo
animale è sensibilizzatissimo per sempre, finchè campa. Tutte le volte che lo tocco appena, si ritrae.
Cosa c’è sotto? Vediamo la sensibilizzazione a breve termine, quella che noi otteniamo con uno
shock solo. Per aiutarci a comprendere, questo animale è stato trasformato in un modello più
semplice possibile che è il circuito. Non si lavora più sull’animale, si lavora sul circuito, 2-3 cellule
messe in coltura: questo è uno dei neuroni motori e questi sono dei neuroni sensoriali. L’animale
impara a potenziare la sua risposta a uno stimolo innocuo per il fatto di essere stato esposto a uno
stimolo nocivo. Lo shock elettrico fa sì che l’animale, se toccato da uno stimolo tattile innocuo,
risponda in maniera esagerata. Questo ricordo, che fa sì che l’animale risponda in maniera
esagerata, dura per poco tempo. E’ fondamentalmente un fenomeno biochimico-biofisico. Qui è
schematizzata la via nervosa che porta lo stimolo nocivo, quello dello shock elettrico. Il nostro
stimolo nocivo è veicolato da un circuito che, nel caso di questo animaletto, libera serotonina (5-
idrossitriptamina). La serotonina agisce su un recettore e di lì parte una cascata molecolare. La
serotonina è un neuromodulatore. Ricordatevi la differenza tra neurotrasmettitori e
neuromodulatori: il neuromodulatore agisce in maniera lenta, invece il neurotrasmettitore è rapido.
Perché il neuromodulatore è lento? Perché per funzionare deve mettere in moto tutto un
biochimismo che vi ha spiegato la Bosia. E’ attivata una proteina G che attiva un’adenilato ciclasi.
La ciclasi produce AMPciclico che va ad attivare una proteina chinasi cAMP dipendente.
Quest’ultima, nel nostro cavolo di neurone, va a fosforilare 2 o 3 cose. Io ve ne ricordo solo una
importante: va a fosforilare un canale del potassio, non quello del potenziale d’azione, un altro.
Fosforilato, lo chiude. Va anche a fosforilare i siti di immagazzinamento del calcio intracellulare.
Lo stimolo nocivo sui nostri neuroni sensoriali o su quelli dell’animaletto provoca un processo di
fosforilazione e vediamo qual è la conseguenza di tale processo. Vediamo il nostro canale del
potassio che è stato facilitato, che vuol dire “chiuso”. Adesso arriva lo stimolo innocuo, quello che
io do con il getto d’acqua, e parte il potenziale d’azione. Dopo, a livello del terminale, il canale del
potassio è pressoché chiuso. Chi è che ripolarizza la membrana depolarizzata dall’entrata di sodio?
L’uscita del potassio. E questo lavoro fa sì che il potenziale d’azione duri all’incirca 1 millisecondo.
Se io impedisco a questi canali del potassio di aprirsi, perché li fosforilo, il potenziale d’azione
durerà di più, non tantissimo di più, ma ad esempio 2 millisecondi, 2 millisecondi e mezzo. Cosa
avviene quando la membrana del terminale si depolarizza? Entra calcio e se la durata della
depolarizzazione aumenta entrerà più calcio. Inoltre abbiamo fosforilato i calciosomi, depositi
intracellulari di calcio. In sostanza, per essere venuto a contatto con la serotonina, che arriva da uno
stimolo nocivo, questo neurone sensoriale, all’arrivo di ogni potenziale d’azione scatenato dallo
stimolo tattile, libererà un maggior quantitativo di neurotrasmettitore. Quindi la membrana del
motoneurone verrà depolarizzata per un tempo maggiore, quindi un maggior numero di potenziali
d’azione nel motoneurone, quindi sul muscolo e quindi la contrazione durerà di più. L’efficacia di
questa sinapsi, per l’effetto della serotonina, è cambiata, è aumentata. E’ lì la memoria. Adesso,
quanto durerà? Per quanto questo animale che riceve degli stimoli tattili risponderà in maniera
esagerata? Se avete capito la biochimica, dovreste rispondere. Per quanto durerà questo aumento
dell’efficacia sinaptica? Finchè si mantiene la fosforilazione. Essa dura pochi minuti. Finita la
fosforilazione, l’animale smette di rispondere in maniera esagerata. Ha, noi diciamo, dimenticato
l’informazione nociva. Se vogliamo fargliela durare di più, dobbiamo dare non uno shock, ma
shock ripetuti nel tempo. Se però gli shock sono ripetuti nel tempo, il biochimismo che capita
all’interno del neurone sensoriale diventa molto più complesso. Il risultato finale di questo
biochimismo non è più una semplice fosforilazione, modificazione di proteine preesistenti, ma un
qualcosa di molto più sofisticato che però richiede l’intervento del codice genetico, l’intervento di
sintesi di proteine. Qual è il risultato di questo intervento del codice genetico che
comportamentalmente fa sì che l’animale risponda in maniera esagerata anche settimane dopo aver
ricevuto lo shock? Una modificazione strutturale dei neuroni. Questi sono dei neuroni sensoriali di
animali di controllo, di animali che sono stati elettrificati per una settimana con quei 4-5 stimoli
elettrici al giorno. Vedete la differenza della morfologia: il numero dei contatti sinaptici tra il
neurone sensoriale e il motoneurone aumenta ed, essendo una modificazione strutturale, ecco che
può durare per mesi e non soltanto il tempo di una fosforilazione. Abbiamo proprio modificato la
struttura del neurone. Potete immaginare uno schemino così (fa vedere schema): questi sono i
terminali sinaptici di un neurone sensoriale di un animale che non ha mai ricevuto lo shock
elettrico, questi sono i terminali sinaptici dello stesso neurone di un animale che ha ricevuto
parecchi shock elettrici durante l’arco di qualche giorno. In quest’ultimo caso vengono rilasciate
molte più vescicole perché, vedete, ci sono più contatti: la risposta sarà esagerata. (Altro schema)
Vedete: questo è un neurone sensoriale, questo è un neurone motore. Qui c’è l’esempio della
conseguenza di shock elettrici: c’è la traslocazione nucleare del segmento catalitico della proteina
chinasi A e va a fosforilare un CREBP (cyclic AMP responsive element binding protein). Parte la
sintesi di determinati geni. C’è una categoria di geni che sono i cosiddetti geni precoci. In altre
parole, attraverso un’azione di geni regolatori ed effettori, andiamo, e qui il biochimismo è ancora
pressoché sconosciuto, a determinare la crescita dell’assone, del terminale, il raddoppio, la
moltiplicazione di questo. Ovviamente se noi blocchiamo la sintesi proteica di questo animale che
sta ricevendo degli shock elettrici, blocchiamo ogni forma di memorizzazione a lungo termine, cosa
che avevano già visto negli Anni ’50 su migliaia di esperimenti fatti su ratti, gatti. E’ però
risparmiata la memorizzazione a breve termine. Ecco che allora ritorniamo alla classificazione
iniziale che vi ho fatto: c’è una differenza biologica fondamentale tra memorizzazione a breve
termine e a lungo termine: quella a breve termine non richiede la presenza di un’attiva sintesi
proteica, quella a lungo termine sì. Sono proprio due modi di lavorare diversi. La memorizzazione a
lungo termine sottende una modificazione strutturale del circuito.

Vediamo adesso due parole sull’apprendimento e la memorizzazione di tipo associativo.

Nell’apprendimento non associativo l’animale, il soggetto, impara a non riconoscere le proprietà di
uno stimolo: se è innocuo o no. Qui invece l’animale impara a riconoscere le relazioni che esistono
tra due stimoli, condizionamento classico o di Pavlov, e il proprio comportamento e le conseguenze
dello stesso, nel condizionamento operante.
Vediamo il condizionamento di pavloviano . L’animale impara a rispondere ad uno stimolo che in
precedenza non era assolutamente in grado di generare quella determinata risposta. Se noi
prendiamo un cane vulgaris, randagio, e gli facciamo suonare una campanella, cosa fa? Ha una
reazione: alza le orecchie e gira la testa. E’ una reazione di orientamento, cioè si gira verso lo
stimolo, di solito guarda il tizio con il campanello. Se suonate un’altra volta la campanella e poi
un’altra volta ancora, alla fine si abitua e non si gira più. Tutto fa quell’animale meno che emettere
saliva o aumentare la secrezione salivare. Io però posso essere in grado di far sì che questo stimolo,
suono della campanella, diventi in grado di far salivare l’animale. In che maniera? Associando
opportunamente due stimoli. Il primo è questo suono della campanella, che io chiamo stimolo
condizionato, il secondo è uno stimolo che, per sua natura, è in grado di far salivare l’animale. Lo
stimolo in grado di far aumentare la secrezione salivare dell’animale è mettergli il cibo in bocca,
non fargli vedere il cibo. Tutte le volte che passate davanti a un McDonald, vi viene l’acquolina in
bocca: questo è un riflesso condizionato. Io quando passo di fronte al McDonald mi giro dall’altra
parte perché mi fa schifo: è condizionato anche questo. Ciò che fa aumentare la secrezione salivare
è il cibo in bocca, non la vista del cibo. Lo stimolo incondizionato, quello che è l’unico per
programma genetico in grado di far aumentare la secrezione salivare, è il cibo in bocca. Io associo
questi due stimoli, campanella e cibo in bocca, facendo intercorrere un breve intervallo di tempo tra
i due. Lo faccio per parecchie volte. Il campanello è lo stimolo condizionato, ma il termine usato da
Pavlov era condizionale che è più giusto: un’errata traduzione l’ha fatto chiamare stimolo
condizionato ed è ormai entrato nel gergo. Condizionale vuol dire che funziona solo ad una
determinata condizione. Questa associazione, stimolo condizionato e stimolo incondizionato (la
carne), fa salivare. Questa associazione la facciamo parecchie volte e, dopo un certo numero di
volte, l’animale impara a salivare soltanto allo stimolo acustico. L’animale in realtà cosa impara?
Dallo stimolo condizionato (la campanella), visto che per tanto tempo è stato seguito dal cibo, lui
impara la stretta relazione temporale…la campanella: ecco, mi arriverà il pranzo! Coglie il
significato predittivo. Se io inverto, se do prima il cibo e poi la campanella, funzionerà? No, è
ovvio. La secrezione salivare prepara tutto il sistema gastrointestinale alla digestione del cibo che
sta per arrivare. Questo saper cogliere il significato predittivo è una forma elementare di quello che
nell’uomo è, in maniera sofisticata, il cogliere il rapporto causale. Meglio ancora si vede nell’altro
tipo di condizionamento…(finisce la cassetta)
(Nuova cassetta)…dopo un po’ smetterà di salivare: questo processo si chiama estinzione. E’ una
dimenticanza o ha cambiato oggetto di apprendimento? Perché l’animale, se io continuo a
presentare lo stimolo condizionato non seguito dal cibo, smette di salivare? Il processo si chiama
estinzione, cioè estinguiamo il condizionamento. L’animale coglie il fatto che la campanella non
segue il cibo. L’acquolina in bocca alla vista del cibo è una forma di condizionamento bella e
buona. Guardate che è molto importante uno stretto intervallo temporale tra stimolo condizionato e
stimolo incondizionato: se voi suonate la campanella e il cibo glielo date mezz’ora dopo, col
cavolo! Ci va uno stretto rapporto temporale. Quanto stretto? Pochi millisecondi, siamo nell’ambito
del secondo, cinque secondi è già troppo o meglio, ci va un numero maggiore di associazioni perché
l’animale possa imparare. Quante associazioni ci vanno? Dipende: dieci, venti, cinquanta. Dipende
molto dal tipo dei due stimoli. Ovviamente possiamo accelerare la cosa se prendiamo un cane
affamato. Se il cane ha appena mangiato, non gliene importa nulla della bistecca in bocca.
Dobbiamo dargli una motivazione.
29 gennaio 2004

Da che cosa è dettato il comportamento umano?Quali sono le determinanti per il comportamento

umano?
Ci sono 3 correnti:alcuni dicono che uno si comporta in una certa maniera in quanto ha vissuto in un
certo modo,sottolineando l’importanza dell’influenza ambientale;dalla parte opposta, e dicendo che
l’ambiente fa tutto, noi possiamo cambiare il comportamento di un individuo..;dall’altra parte
invece si dice no caro,sono i geni che fanno tutto.
Noi invece vediamo il sistema nervoso centrale x che è responsabile del comportamento:siamo
quello che abbiamo ricevuto, l’ambiente fa praticamente zero.
Queste sono due posizioni opposte,e come al solito la verità sta nel mezzo.
Allora, un esempio della diatriba, qualche volte anche molto violenta, tra queste due estreme
posizioni, è a proposito del comportamento sessuale. Comportamento sessuale inteso nella sua più
ampia accezione, che non è soltanto il comportamento copulatorio, ma è ad esempio la modalità di
allevamento della prole, la modalità dell’aggressività, azioni e aspetti cognitivi.
Perché? Perché certe forme di comportamento hanno chiaramente un dimorfismo.
Cosa vuol dire dimorfismo?che sono diversi nell’uomo e nella donna. Allora da dove nasce questa
differenza? E sono i geni o è l’ambiente?O sono tutti e due?Quanto pesa l’uno e quanto pesa l’altro?
Allora, io vi voglio raccontare due idee che spero vi facciano riflettere sul fatto che i geni- fate
attenzione- sono importanti!Non sono tutto però sono importanti. Soprattutto in certe manifestazioni
sessuali.
Allora per capire questo gioco tra ambiente e geni bisogna avere due idee di come si sviluppa la
sessualità umana. Io cercherò di parlare di sessualità umana, molto spesso però dovrò fare
riferimento a dei modelli animali. Perché certe manipolazioni sull’uomo non si possono fare..se voi
vi volete prestare.. ma per voi è troppo tardi!
E’ un comportamento non molto elegante, qualche signorina che manifesta delle classiche pruderie
intellettuali potrebbe inorridire, però io vi faccio vedere quello che è. Un tipico esempio di
comportamento dimorfico evidentissimo.: come fa pipì la cagna e come fa pipì il cane.
Molto chiaro un altro comportamento dimorfico che si usa come modello animale è il
comportamento copulatorio soprattutto nel cane, nel ratto, nel gatto.. eccetera.
La femmina ha un comportamento recettivo come la femmina umana, però è accompagnata da una
sequenza motoria che si chiama lordosi. Sapete cos’è la lordosi?
Durante la fase copulatoria la femmina che cosa fa? Sposta la coda e solleva questa parte dove ci
sono i genitali. Come fa? Inarca la schiena. Avete mai toccato una gatta vicino alla coda? Ha un
atteggiamento caratteristico (un riflesso) di esposizione dei genitali. Si chiama lordosi. Se lo fate a
un maschio non ha questo comportamento. Il maschio ha il comportamento di monta, è diverso, con
le spinte pelviche e così via. E’ un chiaro esempio di dimorfismo comportamentale.
Nell’uomo, come voi mi insegnate, questo dimorfismo non è così evidente; basta leggere il famoso
trattato intitolato “kamasutra”. Non è chiaro il dimorfismo copulatorio, però il dimorfismo
comportamentale dell’umano è chiaro in altre modalità. Ad esempio la cura della donna.
Allora noi vediamo appunto quali sono i motivi di questa differenza.
Perché diciamo che un individuo è un maschio e perché diciamo che un individuo è una femmina,
su che cosa ci si basa? Non sul corredo cromosomico come qualcuno ha risposto.
La gente comune su che cosa si basa? Quando un neonato esce dal canale del parto e l’ostetrica lo
guarda e lo presenta alla madre e dice: “ signora è una femmina”, su che cosa si basa? Cosa gli fa, il
cariotipo?? Si basa sui genitali esterni!
(rivolgendosi a una studentessa)Anche lei non va in discoteca e scopre i genitali esterni, fa
qualcos’altro: guarda delle caratteristiche che nel caso degli adulti sono le caratteristiche sessuali
secondarie ( pelo,capelli..). Su questo ci si basa, normalmente, per definire il sesso.
Poi ci possono essere delle sorprese perché è importante anche l’orientamento. Noi diciamo che un
individuo appartiene alla categoria maschile se ha la sua preferenza sessuale diretta verso il sesso
opposto; questo è un altro fattore già più complesso.
Un’altra cosa è l’identità di geni. Uno può avere un certo corredo cromosomico, apparire maschio o
apparire femmina, però non essere contento del proprio sesso e far di tutto per poterlo cambiare.
Questo si chiama transessualismo.
Allora gli aspetti legati alla sessualità sono tantissimi. ( chiede a qualcuno di classificare un sesso
neonatale da uno schema e fa notare che è difficile)
Ci sono molte caratteristiche che possono definire globalmente la sessualità di un individuo e queste
caratteristiche risultano da un lunghissimo percorso che comincia dal momento della fecondazione
perché nei mammiferi- classe a cui noi apparteniamo- il sesso è determinato geneticamente. Ci sono
altre specie di vertebrati in cui il sesso non è determinato geneticamente, ma dipende ad esempio
dalla temperatura a cui si schiudono le uova (coccodrilli); i pesci invece nascono femmine ma
durante la loro esistenza diventano maschi. Quindi non è così semplice.
Nella sessualità umana il sesso è determinato geneticamente e di sessi ce ne sono 2.
Ci possono però essere delle variazioni e si capisce entro certi limiti l’origine di queste variazioni
analizzando come procede lo sviluppo sessuale. Tutto comincia con il fatto che ciò che guida è la
presenza o meno nel corredo cromosomico di un individuo di un piccolo pezzettino di DNA che
viene chiamato TDF, che si trova nella regione SRY che si trova nel cromosoma Y, normalmente;
per cui noi diciamo che normalmente un individuo che nel suo cariotipo ha il cromosoma Y è
cariotipicamente un maschio ma in realtà deve essere maschio solo se ha questa piccola parte. Si
possono fare dei bei giochetti che hanno dimostrato l’importanza di quel piccolo segmento; lo
possiamo mettere altrove, lo possiamo ad esempio mettere sul cromosoma X: questo individuo,
anche se non ha il cromosoma Y diventerà un maschio a tutti gli effetti. Quello che conta,ripeto, è
questo piccolo segmentino TDF nella regione SRY: è un gene regolatore la cui proteina non è stata
ancora sintetizzata;è un gene che attiva altri geni.
Normalmente il cariotipo normale è quello descritto in A (figura):X,Y, sul braccio corto di Y il
TDF; il cariotipo femminile è invece il P (figura).
Possiamo analizzare due condizioni: se c’è o non c’è TDF nel patrimonio genetico. Se non c’è, lo
sviluppo dalle gonadi primordiali agli organi sessuali interni, ai caratteri sessuali secondari, agli
organi genitali esterni diventa femminile. Se c’è il TDF , si sviluppa in senso maschile: vale a dire
le gonadi primordiali diventano testicoli, gli organi genitali interni diventano la prostata e così via, i
genitali esterni diventano il pene e lo scroto, e il cervello, soprattutto, si sviluppa in senso maschile;
a questo seguirà un comportamento maschile.
(figura) Siamo intorno alla quarta settimana della vita intrauterina, il gene TDF è ancora silente, se
c’è;ci sono gonadi indifferenziate, e due sistemi primordiali che sono il dotto di Wolff (verde) e il
dotto di Muller(rosso).
Attorno alla sesta settimana il TDF produce la sua proteina che andrà ad attivare nell’ambito delle
gonadi primordiali delle cellule di supporto che diventeranno le cellule di Sertoli e cellule
produttrici di ormoni (cellule di Leydig) quali il testosterone e il MIF, un peptide, Muller inhibiting
factor.
Il testosterone è un ormone che agisce tramite dei recettori e questi recettori si trovano ad esempio
sul dotto di Wolff che si sviluppa diventando vescicole seminali, epididimo..cioè gli organi sessuali
interni del maschio. La gonade primordiale si è differenziata diventando in grado di produrre
testosterone, gli spermatogoni stanno arrivando.
Il MIF va a inibire le strutture rosse,cioè manda in atrofia il dotto di Muller, tranne un piccolissimo
residuo.
Siamo arrivati al terzo quarto mese di gravidanza, e ci troviamo di fronte a un abbozzo urogenitale
comune per entrambi i sessi, come le gonadi primordiali.
La presenza del testosterone, e ovviamente la presenza dei tessuti con i recettori per il testosterone,
differenzia questa struttura primordiale in pene ecc..
Un po’ dopo, questo stesso testosterone incomincia ad agire a livello del sistema nervoso centrale
dove ci sono i recettori in modo tale che certe strutture del SNC verranno “mascolinizzate”.
Vediamo dei possibili errori in questa fase. Ammettiamo che l’individuo in questione, maschio XY,
abbia una patologia dovuta al fatto che i recettori per gli androgeni sono mal funzionanti e quindi
sviluppi una insensibilità agli androgeni, cosa capiterà a questo individuo?Come si presenterà nella
vita adulta? Se voi mi avete seguito non è difficile prevedere che cosa capiterà: tutti gli effetti del
testosterone saranno pressoché vanificati; e vi ho detto che, se non c’è il TDF, quindi se non c’è il
testosterone, tutto il sistema si sviluppa in senso femminile.
Questa è una sindrome da insensibilità agli androgeni. Il cariotipo sarà XY, avrà il TDF, i genitali
interni saranno maschili (senz’altro non femminili perché il dotto di Muller va in atrofia), ma il
cervello di questa persona sarà sviluppato in senso femminile cioè il suo aspetto psicosociale sarà
femminile a tutti gli effetti.
Sarà una femmina fertile o sterile? Sterile. I suoi genitali esterni non sono proprio perfettamente
evoluti.
Ma quello che conta, visto che parliamo di comportamento, è che il suo SNC, che per funzionare
deve avere i recettori per gli androgeni, non avendoli funzionanti si svilupperà in senso pressoché
femminile. Se non si fa il cariotipo non ci si accorge della sindrome di questi individui,che hanno
dei grossi problemi perché sembrano delle femmine a tutti gli effetti, fino al menarca.
Perché il MIF ha fatto andare in atrofia il precursore dei genitali interni femminili, non quelli
esterni. Quelli esterni per svilupparsi hanno bisogno dell’androgeno, in questo caso l’androgeno c’è
però tutto il tessuto urogenitale ha dei recettori insensibili, è come se non ci fosse; quindi
l’androgeno e il sistema si sviluppa in senso femminile.
Questo è un errore che capita nella vita embrionale, non è genetico.
(nuova figura) Questo è un maschio dal punto di vista cromosomico, con il TDF dislocato nel punto
giusto, perché nasce con un apparato genitale esterno così equivoco? Perché il testosterone ha dei
picchi: uno è durante queste prime fasi, quindi sesto mese- settimo mese, il secondo è un po’ dopo
la nascita, il terzo è alla pubertà.
Lo sviluppo dei genitali esterni, quelli che per intenderci partono da quel famoso precursore
comune a entrambi i sessi, si manifesta con il primo picco di testosterone. Qui è l’azione massima
della spinta produttiva del testosterone da parte del TDF sulla gonade primordiale, e poi dopo
questa spinta il testosterone cala e calando il testosterone se vogliamo attivare i recettori per
l’androgeno dobbiamo trovare un escamotage perché altrimenti i recettori non sarebbero
completamente attivati; l’escamotage è utilizzare il testosterone trasformandolo in un composto che
,anche se è ridotto di quantità, è molto più affine al testosterone: questo si chiama
diidrotestosterone per opera di un enzima, l’alfa-riduttasi.
Ci sono degli individui a cui manca l’alfa-riduttasi o è mal funzionante: risultato non c’è questa
trasformazione da testosterone a diidrotestosterone nel momento in cui deve iniziare a funzionare
per differenziare l’abbozzo urogenitale primordiale in senso maschile; e allora questo poco
testosterone che sta calando fa quello che può sull’abbozzo urogenitale e il risultato è alla nascita..
Sempre questo problema della mancanza dell’alfa riduttasi , questa sindrome è tipica di una
popolazione che viveva nella repubblica dell’attuale ?
Allora io vi pongo un quesito: se voi alla nascita, senza che sappiate né leggere né scrivere, senza
conoscere alfa-riduttasi o cariotipo, vi si presenta un individuo così cosa fate? Lo allevate in senso
maschile o in senso femminile?
Gli indigeni, la cui popolazione era particolarmente ricca di questi individui, molto saggiamente
dicevano: “bah sembra più una femmina che un maschio la mettiamo nella tribù femminile”. Però al
terzo picco di testosterone tutta questa roba qua subiva un drastico voltafaccia e diventava un pene o
uno scroto più o meno normali. E il tizio, allevato in maniera femminile, senza problemi cambiava
gruppo sociale.
La civiltà occidentale, il medico occidentale, ha fatto dei disastri su questi indigeni perché non
sapendo né leggere né scrivere a proposito della genetica e della sessualità ha detto caspita sembra
una femmina. Del resto dal punto di vista chirurgico è più facile ricostruire una vagina che fare un
pene. Allora il chirurgo ha tolto il pene e l’ha trasformato in una femmina; del resto fino alla
pubertà questo individuo qua è stato allevato come una femmina. Adesso queste cose non si fanno
più, si fa tutto alla nascita.
C’è un’altra sindrome, che ricorda molto questa ma in senso opposto, che è la sindrome
adrenogenitale, vale a dire che durante la vita uterina la madre o anche il feto possono sviluppare un
tumore alle ghiandole surrenali con aumento del tasso androgenico –voi sapete che le ghiandole
surrenali producono anche androgeni. Se il feto è maschio non c’è problema, il problema è se il feto
è femmina, perché viene mascolinizzato. In particolare, queste femmine che nell’ambiente
intrauterino hanno avuto una zaffata androgenica elevata non è che vengono turbate molto dal punto
di vista sessuale, la morfologia sessuale alla nascita è più o meno come quella normale. Dal punto
di vista psicofisico si presentano come femmine, se però noi analizziamo finemente il loro
comportamento notiamo che è un comportamento più peculiare per un maschietto che non per una
femminuccia. Tra questo gruppo di persone la cui madre ha avuto il problema con le ghiandole
surrenali, un’elevata probabilità –più del normale- di questi individui hanno una tendenza alla
omosessualità femminile, cioè al lesbismo.
Bisogna considerare la pressione arteriosa, PA, e la frequenza cardiaca come dei fattori che indicano la
situazione emodinamica di un soggetto. Se noi conosciamo la frequenza cardiaca e soprattutto la PA,
conosciamo la situazione emodinamica di un soggetto. Quando abbiamo fissato la situazione emodinamica di
un soggetto, noi possiamo anche meglio interpretare i meccanismi di regolazione dell’apparato
cardiovascolare. I meccanismi di regolazione dell’apparato CV tendono a mantenere la P ad un livello
costante, sia quando la P tende ad aumentare sia quando la P tende a diminuire. A questo punto emerge
quella che può essere considerata la filosofia del controllo della circolazione, sopratutto di fronte a cadute o
rischi di cadute della P, tende sempre a mantenere, nei limiti del possibile, costante, il flusso nei 2 organi a
cui il flusso deve essere sempre assicurato in un certo valore, vale a dire: cervello e al miocardio attraverso
il circolo coronarico.
-La circolazione come perfusione degli organi che apporta sostanze nutritizie, O2, ecc,
-la P e la Fza come rivelatori dello stato emodinamico
-la filosofia generale dell’apparato CV che è quella di mantenere costante il flusso al cervello e al cuore
-la circolazione coronarica con la protezione miocardica
saranno le conclusioni a cui tendiamo con lo studio di vari capitoli

APPARATO CV
cuore con i 2 atri e 2 ventricoli, al ventricolo sx fa capo la grande circolazione o circolazione generale: al
ventricolo dx fa capo il piccolo circolo o piccola circolazione o circolazione polmonare.
Le 2 circolazioni sono tra loro in serie.
Grande Circolazione
Il ventricolo sx immette il sangue nell’aorta che lo distribuisce a tutti quanti gli organi dell’organismo.
L’aorta, simbolicamente, si può dividere in 2 grossi rami, che in realtà sono 2 settori ciascuno con più rami:
uno che perfonde il capo e gli arti superiori e
l’altro che perfonde tutto il resto dell’organismo
La parte del circolo generale che si distribuisce al capo e agli arti superiori torna al cuore nell’atrio di dx
attraverso la VCS; il sangue che si distribuisce al resto dell’organismo, torna all’atro di dx attraverso la VCI.
Il sangue passa poi dall’atrio di dx al ventricolo dx e da qui viene pompato nel circolo polmonare, dove il
sangue si distribuisce nei 2 polmoni dx e sx. Attraverso le 4 vene polmonari, il sangue ossigenato converge
all’atrio sx, da cui passa nel ventricolo sx e viene rimesso nella circolazione generale.
Se si considera tutto il circolo generale, compreso quello che si distribuisce agli arti superiori e al capo,
esistono varie circolazioni dette distrettuali; i distretti circolatori sono quelle parti della circolazione che
presiedono all’irrorazione di un determinato organo o di determinati tessuti, per es. il tessuto muscolare.
Il circolo generale e il circolo polmonare sono posti tra loro in serie, i vari circoli distrettuali del circolo
generale sono disposti tra loro in parallelo: il circolo degli arti inferiori è disposto parallelamente al circolo
renale, entrambi sono disposti parallelamente al circolo intestinale.
Questa disposizione in parallelo dei circoli distrettuali è importantissima nei meccanismi di regolazione della
PA, perché non solo abbiamo i circoli in parallelo, ma, abbiamo in parallelo tra loro le resistenze che
troviamo in ciascun circolo.
In questa altra figura viene evidenziata la disposizione in serie del circolo generale con il circolo polmonare.
è una figura molto più schematica della precedente. Le circolazioni distrettuali non sono considerate. Il cuore
è come venisse separato dalla parte dx e dalla parte sx.
Il sangue passa dall’atrio sx al ventricolo sx, da questo il sangue passa nell’aorta e si distribuisce a tutti i
tessuti dell’organismo, da questi refluisce attraverso le vene e le 2 VC all’atrio di dx, passa nel ventricolo dx
e da qui viene pompato nel circolo polmonare, il sangue ritorna all’atrio di sx, ventricolo sx, e tutto
ricomincia.
Tutte queste sezioni dell’apparato CV sono disposte tra loro in serie; ogni sezione è posta dopo l’altra. Noi
possiamo considerare una sezione rappresentata dal ventricolo, una dalle arterie, una dai tessuti, una dalle
vene, una dai polmoni e cosi via. In tutte queste sezioni il flusso di sangue nell’unità di tempo è sempre lo
stesso.
In questo altro schema viene evidenziata la disposizione in serie del circolo polmonare con il circolo
generale e la disposizione in parallelo dei circoli distrettuali nell’ambito del circolo generale. Abbiamo il
cuore dx che pompa il sangue nei polmoni, che ritorna nel cuore sx, che lo immette nel circolo generale; i 2
circoli generale e polmonare sono tra loro in serie. Nell’ambito della circolazione generale abbiamo i vari
distretti disposti tra loro in parallelo.
In questo altro schema abbiamo un unico circolo, abbiamo il cuore formato da atrio e ventricolo, dal cuore si
diparte un grosso ramo arterioso che porta il sangue attraverso questo sistema di resistenze, superate le
resistenze nel tempo dovuto, cioè le resistenze rappresentano unità su flusso di sangue; ecco che il sangue
attraverso le vene, rappresentate da un grosso ramo venoso, ritorna al cuore.
Questo schema così è molto semplice! è un po’ meno semplice, se noi vediamo come sia il ramo arterioso
che il ramo venoso, cioè quello che riassume tutte le arterie e quello che riassume tutte le vene, abbiano una
rappresentazione a linea continua e a linea tratteggiata; questo perché le pareti di questi tubi che
rappresentano il distretto arterioso e venoso, sono delle pareti elastiche, che possono assumere o una
posizione di riposo o una posizione espansa in relazione alla P del liquido che c’è al loro interno. Ora,
immaginiamo di partire da un sistema vuoto e proviamo a riempirlo con del sangue; lo riempiamo tutto in
modo però da non forzare la distensione dei rami arteriosi o di quelli venosi, di lasciarli nella posizione di
riposo, vale a dire nella posizione della linea continua. Quando ciò è stato fatto, la P all’interno di questi vasi
è zero, ed è zero nel cuore, è zero nelle arterie, è zero nei vasi di resistenza, è zero nelle vene.
Nel nostro apparato CV la situazione però non è questa, è quella che si avrebbe se in questo sistema fosse
messo un eccesso di liquido, un volume in eccesso, che distende elasticamente arterie e vene dalla posizione
della linea continua alla posizione della linea tratteggiata; vale a dire normalmente il nostro apparato CV
contiene del sangue che è più di quello necessario a dare una P a cuore fermo uguale a zero, ma a dare una P
a cuore fermo di 7 mmHg. Se noi dovessimo avere un arresto temporaneo del cuore, per es per una
stimolazione vagale estremamente forte può fermare il cuore per 7-8 secondi, si vedrebbe come la P non
scende sotto i 7 mmHg.
I 7 mmHg prendono il nome di Pressione sistemica media, che è la P che noi abbiamo a cuore fermo, ma
con l’app CV che contiene un eccesso di sangue rispetto a quello che potrebbe riempirlo tutto senza fare
estendere le pareti. Noi diciamo allora, che la P sistemica media, PSM, è data da questo volume in più di
sangue, che c’è rispetto alla P zero e che chiamano volume in eccesso, (VE) diviso la capacità del sistema
(C).
PSM = VE/C
La capacità è data da ml/mmHg, cioè volume su pressione, mentre il VE è dato da ml, che equivale a scrivere
= ml = alla fine si ottiene una P espressa in mmHg
ml/mmHg
I mmHg sono 7. Dove troviamo nel sistema CV a cuore fermo, una P di 7 mmHg? La troviamo in ogni
sezione; cioè 7 mmHg sono nell’atrio, nel ventricolo, nelle arterie, nei vasi di resistenza, nelle vene. Sempre
7 mmHg; per questo è chiamata PSM oppure anche Pressione di riempimento del sistema.
Finora il cuore era fermo. Vediamo ora cosa succede quando il cuore pulsa: il ventricolo si contrae, spinge
del sangue nelle arterie; il sangue a causa delle resistenze, non va immediatamente nel distretto venoso, ma
fa aumentare la P, distendo ulteriormente le pareti arteriose, oltre i 7 mmHg. Dopo essersi contratto, il cuore
si rilascia, e nel ventricolo la cavità scende a zero mmHg. A questo punto si ha nelle vene e nell’atrio 7
mmHg e nella cavità ventricolare zero. Il cuore torna a contrarsi, invia un’altra GS nelle arterie, dove la P
scende ancora per il ritardo che c’è nel passaggio del sangue dal distretto arterioso al distretto venoso
attraverso le resistenze, mentre il cuore rilasciandosi presenta di nuovo la P zero e può andare avanti il
riempimento; intanto poco alla volta sangue arriva, attraverso le resistenze, nelle vene e mantiene sempre una
P sopra lo zero, mentre nel ventricolo, ogni volta che si rilascia dopo una contrazione, la P cade a zero.
La PSM permette quindi il riempimento del cuore e l’aumento di P nelle arterie.
Adesso immaginiamo di avere non la PSM di 7 mmHg, ma la semplice P di zero se il sangue non espandesse
i vasi. Se noi abbiamo una P di zero, il cuore si contrae, manda una GS; si rilascia è la P torna a zero nel
ventricolo, è zero nell’atrio e nelle vene, non potremmo avere un ulteriore GS. In pratica cosa significa
questo? Immaginiamo che ci sia un buona gittata, quando un soggetto perde il 30% del suo volume ematico,
la P sistemica media scende a zero; in questo modo il cuore non si può riempire e non può più pompare.
Non è necessario perdere tutto o la metà del volume ematico per avere quello che, di fatto, è un arresto
emodinamico o mancato flusso di sangue, è sufficiente una riduzione netta del volume ematico del 30%.
Considerazioni pratiche, ecco il passaggio dalla fisiologia alla patologia: cosa deve fare un medico di fronte
ad un soggetto che ha perso tanto sangue e in cui le GS stanno per arrivare a zero? insomma è più morto che
vivo? Ovviamente, arrestare l’emorragia e fare delle trasfusioni; però, se il sangue non fosse disponibile,
allora è sufficiente del semplice plasma senza i GR, in quanto il problema emergente è un problema di
volume, non è un problema di trasporto, di anemia; è spr un problema di volume. Non c’è del sangue o del
plasma, allora è sufficiente prendere della semplice soluzione fisiologica, in modo da espandere il volume,
naturalmente diminuirà la concentrazione dei GR, il paziente sarà fortemente anemizzato, ma il suo cuore
qualcosa l’ha pompato. In questo modo s’inizia a salvarlo, probabilmente; ripristinare il volume ematico.
Il volume in questo momento è il problema più importante, anche se non è accompagnato da equivalente
ripristino della componente figurata del sangue.
Se l’attività cardiaca sposta del sangue dal distretto venoso al distretto arterioso, aumenta la P nel distretto
arterioso e diminuisce la P nel distretto venoso, dove però non scenderà mai a zero, perché del sangue ormai
comincia ad arrivare attraverso i vasi di resistenza. Vediamo allora la prima conseguenza dell’insufficienza
cardiaca. Insufficienza cardiaca vuol dire che l’effetto pompa del cuore è diminuito, il cuore riesce a
pompare meno sangue; le GS diminuiscono.
Se il cuore diventa insufficiente si avrà come prima conseguenza
• una ↓ della P nell’albero arterioso ed
• un ↑ nel distretto venoso
Anzi, meno sangue viene spostato dal distretto venoso a quello arterioso, e quindi la P nel distretto arterioso
tende a diminuire, ma aumenta nel distretto venoso. Siccome le vene (lo vediamo in questa figura, in cui
sono rappresentate con dimensioni maggiori, delle arterie e la differenza tra la linea continua e la linea
tratteggiata è maggiore di quanto non lo sia dal lato arterioso) sono molto distendibili, inoltre hanno una
capacità 20 superiore alle arterie, basta un minimo di aumento di P perché si inturgidiscono. Il soggetto con
insufficienza cardiaca presenta le giugulari esterne ben rilevate ed arrossate; questo perché essendo il cuore
insufficiente, sposta meno sangue dal lato arterioso e lo lascia nel lato venoso a distendere facilmente le
vene.

Ultimo sguardo a questo schema che ci ha insegnato 2 cose: l’importanza della PSM per assicurare
l’efficacia dell’attività cardiaca, a questo come corollario è derivato il quadro della perdita di sangue, di
un’emorragia, e il modo di correggerla. Questo schema c’è anche stato utile per considerare come, a partire
da una P sistemica media uniforme in tutto il circuito, l’attività cardiaca finisca per aumentare la P nel
distretto arterioso e diminuirla in quello venoso. A questo fa seguito l’accenno fisiopatologico
all’insufficienza cardiaca: ci dice che nel momento in cui l’azione di pompa diminuisce, la P tende a
diminuire nel circolo arterioso ed aumentare nel circolo venoso.
Con questo, abbiamo messo delle buone basi per quello che sarà lo studio dell’emodinamica. Bisogna
distinguere fin d’ora la gettata sistolica (GS) che quella finora considerata, e la gettata cardiaca (GC)
GS è la quantità sangue che il cuore ad ogni battito, immette nell’aorta e nella polmonare.
GC è il sangue che il cuore immette in 1 minuto in ciascuno dei 2 circoli.
Quindi, GS ovvero gettata per battito; GC ovvero gettata per minuto.
Se si conosce il valore della GS, si può ottenere il valore della GC moltiplicando il valore della GS per il n°
delle contrazioni al minuto,vale a dire GS x Frequenza cardiaca.
Schema di tutta la circolazione in serie, generale e polmonare, e nell’ambito di questa circolazione
prendiamo in esame le variazioni di P ad ogni battito cardiaco. Vediamo le varie sezioni in serie
dell’apparato cardiovascolare, le sezioni relative al circolo generale e quelle relative al circolo polmonare.
Mentre, sulle asse delle ascisse sono, appunto, rappresentate le varie sezioni in serie, ossia una dopo l’altra,
sull’asse delle ordinate sono rappresentate i valori di P.
Se il cuore si contrae ritmicamente, ad ogni contrazione aumenta la P nella sua cavità e ad ogni rilasciamento
lascia cadere questa P. Si vede come in diastole la P nel ventricolo sx sia zero, in sistole la P sale ad un
valore ,qui indicato, di 120 mmHg. La P sale e scende da zero a 120 mmHg a casciun battito nel ventricolo
sx. A questo punto noi possiamo considerare il cuore per ciò che effettivamente è: un generatore di P, il
cuore inteso come generatore ritmico di P.
Dal cuore il sangue passa nell’aorta, quando il ventricolo sta immettendo il sangue nell’aorta, la valvola
aortica è aperta, ed aorta e ventricolo formano un’unica cavità; ne consegue che in un determinato momento
dell’eiezione ventricolare, cioè della pompata del sangue nell’aorta, la P massima è la stessa nel ventricolo e
nell’aorta (anche se ci sono delle piccole differenze che considideremo altrove); dunque, durante l’eiezione
la P è uguale nel ventricolo e nell’aorta e raggiunge contemporaneamente lo stesso valore massimo nel
ventricolo e nell’aorta. Quando l’eiezione termina, la valvola aortica si chiude, ventricolo ed aorta che
formavano prima un’unica cavità, formano adesso 2 cavità diverse; mentre il rilasciamento del ventricolo fa
cadere a zero la P all’interno della cavità ventricolare, ciò non avviene nell’aorta perché nel momento in cui
si osserva questo valore minimo di P nell’aorta, le valvole si chiudono e le 2 P vengono ad essere isolate.
La P nell’aorta può soltanto diminuire in quanto il sangue, che è stato immesso dalla GS, fluisce verso i vasi
periferici, verso la microcircolazione.
In realtà, quella che io chiamo aorta è più correttamente intesa come vasi arteriosi, perché tale è il
comportamento dell’aorta, lo stesso è quello dei vasi arteriosi che da essa si diradano nei vari distretti.
Superata la sezione aorta-arterie elastiche, qui chiamate mantice arterioso, il sangue passa attraverso i vasi di
resistenza, che sono le arteriole precapillari, localizzate prima dei capillari. Sono dotate di una ricca
muscolatura liscia che può variare il suo stato di costrizione. Per la presenza della muscolatura liscia, le
arteriole precapillari sono vasi di resistenza. Questa muscolatura liscia è mantenuta, già in condizioni basali,
in un buono stato di contrazione.
Attraverso il passaggio lungo i vasi di resistenza, proprio perché si tratta di resistenza, la P tende a cadere,
cioè diminuisce la P oltre la resistenza; pertanto il sangue attraverso il passaggio lungo i vasi di resistenza
precapillari subisce la maggior caduta della P aortica lungo l’albero circolatorio.
Attraverso i vasi di resistenza precapillare si ha quello smorzamento delle oscillazioni pressorie; vedete che a
partire dall’aorta fino ai precapillari, si ha una diminuzione progressiva delle oscillazioni pressorie. Quando
entra nei capillari sistemici si vede che la P non … contro queste oscillazioni.
I capillari sono considerati vasi di scambio perché attraverso essi si ha … CAMBIO CASSETTA
I capillari non posseggono fibrocellule muscolari lisce, sono formate solo da endotelio che poggia sulla
membrana basale; ma pur non essendo vasi di resistenza, è pur sempre un condotto in cui scorre un liquido, e
come tale una certa resistenza la offre; di conseguenza anche lungo il passaggio dei capillari si ha una
diminuzione della P.
Alla fine dei capillari, dove non ci sono più oscillazioni, il sangue passa nei vasi di resistenza postcapillare,
rappresentate dalle piccole vene, nelle quali confluiscono i capillari. Anche qui la P non ha oscillazioni e non
ne ha nemmeno nei vasi di capacità, che sono le vene vere e proprie. Le vene che hanno una capacità 20
superiore alle arterie, sono appunto considerate vasi di capacità.

ventricolo sx
vasi del mantice arterioso, che sono le arterie
vasi di resistenza precapillare
vasi di scambio
vasi di resistenza postacapillare
vasi di capacità
cuore dx

Alla fine dei vasi di capacità c’è il cuore dx, dove si osservano le oscillazioni pressorie nel ventricolo dx, le
quali sono però molto più basse di quelle del ventricolo sx, sono infatti soltanto 1/6 i valori pressori; per
questo motivo il circolo polmonare viene definito un circolo a bassa P.
Il circolo polmonare è a bassa P perché le sue resistenze precapillari sono molto basse, di conseguenza le
pareti del ventricolo dx è a bassa P, quindi lo spessore della parete ventricolare dx è una conseguenza della
bassa P. ATT non è la causa. Alla nascita le pareti ventricolari hanno lo stesso spessore, è solo nel momento
in cui s’instaura un’elevata P nel circolo generale, che il ventricolo sx comincia ad aumentare il suo spessore.
Quindi, la causa della bassa P nel circolo polmonare è dovuta alle basse resistenze precapillari.
Altra caratteristica del piccolo circolo è che mentre il circolo generale è pulsatile fino alla fine dei vasi di
resistenza, il circolo polmonare vede le sue pulsazioni propagate lungo tutto l’albero circolatorio, fino nei
vasi di capacità. Questo è dovuto alle basse resistenze. Soprattutto a causa di queste basse resistenze, la P è
pulsatoria nei capillari polmonari, mentre, a causa delle alte resistenze, è continua nei capillari sistemici.

Meccanismo di smorzamento delle oscillazioni di P attraverso il passaggio dall’aorta fino ai capillari.

Per dimostrare ciò devo ricorrere ad un vecchio strumento idraulico usato dai pompieri, vale a dire le vecchie
pompe. Una volta i vigili del fuoco prendevano l’acqua dai bacini. Con una pompa a mano 2 vigili del fuoco
aspiravano l’acqua dal bacino e la pompavano non nella lancia, ma in un compartimento detto camera d’aria.
In questo compartimento, l’acqua occupava soltanto la parte in basso della camera, mentre in alto c’era aria.
Ad ogni mandata della pompa il livello dell’acqua aumentava e comprimeva l’aria, che acquistava una certa
energia di pressione in un posto chiuso, dall’innalzamento del livello dell’acqua.
L’aria così compressa, non appena cessava la mandata, restituiva all’acqua l’energia immagazzinata,
impedendo così che l’acqua cadesse alla P che aveva precedentemente; la P dell’acqua veniva mantenuta
la P dell’acqua della mandata era attenuata dalla esistenza di una resistenza.
Quindi la camera d’aria, detta in tedesco Windkessel, da cui effetto Windkessel o effetto mantice, in cui
l’aria comprimendosi impediva un eccessivo aumento di P e di flusso durante la mandata, mentre durante
l’intervallo tra una mandata e l’altra, impediva un’eccessiva caduta. Di conseguenza se rimaneva poco …
nella camera d’aria la P dell’acqua e quindi anche il flusso oscillavano in questo modo! all’uscita della
camera d’aria le oscillazioni erano notevolmente smorzate. La camera d’aria fa da mantice arterioso.
Dunque, se io qui ha dell’aria, nel momento in cui arriva dell’acqua, l’aria aumenta di livello, di P, ma
questo aumento di livello è smorzato dalla presenza di acqua. L’aria però in questo momento accumula una
certa parte della P esercitata da … e quindi in effetti l’aria … sottraendola in questo istante alla P dell’acqua
durante …Ecco allora come a causa della camera d’aria, l’aumento, che possiamo dire, sistolico della P della
acqua viene smorzato; ma siccome dell’energia è stata immagazzinata viene restituita quando la mandata
cessa, quando l’azione intermittente della pompa interrompe la mandata; allora la P non può cadere a questo
livello!... Il risultato è che … di P e di flusso sono attenuate …però i vigili del fuoco non avevano bisogno di
acqua che uscisse dalla lancia ad oscillazioni più smorzate, avevano invece bisogno di acqua con flusso
continuo. A questo provvedeva una resistenza posta alla estremità della lancia. Quindi, la trasformazione di
una P pulsatile in P continua o che è lo stesso di un flusso pulsatile in un flusso continuo, è l’effetto
combinato di un meccanismo Windkessel più una resistenza. Le arterie esplicano l’effetto mantice o effetto
Windkessel, le resistenze completano il risultato di questo effetto.
Nel circolo polmonare c’è l’effetto mantice, però, è molto minore l’effetto di resistenza, di conseguenza la
pulsitività della P si estende anche ai capillari ed anche oltre i capillari; ciò significa che anche le resistenze
postcapillari sono più basse che nel circolo generale. Il fatto che queste oscillazioni di P si estendano anche
oltre i vasi di resistenza postcapillare, ha evidenziato che esiste una bassa resistenza tra i piccoli rami
dell’arteria polmonare e l’atrio di sx, perciò ha indotto a pensare ad una certa tecnica di misurazione della P
dell’atrio di sx. Molte volte è importante conoscere la P nell’atrio di sx, ad esempio di fronte ad un vizio
valvolare della mitrale o di fronte ad un’insufficienza del ventricolo sx. La P aumenta a monte della mitrale,
aumenta a monte del ventricolo diventato insufficiente.
Come si fa a misurare questa P? Si ricorre a quella che viene chiamata P di cuneo o Wedge Pressure.
Se no ci fosse questo sistema che adesso descrivo, si potrebbe misurare la P solo aprendo il torace. La P di
cuneo si determina mediante l’introduzione di un catetere di Swan Ganz a livello di una vena del braccio. Il
catetere viene spinto, assecondato, e, siccome è molto leggero, viene trascinato dalla corrente del sangue. Il
catetere è provvisto di un dispositivo a palloncino gonfiabile, di gomma, collocato sulla punta del catetere
stesso. Il palloncino può essere gonfiato attraverso un tubicino molto sottile ma sufficiente per far passare
l’aria, che decorre attaccato alla parete del catetere fino al palloncino stesso.
Il catetere entra in succlavia, tronco anonimo e vena cava superiore, arriva all’atrio dx, passa nel ventricolo
dx, poi nell’arteria polmonare, in uno dei suoi rami fino ad un ramo molto sottile in cui si arresta, s’incunea.
A questo punto si gonfia il palloncino in modo da isolare la P che il ventricolo dx genera nell’arteria
polmonare e nei suoi rami, e far in modo che l’apertura del catetere riceva soltanto la P che c’è oltre il punto
in cui si è incuneato. Ma cosa è questa P? Se anche le resistenze postcapillari, cioè oltre i capillari, sono
molto basse, il catetere è in continuità pressoria con l’atrio di sx, perché tra punta del catetere ed atrio di sx
non c’è nessuna sezione a resistenza elevata., la punta del catetere riceve le pulsazioni che si sono generate
nell’atrio sx. In questo modo con il catetere di Swan-Ganz si può registrare la P di cuneo, vale a dire la P
nell’atrio sx con una misura poco invasiva.
Eventualmente il catetere può essere guidato sotto controllo radioscopico. Gonfiando il palloncino s’isola
l’orifizio che c’è sulla punta del catetere dalla P che c’è a monte, cioè da quella generata dal ventricolo dx.
L’orifizio del catetere è in contiguità con l’atrio di sx, tutto attraverso dei vasi a bassa resistenza perché nel
circolo polmonare sono basse le resistenze pre e post-capillari. La P che registra un manometro, collegato
con il catetere, è la P generata nell’atrio x, in questo modo con questa tecnica si registra la P nell’atrio sx.
Quindi la P di cuneo o Wedge Pressure non è altro che la P vigente nell’atrio sx.
Stabilito che le resistenze pre e post-capillari del circolo polmonare sono minori di quelle del circolo
generale, e che le basse resistenze precapillari sono la causa del circolo a bassa P, se le resistenze
postcapillari non fossero anch’esse più basse del circolo generale cosa avremmo nei capillari polmonari?
Si avrebbe che il sangue entra facilmente attraverso le resistenze precapillari, ma esce con difficoltà dalle
resistenze postcapillari; di conseguenza la P nei capillari aumenterebbe. Nel circolo polmonare la P nei
capillari deve essere sempre più bassa della pressione colloidosmotica delle proteine perché se diventasse più
alta produrrebbe fuoriuscita di liquido dai capillari negli alveoli con formazione di edema polmonare.
Questo solitamente e fisiologicamente non avviene perché la P nei capillari polmonari è molto bassa, ciò
perché sono basse le resistenze postcapillari. Questo c’entra con la patologia e la clinica, perché ci sono dei
soggetti in cui magari non sono aumentate le resistenze postcapillari, ma nell’atrio c’è una P elevata, che si
ripercuote a ritroso nelle piccole vene polmonari, che comunque hanno una bassa resistenza, e nei capillari,
facendo così aumentare la P nei capillari in modo da superare la pressione colloidosmotica, favorire la
fuorisuscita di liquido dai capillari polmonari allagando così gli alveoli. Questo è il quadro di edema
polmonare tipico dell’insufficienza ventricolare sx.
Nell’atrio sx la P aumenta stabilmente, così come nel ventricolo sx, nell’insufficienza cardiaca per ↓ della
contrazione non efficace del ventricolo sx, ↓ la P arteriosa e ↑ la P venosa e nell’atrio. Quando con la Wedge
Pressure si registra un’elevata P nell’atrio sx, si deve pensare ad insufficienza ventricolare. Gli episodi di
edema polmonare, molte volte letali senza un tempestivo intervento terapeutico, sono dovuti ad insufficienza
ventricolare sx.
Il trattamento terapeutico consiste nella somministrazione di:
DIURETICI
MORFINA
CARDIOTONICI
Diuretici, per scaricare con urgenza la quantità di liquido circolante attraverso l’aumento della diuresi e
ridurre di conseguenza la P nel circolo venoso. Somministrazione endovenosa a bolo.
Morfina, fa riprendere subito dall’edema polmonare, tuttavia non è ancora chiaro come agisca;
probabilmente fa ridurre un po’ la frequenza respiratoria. E’ comunque efficacissima.
Cardiotonici, come glucosidi cardioattivi, ecc, che ripristinano la contrattilità iniziale.
Determinazione della pressione di cuneo
Quando l'estremita con orifizio del catetere si incunea in un piccolo ramo dell'arteria polmonare e gonfiando quel
manicotto che c'e presso la punta dividiamo questa parte del circolo polmonare in due parti:
una a monte dell'ostruzione, dovuta al manicotto gonfiato
e l'altra a valle.
Ne risulta che le oscillazioni pressorie generate dal ventricolo dx non possono propagarsi oltre il manicotto, cioè
verso l’orificio che c’è sulla punta del catetere. Siccome le R sono così basse da permettere la progressione
anterograda della curva pressoria generata dal ventricolo dx, quando questa curva pressoria non passa, perchè c'e
l'ostruzione del manicotto del catetere, la punta del catetere potrà ricevere la propagazione retrograda attraverso
sempre le basse resistenze della P generata nell'atrio di sx.

Il cuore deve essere considerato un generatore di pressione anzi se vogliamo considerare il cuore nell’ambito
del circolo dobbiamo dire che è nello stesso tempo anche un ripartitore di pressione.
Considerando la figura in cui è rappresentato il circolo con un solo atrio e un solo ventricolo, vediamo che a
cuore fermo abbiamo la pressione sistemica media di 7 mmHg, a cuore attivo aumenta la pressione arteriosa e
diminuisce quella venosa, quindi il cuore è un ripartitore di pressione.
Se noi guardiamo poi all'interno del ventricolo, vediamo che il cuore in effetti è un generatore di pressione.
Il cuore genera pressione, ma la pressione genera flusso; quindi le oscillazioni che noi vediamo a carico della
pressione le troviamo in tutte queste sezioni anche a carico del flusso.
Da cosa è dato il flusso? Il flusso è il prodotto della velocità del liquido espressa in cm/sec per la superficie di
sezione, indicata in cm2, del punto in cui scorre.
Il prodotto cm/s x cm2 si ottiene cm3/s, che è l’unità di misura del flusso, il quale si chiama anche in modo non
forse molto corretto per la fisica, velocità volumetrica.
Il flusso è uguale in tutte le sezione dell'apparato cardiovascolare. Il flusso è uguale nelle cavità cardiache,
uguale nell’aorta, nell’albero arterioso, nei vasi di resistenza, i vasi di scambio, di capacità, ecc. è uguale nel
circolo polmonare. Dall'uguaglianza del flusso otteniamo anche l'uguaglianza della gettata cardiaca, che è un
aspetto del flusso al minuto. Se dividiamo la GC/Frequenza si ottiene la GS; se i due ventricoli, dx e sx, hanno
stessa GC, perché il flusso è uguale in tutto il sistema, se hanno la stessa frequenza, perché i ventricoli battono
contemporaneamente, anche la GS dei due ventricoli è la stessa.
Il concetto di flusso come prodotto della velocità per la superficie di sezione, F= v · S; la superficie di sezione
varia a seconda delle sezioni dell'apparato cardiovascolare.
La superficie di sezione dell'aorta ascendente, cioè dove viene immessa subito la GC è di 4 cm2
A livello delle arteriole precapillari, cioè dei vasi di R, la superficie di sezione totale di tutti i vasi di resistenza, è
60 cm2, cioè 15 volte superiore alla superficie di sezione dell'aorta. [poiché 4 cm2 x 15 = 60 cm2]
A livello dei capillari, la superficie totale di sezione è ancora più aumentata; infatti nei capillari, quando 1/4 di
essi è pervio, è aumentata di ben 700 volte rispetto ai 4 cm2 all'aorta ascendente, ossia 4 cm2 x 700 = 2800 cm2 di
superficie di sezione; questo se solo 1/4 dei capillari è pervio, come è normalmente, ma, se per caso tutti i
capillari dovessero essere pervi, questo valore sale ancora di 4 volte: per cui si ha una superficie di sezione totale
di 2800 cm2 x 4 = 11200 cm2. Ma non è mai cosi! perché in genere sono pervi soltanto ¼ di essi.
La superficie di sezione aumenta dall'aorta fino ai capillari, poi si ridurrà; il flusso è sempre lo stesso, questo ci
dice che quanto più si estende il letto circolatorio tanto più diminuisce la velocità del sangue. Possiamo dire che,
a flusso costante, la velocità per la superficie di sezione è costante in ogni parte dell'apparato cardiovascolare: se
la sezione è piccola la velocità aumenta, se la sezione aumenta diminuisce la velocità , ma tutto questo è
costante, e quella costanza non è altro che il flusso.
Vediamo come questo viene illustrato in questa figura: qui abbiamo la linea tratteggiata che rappresenta
l'andamento della sezione dell'albero circolatorio: a livello delle vene cave, che notate bene sono 2, la superficie
di sezione totale è quasi il doppio di quella dell'aorta. La linea continua, invece, indica la velocità e noi vediamo
che con l'aumento della superficie di sezione diminuisce la velocita. Se in ciascuna sezione facciamo il conto
della superficie di sezione per la velocità, otteniamo il flusso che è costante in tutto l’albero circolatorio.
In questa figura che non riporta se non pochi numeri, vediamo ciò che abbiamo visto in quella figura, con la
curva di superficie di sezione e di velocità che sono scostate una all’altra, ma in più, abbiamo anche la curva
della pressione. Possiamo osservare come l'aumento della superficie di sezione con la dimunuzione del flusso
avvenga a partire dalle arteriole precapillari, dove abbiamo una diminuzione della pressione.
Osservate anche le onde di pressione che, mano a mano, andiamo distalmente nell'aorta o nelle arterie
periferiche vede aumentare il suo valore sistolico; dovrebbe essere il contrario. Lungo qualsiasi vaso vi è un pò
di resistenza, dovremmo avere una dissipazione di energia, non avere questo aumento. Questo aumento è dovuto
al fatto che quanto più nell'albero arterioso ci spostiamo lontano dal cuore, tanto piu ci spostiamo vicino alle
resistenze; le resitenze sono delle sedi di riflessione dell'onda d'urto; l'onda pulsatoria riflessa sommandosi
sull'onda anterograda, determina un aumento del valore sistolico di questa onda di pressione. In parole povere (lo
vedremo meglio quando ci occuperemo del polso arterioso) questo aumento della pressione sistolica è dovuto ad
un'onda riflessa dai vasi di resistenza. I vasi di resistenza rappresentano come un ostacolo, quindi una parte
dell'energia pulsatoria che urta contro questi vasi di resistenza torna indietro e si somma alla pressione
anterograda.
(figura della distribuzione del sangue nel nostro organismo; del nostro volume di sangue il 10-12% è contenuto
nei polmoni, 8-11% nelle cavità cardiache, il 10-12% nelle arterie sistemiche, il 4-5% nei capillari, il 60-70%
nelle vene piccole e grandi.
Giacché il distretto venoso ha una capacita 20 volte superiore al distretto arterioso, quindi dovremmo avere un
valore del contenuto di sangue nelle vene almeno 20 volte superiore a questo 10! invece l’abbiamo soltanto 7-8
volte. A cosa è dovuta questa differenza tra il contenuto reale e quello che vi ho annunciato ieri? Perché non
abbiamo 20 volte più di sangue nelle vene, ma ne abbiamo meno rispetto alle arterie? Per il fatto che in questa
sezione non si considera il cuore fermo, ma il cuore in attività; il cuore in attività, oltre che ripartire la P,
ripartisce anche sangue perché in continuazione sposta sangue dal distretto venoso al distretto arterioso. Questo è
il motivo per cui, a cuore battente, troviamo nel distretto venoso una quantità di sangue che non è 20 volte
superiore a quella che c’è nelle arterie, ma solo di 7-8 volte.

Proprietà dei tessuti funzionali del cuore

Anni fa si parlava di proprietà del miocardio, perché tutte le parti funzionali del cuore, miocardio atriale,
miocardio ventricolare, nodo senoatriale, sistema di conduzione, venivano considerate parti del miocardio più o
meno differenziate. Si è scoperto, invece, che il sistema di conduzione ha una derivazione embriologica diversa
da quella del miocardio, deriva da migrazione di cellule della cresta neurale dell’embrione. In questo modo il
sistema di conduzione atrioventricolare non può essere assimilato al miocardio. Sul nodo senoatriale non si
hanno ancora le idee chiare; ma è bene non più parlare di miocardio, ma parlare piuttosto dei tessuti funzionali
del cuore.
(figura) Osserviamo una sezione frontale del cuore. Abbiamo in alto nell'atrio dx, al confine tra il seno delle
vene cave e la cavità… dell’atrio, il nodo seno-astriale; il nodo seno-atriale è il sito in cui si generano
autonomamente gli impulsi che vengono diffusi a tutto il resto del cuore e fanno contrarre il miocardio. Il nodo
seno-atriale è pertanto considerato l’avviatore primario del cuore.
Noi vediamo che dal nodo senoastriale si dipartono 3 fascicoli, che vanno nella parte più bassa dell'atrio di dx
dove abbiamo il nodo atrio-ventricolare, che è l'inizio del sistema di conduzione atrio-ventricolare.
Vediamo i fascicoli che si dipartono dal nodo seno-atriale, questi 3 fascicoli sono detti internodali perché vanno
dal nodo seno-atriale al nodo A-V, abbiamo:
• fascio interatriale anteriore → fascicolo interatriale [che collega i 2 atri]
• fascio interatriale medio
• fascio interatriale posteriore
Questo è il sistema che conduce l'impulso generato nel nodo seno-atriale al nodo atrio-ventricolare, conduce
l’impulso all’inizio del sistema di conduzione tra atrio e ventricoli. Osserviamo anche che dal fascicolo anteriore
dei fasci internodali si distacca un'altro fascio, che va all'atrio di sx, questo è il fascicolo [Link] collega i
2 atri.
Il Nodo A-V è l'origine del sistema di conduzione A-V. Perché c’è bisogno di questo sistema di conduzione e
l’impulso non passa direttamente dal miocardio atriale al miocardio ventricolare? Semplicemente perché il
miocardio atriale non è in continuità con il miocardio ventricolare; sono 2 muscoli separati, quindi c’è bisogno di
un ponte affinchè l’impulso possa passare dall’atrio ai ventricoli.
Il nodo A-V si prolunga nel fascio A-V di His, che dovrebbe avere un decorso dall’alto verso il basso. Questo
fascio di His si porta nella parte dx del setto, e decorre lungo la parte dx; ad un certo punto si divide nelle 2
branche, dx e sx, le quali, a loro volta, si dividono in tanti rametti piu piccoli, che tappezzano dall’interno le
cavità ventricolari, formando quella che viene detta la rete sottoendocardica del Purkinje.
Questa rete sottoendocardica del Purkinje emana dei filamenti che si approfondano nello spessore delle pareti
miocardiche, per i 2/3 dello spessore delle pareti miocardiche.
Nodo A-V, fascio di His, branca dx e sx, rete del Purkinje, filamenti della rete, che si approfondano nello
spessore delle pareti miocardiche, fanno parte del sistema di conduzione atrio-ventricolare.
Poiché la rete del Purkinje risale lungo le cavità cardiache, sull’endocardio, risale dall’apice del ventricolo verso
la base dei ventricoli, si comprende subito come l’ultima parte dei ventricoli a ricevere l’impulso sia la base dei
ventricoli.
I tessuti funzionali del cuore sono costituiti da:
• miocardio atriale
• miocardio ventricolare
• nodo del seno
• sistema di conduzione, che è formato dal sistema di conduzione A-V, ma anche dai 3 fascicoli
internodali e dal fascicolo interatriale

Proprieta dei tessuti funzionali del cuore

• automatismo la proprietà di alcune parti del cuore, in particolare del nodo seno-atriale, di generare
autonomamente degli impulsi
• conduttività una proprietà comune a tutte le parti funzionali del cuore, dal nodo del seno, ai sistemi
di conduzione, al miocardio, di condurre l’impulso
• eccitabilità la capacità di questi tessuti non di generare impulsi, per questo c’è l’automatismo, ma di
rispondere a stimoli applicati dall’esterno*
• contrattilità è la proprietà fondamentale dell’attività cardiaca, ciò che fa si che il cuore svolga la
propria funzione di pompa
*si studia l’eccitabilità o meglio come scompare l’eccitabilità, per vedere, ad esempio, a quale intensità di
stimoli regolare un pacemaker o segnapassi artificiale, che è un dispositivo impiantato sotto cute del torace,
munito di un cavetto che inserito nella succlavia… all’atrio dx fino al ventricolo dx, dove la punta scoperta del
cavetto viene fatta aderire al miocardio ventricolare. Il pacemaker si applica a soggetti che hanno una frequenza
molto bassa per portarla ad un livello emodinamicamente sufficiente. Quando viene applicato un pacemaker si
deve sapere qual è l’eccitabilità del cuore, perché si deve dare l’intensità minima dell’impulso per far rispondere
il cuore con l’attivazione e quindi con una contrazione.

Lo studio dell'automatismo e della conduttività ci permettono di studiare l'origine e la diffusione dell'impulso

cardiaco. Lo studio dell’automatismo e della conduttività richiedono lo studio preliminare dei potenziali
d'azione. La conoscenza delle caratteristeche del potenziale d’azione del cuore ci spiega perchè il cuore a
differenzia dal muscolo striato non può andare incontro a tetanizzazione, ma ci spiega altresì alcuni aspetti della
regolazione della contrattilità cardiaca.
Per poter parlare di pda si deve prima parlare di potenziale di membrana a riposo.
Potenziale di membrana a riposo
Cominciamo dal miocardio ventricolare, che può essere il termine di paragone, del pda del miocardio atriale e
soprattutto del nodo del seno del nodo A-V e del sistema di conduzione.
Vediomo prima il potenziale a riposo, tra l'esterno e l'interno di una fibra del miocardio ventricolare vi è una
differenza di potenziale che ammonta a -80 mV, per indicare convenzionalmente l’interno della fibra rispetto
all’esterno. A cosa è dovuta questa differenza di potenziale tra la superficie esterna ed interna della fibra? E’
dovuta al fatto che vi è una differente concentrazione ionica ai due lati della membrana stessa.
All'esterno della fibra, del sarcolemma in questo caso, la concentrazione del Na è 10 volte piu elevata rispetto
all'interno. Sono cationi.
All’interno della fibra, la concentrazione del K è di circa 30 volte superiore rispetto all’esterno. Sono cationi.
All'esterno della membrana abbiamo una certa concentrazione di ioni Ca che sono determinanti nel meccanismo
di accoppiamento, eccitamento, contrazione; all'interno, però, della membrana a riposo, la concentrazione dei
ioni Ca è estremamente bassa, sono quasi assenti. Sono cationi.
Abbiamo una concentrazione di ioni Cl, situata prevalentemente all'esterno della membrana; sono anioni.
All’interno della membrana abbiamo altri anioni, gli anioni proteici, che sono concentrati ad una concentrazione
quasi uguale a quella che abbiamo all’esterno per gli anioni Cl.
Queste sono le differenze di concentrazione che sono responsabili del potenziale di membrana a riposo; ma per
capire perché queste concentrazioni siano responsabili del pdm a riposo dobbiamo vedere come vengono
generate a causa delle caratteristiche della membrana.
Genesi delle diverse concentrazioni
Le fibre a riposo hanno una membrana che è scarsamente permeabile ai ioni Na, poiché i ioni Na sono situati,
per la massima parte, al di fuori della membrana, vediamo che essi cercano di penetrare nella membrana ma non
ci riescono se non in minima quantità, a causa delle caratteristiche della fibra a riposo.
La fibra, invece, a riposo è altamente permeabile agli ioni K, cosicché gli ioni K tendono a fuoriuscire dalla
fibra.
In condizioni di riposo, la membrana è impermeabile al Ca; il Ca è più concentrato all’esterno e non riesce, in
genere, a penetrare nella fibra, tranne durante l’eccitamento.
Quello che è importante è che gli anioni proteici, molto concentrati all’interno della membrana, non riescono
assolutamente a uscire in nessuna circostanza, in quanto la membrana è sempre totalmente impermeabile agli
anioni proteici.
Sulla membrana troviamo anche l'ATPasi Na/K- dipendente, nota anche come pompa del Na e K, che in
continuazione espelle 3 Na e che fa penetrare 2 ioni K.
C'è, inoltre, sulla membrana uno scambiatore, un antiporto del tutto passivo Na-Ca, (lui lo chiama “mulinello”)
vale a dire un sistema che nel momento in cui, in certe situazioni, permette la fuoriescita del Ca e permette
l'ingresso del Na. Questo mulinello può cambiare, invertire la sua polarita; se ad esempio aumenta la
concentrazione del Na all’interno, sarà il Na che tende ad uscire facendo entrare il Ca.
Attenzione! Quello che vi ho detto dell’inversione di polarità è parte del meccanismo d’azione presente nei
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI, cioè in quelle sostanze che vengono date per rinforzare la contrazione del
cuore. I glucosidi cardioattivi [digitale, alcaloidi, nome commerciale Lanox] funzionano soltanto nel cuore
insufficiente. I glucosidi sono degli inibitori della pompa del Na-K, siccome la pompa estromette il Na, il Na si
trova più concentrato all’interno, ciò causa inversione di polarità dello scambiatore, dell’antiporto: il Na esce e il
Ca entra; l’ingresso del Ca nella fibra ne aumenta la contrattilità.
Se con la pompa abbiamo la fuoriuscita di 3 Na e l’ingresso di 2 K, la concentrazione del K viene mantenuta alta
all’interno e quella del Na alta all’esterno; il Na, però, può rientrare per quel poco che glielo permette la
permeabilità, in modo che la ripartizione Na-K è pressoché la stessa l’una all’esterno, l’altra all’interno della
membrana; c’è tanto K all’interno quanto Na c’è all’esterno. Questo non giustifica alcune separazioni di cariche.
Qui non sono indicati gli ioni Cl, ai quali la membrana è tranqillamente permeabile nei 2 sensi.
All'interno della membrana, le cariche elettriche positive sono neutralizzate dagli anioni proteici; all'esterno
invece, le cariche elettriche positive sono neutralizzate dai Cl ioni. Tanto è la concentrazione degli anioni
proteici all’interno della membrana, pressoché uguale è la concentrazione dei ioni Cl all’esterno.
Quindi, all’interno le cariche elettriche positive del Na ma soprattutto del K sono bilaciate dagli anioni proteici,
all’esterno le cariche positive, soprattutto del Na, sono bilanciate dai ioni Cl. Non c’è ancora differenza di
potenziale. Ma, cosa succede? Succede che ad un certo punto, mentre ioni Na, altamente concentrati all’esterno
della membrana, hanno poche possibilità di penetrare la membrana, magari attraverso il mulinello, magari
attraverso la piccola permeabilità; gli ioni K escono facilmente dalla membrana.
Gli ioni K hanno un’alta concentrazione all’interno e bassa all’esterno, la loro concentrazione li spinge ad uscire
in piccolissima misura, ma, nel momento in cui escono non sono accompagnati dagli anioni proteici; se qualche
ione Na va all’interno può essere accompagnato dallo ione Cl, ma se qualche ione K va all’esterno, non viene
accompagnato dagli anioni proteici. In questo momento, in cui il gradiente di concentrazione del K sposta
all’esterno lo ione K, lasciando all’interno gli anioni proteici ,non elettricamente bilanciati, si ha la separazione
di cariche che fa sì che ci crei un differenza di potenziale tra interno ed esterno, cioè che all’interno ci sia una
negatività di – 80 mV, o, che è lo stesso, che all’esterno ci sia una positività di 80 mV.
Quindi una quantità minima di fuoriscita di K è sufficiente a creare una separazione di cariche.
Potenziale di equilibrio di uno ione
E' la traduzione, in termini di voltaggio, della forza esercitata dalla concentrazione di uno ione sulla membrana.
Uno che presenta diversa concentrazione ai 2 lati della membrana, dal lato in cui è più concentrato esercita una
forza sulla membrana; ma, per poter paragonare questa forza al potenziale di membrana a riposo, dobbiamo
tradurla in termini elettrici. Questo lo si può fare attraverso l’equazione di Nernst.
L'equazione di Nernst è data
N= RT log [x -] per il Na vale N= RT 2,3 log 10/1 = 0,061 V, pari a 61 mV
nF [x] nF
dove R rappresenta la costante dei gas, che vale 8,31 J/ml
dove T rappresenta la temperatura assoluta, quindi 273 + 37 = 310
dove n rappresenta il n° della valenza
dove F rappresenta il n° di Faraday, vale a dire 95,600 c/mole
dove [X] numeratore è [ione esterno] e [X] denominatore è [ione interno]

In sintesi l’equazione di Nernst per il Na è 0,061 V o 61 mV. La differenza di concentrazione del Na tra l’interno
e l’esterno della membrana fa si che dall’esterno il Na eserciti una forza pari a 61 mV.
Qual è la forza complessiva che spinge il Na all’interno nella membrana? La forza complessiva è: 61 mV, dovuti
alla concentrazione, + gli 80 mV della differenza di potenziale fra l'esterno e l'interno; quindi il Na, ione
positivo, viene attratto verso l’interno della fibra…a questo si aggiunge il gradiente di concentrazione. Il
potenziale elettrochimico del Na è dunque la somma di 61 mV + 80 mV pari a 141mV. Il Na è disposto in modo
tale che è spinto verso l'interno della fibra da una forza di 141 mV. Allora, il Na non penetra nella fibra in
condizioni di riposo; la fibra è scarsissimamente permeabile al Na e gli impedisce di penetrare in virtù del suo
gradiente elettrochimico.
Applichiamo l'equazione di Nernst al K, poiché la concentrazione del K all’interno è 30 volte superiore
all’esterno, si ottiene che
N= RT 2,3 log 1/30 = 0,061 · (- 1,476) = - 0,090 V, pari a 90 mV
nF

ottengo -90 mV che indicano la forza esercitata dal K sulla menbrana dall’interno della fibra è di – 90 mV;
pertanto il K tende ad uscire.
In questo caso, il potenziale di equilibrio per il K è molto vicino al potenziale di membrana, infatti il potenziale
di equilibrio del K è di 10 mV superiore al pdm a riposo. Gli ioni K sono situati all’interno, dove sono trattenuti
dalle cariche negative degli anioni proteici, ma sono in così alta concentrazione che sviluppano una forza di 10
mV superiore a quella del potenziale di equilibrio, è per questo tendono ad uscire.
Abbiamo stabilito che il potenziale di membrana a riposo è di -80 mV.

Potenziale d'azione
Il potenziale d'azione del cuore in generale può essere:
• autoctono, se viene generato in quella fibra
• propagato, se arriva, per conduzione dell'impulso, da un'altra fibra.
Il potenziale di membrana a riposo è -80mV, ad un certo punto questo potenziale di membrana a riposo si riduce
fortemente, si riduce dapprima a 0, poi continua a modificarsi in modo da invertire la polarità al di sopra della
linea di 0, ciò significa che l’interno è diventato positivo mentre l’esterno è negativo. Se la differenza di
potenziale era di -80 mV, quella al di sopra della linea 0 sarà di 30 mV; l’ampiezza, dunque, del potenziale
d’azione del miocardio è di 110 mV.
Mentre il potenziale di membrana a riposo è fatto corrispondere alla fase 4, la rapida depolarizzazione è detta
fase 0 del potenziale d'azione. Non appena la depolarizzazione ha raggiunto il suo massimo, inizia la
ripolarizzazione, che porta il potenziale attorno al valore 0; la prima fase della ripolarizzazione viene detta fase
1. Termina la fase 1 del pda, la ripolarizzazione subisce un rallentamento, ed abbiamo la fase 2 o plateau. Il
plateau ha una durata notevole, può durare infatti 200-250 ms, una cosa straordinaria per un pda.
Dopo la fase 2 riprende la ripolarizzazione, ed abbiamo la fase 3.
Quando il potenziale d’azione arriva nella fase 4, significa potenziale di membrana a riposo.
Meccanismi ionici che presiedono allo sviluppo del potenziale d'azione e alla successiva ripolarizzazione
Siamo sempre nel niocardio ventricolare:
Fase 0: la membrana diventa improvvisamente, liberamente permeabile al Na; una corrente di Na si porta
dall’esterno all’interno della fibra, portando cariche positive all’interno, inverte la polarità di membrana. In
corrispondenza della fase 0, la conduttanza al Na aumenta improvisamente e raggiunge un valore massimo con il
picco del potenziale d'azione.
Subito dopo aver raggiunto il massimo, la conduttanza per il Na diminuisce, non torna però, alla norma ma, per
un certo tempo rimane ancora leggermente più elevata che nelle condizioni di riposo.
Intanto noi osserviamo che in corrispondenza dello sviluppo della fase 0 abbiamo a carico della conduttanza del
K, quello che porta sempre fuori le cariche positive responsabili del potenziale di membrana a riposo, una caduta
della conduttanza per il K.
Fase 1: dopo aver raggiunto il picco, si riduce la conduttanza per il Na, vanno meno ioni positivi all'interno, ed
intanto riprende la conduttanza al K, con corrente del K verso l’esterno. Questo, riduzione della conduttanza al
Na ed iniziale ripresa della conduttanza al K che esce, determina l'inizio della ripolarizzazione.
Dopo questa breve fase 1, la ripolarizzazione rallenta, e abbiamo la fase di plateau o fase 2.
Fase 2: il plateau è dovuto al concorso di 3 meccanismi:
• la conduttanza al Ca2+ molto bassa, se non quasi assente, aumenta e comincia ad aumentare già durante la
depolarizzazione; quando il potenziale di membrana a riposo è passato da -80 mV a -35 mV durante la fase
0, si attivano i canali per il Ca, che, è + concentrato all’esterno che all’interno, fluisce verso l'interno,
rallentando la ripolarizzazione, perché la ripolarizzazione dovrebbe essere cariche positive che tornano in
maggiore quantità all’esterno. Il Ca, invece, con le sue cariche positive fluisce verso l’interno e mantiene un
certo grado di depolarizzazione; diventa responsabile di quel ritardo della ripolarizzazione, che è la fase 2 o
plateau.
• nello stesso tempo, abbiamo, ancora la permanenza di una certa conduttanza al Na, cioè qualche ione Na
continua ad entrare nella fibra. Questa conduttanza al Na è permessa grazie allo scambiatore, infatti,
dopoché il Ca è entrato nella fibra, da -35 mV per tutta la fase 2, si crea all'interno una certa concentrazione
di Ca, che è sufficiente ad attivare lo scambiatore, per cui del Na viene portato verso l’interno. In realtà, non
è dovuto tanto al fatto che siano ancora aperti dei canali per il Na, ma al fatto che il Na penetra attraverso lo
scambiatore; ma, nell’economia generale della fibra è come avessimo ancora una conduttanza attraverso la
membrana.
• contribuisce, alla formazione del plateau, anche l'andamento della conduttanza del K, che è scesa durante lo
sviluppo del potenziale o fase 0, poi nella fase 1 è cominciata a risalire, ad un certo punto, però, la risalita
della conduttanza al K viene rallentata, ritardata. Questo ritardo della conduttanza per il K verso l’esterno
insieme, alla corrente verso l’interno per il Ca, al persistere di una certa corrente per il Na, contribuisce a
rallentare la ripolarizzione
Fase 3: ad un certo punto, torna normale, cioè bassa, la conduttanza per il Ca, lo scambiatore cessa… e scompare
quel minimo di conduttanza residua per il Na, mentre riprende la conduttanza del K con movimento verso
l’esterno. Abbiamo la fase 3 e con questa la ripolarizzazione.
In tutto questo tempo la pompa Na-K, cioè l’ATPasi ha sempre continuato a funzionare regolarmente.
Significato della fase 2 o plateau
Nella fase 2 entrano nella fibra dei ioni Ca, che aumentando la loro concentrazione intracellulare, aumentano la
contrattilità.
Possiamo prendere un cuore di anfibio e lasciarlo fermo, poi possiamo sospenderlo ad un sistema di perfusione e
stimolarlo; succede che il cuore si contrae sviluppando una modesta tensione. Se lo faccio contrarre una seconda
volta, dopo una frazione di secondo, il cuore sviluppa una tensione maggiore; lo faccio contrarre una terza,
quarta volta e cosi via… fino a quanto si attesta su un valore di tensione massima. Questo fenomeno è detto
fenomeno della scala o di Bowditch.
Perché abbiamo questo fenomeno di Bowditch? Il miocardio inizialmente non si contraeva, era silente, poi
l’abbiamo fatto contrarre, ha sviluppato il pda con il suo plateau; durante il plateau del Ca è penetrato, il battito
successivo ne esce rinforzato. Così di battito in battito che viene raggiunta una situazione di steady steate. Ma,
staimo attenti! Questo ha anche un’applicazione pratica. Immaginiamo che il nostro cuore batte ad una
determinata frequenza; ogni battito si fi che il nostro cuore sviluppi una certa tensione, se gli faccio aumentare la
frequenza, vedo che la tensione sviluppata aumenta; aumenta a scala per raggiungere, ad un certo momento, una
nuova situazione di steady steate di maggiore tensione sviluppata. L'aumento della frequenza fa aumentare la
contrattilità cardiaca. Perché? Se io aumento la frequenza, aumento il numero di pda in 1 minuto, aumento il
numero di fasi 2 al minuto, aumento le occasioni di ingresso del Ca e, siccome il Ca esce durante la diastole,
aumentando i potenziali d'azione riduco il periodo totale di diastole, cioè di assenza di pda; vale a dire
aumentando la frequenza, aumento le occasioni d’ingresso del Ca e limito la possibilità di uscita del Ca.
Aumentando la frequenza, finisco coll’aumentare il Ca intracellulare e quindi aumento la contrattilità.
Lo studio del pda ci permette di studiare perché non si tetanizza ed anche perché si regola la contrattilità. Ecco la
regolazione della contrattilità che comprendiamo dallo studio del pda. Va detto che l’aumento della contrattilità
con l’aumento della frequenza è modesto rispetto all’aumento della contrattilità prodotta ad esempio dalla
stimolazione del simpatico.

Il cuore non può essere tetanizzato

E’ possibile tetanizzare un muscolo scheletrico, in quanto il periodo refrattario del muscolo scheletrico, che
coincide col potenziale d'azione, si esaurisce tutto quanto nella fase di latenza, cioè nell’intervallo che va
dall'applicazione dello stimolo all'insorgenza della contrazione; cosicché il muscolo scheletrico quando si trova
contratto può rispondere ad un'altro stimolo. Nel cuore, invece, la durata del potenziale d'azione, dovuto
soprattutto alla lunghezza della fase 2, fa sì che il periodo di refrattarietà non solo non si esaurisca nella fase di
latenza, ma copra tutta quanta la durata della contrazione. Il periodo refrattario, PR, dura quanto la massima
parte del pda; di conseguenza il PR non si esaurisce nella fase di latenza, ma copre tutta quanta la contrazione.
Se un impuldo arriva quando il cuore è contratto, trova il cuore in PR e non può ulteriormente contrarsi. E’
necessario che il cuore non si tetenizzi, perché viene meno la sua funzione di genratore di P e ripartitore di P.
La durata della fase 2 garantisce un lungo periodo refrattario.

Canali del Na
La permeabilità al Na è possibile perché esistono dei canali per il Na; questi canali posseggono 2 cancelli;
possono essere chiusi dall’uno o dall’altro di due cancelli.
In condizioni di riposo, il canale per il Na è chiuso, ma è chiuso dal cancello M, che rende la fibra eccitabile,
chiude il canale ma non impedisce che questo venga eccitato, ossia si può aprire quando c'e uno stimolo.
Nella fase 0, il cancello M si apre e lascia penetrare il Na, quindi abbiamo la depolazzazione; ma quando siamo
arrivati al massimo della depolarizzazione, il canale si chiude ,non ancora a causa della chiusura del cancello M,
ma per la chiusura del cancello H. Quando il cancello H è chiuso, nessuno stimolo lo può aprire; la membrana è
del tutto inattivabile. Allora, vediamo che il cancello H rimane chiuso fino a quando non si è completata la
ripolarizzazione; solo quando si è completata la ripolarizzazione, la fibra è nuovamente eccitabile.
Durante tutto il periodo del potenziale d'azione, fino alla completa ripolarizzazione, il miocardio si trova in
periodo refrattario, ma, in questo periodo avviene la contrazione; dura 300-350 ms il pda. Quando la contrazione
cessa, il cuore è nuovamente eccitabile, ma non per tetanizzarsi, ma per sviluppare un'altro battito singolo.

La depolarizzazione, fase 0, è dovuta all'ingresso di Na; il fattore principale della fase 2 è l'ingresso di Ca; noi
sappiamo che l'adrenalina (AD) e la noradrenalina (NA) aprono i canali per il Ca.
La NA, che apre i canali per il Ca, innalza la fase 2; ci sono più ioni positivi che vanno al''interno della fibra.
Sempre sotto l'azione della NA, dò una sostanza, la tetrodotossina (che è il veleno del pesce palla) che, invece,
chiude i canali per il Na, e vedo che la depolarizzazione, la fase 0, si riduce in ampiezza.
Se poi chiudo interamente i canale del Na e lascio aperti solo quelli per il Ca, il pda assumerà la morfologia di
un'onda lenta dove abbiamo solo l'attività dei canali del K.
 Lezione di Fisiologia del 3 marzo 2004
Prof. Losano – Medicina – Canale A

M’è stato chiesto un chiarimento: noi qui abbiamo la ripartizione del sangue… una di voi m’ha detto: ma se i
capillari hanno una superficie di sezione, 1/4 soltato pervi, 2800 cm2, contro i 4 dell’aorta, cioè 700 volte di più
di questa, com’è possibile che ci sia soltanto 4,5% del sangue? Ma per considerare il volume dobbiamo solo
considerare la superficie di sezione? dobbiamo anche considerare l’altezza di un cilindro che in questo caso è
la lunghezza del capillare: i capillari sono lunghi 1mm e quindi anche se la loro superficie di sezione è enorme,
la loro lunghezza fa sì che il sangue che contengono sia relativamente poco.

Intanto un altro di voi m’ha chiesto alcune cose sulle resistenze, s’è fatto confermare che la pressione nel
circolo polmonare è bassa perché le resistenze sono basse, sicuramente quello è il motivo. Infatti, se noi
dessimo un vasodilatatore in modo da far diminuire, dilatando le arteriole precapillari sistemiche, le resistenze
nel circolo generale, avremo una caduta di pressione nel circolo generale. Se diamo un valodilatatore la
pressione scende perché abbiamo fatto cadere le resistenze.

Ripeto, visto anche quello che m’è stato richiesto, che la trasformazione della pressione pulsative in flusso
continuo, in pressione continuo, è dovuto all’effetto combinato di due fattori: l’effetto mantice dei grossi vasi
arteriosi, che c’è sia per il circolo polmonare, sia per il circolo sistemico, più le resistenze. Siccome le
resistenze, che si aggiungono all’effetto mantice, sono elevate nel circolo generale, noi osserviamo che nel
circolo generale nei capillari la pressione e il flusso sono stazionari, mentre nei capillari alveolari, siccome le
resistenze sono basse, non c’è il contributo delle resistenze all’effetto mantice nel trasformare una pressione di
un flusso pulsatile in una pressione di un flusso stazionario.

La volta scorsa, ieri, vi avevo illustrato il meccanismo ionico che presiede allo sviluppo e alla regolarizzazione
di un potenziale d’azione. Mi ero soffermato sulla genesi del plateau soprattutto e avevo detto qual era il suo
significato: il significato fisiologico del plateau è quello di impedire la tetanizzazione del cuore ma è anche il
significato di legare un aumento della frequenza ad un seppur modesto aumento della contrattività. Siamo tutti
d’accordo?

Allora, dunque vi disegno qui un potenziale d’azione di una fibra miocardica, cioè quel potenziale d’azione che
abbiamo scelto come termine di confronto per altri potenziali d’azione. Allora, se questa è la linea O mV
abbiamo il potenziale di membrana a riposo nella fase 4 a –80 mV, nella fase 0 l’interno della fibra diventa
positivo di 30 mV rispetto all’esterno cosicché abbiamo una cresta (?) di potenziale d’azione di 110 mV. Poi
abbiamo la fase di ripolarizzazione a cui segue il plateau o fase 2, terminato il plateau abbiamo la fase 3 e si
ritorna al potenziale di membrana o fase 4. Questo è il potenziale che, ripeto, uso come termine di confronto
per gli altri potenziali che considereremo, in particolare con il potenziale dell’avviatore primario del cuore, vale
a dire del nodo seno atriale.

Dunque questo è un potenziale, propagato, il potenziale del nodo del seno è autoctono. Innanzitutto una
differenza che abbiamo nel potenziale di membrana a riposo del nodo del seno è quello di avere un valore
inferiore al potenziale di membrana a riposo della fibra del miocardio ventricolare. Anziché avere un potenziale
di membrana a riposo di –80, lo ha a –60 mV. Ma un’altra caratteristica è che mentre la membrana del
miocardio ventricolare si mantiene stabilmente sul valore di –80, il potenziale di membrana del nodo del seno è
estremamente instabile, vale a dire, sui –60 mV ci rimane un brevissimo istante, anzi, non ci rimane proprio
fisso, immediatamente, non appena sono stati giunti i –60 il nodo del seno incomincia spontaneamente ed in
modo relativamente lento a depolarizzarsi.
Osserviamo: tra un potenziale d’azione precedente, il potenziale del nodo del seno si è ripolarizzato a –60 mV
ma non sosta sui –60 mV, comincia lentamente a ridursi in ampiezza, il potenziale di membrana a riposo del
nodo seno atriale, partendo da –60 mV si riduce progressivamente in ampiezza… quando è arrivato a –45 mV
ecco che scatta il potenziale d’azione vero e proprio, cioè scatta l’equivalente della fase 0, e allora noi vediamo
che a partire da questo valore sale l’onda da depolarizzazione in modo però più lento della depolarizzazione
della fibra del miocardio ventricolare. Questa depolarizzazione non arriva al valore della depolarizzazione della
fibra miocardica, ma rimane un po’ più basso: questa parte al di sopra dello 0 che viene chiamato overshoot o
“eccedenza”, per il potenziale d’azione del nodo del seno, è molto modesto, se non assente.
Il potenziale d’azione del nodo del seno manca del plateau ma va incontro ad una ripolarizzazione più lenta
fino a che raggiunge di nuovo i –60 mV e da qui comincia una nuova riduzione dell’ampiezza del potenziale di
membrana a riposo. Ci siamo? Avete recepito?

Dunque, questa riduzione progressiva d’ampiezza del potenziale di membrana a riposo del nodo del seno, fino
a raggiungere il valore di –45 mV, differenza tra l’interno e l’esterno, che è considerato il valore soglia per
l’inizio della depolarizzazione vera e propria, questa fase di depolarizzazione viene detta pre-potenziale o
depolarizzazione diastolica.
Per depolarizzazione diastolica o per pre-potenziale noi intendiamo questa depolarizzazione lenta che mi porta
il potenziale di membrana a riposo dal suo valore massimo di –60 mV al valore soglia di –45 mV.

Quindi se vi si chiedesse: che cos’è che contradistingue il potenziale d’azione del nodo del seno da quello del
miocardio ventricolare dovrete dire che, innanzitutto, il potenziale d’azione del nodo del seno è autoctono e
questo si forma grazie ad un pre-potenziale o depolarizzazione diastolica. Un’altra caratteristica è che la salita
della depolarizzazione è più lenta di quanto non sia la salita della depolarizzazione, fase 0, in una fibra
miocardica. Terza caratteristica è l’assenza di plateau nel potenziale d’azione del nodo del seno.
Se noi teniamo conto di tutte queste differenze, comprendiamo, dobbiamo spiegarlo in termini ionici. Vediamo
quali sono i movimenti ionici che caratterizzano il nodo del seno.

ο I MOVIMENTI IONICI CHE CARATTERIZZANO IL NODO DEL SENO

Dunque, sviluppo del prepontenziale o depolarizzazione diastolica (potete anche chiamarlo “potenziale
pacemaker” o “potenziale di avviatore” ma state un po’ attenti che però questo termine può venire confuso con
tutto il potenziale d’azione del nodo del seno in quanto il nodo del seno è suo stesso pacemaker, dunque può
essere confuso con tutto il potenziale d’azione, dunque io preferisco che si chiami pre-potenziale)
Dunque, osserviamo un momento, il primo pannello di questa figura… Noi abbiamo, qui sono indicato due, in
realtà sono tre i meccanismi che determinano lo sviluppo del prepotenziale:
Un aumento lento della conduttanza al Sodio che, come voi sapete, è normalmente, in condizioni di riposo,
molto basso.
Contemporaneamente alla conduttanza al Sodio, che permette agli ioni Sodio di penetrare nella fibra, abbiamo
una diminuzione, cosa qui non rappresentata, della conduttanza al Potassio: voi capite che se gli ioni Potassio
trovano ostalo a fuoriuscire dalla fibra, sono poi riammessi nella fibra dalla pompa del Sodio-Potassio, quella
separazione di cariche tra l’esterno e l’interno, se non viene meno, si attenua, e quindi anche questa riduzione
della conduttanza al Potassio si rallenta. Quando è già iniziato il prepotenziale, nella parte avanzata del
prepotenziale, noi leggiamo qui che s’è stabilita una corrente per il Calcio rivolta verso l’interno: è dovuta
all’aprirsi di alcuni canali per il calcio, sostanzialmente al comparire nella membrana di una certa conduttanza
per il Calcio.
Se noi vogliamo mettere in sequenza le manifestazioni ioniche che producono il prepotenziale vediamo che c’è
basalmente una riduzione della conduttanza al Potassio sui cui in un primo tempo si stabilisce un aumento
della conduttanza al Sodio, in un secondo tempo, terminata questa, un aumento della conduttanza al Calcio.
Calcio e Sodio tendono ad entrare nella membrana portando dentro cariche positive, l’accentuazione di questo
riduce la differenza di potenziale, la precedente, ma continua, riduzione di conduttanza al Potassio impedisce a
questo di riportare cariche positive all’esterno e sostanzialmente incominciano ad accumularsi cariche positive
all’interno che riducano l’ampiezza della differenza di potenziale tra l’interno e l’esterno della membrana. E’
chiaro questo?
Quando siamo giunti al valore soglia, non abbiamo un ingresso di ioni Sodio all’interno della membrana ma
abbiamo un ingresso di ioni Calcio. Vale a dire, quei canali lenti per il Calcio, che avevano incominciato ad
aprirsi nella fase tardiva del prepotenziale, ora si aprono e lasciano penetrare il Calcio nella membrana in
modo che la depolarizzazione del nodo del seno non è dovuta alla penetrazione di ioni Sodio bensì alla
penetrazione di ioni Calcio.
Per il momento in cui incominciano ad aprirsi questi canali e si aprono definitivamente quando parte il
potenziale d’azione, per il modo con cui… il tempo in cui il Sodio… cioè a depolarizzazione diastolica già
avanzata se non terminata, noi diciamo che dipendono… la loro apertura dipende dalla differenza di potenziale
che è stata già creata dall’aumento della conduttanza al Sodio e diminuzione della conduttanza del Potassio.
Queste due variazioni che abbiamo sin dall’inizio del prepotenziale, riducono la differenza di potenziale, questa
riduzione di voltaggio, fa aprire i canali per il Calcio dapprima solo alcuni, poi in quantità maggiore. Questi
canali del Calcio che si aprono a causa di una variazione della differenza di potenziale, ossia di una variazione
del voltaggio, sono chiamati canali Voltaggio dipendenti. I canali lenti per il calcio sono canali voltaggio
dipendenti, si aprono quando è incominciata a variare la differenza di potenziale tra l’interno e l’esterno della
fibra. Siamo tutti d’accordo? Questi ioni che entrano ed escono ecc ecc…? Chiaro per tutti?

Dunque, a seconda della pendenza del prepotenziale abbiamo una certa frequenza di comparsa dei potenziali
d’azione. Se la pendenza di questo prepotenziale diventa pià ripida, il potenziale d’azione comparirà in anticipo
e avremo un aumento della frequenza. Se invece la pendenza del prepotenziale si riduce, questo diventa
meno ripido, avremo un rallentamento della frequenza cardiaca: avete afferrato questo concetto?
Questa figura ci chiarisce questo concetto. Dunque, noi abbiamo i potenziali d’azione che si seguono a ritmo di
quelli evidenziato con il blu. La depolarizzazione diastolica arriva a questo punto… scatta il potenziale
d’azione, abbiamo la ripolarizzazione… poi con la stessa velocità abbiamo il prepotenziale, quindi con la
stessa pendenza, che, impiegando lo stesso tempo, raggiunge il valore soglia per lo scatto di un altro
potenziale d’azione e così di seguito. Se noi, come è in questa figura, stimoliamo il simpatico, vedremo poi
queste cose nel controllo nervoso dell’apparato cardiovascolare, vediamo che innanzitutto il potenziale di
membrana a riposo si riduce d’ampiezza, non sarà più di 60 ma sarà di 55 mV. Non solo si riduce in ampiezza
ma sale con una maggiore rapidità, raggiunge con maggior velocità e quindi con minor tempo, il valore soglia
che fa scattare il potenziale d’azione, sia perché il potenziale di riposo si è innalzato e quindi è più vicino al
potenziale soglia, sia perché il prepotenziale sale in modo più ripido, il potenziale d’azione scatta in anticipo.
Noi infatti vediamo come la frequenza dei potenziali d’azione evidenziato con il rosso sia maggiore della
frequenza dei potenziali d’azione evidenziati con il blu.
Quale sarà secondo voi il meccanismo ionico che il simpatico esercita sul nodo del seno per fargli aumentare
la sua frequenza di scarica? Il simpatico aumenta la conduttanza al Calcio. Poiché il Calcio è un fattore che
determina lo sviluppo del prepotenziale, se il Calcio entra più facilmente nella fibra, lo sviluppo del
prepotenziale sarà più rapido. Il simpatico regola anche la permeabilità della membrana al Sodio: se questo
entra più facilmente nella fibra, a depolarizzazione completata, la presenza di un certo numero di ioni Sodio,
più di quelli che normalmente ci sono all’interno della fibra, farà sì che il potenziale di membrana a riposo risulti
anch’esso ridotto. Quindi, l’effetto combinato del simpatico di aumento della conduttanza per il Calcio e di
aumento della conduttanza per il Sodio, rende più rapida la depolarizzazione diastolica, la fa partire da un
livello più alto di potenziale di riposo e accelera sostanzialmente la frequenza di scarica del nodo del seno,
accelera la frequenza cardiaca. Ci siamo? Non ci sono obiezioni?

Allora vediamo ora la stimolazione vagale. Sulle frequenza cardiaca il simpatico ha un’azione acceleratrice, il
vago ha un’azione di rallentamento. Allora osserviamo come avviene questa azione di rallentamento: i
potenziali d’azione evidenziati con la linea blu sono quelli delle condizioni basali. Il vago esplica questa azione,
che vedremo poi meglio nel controllo nervoso della circolazione, di rendere la membrana più permeabile al
Potassio: più ioni Potassio possono uscire: la membrana risulterà essere iperpolarizzata. Osserviamo infatti
come il potenziale di membrana a riposo da –60 salga a –65 per questa iperpolarizzazione dovuta alla
maggiore fuoriuscire in condizioni basali di ioni Potassio. Se la diminuzione della conduttanza al Potassio è
uno dei fattori genetici del prepotenziale, l’aumento della conduttanza in codizioni basali, e quindi l’ostacolo alla
riduzione della conduttanza duranza lo sviluppo del prepotenziale, rende più lento lo sviluppo del
prepotenziale. [osservare il lucido]
Il prepotenziale a causa della fuoriuscita del Potassio, parte da una membrana iperpolarizzata quindi ha un
valore maggiore di –60 in ampiezza ma poi si sviluppa anche molto lentamente e raggiunge in ritardo il valore
soglia, rallentando così la frequenza di scarica del nodo del seno, rallentando così la frequenza cardiaca. Ci
sono problemi?

Detto questo abbiamo in un certo senso esaurito il discorso sul potenziale di membrana del nodo del seno,
vediamo gli altri potenziali di membrana nell’ambito del cuore

ο ALTRI POTENZIALI DEL CUORE

[Lucido di un paio di lezioni fa]

Miocardio atriale. Il fatto che durante le condizioni di riposo il potenziale di membrana sia perfettamente
orizzontale ci dice che il miocardio di lavoro non può essere sede di potenziale autoctono. Il miocardio di lavoro
atriale non è sede di lavoro autoctono: è solo sede di potenziale propagato. E’ un potenziale propagato che ha
una morfologia abbastanza simile a quella del potenziale del miocardio ventricolare.
Questa [riferendosi ad una curva] sarebbe quella del miocardio ventricolare, qui il plateau è stato un po’
esagerato e qui diciamo che c’è un accenno di plateau, è comunque presente.

Poi arriviano al nodo atrio-ventricolare… Il nodo atrioventricolare ha anch’esso un potenziale d’azione che
ricorda molto quello del nodo del seno. Infatti abbiamo una depolarizzazione diastolica, una salita
relativamente lenta della depolarizzazione, la mancanza di plateau.
Le tre caratteristiche che ci permettono di riconoscere il potenziale d’azione del nodo del seno da quello della
fibra del miocardio ventricolare o anche atriale sono queste tre: mancanza-presenza di prepotenziale, salita
lenta della depolarizzazione, assenza di plateau.
Queste caratteristiche le troviamo anche nel nodo atrio-ventricolare. Però osserviamo una cosa: il tempo in cui
il potenziale di membrana a riposo raggiunge il valore soglia per generare il potenziale d’azione è più lungo,
impiega più tempo il prepotenziale a raggiungere il valore soglia, quindi la frequenza del nodo atrio-ventricolare
è sicuramente inferiore alla frequenza del nodo seno-atriale. Siamo tutti d’accordo?
In condizioni normali questo potenziale autoctono del nodo atrio-ventricolare non si manifesta. Perché non si
manifesta? Perché prima che il prepotenziale o depolarizzazione diastolica abbia raggiunto il valore soglia, il
nodo atrio-ventricolare viene raggiunto da un potenziale sorto nel nodo del seno che qui arriva come
potenziale propagato che depolarizza la membrana prima che il prepotenziale abbia avuto tempo a far scattare
il potenziale d’azione. Allora che cos’è che permette al nodo del seno di impedire l’attivazione del potenziale
autoctono del nodo atrio-ventricolare? E’ il fatto che si manifesta prima, il fatto che ha una maggiore frequenza.
Allora a questo punto introduciamo una legge generale dei pacemaker cardiaci, dei centri dotati di
automatismo, per cui è sempre prevalente il centro dotato di una frequenza più alta.
Immaginiamo che in un modello sperimentale dove il cuore pulsa ad 80 battiti al minuto, noi vogliamo avere
una frequenza perfettamente costante in cui non ci sia assolutamente nulla che la faccia variare, noi dobbiamo
pilotare il cuore, ma per poterlo pilotare dobbiamo imprimergli con un nostro stimolatore che funge da
pacemaker una frequenza superiore a quella pulsante. Se io voglio controllare la frequenza di un cuore che
pulsa ad 80 battiti al minuto, devo imprimergli una frequenza con il mio stimolatore all’esterno di 90-100 battiti
al minuto, altrimenti non riesco nella così detta “operazione di cattura”: il cuore è sempre catturato dal
segnapasso naturale (nodo del seno) o artificiale (pacemaker o nostro stimolatore esterno) che ha la
frequenza maggiore, c’è sempre la prevalenza del centro a maggiore frequenza perché questo riesce ad
impedire agli altri centri dotati di automatismo (nodo del seno ed atrio-ventricolare) di raggiungere il valore
soglia per lo scatto del potenziale d’azione. Va bene? ci sono obiezioni? Avete capito? ok

Dunque questo potenziale non compare normalmente nel nodo atrio-ventricolare, ma stiamo attenti! Delle volte
può comparire. Se ad esempio noi abbiamo una frequenza di 70-80 battiti al minuto e il nodo del seno viene
leso, compare subito l’attività del nodo atrio-ventricolare. Perché? Perché questo non riceve più quell’impulso
che gli depolarizza la membrana impedendogli di raggiungere il valore soglia. A questo punto il potenziale del
nodo atrio-ventricolare può manifestarsi, la sua depolarizzazione diastolica può raggiungere il valore soglia per
la genesi di un potenziale d’azione. La frequenza propria del nodo atrio-ventricolare è attorno ai 50 battiti al
minuto. Se noi lediamo il nodo del seno vediamo che il cuore pulsa ad una frequenza di 50-55 battiti al minuto,
ancora relativamente elevata ma già più bassa.
Una volta si riteneva che la frequenza propria del nodo atrio-ventricolare fosse poco più bassa di quella del
nodo del seno: se questo pulsava a 75, il nodo atrio-venticolare poteva essere 68. Invece s’è visto poi che è
più bassa. Da cosa nasceva questa confusione? La confusione nasceva dal fatto che lungo la cresta
terminale… sapete cos’è la cresta terminale? E’ quella cresta miocardica che abbiamo all’interno dell’atrio
destro e che corrisponde, guardando l’atrio dall’esterno, al solco terminale che praticamente è laterale al seno
delle vene cave. Bene, lungo la cresta terminale, dal nodo del seno al nodo atrio-ventricolare sono situate delle
cellule pacemaker con una frequenza propria progressivamente decrescente: in alto con valore molto vicino a
quello del nodo del seno, in basso molto vicino a quello del nodo atrio-ventricolare. Il fatto era che
distruggendo in un modello sperimentale il nodo del seno, non prendeva il controllo subito il nodo atrio-
ventricolare, si credeva che prendesse il controllo ma in realtà prendeva la cellula dotata di segnapasso più
alta della cresta terminale, più vicina a quello del nodo del seno. D’accordo tutti? Cos’è quest’assenza di
domande? E’ sonnolenza o… ditemi voi? O noia per le mie parole?
Dunque… noi vediamo poi che il fascio di His con le sue branche, le fibre del Purkinje, diramazioni periferiche
delle due branche, e la muscolatura ventricolare hanno tutte dei potenziali molto, ma molto, simili. Sono
potenziali propagati. Il sistema di conduzioni atrio-ventricolare può essere sede di depolarizzazione diastolica
ma una depolarizzazione estremamente lenta che può imprimere una frequenza sì e no di 30 batttiti al minuto.
E’ chiaro che per la competizioni che c’è tra nodo del seno e centri dotati di automatismo a livello più basso
questi centri di automatismo del sistema di conduzione atrio-venticolare non vengono mai attivati a meno che
noi non abbiamo un blocco della conduzione tra atri e venticoli. Ad esempio abbiamo una lesione del fascio di
His, il cuore di ferma e insorgono dei battiti generati nelle branche del fascio di His ad una frequenza molto
bassa. Questi centri quando sono costretti a manifestare la loro attività, per interruzione della conduzione tra
atri e venticoli - in un soggetto sorge improvvisamente un blocco atrio-venticolare – bene, questi centri non
sono pronti a partire! In tutta la vita di quel soggetto non avevano mai manifestato una volta la loro attività, si
sono ormai abituati ad avere un potenziale di membrana ormai orizzontale, mai sede di depolarizzazione
autonoma… Allora quando succede un incidente del genere, che compare un blocco atrio-ventricolare totale,
di III grado come vedete, i ventricoli si arrestano, la pressione cade a 7 mmHg, il paziente perde i sensi. Per 1
min, 1,5 min non succede niente, il cuore è fermo; ad un certo punto però le fibre del sistema di conduzione di
una delle due branche, non ricevendo più impulsi dal nodo del seno, cominciano a depolarizzarsi e dopo 1-1,5
min di asistolia compare un primo battito, dopo 20 s ne compare un altro, poi un altro dopo 10, poi un altro
dopo 5… (toh, i valori sono presi a caso). Vale a dire: il ventricolo era in completa asistolia, inizia una
frequenza che chiamiano idioventricolare perché nasce da una delle fibre del sistema di conduzione dei
ventricoli, una frequenza ventricolare da prima molto, estremamente, bassa che aumenta progressivamente
fino però ad arrestarsi su quei 25-30 battiti al minuto.
Allora noi diciamo che allorché si instauri il blocco atrio-ventricolare, come abbiamo detto, abbiamo un arresto
del cuore che si chiama pausa pre-automatica. Poi fibre, che non avevano mai manifestato il loro
automatismo, cominciano ad attivarsi, da prima in modo lento, poi in un modo più frequente, abbiamo cioè,
dopo la pausa pre-automatica, la fase di riscaldamento che ci porta a quella frequenza di 25-30 battiti.
 Lezione di Fisiologia del 4 marzo 2004
Prof. Losano – Medicina – Canale A

Avevo descritto dapprima il potenziale d’azione del miocardio ventricolare in modo da usarlo come riferimento
per illustrare le modificazioni, cosa c’è diverso nel potenziale d’azione del nodo del seno che è soprattutto
caratterizzato dall’avere un prepotenziale, dall’essere dovuto nel suo sviluppo non alla penetrazione di Sodio
ma di Calcio e dal non possedere la fase 3 o plateau.
Poi avevamo visto che un potenziale simile a quello del nodo del seno si poteva manifestare anche nel nodo
atrio-ventricolare, tuttavia in condizioni normali, poiché il prepotenziale del nodo atrioventricolare raggiunge la
soglia con un certo ritardo rispetto al nodo del seno, il nodo atrioventricolare viene raggiunto da un potenziale
propagato dal nodo del seno prima di poter generare il proprio potenziale autoctono. Soltanto in caso in cui sia
leso il nodo del seno può risvegliarsi l’attività del nodo atrioventricolare caratterizzato da una frequenza più
bassa. Vi avevo anche parlato di come lungo la cresta terminale vi siano tutte cellule dotate di proprietà di
segnapasso, pacemaker, di automatismo, che scaricano quando non sono controllate dal nodo senoatriale ad
una frequenza via via discendente, dai valori in alto della frequenza del seno nodo atriale, giù in basso
percorrono la frequenza del nodo atrioventricolare. Non so se vi avevo anche detto che a volte è anche
possibile il passaggio dall’attività del nodo seno atriale a quella atrio-ventricolare spostandosi l’avviatore
progressivamente lungo la cresta terminale, poi il segnapasso dal nodo atrioventricolare, percorrendo dal
basso verso l’altro la cresta terminale, ritorna al nodo del seno. Questa situazione, cioè una frequenza
sinusale, che si riduce leggermente di battito in battito, diventa la frequenza del nodo atrioventricolare, poi
risale progressivamente per tornare a quella del nodo del seno. Questa variazione di frequenza che si
accompagna anche ad una variazione dell’onda P dell’elettrocardiogramma (è l’onda di attivazione degli atri)
viene chiamato il wandering pacemaker, vale a dire il “segnapasso vagante”. E’ una situazione che dire
patologica è esagerato, ma comunque non una situazione fisiologica: chi porta questo segnapasso vagante sta
benissimo, non soffre di nulla, solo all’elettrocardiogramma si può riscontrare questa situazione.

Poi avevo detto che tutto il sistema di conduzione atrioventricolare può essere sede di attività automatiche: ma
un’attività automatica estremamente lenta che si può manifestare soltanto in caso di blocco completo della
conduzione atrio-ventricolare. Allora vi avevo parlato, e non vi sto a ripetere, della pausa preautomatica, della
fase di riscaldamento e dalla frequenza idioventricolare, troppo bassa per le esigenze emodinamiche e quindi
che rende necessario l’impianto di pacemaker. Di pacemaker ne parleremo poi durante questa lezione, dopo
che avrò parlato della conduzione.

ο CONDUTTIVITA’

A questo punto dobbiamo parlare della conduttività: quando l’impulso insorge nel nodo seno antriale, all’interno
di questo viaggia ad una velocità molto bassa: 0,01 m/s. Poi può diffondersi lungo i tre fascicoli del sistema di
conduzione internodale (?) e può essere condotto all’atrio di sinistra lungo quel fascicolo interatriale. L’impulso
esce però anche dal nodo del seno per attivare il tessuto del miocardio atriale: non ci considera la velocità di
conduzione ma il tempo di conduzione ed allora non si parla di m/s ma di secondi. Allora, dobbiamo prendere
in considerazione il tempo di conduzione seno-atriale, il tempo di conduzione dell’impulso dal nodo del seno al
miocardio atriale: questo tempo di conduzione seno-atriale ha una durata normale di 75 ms. Voi mi
domanderete come si fanno a misurare delle velocità del genere: vengono misurate attraverso l’elettrografia
intracavitaria, ovvero, partendo da una vena si fa arrivare nell’atrio un catetere con due estremità. Sotto
controllo radioscopico si fa in modo che una delle estremità di questo catetere, che poi è un cavo elettrico,
vada a contatto col nodo del seno, l’altra estremità vada a contatto con il miocardio subito all’esterno del nodo
del seno: la differenza nel tempo di attivazione di queste due estremità, il tutto viene registrato, e si può così
risalire al tempo di conduzione seno-atriale. Alle volte è possibile che questo tempo di conduzione seno-atriale
sia allungato, maggiore di 75 ms, supponiamo di 120 ms. Ecco, una lunghezza del genere, è propria di quella
manifestazione clinica che è la cosiddetta sindrome bradicardia-tachicardia. Vale a dire: i pazienti che
hanno questo tempo di conduzione seno-atriale allungato si trovano normalmente in una condizione di
bradicardia, 50-55 battiti sinusali al minuto, ma improvvisamente questi soggetti vanno incontro ad episodi di
tachicardia sopraventricolare che fa di colpo passare il cuore ad una frequenza di 140-150 battiti al minuto, poi
la manifestazioni tachicardica cessa improvvisamente e si ritrovano col loro ritmo molto basso. Questa è la
sindrome tachicardia-bradicardia detta anche in inglese sick sinus sindrome cioè sindrome del nodo del seno
malato.
Nel passaggio dell’impulso attraverso il miocardio atriale la sua velocità di conduzione è di circa 1 m/s. Dunque
finora abbiamo visto la velocità di conduzione all’interno del nodo del seno (0,01 m/s), il tempo di conduzione
seno-atriale, adesso vediamo la velocità attraverso il miocardio atriale: è di 1 m/s. Nelle fibre del sistema di
conduzione interatriale ed internodala può venire condotto anche a 2 m/s.
Prendiamo ora in considerazione il sistema di conduzione atrioventricolare: inzia col nodo atrioventricolare che
si continua nel trondo comune del fascio di His che si suddivide nelle due branche ecc ecc. rete del Purkinje…
filamenti.
Dunque l’impulso che viaggiava ad una velocità di 1m/s lungo l’atrio se non di più lungo il sistema di
conduzione, arriva al nodo atrioventricolare dove subisce un rallentamento. La velocità media di conduzione
lungo il nodo atrioventricolare è di 0,1-0,2 m/s.

[Fig. 4.7 dei lucidi: La diffusione dell’eccitamento nella massa cardiaca]

Ecco qui noi abbiamo la rappresentazione della diffusione dell’impulso dagli atri ai ventricoli: qui è
rappresentato il nodo del seno col sistema interatriale e il sistema internodale. Qui abbiamo il nodo
atrioventricolare che si continua con il tronco comune del fascio di His e si divide nelle due branche, ecc. Qui
vengono indicate le modalità di attivazione… dunque l’impulso nasce dal nodo del seno, si propaga agli atri,
arriva al nodo atrioventricolare dove subisce quel rallentamento, la velocità da 1 m/s scende a 0,1-0,2 m/s.
Superato il nodo atrioventricolare, la velocità nel sistema di conduzione (nel fascio di His, nelle due branche,
nella rete del Purkinje, e nei loro filamenti che si approfondano nello spessore delle pareti venticolari) sale a 2-
3 m/s (più 2 che 3).
Quando io ero studente si diceva che lungo il sistema di conduzione, superato l’atrio, l’impulso viaggiasse ad
una velocità di 5 m/s: non era sbagliato, soltanto che era ricavato dal cuore bovino che è molto grosso, le fibre
che lo compongono sono grosse: voi sapete già dalla neurofisiologia che la velocità di conduzione è
proporzionale allo spessore della fibra: quanto più la fibra è grande, tanto più è alta la velocità di conduzione;
in una fibra sottile invece la velocità di conduzione è molto bassa.
Dunque, nel fascio di His, nelle due branche, nella rete del Purkinje la velocità di conduzione è di 2 m/s.
Adesso vediamo a cosa è dovuto il rallentamento che noi abbiamo nel nodo atrioventricolare: lo distinguiamo
in due parti: una parte alta o giunzionale o atriale e una parte media e una parte inferiore che, continuandosi
nel fascio di His, viene detta parte Hisiana inferiore o Hisiana del nodo atrioventricolare.
Dunque, la parte atriale o giunzionale o giunzione del nodo atrioventricolare è formata da fibre di soli 3 micron
di diametro, la parte Hisiana invece da fibre del diametro di 30 micron, 10 volte superiore! La parte intermedia
ha fibre con diametro intermedio.
Voi capire da quello che ho detto un attimo fa che è nella porzione alta giunzionale del nodo atrioventricolare
dove abbiamo il rallentamento nella conduzione dell’impulso. Ci siamo?

Dunque ieri vi ho detto che, per quel che riguarda la frequenza, il simpatico determina accelerazione della
frequenza di scarica del nodo del seno, il vago invece determina rallentamento e quindi bradicardia.
Vediamo simpatico e vago come agiscono sulla conduzione atrioventricolare. A livello del nodo
atrioventricolare il simpatico accelera la velocità di conduzione (non molto, ma comunque lo fa), il vago invece
la fa diminuire, anche molto fino ad interromperla trasitoriamente. Ci sono degli impulsi atriali che sotto forte
stimolazione vagale non possono propagarsi ai ventricoli. L’azione del vago avviene soprattutto sulla parte alta
del nodo atrioventricolare. Dunque, ho già detto, che alla velocità di 2-2,5 m/s l’impulso viagga attraverso il
fascio di His, nelle due branche, nella rete di Purkinje e nei filamenti che dalla rete che si approfondano per i
2/3 interni della parete miocardica. A questo punto dobbiamo tener presente anche che l’impulso ad un certo
punto deve passare alle fibre del miocardio ventricolare. La prima parte del miocardio ventricolare che viene
attivata è ovviamente il setto perché dalle branche, che sono ai lati del setto, l’impulso arriva prima che dalle
altre parti del cuore. Quasi contemporaneamente al setto viene attivato, con un piccolo ritardo, l’apice del
cuore. Successivamente vengono attivate le pareti libere e, alla fine, ultima parte che viene attivata, abbiamo
l’attivazione della base del cuore, dei ventricoli. Dunque, nel propagarsi attraverso il miocardio ventricolare la
velocità di conduzione si riduce di nuovo un po’, la velocità di conduzione infatti attraverso il miocardio
ventricolare al di fuori del fascio di His… filamento varia da 0,4 a 1 m/s.
Dunque se vogliamo rivedere le varie velocità: 0,01 nel nodo senoatria, 1 m/s attraverso l’atrio, 2 m/s nei
sistemi di conduzione interatriale e internodale, 0,1-0,2 (variabile ad opera del vago e del simpatico) nel nodo
atrioventricolare, 2 lungo tutto il resto del sistema atrioventricolare, 0,4 – 1 m/s nel miocardio di lavoro
ventricolare.
Ho poi detto anche che il tempo di conduzione senoatriale normale è di 75 ms. Nota bene: è un tempo, si
indica con secondi.

Dunque vi ho detto ieri e l’ho ripreso oggi, che si possono avere delle interruzioni della conduzione tra atri e
venticoli. Se sono lese le due branche, se è leso il fascio di His, noi possiamo avere l’impossibilità del’impulso
di andare dall’atrio al ventricolo. Allora ieri vi ho detto che quando succede questo il cuore si ferma, rimane
fermo per 1 min o anche più e poi, uno dei segnapassi vicarianti, ma sempre silenti in condizioni normali, che
sono al di sotto della lesione, comincia ad attivarsi: pausa preautomatica. Si attiva dapprima con una
frequenza estremamente bassa, poi questa aumenta un po’, fase di riscaldamento e poi la frequenza arriva e
si stabilizza a 25-30 battiti al minuto. 25-30 battitti al minuto permettono una gittata cardiaca molto ridotta (che
è gittata sistolica x la frequenza): le gittate sistoliche non possono sopperire ad una adeguata perfusione degli
organi, tessuni, ecc. Allora una persona che ha avuto un blocco completo atrioventricolare si trova costretto a
molte limitazioni nella sua vita di relazione: può stare sdraiato, può stare seduto ma se si alza comincia ad
avere dei problemi, se cerca a salire una scala come questa non ce la fa. Allora cosa si fa a queste persone?
si impiantano quei pacemaker di cui ho giò fatto cenno.

Mi piace a questo punto parlarvi dei tipi di pacemaker che ci sono. Noi possiamo prendere un pacemaker,
come quelli di una volta, a frequenza fissa: noi stabiliamo quella frequenza, il pacemaker viene cucito sotto la
cute del torace, un cavetto viene mandato nel ventricolo destro, una punta scoperto di questo cavetto tocca il
miocardio ventricolare e gli manda degli impulsi, tanti al minuto, 70-80. Queste persone avranno una vita di
relazione discreta.
Può succedere però che il blocco atrioventricolare che si è stabilito non sia permanente, stabile, ma che alle
voltem, in certe momenti scompaia e permetta la conduzione del battito sinusale, che s’è originato nel nodo del
seno. Ad un certo punto, a carico del ventricolo, può avvenire una doppia attivazione: una da parte del nodo
del seno e una da parte del pacemaker. Quando, voi capite che il pacemaker può controllare l’attività del cuore
perché salta il punto in cui c’è il blocco, viene portato direttamente alla massa ventricolare, seppure al
ventricolo destro, due impulsi contemporaneamente ed inaspettatamente invadono il miocardio ventricolare
questo può andare incontro ad un disturbo gravissimo che è la fibrillazione ventricolare con cui le fibre si
contraggono non più in modo coordinato ma in modo sparso, del tutto desincronizzato, non possono all’interno
della cavità aumentare la pressione per generare la gittata sistolica. Voi capite che fibrillazione ventricolare
significa morte.
Dunque allora, per evitare questo, sono stati inventati i pacemaker a domanda: questi funzionano in questo
modo. Vengono già messi, alle volte, quando c’è la minaccia di un blocco completo atrioventricolare, questi
sono silenti: quando per alcuni secondi non arriva l’impulso dall’atrio, essi, che hanno un sensore che avverte
questa mancanza di stimoli sinusali, generano i loro impulsi ritmici. Non appena però arriva un impulso dal
nodo del seno si fermano di nuovo, rimangono attivi soltanto quando c’è il blocco, se questo scompare
diventano silenti impedendo questa interferenza del battito sinusale con battito provocato dal pacemaker che
può provocare la fibrillazione ventricolare.
Poi sono stati studiati degli altri pacemaker che vengono anche applicati, che hanno due cavi: uno per far
contrarre gli atri, l’altro per i venticoli. Adeguatamente sincronizzati tra loro, in modo che la contrazione atriale
preceda quella ventricolare del tempo fisiologico in cui normalmente l’attivazione atriale precede l’attivazione
ventricolare nei soggetti normali. Questi pacemaker hanno però un inconveniente, hanno la frequenza sempre
fissa: permetterà di salire queste scale ma non gli permetterà di fare un certo sforzo perché appunto la
frequenza non si adegua alle richieste della gittata cardiaca. Sono stati dunque ideati dei pacemaker la cui
frequenza di scarica è regolata sulla frequenza di respirazione: se la frequenza del respiro aumenta, come
quando un soggetto sta compiendo uno sforzo, aumenta anche la frequenza di scarica del pacemaker,
adeguando così la frequenza cardiaca alle necessità dell’esercizio fisico che quel soggetto sta compiendo. Va
bene? Domande?

Abbiamo visto allora l’automatismo e la conduttività, vediamo adesso l’eccitabilità.

ο L’ECCITABILITA’
Dunque io inizio a parlarvi dell’eccitabilità dei tessuti e del cuore ricordandovi una cosa che avete già studiato
in neurofisiologia che è la famosa legge del tutto o del nulla: se uno stimolo applicato dall’esterno come può
essere quello di un pacemarker o di uno stimolatore di uno sperimentatore, se lo stimolo è al di sotto di un
valore soglia è inefficace, ma se supera il valore soglia è efficace indipendentemente dalla sua intensità, la
risposta è sempre la stessa, la massima che quella fibra può dare. Ma che può dare in quali termini? Voi in
neurofisiologia, la massima ampiezza della risposta non è altro che la massima ampiezza del potenziale
d’azione. Anche nel caso della fibra miocardica o comunque dei tessuti funzionali del cuore, uno stimolo che
ha superato il valore soglia determina una massima ampiezza del potenziale d’azione qualunque sia la sua
intensità. Se la sua intensità è eccessiva finirà per allucinare la fibra ma la risposta sarà quello che è.
Bene, per il cuore però la legge del tutto o del nulla non è applicabile soltanto alla risposta elettrica ma anche
alla risposta meccanica. Vale a dire, se noi consideriamo lo sviluppo di tensione di una fibra vediamo che una
volta raggiunta la soglia, lo sviluppo di tensione è il massimo che la fibra può produrre, ma, stiamo attenti, in
quelle circostanze. Vale a dire, lo sviluppo di tensione, cioè la forza meccanica prodotta dalla fibra determina
dalle condizioni in cui viene posta la fibra. Prima di tutto il suo contenuto in termini di Calcio che può variare a
seconda della frequenza di scarica, il secondo luogo a seconda della lunghezza iniziale di riposo che la fibra
aveva quando era rilasciata. Vedremo come la lunghezza della fibra prima di essere stimolata è uno degli
aspetti che studieremo quando considereremo la cosiddetta legge del cuore o di Starling, la prossima
settimana vedremo questo.
Il contenuto di calcio è responsabile, se ricordate bene, del fenomeno della scala o di Bowditch (?) ricorda il
rifugio a 3000 m in Val Sesia.
Dunque, vi ho detto anche, che se noi aumentiamo la frequenza di stimolazione aumentiamo i numeri di
potenziali d’azione in un minuto, ciascun potenziale d’azione ha il suo plateau durante il quale il calcio entra,
ma avvicinando i potenziali d’azione l’uno all’altro riduciamo il periodo totale di riposo della fibra, quando cioè il
calcio attraverso la pompa del calcio o attraverso lo scambiatore per il sodio esce dalla fibra. Se noi, in un
minuto, aumentiamo le occasioni di ingresso per il calcio e diminuiamo le occasioni di uscita, alla fine aumenta
il calcio intracellulare e con questo aumento aumenta la tensione sviluppata, cioè aumenta la contrattività, o,
se volete usare un altro termine che troverete poi nei vostri studi, aumenta lo stato inotropo del cuore (sono
sinonimi).

Torniamo un momento ad una figura che abbiamo già preso in considerazione. Noi sappiamo che durante lo
sviluppo del potenziale d’azione la fibra miocardica si trova in stato di refrattarietà. Noi diciamo che il miocardio
ha uno stato di refrattarietà assoluto e uno stato di refrattarietà relativo. Ricordate che lo stato di refrattarietà è
in relazione al tipo di cancelli che chiudono i canali per il Sodio: la depolarizzazione avviene perché i canali del
Sodio si sono aperti. I canali del Sodio possono essere chiusi da cancelli M che permettono ancora alla fibra di
essere eccitata oppure da cancelli H che rendono la fibra ineccitabile. In condizioni di riposo il canale è chiuso
dai cancelli M, dunque, uno stimolo genera l’eccitabilità ma non appena siamo già nella fase 0, alla fine della
fase 0, in canali si chiudono per la chiusura dei cancelli H che rendono la fibra ineccitabile. I cancelli H si
aprono poi mentre si richiudono gli M durante il completarsi della ripolarizzazione. Allora noi attribuiamo la
refrattarietà alla chiusura dei canali per il Sodio ad opera dei cancelli H. Tutti d’accordo?

Allora prendiamo in esame l’andamento dell’eccitabilità. Dunque qui è indicato un potenziale d’azione del
miocardio ventricolare, la riposta contrattitile, il periodo refrattario (assoluto e relativo) e poi il periodo di normo-
eccitabilità. A partire dall’inizio della fase 0 abbiamo la comparsa di una refrattarietà assoluta ma intanto la
fibra si sta contraendo, questa refrattarietà dura fino a quando la fibra comincia a rilasciarsi ma, al periodo
refrattaria assoluto in cui nessuno stimolo per intenso che sia riesce ad attivare la fibra, fa seguito il periodo
refrattario relativo dove sono efficaci soltanto degli stimoli che sono più intensi di quanto non lo siano di norma.
Uno stimolo superiore alla norma non attiva sicuramente la fibra durante il periodo refrattario assoluto ma
l’attiva durante il periodo refrattario relativo. Poiché il plateau garantisce una durata del potenziale d’azione che
comprende quasi tutta la contrazione, noi comprendiamo che, a causa della lunghezza del periodo refrattario
assoluto e anche col contributo del periodo refrattario relativo, la fibra non può essere tetanizzata. Quando
abbiamo un nuovo impulso efficace siamo già nella fase di rilasciamento.

Bene, detto questo vediamo alcuni fatti che avvengono in concomitanza della fase 3 del potenziale d’azione.
Questi fenomeni che avvengono sono 2: uno che può essere considerato relativo all’autoinnesco della fibra:
quando la fibra si ripolarizza e ha raggiunto una polarità di –60 mV, si trova in una situazione di instabilità e
può andare incontro ad autoinnesco. Cosa vuol dire? Che un altro potenziale d’azione può insorgere in in
questo punto. Perché è instabile? Perché qui, in questo momento, anche se alle volte non si vede c’è un
brevissimo rallentamento della ripolarizzazione che si chiama potenziale postumo negativo in
corrispondenza del quale la fibra può riattivarsi da sola e magari dare due o tre risposte a ripetizione molto
ravvicinate l’una dall’altra che possono anche qui determinare la fibrillazione venticolare. Questa presenza di
potenziale postumo negativo può essere una delle cause di certe morti improvvise. Ma vi è un’altra cosa:
osserviamo ad esempio l’andamento della eccitabilità: la soglia di eccitabilità durante il periodo refrattario
assoluto è infinita, nessuno stimolo può essere efficiente; quando inizia con la frase 3 il periodo refrattario
relativo la soglia di eccitabilità incomincia ad abbassarsi fino a diventare normale. In questo periodo impulsi più
intensi di quelli normalmente capaci di evocare le risposte, se sono appunto più intensi, possono evocare la
risposta. Vediamo un po’ se qualcuno di voi pensa a cosa possa essere dovuto il periodo refrattario relativo…
[gira la cassetta! si tratta dei cancelli H e M…]

In realtà nella fase di recupero dell’eccitabilità possediamo due incavi: sono dei momenti di supereccitabilità
relativa cioè qui posso evocare la rispota con uno stimolo di una intensità minore di quanto possa fare
andando leggermente più avanti nel tempo. Questi incavi sono molto pericolosi perché se uno stimolo, ad
esempio quello di un pacemaker, ecco quello che vi ho detto prima, interferisce con questo potenziale d’azione
durante questo incavo può indurre la fibrillazione ventricolare.
Chi aveva scoperto la presenza di questo momento di supernormalità relativa aveva chiamato questo incavo
“periodo vulnerabile”. Se una fibra viene colpita da uno stimolo durante il periodo vulnerabile questa fibra può
andare incontro a fibrillazione e propagare la fibrillazione a tutto il resto del cuore. Questo viene detto ancora
oggi il periodo vulnerabile di Wiggers.
Dunque, per concludere, vi faccio vedere alcuni effetti dell’aumento della frequenza sui potenziali d’azione:
aumentando la frequenza di stimolazione noi osserviamo che i potenziali d’azione diventano più corti, abbiamo
un’accelerazione e delle depolarizzazione della ripolarizzazione, ciò non toglie che passando da questa
situazione a questa a questa a questa noi aumentiamo con la frequenza sempre l’occasione di ingresso del
calcio e limitiamo le possibilità di uscita del calcio.
Quando aumenta la frequenza di attivazione del cuore noi osserviamo che il potenziale d’azione si fa più corto:
è più rapida sia la depolarizzazione che la ripolarizzazione. Però vediamo che malgrado queste variazioni
l’aumento della frequenza causa sempre un aumento delle occasioni di ingresso del Calcio e una riduzione del
tempo totale di uscita del Calcio.

Ultima revisione: 5 marzo 2004 - Enjoy

Fisiologia

5 marzo 2004 (1h)

Conduzione muscolare dal punto vista cardiaco e ciclo cardiaco.

Il muscolo cardiaco presenta le stesse caratteristiche, dal punto di vista strutturale, del muscolo
striato. La differenza sostanziale è che mentre il muscolo striato classico ha bisogno di una
stimolazione, il muscolo cardiaco si contrae volontariamente. Dal punto di vista strutturale
ritroviamo la struttura del sarcomero con filamenti spessi e sottili; i filamenti spessi sono dati dalla
molecola della miosina, quelli sottili dall’actina. La struttura funzionale è il sarcomero, che va da
una linea Z a un’altra linea Z, vi è una zona in cui c’è, anche nel muscolo rilasciato, una parziale
sovrapposizione fra i 2 tipi di filamenti: questa zona viene indicata come banda A. Ci sono poi delle
strutture caratteristiche che sono formate da molecole del citoscheletro che servono per mantenere
in una giusta posizione i vari tipi di filamenti. Durante la contrazione, la lunghezza di ogni
sarcomero viene a essere ridotta.
Una caratteristica importante per quanto riguarda il muscolo cardiaco è la notevole presenza di
mitocondri. Infatti, differentemente dal muscolo striato il muscolo cardiaco non può andare incontro
a un debito di ossigeno. Inoltre il muscolo cardiaco, oltre a possedere un notevole numero di
mitocondri che producono una elevata quantità di ATP, è riccamente vascolarizzato. C’è una fitta
rete, quella dei vasi coronarici. Altra caratteristica importante è che la contrazione del muscolo
cardiaco è spesso indicata come una contrazione in cui il calcio che entra a livello della cellula
muscolare richiama altro calcio dai depositi intracellulari. Quindi: molti mitocondri, struttura
classica dell’apparato contrattile, l’unica differenza rispetto al muscolo striato classico è una
caratteristica forma del potenziale d’azione che è una lunga durata del potenziale d’azione, dovuta
all’apertura di canali del calcio durante la fase di plateau. Questo calcio che entra non è quello che
poi si legherà alla Troponina C che libererà il blocco della Tropomiosina e di conseguenza darà
origine alla vera e propria contrazione muscolare, bensì è semplicemente uno stimolo che indurrà la
liberazione di altro calcio dai depositi intracellulari. Quindi il muscolo cardiaco, che dal punto di
vista anatomico viene ad essere indicato come un sincizio funzionale, poichè le varie fibre vengono
ad essere unite fra loro tramite delle gap junctions, che sono formate dal punto di vista molecolare
da dei connessoni, che altro non sono che dei canali, delle strutture a canale che permettono il
passaggio dell’impulso di stimolazione da una cellula all’altra molto velocemente, allora questo
impulso arriva a livello della cellula, entra questo calcio dovuto a questi potenziali d’azione. Questo
calcio che entra che cosa fa? Attiva la liberazione del calcio contenuto a livello del reticolo
sarcoplasmatico; a livello di questo reticolo sarcoplasmatico noi abbiamo dei recettori, che sono
recettori sensibili alla rianodina . Quindi il calcio entra, non è in quantità sufficiente da determinare
la contrazione, però è in quantità sufficiente da stimolare la liberazione di calcio da queste vescicole
o stores intracellulari. In genere è indicata, questa quantità di calcio che entra dall’esterno verso
l’interno come trigger. Il calcio che entra durante la fase di plateau del potenziale d’azione è in
grado di stimolare questi recettori della rianodina posti a livello degli stores intracellulari
contenenti calcio. Il calcio a questo punto può uscire e dare l’avvio alla contrazione muscolare.
Questa contrazione muscolare nel cuore è la fase di sistole. Successivamente il muscolo cardiaco si
rilascia e, come sempre avviene, per rilasciarsi un muscolo deve eliminare il calcio. Quindi, come
viene ad essere liberato da questi stores intracellulari, così deve essere recuperato e perchè avvenga
questo recupero devono essere attivate delle pompe poste a livello degli stores intracellulari che
sono ATP dipendenti. Questo calcio entra dall’esterno verso l’interno, attiva questi reticoli agendo
sui recettori sensibili alla rianodina, ma nello stesso tempo è in grado di attivare una molecola
interna, una calmodulina, una delle classiche proteine intracellulari in grado di legare calcio. Il
calcio entra e fa liberare altro calcio che si lega al sistema contrattile e si ha la contrazione. Questo
calcio che entra è in grado a sua volta di legarsi alla calmodulina, che ha l’importante funzione di
attivare una proteina, indicata come fosfolambano, posta a livello della membrana del reticolo
sarcoplasmatico. Quindi il calcio entra: da una parte libera il calcio contenuto nelle vescicole e
questo dà la contrazione, dall’altra parte attiva la calmodulina che semplicemente è in grado di
attivare il fosfolambano, posto a livello della membrana del reticolo sarcoplasmatico. La funzione
del fosfolambano è quella di attivare a sua volta le pompe deputate al recupero di calcio. Queste
pompe devono recuperare il calcio, perchè al termine della contrazione il calcio viene liberato dal
sistema contrattile e non deve rimanere libero all’interno del citoplasma, ma deve essere recuperato
perchè poi dovrà essere riutilizzato. Quindi, la quantità di calcio che dall’esterno verso l’interno
entra è una quantità minima, la quantità di calcio che dagli stores intracellulari viene liberata è
molto elevata, perciò buona parte del calcio viene recuperata per azione di questo fosfolambano che
attiva questa pompa ATP-asi che fa ripristinare il calcio dal citoplasma verso gli stores
intracellulari. Quindi, il fosfolambano serve essenzialmente per far ritornare il calcio. Parte del
calcio che viene contenuto a livello della cellula dovrà essere rimandato fuori, perchè in parte era
proveniente anche dall’ambiente extracellulare. Per fare questo, entrano in azione delle altre pompe
che sono delle pompe in grado di estrudere calcio in cambio di sodio, poste a livello della
membrana plasmatica. Ovviamente in questo caso succederà che viene mandato fuori calcio e
entrerà del sodio e anche in questo caso entra in gioco un’altra pompa ionica molto importante, la
pompa sodio-potassio, che riporterà fuori il sodio entrato con lo scambio del calcio e riporterà
all’interno il potassio. Questa è la differenza principale tra la muscolatura striata volontaria e la
muscolatura involontaria tipo quella cardiaca. Quindi: un’ elevata quantità di mitocondri e
soprattutto questo calcio che chiama calcio dall’ambiente intracellulare.
Fotocopie in cui viene evidenziata la struttura classica del muscolo cardiaco, dell’actina, della
tropomiosina e del complesso delle troponine, che è la tipica struttura delle proteine regolatrici.
Quindi: l’ actina, con la sua struttura globulare, i filamenti della tropomiosina, perciò le troponine,
una volta che si lega il calcio alla troponina C viene ad essere liberato il sito dove l’actina si legherà
poi alla miosina e verrà permessa quindi la formazione dei ponti trasversi actina-miosina e il
conseguente scivolamento dei filamenti.
Qui viene evidenziata la struttura della miosina con corpo e testa della molecola e dove avviene il
legame tra l’actina e la miosina.
In questo lucido è rappresentato il potenziale d’azione con la caratteristica forma: il plateau dove
entra calcio e questa entrata di calcio è permessa da canali del calcio a cinetica molto lenta.
L’ingresso di calcio determina il rilascio di calcio dagli stores intracellulari, la contrazione. Qui
viene ad essere recuperato il calcio: quindi le pompe ATP-dipendenti che recuperano il calcio, lo
rimmettono negli stores intracellulari e poi invece le pompe di membrana. Qui viene indicata
un’altra pompa simile a quelle che troviamo a livello del reticolo, una semplice pompa ATP-asi e
qui invece gli scambiatori calcio- sodio e sodio-potassio.

Il ciclo cardiaco.
Il cuore è formato da 2 parti: destra (dx) e sinistra (sin). Ovviamente, quella dx è legata al circolo
polmonare, quella sin al circolo sistemico. Vedete subito una differenza tra ciclo cardiaco di sin e di
dx. Il ciclo cardiaco di sin raggiunge livelli pressori molto elevati, quello di dx raggiunge valori
pressori molto più ridotti. Il ciclo cardiaco che cos’è semplicemente? Sommariamente è la fase di
sistole e la fase di diastole. In realtà, la fase di sistole comprende una sistole isovolumetrica e una
fase di efflusso. La fase di efflusso è a sua volta suddivisa in una fase di accelerazione e in una fase
di decelerazione. Quindi, in genere si dice che il cuore ha una fase di sistole (di contrazione) e una
fase di diastole (di rilasciamento). Nella sistole il calcio entra, si lega e così via, nella fase di
rilasciamento il calcio ritorna a livello degli stores intracellulari. Ricordate che il ciclo cardiaco è la
spiegazione degli eventi meccanici, essendo un muscolo prima c’è la parte in un certo senso di
stimolazione e quindi vedrete sempre prima il potenziale d’azione che nel cuore in toto sono le onde
dell’elettrocardiogramma (ECG) e successivamente c’è l’evento meccanico inteso come onde
pressorie del ciclo cardiaco. Quindi il ciclo cardiaco è l’evento meccanico e l’evento elettrico viene
visto alla luce dell’ECG. Come vedete, le singole fasi del ciclo cardiaco hanno una durata: questa è
una durata non fissa, perciò la sistole isovolumetrica ha una durata di circa 60 msec, però questa
durata risulta essere influenzata da una serie di fattori e la stessa cosa vale per la fase di diastole che
anche in questo caso avrà una durata diversa a seconda, per esempio, dell’influenza della frequenza
cardiaca. Perciò: fase di sistole, con una sistole isovolumetrica, poi una fase efflusso con
accelerazione e decelerazione. Successivamente c’è una breve fase di protodiastole e inizia, al
termine della protodiastole, la fase di diastole vera e propria. Quindi, la diastole che comprende il
rilassamento isovolumetrico, una fase di riempimento rapido, una fase di riempimento lento o
diastasi e la sistole atriale. Quindi la fase di efflusso ovviamente si riferirà a quando il sangue dal
ventricolo passa in aorta, la fase invece di riempimento si riferisce alla fase in cui il sangue
dall’atrio passa a livello ventricolare. In genere si considera il ciclo del ventricolo sin. Per
descrivere in modo completo il ciclo cardiaco bisogna considerare la pressione ventricolare, la
pressione aortica, la pressione atriale. Sono pressioni, quindi vengono espresse in mmHg. La stessa
cosa avverrà per la parte di dx: anche in questo caso una (pressione) ventricolare di dx, una atriale
di dx e non si parlerà ovviamente di aorta ma di polmonare. Oltre a queste curve di pressione, si
considerano ancora delle curve di flusso e si parla di flusso a livello della polmonare, a livello
dell’aorta e poi in alcuni grafici di ciclo cardiaco si considera anche il volume ventricolare; poi si
considera l’aspetto elettrico e quindi l’ECG e si considerano anche i toni cardiaci. Il tutto per avere
una visione completa del ciclo cardiaco. Essendo un ciclo, si può cominciare a descriverlo dove
meglio si crede. In genere si parte sempre dal punto in cui le valvole atrio-ventricolari (A/V)
risultano essere chiuse e questo anche per semplicità. Ricordatevi che la quantità di sangue che
viene ad essere espulsa durante un ciclo cardiaco viene ad essere indicata come gettata sistolica,
quindi al termine del ciclo cardiaco il cuore espelle una certa quantità di sangue che nei soggetti
normali, in condizione normali, quando le fasi del ciclo hanno durata normale è di circa 70 ml di
sangue. Questo durante un ciclo. Invece durante un minuto, quindi quando si considera anche la
frequenza cardiaca, la gettata cardiaca in questo caso volume/minuto cardiaco è data dalla gettata
sistolica per il numero di battiti e quindi si va intorno ai 4900 ml/min (perchè 70 è il volume della
gettata sistolica, 70 sono i battiti al minuto). Un altro aspetto che non bisogna trascurare è il fatto
che il ventricolo, al termine dell’eiezione, ossia al termine del ciclo cardiaco quando cioè ha espulso
la sua gettata sistolica, non rimane vuoto, bensì una certa quantità di sangue rimane all’interno del
ventricolo e viene indicata come residuo sistolico. Questo residuo sistolico è in genere all’incirca un
50 % rispetto al volume telediastolico, cioè al volume contenuto all’interno del ventricolo al
termine della fase di riempimento. Quindi: gettata sistolica → alla fine di un ciclo; gettata
cardiaca → la quantità complessiva di sangue espulsa dal ventricolo sin al termine di un minuto, e
quindi all’incirca 4900; il residuo sistolico → quello che rimane all’interno del ventricolo; il volume
telediastolico → è la quantità di sangue che è contenuta all’interno del ventricolo al termine della
fase di riempimento. Ricordatevi che il residuo sistolico è all’incirca un 50%.
Se iniziamo a vedere il ciclo cardiaco: (sui grafici) cominciamo in un punto a livello del ventricolo,
già pieno di sangue, perchè la fase di riempimento è già terminata e il ventricolo sta aumentando la
sua pressione e quindi si sta contraendo. Inoltre questa fase ha la caratteristica di esser indicata
come fase di sistole isovolumetrica, è la prima fase di sistole, isovolumetrica per un semplice
motivo: in questo momento il ventricolo è una cavità chiusa, le valvole A/V sono chiuse, le valvole
semilunari sono ancora chiuse, quindi il ventricolo si sta contraendo su una massa di sangue e sta
semplicemente sviluppando pressione. I valori pressori velocemente aumentano. Infatti se andiamo
a vedere la durata delle fasi del ciclo cardiaco vediamo che questa prima fase del ciclo dura circa 60
msec. Progressivamente questa pressione aumenta. (grafico) Questa linea tratteggiata che vedete è
la pressione aortica del precedente ciclo. Dovete immaginare una serie di cicli, uno di seguito
all’altro. Questa pressione sta progressivamente scendendo dal ciclo precedente e raggiungerà un
valore minimo indicato come pressione diastolica aortica. Quindi, il ventricolo si sta
progressivamente contraendo, le valvole A/V sono chiuse, le valvole semilunari sono ancora chiuse,
e il ventricolo è una cavità piena di sangue; questa pressione progressivamente aumenta e
progressivamente, nello stesso periodo in cui questa aumenta, la pressione posta a livello aortico sta
scendendo. Questo fa sì che, arrivati a un certo punto, avvenga l’apertura delle valvole semilunari.
A seguito dell’apertura delle valvole semilunari ovviamente il sangue passerà dal ventricolo sin
all’aorta con una fase che inizialmente è una fase di accelerazione e successivamente è una fase di
decelerazione. Le due pressioni praticamente seguono lo stesso andamento e la differenza di
velocità di accelerazione e decelerazione è dovuta ad un fenomeno in cui si considera il fatto che vi
è una massa inerziale del sangue e le resistenze poste a livello periferico. Allora: la pressione
ventricolare sale, quella aortica progressivamente scende, c’è l’apertura delle valvole semilunari, le
fasi di accelerazione e decelerazione, il flusso di sangue passa a livello aortico; successivamente
viene meno l’aumento di pressione a livello ventricolare e la pressione ventricolare tende
progressivamente a scendere. In questo punto termina la fase di eiezione e quindi il sangue non
passerà più a livello aortico, si chiudono le valvole semilunari. Quindi, questa piccola onda viene ad
essere indicata come protodiastole. A questo punto avviene la chiusura delle valvole semilunari che
si chiudono per un motivo molto semplice: perchè a livello ventricolare la pressione è minore, a
livello aortico la pressione è maggiore e c’è una sorta di reflusso del sangue dall’aorta verso il
ventricolo e di conseguenza questo determina la chiusura delle valvole. Come vedete, entrambe le
pressioni, aortica e ventricolare, progressivamente scendono, ma scendono con una velocità
notevolmente diversa e questa è dovuta alle caratteristiche della struttura della parete dell’aorta.
Vedete che la pressione aortica progressivamente scende e la ritroveremo a livello minimo,
diastolico, nel ciclo successivo. Continuando a seguire l’andamento della pressione ventricolare
vediamo che questa progressivamente scende e siamo di conseguenza nel pieno della fase
diastolica.
Se andiamo a considerare le fasi del ciclo cardiaco in relazione a quello che succede a livello
dell’ECG l’onda T indica la ripolarizzazione ventricolare e l’onda T precede la diminuzione della
pressione ventricolare. Quindi: chiusura delle valvole semilunari e si ha nient’altro che la fase di
diastole o di rilassamento isovolumetrico, perchè anche in questo caso troviamo le valvole
semilunari chiuse e le valvole A/V ancora chiuse. Quindi il ventricolo si sta rilasciando molto
velocemente, questa fase di rilasciamento è molto veloce e a livello della pressione atriale (lineetta
con i trattini più piccoli sul grafico) la pressione tende progressivamente ad aumentare. Ricordatevi
che a livello atriale c’è un progressivo arrivo di sangue e dal punto di vista anatomico la contrazione
che noi andiamo a registrare a livello del ventricolo modifica la struttura dell’atrio. Quindi succede
che progressivamente la pressione atriale che segue il movimento del ventricolo aumenta,
progressivamente la pressione ventricolare scende fino al punto in cui risulterà essere inferiore
rispetto a quella atriale. Si ha a questo punto l’apertura delle valvole A/V. Quindi: all’inizio della
sistole isovolumetrica le valvole risultavano essere chiuse - sistole isovolumetrica, chiuse le valvole
A/V e semilunari - progressivo aumento della pressione ventricolare che supera quella aortica -
successivamente fase di eiezione con accelerazione e decelerazione - chiusura delle valvole
semilunari – fase di protodiastole - progressiva diminuzione della pressione aortica – chiusura delle
valvole semilunari – inizio della fase di rilassamento isovolumetrico del ventricolo – dall’altra parte
vediamo che progressivamente la pressione a livello atriale aumenta - la pressione endoventricolare
progressivamente scende, la pressione atriale progressivamente sale - apertura delle valvole A/V.
Quindi: abbiamo iniziato la fase di rilassamento isovolumetrico – apertura delle valvole A/V - una
fase di riempimento rapido e una fase di riempimento più lento, che viene anche ad essere indicato
come diastasi. Ovviamente come tutte le fasi del ciclo cardiaco anche le fasi relative alla fase
diastolica possono essere modificate nella loro lunghezza, nella loro durata. E’ importante ricordare
che la fase del ciclo cardiaco più sensibile alle variazioni di frequenza risulta essere la fase di
riempimento, perchè è la fase più lunga del ciclo cardiaco, dove non si vengono a raggiungere
elevati livelli di pressione. E’ importante ricordare che questa fase di riempimento può essere
ridotta quando la frequenza risulterà essere notevolmente elevata. Al termine della fase di
riempimento ritroviamo la fase di sistole atriale che consiste semplicemente nella contrazione degli
atri. In un ciclo normale in genere la quantità di sangue che viene ad essere spremuta a livello
atriale non è una quantità così elevata se la durata del riempimento risulta essere rispettata. Se
invece la fase di riempimento risulta essere ridotta ovviamente anche quella minima quantità di
sangue che viene ad essere spremuta a livello atriale risulta essere importante durante la fase di
riempimento. Le stesse fasi che si trovano a livello sin si possono ritrovare anche a livello dx,
ovviamente saranno fasi in cui la pressione risulterà essere ridotta e risulteranno avvenire
leggermente prima perchè i livelli pressori risultano essere minori.
 [Link] Gianni Losano

08-03-2004
Lezione di fisiologia cardiovascolare

Il Ciclo Cardiaco

Lo stimolo è ciò che si applica dall’esterno, l’eccitamento è la variazione che

abbiamo in una fibra in seguito ad uno stimolo.
Vi è poi un termine che può essere applicato sia allo stimolo che all’eccitamento
che è l’impulso.
Il termine impulso è l’unico adatto ai tessuti seni di potenziale autonomo. Il nodo
del seno genera da sé il proprio impulso, si potrebbe usare anche eccitamento ma in
questo caso, in quanto è generato si parla di impulso.
In ogni caso distinguete bene il termine stimolo dal termine eccitamento e se delle
volte avete dei dubbi usate il termine impulso che va bene in entrambi i casi. La
volta scorsa vi è stato introdotta la contrattilità il cui studio ha comportato lo studio
del ciclo cardiaco che noi possiamo definire attraverso le tre pressioni: aortica,
ventricolare e atriale. In genere il ciclo cardiaco è fatto iniziare con la sistole
isovolumica il cui effetto è quello di far innalzare la pressione nella cavità
ventricolare con l’immediata conseguenza di chiudere le valvole atrio⋅ventricolari;
nel caso del ventricolo sinistro, come modello di riferimento per il ciclo cardiaco, di
far chiudere la valvola mitrale.
Successivamente, dopo che si è chiusa la valvola mitrale, la pressione all’interno dl
ventricolo continua a salire; la valvola aortica è ancora chiusa perché come vediamo
(fig. CT⋅5) la pressione aortica è superiore alla pressione ventricolare e quindi tiene
occlusa la valvola aortica. Quando la pressione ventricolare raggiunge e supera la
pressione aortica allora termina la prima fase della sistole che è detta sistole
isovolumica o isovolumetrica per il fatto che essendo in questa fase chiuse sia la
valvola mitrale che la valvola aortica, nel ventricolo non entra né esce sangue, di
conseguenza il volume di sangue e quindi del ventricolo rimane invariato: sistole
isovolumetrica.
Con l’apertura della valvola aortica inizia la fase di eiezione che comprende una
fase di efflusso con accelerazione e una fase di efflusso con decelerazione. Voi
potreste dire che con curve di pressione non si può parlare né di velocità né di
accelerazione né di decelerazione, se però contemporaneamente alle curve di
pressione registriamo una curva di gettata sistolica del ventricolo sinistro, noi
vediamo che ciascun punto della curva di gettata sistolica o flusso aortico, presenta
una velocità di flusso che inizialmente sale, accelera e poi si riduce
progressivamente: fase di efflusso con accelerazione, fase di efflusso con
decelerazione. Normalmente nei testi trovate fase di efflusso massimo e fase di
efflusso ridotto, la terminologia è sbagliata!
Perché se noi dividiamo, passando dalla velocità massima di efflusso, questa curva
di gettata sistolica in due parti, vediamo che la maggior parte del sangue indicato
con le aree sottese dalla curva, viene eiettato nella fase tardiva e non nella fase
iniziale quindi non è corretto parlare di questa prima fase come fase di efflusso
ridotto; si potrebbe dire l’inverso ma è bene riferirsi a ciò che è costante durante
l’eiezione ventricolare: accelerazione e decelerazione.
La differenza tra la parte iniziale e la parte tardiva dell’eiezione ventricolare non è
sempre così ben evidente, quindi alle volte può anche darsi che la quantità di sangue
eiettata nella prima fase e quella eiettata nella seconda fase siano pressoché uguali.
Ecco, non so se forse devo dire che se ciascuno di questi punti rappresenta una
velocità di flusso in quel determinato istante, i punti che descrivono il contorno
della curva, l’area sottesa dalla curva della linea [?di zero?], qui non abbiamo flusso
tranne le fasi del ciclo cardiaco diverse da quelle di eiezione, l’area rappresenta la
gettata sistolica.
Una linea che viene condotta dall’apice di questa fase, della fase di eiezione fino
alla base, divide al gettata sistolica in due quantità di sangue: una iniziale in questo
caso più ridotta e una tardiva di maggiore volume.
Tornando alle curve di pressione, osserviamo che la curva di pressione aortica
indicata con la linea tratteggiata e quella ventricolare con una linea continua (fig.
CT⋅5); vediamo perché quella pressione nella fase iniziale aumenta e nella fase
terminale, pur essendoci ancora flusso di sangue, la pressione comincia già a
diminuire. Aumenta nella fase di efflusso con accelerazione, le due curve
diminuiscono nella fase di efflusso con decelerazione.
Perché durante la fase di accelerazione le due curve di pressione ventricolare e
aortica salgono e nella fase di efflusso con decelerazione le due curve scendono?
Vediamo il problema dal punto di vista dell’aorta.
In un tubo la pressione aumenta quando la quantità di liquido che viene immessa è
maggiore della quantità di liquido che si allontana, allora noi osserviamo che nella
fase di efflusso con accelerazione c’è più sangue che entra nell’aorta del sangue che
dall’aorta si allontana nei piccoli vasi perché è maggiore la quantità di sangue che
entra nell’aorta e minore quella che esce nei piccoli vasi?
Vediamo soprattutto perché è minore in questa fase la quantità di sangue che esce
nei piccolo vasi…per l’inerzia del sangue!! Quando il ventricolo comincia ad
immettere del sangue nell’aorta trova del sangue che vi era già presente prima e che
nella diastole era fermo, allora quando questo sangue viene messe in moto dal
nuovo sangue che arriva dal ventricolo noi vediamo che ritarda la sua messa in
moto che comporta poi il passaggio nei piccoli vasi, di conseguenza la pressione
aumenta ma quando sopravviene la fase di efflusso con decelerazione noi
osserviamo che progredendo nel tempo è progressivamente minore la quantità di
sangue che viene emesso nell’aorta dal ventricolo ma nello stesso tempo il sangue
nell’aorta si è già messo in movimento e la sua inerzia ora lo spinge ad uscire
attraverso i piccoli vasi con velocità maggiore di quanto non era immesso
nell’aorta, per questo motivo noi abbiamo nella fase iniziale dell’eiezione
ventricolare un aumento di pressione e successivamente quando c’è più sangue che
esce dai piccoli vasi di quanto non ne arriva dal ventricolo una diminuzione
progressiva della pressione. Un'altra domanda che noi ci possiamo fare a questo
punto, riguarda quello che questo grafico (fig. CT⋅5) indica direi assai timidamente
perché se si registra in vivo, questo fenomeno e più accentuato, vale a dire noi
vediamo come nella fase di efflusso con accelerazione la pressione sia più elevata
nel ventricolo di quanto non lo sia nell’aorta, la cosa è abbastanza ovvia a questo
punto. Le valvole si sono aperte e il ventricolo ha cominciato a pompare sangue
nell’aorta in quanto la pressione sviluppata dal ventricolo supera la pressione del
sangue presente nell’aorta, il problema diventa più complesso quando noi
prendiamo in considerazione la seconda fase di efflusso con decelerazione, qui
vediamo che timidamente (fig. CT⋅5) è stato indicato come la pressione nell’aorta
sia superiore di quella nel ventricolo e ciò nonostante il sangue proceda dal
ventricolo, dove la pressione è più bassa, nell’aorta dove ha una pressione più alta,
questo sarebbe un po’ in contrapposizione ai concetti di un fluido che si muove
seguendo un gradiente di pressione, anche in questa diversa situazione, tra pressione
ventricolare e pressione aortica bisognerà chiamare in causa l’inerzia.
Allora, vediamo un attimo [girato verso la lavagna] cominciamo col considerare le
componenti del gradiente di pressione ventricolo⋅aortico.
Noi chiamiamo gradiente di pressione ventricolo⋅aortico con ΔP e vediamo in
quante componenti lo possiamo scomporre, allora visto che lo scomponiamo in più
componenti chiamiamo questo gradiente ΔPtot, il ΔPtot è formato dal gradiente di
pressione dovuto alle resistenze periferiche, come vediamo sono uno dei fattori
meccanici della pressione arteriosa e allora lo chiamiamo ΔPr, ΔP resistivo. Un’altra
componente è dovuta all’inerzia del sangue contenuto nell’aorta all’inizio e durante
l’eiezione e allora vediamo che oltre al ΔP resistivo il gradiente di pressione
ventricolo⋅aortico, è anche composto da una componente inerziale, un gradiente di
pressione dovuto alla presenza della massa nell’aorta più infine, se il soggetto è in
piedi, una componente gravitazionale.
Adesso per comodità consideriamo un soggetto sdraiato, così ci liberiamo della
componente gravitazionale, dunque ora si sa che quando in un gradiente di
pressione la componente inerziale prevale sulla componente resistiva, la differenza
o gradiente totale di pressione non guida il senso del movimento del fluido in avanti
o indietro dal ventricolo all’aorta o dall’aorta al ventricolo ma è piuttosto in
relazione con l’accelerazione o la decelerazione del liquido e allora proprio dalla
relazione che esiste tra gradiente di pressione e accelerazione o decelerazione del
sangue, noi osserviamo che, quando aumenta la velocità di eiezione ventricolare la
pressione ventricolare supera l’aorta quando invece, diminuisce la velocità di
eiezione è la pressione aortica che supera quella ventricolare nel caso del sistema
cuore/aorta prevale sulla componente resistiva del gradiente di pressione.
[RIPETE].
Quando noi abbiamo il passaggio di un liquido da un compartimento all’altro in un
flusso non stazionario ma che oscilla come il flusso aortico, noi vediamo che nel
gradiente di pressione dobbiamo comprendere, lasciando stare la componente
gravitazionale, almeno due componente: una ΔPr dovuta alle resistenze che ci sono
nel fluire lungo questo tubo e una componente inerziale dovuta all’opposizione che
il liquido presente dentro questo sistema incontra all’inizio e alla fine del flusso
pulsatile, e un flusso pulsatile che accelera poi che decelera, allora
nell’accelerazione l’inerzia si comporterà in un certo modo, nella decelerazione si
comporterà in un altro. In altre parole nell’accelerazione l’inerzia fa opposizione
all’accelerazione, nella decelerazione l’inerzia muove ancora sangue quando
l’immissione di flusso è rallentata. Quando noi abbiamo, in un sistema come quello
che ho descritto, la prevalenza della componente inerziale sulla componente
resistiva di una differenza di pressione, la differenza di pressione non è correlata
con il senso di movimento ventricolo/aorta, bensì è collegata con l’accelerazione o
la decelerazione del flusso. Dunque, per tradurre la cosa in concetti molto terra terra
allora io faccio presente che all’esame si possono fare due domande: quali sono i
due questi che l’andamento della pressione aortico⋅ventricolare ci pone davanti la
fase di eiezione?
La prima domanda è quella a cui ho risposto prima: perché durante la fase di
efflusso con accelerazione le due pressioni salgono e quella per cui le due pressioni
diminuiscono durante la fase di efflusso con decelerazione. La risposta è: perché
nella fase di accelerazione c’è più sangue che entra nell’aorta del sangue che esce e
nella fase di efflusso con decelerazione c’è meno sangue che arriva dall’aorta di
sangue che se ne va.
Il comportamento del sangue presente nell’aorta che prima esce lentamente durante
la fase di efflusso con accelerazione perché oppone resistenza all’ingresso del
sangue eiettato dal ventricolo la sua maggior velocità con cui esce alla fine, è
dovuta all’inerzia, cioè quando io voglio muovere un corpo con una certa massa
all’inizio questo corpo oppone resistenza, poi se ne va da solo quindi il sangue
nell’aorta richiede un certo tempo per venir messo in moto, quando viene messo in
moto tende ad andare per conto proprio resistenza, ovviamente, permettendo. La
risposta al primo quesito perché le due curve salgono e successivamente
diminuiscono è legata al rapporto dovuto all’inerzia ma anche alle modalità
dell’eiezione ventricolare per cui più sangue entra nell’aorta e meno ne esce, la
pressione sale, nella seconda fase per cui più sangue si allontana e meno ne esce, le
due pressioni scendono. In realtà visto in quel modo noi abbiamo considerato il
fenomeno puramente dal lato dell’aorta, sangue immesso nell’aorta e sangue che se
ne va dall’aorta, ma in realtà le stesse variazioni avvengono nel ventricolo perché in
questa fase di eiezione le due cavità sono comunicanti ed è come ne avessimo una
sola.
Secondo quesito; il primo riguarda l’andamento della pressione in salita e in
discesa, il secondo quesito riguarda invece il rapporto tra le due pressioni, il
gradiente tra ventricolo e aorta, anche questo è legato all’inerzia me nel modo
indicato da quella figura (fig. CT⋅5) il gradiente di pressione è ecco la risultante di
tre componenti; uno lo scartiamo, ne rimangono due, queste due componenti sono
una quella resistiva e quella inerziale, se prevale la componente inerziale su quella
resistiva il gradiente totale non è più correlato con il senso di marcia del flusso
bensì con la sua accelerazione o decelerazione. Tutti e due i quesiti hanno come
base comune il problema dell’inerzia, nel secondo caso visto però non in relazione
all’andamento nel tempo delle due pressioni in salita e in discesa; ma al gradiente
tra le due pressioni.
Alla prima domanda, quando si risponde, non si considera il gradiente di pressione,
si considera soltanto l’andamento che sostanzialmente è uguale sia per la pressione
aortica che per la pressione ventricolare. Quando termina l’eiezione ventricolare il
ventricolo comincia a rilasciarsi abbassando la pressione nella sua cavità, il sangue
allora tenderebbe a tornare dall’aorta verso il ventricolo ma l’anatomia delle
semilune dell’aorta ; fa si che la valvola si chiuda.
Il progredire del sangue verso il ventricolo viene quindi arrestato dalla chiusura
della valvola aortica. Mentre il sangue progredisce dall’aorta verso il ventricolo lo
fa con una velocità e possiede di conseguenza una energia cinetica perché la sua
velocità si riduce a zero, ma non è che questa energia scompaia di colpo, questa Ec
viene trasformata in energia di pressione, una pressione responsabile dell’aorta di
questa piccola onda aggiunta alla curva principale di pressione che dal sito della
valvola aortica si propaga verso la periferia delle arterie, questa onda è detta ONDA
DICROTA perché è la dicrote, la parte di discesa della curva, guardiamo solo la
curva di pressione dell’aorta, ecco questa è l’onda dicrota (indica la fig. CT⋅5),
mentre lo spazio tra l’onda principale e l’onda dicrota è l’incisura, che corrisponde
alla chiusura della valvola aortica, corrisponde a quella fase del ciclo cardiaco detta
protodiastole e che ha la durata di 0,02 s soltanto, il fenomeno della trasformazione
improvvisa dell’ Ec di un liquido che si muove in una direzione in energia di
pressione a causa di un ostacolo improvviso che si porta di fronte a questo liquido è
il fenomeno del colpo d’ariete. Nelle guerre medievali, l’ariete era una macchina da
guerra consistente di un lungo palo con all’estremità scolpita la testa di un ariete, di
un montone, i soldati che volevano entrare nel castello e per sfondare le porte della
città lanciavano con forza questo palo contro la porta che volevano abbattere, nello
spingere il palo vi imprimevano una energia cinetica ma quando il palo urtava
contro la porta questa Ec veniva trasformata in energia di pressione, ecco allora che
l’Ec del sangue che viene trasformata in energia di pressione che noi vediamo nella
curva di pressione aortica come onda dicrota. Dunque, dopo l’onda dicrota le 2
cavità aortica e ventricolare sono completamente separate, il ventricolo però si
rilascia, la pressione atriale è molto bassa, si riduce progressivamente fino a
diventare inferiore rispetto alla pressione presente nell’atrio, quando la pressione
nella cavità ventricolare è minore o al massimo uguale alla pressione atriale, la
valvola mitrale si riapre e comincia il riempimento del ventricolo. La fase che va
dalla chiusura della valvola semilunare all’apertura della valvola mitrale vede il
miocardio ventricolare rilasciarsi su una quantità di sangue che non può variare in
quanto essendo le due valvole chiuse, del sangue non può né entrare né uscire.
Questa fase, analogamente alla sistole isovolumica, è detta di RILASCIAMENTO
ISOVOLUMICO.
Voi capite che poiché la sistole isovolumica avviene dopo che termina il
riempimento ventricolare noi abbiamo il cuore al suo massimo di volume.
Durante l’eiezione ventricolare, il volume ventricolare diminuisce di quanto è la
gettata sistolica (GS), durante il rilasciamento isovolumica il ventricolo è al minimo
del suo volume; al massimo del suo volume durante la sistole isovolumica, al
minimo del suo volume durante il rilasciamento isovolumico; la differenza tra i due
volumi è data dalla GS.
A questo punto si è aperta la valvola mitrale durante tutto questo periodo che va
dalla chiusura della mitrale, fino all’apertura, il sangue che arriva dalle vene cave si
è accumulato nell’atrio e alla fine risulta avere una certa pressione quale quella
indicata qui (fig. CT⋅5) dalla lettera v, quindi quando la pressione ventricolare cade
al di sotto della pressione atriale, il sangue precipita dall’atrio al ventricolo e
riempie il ventricolo durante tutta questa caduta di pressione. Quando il ventricolo è
stato riempito per la massima parte allora noi vediamo che continua lentamente a
riempirsi, abbiamo quindi una fase di riempimento rapido e una fase di riempimento
lento, il riempimento lento è completato dalla sistole atriale, la sistole atriale, pur
essendo una sistole, fa parte della sistole ventricolare, infatti si è fatto partire il ciclo
cardiaco dal rilasciamento isovolumico, dalla sistole isovolumica che può essere
considerata la prima fase del ciclo cardiaco mentre la sistole atriale l’ultima fase del
ciclo cardiaco, un meccanismo attivo che completa il riempimento ventricolare.

Il periodo di riempimento ventricolare

È compreso di 3 fasi:

1. riempimento rapido - breve

2. riempimento lento - più lungo
3. sistole atriale - fenomeno che si aggiunge al riempimento lento e conclude
il riempimento ventricolare

Fenomeno attivo che quando l’atrio contraendosi spinge con forza il sangue
all’interno del ventricolo. Quando varia la frequenza cardiaca, di poco si accorcia
la sistole, di molto si accorcia la diastole, lo vedete in questo lucido (fig. CT⋅5), in
questo momento consideriamo la variazione di frequenza intesa nel senso
dell’aumento come accorciamento della diastole, quale fase della diastole sarà più
compromessa? La fase di riempimento lento ad una frequenza normale 70÷80
battiti/minuto, la maggior parte del sangue che formerà la gettata sistolica del
battito successivo entra nel ventricolo durante questa breve fase di riempimento
rapido, nel ventricolo è tornato il 75% del sangue che formerà la gettata sistolica
successiva, il 25-30% arriva al ventricolo durante la fase di riempimento lento e la
sistole atriale che lo conclude.
Impropriamente taluni testi dicono che la sistole atriale partecipa al riempimento
ventricolare in misura del 25-30% il concetto è ERRATO! Perché la partecipazione
della sistole atriale al riempimento ventricolare è in relazione diretta con la
frequenza cardiaca.
Mi spiego meglio.
Noi abbiamo un cuore che pulsa ad una determinata frequenza, immaginiamo che
in queste circostanze la sistole atriale partecipi al riempimento ventricolare nella
misura del 15-20%, aumentiamo la frequenza, viene ridotta la fase di riempimento
lento, aumenta leggermente la partecipazione della sistole atriale al riempimento
ventricolare, quando l’aumento della frequenza ha comportato una scomparsa della
fase di riempimento lento e la sistole atriale si manifesta immediatamente dopo il
riempimento rapido ventricolare si è osservato che la sistole atriale armai partecipa
per il 50% al riempimento ventricolare.
Perché per il 50%?
Perché quando compare la sistole atriale, in ventricolo non è stato ancora
completamente riempito, c’è ancora spazio, ma una sistole atriale che sia
immediatamente in parte a ridosso del riempimento rapido partecipa alla stessa
condizione di riempimento della fase di riempimento rapido, spinge nel ventricolo
attivamente quel sangue che altrimenti entrerebbe soltanto nel riempimento rapido,
ad una frequenza di 150 battiti/minuto, la sistole atriale partecipa al 50% del
riempimento ventricolare.
La frequenza è aumentata talmente per cui la fase di riempimento rapido è stata
compromessa, la sistole atriale ormai occupa una buona parte della fase di
riempimento rapido, se non ci fosse la sistole atriale, il riempimento rapido non
sarebbe di per se sufficiente a determinare un riempimento ventricolare adeguato a
generare una gettata sistolica, allora noi comprendiamo che quando è stata
totalmente cancellata dalla frequenza la fase di riempimento lento ed abbiamo solo
fase di riempimento rapido o addirittura la fase di riempimento rapido è stata
accorciata, allora esserci o non esserci la sistole atriale comporta l’esserci o non
esserci della gettata sistolica. Se non c’è la sistole atriale, per battiti ventricolari
molto vicini l’uno con l’altro, a causa della frequenza dell’atrio comporterebbe un
annullamento della gettata sistolica del battito successivo, a questo punto possiamo
dire che il ruolo emodinamico della sistole atriale vale il 100% della gettata
sistolica.
Proviamo invece a ridurre la frequenza, la fase di riempimento lento si allunga
tanto da riempire totalmente il ventricolo alla fine di questa fase di riempimento
lento l’apice si contrae ma il ventricolo non può più contenere altro sangue, a
questo punto il ruolo emodinamico della sistole atriale è diventato zero, quando il
ruolo emodinamico della sistole atriale è pari a zero per frequenze molto basse e
pari al 100% per frequenze alte.
[…] lato B
L’eiezione del sangue che ha riempito il ventricolo, noi possiamo fare alcune
considerazioni sulla relazione tra frequenza e gettata sistolica.
Immaginiamo che la gettata sistolica aumenti; dal valore normale fino alla
scomparsa della fase di riempimento lento.
La gettata sistolica si riduce in relazione alla ???? di riempimento ventricolare.
Cosa farà la gettata sistolica?
La GC rimane invariata in quanto le gettate sistoliche diminuiscono ma la
frequenza, ossia le gettate sistoliche al minuto, aumenta in modo compensatorio
alla riduzione delle singole gettate sistoliche.
Cosa succede alla pressione arteriosa in questa fase? La pressione arteriosa
aumenta.
Siamo arrivati ad una frequenza che nell’uomo si calcola attorno ai 180
batti/minuto, se la frequenza supera i 180 battiti/min nell’uomo anche la fase di
riempimento rapido viene ad essere accorciata, ne consegue che il volume/minuto,
la GC/minuto; che nella riduzione, fino alla soppressione della fase di riempimento
lento era rimasto costante, ora si riduce anch’esso. Le GS prima sono diminuite ma
di poco, di quel tanto che comporta ciascuna progressiva riduzione del
riempimento lento, ma quando è scomparso tutto il riempimento lento, viene
tagliato il riempimento rapido, di colpo si riducono notevolmente le GS e
l’aumento della frequenza o GS/min non è più in grado di compensare. La GC al di
spora di 180 battiti/min si riduce, e con essa la pressione.
Cos’ noi osserviamo che con l’aumento della frequenza dei valori di controllo a
180 battiti/min la pressione aumenta quando vengono superati i 180 battiti/min la
pressione di colpo diminuisce, perché a questo punto comincia a scendere la GS in
quanto per il taglio della fase di riempimento rapido che comporta il riempimento
del 75% di quella che sarà la successiva gettata sistolica, le GS diventano così
piccole che la loro riduzione non è compensata dalla maggiore frequenza, allora, la
GC diminuisce e con essa la diminuzione della pressione. Questo fenomeno che ha
il limite di 180 battiti/min è detto il limite critico superiore di Weinkenback. Sono
frequenze che possono essere raggiunte anche senza l’intervento del simpatico,
sono raggiunte in caso patologico, se ci fosse l’intervento del simpatico l’attività
aumenterebbe e aumenterebbe la contrattilità e avremmo un certo mantenimento
della GS e C, ma in casi patologici abbiamo un puro e semplice aumento della
frequenza. L’aumento della contrattilità dovuto al maggior numero di occasioni di
ingresso del Ca2+, caso 2, non è così sviluppato da poter adeguare frequenze così
alte alla necessità di GC. La GC si riduce solo in condizioni patologiche in cui si
vede che quando la frequenza cardiaca va superata un certo punto abbiamo la
caduta di pressione. Al contrario immaginiamo che la frequenza diminuisca come
in quei casi dei blocchi atrio·ventricolari completi.
La GS aumenta perché aumenta il periodo di riempimento lento ma non aumenta
più di tanto perché quando il ventricolo è pieno non può più ospitare altro sangue
anche se si allunga ulteriormente il periodo di riempimento lento, quando la
frequenza diminuisce, l’aumento delle dettate sistoliche può compensare gli effetti
della GC e della diminuzione della frequenza, ma quando la frequenza si abbassa
ancora sotto un certo limite, al di sotto di 40·30, questo non c’è più e allora un
ulteriore diminuzione della frequenza si accompagna ad una diminuzione della GC,
le GS aumentano ma ad un certo punto non possono più aumentare, se in questo
caso si riduce ancora la frequenza, la GS diminuisce, voi capite che come esiste un
limite critico superiore fissato a 180 battiti/min, esiste un limite critico inferiore
fissato a 30·35 battiti/min, se andiamo sotto questa frequenza il volume di liquido
scende drasticamente, volume sinonimo di GC, il limite critico inferiore è detto di
Alella.
Prendiamo ora in esame la curva di pressione atriale (fig. CT⋅5) in questo caso si
inizia con la sistole atriale, noi osserviamo che ci sono tre onde positive A, B, C e
tre onde negative, abbassamenti x, y. L’onda A avviene quando la mitrale è aperta e
l’atrio si contrae completando il riempimento ventricolare siccome in questo
momento atrio e ventricolo formano una sola cavità l’onda di pressione A che si
genera nell’atrio per la sua contrazione, viene propagata anche al ventricolo.
Vediamo adesso l’onda C. quando inizia la sistole isovolumica le cuspidi della
mitrale si chiudono e tendono in parte a protrudere nell’atrio con la loro convessità.
Cosa vuol dire protrudere?
[Verso la lavagna disegna i lembi della mitrale aperti].
Nella sistole isovolumica la pressione aumenta e le valvole si chiudono e a causa
dell’aumento di pressione protrudono nell’atrio diminuendone il volume della
cavità, protrudere non vuol dire estroflettere, poiché l’estroflessione è impedita
dalla presenza delle corde tendinee. È possibile l’estroflessione quando, ad esempio
nella endocardite purulenta venga distrutta una corda tendinea allora in questo
momento si crea una grave incompetenza della valvola mitrale quando venendo il
lembo estroflesso nell’atrio, il sangue tende a tornare nell’atrio e la funzione della
valvola mitrale scompare. Ecco allora che l’onda C è dovuta alla chiusura della
valvola mitrale. Terminata l’onda C, il ventricolo inizia il suo svuotamento, il
ventricolo diventa più piccolo e apice e base si avvicinano; l’apice però appoggia
sul centro frenico e di li non può spostarsi allora sarà la base del ventricolo che si
abbassa, il soffitto del ventricolo e anche l pavimento dell’atrio si abbassano e
l’atrio aumenta di volume e al suo interno la pressione scende; ecco allora che
questa onda negativa, perché verso il basso, x è dovuta alla riduzione di volume del
ventricolo dovuta all’abbassamento del pavimento dell’atrio durante l’eiezione
ventricolare. Tuttavia il sangue continua ad arrivare dalle vene cave e non può fare
altro che accumularsi nell’atrio perché la mitrale è chiusa, la pressione in cavità
aumenta fino a quando la pressione ventricolare scendendo non diventa inferiore
alla pressione atriale ed allora abbiamo l’apertura della mitrale e l’inizio della fase
di efflusso con accelerazione, indicato con l’onda V dovuta semplicemente
all’apertura della mitrale quando alla fine del rilasciamento isovolumico la
pressione del ventricolo cade al di sotto della pressione atriale, questa pressione
stava salendo per accumulo del sangue, ad un certo punto diminuisce perché il
sangue si sposta dall’atrio al ventricolo. L’onda negativa y invece segna il
passaggio tra la fase di riempimento lento e il momento in cui cessa la diminuzione
della pressione in atrio e nel ventricolo e la pressione diventa prossima allo zero e
tale si mantiene per tutto il tempo del riempimento lento.
Dove noi abbiamo questo cambiamento di direzione, prima scendevano poi
diventavano orizzontali e magari salgono un po’ le due pressioni perché adesso il
sangue si accumula nel ventricolo e l’atrio è in comunicazione col ventricolo e le
due pressioni aumentano leggermente ma nel passaggio tra la fase di riempimento
rapido e la fase di riempimento lento ecco che abbiamo l’onda negativa y.
Io fino ad ora vi ho descritto il ciclo del ventricolo sinistro; il ciclo del ventricolo
destro è rappresentato in questo modo (fig. CT·5 basso) dunque la durata
complessiva delle fasi del ciclo del ventricolo destro sono esattamente le stesse
visto per quello sinistro, ma noi sappiamo che il ciclo polmonare è un circolo a
bassa pressione ne consegue che il tempo necessario alla pressione nel ventricolo
destro per superare la pressione presente nell’arteria polmonare che era molto pi
bassa di quella presente nell’aorta è il doppio, la pressione nell’aorta è circa un
sesto della pressione nella polmonare, a raggiungere una pressione più bassa il
ventricolo corrispondente impiega meno tempo di quanto non impieghi l’atrio o
ventricolo a raggiungere una pressione[…]. Infatti la sistole isovolumica per il
ventricolo sinistro dura 0,06 s, per il destro dura 0,02 s, non solo, lo stesso si
verifica nella fase di rilasciamento isovolumico. Ovviamente siccome la durata
complessiva del ciclo cardiaco è lo stesso la diminuzione delle due fasi
isovolumiche si accompagnano ad un aumento della durata della fase di eiezione,
nel suo complesso la fase di efflusso con accelerazione ed efflusso con
decelerazione. La durata è minore ma la conformazione della curva del ventricolo
di destra è molto simile a quella del ventricolo di sinistra, che , per
l’organizzazione in serie delle sezioni di tutto l’apparato cardiovascolare il volume
totale della gettata sistolica del ventricolo di sinistra è esattamente uguale al
volume totale della gettata sistolica di destra.

Toni Cardiaci

Cosa sono questi toni cardiaci?

Sono dei suini generati soprattutto dalla chiusura delle valvole atrio·ventricolari e
dalle valvole aortica e polmonare.
Abbiamo un primo tono che avviene in corrispondenza della sistole isovolumica
che ci segnalala chiusura delle valvole atrio·ventricolari: mitrale e tricuspide. Alla
fine dell’eiezione in corrispondenza della protodiastole abbiamo il secondo tono
che segnala la chiusura delle valvole aortica e polmonare. Dunque questi toni sono
dovuti alla chiusura delle valvole ma non sono generati dall’urto dei lembi
valvolari.
Il primo tono che ha durata di 0,10÷0,17 s presenta dalle vibrazioni a frequenza da
25 a 50 cicli/sec; se fossero i lembi valvolari a generare questo suono non
potrebbero essere in un liquido come il sangue perché il sangue smorza subito
questo suono e quindi noi non avremmo questi 25÷50 cicli/sec.
Come nascono allora queste vibrazioni?
La base delle valvole è inserita sull’ostio il quale è inserito sul miocardio, quando
gli orifizi valvolari si chiudono trasmettono degli impulsi che fanno vibrare le
pareti del miocardio ed è per questo che noi sentiamo questo suono non come
effetto diretto dell’urto dei lembi valvolari le cui oscillazioni sono subito smorzate
dal sangue. Nel caso del primo tono è il miocardio ventricolare che si mette a
vibrare, nel caso del secondo tono è in parte miocardio ventricolare ma in parte, e
soprattutto l’aorta in quanto la valvola aortica e la valvola polmonare sono situate
su delle pareti arteriose. Il secondo tono ha una breve durata, non supera mai gli
0,10 s, ad una frequenza di 50÷200 cicli/sec.
Se noi poniamo il fonendoscopio sulle pareti dove meglio sentiamo entrambi i
suoni, noi sentiamo più cupo, più basso e di maggiore durata il primo tono, più alto
e di breve durata il secondo tono.
Il primo tono a causa del fatto che è dovuto alla vibrazione delle pareti ventricolari
viene percepito molto bene dove la massa miocardia va a contatto con la parete del
torace: questo punto è situato al quinto spazio intercostale lungo la linea
medioclaveare, linea che scende mediana dalla clavicola sulla gabbia toracica dove
questa incrocia il secondo spazio intercostale la punta dl ventricolo poggia sulla
parete toracica e noi possiamo udire bene il primo tono, il focolaio di ascoltazione
non è la proiezione sul torace della sede della valvola.
Il secondo tono lo sentiamo al secondo spazio intercostale mentre per il primo tono
non è facile ascoltare separatamente quello relativo alla chiusura della mitrale e
quello relativo alla chiusura della tricuspide, per il secondo tono p più facile
distinguere, anche come focolaio di ascoltazione quello dovuto alla chiusura della
valvola aortica e quello dovuto alla chiusura della polmonare.
Attenzione.
La componente aortica del secondo tono è molto ben udibile nel secondo spazio
intercostale destro 2 cm all’esterno del margine sternale, la componente polmonare
del secondo tono è meglio udibile al secondo spazio intercostale sinistro 2 cm
all’esterno dello sterno.
La valvola che fa capo al ventricolo sinistro, l’aorta, è udibile a destra, quella che
fa capo al ventricolo destro è udibile a sinistra.
Noi sentiamo queste arterie quando queste sono più vicine alla parete toracica, dal
ventricolo sinistro l’aorta nasce e si sposta e destra e allora nel secondo spazio
intercostale destro diventa molto vicina alla parete toracica.
L’arteria polmonare nasce dal ventricolo destro però gir a passo di vite verso
sinistra e viene quasi a contatto con la parete toracica nel secondo spazio
intercostale a sinistra. Questo è il motivo per cui i suoni delle due valvole sono
apparentemente invertiti rispetto alla loro origine dai ventricoli.
In genere percepiamo questi due toni, ma in certi soggetti giovani, longilinei, magri
è possibile registrare anche un terzo e quarto tono altrimenti udibili solo con la
fonocardiografia; mettendo cioè microfoni sulle varie pareti del torace facendo
delle registrazioni.
Questi terzo e quarto tono sono dovuti a piccolissime alterazioni.
Il terzo tono è dovuto alla rapida caduta di sangue nel ventricolo nella fase di
riempimento rapido. Il sangue cadendo dall’atrio al ventricolo può far vibrare il
ventricolo ed emettere il terzo tono.
Vi è poi un quarto tono dovuto alla messa in tensione del miocardio atriale durante
la sistole atriale, le fibre del miocardio si tengono in tensione durante la
contrazione e possono generare dei suoni e questo vengono percepiti come quarto
tono.
È interessante notare come può essere udibile ma non riconoscibile, perché?
Perché il quarto tono compare alla fine della diastole ventricolare, nella sistole
atriale, subito vicino il primo tono del ciclo successivo generato dalla sistole
isovolumica quindi noi alle volte vediamo che il quarto tono è molto a ridosso del
primo tono del ciclo successivo e per questo difficile da riconoscere, in condizioni
normali il primo, secondo, terzo e quarto tono sono riconoscibili in pochi individui.
In condizioni patologiche però si possono manifestare, noi abbiamo delle situazioni
di insufficienza ventricolare molto gravi in cui il miocardio è in pessime condizioni
tali da consigliare il trapianto in cui la frequenza cardiaca è aumentata e il terzo,
quarto tono sono diventati udibili. Questo ritmo ad elevata frequenza e i quattro
toni, viene chiamato ritmo di galoppo perché sembra il galoppo di un cavallo o i
versi del libro ottavo dell’Eneide. Quando noi abbiamo quel ritmo di galoppo la
prognosi è in genere infausta.
I toni cardiaci non vanno confusi con i rumori cardiaci meglio detti rumori di
soffio; noi posiamo avere soffi che compaiono durante la fase di eiezione e si
chiamano soffi sistolici oppure soffi che compaiono durante il riempimento
ventricolare: soffi diastolici.
Questi rumori di soffio avvengono per alterazioni o vizi delle valvole.

Soffi sistolici

Intervengono durante la fase di eiezione o per stenosi della valvola aortica o per
incompetenza o insufficienza della valvola mitrale. La generazione dei soffi
richiede la formazione di vortici piuttosto intensi, questi vortici avvengono
attraverso il passaggio normale del sangue nell’aorta durante l’eiezione
ventricolare se però la valvola aortica è ristretta e oppone resistenza all’eiezione
ventricolare, i vortici che si formano sono intensi tali da generare un rumore di
soffio, ecco allora il soffio sistolico che compare il ventricolo spinge il sangue
attraverso[…].
Nella sistole se la valvola atrio·ventricolare, la mitrale, è insufficiente,
incompetente, del sangue passa a ritroso dal ventricolo all’atrio e nel suo
movimento a ritroso genera un soffio come il precedente presente durante la
sistole, durante la fasi di eiezione.

Soffi diastolici

Possono essere dovuti o all’insufficienza aortica, la valvola aortica è insufficiente o

incompetente, durante la diastole del sangue attorno all’aorta nel ventricolo
generando vortici e rumori di soffio.
Vediamo che abbiamo soffi diastolici nell’insufficienza aortica ma abbiamo anche
soffi diastolici quando la valvola mitrale è ristretta e il sangue passa con difficoltà
attraverso la valvola mitrale: stenosi mitralica.
In quale parte della diastole noi possiamo ascoltare il soffio diastolici in caso di
stenosi mitrale?
Nella fase terminale, perché c’è la sistole atriale!! Quando l’atrio spinge a forza il
sangue nel ventricolo destro e quindi l’alterazione nella diffusione dell’impulso che
avvengono in un atrio avvengono anche nell’altro, l’atrio sinistro nella stenosi
mitrale viene disteso dal fatto che non si può pompare adeguatamente il sangue nel
ventricolo alla fine della fase di riempimento, durante la sistole atriale; viene
disteso, si ingrossa e ad un certo punto comincia a manifestare delle alterazioni
nella conduzione dell’impulso compare la cosiddetta fibrillazione atriale, una
aritmia in cui non c’è più una contrazione efficiente dell’atrio, la sistola atriale
scompare ed è sostituita dalla contrazione delle varie fibre del miocardio atriale
destro e sinistro in modo totalmente asincrono. L’insorgenza della fibrillazione
atriale è un segno che il vizio valvolare è peggiorato o meglio che le conseguenze
emodinamiche del vizio sono arrivate ad un certo grado di gravità però non
dobbiamo farci confondere dal fatto che quando compare la fibrillazione atriale
scompare il soffio diastolici, perché se il soffio è dovuto alla contrazione dell’atrio
e la contrazione dell’atrio no può avvenire perché sostituita dalla fibrillazione, il
soffio è scomparso. State Attenti a non farvi confondere con la scomparsa del
soffio, c’è fibrillazione e non soffio, il paziente non migliorato ma è peggiorato!
In questa figura (fig. CT·7) sono indicate le variazioni della sistole e della diastole
per l’aumento della frequenza, guardate qui, c’è una situazione di controllo dove la
sistole dura 0,34 s e la diastole 0,66 s con l’aumento della frequenza si accorciano
sia sistole che diastole me mentre la sistole passa da 0,34 a 0,20 la diastole da 0,66
passa a 0,13 questa maggiore incidenza nella frequenza sulla durata della sistole e
della diastole spiega tutto il discorso che vi ho fatto nella ore precedente:
frequenza, GC e GS, il risvolto emodinamico nella variazione di frequenza è dato
soprattutto dalla variazione della durata della diastole.
Termino questa mia lezione proponendo un modo diverso a quello descritto prima
come funzione del tempo delle fasi del ciclo cardiaco. Quella che voi vedete è
l’ansa pressione/volume (fig. CT·6), in questo grafico noi non abbiamo il tempo
che invece in questo altro (fig. CT·6) indicava il progredire delle fasi, qui noi
abbiamo un’ansa ottenuta mettendo per ciascun ciclo cardiaco sull’asse delle
ascisse il volume ventricolare e sull’asse delle ordinate la pressione nella cavità
stessa. Cominciamo dall’istante in cui il ventricolo ha raggiunto il massimo del suo
volume, terminato il riempimento ventricolare, insorge la sistole isovolumica senza
che si abbia alcuna variazione di volume ecco che noi osserviamo la pressione
salire, dopo la fase isovolumica abbiamo l’eiezione ventricolare compresa nella
fase di efflusso con accelerazione una fase di efflusso con decelerazione. Il
risultato totale dell’eiezione è la riduzione del volume dal valore diastolico a quello
minore sistolico ma vediamo che in queste fasi di eiezione la pressione varia
insieme al volume dapprima la pressione sale quando abbiamo la fase di efflusso
con accelerazione poi discende nella fase di efflusso con decelerazione, il volume
ventricolare si è ridotto quando si sono chiuse le valvole inizia il rilasciamento
ventricolare
[cambio cassetta]
…il volume aumenta e nella prima fase di riempimento abbiamo anche una
riduzione della pressione, nella seconda la pressione tende a salire ed abbiamo il
completarsi dell’aumento dl volume. La GS, stroke volume, è dunque data dalla
differenza tra volume diastolico e volume sistolico, noi vedete qui,
indicativamente, si partiva da un volume diastolico o telediastolico alla fine della
diastole di 120 ml alla fine della sistole il ventricolo non è vuoto, contiene ancora
del sangue che qui sono indicate con 40 ml, sono almeno 60ml, rimane nel
ventricolo una quantità di sangue, la quantità di sangue che noi abbiamo dopo che
si è compiuta l’eiezione rappresenta il residuo sistolico.
Secondo voi la superficie contenuta nell’ansa cosa rappresenta? È data dal prodotto
della pressione per il volume (GS)…il lavoro cardiaco! L= p ·ΔV: p è la pressione
contro cui viene eiettato il sangue, la pressione dell’aorta durante l’eiezione
ventricolare.
 Fisiologia – lezione del 9 marzo 2004.

... pressione e volume del ventricolo sinistro.

Dunque, voi vedete che l’eiezione ventricolare inizia per un valore di volume ventricolare indicato sull’asse
delle ascisse, che in questo caso è dato in 120 ml. L’eiezione ventricolare si compie e alla fine dell’eiezione
ventricolare abbiamo ancora 40 ml di volume in questo caso telesistolico. Questo volume presente alla fine
della sistole ci dice che il cuore non si è completamente svuotato nella sistole, ma è rimasta una quantità di
sangue che è definita residuo sistolico (RS) o volume telesistolico, vale a dire il volume presente dopo che si è
compiuta la sistole.
Vediamo allora di mettere in relazione alcuni di questi volumi cardiaci.
Innanzitutto, noi sappiamo che la differenza tra il volume telediastolico (VTD) e RS è la gettata sistolica (GS).
La GS in un soggetto normale è di circa 70 ml. Questi 70 ml sono entrati nel ventricolo durante la diastole, e
sono quindi uguali al ritorno venoso diastolico (RVD). RVD e GS hanno, in condizioni semisterili (?), lo stesso
valore: tanto è il sangue che entra, tanto è il sangue che esce. Dopo la GS rimane nel ventricolo un RS uguale
o solo poco inferiore alla GS; per ragioni di semplificazione immagino RS = 70 ml. La GS inizia quando al RS
rimasto dal battito precedente si somma il RVS; la somma di queste due componenti mi dà un volume
telesistolico di 140 ml. Di questi 140 ml che contiene, la metà vengono espulsi come GS. Ne consegue che
possiamo esprimere la GS sia come valore assoluto (70 ml, che possono essere 50 ml, opp. 10 ml, ecc.), ma
anche in percentuale del VTD. Osserviamo allora che in condizioni normali la GS è il 50% del VTD. Se
esprimiamo la GS in termini percentuali del VTD, la chiamiamo frazione di eiezione. La frazione di eiezione è
importante per distinguere un’insufficienza ventricolare compensata da un cuore normale. Nel cuore normale,
immaginiamo che GS sia 70 battiti al min e che lasci in cavità RS = 70 ml. La frazione di eiezione è 50. Ad un
certo punto, il miocardio ventricolare può diventare insufficiente, vale a dire contrarsi in modo più debole;
questo comporta una riduzione della GS. Immaginiamo che la GS si riduca a 50; dove sono finiti gli altri 20 ml
che pure erano arrivato con RV? Sono rimasti nel ventricolo ad aumentare RS. Se RV continua ad essere
normale, ma RS è aumentato, VTD non sarà più 70. A causa di questo aumento, la GS può tornare normale.
Questo > VTD ventricolare permette al cuore (come vedremo tra poco quando studieremo la legge di Starling)
di pompare di nuovo ad ogni battito la sua GS normale. La GS normale è il compenso di quell’insufficienza
ventricolare, ma che è possibile perché cuore è aumentato di volume. Se il RS è salito a 90 ml, con il RV
sempre di 70, avremo 160 ml di VTD. 70 ml di GS (tornata normale) rispetto ai 160 ml non sono più il 50%. La
frazione di eiezione è diminuita e questo ci permette di dire che, malgrado la GS sia normale, quel cuore è
insufficiente. Siccome la GS è tornata normale, diciamo che quell’insufficienza è compensata, ma il fatto che
la fraz. eiezione sia scesa al di sotto 50% ci dice che siamo di fronte ad un’insufficienza.
Detto questo, dobbiamo considerare la regolazione della forza di contrazione (FC) del cuore. Per introdurre
questo argomento vorrei richiamare vostra attenzione su 2 termini:
• Precarico, dato dal grado di riempimento ventricolare. Quanto > è il riempimento ventricolare, quanto
> è VTD ventricolare, tanto > è il precarico. Poiché l’aumento del VTD ventricolare comporta anche un
aumento della pressione diastolica (PD) all’interno del ventricolo (intorno a 0 o a pochi mmHg),
possiamo esprimere il precarico sia in termini di VTD sia in termini di PD ventricolare.
Sostanzialmente il precarico è il carico che il cuore ha al suo interno prima di cominciare a contrarsi.
• Postcarico, è il carico che si manifesta nell’istante in cui la valvola aortica o polmonare, a seconda del
ventricolo, si apre. Il postcarico può essere iniziale o variabile. Il postcarico iniziale è sostanzialmente,
anzi si identifica con la PD aortica, la pressione minima aortica. La PD è la prima pressione che il
ventricolo incontra nell’aorta quando si aprono le valvole semilunari alla fine della sistole isovolumica.
Questo è il postcarico iniziale, che ovviamente ha un’azione limitante sulla GS perché fa un po’ come
il tappo della bottiglia dello spumante che limita la fuoriuscita di liquido. Ma abbiamo anche il
postcarico variabile. Nel momento in cui è iniziata l’eiezione ventricolare, la pressione in aorta
aumenta; la pressione è aumentata perché è stato immesso sangue, ma questa nuova pressione
diventerà postcarico per il prosieguo dell’eiezione ventricolare. L’eiezione ventricolare prosegue, la
pressione sale e diventa postcarico per il prosieguo dell’eiezione. Il postcarico quindi aumenta
aumenta aumenta, poi magari comincia a diminuire dopo che è stata raggiunta la pressione massima
 sistolica. È quindi un postcarico variabile durante tutta l’eiezione ventricolare. E, notate bene, il
postcarico variabile è il cuore stesso che se lo conferisce, perché nel momento in cui eietta il sangue
fa variare la pressione nell’aorta. Quindi il cuore stesso è responsabile del postcarico variabile che
incontra durante l’eiezione.
La FC deve variare sostanzialmente quando il nostro organismo, i nostri tessuti hanno bisogno di un > apporto
di sangue, quando cioè deve aumentare la gettata cardiaca al min. La situazione più evidente di questo è
l’esercizio fisico: durante l’esercizio fisico la gettata cardiaca deve aumentare. Vediamo allora quali sono i
meccanismi che regolano la FC.
La regolazione della FC del cuore può essere intrinseca o estrinseca. È intrinseca se dipende da modificazioni
che avvengono nel miocardio, estrinseca se queste modificazioni sono causate da fattori esterni (nervosi e
umorali). Dunque, la regolazione intrinseca può essere eterometrica o omeometrica. Eterometrica significa
che la variazione della FC dipende dalla variazione della lunghezza delle fibre del miocardio o, se vogliamo,
da un aumento del VTD del miocardio. Il caso che vi ho accennato precedentemente del cuore che diventa
insufficiente, aumenta il RS e quindi il VTD che ripristina la GS iniziale, è un caso regolazione eterometrica. La
GS è tornata normale perché un cuore più disteso con le fibre di una lunghezza > del normale, è riuscito a
produrre una > FC. Quello che vi ho detto in poche parole costituisce la legge del cuore o legge di Starling (o
anche legge di Frank, Maestrini e Starling). La regolazione omeometrica significa che le proprietà intrinseche
del cuore fanno variare la FC senza aver bisogno di una variazione della misura della cavità ventricolare,
senza bisogno di uno stiramento delle fibre. Uno dei meccanismi di regolazione omeometrica è il fenomeno di
Bowditch. L’aumento della frequenza cardiaca significa un aumento Ca2+ intracellulare e con questo della FC.
Vi è poi il fenomeno di Anrep a cui ho messo un punto interrogativo per indicare che non è assolutamente
detto che vi sia una regolazione assolutamente omeometrica. È possibile che si tratti anche in questo caso di
regolazione eterometrica in cui l’aspetto eterometrico è un po’ mascherato. La regolazione estrinseca è
sempre omeometrica, non ha bisogno di una variazione della lunghezza delle fibre, e può essere dovuta fattori
nervosi e umorali.
Variazione della FC non significa necessariamente variazione della contrattilità. La FC può aumentare anche
se non aumenta contrattilità. Dunque, secondo il meccanismo di Starling (regolazione intrinseca eterometrica)
e il fenomeno di Anrep (regolazione intrinseca omeometrica), la FC può aumentare anche se la contrattilità
resta invariata. Nel in fenomeno di Bowditch e nella regolazione estrinseca nervosa e umorale, invece, la FC
aumenta in quanto è aumentata la contrattilità. La FC aumenta sempre quando aumenta la contrattilità, ma la
FC può aumentare indipendentemente dall’aumento della contrattilità. Descrivendo il meccanismo di Starling
si chiarirà questo concetto.
Cominciamo con gli esperimenti di Frank. Frank ha utilizzato un cuore isolato di rana che si contraeva in modo
del tutto isometrico. Ha preso un cuore di rana e, attraverso l’aorta, l’ha inserito al termine di una provetta.
Nella provetta c’era soluzione fisiologica, ossigenata che manteneva chiusi i lembi della valvola semilunare
aortica. Il ventricolo non poteva pompare liquido nella provetta. Il liquido serviva perché, non potendo entrare
nel ventricolo, percorreva il circolo coronario e forniva di ossigeno il cuore. Frank allora misurava la pressione
nel cuore della rana a vari gradi di riempimento, che determinava dall’esterno: metteva un palloncino elastico
e insufflava aria nel palloncino distendendo progressivamente il ventricolo.
Patterson ha immaginato di applicare i dati ottenuti da Frank ad un cuore di cane di altre dimensioni e ha
ottenuto un diagramma. Si ha la curva 1 di pressione telediastolica all’interno del ventricolo, la curva 2 di
pressione sistolica all’interno del ventricolo quando cuore si contrae e la curva 3 ottenuta per differenza 2 – 1,
che rappresenta cioè la pressione sviluppata. Immaginiamo di essere ad un riempimento del cuore di 50 ml;
questi 50 ml distendono il ventricolo e gli imprimono questa press già in diastole. Il cuore viene fatto contrarre
e la pressione sale a questo punto. Se noi a questo valore di pressione sistolica raggiunto togliamo il valore
preesistente di pressione diastolica, otteniamo la pressione sviluppata, cioè quella aggiunta alla pressione
preesistente.
Prendiamo un minimo riempimento ventricolare nel cuore di cane immaginato da Patterson al di sotto di 10 ml.
La pressione a quel valore di riempimento è 0, ma il riempimento varia un po’, le dimensioni ventricolari
variano un po’. È > a VTD ovviamente. Se facciamo contrarre il ventricolo, vediamo che aumentando VTD
aumenta la pressione sviluppata; se ad un certo punto superiamo i 10 ml e arriviamo a 20, vediamo che c’è
già una certa pressione nel ventricolo. Se ora faccio contrarre il cuore ottengo questo valore di pressione, ma
se da questo valore di pressione sistolica raggiunto sottraggo quest’altro valore di pressione preesistente
ottengo questo altro valore di pressione che è quella vera sviluppata; l’altra pressione c’era già. Il ventricolo
contraendosi ha raggiunto un certo valore di pressione sistolica, ma quella sviluppata non è il valore reale
della pressione sistolica raggiunta, ma è il valore della pressione raggiunta – quella preesistente.
Adesso, per un momento, dimentichiamo questo caso e guardiamo soltanto la pressione diastolica
preesistente e quella sistolica raggiunta. Io aumento il VTD e vedo che secondo questa curva aumenta la
pressione diastolica ventricolare. Faccio a tutti questi volumi contrarre il cuore e vediamo che la pressione
sistolica raggiunta aumenta fino ad certo punto, ma poi comincia a diminuire. Io aumento il VTD ventricolare e
osservo che la pressione sistolica massima aumenta fino ad un certo punto, ma dopo aver raggiunto in questo
caso 30 ml, un’ulteriore ingrandimento del ventricolo mi fa declinare la pressione massima raggiunta. A questo
punto considero di nuovo la curva 3: l’aumento del VTD mi fa diminuire, ancora di più della curva 2, la curva 3
(valore della pressione sviluppata) perché a mano a mano che allargo le dimensioni del ventricolo ottengo
sempre una maggiore pressione diastolica; se io sottraggo dalla pressione sistolica questo valore di pressione
preesistente sempre maggiore vedo che la pressione sviluppata è assai minore della pressione sistolica
raggiunta.
Ad un certo punto, per una distensione estrema del ventricolo, più del doppio del volume per avere il massimo
sviluppo di pressione, vedo che raggiungo un valore enorme di pressione diastolica, ma se faccio contrarre il
ventricolo questo non risponde. La pressione sistolica diventa uguale a quella diastolica. Togliendo alla
pressione sistolica quella diastolica, vedo che la pressione sviluppata è 0, come quando il muscolo scheletrico
era disteso al massimo.
Dal grafico di Patterson ottenuto con i dati di Frank ricaviamo che la distensione del ventricolo, la distensione
delle fibre miocardiche, entro certi limiti fa aumentare la pressione sviluppata da un preparato che si contragga
in modo del tutto isovolumico. Il preparato si contrae in modo isovolumico perché il ventricolo contraendosi
non può aprire la valvola tenuta chiusa dalla colonna che c’è sopra.
Posso dire che, entro certi limiti, la distensione delle fibre, l’aumento del VTD, fanno aumentare la FC. La
pressione è una F/S, quindi la distensione delle fibre fa, entro certi limiti, aumentare la FC. Superati quei limiti,
ogni ulteriore incremento della distensione fa diminuire la tensione massima raggiunta, la tensione sviluppata
e quindi la FC. Oltre una lunghezza ottimale delle fibre, oltre un VTD ottimale, un’ulteriore distensione delle
fibre, un’ulteriore aumento del VTD fanno diminuire la forza sviluppata e quindi la FC.
Starling, incuriosito da questi risultati, ha voluto prendere in considerazione non più un cuore che si
contraesse in condizioni isovolumiche o isometriche, bensì un cuore in grado di generare una GS. Cioè si è
passati da questa situazione di cuore che non lavora (non working heart) a quella del working heart. Prima si
trattava di un non working heart perché non c’era spostamento di sangue, ma solo un aumento della
pressione del sangue contenuto in cavità, quindi non c’era lavoro. Nel preparato di Starling vediamo che
durante la manovra si ha un lavoro.
È difficile realizzare il preparato di Starling perché quando si arriva ad avere quello che voi vedete, il cuore è
generalmente insufficiente.
Starling, che ha comunicato i suoi risultati nel 1923, ha allestito il preparato che vi descrivo. Ha preso un cane
in anestesia generale, gli ha aperto torace e ha lasciato intatta la circolazione polmonare. L’animale quindi
poteva respirare a pompa, ma il circolo generale era derivato in questo sistema. Dunque, dall’arco dell’aorta
nel cane si diparte un’art. anonima che dà origine successivamente alla succlavia dx, alla carotide comune dx,
ma anche alla carotide comune sx, che nell’uomo parte direttamente dall’aorta. Rimane fuori la succlavia sx.
Starling incannulava l’art. anonima e occludeva l’art. aorta al di sotto della succlavia sx e occludeva anche la
succlavia sx. Tutto il sangue pompato dal ventricolo sx non poteva far altro che prendere questa via. Lungo
questo tubo chiamiamolo arterioso inseriva un manometro per controllare la pressione che ci poteva essere.
Un altro manometro era inserito, passando attraverso l’atrio sx, nel ventricolo sx per misurare la pressione
ventricolare. Dunque, il sangue che il ventricolo sx pompava prendeva questa via e arrivava a questo
dispositivo, chiamato resistenza di Starling. È costituito da 2 tubi uno dentro l’altro: il tubo esterno è
inestensibile di vetro, quello interno di gomma elastica ed estensibile. Tra i 2 tubi c’è uno spazio in cui,
attraverso un’apertura, Starling poteva insufflare aria. Un manometro registrava la pressione dell’aria. Quando
pompava aria, il tubo interno si collassava, si restringeva, aumentando la resistenza al passaggio del sangue;
in questo modo era come se Starling facesse aumentare le resistenze periferiche totali. Noi vediamo che in
parallelo con la resistenza di Starling è presente questo dispositivo che non è altro che una bottiglietta
rovesciata. In questa bottiglietta poteva entrare sangue fino ad un certo livello; al di sopra quel livello c’era
soltanto aria. Quindi, questo sistema simulava il mantice aortico, l’elasticità dell’aorta. Il sangue passava lungo
questa resistenza di Starling. Qui era tutto extracorporeo, quindi era necessario mantenere il sangue in
temperatura facendolo passare in questo riscaldatore dove c’è una serpentina che pesca in acqua calda. Dalla
serpentina, il sangue era fatto cadere in questo serbatoio che era collegato con l’atrio dx da questo tubo
flessibile di gomma. Nell’atrio dx c’era un termometro per il controllo della temperatura del sangue e un
manometro per misurare la pressione del sangue che tornava.
La differenza tra pelo liquido e l’atrio o la valvola aperta in diastole, pelo liquido e il ventricolo rappresentava la
pressione di riempimento, quella che regolava il RV.
A questo punto, Starling procedeva con 2 diverse manovre:
Manovra 1.
[Vi ho portato dei dati del tutto inventati, ma che mi servono alla spiegazione.] Se il serbatoio veniva
mantenuto sempre nella stessa posizione, la pressione di riempimento dell’atrio e del ventricolo dx era
costante, per cui il RV al ventricolo dx era mantenuto costante. RV costante al ventricolo dx vuol dire che dopo
un po’ è costante anche il RV al cuore sx mediante il circolo polmonare.
Situazione di controllo: il RV per diastole è di 10, la GS è uguale al RV per diastole, il cuore espelle 10 ml di
sangue nell’eiezione ventricolare lasciando un RS di 10 ml. Questa è la situazione normale. Tra il battito 1 e il
battito 2, Starling aumentava la resistenza, insufflava aria, faceva restringere il lume del tubo di gomma e il
sangue incontrava una maggiore resistenza. A monte di questa resistenza aumentava la pressione. Il
ventricolo ha pompato la successiva GS (quella del battito n. 2) con una pressione aumentata. Succedeva
che la GS si riduceva, il VTD era sempre lo stesso (perché RS + riempimento venoso diastolico). Il VTD era
sempre lo stesso, ma poiché il ventricolo non ha un postcarico aumentato, ecco che la GS non era più di 10,
ma si riduceva a 7. Mancano all’appello 3 ml sangue. Questi 3 ml di sono rimasti nel ventricolo, dove hanno
fatto aumentare il RS da 10 a 13 ml. 13 ml di sangue anziché 10 sono dunque presenti nel ventricolo quando il
RV uguale al precedente faceva entrare 10 ml sangue nel cuore. Se qui c’erano 13 ml di RS e arrivano 10 ml,
il VTD aumenta da 20 a 23 ml. Ma noi osserviamo che in corrispondenza di questo aumento (sempre per
aumento resistenza della pressione) la GS sale da 7 a 9 ml. Cominciamo a recuperare. 9 ml non sono
[incomprensibile] al RV diastolico e fanno ulteriormente aumentare di 1 ml il RS. A questo RS si aggiungono i
10 ml del successivo RV ed ecco che VTD sale adesso a 24 ml. Quando il VTD (sono cifre immaginarie) ha
raggiunto 24 ml, ecco che viene ripristinata la GS. [incomprensibile]
Ma questa GS anche contro una pressione aumentata, se la GS è quello che nel lavoro abbiamo considerato
V·p, noi vediamo che una GS normale contro una pressione aumentata significa un lavoro per battito
aumentato. Il cuore ad un certo punto sviluppa un > lavoro per battito a causa dell’unica variazione che
vediamo prima che abbia inizio l’altra sistole, di > VTD. Il > VTD aveva dunque fatto aumentare la FC. Se
prima abbiamo parlato di FC quando ci siamo riferiti al diagramma fatto con i dati di Frank, quando vediamo,
come in questo caso, aumentare il lavoro per battito, possiamo dire che è aumentata anche l’energia di
contrazione, perché noi possiamo esprimere il lavoro in termini di energia. In questo caso vediamo che è
aumentata l’energia di contrazione. Per cui si dice anche che secondo la legge di Starling l’aumento entro certi
limiti della distensione delle fibre fa aumentare l’energia di contrazione.
Manovra 2.
Nella seconda manovra, la resistenza era costante, ma Starling sollevava a varie altezze il serbatoio,
aumentando la pressione di riempimento del ventricolo dx, aumentando quindi il riempimento del cuore dx,
facendo sì che il cuore dx pompasse una > quantità sangue nel circolo polmonare e che al ventricolo sx
arrivasse una > quantità di sangue. L’arrivo di una > quantità sangue in diastole, l’aumento del RV in diastole
al ventricolo sx faceva sì che il ventricolo sx pompasse una > quantità di sangue contro una resistenza ed una
pressione invariate. Nel primo caso, nella prima manovra, il lavoro per battito (Lb) aumentava perché la stessa
GS, dopo un temporaneo abbassamento, avveniva contro una pressione aumentata; adesso invece il Lb
aumenta perché contro la stessa pressione, sollevando il serbatoio, il cuore ha una GS aumentata. In tutti e
due i casi, quello che è alla base dell’aumento del Lb non è altro che la > distensione del ventricolo alla fine
della diastole, la distensione, cioè, delle fibre miocardiche.
La distensione entro certi limiti delle fibre miocardiche fa aumentare la forza o l’energia di contrazione, il che
vuol dire che, come abbiamo visto già dal diagramma di Frank e Patterson, la distensione eccessiva delle fibre
ad un certo punto farà diminuire la FC. Ecco che se io guardo questa figura ho l’idea del limite della legge di
Starling. Qui è indicato il VTD, che è sempre il precarico; qui ho la GS. L’aumento del VTD (immaginiamo di
far aumentare il RV) determina aumento della GS. Ma superando un valore di VTD, di precarico cioè, in cui
abbiamo il massimo della GS, il massimo dell’energia contrazione, vediamo che un ulteriore aumento fa
declinare la GS e qui passiamo dalla fase di compenso a quella di scompenso.
Ma conviene prendere bene in considerazione che cosa succede nel passaggio da compenso a scompenso.
Voi ricordate la legge di LaPlace che ci dice sostanzialmente che in un corpo sferico, in una sfera, a pareti
infinitamente sottili la tensione è uguale all’incirca a p·r [possiamo anche mettere un 2 ma questo non cambia
assolutamente il significato]. Questo significa che se a pressione invariata aumentiamo il raggio, aumenta la
tensione circonferenziale nella parete della sfera. I ventricoli non sono né a pareti infinitamente sottili, né di
forma sferica; comunque con certe approssimazioni e con certi fattori correzione la legge è valida. Ed è valida
non solo per la tensione passiva che abbiamo nelle pareti in diastole, ma anche per la tensione attiva di
quando si contrae. Dunque, il cuore per svuotarsi deve sviluppare una determinata pressione. Se il raggio
aumenta, per sviluppare la stessa pressione ha bisogno di sviluppare una tensione >. Se il raggio aumenta
affinché si sviluppi la stessa pressione che apre la valvola aortica e immette sangue nell’aorta è necessario
che la parete del cuore sviluppi una > tensione; per fare questo al cuore è chiesto uno sforzo >. Allora,
nell’ambito di un certo grado di VTD, il raggio certamente aumenta se aumenta il VTD, ma questo sforzo in più
è più che assicurato da legge di Starling. Quando la legge di Starling non funziona più è perché siamo arrivati
oltre a quel volume, abbiamo soltanto più la legge di LaPlace per cui ogni ulteriore distensione delle cavità
cardiache non soltanto, essendo superata la legge di Starling, non riesce più a sviluppare una determinata
GS, una determinata FC, ma quanto più aumentiamo il VTD tanto più richiediamo alla parete ventricolare, al
miocardio ventricolare, una tensione > per produrre la stessa pressione e il cuore, via a via che aumentiamo il
raggio, non ci può garantire questa > tensione. In altre parole, a causa della legge di LaPlace, uno scompenso
non può fare altro, se non lo trattiamo, che andare incontro ad autoaggravamento.
Dunque, adesso bisogna vedere quali sono meccanismi alla base della legge di Starling. Sono 3; non si
escludono tra loro, ma anzi si integrano.
1. Il primo meccanismo viene spiegato con la contrazione come scorrimento dei filamenti sottili sui
filamenti spessi. Dunque, qui io mi rifaccio al sarcomero che funziona allo stesso modo per il muscolo
scheletrico come per miocardio. Io qui ho il sarcomero con il filamento spesso e i filamenti sottili. Nelle
condizioni del cuore senza intervento della legge di Starling, i filamenti sottili di un lato sono embricati
con quelli del lato opposto. Adesso immaginiamo che il nostro filamento spesso possegga (ne ha
sicuramente di più) 5 ponti trasversi diretti verso dx e 5 ponti trasversi diretti verso sx. Dunque, verso
dx abbiamo 3 ponti trasversi che si possono inserire sul filamento sottile di quel lato, ma altri 2 che a
causa dell’embricatura dei 2 filamenti sottili (perché il sarcomero ha dimensioni ridotte) non possono
inserirsi sul filamento sottile ancorato alla linea Z di dx, ma si inseriscono su quello sx. Su quello di sx
si inseriranno poi tutti i 5 ponti trasversi che gli competono. Sul filamento dx abbiamo una forza che
non è quella di tutti i ponti trasversi che gli competono (5), ma solo di 3; sul filamento sottile sx la forza
sarà data da 5 meno quei 2 filamenti che tirano in direzione opposta, e anche qui saranno 3. Adesso
immaginiamo di distendere questo sarcomero, la fibra miocardica si è allungata, il VTD è aumentato;
allora possiamo passare da questa situazione a situazione in cui non c’è più embricatura tra i filamenti
spessi e sottili. Succede allora che tutti i 5 ponti trasversi di un lato possono inserirsi sul rispettivo
filamento sottile, sviluppando quindi una forza uguale a 5 dai due lati, superiore alla forza di 3 di
quando il sarcomero era più corto. A questo punto possiamo anche immaginare i limiti della legge di
Starling. Immaginiamo di stirare ancora le fibre e con le fibre di stirare ancora i sarcomeri; ad un certo
punto possiamo osservare che alcuni ponti trasversi non riescono a inserirsi, ma finiscono nel vuoto.
La forza esercitata dal filamento spesso attraverso il ponte trasverso sul filamento sottile comincia a
declinare. Distendiamo al massimo la fibra, distendiamo al massimo il sarcomero; ad un certo punto
 possiamo arrivare alla situazione in cui nessun ponte trasverso riesce a trovare inserimento e la
contrazione non si avrà più, proprio come abbiamo visto in questa figura. Quando il ventricolo era
disteso al massimo, la pressione ventricolare diastolica saliva, ma quando si tentava far contrarre il
ventricolo, questo non si contraeva più, sia in quella situazione dei filamenti sottili così lontani da non
permettere alcun inserimento e sviluppo di forza da parte dei ponti trasversi.
2. La distensione, sempre entro certi limiti, della fibra, con un meccanismo non ancora chiaro, fa
aumentare l’affinità della troponina C per il calcio. Fa sì che la troponina C fissi più calcio, e noi
sappiamo che la FC dipende dal numero di ioni Ca2+ legati alla troponina C.
3. Il terzo meccanismo considera ancora la troponina C e il Ca2+, ma dice non che aumenta la sensibilità
della troponina C per il Ca2+. Vuol dire che la risposta della troponina in presenza della stessa quantità
di Ca2+ è aumentata.
È possibile che l’aumento di affinità (più ioni Ca2+ che si fissano) e l’aumento della sensibilità (> risposta)
possano avvenire contemporaneamente, insieme ancora al meccanismo relativo alla posizione filamenti sottili
e spessi.
Adesso, vediamo gli altri meccanismi intriseci della regolazione della FC. Del fenomeno di Bowditch ho già
parlato in almeno un paio occasioni, quindi lo tralascio. Consideriamo invece meccanismo Anrep.
Il meccanismo di Anrep ci dice che la FC può aumentare con il postcarico (il meccanismo di Starling ci diceva
che la FC può aumentare con il precarico). Vediamo come Anrep ha dimostrato questo, senza darne
spiegazione perché ai suoi tempi non vi erano ancora sufficienti conoscenze degli scambi di Ca2+ ecc.
In questo grafico vediamo una curva di pressione aortica e una curva di GS. Per vostra curiosità, vi spiego
cosa significa questo piccolo reflusso. Qui abbiamo la linea di 0, flusso dell’aorta durante la diastole, durante
la diastole e la sistole isovolumica, poi nell’eiezione abbiamo flusso con accelerazione e flusso con
decelerazione. Ad un certo punto, sembra che il flusso si inverta. Ecco, il flusso tende a tornare nel ventricolo
ed è arrestato dalla chiusura della valvola; questo corrisponde sostanzialmente all’incisura, qui mal descritta,
che vediamo nella curva di pressione aortica. Dunque, nel passaggio da questo battito a quest’altro è
possibile, in un preparato sperimentale, causare una stenosi, un restringimento meccanico, dell’aorta
discendente toracica, facciamo aumentare la resistenza a monte della stenosi. Vediamo che abbiamo una
certa riduzione, ma modesta, della GS, soprattutto a carico della velocità massima di eiezione, mentre
aumenta la pressione sia nei valori diastolici che sistolici. Se noi facciamo il prodotto volume (GS) moltiplicato
per pressione vediamo che questo risulta aumentato, il lavoro cardiaco è aumentato, quindi il postcarico fa
aumentare la FC. Questo può avvenire per il primo battito, ma quanto avviene per il 2° e 3° a noi viene il
sospetto che si tratti dell’effetto dell’aumento del RS e che chiudere l’aorta meccanicamente sia esattamente
quello che ha fatto Starling aumentando la sua resistenza. E allora diciamo: va beh, per il 1° battito andrà
così, c’è un po’ di riduzione della GS, negli altri la GS torna normale perché è aumentato il RS e quindi il VTD.
Questa figura ci dice che le cose non stanno esattamente così. Dunque, qui abbiamo una registrazione della
pressione aortica fatta a bassissima velocità, tanto che non distinguiamo più le oscillazioni diastoliche e
sistoliche, ma abbiamo un’unica striscia, il cui margine superiore indica la pressione sistolica raggiunta al
battito successivo e il margine inferiore la pressione diastolica. Questa traccia in basso indica invece
l’andamento della pressione diastolica ventricolare. Dunque, quando noi esercitiamo questa occlusione più o
meno parziale dell’aorta discendente toracica, vediamo che la pressione diastolica aumenta, inizialmente
pressione sistolica aumenta meno della diastolica. Noi sappiamo che la differenza tra pressione sistolica e
diastolica è un po’ una funzione della GS, quindi noi diciamo: va beh, appena abbiamo fatto questo le GS si
sono ridotte, e hanno determinato un > RS che viene evidenziato da questo aumento della pressione
telediastolica ventricolare. Con il proseguire di questo aumento della pressione telediastolica ventricolare ad
un certo punto vediamo che la differenza tra pressione sistolica e diastolica aumenta e che le GS vanno
progressivamente recuperando. GS che recuperano contro una pressione decisamente aumentata vuol dure
che è aumentato il Lb; diciamo: ma certo, è aumentato il RS, siamo di nuovo nella legge di Starling. Ma
proseguiamo le nostre osservazioni. Vediamo che lentamente la pressione telediastolica ventricolare
diminuisce, mentre la GS si assesta su valori praticamente di nuovo uguali a quelli normali. Qui non c’è più,
dopo tanto tempo, il maggiore riempimento ventricolare, non c’è più l’aumento del precarico. C’è solo
l’aumento del postcarico che abbiamo indotto meccanicamente costringendo aorta e facendo aumentare la
pressione aortica. Quindi, quando noi siamo a questo punto vediamo che la pressione telediastolica
ventricolare è tornata normale, non c’è più distensione ventricolare, ma il Lb è aumentato. Allora dev’essere
qualcosa di diverso dalla legge di Starling.
Interpretazione: Gregg aveva osservato che l’aumento del flusso coronario fa aumentare la FC del cuore. Il
fenomeno di Gregg è dunque questo: se noi aumentiamo il flusso coronario, aumenta la FC del cuore.
Un’affermazione strana, perché sappiamo che in genere accade il contrario. Ci sono stati vari tentativi
spiegare fenomeno Gregg finché Faigl ha supposto che l’aumento del flusso coronario, in questo caso
generato dall’aumento del postcarico, cioè dalla pressione, distenda i vasi coronarici situati all’interno del
miocardio. Distendendosi, i vasi coronarici contenuti nel miocardio distendono le fibre miocardiche. Ecco allora
che il fenomeno Anrep vede coinvolto fenomeno di Starling.
Io credo ci possa essere un altro meccanismo. Questa riduzione della pressione diastolica ventricolare non è
detto che si accompagni a diminuzione del VTD in quanto il miocardio ventricolare può andare incontro al
fenomeno dello stress relaxation. Se io prendo una molla e la distendo, questa molla sviluppa una tensione >;
se la lascio distesa per un po’, vedo che questa tensione si attenua. È possibile che questo succeda nel cuore
in cui la tensione delle pareti, che determina la pressione telediastolica, si allenta pur rimanendo > il VTD. In
questo modo noi avremo qui un indice, che col tempo diventa non più molto adeguato, del precarico. Il
precarico c’è ancora, come VTD, ma non lo vediamo più in termini di pressione telediastolica. E quindi c’è
lettura impropria a questo punto del precarico.
Il problema si complica ancora se prendiamo in esame il risultati ottenuti da Westerhof. Ha provato su una
fibra isolata ad aumentare la perfusione, cioè quello che avverrebbe attraverso le coronarie, e ha visto però
che non c’era nessuna distensione del sarcomero e che ciononostante la FC aumentava. Gli ho chiesto quale
spiegazione dava a questo e lui mi ha risposto: non lo so. Soltanto, questo sembrerebbe confutare un po’ tutte
le ipotesi che vedono nel fenomeno di Anrep la partecipazione della distensione delle fibre miocardiche.
Adesso vedrò Westerhof a luglio e gli chiederò…
Fisiologia

10 marzo 2004 (1h, Prof. Losano)

Io disegno non 2 ma 3 onde di pressione e di flusso in modo da poter vedere bene l’effetto di un
aumento del pre-carico....
Questa è l’onda relativa a un certo battito.
Durante la diastole di questo battito si può, se lavoriamo con un preparato sperimentale, costringere
l’aorta discendente toracica che fa aumentare la pressione che c’è nell’aorta a monte. In altre parole
facciamo cadere più lentamente questa pressione in modo che la pressione alla fine della diastole (la
cosiddetta pressione diastolica aortica o pressione minima) sia aumentata rispetto alla situazione
precedente. Questo valore di pressione, vedete, è aumentato. Vediamo il comportamento delle
gettate.
Noi abbiamo una prima gettata sistolica che parte da zero, raggiunge un massimo della velocità del
flusso, poi torna a zero. Qui abbiamo un’altra gettata esattamente uguale a questa. Ora, torniamo a
vedere come sarà la terza gettata e come farà variare la pressione. La seconda gettata inizia da un
valore di scarico iniziale più elevato: quanto maggiore è lo scarico, tanto maggiore è l’impedenza
che noi abbiamo per l’eiezione ventricolare, tanto maggiore è la... dell’eiezione ventricolare.
L’eiezione ventricolare infatti diminuisce un pò, soprattutto in quella che è la velocità massima di
eiezione. Voi sapete che la gettata sistolica è data da questa superficie, la gettata sistolica rimane un
pò ridotta. Sapete già dove va a finire quella parte della gettata sistolica che non ha potuto essere
introdotta nella aorta. Vediamo cosa succede alla pressione: a partire da un valore di pressione
diastolico aumentato, aumenta pure la pressione sistolica. Aumenterà la pressione sistolica, ma un
pò meno di quanto non aumenti quella diastolica (questo ci interessa poco). Ciò che ci interessa è
che questa pressione è maggiore di questa. Sia la pressione diastolica che quella sistolica sono
aumentate. La pressione sistolica è aumentata un pò meno di quanto non sia aumentata la diastolica
ma comunque la pressione media è aumentata, la pressione sistolica media è aumentata. Ne
consegue che abbiamo nella gettata sistolica un volume leggermente ridotto con una pressione
abbastanza aumentata. Il prodotto pressione x volume uguale al lavoro è uguale nei primi 2 battiti
ma è notevolmente aumentato nel secondo battito (forse vuol dire nel terzo???). Il lavoro per battito
dunque nel terzo battito è aumentato. Cosa può aver fatto aumentare questo lavoro per battito? Non
certo l’aumento del riempimento telediastolico ventricolare, in quanto il residuo sistolico aumenta
dopo questo battito ma non prima, il residuo sistolico aumenta dopo che questa gettata sistolica
modicamente ridotta è avvenuta. Quindi il maggior lavoro non può essere attribuito al meccanismo
di Starling. Ma questo tutto sommato vale per un battito. (Figura) Nei battiti successivi, noi
osserviamo che la pressione telediastolica ventricolare risulta aumentata perchè (ne)i battiti
successivi a questo terzo battito hanno a che vedere con un maggior residuo sistolico, quindi a
parità di ritorno venoso con un maggior volume telediastolico. Quindi, dopo che è avvenuto questo
battito la persistenza di un lavoro per battito aumentato può essere attribuibile facilmente ad un
meccanismo di stasi, come abbiamo visto per le resistenze. Oltre tutto le gettate sistoliche in
alcuni......... la pressione è aumentata, il lavoro per battito è sicuramente aumentato. L’aumento
della pressione telediastolica ventricolare ci dice che è aumentato il riempimento ventricolare.
Tuttavia, con il procedere di un battito all’altro noi vediamo che la pressione telediastolica
ventricolare diminuisce progressivamente fino a tornare normale e ciò nonostante il lavoro per
battito persiste aumentato. A questo punto non possiamo più chiamare in causa la legge di Starling,
a meno che noi chiamiamo in causa il fenomeno dello stress relaxation, quello che la tensione,
quindi la pressione nel ventricolo è aumentata perchè con il tempo il ventricolo si è adattato, le
pareti del ventricolo si sono adattate (ho fatto l’esempio dello stress relaxation in fisica: se prendo
una molla e la distendo, aumenta la tensione della molla, ma se rimango un pò in quella posizione
vedo che la molla si detende, perde tensione, rimane sempre della stessa lunghezza ma con una
tensione minore) e potrebbe essere questo il meccanismo che garantisce questo maggior rapporto
lavoro per battito. Non c’è più un aumento della pressione telediastolica ma comunque è aumentato
il volume telediastolico. In altre parole la Legge di Starling è ancora valida, soltanto che noi non
vediamo un maggior riempimento in termini di aumento del volume telediastolico. L’ipotesi è
abbastanza suggestiva. [Siccome il meccanismo di .......ha attorno agli 80 anni e io non sono.....è
impossibile che se fosse vera nessuno ci avesse pensato prima, evidentemente l’ipotesi che faccio io
è una delle tante ipotesi, ma che sia vera io stesso ho qualche dubbio...]
L’altra ipotesi, quella invece di .....è quella che chiama in causa il fenomeno di Greg. Greg aveva
visto che non soltanto l’aumento della contrattilità può.... il flusso coronarico ma può essere vero
l’opposto: l’aumento del flusso coronarico, determinato ad esempio dall’aumento della pressione di
perfusione cioè della pressione nell’aorta, l’aumento del flusso coronarico distende i vasi coronarici
situati nel miocardio ed attraverso la distensione dei vasi coronarici determina una distensione delle
stesse fibre miocardiche. Mi pare di avervi già detto ieri che... ...ha studiato la maggior perfusione
della fibra miocardica, della singola fibra miocardica, e ha visto che come la maggior perfusione
corrisponde a un momento preciso coronarico che in effetti la forza di contrazione aumentava, ma
attenzione, non ha visto variare la lunghezza dei sarcomeri. Quindi anche l’ipotesi che chiama in
causa il fenomeno di Greg a spiegazione del fenomeno di......può essere confutata dagli esperimenti
di...., anche se secondo me bisogna tener presente che da un modello (da un protocollo)
sperimentale all’altro ci possono essere delle condizioni che variano e che danno risultati diversi.
Tenete presente che il fenomeno di....è molto meno importante della Legge di Starling che è la
“legge del cuore”, anche perchè è la legge fondamentale che regola il lavoro per battito del cuore.
Dunque legge di Starling e forse anche la legge di A....se accettiamo la maggior distensione delle
fibre vengono a variare la forza di contrazione del cuore, ma non vengono a variare la contrattitilità.
Ho detto, nelle lezioni precedenti, che la forza di contrazione può aumentare indipendentemente
dalla contrattilità, anche l’aumento della contrattilità causa un aumento della forza di contrazione.
Vediamo un momento cosa possiamo già intendere per contrattilità che distingua dalla forza di
contrazione. La contrattilità è una vera e propria variazione di una proprietà della fibra cardiaca. La
fibra cardiaca contraendosi sviluppa una forza che è un’energia ......che compie lavoro perchè è
cambiata la sua proprietà. Come possiamo vedere questo di primo acchito? Vediamo che quando
distendiamo di più il ventricolo aumenta in un battito solo la forza di contrazione. Se cessiamo di
distenderlo, il battito successivo torna normale. Quindi in un battito non può essere variata la
proprietà.
Se noi invece facciamo variare la contrattilità vediamo che questa variazione di contrattilità persiste
anche dopo che la causa che l’ha fatta variare viene rimossa: persiste non all’infinito, persiste per
qualche minuto o anche per qualche secondo, ma persiste anche quando (viene rimossa) la causa
che l’ha fatta variare (stimolazione nervosa, aumento della frequenza: fenomeno di Bowlich??....che
è poi un meccanismo di regolazione intrinseco, omeometrico, ma che comporta aumento della
contrattilità). Abbiamo aumento della contrattilità (appunto dal fenomeno di Bowlich???), abbiamo
un aumento della contrattilità nella stimolazione simpatica del cuore o in seguito ad alcuni fattori
umorali. Tutti i meccanismi di regolazione estrinseca della forza di contrazione, nervosi e umorali,
fanno aumentare la contrattilità. L’aumento della contrattilità è indipendente dalla maggiore o
minore distensione delle fibre.
Vediamo adesso un caso di stimolazione del simpatico, come fa variare la forza di contrazione e
quindi la contrattilità. L’esperimento che vedete riprodotto è stato eseguito parecchi anni fa
utilizzando il preparato cuore-polmone di Starling e registrando variazioni di volume ventricolare
come indice della gettata sistolica. Dunque, come venivano registrate le variazioni di volume
ventricolare? Venivano registrate con il cosiddetto cardiometro di........Attorno al cuore del nostro
preparato di Starling, attorno ai ventricoli viene posto questo cardiometro, costituito da una specie
di tazza che ha un’apertura dove si pone un diaframma di gomma aperto nel centro. Il diaframma di
gomma viene messo ......nel solco coronarico. L’altra estremità di questa tazza comunica con un
tubo che conduce ad una capsula di.......Che cos’è una capsula di...? E’ come una camera piena
d’aria con sopra una membrana di gomma. Sulla membrana di gomma è appoggiata una penna
scrivente che scriveva rimuovendo il nero fumo messo su un foglio di carta sistemato attorno al
cilindro di un sistema di registrazione detto timone (???). Il sistema cardiometro-tubo-capsula
era..........., quando il cuore si dilatava in diastole la penna si sollevava e segnava una traccia verso
l’altro sul cilindro di carta; quando il ventricolo si contraeva la pressione del sistema dell’aria
diminuiva, la membrana della capsula si abbassava e la ......Questo è il volume telediastiolico,
questo è il volume telesistolico, la differenza è la gettata sistolica dei due ventricoli. La gittata
sistolica di un solo ventricolo divide per due ...
Vediamo: perchè in quel sistema si trovava dell’aria che è compressibile e non liquido o soluzione
fisiologica che non essendo compressibile trasmette meglio le variazioni di pressione generate dalle
variazioni di volume del cuore: perchè si metteva aria compressibile che dà una registrazione ben
precisa e non soluzione fisiologica o acqua? Perchè se mettete dell’acqua o del liquido, questo
impedisce al cuore di espandersi e il cuore cessa.... Provoca accelerazione del cosiddetto
tamponamento del cuore (????).
Non so se qualcuno di voi frequenta degli ambienti poco raccomandabili: può darsi che
frequentando questi ambienti si prenda una coltellata nel cuore, muore ma non muore per
emorragia, muore quando il sangue dal ventricolo viene a passare nel pericardio. Il sacco
pericardico è pochissimo estensibile e dopo che si è riempito tampona il cuore e gli impedisce di
espandersi in diastole. Quel sistema di registrazione del volume ventricolare è stato applicato ad un
preparato cuore-polmone secondo Starling: osserviamo cosa hanno ottenuto Li....e Sarnof che
hanno fatto un esperimento.....la registrazione fu fatta a questa velocità, non si vedono le singole
oscillazioni della penna, sono tutte fuse in un’unica traccia, il limite superiore di questa striscia
rappresenta il volume diastolico, il limite inferiore rappresenta il volume telesistolico o regime
sistolico. La differenza è la gettata sistolica. Mantenendo il serbatoio del preparato di Starling
sempre allo stesso livello ossia mantenendo costante il ritorno venoso Li....& Sarnof hanno
stimolato a questo punto il ganglio stellato. Voi sapete che il ganglio stellato è quel ganglio
simpatico dovuto alla fusione del terzo ganglio cervicale con il primo ganglio toracico. Da quel
punto, dal ganglio stellato si dipartono le fibre simpatiche che vanno al cuore. Se viene stimolato
avviene una stimolazione simpatica del cuore. Cosa hanno osservato in questa circostanza? Hanno
osservato che il volume ventricolare diminuiva, sia in sistole che in diastole. Diminuiva in sistole
per il fatto che la contrazione si faceva più energica, più forte e il ventricolo utilizzava una parte
della gettata sistolica. Si riduceva anche il volume telediastolico per il fatto che il sangue che
tornava non riusciva a riempire il ventricolo fino a portare a questo valore. Il sangue che tornava
doveva anche rimpiazzare il residuo sistolico che era stato utilizzato. Ma il fatto è che in questa
circostanza noi vediamo, soprattutto alla fine di questo tratto qui della registrazione, che la
differenza tra la riduzione tra il volume telesistolico e il volume telediastolico è aumentata rispetto a
questa circostanza. Senza aver disteso le fibre, anzi aver permesso che le fibre diventassero più
corte, noi abbiamo un aumento della differenza tra i due volumi che vuol dire un aumento della
gettata sistolica. Quindi era aumentato qualcosa nel cuore, indipendentemente dallo stiramento delle
fibre: era aumentata la contrattilità e lo stato inotropo. A questo punto Li...&...hanno fatto una
manovra abbastanza intelligente: hanno voluto vedere come potevano combinarsi insieme la Legge
di Starling e l’aumento della contrattilità; allora hanno sollevato il serbatoio in modo da far
aumentare la pressione di riempimento e da portare il volume diastolico ventricolare a quello che
era inizialmente di controllo. Notate: in questa situazione il volume diastolico ventricolare è lo
stesso però siccome qui siamo in presenza di stimolazione simpatica che rende il cuore più piccolo
per arrivare a questo volume diastolico era stato aumentato il ritorno venoso sollevando il serbatoio
del preparato. Cosa hanno visto quando si combinava la stimolazione simpatica con l’aumento della
contrattilità più effetto Starling? Che la differenza tra volume diastolico e volume sistolico
aumentava ancora rispetto a questa situazione. L’effetto combinato della stimolazione simpatica e
della Legge di Starling aumentava ulteriormente rispetto alla stimolazione simpatica la gettata
sistolica, e quindi il lavoro per battito di cui la gettata sistolica è una delle componenti.
Vediamo adesso come dei grafici ottenuti con questi esperimenti ci permettono di capire meglio la
differenza tra contrattilità (o aumento della forza di contrazione per aumento della contrattilità) e
aumento della forza di contrazione dovuta alla distensione delle fibre a contrattilità invariata.
Questa è la famiglia delle curve di Sarnof (???): sull’asse delle ascisse abbiamo la pressione
telediastolica ventricolare indice del volume telediastolico ventricolare, quindi dello stato di
riempimento ventricolare, quindi della distensione delle fibre e sull’asse delle ordinate abbiamo
semplicemente il lavoro per battito. Abbiamo 2 curve: una in condizioni di controllo, l’altra in
condizioni di stimolazione del ganglio stellato, ossia di stimolazione del simpatico cardiaco. Allora
vediamo nella situazione di controllo (situazione basale) che l’aumento progressivo della pressione
telediastolica......
se vogliamo usare una grandezza più fisiologica, il precarico faccia aumentare il lavoro per battito
dapprima rapidamente, poi sempre più lentamente. Voi capite che questa non è altro che una
rappresentazione grafica del meccanismo di Starling. Se noi oltre a questo valore facessimo
ulteriormente aumentare, sollevando il serbatoio, la pressione telediastolica ventricolare vedremmo
che a un certo punto come prevedono i famosi limiti della Legge di Starling, il lavoro per battito
finirebbe per diminuire.
(Grafico) Noi possiamo ripetere la manovra di aumento progressivo del precarico ottenuta con il
sollevamento del serbatoio ad altezze progressivamente crescenti anche in presenza di stimolazione
simpatica. E allora vediamo che ogni incremento del volume mi dà un lavoro per battito maggiore
di quanto lo stesso incremento mi desse in assenza di stimolazione simpatica. Questa curva
rappresenta uno stato inotropo o contrattilità di controllo, questa curva rappresenta uno stato
inotropo o contrattilità aumentata. A questo punto possiamo vedere la differenza tra l’aumento della
contrattilità e aumento della risposta da regolazione eterometrica (legge di Starling) in termini di
lavoro per battito. Io parto da questo valore di (10 ml) 10 cm d’acqua di precarico (pressione
espressa in cm d’acqua di precarico); il lavoro è quello che io ottengo tracciando una linea da
questo asterisco fino all’asse delle ordinate. Io voglio far aumentare il lavoro per battito, posso agire
in 2 modi: o aumentando la pressione telediastolica ventricolare (o aumentando il precarico,
sollevando il serbatoio, aumentando il volume telediastolico → sono quasi tutti sinonimi), oppure
semplicemente stimolando il simpatico, senza far variare il precarico. Vedete, io aumento il
precarico e posso arrivare su questa curva da questa quantità di lavoro a quest’altra quantità di
lavoro. Ma posso arrivare alla stessa quantità di lavoro senza far aumentare il ritorno, nè la
pressione telediastolica, nè il precarico, semplicemente stimolando il simpatico. Vedo che
stimolando il simpatico a precarico invariato posso raggiungere un lavoro per battito parimenti
elevato come quello che avrei potuto ottenere distendendo maggiormente le fibre. In questo caso la
regolazione è eterometrica, in questo caso è aumento della contrattilità. Il lavoro per battito è
aumentato in entrambi i casi ma noi vediamo chiaramente in modo diverso.
Posso vedere di dimostrare la differenza tra forza di contrazione e contrattilità utilizzando
l’esperimento fatto da Sommembrik (?) sul muscolo papillare di gatto, isolato.
(Figura) Sommembrik ha preso un muscolo papillare di gatto e l’ha appeso a uno stativo (sostegno
per appendere oggetti). Il muscolo papillare, come i muscoli scheletrici, consta di una componente
contrattile e di una componente elastica in serie. La componente elastica in serie è data dalla corda
tendinea. Allora Sommembrik ha preso questo muscolo con le sue 2 componenti e gli ha attaccato
un peso. Al di sotto del peso però ha messo un sostegno per far sì che il peso non distendesse il
muscolo. Vediamo cosa è successo quando ha stimolato questo preparato. In A) abbiamo la
situazione di riposo, in B) subito dopo la stimolazione. In B) il muscolo ha cominciato a contrarsi,
ma di tanto si è accorciata la componente contrattile di tanto si è allungata la componente elastica in
serie. Allungandosi la componente elastica in serie ha sviluppato una tensione, ma siccome questa
tensione che ha le dimensioni di una forza per un certo tempo è inferiore alla forza data da questo
peso, la componente elastica non ha fatto altro che allungarsi: ha sviluppato una certa tensione ma
questa tensione non è stata sufficiente a sollevare il peso. Immediatamente dopo la stimolazione
all’inizio della contrazione noi osserviamo allora che la tensione del sistema muscolo
papillare/corda tendinea aumenta, ma il muscolo nella sua lunghezza totale delle 2 componenti non
si accorcia. All’inizio la contrazione è isometrica. Successivamente, nel proseguire
dell’accorciamento della componente contrattile la componente elastica in serie (la molla, la corda
tendinea) sviluppa una tensione che raggiunge quella del peso applicato e quindi solleva il peso. La
lunghezza iniziale del muscolo cosa rappresenta riferita ai concetti del cuore nella sua totalità? Il
precarico. Il peso applicato al muscolo, che non si fa sentire fino a quando non inizia
l’accorciamento, può essere paragonato al post- carico, cioè alla pressione diastolica aortica che si
fa sentire solo quando la contrazione ventricolare fa sì che la pressione nella cavità superi la
pressione nell’aorta. Abbiamo la tensione del muscolo, della componente elastica (della corda
tendinea) che supera la forza rappresentata dal peso. La lunghezza iniziale rappresenta il precarico,
il peso dal momento in cui viene sollevato rappresenta il post-carico. In questa parte della figura,
invece, abbiamo invece due diversi post-carichi: questo è lo stesso post-carico che abbiamo qui,
questo è un post-carico aumentato. Vediamo ora cosa significa aumentare progressivamente il post-
carico in presenza di una determinata lunghezza iniziale......
(Grafico) Vediamo prima questo: grafico in cui sull’asse x è indicato il tempo, sull’asse y è indicata
alternativamente la tensione e l’accorciamento. Allora noi vediamo che quando stimoliamo, di qui
a qui aumenta la tensione, viene distesa la componente elastica in serie e la tensione aumenta; ma
quando comincia l’accorciamento la tensione non aumenta più, ecco che allora questa contrazione
nella sua globalità è detta contrazione isotonica. Ma vediamo cosa succede all’accorciamento: nel
passare da A) a B), cioè durante tutto il tempo di sviluppo di tensione, non abbiamo alcun
accorciamento. Solo quando la tensione rimane costante e il muscolo comincia ad accorciarsi noi
possiamo registrare l’accorciamento. Se facciamo la derivata rispetto al tempo della variazione della
lunghezza del muscolo (dL/dt) abbiamo la velocità iniziale di accorciamento.
(Grafico) Adesso vediamo questo grafico: consideriamo prima la curva più a sinistra, sull’asse delle
x è indicato il post-carico, cioè il peso applicato, sull’asse delle y la velocità di accorciamento.
Inizialmente, per una determinata lunghezza iniziale, quindi per un determinato precarico possiamo
considerare il muscolo senza alcun peso applicato, cioè senza alcun post-carico. A post-carico 0 se
facciamo contrarre il muscolo vediamo come la velocità iniziale di accorciamento sia invariata (?),
ma aumentando progressivamente il peso, cioè il post-carico, sempre a parità di lunghezza della
fibra e quindi carico del muscolo papillare e quindi carico (in mm), vediamo che la velocità iniziale
diminuisce progressivamente. Quando arriviamo a questo valore di post-carico, cioè di peso
applicato che potrebbe essere questo cioè più elevato dell’altro, osserviamo che il muscolo non ha
nessuna velocità iniziale di accorciamento, vuol dire che non si accorcia più, vuol dire che la
contrazione, che nelle fasi precedenti era isotonica, è diventata isometrica. Faccio notare che le
contrazioni isotoniche sono sempre precedute da una fase isometrica. Vediamo di allungare il
muscolo papillare, da 8 mm lo portiamo a 8.6 mm: quando non c’è post-carico la velocità iniziale di
contrazione è esattamente la stessa che abbiamo ottenuto con una lunghezza minore, cioè con un
precarico minore. Se poi aumentiamo il post-carico a parità di questa nuova lunghezza o precarico
di 8.6 mm, vediamo che per ciascun valore di post-carico la velocità di accorciamento è aumentata
rispetto a quella che avevamo quando la lunghezza iniziale della fibra era di solo 8 mm, rispetto a
quella che avevamo quando il precarico era inferiore. Vediamo anche che la contrazione diventa
isometrica, cioè che il muscolo disteso non è più in grado di sollevare il peso solo quando abbiamo
applicato un peso quasi il doppio di quello che aveva reso la contrazione isometrica. Possiamo
ancora aumentare la lunghezza iniziale a 9 mm e otteniamo questa terza curva. Se guardiamo
insieme le tre curve vediamo come per ciascun post-carico la velocità di accorciamento sia
maggiore quando la lunghezza iniziale è maggiore, ossia maggiore è il precarico. Però, in assenza di
post-carico la velocità iniziale di accorciamento è sempre la stessa qualunque sia il precarico. Qui in
ogni esperimento, con diversi post-carichi, partendo da lunghezze sempre maggiori ho fatto variare
soprattutto la lunghezza. Mi sono ritrovato nella Legge di Starling, non ho variato le proprietà di
ogni fibra, le ho solo messe in condizioni diverse. Qui invece, faccio variare la proprietà della fibra
con una sostanza simpatico...., io non faccio variare la lunghezza iniziale (o precarico) (nel grafico
precedente invece aumentava da un curva all’altra), però qui non dò nulla, qui una piccola quantità
di noradrenalina, qui una maggiore quantità di noradrenalina. Cosa vedo? Anche in questo secondo
pannello di cuore io vedo che la velocità di accorciamento diminuisce con l’aumento dello scarico,
vedo però che a parità di post-carico la velocità di accorciamento è maggiore nelle fibre trattate con
noradrenalina, che ha fatto aumentare la contrattilità. Vedo anche una cosa che là non vedevo:
mentre prima, a post-carico 0, la velocità di accorciamento era uguale per tutti gli esperimenti
qualunque fosse la lunghezza della fibra, qui mantenendo costante la lunghezza della fibra aumenta
la velocità di accorciamento anche a post-carico uguale a zero, anche nel muscolo che non tocca il
pesino agganciato.
(Figura) Infine osserviamo questa figura: la situazione del pre e post-carico sono rappresentate in
modo più consono a quello che è il cuore in situ. Qui c’è il muscolo papillare, al quale è applicato
un pesino che non poggia su alcun sostegno: la lunghezza iniziale del muscolo è quella che dipende
dalla distensione operata dal pesino, esattamente come la lunghezza iniziale delle fibre miocardiche
è data dalla distensione, cioè dal grado di riempimento ventricolare (quantità di sangue contenuta);
poi il cuore comincia a contrarsi, la pressione aumenta e non incontra il post-carico fino a quando
non si aprono le valvole aortiche. A questo punto, il muscolo papillare comincia a contrarsi, si
appoggia, senza trovare il post-carico. Ma su questo tavolinetto con un orifizio in mezzo è situato
un anello che ha un certo peso e verrà sollevato solo quando il pesino non c’è più, esattamente come
nel cuore il post-carico che è dato da questo anello si manifesta solo quando le fibre si sono
contratte e hanno sviluppato una pressione tale da superare quella diastolica aortica. Questo
rappresenta un pò meglio rispetto agli altri esperimenti la differenza anche cronologica tra l’azione
del precarico e quella del post-carico. Sicuramente questi esperimenti fatti da Sommembrik sono
quelli che ci danno una ulteriore possibilità di distinguere un aumento della forza di contrazione
dall’aumento di contrattilità. Fino a questo momento abbiamo visto come possiamo distinguere la
differenza tra contrattilità e forza di contrazione semplice con la famiglia di curve di Li....e Sarnof,
che non sono altro che delle curve di Starling ottenute a diversa contrattilità. Qui abbiamo invece le
curve di Sommembrik che ci evidenziano la differenza della contrattilità e forza di contrazione con
le variazioni della velocità iniziale di contrazione a post-carico 0.
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Fisiologia 11 marzo 2004

(ripresa del grafico CURVE DI SARNOFF)

Questo lucido, basato sulla famiglia di curve Sarnoff, ci dà una prima idea della differenza di un
aumento della forza di contrazione dovuto alla regolazione eterometrica intrinseca (Starling) e a
quella dovuta invece all’aumento della contrattilità.
Quest’altra figura, gli esperimenti Sonnenblick, ci dicevano che per sviluppare lo stesso aumento di
lavoro per battito, si può procedere in due modi: o aumentando il volume telediastolico ventricolare
in precarico o stimolando il simpatico senza far variare il precarico. Qui noi vediamo invece con gli
esperimenti di Sonnenblick, come noi possiamo riconoscere se si tratta di aumento della forza di
contrazione per estensione della fibra o se si tratta di aumento della forza di contrazione per
aumento della contrattilità, considerando la velocità iniziale di accorciamento. Sia che noi
aumentiamo la lunghezza iniziale della fibra, cioè il precarico, sia che noi facciamo aumentare lo
stato inotropo o contrattilità del muscolo papillare preso in esame, vediamo che un determinato
valore di postcarico, cioè del pesino qui appeso al muscolo e lasciato appoggiare su un sostegno,
ciascun valore del postcarico è accompagnato da una velocità iniziale di accorciamento che
migliora, aumenta, sempre se noi, entro certi limiti, aumentiamo la distensione della fibra. Questo è
un modo di vedere la legge di Starling sul muscolo papillare e considerare proprio la distensione
delle fibre. In questo caso, invece noi lasciamo costante la lunghezza iniziale della fibra solo che
facciamo variare lo stato inotropo, ad esempio per la prima curva non diamo noradrenalina, per la
seconda diamo noradrenalina in piccola quantità, per la terza diamo una quantità ancora maggiore.
Allora noi cosa vediamo? Mentre nel primo esperimento (variazione della lunghezza della fibra e
quindi del precarico) la velocità di accorciamento era superiore quando la fibra era distesa soltanto
per postcarico diverso da zero, la velocità iniziale è sempre la stessa qualsiasi sia la lunghezza
iniziale della fibra quando non c’è postcarico, in questo caso invece anche in assenza di postcarico
l’aumento dello stato inotropo, l’aumento della cotrattilità fa aumentare la velocità iniziale di
accorciamento. Dunque sicuramente questi esperimenti di Sonnenblick ci danno, insieme a quelli di
Sarnoff, un’idea abbastanza precisa della differenza tra i due concetti, però non sono sicuramente
applicabili nella pratica. Dal punto di vista pratico nei reparti di cardiologia ben attrezzati, si fa il
cateterismo cardiaco che ha diverse procedure, ma una procedura è quella rivolta a misurare la
pressione endoventricolare. Come si procede? Si prende un catetere riempito di soluzione salina
collegato con un manometro, si fa una piccola incisione all’inguine del paziente, si scopre l’arteria
femorale, si introduce questo catetere nell’arteria femorale, lo si spinge nell’iliaca esterna,
nell’iliaca comune, nell’aorta discendente, nell’arco dell’aorta, nell’aorta ascendente e di lì lo si
spinge nel ventricolo approfittando, e si va a tentativi, il catetere non è molto traumatico, di
penentrare nel ventricolo durante l’eiezione ventricolare, quando la valvola aortica è aperta. Il
catetere riempito di soluzione salina trasmette al manometro le variazioni di pressioni che abbiamo
nel ventricolo. Cateteri molto più moderni, più precisi non sono collegati col manometro ma hanno
sulla punta un micromanometro, questo registra la pressione direttamente nella cavità senza doverla
trasmettere lungo la colonna liquida che separa la punta del catetere dal manometro. Comunque sia
noi possiamo registrare la pressione ventricolare. Allora osserviamo questa figura: qui siamo in una
situazione di controllo, questa è una curva di pressione ventricolare (sistole, diastole), sistole arriva
al valore di pressione sistolica presente sia nel ventricolo che nell’aorta, in diastole nel ventricolo
arriva quella pressione che è poco diversa da zero. Adesso vediamo di stendere il miocardio
ventricolare, di distendere le fibre del miocardio ventricolare. Come possiamo fare? Supponiamo,
iniettiamo rapidamente del sangue, di una sacca di sangue, del plasma o una soluzione fisiologica
dalla vena la iniettiamo abbastanza rapidamente, per cui per alcuni battiti siamo sicuri che il ritorno
venoso al cuore è aumentato. Allora noi osserviamo che la pressione massima che viene raggiunta,
quella che qui è indicata con la linea blu, è superiore a quella indicata con la linea nera più bassa. Io
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qui per ragioni di chiarezza ho fatto salire questa curva di pressione fino a questo punto, ma avrebbe
potuto anche salire a quest’altro valore. La pressione sviluppata dunque aumenta, ma noi vediamo
che il tempo impiegato a raggiungere questa pressione è sempre lo stesso. Il tempo impiegato
quando noi abbiamo aumentato il ritorno venoso al cuore, quando noi abbiamo aumentato il
precarico, il tempo impiegato a raggiungere il massimo di pressione è sempre lo stesso. Dunque
credo che abbiate qualche familiarità col concetto di derivata. Noi possiamo fare il rapporto tra
l’incremento della pressione e il trascorrere del tempo e otteniamo la velocità di aumento della
pressione, dunque otteniamo questa derivata prima della pressione che è la velocità di salita della
pressione. Dunque voi vedete subito che essendo il dP/dt indicato dalla pendenza di questa linea
retta, vedete subito che in questo caso in cui la linea sale più ripidamente la velocità di
accorciamento è aumentata. Dunque, anche se qui non c’è un valore di derivata dP/dt riferito alla
curva blu, noi vediamo comunque che se è aumentato il valore massimo di pressione raggiunta nello
stesso tempo, il rapporto dP/dt avrà il numeratore aumentato e anche se il denominatore non è
variato, il rapporto dP/dt sarà aumentato. Ripeto questa pressione può anche arrivare a questo valore
o anche superiore. Vediamo adesso cosa succede se invece di aumentare il ritorno venoso, (far
aumentare il precarico) noi stimoliamo il simpatico (o se non possiamo stimolare il simpatico,
perché quando si fanno quelle indagini cliniche bisogno sempre tener conto delle manovre che
operiamo sul paziente, allora possiamo somministrare delle sostanze simpatico mimetiche, la stessa
noradrenalina che abbiamo visto prima) cosa osserviamo? Che la pressione raggiunta sale anche in
questo caso, ma il tempo in cui questa pressione aumenta si è ridotto. Il rapporto dP/dt è aumentato
anche qui, ma mentre per aumento del solo precarico il rapporto dP/dt aumentava per aumento del
dP rimanendo invariato il dt, in questo caso di aumento dello stato inotropo della contrattilità (lo
sappiamo quando usiamo noradrenalina) l’aumento del rapporto è dovuto al contemporaneo
aumento del dP e alla riduzione del dt. Allora vediamo un pò di fissare questi concetti (disegna alla
lavagna le regole). Allora la velocità aumenta se dP↑ , e dt rimane tale, in questo caso l’aumento è
dovuto all’aumento del precarico. Se invece v aumenta per aumento del dP contemporaneo ad una
↓dt, l’aumento della velocità di salita della pressione è dovuto all’aumento della contrattilità.
Questa determinazione è possibile eseguirla in clinica e mentre ci dà la facilità di esame ci conferma
la differenza tra il concetto di forza di contrazione e il concetto di cotrattilità. Dunque io qui ho un
lucido che vi ho consegnato ma che non sto a leggere, leggetevelo voi, ci sono semplicemente delle
informazioni (REGOLAZIONE ESTRINSECA DELLA FORZA DI CONTRAZIONE DEL
CUORE).
A questo punto io vorrei cominciare a parlare della gettata sistolica e della gettata cardiaca. Sono
due concetti su cui ho parlato fin dalla prima lezione.

GETTATA SISTOLICA E CARDIACA

Gettata sistolica è il sangue che un ventricolo spinge nell’aorta o nell’arteria polmonare ad ogni
battito. La gettata cardiaca è la gettata sistolica moltiplicata la frequenza (GC=GSν) e mi dà la
quantità totale di sangue che il cuore spinge rispettivamente nell’aorta e nell’arteria polmonare in un
minuto. Dobbiamo considerare quali sono i determinanti della gettata sistolica cioè quelle
condizioni che fanno sì che la gettata sistolica sia > o < , poi quali rapporti esistono tra gettata
sistolica e gettata cardiaca, perché quello che ho annunciato un attimo fa moltiplicando GSν dove si
ottiene la gettata cardiaca è vero, ma il rapporto può essere vario, perché un conto è fare quello che
vi ho già detto più volte di considerare che l’aumento della frequenza riduca le gettate sistoliche
quindi abbiamo quel che abbiamo, un conto è considerare le cose nel momento in cui come avviene
sotto sforzo noi abbiamo contemporaneamente un’attivazione del simpatico che all’aumento della
frequenza aggiunge un aumento della contrattilità. Ma di questo parleremo più avanti.
Per adesso comincio a parlare dei determinanti della gettata sistolica: la gettata sistolica aumenta
coll’aumento del precarico, la gettata sistolica diminuisce coll’aumento del postcarico.
Sostanzialmente il volume telediastolico ventricolare e la pressione diastolica aortica sono i due
fattori che regolano, il primo nel senso dell’aumento, il secondo nel senso della limitazione, la
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gettata sistolica. Vediamo l’applicazione pratica di questo. Dunque noi sappiamo che le aritmie
sono una miniera di dati per lo studio della dinamica cardiaca, è per questo che io non voglio
limitarmi all’elettrocardiografia, così, in condizioni fisiologiche, ma voglio parlare anche in
condizioni di aritmie perché le aritmie forniscono dei dati interessantissimi per capire la dinamica
cardiaca. (figura di aritmia) Il cuore non pulsa con una sequenza regolare di battiti, la sequenza di
battiti è diversa di battito in battito. Abbiamo la curva di pressione e la gettata sistolica (o flusso
aortico). Noi sappiamo che durante la diastole non c’è sangue che passa dal ventricolo all’aorta,
quindi siamo sulla linea di 0, sappiamo poi che questa deflessione mi indica la gettata sistolica e
che, anzi, la gettata sistolica è data dall’area sottesa dal contorno della curva alla linea 0. I mm2,
diciamo proprio così, che noi troviamo se misuriamo quest’area, sono proporzionali ai ml di sangue.
Allora noi vediamo che in questa situazione di aritmia non tutte le gettate sistoliche hanno la stessa
ampiezza, qui la registrazione era abbastanza bassa, ma se fosse stata ad una velocità maggiore
avremmo visto che le aree erano diverse le une dalle altre, noi lo possiamo vedere dal punto
massimo che ciascuna di queste deflessioni raggiunge. Quindi, ad esempio, questa deflessione è
minore di questa, questa gettata sistolica è < di quella che la precede. Vediamo che le gettate di >
ampiezza sono quelle precedute da una pausa diastolica più lunga, la pausa diastolica è il tempo di
riempimento per il ventricolo. Quanto più lunga è la diastole tanto maggiore è il riempimento del
ventricolo, tanto maggiore è il volume ( nei limiti di Starling) telediastolico ventricolare. Maggior
sangue a disposizione nella cavità ventricolare più legge di Starling sono già due fattori
determinanti una > gettata sistolica. Ma vi è un altro fattore ancora: dunque, guardiamo la curva di
pressione noi vediamo che la pressione al momento di inizio dell’eiezione ventricolare per questi
battiti di > ampiezza è + bassa, ed è + bassa, perché, la pausa diastolica che precede questi battiti è
+ lunga. Quando la pausa è sufficientemente lunga la pressione dal valore massimo raggiunto ha più
tempo per scendere. Io posso fare questo disegno (disegna alla lavagna) qui abbiamo per questa
curva una gettata e qui potremmo avere un’altra gettata = alla precedente. Ma attenzione se noi
facciamo in modo che questo battito abbia una diastole + lunga, allora cosa succede a questa
pressione? Che invece di vedere la sua caduta interrotta in questo punto avrebbe una caduta che
prosegue, in modo che la prossima eiezione ventricolare si troverebbe ad avere di fronte una +bassa
pressione diastolica. Siccome la pressione diastolica è un impedimento all’eiezione ventricolare, se
la pressione diastolica ha tempo ad abbassarsi, allora la gettata sistolica può essere ben + ampia, c’è
meno impedimento. Anche quando saremo arrivati al momento giusto vi parlerò, non più di
impedimento o di ostacolo, ma di impedenza.
Allora noi qui abbiamo l’effetto combinato di una lunga diastole che determina un maggior
riempimento ventricolare (legge di Starling più sangue a disposizione), ma abbiamo una diastole più
lunga che permette anche una maggiore caduta di pressione e quindi limita l’impedimento o
l’impedenza al battito che stiamo studiando. Nel battito successivo, in questo caso di aritmia,
avviene dopo un intervallo non + lungo come questo, ma assai minore, il cuore si è riempito di
meno, la pressione ha fatto meno tempo a discendere ed abbiamo contro questo battito un valore di
pressione diastolica > . E’ diminuito il riempimento ventricolare, è diminuito l’utilizzo della legge
di Starling, c’è meno sangue a disposizione, nello stesso tempo l’ostacolo all’eiezione ventricolare
in termini di pressione diastolica aortica è + alto e la gettata e + piccola. Osservate poi ancora qui:
queste gettate avvengono dopo un tempo che da quest’istante a questo non varia, però si riducono
progressivamente. Sapete perche? Per il fatto che vediamo che ciascuna di essa deve compiersi
contro una pressione diastolica aumentata. Se vogliamo riassumere i determinanti della gettata
sistolica, dobbiamo dire che questi sono il precarico in favore di una > gettata sistolica, ed il
postcarico. Questa situazione, aumento del precarico e diminuzione della pressione diastolica, sono
in relazione alla durata della diastole che precede il battito che stiamo prendendo in esame. Se la
diastole che precede il battito, che prendiamo in esame, è + lunga, allora avremo un > riempimento,
un maggior precarico e un minor postcarico, la pressione è scesa, la gettata sarà + grande. Se invece
la pausa è breve, noi ci troveremo in una situazione opposta, il tempo di riempimento sarà
accorciato e sarà alto, perché non ha fatto in tempo a scendere il postcarico.
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C’è un’altra cosa, esistono dei battiti (sempre nelle aritmie) che non possono compiersi, in quanto il
postcarico è troppo alto, se questi battiti fossero ancora ulteriormente anticipati la pressione contro
cui dovrebbero svolgersi sarebbe + alta di questa. Può darsi, in certe circostanze, che il modesto
riempimento unito ad un postcarico, (pressione diastolica aortica) elevato, riduca a 0 queste gettate,
un po’ di sangue però era entrato e non è stato eiettato. Questo po’ di sangue che nella fase
precedente era rimasto nel ventricolo forma un residuo sistolico. Di conseguenza questo si somma
al sangue che arriverà dopo il battito inefficace (battito inefficace quello senza gettata sistolica) e
determinerà la presenza nel ventricolo di una quantità di sangue sufficiente a generare una gettata
sistolica anche in presenza di una diastole breve. (disegna alla lavagna).
Gettata sistolica si accompagna a una curva di pressione di questo tipo. Adesso prima che la
pressione scenda a questo valore io posso avere un battito che compare precocemente, compare,
diciamo in quest’istante, voi capite che il tempo di riempimento è stato piuttosto breve, c’è una
scarsa quantità di sangue nel ventricolo, ma qualcosa è entrato, perché una parte della fase di
riempimento rapido ancora deve compiersi. Il fatto è che in questo istante nell’aorta c’è una
pressione piuttosto alta e la gettata non si può manifestare, perché, c’è anche questo tappo vero e
proprio dato dalla pressione telediastolica aortica o postcarico, ma se noi andiamo avanti ancora di
un intervallo come questo, qui c’è un battito che fa aumentare un po’ la pressione ventricolare ma
che non riesce a chiuderla, se noi con questo battito abbiamo un altro intervallo così breve, il sangue
entrato in questa diastola si somma a quello che qui non aveva generato gettata sistolica (cioè si
somma a quello che è tutto residuo sistolico) e può generare un certo battito, anche perché nel
frattempo la pressione nell’aorta ha potuto scendere. Qui noi abbiamo un battito (per capire meglio
disegniamo anche la curva di pressione atrioventricolare), poi qui ho un’aumento della pressione
che non arriva a raggiungere quella aortica, c’è poco sangue nel ventricolo. Però un po’ di sangue è
entrato, questo sangue sommato a quello che arriva successivamente può dare un certo contenuto in
grado di generare una gettata, favorito dal fatto che nel frattempo la pressione aortica non
interrompe l’applicazione in questo punto. Questo battito è inefficace, noi abbiamo soltanto una
contrazione che non riesce + a elevare, sia perché la pressione richiesta da quelle valvole era così
alta che non poteva essere generata, sia anche dovuto al fatto che il cuore si è scarsamente riempito,
però utilizza questo scarso riempimento come residuo sistolico per il battito successivo.
All’ascoltazione dei toni cardiaci come riconoscete un battito inefficace? Il primo tono non sarà
seguito dal secondo, perché se non c’è stata l’eiezione non si è aperta la valvola aortica e non si può
chiudere. Cioè all’ascoltazione è relativamente facile riconoscere dei battiti se sono inefficaci, lo
potete anche riconoscere dal polso periferico, ma quando sentite un primo tono, non seguito dal
secondo tono vuol, dire che la gettata sistolica non c’è stata, c’è stata solo la chiusura delle valvole
atrioventricolari, quando la pressione in cavità cominciava a salire, ma non essendoci stata eiezione
non c’è stata apertura e quindi non vi sarà chiusura della valvola. La presenza del solo primo tono è
indice di un battito inefficace. Allora il determinante fondamentale è la durata del ciclo precedente,
questo agisce migliorando il precarico e riducendo il postcarico, vi è un determinante che
contribuisce al precarico che è un eventuale maggior residuo sistolico lasciato dal battito
immediatamente precedente.
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ELETTROCARDIOGRAFIA (parte teorica)

ECG: DEFINIZIONE ELETTRICA
Vediamo insieme una figura che avevo già proiettato a proposito dell’origine e diffusione
dell’impulso cardiaco. L’impulso cardiaco nasce nel nodo del seno, attiva prima gli atri, viene poi
condotto ai ventricoli, attiva successivamente i ventricoli, diffondendosi al miocardio ventricolare
nella sequenza che vede la prima parte attivata essere il setto, la seconda le pareti libere dei
ventricoli, la terza la base dei ventricoli. Allora, partendo da questo ricordo dell’origine di
diffusione dell’impulso cardiaco vediamo di dare una definizione dell’elettrocardiogramma. Dal
punto di vista puramente fisiologico l’ECG è indicatore delle modalità di diffusione al cuore
dell’impulso. Da questa prima definizione noi dobbiamo fare un’importante considerazione : l’ECG
non rivela fenomeni meccanici, ma soltanto la diffusione dell’impulso e dopo che l’impulso si è
diffuso rivela anche l’estinzione dell’impulso. Questa è una definizione fisiologica, ma per capire
l’ECG bisogna dare una definizione elettrica. Allora dico subito, perché su questo la confusione può
essere facile, che l’ECG non è la registrazione di potenziali d’azione, i potenziali d’azione si
registrano solo con elettrodi posti sulla singola fibra. Quindi noi non registriamo i potenziali di
azione con l’ECG. A questo punto viene fuori la definizione elettrica: “l’ECG è la registrazione
delle variazioni di campo elettrico che la diffusione e l’estinzione dell’eccitamento determinano
sulla superficie del corpo, registrazioni delle variazioni di campo elettrico”. A questo punto per
approfondire di più la terminologia elettrica io posso modificare le ultime parole di “diffusione e
estinzione dell’eccitamento” con processi di depolarizzazione e di ripolarizzazione. Allora la
definizione conclusiva puramente in termini medici è questa: l’ECG è la registrazione delle
variazioni di campo elettrico dovute ai processi di depolarizzazione registrate sulla superificie del
corpo e ripolarizzazione del miocardio. Dove depolarizzazione significa diffusione dell’eccitamento
e ripolarizzazione significa estinzione dell’eccitamento.

IL DIPOLO
Dunque per chiarire che cosa sono queste variazioni di campo elettrico nel miocardio, dobbiamo
rifarci alla teoria del dipolo. Dunque vediamo cos’è un dipolo. Noi qui immaginiamo di avere una
soluzione salina vale a dire che può condurre variazioni elettriche in una vaschetta, qui non si vede
la vaschetta e non si vede la soluzione salina. Ma all’interno della vaschetta noi possiamo mettere
vicini l’uno all’altro due poli di segno opposto, un polo positivo e uno negativo. Questi 2 poli sono
tra loro molto più vicini di quanto non appaiano in questa figura, qui sono stati disegnati piuttosto
lontani l’uno dall’altro per permettere una chiara identificazione delle linee e delle correnti. Innanzi
tutto quando noi abbiamo in un conduttore di volume, in un conduttore tridimensionale, cos’è? Vi
ho detto soluzione salina posto in una vaschetta questo è un conduttore tridimensionale, se avessimo
un cavo, sarebbe un conduttore bidimensionale. Allora attorno a ciascun polo si formano dei campi
elettrici rappresentati ciascuno da una superficie sferica. Noi abbiamo tante superfici sferiche non
concentriche ma eccentriche l’uno dell’altro, ogni superficie sferica ha lo stesso valore di
potenziale. Allontanandoci dal polo, dall’elettrodo, vediamo che abbiamo una progressiva
diminuzione del potenziale (delle superfici isopotenziali). Vediamo come diminuisce l’intensità del
campo elettrico. Se noi tracciamo una linea retta che unisce i poli, vediamo che mano a mano che ci
allontaniamo dal polo positivo e dal polo negativo, il potenziale delle singole superfici diminuisce
proporzionalmente al quadrato della distanza dal polo. Naturalmente se noi abbiamo nella stessa
soluzione elettroconduttrice, nello stesso conduttore tridimensionale, due poli di segno opposto, una
corrente passerà dal polo positivo al polo negativo. Questa corrente segue diverse linee, una linea
diretta dal polo positivo al polo negativo e anche altre linee arcuate che tagliano ad angolo retto le
superfici isopotenziali, cioè questa linea, ad esempio, taglia ad angolo retto tutte le superfici
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isopotenziali positive e successivamente le superfici isopotenziali negative. Noi qui vediamo come
abbiamo delle frecce dirette dal lato positivo al lato negativo, queste frecce indicano il senso della
corrente. Ma abbiamo un’altra freccia che qui ho disegnato io, solo perché non c’era, ma non è che
l’ho inventata io, che ha invece la punta rivolta verso il lato positivo. Questa è la freccia che
considereremo di più perché indica il dipolo. La freccia ha la direzione verso il lato positivo del
dipolo e la coda verso il lato negativo. La lunghezza della freccia indica l’intensità della differenza
di potenziale (indica quanto più lunga è la freccia, tanto maggiore è la differenza di potenziale).
Adesso cominciamo con una regola generale: noi possiamo mettere dal lato positivo o dal lato
negativo del dipolo un elettrodo e vediamo come questo elettrodo ci dia in un galvanometro
opportunamente calibrato una deflessione positiva quando l’elettrodo vede la punta del vettore e
una deflessione negativa quando vede la coda del vettore (indipendentemente dal movimento del
vettore). Immaginiamo di avere un elettrodo e immaginiamo che questo vettore, cioè il dipolo si
sposti verso l’elettrodo, l’elettrodo mi dà una deflessione positiva, ora immaginiamo che il vettore si
retragga, ma seMpre con la punta rivolta verso l’elettrodo, l’elettrodo mi darà di nuovo una
deflessione positiva. Passo passo vi descriverò i dati teorico sperimentali sui movimenti del vettore.
Adesso prendiamo un pezzettino di miocardio, non una fibra ma un pezzettino, ed immergere
questo pezzettino di miocardio nella vaschetta dove ci sia soluzione salina. Noi osserviamo che
abbiamo il miocardio polarizzato, carica positiva all’esterno, negativa all’interno, abbiamo un
elettrodo collegato a questo galvanometro a potenziale 0. Quando la fibra è tutta quanta polarizzata
l’elettrodo non registra assolutamente nulla (non ci sono campi elettrici attorno, non ci sono quelle
linee isopotenziali), ma immaginiamo ora che da sinistra inizi la depolarizzazione. La
depolarizzazione determinando la presenza di aree della fibra, del pezzo di miocardio, caricate
positivamente all’esterno da un lato e negativamente dal lato già depolarizzato, crea un dipolo.
Questo dipolo ha la punta rivolta verso l’elettrodo e la coda verso il lato negativo cioè già
depolarizzato della fibra. Allora il nostro galvanometro comincia a segnare una deflessione positiva,
ma poi la depolarizzazione avanza, noi vediamo, le linee isopotenziali sono già comparse in questa
parte della fibra, che il nostro elettrodo, mentre la depolarizzazione avanza, va a toccare delle
superfici isopotenziali a potenziale progressivamente più elevato, e da allora mentre, qui non è stato
disegnato, la freccia si avvicina, aumenta l’ampiezza della deflessione. L’elettrodo vede la punta del
vettore, ma vede anche il vettore che si avvicina, man mano che il vettore si avvicina l’elettrodo
viene a contatto con delle superfici isopotenziali sempre più positive e l’ampiezza della deflessione
aumenta. Il nostro vettore continua ad avvicinarsi all’altra estremità della parte di miocardio, il
dipolo si avvicina, l’elettrodo lo vede, tocca delle superfici isopotenziali sempre più positive, si
accentua la deflessione. Ad un certo punto tutta la fibra è depolarizzata, qui rappresenta la fibra tutta
egualmente negativa. Nella fibra totalmente depolarizzata come in quella polarizzata noi abbiamo
assenza di campi elettrici. Se tutta la fibra nelle stesse condizioni che all’esterno ha cariche + o
cariche – tutta quanta la fibra non presenta campi elettrici, cioè non abbiamo superfici isopotenziali:
di conseguenza la nostra deflessione cade sulla linea isoelettrica Adesso vediamo cosa può
succedere. Dunque qui noi abbiamo la stessa situazione che abbiamo là, ma qui il nostro
galvanometro non è collegato da un lato con un elettrodo esplorante, da un altro con un elettrodo
indifferente a 0, ma collegato con i due lati, con i 2 elettrodi situati uno per l’altro. Qui la situazione
è questa che si presuppone che l’elettrodo B sia dal lato + l’elettrodo A dal lato – . Allora inizia la
depolarizzazione. Noi qui abbiamo la fibra parzialmente depolarizzata e parzialmente ancora
polarizzata a riposo. Abbiamo l’elettrodo scelto come positivo il B, che vede la punta del vettore e
abbiamo pertanto una deflessione positiva, quando tutto è stato depolarizzato non abbiamo più
vettore e ci troviamo sulla linea isoelettrica. Adesso immaginiamo che dal lato che era prima stato
depolarizzato, inizi la ripolarizzazione quindi la parte che prima era negativa diventa positiva, la
parte che prima era positiva diventa negativa. La ripolarizzazione segue la direzione, il senso delle
freccine tratteggiate, ma questa freccia che indica il vettore ha la punta rivolta dal lato + e la coda
rivolta dal lato ancora depolarizzato. Questa freccia si muove verso l’elettrodo B, muovendosi verso
l’elettrodo B fa si che l’elettrodo B veda una deflessione negativa, quando tutta la fibra è
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depolarizzata ecco che a noi questo segnale dà una deflessione negativa. In questo caso, l’elettrodo
B (quello che abbiamo scelto come +, che però in questo caso vede il lato –) vede la coda di un
vettore, di un vettore che si è allungato e dà una deflessione negativa. Noi qui abbiamo prima lato
positivo verso l’elettrodo B il lato – verso lato opposto. Il vettore è orientato verso B, l’elettrodo B
registra una deflessione + .Adesso la ripolarizzazione parte ancora da sinistra, ma questo vuol dire
che questo lato della membrana che prima era negativo diventa adesso positivo perché si
ripolarizza, allora il vettore avrà la punta rivolta nell’altro senso, siccome, come indicano le freccine
piccole la ripolarizzazione muove verso l’elettrodo B anche questo vettore si sposta verso
l’elettrodo B, ma si sposta a ritroso, si sposta portando la coda sempre più vicina all’elettrodo B,
l’elettrodo B viene a toccare progressivamente delle superfici isopotenziali sempre più negative e
allora sarà una deflessione negativa. Quando tutta la fibra è stata ripolarizzata ed è scomparso ogni
dipolo: non c’è più la freccia, non ci son più ne punte né code di vettori, torniamo alla linea
isoelettrica. Adesso riprendiamo questa figura. In questa figura, nelle seconda parte quando
abbiamo lasciato la scomparsa del dipolo per avvenuta depolarizzazione, compare la
ripolarizzazione con le modalità che abbiamo visto là, da sinistra dove era iniziata la
depolarizzazione inizierà la ripolarizzazione. Il fatto però è che nel cuore se durante la
depolarizzazione abbiamo il tratto depolarizzato nettamente negativo e quello polarizzato
nettamente positivo nella ripolarizzazione il tratto che dovrebbe ancora essere – è già parzialmente
ripolarizzato, cioè noi vediamo che qui esiste già qualche più all’esterno, per dirci che quella
membrana non è più depolarizzata come era qui, ma è meno depolarizzata. Questo significa che la
differenza di potenziale tra questo tratto da cui avanza la ripolarizzazione e questo tratto a destra
che dovrebbe essere ancora depolarizzato, ma che è già leggermente ripolarizzato, la differenza di
potenziale è minore di quella che era durante l’avanzamento della depolarizzazione. Il vettore che
ha la punta rivolta verso il lato + a causa di questa minore differenza di potenziale è più breve e
quando abbiamo un vettore più breve, noi osserviamo che la profondità o ampiezza della
deflessione è attenuata. Io adesso ho cominciato una indicazione per spiegare come mai nell’ECG
l’onda che rappresenta la ripolarizzazione dei ventricoli, l’onda B, abbia un’ampiezza minore
dell’onda complessa qrs che rappresenta la depolarizzazione, la ripolarizzazione nell’ECG è
rappresentata da un’onda meno ampia di quella di depolarizzazione, perché nella ripolarizzazione la
parte che dovrebbe essere ancora depolarizzata in realtà ha già subito un inizio di ripolarizzazione.
Allora osserviamo la situazione che incontriamo nel cuore. Questa è una figura simile a quella che
abbiamo visto prima, ma con una differenza: la differenza consiste nel fatto che la ripolarizzazione
non comincia dalla parte che è stata per prima depolarizzata ma da quella che è stata depolarizzata
per ultima, vale a dire: l’ultima parte a essere depolarizzata è stata la parte destra. Ora la
ripolarizzazione non parte da sinistra, come era partita la depolarizzazione, ma parte proprio da
destra, vuol dire che la depolarizzazione, dopo che procedendo da sinistra a destra, ha invaso tutto il
pezzo di miocardio, ecco che si estingue permettendo la ripolarizzazione della parte destra, vale a
dire dell’ultima parte ripolarizzata. Ne consegue il fatto che anche la ripolarizzazione è indicata da
una freccia con la punta verso il lato + cioè la punta verso l’ultima parte della fibra che è stata
depolarizzata e che è la prima a venire ripolarizzata. Di conseguenza, anche qui poi abbiamo quella
parte alla ripolarizzazione parziale che ci aspetteremmo essere ancora depolarizzata. Ora questo
elettrodo nella ripolarizzazione continua a vedere la punta del vettore, un vettore che è + breve di
quello prima per quello che noi già sappiamo e che si muove a ritroso, come una macchina che va in
retromarcia, (io quando vedo una macchina che procede in retromarcia e sono posto di fronte, vedo
sempre il muso di quella macchina). Questo elettrodo vede sempre la punta del vettore e quindi il
galvanometro descriverà in questo caso reale un’onda positiva, di minor ampiezza di quella
precedente e infatti l’onda dell’ECG che indica la ripolarizzazione ha lo stesso verso di quella che
indica la depolarizzazione, ma è meno ampia e più vasta in ampiezza. Nell’ECG questa potrebbe
essere l’onda R e questa l’onda T. Vedremo fra poco cosa vuol dire onda T e onda R.
Adesso voi vorreste capire cosa c’entra così un pezzettino di miocardio rispetto alla massa cardiaca.
Noi prendiamo un pezzo di parete libera del ventricolo sx: la parete libera (non settata) del
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ventricolo sx è quella che dà l’onda più ampia dell’ECG: l’onda R, allora noi vediamo che qui
abbiamo la rete sottoendocardica del Purkinje con i filamenti che si approfondano nello spessore
della parete miocardica. Questi filamenti dovrebbero appropondirsi nei 2/3 interni. Quando
l’eccitamento ha raggiunto e depolarizzato tutta quanta la fibra del Purkinje e prolungamenti,
comincia ad attivare il miocardio, e come lo attiva? Lo attiva con un avanzamento a sfera
concentrico. Vedete che ognuno di questi terminali dei filamenti della rete del Purkinje ha attorno
un’area depolarizzata. Spostiamoci da questa figura a questa che ingrandisce. Questi isolotti di
tessuto depolarizzato hanno dei vettori con la punta rivolta verso il tessuto polarizzato, ma che
trovandosi in un’isoletta di miocardio depolarizzato sferico sono rivolti in tutte le direzioni, ne
consegue che tutti questi dipoli si elidono algebricamente a vicenda, per cui quando abbiamo questa
attivazione della porzione interna del miocardio, il nostro elettrodo situato sulla dx della figura (che
sarebbe alla sx del ventricolo) non dà alcuna deflessione, ma allargandosi sempre di più queste isole
di tessuto eccitato (depolarizzato) si fondono tra loro determinando una depolarizzazione che
riguarda tutta la superficie interna del miocardio. A questo punto, abbiamo tanti dipoli tra di loro
paralleli con la punta rivolta verso la superficie esterna del miocardio ancora polarizzato e la punta
verso la superficie interna già depolarizzata. Tutti questi vettori paralleli hanno una loro somma che
somma appunto la loro intensità. Il nostro galvanometro collegato con questo elettrodo comincia a
segnalare una deflessione positiva. L’onda di depolarizzazione si avvicina alla superfice del cuore,
il dipolo risultante tra questi dipoli si avvicina all’elettrodo: la deflessione aumenta. Qui si avvicina
ancora di più, ma stiamo attenti: qui una parte della parete libera del ventricolo è già stata
totalmente depolarizzata, quindi qui non abbiamo più i piccoli vettori e su 5 vettori che avevamo
all’inizio qui ne abbiamo solo più 3, perché la parte ancora polarizzata si è ridotta, è più piccola. A
questo punto l’intensità del dipolo risultante comincia a diminuire e la deflessione comincia a
scendere, vediamo che ad un certo punto si compie tutta quanta la depolarizzazione e la deflessione
si annulla, la traccia ritorna sulla linea isopotenziale. A questo punto noi dobbiamo capire come
registriamo l’ECG, cioè dobbiamo prendere in esame le derivazioni elettrocardiografiche.

DERIVAZIONI ELETTROCARDIOGRAFICHE
Le derivazioni elettrocardiografiche sono quelle convenzionali, quelle che vengono registrate
normalmente sono 12, abbiamo 6 derivazioni sul piano frontale (o derivazioni degi arti), e 6
derivazioni sul piano orizzontale. Le derivazioni sul piano orizzontale sono anche note come
derivazioni toraciche, in quanto gli elettrodi vengono messi sul torace o derivazioni precordiali.
Dunque vediamo le derivazioni degli arti: adesso le suddivido. Allora, abbiamo le derivazioni
bipolari e le derivazioni unipolari (sul piano frontale) Nella logica medico fisiologica, sarebbe
meglio mettere prima le unipolari di quelle bipolari, ma da un punto di vista non solo storico, ma
anche tecnico, non solo sono venute dopo le unipolari ma le unipolari hanno anche concordato
alcuni ragionamenti tecnici per poter essere rivelate. Le derivazioni bipolari, le prime ad essere
introdotte in cardiologia, sono anche dette derivazioni standard. Vediamo prima queste derivazioni.
Ripeto ancora dei concetti fondamentali (digegna alla lavagna)
Dunque immaginiamo di avere il pezzo di miocardio sinistro che si depolarizza, abbiamo superato
quel limite in cui possono approfondarsi i filamenti provenienti dalla rete del Purkinje, dopo che
isolotti di tessuto depolarizzato si sono fusi, abbiamo qui una parte negativa: attenzione è negativa
all’esterno della fibra, e qui parti positive, abbiamo tanti dipoli, si possono sommare algebricamente
da un dipolo che è la somma di tutti questi dipoli lungo le altre funzioni. Dunque, voi innanzitutto
capite che se la manifestazione della depolarizzazione comincia a descrivere nell’ECG una
deflessione soltanto quando i vari dipoli tra loro paralleli possono sommarsi, non annullarsi come in
quelli delle sferette di miocardio depolarizzato, vale a dire dopo che è stata, (la deflessione
compare), dopo che è stata depolarizzata tutta la parte interna, anzi i 2/3 interni del miocardio
ventricolare, c’è una ragione per cui questo limite tra i 2/3 interni e il terzo esterno venga chiamato
endocardio elettrico. Perché solo quando è stato superato il limite dell’endocardio elettrico
nell’avanzamento della depolarizzazione cioè dell’attivazione ventricolare, noi abbiamo una
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deflessione del nostro galvanometro. Prima non la possiamo avere in quanto, la depolarizzazione
riguarda quelle ondicine, (sferette), situate attorno alla terminazione dei filamenti aventi tanti vettori
che se no si annullano gli uni con gli altri. Solo in questa situazione, noi cominciamo ad avere una
deflessione. Il limite pertanto tra la parte dove avevamo le ondicine e la parte in cui comincia ad
esserci un fronte omogeneo di avanzamento della depolarizzazione, questo limite è appunto detto di
endocardio elettrico.
Ma torniamo alla figura che qui vi ho rappresentato. La nostra depolarizzazione procede come se
questo vettore si muovesse, ad un certo punto quando io mi sposto dall’alto in basso, non è che
nello stesso pezzo di miocardio le cose avvengano contemporaneamente, allora se qui la situazione
era questa, in un grafico dopo un po’ la situazione sarà questa, e il nostro vettore risultante si sarà
spostato verso l’esterno: questa è la superfice sottoendocardica, questa è la superfice sotto
epicardica. Ad un certo punto, siamo nell’istante dopo, tutto lo spessore del miocardio è stato
depolarizzato, la nostra deflessione torna sulla linea isoelettrica in quanto con la depolarizzazione
totale di tutto lo spessore della parete, noi non abbiamo più dipolo. Qui non c’è più nessuna freccia,
il dipolo è scomparso. Se non ci sono 2 parti di miocardio con all’esterno, una, cariche positive, e
l’altra cariche negative, non abbiamo dipolo. Che cosa succede adesso? Succede che questa parte
che è stata l’ultima a venire depolarizzata, sarà quella che comincia a essere ripolarizzata. Si creerà
anche qui un vettore, ma un vettore più breve di questo, perché in questa parte vi sono cariche
negative all’esterno, ma c’è già anche qualche carica positiva. Quella all’esterno comincia a
ripolarizzarsi totalmente, ma l’altra qui, quella alla vs. sinistra che riguarda la cavità cardiaca è già
parzialmente ripolarizzata, come c’era in questa figura. La freccia ora è meno lunga perché il dipolo
è meno intenso, a causa del fatto che da questo lato, anziché esserci solo cariche negative c’è già un
tentativo di ripolarizzazione. Vediamo poi a che cosa è dovuto questo. Ora avanzando la
ripolarizzazione, noi vediamo che il dipolo si sposta lontano da un eventuale elettrodo che noi
abbiamo qui, ma si sposta a ritroso, offrendo sempre la punta alla vista dell’elettrodo. La
deflessione che dipende dal fatto se l’elettrodo vede la punta o la coda, sarà ancora positiva, ma
dovuto al fatto che la differenza tra parte polarizzata e parte ancora depolarizzata non è più tanto
netto, l’onda sarà più bassa. Allora ricordiamo: nell’elettrodo, nei ventricoli, la depolarizzazione
procede dall’interno all’esterno, dalla superficie sottoendocardica alla superficie sottoepicardica. La
ripolarizzazione avviene nel senso opposto, l’ultima parte, superficie sottoepicardica che è stata
depolarizzata, sarà quella che viene ripolarizzata. Perché avviene questo? Sembra che ci sia, se non
proprio, una differenza di temperatura, c’è almeno una differenza di metabolismo, la superficie
sottoepicardica ha un metabolismo maggiore della superficie sottoendocardica. Se voi avete un
amico a cui sia stato segnalato un percorso dell’esofago a ridosso di buona parte del ventricolo
sinistro, potete fare questo giochetto: gli registrate l’ECG, mentre lo registrate gli fate bere un
bicchiere di acqua ghiacciata, il liquido freddo gli percorre l’esofago, raffredda la superficie esterna
del venticolo sx (sottendocardica). Vedete che l’onda qui si appiattisce e si inverte, nell’ECG dopo
un po’ torna ad essere normale. Questo sembra proprio che metta in relazione l’andamento della
ripolarizzazione con il gradiente metabolico delle varie parti del miocardio.
Ma l’ampiezza di un’onda elettrocardiografica è in relazione allo spessore della parete del
miocardio? La risposta è positiva. Infatti immaginiamo di avere un pezzettino di miocardio
normale, questo in via di depolarizzazione, avremo un dipolo che sarà dato dalla somma di tutte le
cariche positive e di tutte le cariche negative che abbiamo sulla superficie esterna, e quindi questo
dipolo sarà rappresentato da un vettore di quell’intensità. Adesso immaginiamo ipertrofia, che il
pezzettino di miocardio sia prelevato da un cuore ipertrofico, che prende tutta la parete bipolare
endocardica del miocardio, vedremo che durante la depolarizzazione avremo un maggior numero di
cariche positive e un maggior numero di cariche negative, la somma di queste cariche sarà molto
più elevata e la differenza di potenziale lo sarà ancora di più, la differenza tra positivo e negativo
sarà sicuramente superiore in un pezzo grosso di miocardio, nel miocardio ipertrofico. Il vettore in
questo caso sarà maggiore, la deflessione sarà maggiore. Infatti quando noi prendiamo in esame
l’ipertrofia ventricolare, questa ci viene segnalata da una maggiore ampiezza dell’onda di
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depolarizzazione della parete libera dei ventricoli. Cioè ci viene segnalata da una maggiore
ampiezza di quella che è l’onda R. Si parla di ipertrofia quando il tempo supera di 0,003 – 0,004
secondi. Questo tempo di salita dell’onda R si chiama: deflessione intrinsecoide. Quindi indici di
ipertrofia sono: aumento del voltaggio delle onde che rivelano la contrazione ventricolare, aumento
della deflessione intrinsecoide dell’onda R. Allora, parliamo di cose più facili, parliamo delle
derivazioni. Io comincio allora con le derivazioni storicamente individuate per prima: vale a dire le
derivazioni bipolari devianti, o derivazioni standard, dunque, abbiamo una prima derivazione
indicata anche come derivazione D1, una prima derivazione che si ottiene collegando con i due poli
del galvanometro il braccio sinistro inteso come lato positivo e il braccio dx inteso come lato
negativo: intendiamoci, noi non connettiamo tra loro il braccio sx con il braccio dx ma, connettiamo
il braccio sx con il galvanometro e il braccio dx con il galvanometro. Se noi collegassimo
semplicemente il braccio sx con il braccio dx un corrente passerebbe dal braccio sx al braccio dx e
noi non registriamo più niente. Perché il braccio sx è considerato positivo rispetto al braccio dx che
è negativo? Guardiamo un momento questa figura: qui noi abbiamo il cosiddetto triangolo di
Einthoven. Einthoven (l’olandese) è quello che per primo ha inventato l’elettrocardiografia con un
macchinario abbastanza grosso, complicato, mentre adesso abbiamo degli elettrocadiografi portatili
che stanno in una mano. Noi vediamo che se prendiamo la risultante di tutti i vettori dei ventricoli,
sopprattutto dei ventricoli, la risultante di tutti i vettori di derivazione ventricolare (il triangolo di
Einthoven è connesso braccio sx / braccio dx, braccio sx / gamba sx, gamba sx / braccio dx, è un
triangolo teoricamente ritenuto equilatero). Allora noi vediamo che il vettore risultante di tutti i
vettori ha la punta rivolta rivolto verso il basso e a sx. Un vettore cioè, che ricalca bene la posizione
del cuore, nella gabbia toracica, noi sappiamo che tra la base e la punta, la massa ventricolare va
dall’alto al basso, da dx verso sx: il basso e la sx sono quindi positivi rispetto rispettivamente l’alto
e la dx. Allora se noi poniamo l’elettrodo sul braccio sx e lo colleghiamo col galvanometro e un
altro elettrodo sul braccio dx e lo colleghiamo col galvanometro, il braccio sinistro rivolto dal lato
verso cui c’è la punta del vettore sarà positivo, rispetto al braccio di dx. Allora diciamo che la prima
derivazione standard mi dà la differenza tra il voltaggio del braccio sx meno il voltaggio del braccio
dx. D1 = VBS – VBD Per una definizione che ho dato all’inizio delle posizioni del corpo, perché il
vettore risultante da tutti i vettori dell’attivazione ventricolare ha la punta rivolta verso sx, verso il
basso. Quindi la sx è positiva rispetto la dx, il basso è positivo rispetto l’alto. Allora la prima
derivazione è data dalla differenza del potenziale dal voltaggio del braccio sx meno il voltaggio del
braccio dx. poi abbiamo una seconda derivazione dove, ai due lati del galvanometro, vengono
collegati i cavi, l’uno proveniente dalla gamba sx, l’altro ancora dal braccio dx. La gamba sx è
positiva rispetto al braccio dx, e allora noi vediamo che la seconda derivazione standard ci darà il
voltaggio della gamba sx meno voltaggio del braccio dx. Terza derivazione: colleghiamo adesso
con il galvanometro il braccio di sx e la gamba sx. Il braccio di sx era positivo rispetto al braccio
dx, ma adesso questo diventa negativo rispetto alla gamba sx, perché il vettore oltre che a sx si
dirige in basso. Allora noi vediamo che la terza derivazione standard D3, = voltaggio della gamba
sx meno voltaggio del braccio sx: ecco che il braccio sx è alternativamente positivo in D1 e
negativo in D3. Dunque, per un po’ di anni si è andati avanti con queste derivazioni bipolari che ad
un certo punto sono state chiamate le derivazioni standard. Però il problema è nato quando si son
volute anche registrare delle derivazioni unipolari, cioè, una derivazione dal braccio sx, dal braccio
dx, una derivazione dal braccio sx e una derivazione dalla gamba sx. Il problema è nato, perché con
cosa si confrontava le variazioni di potenziale di campo elettrico su un punto solo della superficie
corporea? Qui venivano messi a confronto due punti della superficie corporea, ma uno solo, con
cosa lo metto a confronto? Si è cercato di metterlo a confronto con la terra: era un disastro perché
c’era una forte dispersione e basta, allora si è dovuto cercare un punto a potenziale 0 . Il tentativo di
andare molto lontano dal cuore, gamba dx, ecc. non è stato possibile perché le variazioni del campo
elettrico arrivano a tutto il nostro corpo, allora si è ricorsi alla seconda legge di Kirchhoff che dice
che una corrente che corre in una maglia, in una rete, dà potenziale 0 nei nodi della rete. Se io qua,
ho un conduttore fatto in questo modo, dove ho i nodi di questa rete, il potenziale è 0. Allora è sorta
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la necessità di trovare dei punti a potenziale 0. Il primo che ha cercato questi punti a potenziale 0, è
stato Wilson. Dunque, Wilson ha introdotto pertanto 3 tipi di derivazione unipolare. Queste
derivazioni unipolari venivano chiamate VR (voltaggio del braccio di dx), VL (voltaggio del
braccio di sx) e infine VF (voltaggio gamba sx). Come ha proceduto Wilson? Wilson ha proceduto
nel modo che qui vediamo: ha creato la maglia ed il nodo. Come ha fatto? Ha collegato un lato del
galvanometro con l’elettrodo esplorante quello che andava a registrare al braccio dx, al braccio sx,
alla gamba sx. Poi ha creato un nodo nella maglia unendo tra loro i cavi provenienti dai tre arti. Tra
l’altro ha visto che il potenziale 0, in questo nodo, detto central terminal (terminale centrale), era
meglio stabilizzato sul potenziale 0, se lungo i cavi provenienti dai 3 arti, venivano inserite delle
resistenze. In genere si vede che si mettono delle resistenze di 5000Ω così siamo esattamente a
potenziale 0 . A volte noi dovevamo allestire un cavo di elettrocardiografia, non avevamo delle
resistenze di 5000Ω e abbiamo inserito delle resistenze di 4700Ω è andato alla perfezione. Allora,
cosa faceva Wilson? Dopo aver ottenuto il terminale centrale a potenziale 0, spostava l’elettrodo
esplorante dal braccio di dx, dove otteneva la derivazione VR al braccio sx, dove otteneva la
derivazione VL, infine alla gamba sx dove otteneva la derivazione VF, il terminale centrale era
sempre a potenziale 0 e sempre collegato ad un polo del galvanometro, lui spostava l’elettrodo
esplorante nelle varie sedi. La cosa funzionava, ma con un piccolo inconveniente: le deflessioni che
lui registrava in questo modo erano piuttosto modeste, l’ampiezza delle deflessioni, era così
modesta da renderne difficile la lettura. Dopo Wilson, Goldberger ha quasi empiricamente scoperto
che se al momento in cui veniva registrata la derivazione da un arto con l’elettrodo esplorante,
quell’arto era sconnesso dal terminale centrale, l’ampiezza dell’oscillazione aumentava del 50%.
Allora le derivazioni di Goldberger sono quelle che qui vedete,mentre con il metodo di Wilson, la
derivazione del braccio dx veniva fatta tenendo il braccio dx collegato anche con il terminale
centrale, con il metodo di Goldberger che è il metodo che adesso si usa, ovviamente l’apparecchio
passa da una derivazione all’altra senza che noi dobbiamo toccarla, allora noi osserviamo che, se
mentre registra le variazioni di campo elettrico dal braccio dx, si sconnette il braccio elettrico dal
terminale centrale,il voltaggio dell’oscillazione aumenta, ed allora si ottiene non più la derivazione
VR, ma la derivazione aVR( voltaggio aumentato del braccio destro) analogamente sconnettendo il
braccio sx dal terminale centrale, quando l’elettrodo esplorante era sul braccio sx, ottenevo una
aVL, infine sconnettendo quando esplorava sul piede sx, la derivazione era la aVF. Noi vediamo
infatti, che man mano che l’elettrodo esplorante passa da un arto all’altro, quell’arto viene
sconnesso dal terminale centrale. Se voi prendete una cartella elettrocardiografica vedete appunto
indicate le derivazioni aVR; aVL, aVF. A questo punto sono state fatte delle analisi su queste
oscillazioni, per vedere se esistesse veramente un rapporto tra la differenza di voltaggio di un
braccio dall’altro, rispetto alle derivazioni bipolari. Così si è visto che se noi consideriamo la prima
derivazione (D1) abbiamo che essa è quasi uguale alla differenza algebrica di (aVL – aVR), se noi
consideriamo la D2, essa è quasi uguale alla differenza (aVF – aVR), infine se consideriamo D3
vediamo che è quasi uguale alla differenza (aVF – aVL). Ecco in realtà tutte queste sono QUASI
uguali, non uguali, è stato successivamente visto che questa differenza era esattamente uguale se
veniva moltiplicata per 2/3. In questo modo la D1 è effettivamente uguale a 2/3 della differenza tra
aVL meno aVR e così per le altre derivazioni. Dunque io ho chiamato queste derivazioni bipolari e
unipolari negli arti, le ho chiamate derivazioni sul piano frontale, in quanto registrano delle
variazioni di campo elettrico che otteniamo sulla superficie frontale del corpo.

DERIVAZIONI TORACICHE
Noi possiamo anche ottenere delle derivazioni prese da un piano immaginario che può attraversare
orizzontalmente il corpo, che può attraversare orizzontalmente il torace. Queste sono le derivazioni
precordiali o toraciche, elencate con la lettera che va da V1 a V6. Osserviamo questa figura: dunque
noi qui abbiamo una gabbia toracica rappresentata di fronte e qui rappresentata in una sezione
trasversale, diciamo in una sezione orizzontale. Noi vediamo che le 6 derivazioni che normalmente
registriamo sono la V1, V2, V3, V4, V5, V6, possiamo anche registrare una V7 se vogliamo, ma
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ormai gli apparecchi che ci sono, sono fatti in modo che si pongono i 6 elettrodi sul torace e
automaticamente passano da V1 a V6, se vogliamo registrare la V7 (che è caduta un po’ in disuso)
dobbiamo prendere uno degli elettrodi e metterlo nella posizione della V7. Gli apparecchi
elettrocardiografici più moderni, dopo che sono stati inseriti gli elettrodi, registrano
automaticamente una dopo l’altra la D1, D2, D3, aVR, aVL, aVF, V1, V2, V3, V4, V5, V6. Tutto
questo viene fatto, o su una sola striscia o su 3 striscie sincronizzate, il problema è che questi
apparecchi registrano a una sequenza tale di derivate che riesce difficile valutare l’andamento della
frequenza, riesce difficile intercettare se ci sono delle aritmie sporadiche. Quindi vi consiglio di
usare il sistema manuale di cambio della derivazione, perché alle volte il passaggio da una
derivazione all’altra avviene in meno di un secondo, così potendo riconoscere un battito per ogni
derivazione, ma io se non ho almeno 2 battiti non posso sapere la durata del ciclo cardiaco, non
posso sapere qual è la frequenza, perciò questo metodo e meglio abbandonarlo se si vogliono fare le
cose seriamente. Anche perché non è che io, fissati 2 battiti, ho la durata del ciclo cardiaco e questo
sia l’indice della frequenza, anche perché la frequenza può variare con il respiro, accelerare
nell’inspirazione e diminuire nell’espirazione e questo è un’indice del tono vagale, io ho bisogno di
avere almeno più battiti. Non so se avete già sentito parlare delle curve di densità spettrale che sono
un’analisi della variabiltà della frequenza cardiaca, quella variabilità impercettibile che uno guarda
l’ECG non vede, che significa che da un ciclo cardiaco all’altro ci può essere la differenza di
qualche millesimo di secondo, bene se noi facciamo queste curve di densità spettrale noi
osserviamo che ci sono delle variazioni di frequenza che possono segnalarci una prevalenza del
tono simpatico o una prevalenza del tono vagale. Quindi è estremamente importante conoscere la
frequenza. Nell’ECG, per costruire queste curve di densità spettrale richiedono, per darci dei dati
attendibili, almeno una sequenza di 528 battiti quindi di alcuni minuti di registrazione.
Torniamo alle nostre derivazioni toraciche, si tratta di derivazioni unipolari. Derivazioni V1: pongo
l’elettrodo nel 4° spazio intercostale subito all’esterno dello sterno. La V2 la pongo al posto
corrispondente a sx, vale a dire sul 4° spazio intercostale subito a sx dello sterno (la V1 a dx la V2 a
sx). Poi per individuare il punto in cui collocare l’elettrodo che mi registra la V3 io cerco il punto di
registrazione della V4. La V4 è il punto di ascoltazione del primo tono cioè al 5° spazio intercostale
sulla linea emiclaviale, quella che discende dalla clavicola. La V3 viene registrata dal punto di
mezzo della linea che congiunge V2 a V4, noi non abbiamo un punto di elezione per la V3, ma lo
identifichiamo nel punto di mezzo tra V2 e V4. La V5, dunque io fin’ora ho considerato spazi
intercostali (4° e 5°) a questo punto io considero soltanto più un piano, lo stesso piano da cui ho
derivato la V4 registrerò la V5 e la V6, dunque perchè dico piano e non più spazio intercostale?
Perché volendo registrare su questo piano, quando arrivo in V5 posso già essere sceso, almeno sulla
costa sottostante da quell’andamento delle coste che non son dall’indietro in avanti, ma anche
dall’alto verso il basso. Successivamente io mi posso trovare su un altro spazio intercostale,
addirittura per registrare la V6, a questo punto, io registro la V5 sullo stesso piano della V4, lungo
la linea ascellare anteriore. Che cos’è la linea ascellare anteriore? E’ la linea che scende sulla
supeficie del torace proveniente dal pilastro ascellare anteriore, registro la V6 sempre sullo stesso
piano lungo la linea ascellare media, cioè la linea che partendo dal centro della curva ascellare
scende a sinistra lungo la curva toracica. Dove questa linea interseca il piano nella quale è ora anche
la V5 indipendentemente dallo spazio intercostale, io metto l’elettrodo per la registrazione della V6.
Se poi volessi registrare la V7, vado sempre sullo stesso piano a livello però della linea ascellare
posteriore, quella che discende dal pilastro ascellare posteriore. Qui voi trovate ancora altre 2
derivazioni la V3r e la V4r che sono simmetriche alla V3 e alla V4. Cosa sarà la V2r a cui non ho
fatto cenno? Sarà la V2 (se metto come V2r la V1), e la V1r sarà la V2 dall’altro lato e la V2 può
diventare la V1.
FISIOLOGIA: LEZIONE DEL 15 MARZO 2004

Come ho già detto molte volte, la gettata cardiaca è uguale al prodotto della gettata sistolica
moltiplicato la frequenza. Questa relazione non ci deve però trarre in inganno, in quanto noi
possiamo distinguere un aumento della frequenza SENZA (o con modesto) aumento della
contrattilità e invece un più frequente aumento della frequenza CON aumento della
contrattilità. Ma state attenti: aumento modesto, o aumento non modesto (notevole) della
contrattilità, non sono più legati soltanto alla frequenza stessa (ho detto molte volte che quando
aumenta la frequenza aumentano le occasioni di ingresso di calcio e di conseguenza la
contrazione diventa più forte, più energica): no, qui voglio indicare che l'aumento della
frequenza, con aumento della forza di contrazione con aumento della contrattilità, e' quella
situazione alla quale noi andiamo incontro quando abbiamo (in parte anche a causa
dell'aumento della frequenza) una attivazione del simpatico. Mi riferisco soprattutto alla
situazione presente nell'esercizio fisico e in quella che chiameremo "reazione di allarme e di
difesa".
Allora, consideriamo l'aumento della frequenza con modesto aumento della contrattilita', cioè
con quell'aumento della contrattilità dovuto al meccanismo di Bowditch: aumentando la
frequenza ci sono più occasioni di ingresso del calcio. Io chiamo arbitrariamente l'aumento
della frequenza dissociato da un aumento dell'attività simpatica (e quindi della contrattilità in
modo cospicuo), chiamo questo aumento della frequenza "AUMENTO PILOTATO della
frequenza".
Allora distinguiamo: l'aumento pilotato della frequenza, in cui aumenta modestamente la
contrattilità, e l'aumento della frequenza con stimolazione simpatica, (o meglio con attivazione
simpatica, meglio che con stimolazione simpatica), in cui abbiamo un cospicuo aumento della
contrattilità.
Dunque, perché ho chiamato "aumento pilotato della frequenza" un certo tipo di aumento?
Perché noi possiamo paragonare (e non solo paragonare, anche far coincidere) questo aumento
della frequenza con una stimolazione cardiaca; ad esempio, vi ho già detto che quando,
sperimentando su determinati modelli, si vuole mantenere una frequenza costante, la si pilota
ad un valore superiore a quella che quel modello sperimentale normalmente ha. Questo dal
punto di vista [Link] nell'uomo ci interessa vedere l'andamento della circolazione
coronarica a varie frequenze cardiache, perché noi sappiamo che nel soggetto normale, nel
soggetto sano, aumentando la frequenza cardiaca deve aumentare il flusso coronarico (deve
aumentare il flusso nel circolo coronarico). Allora cosa si fa in queste situazioni? Si introduce
nell'esofago del paziente una sonda che ha degli elettrodi stimolatori lungo il suo [Link] fa
in modo che questi elettrodi stimolatori vadano a fermarsi nel punto dove l'esofago tocca il
cuore. A quel punto, un generatore di impulsi, attraverso la sonda e gli elettrodi, stabilisce
quale deve essere la frequenza cardiaca (sempre più alta di quella di base del soggetto), e poi
può essere fatta aumentare in modo progressivo secondo le esplorazioni della risposta
coronarica che si vuole fare. Il concetto di aumento pilotato della frequenza lo possiamo anche
estendere a tutte le situazioni patologiche in cui il simpatico non subisce un'attivazione
particolare, e ciononostante abbiamo aumento della frequenza. Quali sono queste situazioni?
Ma, ad esempio, abbiamo delle ARITMIE ATRIALI o SOPRAVENTRICOLARI che
provocano un'alta frequenza a carico dei ventricoli. In queste aritmie, c'e' una patologia
cardiaca che ha dei risvolti particolari sull'atrio: fa sì che dall'atrio arrivino ai ventricoli una
serie di impulsi, una frequenza di impulsi maggiore di quella che normalmente arriva. In questo
aumento di frequenza, il simpatico ventricolare (le fibre del simpatico che va nei ventricoli)
non sono coinvolte e quindi possiamo osservare le stesse cose che osserviamo a carico della
frequenza pilotata sperimentalmente o a scopo di esame diagnostico. Siamo d'accordo? In
questo caso succede quello che io vi ho già detto quando ho parlato del ciclo cardiaco; vi ho
detto: aumentando la frequenza, si riduce soprattutto la diastole, vale a dire la fase di
riempimento ventricolare. In particolare, per aumenti della frequenza al di sotto di 180 battiti al
minuto (cioè al di sotto del limite critico superiore di Wenckebach), per questi aumenti della
frequenza noi abbiamo l'interessamento (la riduzione) soltanto della fase di riempimento lento.
Ricordate che vi ho parlato di questi aumenti della frequenza anche per segnalarvi il ruolo
emodinamico della sistole atriale, che diventa percentualmente sempre più importante mano a
mano che la frequenza aumenta e nei cicli cardiaci le diastoli si accorciano.
In questi aumenti della frequenza, noi osserviamo che riducendosi il periodo di riempimento, si
riducono le gittate sistoliche, ma poiché l'aumento della frequenza comporta un aumento del
numero delle gettate sistoliche al minuto, la gettata cardiaca si mantiene pressoché costante.
Noi abbiamo già visto che ad esempio, se nel cane si fa salire la frequenza da 100 a 160 battiti
al minuto, la gettata cardiaca rimane [Link] noi dovessimo andare al di sopra del limite
critico di Wenckebach, allora osserviamo che, riducendosi la fase di riempimento rapido, le
gettate sistoliche si riducono improvvisamente, in modo così drastico che l'aumento del numero
delle gettate sistoliche al minuto non è più sufficiente a compensare questa riduzione; e allora
vediamo che al di sopra di 180 battiti al minuto nel soggetto normale (magari 200 nell'atleta
allenato, che ha una maggiore riserva cardiaca), superato quel limite la gettata cardiaca si
riduce, o meglio prima rimane costante poi si riduce, prima c'e' una riduzione modesta delle
gettate sistoliche compensata dalla frequenza, poi la caduta drastica delle gettate sistoliche non
è più compensata da un ulteriore aumento di frequenza. Questo è ciò che avviene nell'aumento
pilotato.
Invece, nell'aumento di attività del simpatico, noi osserviamo che l'aumento della contrattilita è
ben superiore a quello comportato dal semplice aumento della frequenza. Durante l'esercizio
fisico, come in quella che viene chiamata "reazione di allarme e di difesa" (cioè quegli stati
emotivi di fronte a pericoli, allarmi, che, nell'animale soprattutto, comportano la risposta di
aggressione verso il nemico o di fuga), in queste situazioni che nell'uomo sono molto ben
rappresentabili con l'esercizio fisico, noi abbiamo un'attivazione del simpatico che oltre a
partecipare all'aumento della frequenza, fa aumentare notevolmente la contrattilità. Cosa
significa che aumenta notevolmente la contrattilita'? Che rende le contrazioni, le sistoli, più
profonde in modo che le gettate sistoliche aumentano per utilizzo di una parte del residuo
sistolico.
Come vedremo tra poco, quando noi abbiamo un'attivazione simpatica da sforzo, abbiamo
un'azione del simpatico non solo sul cuore ma su tutti i vasi, anche sui vasi di capacità (cioè
sulle vene), il cui lume diminuisce. Diminuendo il lume delle vene, diminuendo la quantità di
sangue che possono contenere, una maggiore quantità di sangue procede verso il cuore. Cosa
risulta allora? Che in un intervallo di tempo più breve, quale è quello della diastole ridotta in
durata, riesce ad entrare nel cuore una quantità di sangue che può generare ancora una gettata
sistolica normale e compensare, far tornare al cuore quella parte di residuo sistolico che è stato
utilizzato. Di conseguenza noi osserviamo che di fronte all'aumento della frequenza, per il
maggior ritorno venoso che si è indotto e per l'utilizzo del residuo sistolico, le gettate sistoliche
possono aumentare. Quando noi abbiamo un aumento della frequenza con attivazione
simpatica, le gettate sistoliche anziché ridursi per la riduzione della diastole, aumentano per
l'aumento del ritorno venoso in modo tale da ricompensare parte del residuo sistolico utilizzato
nella gettata e garantire sempre delle gettate maggiori rispetto al controllo.
Adesso aggiungiamo una cosetta: durante l'esercizio fisico, il ritorno venoso non aumenta
soltanto a causa della contrazione della muscolatura liscia venosa e non solo perché il simpatico
fa diminuire il lume delle vene, ma anche perché le vene dei territori in cui sono presenti i
muscoli scheletrici coinvolti, vengono compresse dall'esterno dalla compressione muscolare
(sulla parete delle vene si ha una compressione ad opera dei muscoli). Esiste pertanto anche
questo effetto della pompa muscolare che contribuisce ad aumentare il ritorno venoso.
Tutti questi meccanismi fanno sì che in una diastole più breve sia maggiore la quantità di
sangue che ritorna al cuore, e le gettate sistoliche aumentano anziché diminuire.
In un soggetto giovane che non pratichi sport in modo sistematico, diciamo semi-sedentario,
durante l'esercizio la gettata cardiaca può aumentare di 4 volte per l'effetto combinato
dell'aumento della frequenza e dell'aumento della gettata sistolica. In un atleta olimpionico,
l'aumento può essere addirittura di 6 volte. 4 volte in un soggetto sano, giovane, normale, 6
volte in un campione olimpionico.

Dunque, vediamo ora la gettata cardiaca in un SOGGETTO A RIPOSO.

Prendiamo questo come riferimento, (lucido Gtc=1) e vediamo innanzitutto come essa varia
con il progredire dell'età.
Osservate, noi qui abbiamo in ascisse indicata l'età, in ordinate l'indice cardiaco. Che cos'e'
l'indice cardiaco? Dunque, se io mi riferisco alla gettata cardiaca, posso avere dei valori diversi,
tutti normali, perché si riferiscono a soggetti di dimensioni diverse: un soggetto alto 2 metri ha
sicuramente una gettata cardiaca superiore a quella di un soggetto di 1,50 metri (con masse
muscolari magari anche proporzionalmente ridotte). Quindi, non può essere presa la gettata
cardiaca, ma deve essere preso un valore che possa riferirsi alle dimensioni corporee; per
questo motivo si prende l'indice cardiaco. Che cos'e'?
L'INDICE CARDIACO non e' altro che la gettata cardiaca diviso la superficie corporea.
In un normotipo si calcola che la superficie corporea sia di 1,73 metri quadri. Può variare
appunto a seconda della conformazione corporea, delle dimensioni corporee di un individuo.
Dividendo la gettata cardiaca per la superficie corporea, si ottengono dei valori che sono
confrontabili tra un individuo e l'altro: individui (normali) della stessa età hanno tutti più o
meno lo stesso indice cardiaco.
Allora noi qui riportiamo l'indice cardiaco perché in questo diagramma sono stati riportati i
valori medi di diversi individui.
L'INDICE CARDIACO MEDIO, mettendo insieme tutte le fasce di età, è di circa 3 litri per
metro quadro al minuto. La gettata cardiaca media la possiamo considerare sui 5 litri al minuto;
l'indice cardiaco lo calcoliamo 3 litri al minuto per metro quadro di superficie corporea.
Allora osserviamo come si comporta l'indice cardiaco.
Noi vediamo che l'indice cardiaco dopo la nascita sale rapidamente, cosicché nel bambino di 5-
7 anni e' superiore a 4 litri per metro quadro al minuto. E' una caratteristica (che tutti noi
conosciamo) dei bambini, quella di avere una frequenza cardiaca assai superiore all'adulto.
Questo rientra in un quadro generale di comportamento della frequenza per cui negli animali
piccoli ci deve essere una frequenza cardiaca maggiore. E sapete perchè? La frequenza cardiaca
è uno dei fattori determinanti della pressione arteriosa: la frequenza cardiaca, agendo sulla
gettata cardiaca, può mantenere un certo valore (livello) di pressione arteriosa. Ora, la pressione
arteriosa non è uguale in tutti gli individui, la gettata, la, cioè meglio, la pressione arteriosa
nella gettata cardiaca non è uguale in tutti gli individui, mentre la pressione arteriosa è uguale
in tutti gli individui in tutte le specie.(NB: nel formulare questa frase, il professore sembrava
un po' confuso... sono state riportate le testuali parole). Questo perché la pressione è
responsabile della perfusione degli organi e dei tessuti e deve superare le stesse resistenze in
tutti i soggetti, in tutte le specie. Gli animali piccoli hanno un cuore piccolo, questo cuore
genera delle gettate sistoliche modeste; per generare delle gettate cardiache sufficienti al
mantenimento di una pressione normale, questi soggetti devono avere una elevata frequenza.
Nel bambino va detto tuttavia che l'aumentata gettata cardiaca supera le necessità che abbiamo
di regolazione della pressione, ma noi sappiamo che nei bambini il metabolismo basale è assai
più elevato degli adulti; quindi, se più elevato è il metabolismo basale, gli organi e i tessuti
necessitano di una maggiore quantità di sangue, come viene garantito da un indice cardiaco
aumentato.
Dopo i 7-8 anni, l'indice cardiaco scende nel modo esponenziale che voi potete vedere qui.
Scende progressivamente, dapprima più rapidamente, poi sempre più lentamente col passare
degli anni.
Dunque, se questi sono i valori di riposo dell'indice cardiaco, vediamo in alcune circostanze
come possono variare. Innanzitutto noi possiamo avere l'aumento, che vi ho detto prima,
nell'esercizio fisico; ma noi possiamo avere aumenti (più modesti di quelli nell'esercizio fisico,
lo vedremo, non più del 10%) in corrispondenza di un pasto (dopo un pasto). Noi possiamo
avere delle diminuzioni del 10-20% della gittata cardiaca, quando si passa dalla posizione
clinostatica (=sdraiata) alla postura retta. In un soggetto che assume la posizione retta dopo
essere stato in posizione clinostatica, si ha immediatamente una riduzione del ritorno venoso al
cuore, perché il sangue, dagli arti inferiori e dall'addome, deve vincere la gravità (e vedremo tra
poco come lo fa) per arrivare al [Link] si ha immediatamente una riduzione del ritorno
venoso e con questa riduzione del ritorno venoso (non più del 10%) abbiamo una riduzione
della gettata e dell'indice cardiaci. Naturalmente, in questo passaggio si tratta di una riduzione
transitoria, perché dopo anche meno di un minuto ci sono stati tutti quegli aggiustamenti che
faranno tornare normale il ritorno venoso, gettata cardiaca e indice cardiaco.
Durante la gravidanza, si può avere un aumento della gittata cardiaca fino al 40%, così come si
può avere un aumento della gettata cardiaca, un po' meno spiccato, nell'ipertiroidismo.
Vale la pena dire qualcosa a proposito di quel -sia pure modesto- aumento della gettata cardiaca
che noi abbiamo dopo un pasto. Dunque, la sonnolenza post-prandiale (quella che vi disturba le
ore pomeridiane) e' stata per tanto tempo attribuita- soprattutto un testo non molto attendibile
ma su cui alcuni ci giurano, soprattutto dal "Gran pescatore" di Chiaravalle (non so se qualcuno
di voi conosce quell'albumanacco che si pubblica a Torino fin dai tempi del 1730- comunque,
si dice questo: durante la digestione aumenta il flusso attraverso i vasi che irrorano l'intestino,
questo flusso viene sottratto al cervello e quindi si ha questa sonnolenza. La cosa NON E'
VERA. Non e' vera perché? Perché, nel momento in cui si ha la digestione, si ha un aumento
estremamente modesto del flusso ematico nell'arteria che più di tutte irrora l'intestino, si ha cioè
un aumento modesto del flusso nell'arteria mesenterica superiore. Tuttavia, la gettata cardiaca
aumenta. Tuttavia, anche se la gettata cardiaca non aumentasse in modo da mantenere una
pressione normale- e la pressione e' sempre la responsabile della perfusione degli organi- noi
abbiamo un'autoregolazione del flusso cerebrale, per cui noi possiamo avere l'aumento che
vogliamo di flusso nell'arteria mesenterica (aumento di flusso che , ripeto, e' invece assai
modesto) senza compromettere assolutamente la circolazione cerebrale. Se questo della
sottrazione di sangue in un distretto -quello intestinale- a causa di un'aumentata attività
dell'intestino durante la digestione fosse vero, cioè potesse effettivamente ridurre il flusso
cerebrale, quando facciamo due passi in cui il nostro flusso ematico nei muscoli può aumentare
del 2000%, faremmo due passi e cascheremmo addormentati. Questo non succede e quindi non
può neanche succedere che nella digestione l'aumento del flusso intestinale sia la causa della
sonnolenza. La causa della sonnolenza delle ore post-prandiali sarà nota quando sulla fisiologia
del sonno si saprà molto, ma molto di più di quello che si sa oggi. Quindi la causa di questa
sonnolenza non si sa; però se ad esempio qualcuno è abituato, soprattutto nei mesi estivi
quando non ha le lezioni di pomeriggio, a farsi una dormitina dopo mangiato, il giorno in cui
quello salta il pasto, a quell'ora ha ugualmente sonno. Ecco, quindi, non può essere. Ma adesso
quello che ho detto è un rilievo empirico: infatti, tanto io vi posso dire che negli anni '60,
insieme a Granata (?), ho misurato il flusso nell'arteria mesenterica superiore di un cane che
dopo essere stato più di 24 ore a digiuno ha ricevuto un grosso pasto di carne. Il flusso nella
mesenterica superiore era aumentato, nel caso più spiccato, del 27%, ma attenzione, voi dite:
"27 e' superiore al 10% della gettata cardiaca", però qui si intende il 27% di una frazione della
gettata cardiaca (quella che va nell'arteria mesenterica superiore). Il 10% di aumento della
gettata cardiaca e' superiore IN ASSOLUTO al 27%, che è stato visto solo in un caso di quel
valore massimo, di aumento nell'arteria mesenterica superiore.
Adesso, non voglio con questo dirvi: quando avete le lezioni pomeridiane mangiate tutto quello
che vi pare; no, non dico questo. Però ho cercato di sfatare una leggenda a cui forse, sotto sotto,
anche voi un po' credevate.

Dunque, dopo che abbiamo visto tutti questi aspetti, dobbiamo considerare come la gittata
cardiaca sia uguale - e l'avrete già intuito - al ritorno venoso.
Adesso però andiamo a vedere quali sono i fattori che determinano e regolano il ritorno venoso.
Dunque, allora, osserviamo: noi abbiamo, posso dire riassumendo, 4 FATTORI che
determinano il ritorno venoso al cuore:
il primo di tutti, quello determinante, è la VIS A TERGO. Infatti, il sangue contenuto nelle
vene è spinto in avanti dal sangue che arriva dai capillari. Chi genera questa vis a tergo?
L'attività cardiaca stessa. E allora scriviamo: vis a tergo DA ATTIVITA' CARDIACA.
Quando io ero studente, mi è stato ripetuto più volte che il fattore determinante del ritorno
venoso era la cosiddetta DEPRESSIONE DI DONDERS. Cos'è questa depressione di Donders?
E' la pressione subatmosferica (o negativa) che abbiamo all'interno della gabbia toracica.
Questa pressione negativa si ripercuote sul cuore destro soprattutto in diastole e anche sulle
vene cave, favorendo il passaggio del sangue dalle regioni extratoraciche (dove nelle vene ho
una pressione più alta) ai tratti intratoracici (dove la pressione -soprattutto nelle vene e
nell'atrio e nel ventricolo destro- può scendere al di sotto di zero). Ora, che la depressione di
Donders favorisca il ritorno venoso è vero, ma che ne sia determinante è impossibile; esempio:
la depressione di Donders (cioè la pressione intratoracica negativa, o subatmosferica) è
presente anche nel cadavere, ma nel cadavere non abbiamo più ritorno venoso(perché se
avessimo un ritorno venoso avremmo ancora una gettata cardiaca e quello non sarebbe un
cadavere). Quindi, il fatto fondamentale è sempre la vis a tergo. La depressione di Donders
partecipa, contribuisce, ma se fosse il principale responsabile renderebbe impossibili gli
interventi chirurgici a torace aperto soltanto con una pompa respiratoria, senza circolazione
extracorporea.
Un terzo fattore, questo sì molto importante, è rappresentato dal MASSAGGIO MUSCOLARE
SULLE VENE. Ve ne ho parlato prima: ho detto che nella reazione di aggiustamento ......
(parola incomprensibile) dell'esercizio fisico, il ritorno venoso aumenta per venocostrizione di
natura simpatica e per massaggio dei muscoli sulle vene.
Il massaggio muscolare sulle vene è importante nell'uomo: l'uomo infatti sta in posizione eretta
e il sangue deve salire dalle vene più distali in basso,su fino al cuore. In questo, viene
coadiuvato dalla contrazione muscolare. Voi direte: "ma noi quando siamo fermi, quando
siamo seduti o quando siamo anche in piedi mica sempre ci muoviamo"; questo è vero solo in
parte, in quanto noi eseguiamo dei movimenti, magari (anzi, quasi sempre) automatici:
accavalliamo le gambe, le spostiamo, io passeggio mentre parlo con voi, e tutto questo è un
movimento muscolare che favorisce il ritorno venoso al cuore.
Ma vediamo oltre: come viene descritto in versi in un lucido che fra poco vi proietterò, alle
volte nelle parate delle guardie reali inglesi, dove quei soldati sono costretti a stare nella
posizione di attenti perfettamente immobili, qualcuno -soprattutto nei mesi estivi- cade per
terra. In genere, quello succede alle giovani reclute; non succede agli anziani che, pur non
conoscendo la fisiologia del ritorno venoso, hanno imparato (probabilmente anche perché non
riescono a stare fermi proprio immobili) a contrarre i muscoli degli arti inferiori sotto i
pantaloni- che se guardate quei soldati sono molto larghi e quindi danno modo di effettuare
movimenti che nessuno riesce a percepire dall'esterno. In questo modo questi veterani di
servizio riescono a favorire il ritorno venoso, mentre le povere reclute imbranate non ci
riescono e...sbadabam! cadono per terra.
Infine abbiamo, sempre nell'uomo -ma anche un po' negli animali- il contributo della
GRAVITA' dei distretti vascolari posti al di sopra del cuore: il sangue che circolava nel circolo
cerebrale torna al cuore anche in virtù della gravità.

Dunque, vorrei anche richiamare il problema del ritorno venoso dal punto di vista clinico,
pratico. Ci sono dei soggetti, soprattutto di sesso femminile, longilinei, e anche un po' astenici,
che avvertono giramenti di testa quando al mattino si alzano. In genere, se sono delle ragazze
come voi contribuiscono il troppo studio ecc..., o strapazzi di ogni genere la sera prima, no? Ma
non c'è nulla di questo: sono soggetti longilinei in cui i muscoli addominali, in genere sottili, e
lo scarso pannicolo adiposo, (non tutti possono vantare un pannicolo adiposo come il mio...)
permettono la distensione con aumento della capacità delle vene addominali. Quando queste
persone si alzano al mattino, il sangue ristagna nelle vene addominali, e una parte di questo
sangue viene sottratta al ritorno venoso. Soltanto in una fase successiva, che può occupare 2 o 3
minuti, abbiamo quei riaggiustamenti per cui il ritorno venoso torna normale, la gettata
cardiaca torna normale e la pressione, che era transitoriamente diminuita, torna normale.
Quando farete poi le esercitazioni, le ADI, sulla misurazione della pressione, vi sarà insegnato
a misurare la pressione nel soggetto sdraiato e immediatamente dopo nel soggetto in piedi. Si
vedrà che nel soggetto in piedi appena sollevato (anche in quello normale) la pressione
arteriosa può essere diminuita di qualche mmHg. Dopo un po', la pressione riprende.

Ma vediamo altri casi di patologia abbastanza frequenti, ad esempio: le VARICI.

Le varici nel territorio della safena interna trattengono una notevole quantità di sangue. Queste
persone, affette da queste varici, quando al mattino si alzano, hanno un ristagno di sangue in
queste varici; questo viene sottratto al ritorno venoso al cuore, gettata cardiaca e pressione
diminuiscono, e questi soggetti possono avvertire dei più o meno transitori malesseri. A queste
persone, in attesa dell'intervento chirurgico di rimozione dei vasi varicosi, si consiglia la
fasciatura degli arti inferiori con bende elastiche prima di alzarsi al mattino, non dopo che si
sono alzati, perché se si fa dopo, intrappolano questo sangue sequestrato nelle vene e lo
sottraggono al ritorno venoso; ma se prima di alzarsi dal letto si fasciano gli arti inferiori,
quando assumono la posizione eretta non c'e' questa distensione delle vene, questo
insaccamento del sangue nelle varici, sangue che viene sottratto al ritorno venoso.

Io, per concludere questa parte, vi voglio proporre una poesiola che riassume un po' tutto
quanto è stato detto. Ah, scusate, prima voglio farvi vedere ancora questa figura in cui viene
indicato il meccanismo del massaggio muscolare (Lucido GTC=2) . Vedete, qui abbiamo una
vena situata in mezzo a dei muscoli- potrebbe essere una vena femorale- : la vena presenta
altresì le valvole venose che impediscono il riflusso del sangue che è passato oltre. Con la
contrazione dei muscoli noi vediamo che la vena diminuisce di volume (viene schiacciata dai
muscoli), il sangue va avanti in quando la valvola in questo momento si apre. Quando il
muscolo si rilascia di nuovo, la valvola è chiusa e il sangue non può tornare all'indietro.

Adesso io vi propongo questa divertente poesiola, fatta da Burton e poi modificata da Levi con
una piccola aggiunta a proposito delle guardie. Qui dice:

(...e qui il prof. inizia a leggere i primi versi della "poesiola" nel suo eccezionale Piemont-
English. Si consiglia, a chi fosse interessato, di procurarsi una copia dello scritto originale).

Traduzione: se il cuore destro pompa più sangue di quello sinistro, (io vi ho detto che deve
essere sempre uguale quello che passa in tutte le sezioni) se il cuore destro pompa più sangue
del sinistro, il circuito polmonare viene a essere congesto, cioè accumula troppo sangue e il
circolo sistemico (the left) è vuoto: uno contiene troppo sangue, l'altro niente.
Dato che nessuno sta bene con la congestione polmonare, la legge di Starling è uno splendido
suggerimento: il bilancio delle gettate (destra e sinistra) avviene automaticamente e la
ripartizione del sangue diventa costante, continua.
E poi qui c'è l'aggiunta di Levi: quando le guardie stanno ferme sull'attenti, e il sangue si
accumula nei piedi, il meccanismo di Frank e Starling non funziona più; lo spostamento del
volume di sangue riduce, altera il CVP (CVP vuol dire Central Venous Pressure: la pressione
dell'atrio destro, che accorcia le fibre durante la diastole). Le contrazioni divengono più deboli,
la gettata sistolica cade abbassando la pressione del sangue, cosicché la guardia cade per terra.
Poi qui ritorna Burton e la fa tragica: quando il cuore raggiunge un volume estremo (lo
vedremo tra poco), questo porta a scompenso e sovente alla morte. La legge che adesso ci
riguarda non è quella di Starling, ma la classica legge di Laplace, quella che l'aumento di
volume del cuore ha richiesto una maggiore tensione di parete che il cuore scompensato non
può più dargli.
Il vostro paziente sta morendo di scompenso, quindi o riducete la massa cardiaca che gli riduca
un po' il volume del cuore, (e lo vedremo nella prossima ora) oppure chiamate i parenti e
avvertite.

Vorrei riprendere alcuni concetti già esposti e guardarli in modo un po' diverso da come
abbiamo fatto fino a adesso.
Allora, cominciamo da questo grafico. (Lucido Gtc=5; figura 23-6). In questo grafico noi
abbiamo sull'asse delle ascisse la pressione nell'atrio destro, cioè quella pressione che nella
poesiola che vi ho proiettato veniva chiamata "pressione venosa centrale". Ovviamente qui
siamo con determinazioni fatte nell'uomo, in cui, malgrado le possibilità offerte da quella
tecnica della pressione di cuneo -di cui vi avevo parlato, fatta con quel catetere spinto fino in
una diramazione dei tronchi della polmonare- e' più comodo determinare la pressione dell'atrio
destro. Voi avete visto dal preparato cuore-polmoni di Starling, che se io sollevo il serbatoio,
aumento innanzitutto la pressione nell'atrio destro e poi nel ventricolo destro sottostante, poi
genero una maggiore gettata cardiaca che, attraverso il circolo polmonare, determinerà un
aumento del ritorno venoso a sinistra. Allora, io prendo la pressione nell'atrio dx come indice
del precarico ventricolare.
Sull'asse delle ordinate porto la gettata cardiaca. Praticamente ho messo due parametri che mi
possono servire per descrivere la legge di Starling.
Io vedo che aumentando la pressione nell'atrio di destra, aumenta la gettata cardiaca. Se io
aumentassi eccessivamente la pressione nell'atrio di destra, dopo un po' vedrei diminuire la
gettata cardiaca.
Abbiamo qui una curva che si riferisce alla situazione normale (quella in grassetto), mentre al
di sopra di questa ci sono delle curve che indicano un cuore iperefficiente, e in basso, al di
sotto, uno ipoefficiente. Se voi rifate mente locale alla famiglia di curve (ce n'erano 32) di
Sarnoff e Linden - quelle dove una era presa in condizioni normali e l'altra in condizioni di
stimolazione del ganglio stellato- voi vedete che qui stiamo ripetendo la stessa cosa; solo che in
quel caso era indicata la pressione ventricolare sinistra e il lavoro per battito, ma sono tutte
grandezze alle quali noi possiamo in qualche modo assimilare queste che stiamo considerando
adesso. Allora noi vediamo quello che ci è stato detto, che se aumentiamo il precarico aumenta
la gettata, e possiamo vedere che aumenta in modo diverso secondo curve diverse a seconda
che il cuore sia normale, ipoefficiente - cioè insufficiente- o iperefficiente (ad esempio se
avessimo non dico stimolato il ganglio stellato, ma somministrato della noradrenalina). Tutto
questo è facile da capire perché ci siamo già anche soffermati.

Anche le curve successive sono ancora facili da capire, anche se un po' meno di queste.
(Lucido GTC=5; figura 23-9). Dunque, qui noi abbiamo di nuovo la pressione nell'atrio di dx:
chiamiamola indirettamente il precarico del ventricolo sinistro. (Atrio destro - circolo
polmonare - ventricolo sinistro). Sulle ordinate abbiamo il ritorno venoso. Prendiamo per il
momento la curva in grassetto, che mi indica la normalità. Adesso qui io devo distinguere il
modo con cui ho fatto aumentare la pressione nell'atrio destro prima, e il modo con cui faccio
aumentare la pressione nell'atrio destro ora (quando misuravo cioè la gettata cardiaca e quando
invece misuro il ritorno venoso). Dunque, quando io aumentavo la gettata cardiaca, facevo
aumentare la pressione nell'atrio destro, facendo aumentare il ritorno venoso. Non mi interessa
cosa succedeva dal punto di vista clinico: io immagino di poter far variare il ritorno venoso
come nel preparato di Starling, sollevando il serbatoio. Qui invece, la pressione nell'atrio
sinistro, la faccio aumentare a ritroso, cioè immagino che per qualche motivo sia diminuita la
funzione di pompa del ventricolo sinistro, ecc, ecc, che attraverso il circolo polmonare si sia
ritrasmesso fino nell'atrio destro. Cosa vuol dire ridotta funzione di pompa? Più residuo
sistolico, il cuore è già parzialmente pieno, il ritorno venoso dal circolo polmonare è ostacolato
perchè c'è già del sangue nel cuore, questo si ripercuote a ritroso, aumenta la pressione
diastolica nel ventricolo destro e fa aumentare la pressione diastolica nell'atrio destro
sovrastante. Avete colto tutti questi passaggi? No? Allora; nel primo caso (aumento della
gettata), io facevo aumentare la pressione nell'atrio destro aumentando il ritorno venoso. Ci
sono vari modi: quello che io riesco a immaginare adesso, anche se non è un preparato come
quello, è il sollevamento del serbatoio - cioè dico: è possibile far aumentare il ritorno venoso.
Con quello che ho detto l'ora scorsa potremmo ancora aggiungere ad esempio: con l'esercizio
fisico, che attraverso il meccanismo della pompa muscolare mi spinge più sangue verso il
cuore.
Qui invece, in quest'altra figura che prende in esame il ritorno venoso, io faccio aumentare la
pressione a ritroso; cioè il cuore insufficiente mi fa aumentare la pressione dell'atrio destro. Se
il ventricolo sinistro è diventato insufficiente, contiene più sangue alla fine dell'eiezione
(aumenta il residuo sistolico); aumentando il residuo sistolico, aumenta la pressione nel
.....................; questo si ripercuote anche sull'atrio sinistro e attraverso il circolo polmonare sul
ventricolo destro: aumenterà la pressione diastolica nel ventricolo destro, aumenterà anche la
pressione diastolica dell'atrio di destra soprastante. Chiaro adesso? L'hanno capito tutti?
In altre parole, facendo ora i vari passaggi: ventricolo sinistro-atrio sinistro-circolo polmonare,
ho ripreso quello che vi avevo detto proprio all'inizio del corso, quando vi avevo proposto
quella figura del cuore con un solo atrio e un solo ventricolo, ve lo ricordate? Cosa vi avevo
detto? Passando dalle condizioni di riposo alle condizioni di attività, il sistema subisce una
ripartizione della pressione. Prima abbiamo la pressione sistemica media uguale in tutte le
sezioni; quando il cuore si mette a pompare abbiamo un aumento della pressione nel distretto
arterioso e una diminuzione nel distretto venoso. Siamo d'accordo? Qui ho detto la stessa cosa,
soltanto tenendo conto che il cuore non è formato da un solo atrio e da un solo ventricolo, ma
ha 2 atrii e 2 ventricoli, essendoci il circolo polmonare interposto tra cuore destro e cuore
sinistro.
Allora, a causa di una insufficienza, la pressione venosa centrale aumenta; dunque, il sangue
arriva nelle vene: se la pressione nell'atrio di destra è bassa, il sangue entra facilmente nell'atrio
di destra e dall'atrio di destra nel ventricolo destro, se invece la pressione è alta, il ritorno
venoso avviene con difficoltà e si riduce. Noi infatti vediamo che a partire da una pressione
zero (quale noi immaginiamo sia la pressione normale nell'atrio destro, una pressione che può
variare a seconda della fase del ciclo respiratorio, sempre però intorno allo zero) noi vediamo
che se partiamo da questo valore zero e facciamo diminuire la pressione nell'atrio destro, il
ritorno venoso aumenta, se la facciamo aumentare, invece, il ritorno venoso diminuisce. E
guarda caso, a che valore il ritorno venoso diventa zero? Diventa zero ad un valore di pressione
nell'atrio destro di 7 mmHg. Cosa significa 7 mmHg? La pressione sistemica media. Quando la
pressione nell'atrio destro è arrivata a superare il valore della pressione sistemica media, ecco
che il ritorno venoso si arresta. Dunque, qui ho fatto aumentare la pressione nell'atrio di destra
aumentando il ritorno venoso (primo caso); qui invece ho fatto aumentare a ritroso la pressione
nell'atrio di destra (secondo caso). Nel primo caso, l'aumento della pressione aumentava la
gettata cardiaca; nel secondo caso la pressione dell'atrio destro mi riduce il ritorno venoso.
Tutto chiaro?
Dunque, adesso se fino a qui tutto va bene, permettetemi di complicarvi un po' le cose. Ah! Ma
prima di passare a quello: se noi ad esempio aumentiamo la massa di sangue circolante,
vediamo che la nostra curva di ritorno venoso si sposta più in alto e ovviamente, aumentando la
massa di sangue circolante, faccio anche aumentare la pressione sistemica media. Così ad
esempio, se io aumento la massa di sangue circolante, in modo da portare il ritorno venoso a
zero a questo livello (mostra un livello più alto), vedrò che esso si annulla per un valore di
pressione di circa 10 mmHg. Se faccio ancora aumentare il ritorno venoso aumentando la
massa circolante a questo livello (mostra un livello ancora più elevato), la pressione sistemica
media sarà di 14 mmHg e il circolo si appresterà a quel valore di pressione dell'atrio destro,
perchè una tale pressione arresta il ritorno venoso. E se arresto il ritorno venoso arresto tutto il
circolo. Son tutti d'accordo?

Adesso-e qui le cose si complicano- sovrapponiamo curve di ritorno venoso e curve di gittata
cardiaca. (Lucido GTC=4).
(Figura 17-21)Allora, noi siamo in una situazione di normalità, quale indicata da questa curva
di gettata cardiaca. Noi vediamo che entro certi limiti possiamo fare aumentare la gettata
cardiaca aumentando la pressione dell'atrio destro. Ma come facciamo a far aumentare la
pressione nell'atrio destro? Lo posso fare ad esempio soltanto aumentando il ritorno venoso; ma
(e qui viene il difficile) io non posso far aumentare il ritorno venoso procedendo ad esempio a
ritroso su questa curva. Perchè non posso farlo? E qui comincio a sudare freddo un po' anch'io,
perchè basta una parola mezza sbagliata che si può capire tutto a rovescio... Perchè se io faccio
spostare questa curva all'indietro, è perchè ho ridotto la pressione nell'atrio di destra.
D'accordo? Io potrei spostare questa curva a questo livello e trovare una gettata cardiaca
aumentata, ma per fare questo cosa devo fare? Far diminuire la pressione: se io faccio
diminuire la pressione è vero, favorisco il ritorno venoso, ma distendo di meno atrio di destra,
ventricolo destro, atrio sinistro e ventricolo sinistro. Alla fine mi trovo a un valore di pressione
diastolica che tutto può fare meno che farmi aumentare la gettata in quelle condizioni di
contrattilità. Diciamolo ancora in un altro modo: se io faccio qui diminuire la pressione
dell'atrio destro, favorisco il ritorno venoso, ma nello stesso tempo la diminuita pressione
nell'atrio destro mi evoca meno la legge di Starling e la gettata non potrebbe aumentare. Ci
siamo? Allora se io, mantenendo questa condizione di contrattilità, voglio far aumentare la
gettata, ho bisogno di un'altra curva di ritorno venoso. Come faccio ad ottenerla? Io posso
ottenere quella curva di ritorno venoso o trasfondendo del sangue o del liquido qualunque,
oppure ad esempio facendo compiere degli esercizi agli arti inferiori in modo che facciamo
tornare più sangue al cuore. Solo in quel modo lì.
Quindi, per spostarmi nell'ambito di questa curva, dalla situazione di normalità a una situazione
di aumentata gettata cardiaca, io posso solo farlo aumentando il ritorno venoso. Ma non posso
aumentare il ritorno venoso muovendomi su questa curva (quella originale) di ritorno venoso,
ho bisogno di un'altra curva, e se ho bisogno di un'altra curva devo provvedere in qualche
modo: aumentare la massa circolante, fare delle trasfusioni, far fare degli esercizi in modo che
il massaggio muscolare mi spinga il sangue verso il cuore.

Sospendo un momento in attesa di vostri reclami o [Link] tutto bene? L'avete capito? A
me ce n'è voluto molto per capirlo. (Silenzio di tomba...... Qualche soffiata di naso).

Questa curva di gettata cardiaca caratterizza un cuore con una contrattilità nè aumentata nè
diminuita; questa è la curva della legge di Starling: io posso muovermi su questa curva soltanto
facendo variare il precarico e il precarico mi è rivelato dalla pressione nell'atrio destro (o
pressione venosa centrale).
Obiezioni? Davvero? Siamo tutti d'accordo? Chiaro?

Va beh, adesso, in questa figura noi avevamo mantenuto costante la curva della gettata e
avevamo fatto variare la curva del ritorno venoso. Chiaro? Variare la curva del ritorno venoso
vuol dire: ottenuto nuove curve di ritorno venoso, non che ci siamo mossi lungo la curva del
ritorno venoso.
Prendiamo adesso questa figura: (lucido Gtc=4; figura 17-22).
Noi qui abbiamo una sola curva di ritorno venoso ma abbiamo 3 curve di gettata cardiaca.
Forse qui il concetto è più facile. Io ho il cuore con la sua contrattilità normale di base, e il
cuore con contrattilità (stato inotropo) aumentato e con contrattilità (o stato inotropo)
diminuito. Questo può essere un cuore ad esempio che è stato trattato con della noradrenalina e
che ha aumentato la contrattilità; può essere anche un cuore che aumenta la propria contrattilità
a causa di un'attivazione del simpatico: ad esempio nell'esercizio muscolare noi possiamo
spostarci su questa curva.
Allora, in condizioni di normalità, il cuore, per la sua gettata sistolica normale -che è quella
indicata con la lettera N- che fa corrispondere a 5 litri di gettata cardiaca di ritorno venoso al
minuto, necessita di una pressione nell'atrio destro (che influenza poi quella diastolica nel
ventricolo sinistro) di 1,5-2 mmHg.
Adesso, se il cuore diventa più efficiente, perchè è sotto attivazione simpatica o sotto
attivazione da parte della noradrenalina, io ottengo un'altra curva, dove vedo, attenzione, che
questo cuore può funzionare con una pressione nell'atrio che non è più di 1,5 mmHg, ma anche
di 0 mmHg, perchè si contrae più energicamente, ha meno bisogno della distensione delle fibre
generato dalla legge di Starling. Ma stiamo attenti: se io mi sono spostato con un'unica curva da
questo valore di gettata a questo valore di gettata, ho anche visto aumentare il ritorno venoso.
Io ho questo ritorno venoso aumentato, che mi garantisce questa gettata e ciononostante questo
valore di gettata può essere ottenuto con una pressione venosa centrale (pressione dell'atrio di
destra) minore.
A vedere le vostre facce, che non capisco se sono stanche o imploranti, ho l'impressione che il
concetto non sia molto entrato nella vostra testa. Allora, torniamo alla figura: io parto da una
normale contrattilità, nè aumentata nè diminuita. Per ciascun valore di pressione nell'atrio
destro, vedo che la gettata aumenta (sempre entro certi limiti) nel modo qui descritto molto
semplificato. Per una gettata normale, io ho un valore di ritorno venoso che è sempre lo stesso.
Non vi ho detto il titolo di quella poesiola che vi ho letto, ma è molto interessante: "WHAT
COMES IN MUST GO OUT" (= quello che entra deve uscire); quindi, tanta la gettata, tanto
deve essere il ritorno venoso. Ad un certo punto, io ho un aumento della contrattilità: questo
significa -l'abbiamo già visto nelle curve di Sarnoff- che per ciascun valore di precarico, qui
letto in termini di pressione nell'atrio destro, io ottengo un'altra curva. Lo stesso precarico che
in condizioni normali mi fa avere una certa gettata, in condizioni di aumentato inotropismo mi
fa avere una gettata maggiore.
Allora, se io faccio aumentare la contrattilità a precarico invariato, faccio aumentare la gettata
da questo livello a questo livello. Ma questo livello mi incrocia l'unica curva che ho qui di
ritorno venoso in un punto più elevato di ritorno venoso e a questo nuovo punto di equilibrio
ritorno venoso-gettata cardiaca mi corrisponde una diminuzione della pressione nell'atrio di
destra. Il cuore, che è aumentato di contrattilità, abbisogna di meno della distensione delle
fibre. Questo aumentato ritorno venoso (preso però sempre sulla stessa curva di ritorno venoso)
è possibile in quanto l'aumento della contrattilità ha fatto diminuire la pressione nell'atrio.
Perchè l'aumento della contrattilità fa diminuire la pressione nell'atrio? Usiamo un termine
facilmente intuibile: perchè drena più sangue dal distretto venoso al distretto arterioso, quindi
farà diminuire la quantità di sangue presente nell'atrio destro, ne farà diminuire la pressione e
favorirà il ritorno venoso, quindi ritorno venoso aumentato, ma sempre sulla stessa curva.
Quando aumenta la contrattilità, ho un aumento della gettata a partire da un più basso valore di
pressione nell'atrio destro e quindi di precarico, ma con un ritorno venoso che è aumentato. Il
ritorno venoso è più celere, mi compensa anche quello che c'è in più di gettata dal passaggio da
questo punto a quest'altro punto, cioè mi compensa anche l'aumentato utilizzo del residuo
sistolico.

Domanda di uno studente: "Anche il ritorno venoso aumenta il battito successivo, giusto?"

Aumenta perchè siamo su questo punto della curva, NON perchè abbiamo un'altra curva di
ritorno venoso. Ma dopo un po' ce l'avrò. Dopo un po' ce l'avrò e allora mi porterò su quest'altra
curva anche perchè -posso andare avanti? Siete ancora svegli? Nessuno è lipotimico?- perchè
quand'è che io posso avere quell'aumento della contrattilità (da quello che ho detto oggi)?
Nell'esercizio fisico. Allora certo che nell'esercizio fisico io ottengo un'altra curva che si sposta
più in alto, perchè ho un'azione del simpatico e un massaggio muscolare sulle vene, e a questo
punto io potrò avere una curva di questo tipo che mi incrocia quella di gettata qui. Cioè io vedo
che la gettata mi aumenta per due motivi: mi aumenta perchè è aumentata la contrattilità, ma
anche perchè ho ottenuto una nuova curva di ritorno venoso. E vediamo se sulla base di quello
che ho detto nella lezioni passate voi riuscite a darmi un parallelo sperimentale di questa
situazione.

Uno studente: "Quando alzo il recipiente aumenta il ritorno venoso"

Non basta. Qui c'è aumento di contrattilità più aumento di ritorno venoso.
La risposta è: la stimolazione del simpatico contemporaneamente al sollevamento del serbatoio,
in quell'esperimento di Linden dove si vedeva quella traccia delle emissioni cardiache che
diminuivano (più quella di volume sistolico che quella di volume diastolico) quando si
stimolava il simpatico, e poi che risalivano quando, perdurando la stimolazione simpatica, lui
riportava il volume telediastolico al valore originario (sollevando il serbatoio); facendo quind sì
che il volume diastolico fosse di nuovo uguale a prima. Aumentava il ritorno venoso; in quel
momento vedeva che il volume diastolico era tornato normale ma il volume sistolico era stato
inferiore e la gettata era notevolmente aumentata. L'avete presente quella figura di questo
esperimento? Non l'avete qui nelle vostre scartoffie? No, nessuno ce l'ha.
Il contrario avviene nel cuore insufficiente.

Adesso vediamo un attimo di entrare più propriamente nel cuore insufficiente. Prima studiamo
l'insufficienza compensata e poi l'insufficienza scompensata.
Dunque, il discorso sull'INSUFFICIENZA COMPENSATA è descritto abbastanza chiaramente
da questa figura (lucido InC=1) che non è poi tanto difficile da capire.
Dunque, io qui ho un cuore normale la cui curva, che chiamerò curva di Starling, è quella che
voi vedete qui, no? Questo cuore ha una gettata pari (gettata cardiaca al minuto) a 5 litri al
minuto. Normale. Per una pressione nell'atrio di destra che io prendo, per fare le cose più
semplici possibili, uguale a zero. Ad un certo punto questo signore- che potrebbe essere uno di
voi- va incontro a un'ischemia, gli viene un infarto. La gettata cardiaca diminuisce
immediatamente. Diminuisce dal valore A al valore B; ma attenzione- l'abbiamo visto nell'altra
rappresentazione- che quando si diminuiscono le gettate, aumenta la pressione venosa. La
pressione atriale destra,che è sostanzialmente la pressione venosa centrale, aumenta anche; è
diminuita la gettata, è aumentata la pressione venosa centrale. La gettata è diminuita portandosi
sulla curva che voi qui vedete; questa curva vuol dire in pratica che se in un soggetto normale
che ha questa gettata - durante supponiamo l'esercizio o per solo effetto della legge di Starling -
la gettata può salire; in questa condizione (?) non ha grande possibilità di salire. Ma dopo un
po' (alle volte succede abbastanza presto, anche nel giro di mezz'ora) si ha un inizio di
[Link] compenso è dovuto al fatto che essendoci una pressione nell'atrio destro
aumentata, sarà anche aumentato il residuo sistolico nel ventricolo sinistro. Qui tutto avviene a
ritroso: l'aumento della pressione diastolica nell'atrio destro è dovuta al fatto che è aumentato il
residuo sistolico nel ventricolo sinistro. Questo aumento del residuo sistolico, indicatomi
indirettamente dall'aumento della pressione nell'atrio destro, favorisce già una certa ripresa del
cuore, e la legge di Starling interviene. Ma nello stesso tempo, succede un altro fenomeno: le
gettate sistoliche qui sono diminuite di ampiezza (è chiaro che questa gettata cardiaca ridotta è
dovuta alla diminuzione delle gettate sistoliche se il cuore è diventato più debole). Se le gettate
sistoliche si sono ridotte, vengono meno stimolati quei recettori di pressione, o bar-recettori,
che si trovano nell'atrio dell'aorta e alla biforcazione delle carotidi (della carotide comune in
carotide interna e carotide esterna). cosa determina questa minore stimolazione? Per una
stimolazione normale, attraverso un riflesso che descriverò più avanti, i bar-recettori stimolati
dalla pressione frenano il simpatico; quando questi bar-recettori, essendo diminuita la gettata
sistolica e quindi la pressione arteriosa, sono meno stimolati, tolgono la loro inibizione al
simpatico. Il simpatico quindi scarica di più.
Ora, in un cuore infartuato, noi abbiamo una parte lesa che non risponde al simpatico, ma
tutt'attorno abbiamo la parte sana che risponde al simpatico migliorando la contrattilità. Ed
allora noi vediamo che la gettata può aumentare da questo valore a questo valore (da B a C),
per il concomitante intervento della legge di Starling, segnalata da questo aumento della
pressione nell'atrio di destra (indice di distensione ventricolare) e dell'attivazione del simpatico
dovuta alla minore stimolazione dei bar-recettori. La gettata in C però è ancora inferiore alla
gettata in A ed essendo inferiore, permette ancora un po' di accumulo di residuo sistolico,
cosicchè la pressione venosa centrale aumenta ulteriormente. Nello stesso tempo, alcune aree
che sono state soggette all'ischemia, ma che non sono andate in necrosi, riprendono la loro
contrattilità cosicchè, per l'azione combinata della legge di Starling, dell'attivazione del
simpatico e della parziale ripresa del miocardio, ecco che possiamo spostarci sulla gettata
cardiaca D. Cioè siamo portati alla gettata cardiaca normale.
Ma attenzione, un ruolo importantissimo in questo aumento della gettata cardiaca, in questo
ritorno alla normalità della gettata cardiaca, è dato dalla legge di Starling; ed infatti noi
vediamo che se mentre prima questa gettata cardiaca di 5 litri avveniva per una pressione
venosa centrale nell'atrio destro pari a zero, adesso la gettata cardiaca-nuovamente di 5 litri-
può avvenire soltanto perchè la pressione nell'atrio destro è salita a 6 mmHg. L'insufficienza è
compensata, in quanto a riposo noi abbiamo di nuovo la stessa gettata cardiaca e la stessa
gettata sistolica. Ma il cuore è aumentato di volume, c'è una maggiore pressione venosa
centrale che ci dice che è aumentato il residuo sistolico, è aumentato il volume telediastolico
nel ventricolo sinistro. A partire da un volume telediastolico aumentato, una gettata sistolica
tornata normale ci dice che la frazione di eiezione è diminuita, quindi la prima caratteristica
dell'insufficienza compensata è che, di fronte ad una gettata sistolica e cardiaca tornate normali,
abbiamo una riduzione della frazione di eiezione, in quanto il cuore è più grosso. E' più grosso
perchè contiene molto residuo sistolico che, distendendo le fibre quando si completa il ritorno
venoso, riesce a far generare la gettata normale.
Ecco, se questo è ciò che noi possiamo vedere all'ecocardiografia, ci sono alcuni sintomi che ci
confermano, anzi ci fanno prevedere l'insufficienza compensata. Vediamo innanzitutto che la
gettata sistolica e cardiaca sono tornate normali, ma su una NUOVA curva di Starling, su una
curva più bassa. Se noi a questo valore, in queste condizioni, compivamo un esercizio o
facevamo aumentare il ritorno venoso, la gettata sistolica e cardiaca è aumentata; qui non
possono aumentare. Il paziente vi dirà: "io non ce la faccio a fare degli sforzi, sto bene a riposo
ma quando faccio degli sforzi respiro male". Vi dirà anche che quando lui si guarda allo
specchio si vede ingrossate le vene del collo; perchè si vede ingrossate le vene del collo?
Perchè se la pressione nell'atrio destro è aumentata, poichè non esistono valvole tra le cave e
l'atrio destro, la pressione aumenterà a ritroso nelle vene e si vedranno pulsare le vene del collo.
Non solo,.....

(e qui è finita la cassetta)

.......ma non così tanto come lui dice di essere impressionato dalle pulsazioni a livello del collo.
E bè, la risposta c'è: quante sono le onde positive di pressione nella pressione atriale? A, C e D:
tre. Ogni ciclo cardiaco abbiamo tre oscillazioni positive nelle vene; quindi, quando le vene
diventano "puls" (perchè è aumentata la pressione dell'atrio di destra), vengono anche
propagate a ritroso le tre oscillazioni positive di pressione che abbiamo nell'atrio di destra;
questo soggetto quando si specchia vede di avere delle vene molto turgide e che pulsano a una
frequenza molto elevata. A questo punto, voi vi fate avere l'ecografia e l'ecografia vi dirà che di
fronte a una gettata sistolica normale c'è una frazione di eiezione ridotta, per ogni valore di
volume telediastolico.

Quando vi ho parlato della legge di Starling, vi ho detto: legge di Frank, Maestrini e Starling.
Vi ho parlato dell'esperimento condotto in modo del tutto isovolumico sul cuore di ratto da
Franck, vi ho parlato del preparato cuore-polmoni ma non vi ho detto nulla di Maestrini.
Adesso posso parlarvi di Maestrini. Maestrini era un italiano (cardiologo) che, agli inizi del
'900 è stato uno dei primi a esaminare il cuore in radioscopia. Lui aveva notato che quando uno
scompenso, un'insufficienza, era appena iniziata, il paziente stava male. Dopo qualche giorno il
paziente stava meglio. Lui, confrontando i quadri radiografici di questo individuo, aveva visto
che con il miglioramento aveva contemporaneamente un aumento del volume cardiaco: era il
volume telediastolico che era aumentato e permetteva il compenso più o meno totale, piuttosto
che parziale. Quindi Maestrini ha detto la sua nella legge del cuore (la legge di Starling),
proprio accennando alle implicanze cliniche che questa legge ha: quando il cuore è più disteso
in diastole migliora le gettate e lui si accoreva che quei pazienti stavano meglio.

Vi ho parlato solo dell'insufficienza compensata, ma credo che se in una lezione come quella di
oggi vi parlassi anche di quella scompensata, avreste dei seri problemi, per cui vi lascio andare.
LEZIONI DI FISIOLOGIA- ([Link]) 16.03.2004

Tenere presente la figura che rappresenta l’esperimento dove viene combinato l’effetto della legge
di Starling e della stimolazione del simpatico.[Fig.17-21,17-22; Lucido 4 ; Plico4]
Qui troviamo una curva di gettata e tre curve di ritorno venoso, noi sappiamo che ogni curva di
gettata è caratteristica dello stato inotropo del cuore . Se noi ci spostiamo lungo questa curva è
perché facciamo variare soltanto la forza di contrazione, senza far variare la contrattilità .
Se varia la contrattilità, dobbiamo avere altre curve, infatti su questa figura voi vedete che abbiamo
due curve di Starling: una a contrattilità normale l’altra (in presenza della stimolazione del ganglio
stellato vale a dire) a contrattilità aumentata. Non importa se qui noi abbiamo la pressione nell’atrio
destro mentre lì c’è la pressione del diastolico ventricolare, sono tutti indici di precarico
ventricolare, anche la pressione dell’atrio destro è indice del precarico del ventricolo sinistro. Ora
noi ci muoviamo dal punto (R o M) dove il ritorno venoso è uguale alla gettata (punto che viene
considerato la situazione di normalità) .
Ora immaginiamo di lasciare costante la contrattilità ma di far aumentare il ritorno venoso.
[ In un paziente possiamo simulare l’aumento del ritorno venoso: o facendogli fare un esercizio con
gli arti , soprattutto gli arti inferiori che spingono col massaggio muscolare notevole quantità di
sangue verso il cuore, oppure iniettandogli abbastanza rapidamente della soluzione fisiologica.]
Considerato questo esperimento possiamo immaginare di iniettare al paziente sol. fiosiologica per
fare aumentare il ritorno venoso.
Possiamo riferirci a questo esperimento dove qui è stato sollevato il serbatoio.
Se io sollevo il serbatoio determino un’altra curva di ritorno venoso, come se avessi fatto espandere
il volume in eccesso ; nel sistema visto ieri [fig.23-9; Plico 4] io facevo espandere il volume in eccesso
in modo da portare la pressione sistemica media ad un valore superiore a 7 mmHg. In un preparato
cuore polmone è sufficiente che io faccia aumentare la pressione di riempimento ventricolare , cioè
che io sollevi il serbatoio ;è come , considerando dal punto di vista del ritorno venoso, se io avessi
fatto espandere la massa di sangue, il volume di sangue. Quando io faccio aumentare il volume di
sangue, io faccio aumentare la pressione sistemica media , il ritorno venoso si annulla ad una
pressione sistemica più elevata , ma io posso ottenere lo stesso risultato sollevando il serbatoio,
fatto che determina una maggiore pressione di riempimento per cui il riempimento si può solo
fermare ad una pressione sistemica media più alta.
In ogni caso se io sollevo il serbatoio passo da questa curva a quest’altra .[Fig.17-21,17-22; Lucido 4 ; Plico4].
In questa figura noi abbiamo sempre un'unica curva di contrattilità perchè la contrattilità non varia ,
ma la gettata cardiaca può variare, e varia se io mi muovo su questa curva, mi posso muovere
sulla curva (se vale la legga di Starling) aumentando il riempimento, e per aumentare il
riempimento devo aumentare la pressione di riempimento e per aumentare la pressione di
riempimento SOLLEVO il serbatoio. E allora io noto che avendo sollevato il serbatoio, questa
diventa la nuova curva di ritorno venoso che incrocia la curva di gettata su un punto più alto, punto
più alto che mi rivela dinuovo che il ritorno venoso è uguale alla gettata ma con un valore maggiore
di prima. Noto inoltre cos’è che mi fa aumentare la gettata: il fatto che nel passaggio da questo
punto a questo punto [schema] io vedo aumentare la pressione nell’atrio destro che rappresenta il
precarico ventricolare.
Analogamente se io abbasso il serbatoio, faccio diminuire il ritorno venoso, il quale disegna un'altra
curva , fa diminuire le pressione nell’atrio destro e pressione venosa centrale (indice del precarico a
un livello più basso).
Abbiamo lasciato invariata la contrattiltà abbiamo fatto variare la gettata facendo variare il ritorno
venoso.
In quest’altra figura [17-22] facciamo il contrario: lasciamo invariato il ritorno venoso, ossia
lasciamo il serbatoio allo stesso livello e agiamo(come nell’altra figura degli esperimenti di sac e
felin) stimolando il simpatico oppure infondendo noradrenalina . Allora aumenta la contrattilità e
passiamo da questa curva di gettata[più bassa] a quest’altra più alta proprio come nell’altra figura si
era passato con la stimolazione del ganglio stellato dalla curva di lavoro del battito più bassa alla
curva di lavoro del battito più alta. La gettata è una componente del lavoro del battito.
LEZIONI DI FISIOLOGIA- ([Link]) 16.03.2004

A questo punto il serbatoio rimane sempre allo stesso livello , non viene spostato.
Se noi aumentiamo la contrattilità con noradrenalina, otteniamo una nuova curva che incrocia la
curva di ritorno venoso ad un punto più alto. Questo punto più alto ci dice che: io in questo istante
(dopo aver aumentato la contrattilità e ottenuto questa curva) ho dinuovo tanto sangue che entra nel
cuore quanto ne esce come gettata. Questo perché noi sappiamo che: in qualsiasi condizione
stabilizzante di non parità, di ipercontrattilità e di perdita della contrattilità ritorno venoso e gettata
cardiaca sono uguali, per quel principio che dice che il flusso è uguale in ogni unità di tempo in
tutto il sistema in tutte le sezioni. Due sezioni sono infatti l’aorta dove ho la gettata cardiaca e le
vene cave dove ho il ritorno venoso. Tanto è il sangue che nell’unità di tempo passa nell’aorta, tanto
è il sangue che nella stessa unità di tempo dalle vene cave torna al cuore .
-Ma non c’è nella stimolazione simpatica un aumento del ritorno venoso?
Nell’esercizio fisico oltre al massaggio muscolare c’è anche l’effetto del simpatico sulle vene che
mi fa diminuire la contrattilità e questo favorisce il ritorno venoso però non è compreso in questa
figura .
In questa figura è come se avessimo stimolato esclusivamente le fibre simpatiche che vanno al
cuore, proprio come avevano fatto questi due(individui, negli esperimenti precedenti) che avevano
lasciato in queste circostanze il serbatoio allo stesso livello e che hanno cominciato a stimolare il
simpatico.
Allora vediamo che: il cuore diventa più contrattile, non varia il ritorno venoso , le due curve si
incrociano in questo [Link] e ritorno venoso devono essere uguali.
Notiamo inoltre che l’effetto dell’aumentata contrattilità presuppone che il cuore utilizzi una parte
del residuo sistolico.
Il primo effetto dell’aumentato inotropismo è quindi quello di ridurre il residuo sistolico. Ma se si
riduce il residuo sistolico sarà ridotto anche il volume telediastolico, come vediamo nella prima
parte di questo tracciato dove c’era solo la stimolazione del ganglio stellato. Se noi riflettiamo sul
fatto che il volume telediastolico è il precarico e che il volume telediastolico è legato alla pressione
diastolica ventricolare, noi allora comprendiamo come in queste circostanze noi abbiamo( perché è
aumentata la contrattilità) una gettata maggiore a pressione ridotta nell’atrio destro. La pressione
ridotta nell’atrio destro vuol dire minor precarico. Il minor precarico c’è a causa dell’utilizzo di
parte del residuo sistolico della gettata.
Inversamente sempre mantenendo l’altezza del serbatoio allo stesso livello, se trattiamo il
miocardio con veleni metabolici, gli riduciamo la contrattilità, e questa nuova curva di gettata
sistolica incrocia la stessa curva di ritorno venoso in un punto più basso; ma siccome quando viene
persa contrattilità, diminuisce la frazione di eiezione e aumenta il residuo sistolico, ecco che noi
abbiamo un aumento del precarico , un aumento della pressione dell’atrio destro che ci segnala un
aumento del residuo sistolico del volume telediastolico e della pressione diastolica nel ventricolo
sinistro.
Supponiamo di essere nella condizione ove la stimolazione simpatica interessa il cuore ma pure le
vene riducendone la capacità. Dove arriva la gettata? Se aumenta il ritorno venoso si ottiene un
accrescimento del ritorno venoso. Quindi si disegna una nuova curva che incontrerà l’altra curva in
un punto che è l’effetto combinato della legge di Starling e della stimolazione simpatica.

Grafico dove un cuore diventato insufficiente inizialmente scompensato andava progressivamente

incontro ad un compenso vuoi per aumento del residuo sistolico e quindi del volume teledistolico
vuoi per attivazione simpatica.[fig. 26-1; Plico 4]
Noi abbiamo qui la pressione dell’atrio destro cioè il precarico, poi la curva di gettata cardiaca nel
cuore normale. Per questo soggetto c’è nell’atrio una pressione zero che garantisce questa gettata
uguale ad A. Se qui avessi la curva di ritorno venoso le due curve si incrocerebbero ne punto A.
A questo punto, questo soggetto va in contro ad una infarto(infarto perché rappresenta una
situazione acuta ossia che varia in poco tempo), subito si riducono la gettata sistolica e la gettata
cardiaca (sembra che si riduca del 50% e più).E’ chiaro che in queste condizioni il residuo sistolico
LEZIONI DI FISIOLOGIA- ([Link]) 16.03.2004

aumenta notevolmente, questo fa aumentare il volume telediastolico ossia il precarico e noi lo

vediamo dall’aumento della pressione dell’atrio destro. L’Aumento della pressione dell’atrio destro
comincia a diventare il primo fattore che mi porta verso il compenso, evoca la legge di Starling.
Evoca la legge di Starling a carico di quella parte del miocardio che non è stato colpito dall’infarto.
A questo punto intanto si è ridotta la gettata e con essa la pressione. Essendosi ridotta la pressione,
sono meno stimolati quei barorecettori ,situati nell’aorta e alla biforcazione delle carotidi, i quali
frenano la scarica del simpatico. In condizioni normali il simpatico è continuamente inibito
attraverso questo riflesso. Se la pressione diminuisce, questa inibizione viene meno ,e venendo
meno questa inibizione il simpatico scarica di più. Dove scarica? Il simpatico aumenta la
contrattilità sul miocardio ancora sano . Questo aumento della contrattilità determina un aumento
della gettata da B a C. E’ un aumento della contrattilità molto modesto a livello del ventricolo(dove
c’è una parte necrotica che non si contrae), ma è un aumento discreto per quelle parti del miocardio
che non sono state colpite dall’infarto. Siccome però malgrado questo aumento della contrattilità le
gettate sono ancora ridotte ( C è ancora inferiore ad A) allora continua ad accumularsi del residuo
sistolico , e accumulandosi questo residuo sistolico la pressione nell’atrio destro aumenta , aumenta
il precarico. Il precarico ora contribuisce ulteriormente in misura maggiore al recupero della gettata
sistolica , che può arrivare fino al punto D. In D la gettata sistolica e quella cardiaca sono tornate
quelle normali, il cuore è compensato, ma noi sappiamo che il cuore è insufficiente per il fatto che
vediamo che qui la pressione nell’atrio di destra (ossia il precarico) è assai superiore di quanto non
lo fosse prima che comparisse l’infarto. A questo punto abbiamo tre indicazioni che ci dicono che ci
troviamo difronte ad un’insufficienza compensata: innanzitutto essendo il cuore globalmente
insufficiente, la sua curva di gettata si mantiene a questo livello della linea tratteggiata., non più a
quest’altro livello(quello sano).Ciò significa che se, in seguito ad un esercizio, ad un certo punto a
questo individuo aumenta il ritorno venoso, la gettata cardiaca non riesce più ad aumentare. In altre
parole questo paziente dirà al medico di star bene da fermo ma di sentirsi molto stanco in
movimento e che gli viene la dispnea ecc. Intanto la pressione dell’atrio destro è aumentata e
ricordiamo che l’atrio destro non ha delle valvole in corrispondenza dello sbocco delle vene cave,
perciò l’aumento della pressione dell’atrio destro poi propaga nel collo delle vene cave e quel
paziente avrà un ingrossamento delle vene cave. Egli manifesterà inoltre che le sue vene cave
pulsano ad una frequenza molto elevata . Quale sarà la causa di queste elevate frequenze?
Noi sappiamo che negli atrii sia nel sinistro che nel destro vi sono tre onde di pressione la A la C e
la B positive per ciascun ciclo cardiaco. Quindi le pulsazioni delle sue vene giugulari esterne sono
molto elevate perché in effetti hanno una frequenza tre volte superiore di quella del cuore .
A questo punto : giugulari gonfie, il fatto che il paziente non possa compiere sforzi, ci mettono in
sospetto, perciò come terzo criterio facciamo fare al paziente una ecocardiografia.
L’ecocardiografia dirà che la gittata sistolica è normale ma che essendo aumentato il volume
telediastolico come circa questo aumento del precarico la frazione di eiezione è ridotta.
Gettata sistolica normale su frazione di eiezione ridotta sono indice di insufficienza compensata
(sono l’insufficienza compensata sostanzialmente).
Ora possiamo passare alla Insufficienza Scompensata. [Fig. 26-1; Plico 4 ]
Qui abbiamo la pressione nell’atrio destro e abbiamo il livello presunto di 5 litri (o se vogliamo
riferirci all’indice cardiaco di 3 litri per m^2 di superficie corporea) quale potrebbe essere la gettata
normale. In questo soggetto inizialmente quando compare l’insufficienza troviamo che la gettata è
uguale ad A per una pressione nell’atrio destro che supera già la pressione di [Link] cuore è in
pessime condizioni , la pressione che genera è bassa, i barocettori non sono stimolati.
Oltre al fatto che la diminuzione della gettata tende a lasciare sempre più residuo sistolico, abbiamo
anche un altro meccanismo che dipende dai barocettori. Quando i barocettori non sono stimolati
aumenta la scarica simpatica. Questa scarica simpatica aumenta anche nelle fibre che vanno al rene
e che vanno all’apparato iuxtaglomerulare. Per l’arrivo della scarica simpatica , questo apparato
iuxtaglomerulare libera un enzima proteolitico che si chiama Renina . La Renina viene versato in
circolo dove agisce su una proteina plasmatica l’Angiotensinogeno trasformandolo in
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Angiotensina-1. L’Angiotensina-1 non ha alcun effetto sul tono vasomotore e nemmeno sulla
corticale surrenale. Negli endoteli vascolari (in tutti gli endoteli) esiste un enzima che si chiama
Enzima Convertente l’Angiotensina (Angiotensin Converting Enzime)ossia ACE.
ACE trasforma l’Angiotensina-1(inattiva) in Angiotensina-2(che è attiva). L’Angiotensina-2
determina vasocostrizione a carico dei vasi di resistenza e per questo serve per far recuperare la
pressione che si era abbassata, ma l’Angiotensina-2 agisce anche sulla zona glomerulare della
corteccia surrenale che è indotta a secernere l’Aldosterone, il quale determina a livello renale un
maggiore riassorbimento di Na+ dal liquido che è stato [Link] maggior riassorbimento di Na+
implica come conseguenza un maggior riassorbimento di acqua la cui presenza determina
un’espansione del volume ematico. Tale espansione di volume riporta la pressione ad un valore
normale. Riassumendo : ogni giorno i nostri reni filtrano 170 litri di plasma, ma la nostra diuresi è
più o meno intorno al litro , quindi vuol dire che di questi 170 litri di liquido filtrato, ben 169
vengono riassorbiti. Se viene riassorbito più Na+ , viene riassorbita più acqua ; se viene riassorbito
meno Na+ viene riassorbita meno acqua. Quindi quando la pressione a causa della ridotta gettata è
diminuita, riscontriamo attraverso questo meccanismo (appena spiegato) una minor stimolazione
dei barorecettori, attivazione del simpatico, liberazione di Renina dall’apparato iuxtaglomerulare,
azione della Renina sull’Angiotensinogeno, trasformazione dell’Angiotensinogeno in
Angiotensina-1, che dall’ACE viene trasformato in Angiotensina-2, in conclusione: vasocostrizione
e recupero di volume ematico.
Quello che ci interessa ora è proprio la conseguenza del recupero del volume di acqua ,recupero
che fa espandere la massa circolante. Se espande la massa circolante aumenta il riempimento del
sistema, aumenta pure la pressione sistemica media. Tutto il sistema cardiovascolare ora contiene
una maggiore quantità di liquido, perciò anche il cuore comincia a dilatarsi. Tutto questo potrebbe
contribuire a migliorare l’effetto della legge di Starling, ma se non mi riporta la gettata al valore
normale rappresentato dalla linea orizzontale tratteggiata (vedi lucido), e me la porta solo da A B
risulta che abbiamo sempre comunque quel deficit di gettata che evoca la risposta dell’aumento del
riassorbimento di Na+ e di acqua, e quindi il cuore si dilata ancora di più. Ma siccome questo cuore
è molto malandato la gettata non torna normale: la risposta è un ulteriore dilatazione del cuore per
un ulteriore recupero di acqua. Bisogna tener presente che la legge di Starling ha i suoi limiti , e
perciò ad un certo punto vale soltanto più la legge di Laplace.
La legge di Laplace dice che lo sforzo che deve fare la parete è maggiore quanto è maggiore il
raggio. Ora il cuore ha dimensioni notevoli, è molto largo, è insufficiente, non riesce a sviluppare
una tensione capace di sviluppare delle gettate sistoliche sufficienti, e man mano che per questo
motivo delle basse gettate sistoliche, della bassa gettata cardiaca , della bassa pressione il cuore
continua ad ingrandirsi.
Ad un certo punto quindi vediamo che le gettate diminuiscono , perché siamo al di fuori della legge
di Starling, e siamo dove domina soltanto più la legge di Laplace. La richiesta di tensione è sempre
maggiore, quanto più aumenta il volume del cuore,e tanto meno il cuore ce la fa perché i limiti della
legge di Starling sono stati superati. Si nota così che aumenta il precarico ma anziché aumentare
diminuisce la gettata fino a quando il paziente muore.
Vediamo ora cosa si può fare in queste circostanze e la storia di questi provvedimenti che si
possono prendere.
Nel secolo scorso in via empirica si era arrivati a vedere che i pazienti ( in tali condizioni) stavano
un po’ meglio se si riduceva la massa sanguigna e allora si facevano i salassi.
Attualmente si danno dei diuretici per ridurre il volume circolante e riportare i valori di questa curva
nei limiti in cui opera la legge di Starling.
Oggi oltre i diuretici si impiegano anche gli ACE-inibitori, ossia inibitori dell’Enzima convertente
l’angiotensina; essi fanno si che l’angiotensina-1 non venga trasformata in Angiotensina-2. Il
risultato è che la pressione diminuisce : non c’è Angiotensina-2 , diminuisce il tono vasomotore,
diminuisce la pressione. Ma che significato ha la diminuzione della pressione? Il poscarto, ossia la
pressione aortica soprattutto diastolica, rappresenta un impedimento all’eiezione ventricolare. Se si
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abbassa la pressione si ottiene un miglioramento della gettata sistolica. Ma poi rimuovendo

l’Angiotensina-2 limitiamo la secrezione di Aldosterone, così avviene meno riassorbimento di Na+,
meno riassorbimento di acqua, e si ottiene un aumento della diuresi anche per questa via
indipendente dai diuretici.
Ma poi dopo che abbiamo usato i diuretici (o gli ACE-inibitori con la loro relativa modesta azione
diuretica) magari in situazioni d’urgenza, dobbiamo far contrarre meglio il cuore.
Per aumentare la contrattilità di un cuore insufficiente o scompensato si usano i Glucosidi
cardioattivi della Digitale(impiegati fin dalla fine del 1700 in modo empirico perhè determinavano
effetto diuretico, dovuto in verità da miglioramento della funzione cardiaca.).
Come funzionano: I Gluscosidi cardioattivi della Digitale funzionano come inibitori della pompa
Na+/K+ .
Immaginiamo di avere una membrana della fibra miocardica, su di essa c’è la pompa-ATP Na+/K+
così come quello scambiatore Ca2+/Na+ , scambiatore che fa uscire Ca2+ e fa entrare Na+. In
genere questo scambiatore passivo opera in tal modo perché l’alta concentrazione del Na+ fuori fa
sì che il Na+ entri dentro la cellula e contemporaneamente esca Ca2+(ciò avviene soprattutto nella
diastole). Se si ha una inibizione parziale dalla pompa Na+/K+ (non completamente ovviamente in
quanto è una delle più concrete espressioni della vita cellulare)la concentrazione extracellulare di
Na+ diminuisce e ne aumenta la concentrazione intracellulare . Tale aumento di Na+ intracellulare
non è gigantesco , è un LEGGERO aumento , da 14 -15 arriverà a 16-17 ,ma ciò è SUFFICIENTE
per INVERTIRE lo scambiatore Ca2+/Na+. Il Na+ tende a uscire invertendo il mulinello che così
porta all’interno del Ca2+. Da tale meccanismo risulta quindi un Aumento della concentrazione di
Ca2+ intracellulare che determina di conseguenza un aumento della contrattilità.
Va detto che recentemente si cerca più che di curare di prevenire l’insufficienza cardiaca e quindi
si cerca di ricorrere a farmaci che, quando si sta concretizzando il rischio, frenino i passaggi che
contano , passaggi che sono prima l’ipertrofia e poi l’insufficienza.
Oltre agli ACE-inibitori si cerca di somministrare delle sostanze che legandosi ai recettori per
l’Angiotensina cardiaci impediscano che l’Angiotensina agisca sul cuore. Siccome la stessa
noradrenalina la cui liberazione nelle terminazioni simpatiche aumenta non appena il cuore diventa
insufficiente perché viene meno la stimolazione dei vasorecettori, si cerca anche di bloccare
l’azione della noradrenalina sui recettori cardiaci in particolare i recettori Beta. Molti clinici sono
così entusiasti di queste procedure ossia Beta bloccanti, ACE-inibitori, bloccanti dei recettori
angiotensinici in condizioni in cui non ci sia insufficienza conclamata che dimenticano di dire che
in caso di scompenso usano ancora le terapie convenzionali.
Il cuore ingrossato può anche fare dei brutti scherzi al medico. Immaginiamo di avere un cuore
normale di dimensioni normali che io rappresento come se fosse una sezione di sfera. Il raggio di
questa sfera R1 può ridursi di poco e fare variare il volume V1 della sfera. Immaginiamo che il
raggio si riduca di X determinando R2, di conseguenza il volume della sfera si riduce determinando
V2 . La riduzione di volume [ossia V1-V2] è la gettata sistolica. Immaginiamo che il cuore con cui
abbiamo a che fare sia gravemente scompensato e quindi il cui volume sia notevolmente
aumentato,anche il raggio è aumentato. Ora le escursioni di questo raggio saranno molto piccole a
causa dell’insufficienza. Noi immaginiamo che ad ogni battito noi abbiamo una riduzione del battito
di [questo tipo] un tot. Ad un certo punto possiamo avere un transitorio leggerissimo aumento della
contrattilità. Se la contrattilità aumenta l’escursione del raggio diventa maggiore (da questa piccola
differenza si può arrivare ad una differenza maggiore). Ma voi capite che in un cuore così
ingrandito in una sfera così grande, una maggiore escursione del raggio rappresenta in assoluto una
discreta variazione di volume dalla sistole alla diastole. In altre parole se qui noi avevamo bisogno
di questa escursione per una gettata sistolica adeguata, qui noi possiamo avere una escursione
minore per avere la stessa gettata sistolica.
Talvolta ci sono pazienti gravemente scompensati che ad esempio sono in lista d’attesa per il
trapianto, i quali vanno improvvisamente incontro a miglioramenti . La loro contrattilità migliora di
poco magari per effetto delle terapie mediche. In questi soggetti il cuore che si contrae solo
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leggermente di più può produrre una gettata sistolica di tutto rispetto . Voi potete vedere che questi
pazienti quindi presentano un discreto miglioramento, ma in verità solo per ragioni geometriche.
Perché, agli effetti del volume in assoluto , una piccola escursione diastolico-sistolica di un cuore
grande EQUIVALE alla gettata sistolica causata da una maggiore escursione diastolico-sistolica di un
cuore piccolo. Questi pazienti possono andare incontro a miglioramenti soggettivi e oggettivi tali da
illudere i parenti, e poi dopo poco muoiono. Si tratta quindi di un miglioramento molto molto
debole che però nel caso del cuore scompensato può apparire notevole in quanto si vede ripristinare
la gettata sistolica quasi normale, ma il paziente continua ad avere quel cuore dilatato che continua
a dilatarsi sempre più.
Ora vediamo a quell’ansa pressione/volume con cui si può disegnare il ciclo cardiaco.
[lucido 3, fig.39.20 ,plico 4]
[Figura A]
Noi abbiamo il Volume sull’asse delle ascisse e la pressione sull’asse delle ordinate.
In condizioni basali l’Ansa p/v è quella più in basso. [sul lucido]Questa è la variazione di pressione
durante la sistole isovolumica, questo è l’andamento della curva durante la fase di eiezione, qui
abbiamo il rilasciamento isovolumico. La differenza tra il confine del massimo volume
telediastolico e del minimo volume alla fine della sistole è la gettata sistolica . Questo volume che è
delimitato dalla linea corrispondente al rilasciamento isovolumico è il residuo sistolico.
Immaginiamo in questo cuore di far aumentare il postcarico. La pressione aumenta ma la gettata si
riduce; sempre partendo dallo stesso volume telediastolico notiamo che abbiamo un aumento del
volume telesistolico, ossia è rimasto più sangue, quindi è aumentato il residuo. Noi non aspettiamo
che questo aumento di residuo faccia evocare la legge di Starling, lo facciamo subito smaltire dai
battiti successivi e dopo qualche battito aumentiamo ancora una volta, questa volta di più, il
postcarico. La gettata sistolica ora si riduce più di prima e lascia un maggiore residuo sistolico nel
ventricolo. Non ci aspettiamo che il residuo sistolico migliori le gettate sistoliche. Otteniamo così
una serie di anse dove possiamo identificare il punto Terminodiastolico. Ad un certo punto con una
linea colleghiamo il punto terminodiastolico e vediamo che questa linea, ad un certo punto,
intercetta l’asse delle ascisse e fornisce una certa pendenza. Ora se ad un certo punto per una
qualsiasi ragione , questa(retta) linea a partire dallo stesso punto d’intercetto diventa più verticale
che vuol dire ? Se questa linea diventa meno obliqua (più verticale) segnala che è aumentata la
contrattilità. Se invece questa linea che unisce i punti terminodiastolici diventa meno ripida (più
obliqua) vuol dire che la contrattilità è diminuita. Queste cose si possono ottenere con una
ecocardiografia che disegni le variazioni di volume e avendo le variazioni di [Link] che è
difficile ottenere nel paziente a differenza dei preparati sperimentali è un aumento improvviso dello
scarico, in quanto ciò richiede un’occlusione improvvisa parziale dell’aorta , cosa che anche col
consenso controfirmato dal paziente è meglio non fare.
In ogni caso anche con una sola curva sapendo come deve essere l’intercetta si può sempre vedere
se questa linea è aumentata o diminuita e così noi possiamo avere una indicazione della contrattilità.
[figura B]
Noi qui abbiamo l’ansa 1 che è quella del cuore [Link] cuore diventa insufficiente e
scompensato, il suo volume terminodiastolico è notevolmente aumentato, ma è anche aumentato
molto il volume terminosistolico , anzi è aumentato quasi di più il volume terminosistolico che il
volume telediastolico. Il che significa che la gettata sistolica si è notevolmente ridotta. Questo cuore
sviluppa pressochè quasi la pressione che aveva quando era normale.
Noi abbiamo bisogno di fare aumentare la gettata sistolica, non riusciamo a far migliorare la
contrattilità. Quello che possiamo fare per aumentare la gettata sistolica è far ridurre il postcarico.
Per far ridurre il postcarico possiamo somministrare ACE-inibitori, osserviamo così che la
pressione di apertura delle valvole ossia la pressione diastolica aortica è da questo punto a questo
punto. Il ventricolo che è sempre scompensato ,sempre gravemente insufficiente , si trova ora a
dover superare una pressione aortica più bassa , e può migliorare la propria gettata. Infatti notiamo
che diminuendo il postcarico con gli ACE-inibitori diminuiamo il volume telesistolico cosicchè la
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gettata sistolica risulta aumentata. Abbassando soltanto il postcarico, noi siamo riusciti a far
riprendere una gettata sistolica normale quando non ci era più possibile agire sulla contrattilità.
Teniamo presente che questa situazione del paziente, che io prima ho descritto avvenire in seguito
ad un infarto, può avvenire in varie altre condizioni come: vizi valvolari, quelli che vi ho decritto a
proposito dei soffi cardiaci, vizi che fanno sì che ad esempio in un insufficienza aortica il sangue
venga pompato dal ventricolo all’aorta e poi ritorna in parte nel ventricolo, quindi, il ventricolo ha
sempre un volume telediastolico così elevato che ad un certo punto, superando la legge di Starling,
può dare scompenso. Oppure altra condizione è la cosiddetta cardiopatia dilatativa (una affezione
genetica, tra tutte quella che più comporta il trapianto cardiaco) dove i ventricoli aumentano di
volume da soli. In genere negli gli affetti di cardiopatia dilatativa si ha la morte delle fibre
miocardiche per apoptosi.
Abbiamo poi ancora questa figura[lucido-4,fig.14-5, plico 4] che ripete quanto già detto in altre
circostanze dove sono indicate le sostanze che fanno variare la contrattilità. In centro si vede la
curva di gettata cardiaca e lavoro del battito normale, sopra si vede la curva dove la contrattilità è
aumentata in conseguenza alla somministrazione di noradrenalina, qui in basso si vede la curva
dove la contrattilità è diminuita in seguito ad insufficienza. Quando la contrattilità è diminuita come
insufficienza , noi possiamo far tornare normale la curva di gettata con la somministrazione di
Digitale, che agisce determinando aumento del Ca2+ intracellulare (meccanismo descritto in
precedenza).

PRESSIONE ARTERIOSA
Iniziamo ora il discorso sulla pressione arteriosa.
La pressione deve essere intesa come indice della situazione emodinamica di un soggetto.
Innanzitutto noi sappiamo che la pressione è data dal rapporto P=F/S, quindi la pressione arteriosa è
la forza che il sangue esercita sulle pareti delle arterie. Per capire come si genere tale forza vediamo
il dispositivo di Poiseuille. DISEGNO
Il dispositivo di Poiseuille è formato da un cilindro alla cui base è inserito un tubo perfettamente
orizzontale , all’estremità di questo tubo c’è un rubinetto che possiamo tenere aperto o chiuso .
Lungo il tubo ci sono tutte queste colonnine vuote dove l’acqua o qualsiasi liquido messo nel
serbatoio può salire allo stesso livello per il principio dei vasi comunicanti.
In questo caso noi lasciamo il rubinetto chiuso , non c’è flusso ma il livello liquido , il menisco
dell’acqua è uguale sia nel grande cilindro, che in tutte queste colonnine. L’altezza dell’acqua segna
l’altezza di pressione laterale che lì l’acqua ha. Ad un certo punto apriamo questo rubinetto(distale)
e contemporaneamente quest’altro rubinetto che alimenta il grosso cilindro. Aprendo il rubinetto
distale, il flusso comincia a procedere lungo il tubo e si osserva che lungo le colonnine (che non
sono nient’altro che dei manometri) il livello dell’acqua scende progressivamente. Se noi con una
linea uniamo tutti questi menischi liquidi, osserviamo che questa linea va a toccare il cilindro
iniziale in un punto dove può dividere la colonna liquida: in una parte in basso di una notevole
altezza e una parte in alto di altezza ridotta. Diciamo subito che mentre la parte alta(situata in
basso) della colonna liquida mantiene la pressione nel sistema , la parte alta garantisce invece la
velocità di scorrimento dell’acqua, la velocità del flusso. Poiseuille ha poi ancora modificato il suo
dispositivo, inserendo tra i due manometri una resistenza ossa un tubo più piccolo. Egli ha notato
che questa linea che era continua viene ora a trovarsi spezzata in due parti . Prima della resistenza
vedeva che questa linea scendeva molto meno, scendeva rapidamente attraverso la resistenza e
discende poi più dolcemente dopo la resistenza. In altre parole: se io installo una resistenza in un
condotto dove passa un liquido, faccio aumentare la differenza di pressione ai capi della resistenza.
Ecco che questo esperimento incomincia a spiegarci la ragione per cui: dove abbiamo le resistenze
nelle arteriole precapillari ,attraverso il passaggio del sangue per questi vasi di resistenza, abbiamo
una notevole caduta di pressione. Tale esperimento ci spiega anche la ragion per cui: se noi
dilatiamo questi vasi di resistenza ossia facciamo diminuire la loro resistenza, la pressione
diminuisce.
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Torniamo a questo preparato.

Poiseuille ha voluto misurare la quantità di liquido che usciva nell’unità di tempo dalla estremità
distale del suo dispositivo. Egli ha notato che la quantità Q* di liquido al minuto(flusso) è data
dall’altezza H di tutto il cilindro liquido moltiplicato π il raggio del tubo elevato alla quarta
potenza diviso 8• η• l dove η è la viscosità del liquido e l la lunghezza del tubo orizzontale, mentre
8 è un coefficiente di proporzionalità. Q =H٠[( π٠r*4)/(8٠η٠l)]
H rappresenta la pressione di testa del liquido. L’altezza della colonna liquida nel recipiente del
cilindro è la pressione che agisce sul sistema, è la pressione di testa. In questa pressione di testa noi
abbiamo due componenti : quella parte più cospicua che garantisce la pressione in tutto il resto del
sistema e quella in alto meno cospicua che garantisce la velocità di scorrimento.
Ora noi possiamo dire che Q è uguale alla pressione di testa P moltiplicato [( π٠r*4)/(8٠η٠l)].
Q = P٠[( π٠r*4)/(8٠η٠l)]
Ma voi capite che qui possiamo capire che cosa è la pressione , da cosa è determinata la pressione
che noi abbiamo in ciascun punto del sistema. E allora noi vediamo che la pressione sarà uguale al
flusso φ moltiplicato [(8٠η٠l) /( π٠r*4)].
P= φ٠ [(8٠η٠l) /( π٠r*4)]
[(8٠η٠l) /( π٠r*4)] è la Resistenza. Se noi consideriamo la resistenza di tutto il condotto la
pressione sarà quella che abbiamo nel serbatoio. Se noi invece consideriamo la resistenza di qui in
avanti la pressione sarà questa e così via. Quindi noi chiamiamo [(8٠η٠l) /( π٠r*4)] Resistenza R.
La resistenza aumenta con la viscosità del liquido, questo è vero, e la cosa ci interessa relativamente
poco perché la viscosità del sangue è sempre la stessa a meno di particolari patologie. La lunghezza
dei vasi è sempre la stessa , ma noi vediamo che la resistenza aumenta alla quarta potenza per
ciascuna diminuzione del raggio e allora noi comprendiamo che Vasocostrizione significa aumento
delle resistenze. Vediamo dalla formula di Poiseuille che: ciò che si oppone al flusso del liquido
sono la viscosità , la lunghezza del tubo, ma è soprattutto l’ostacolo che il liquido incontra, ostacolo
che è proporzionale alla quarta potenza di ciascuna variazione del raggio, basta una piccola
riduzione del raggio perché la resistenza aumenti della quarta potenza.
Cerchiamo di portare questo nel sistema cardiovascolare.
Allora la pressione rimane pur sempre P, il flusso Q diventa la Gettata Cardiaca(GC) per la
Resistenza(R) , anzi, visto che noi non abbiamo una sola resistenza nel nostro organismo ma ne
abbiamo tante, e queste resistenze sono disposte in genere tra loro in parallelo, noi diciamo che la
Pressione(P) è uguale al prodotto della gettata cardiaca(GC) per le Resistenze Periferiche
Totali(Rpt). P=GC·Rpt
A questo punto noi sappiamo che la Gettata Cardiaca è data dal prodotto della Gettata Sistolica per
la Frequenza Cardiaca(υ).Q= GC=GS·υcardiaca
Allora noi riusciamo a scrivere P=GS·υcardiaca·ֹRpt.
Questi tre fattori: Gettata Sistolica (GS), Frequenza Cardiaca(υ) e Resistenze periferiche totali(Rpt),
sono i famosi Fattori meccanici della pressione arteriosa o Determinanti della pressione arteriosa.
Prima di andare oltre , bisogna dire qualcosa su come possiamo calcolare la resistenza.
Le resistenze possono essere periferiche totali ossia che riguardano tutto il corpo, o possono anche
essere resistenze di un distretto circolatorio . Le resistenze del circolo cerebrale, del circolo
coronarico , del circolo dell’avambraccio, del circolo degli arti inferiori, le resistenze delle dita.
E’ chiaro che noi non possiamo andare a misurare la lunghezza delle arteriole precapillari, misurare
la viscosità del sangue o peggio ancora, andare a misurare il raggio di tutti i vasi.
LEZIONI DI FISIOLOGIA- ([Link]) 16.03.2004

Noi dobbiamo arrivare in qualche altro modo, allora semplifichiamo al massimo, ritornando a
termini di fisica con Poiseuille, questa formula e invece di applicarla per il circolo generale la
applichiamo per tutti i distretti, ricordare la differenza fra distretto e [Link] noi diciamo che
la Pressione è uguale il Flusso moltiplicato le Resistenze (P=Q·Rpt), vogliamo calcolare le
Resistenze, le Resistenze finiranno per essere Pressione su Flusso(R=P/Q).
Io conosco la pressione, ho parecchi strumenti per misurare il flusso come l’ecodoppler e tanti altri
sistemi validi anche per l’uomo, così facendo Pressione su Flusso ottengo le Resistenze.
Ma può venir fuori una certa curiosità . La pressione arteriosa è più o meno uguale in tutte le arterie,
sì io mi allontano dall’aorta per sapere qualche diminuzione della pressione arteriosa, ma di pochi
mm di Hg, immaginiamo sia la stessa. Ma se io prendo il flusso dell’aorta e il flusso in un arteria
interdigitale , io noto che nella seconda arteria passa molto meno sangue, e allora, se io faccio il
rapporto pressione su flusso (p/q) vedo che questo rapporto è relativamente basso nell’aorta e
aumenta molto di più quanto io diminuisco il flusso, cioè quanto più vado in una piccola arteria
periferica. Allora per normalizzare le resistenze e vedere che sono all’incirca abbastanza uniformi ,
con le dovute variazioni fisiologiche, noi dobbiamo riferire questo rapporto p/q a 100 gr del tessuto
irrorato. Nel caso della gettata cardiaca prendiamo 100 gr di peso corporeo, nel caso del flusso
attraverso il fegato 100 gr di fegato, nel caso di un muscolo 100 gr di muscolo. E vediamo che
abbiamo una maggiore uniformità di tutti questi dati. Quindi noi prendiamo 100 grammi di tessuto
perché dobbiamo avere un riferimento. Se io non valuto il tessuto irrorato, il suo peso, io quanto più
il tessuto, l’organo sono ristretti tanto più vedrei aumentare le resistenze se facessi solo pressione
diviso flusso, allora devo riportare il tessuto a una misura uniforme ad es: 100 gr di fegato li
confronto con 100 gr di miocardio, di muscolo scheletrico, di intestino, di cervello. Se voglio
considerare le resistenze periferiche totali le quali sono il rapporto tra pressione sulla gettata
cardiaca, prendo come riferimento 100 gr di peso corporeo.
Ora vi dico come noi consideriamo la pressione.
Noi consideriamo diversi valori della pressione. Abbiamo :
PD Æ pressione diastolica
PS Æ pressione sistolica
PM Æ pressione media
PMS Æ pressione media sistolica
PMD Æ pressione media diastolica
Dunque innanzitutto perché considero la pressione diastolica prima della pressione sistolica?
La differenza tra PS e PD è la pressione pulsatoria PS-PD=PP.
Concettualmente noi consideriamo prima la pressione diastolica, perché quella è la pressione di uno
scarico iniziale contro il quale inizia l’eiezione di quel battito specifico.
Se tutto va bene e si può chiamare indifferentemente diastolica la pressione che precede o quella
che segue il battito in caso di ritmo sinusale, altrettanto non possiamo dire se abbiamo un’aritmia
dove la sequenza di battito varia in continuazione.
17 marzo 2004

Professor Losano

…di pressione e stabilire dove e come si possono leggere questi valori. Prendiamo ad esempio
questa curva: questo è il valore di pressione diastolica, la famosa pressione minima delle
misurazioni cliniche; questo è il valore di pressione sistolica. La differenza tra pressione sistolica e
pressione diastolica costituisce la pressione pulsatoria. Poi dobbiamo ancora considerare la
pressione media. La pressione media non è il valore medio della pressione tra la pressione sistolica
e la pressione diastolica, ma il valore medio di tutti gli infiniti valori che la pressione assume
durante un ciclo cardiaco. In altre parole, se questa è la curva di pressione e noi la inseriamo in un
grafico in cui questo valore volumetrico di pressione sistolica sia diverso dal vero, noi possiamo
calcolare la pressione media misurando l’area sottesa. Qui (descrive un grafico) abbiamo il tempo
sull’asse delle ascisse, la pressione sull’asse delle ordinate; possiamo calcolare l’area sottesa dalla
curva di pressione che DALLA LINEA DELLO ZERO. Dunque noi possiamo considerare
quest’area come equivalente alla superficie, all’area, di un rettangolo che abbia come base la
proiezione della curva sull’asse delle ascisse; ma la proiezione della curva sull’asse delle ascisse
corrisponde alla durata del ciclo. La lunghezza di questo tratto può essere calibrata come durata del
ciclo. Ma noi nel nostro grafico la vediamo come lunghezza. Se ora noi vogliamo calcolare l’altezza
di questo rettangolo che ha come base la durata del ciclo, dividiamo la superficie che noi abbiamo
ottenuto in questo modo per la base. E otteniamo un valore medio di altezza che è quello che voi
vedete qui. Questa altezza ci dà, con l’opportuna calibrazione della carica di registrazione, la
pressione media. Voi vedete subito che questo valore di pressione media è spostato verso la metà di
pressione diastolica e non nell’altra metà dalla pressione sistolica. Questo per il fatto che
sostanzialmente il cuore sta più in diastole che in sistole, la diastole è più lunga della sistole, quindi
la media di tutti i valori di pressione è spostata verso dei valori di pressione diastolica.
Empiricamente si può calcolare la pressione media sommando alla pressione diastolica un terzo
della pressione pulsatoria. Ora che vi ho detto il motivo per cui la pressione media non è la media
tra la pressione sistolica e la pressione diastolica; vi chiedo se secondo voi esistono delle
circostanze in cui questo valore medio tra le due pressioni sistolica e diastolica può venir raggiunto
dalla pressione media stessa. In quali circostanze la pressione media può secondo voi coincidere
con la media tra la pressione sistolica e la pressione diastolica? Cioè, io vi ho detto prima che il
valore di pressione media è più spostato verso il valore di pressione diastolica. A causa del fatto
che il cuore sta più in diastole che in sistole. Concludete voi in quali circostanze può diventare
uguale la media. Se aumenta la frequenza! Se aumenta la frequenza cardiaca possiamo avere la
pressione media che corrisponde al valore tra pressione media sistolica e pressione media diastolica.
Ma oltre alla pressione media noi abbiamo ancora la pressione media sistolica e la pressione media
diastolica, dunque isolo di nuovo la curva di pressione e vedo di ricavare la pressione sistolica
media e la pressione diastolica media poi vedremo cosa facciamo di questa pressione. Per calcolare
la pressione sistolica media chiaramente di tutti i punti corrispondenti alla sistole come si vede
dall’aorta cioè dalla fase di eiezione io posso condurre alla base una linea…e ottengo anche qui una
superficie che è divisa non per tutta la durata del ciclo, ma per la durata della sistole che qui diventa
la fase di eiezione mi dà il valore medio di tutti questi valori di pressione durante l’eiezione
ventricolare. E qui possiamo essere in effetti al valore medio tra sistolica e diastolica.
Analogamente con un procedimento del genere noi possiamo anche ottenere la pressione diastolica
media. Cosa ce ne facciamo di questa pressione? Dunque ho già accennato al fatto che noi possiamo
ricavare il lavoro per battito dal prodotto pressione per volume (p x V); ho detto più volte che il
volume è la gittata sistolica. La pressione è la pressione che noi abbiamo durante l’eiezione; quindi
la pressione contro cui viene pompato il cuore ad ogni battito non può essere altro se non la media
di tutti questi valori di pressione. Noi possiamo considerare soltanto questa pressione, pressione
sistolica media, e non la pressione media di tutto il ciclo perché dopo questo istante, finita
l’eiezione, non c’è più spostamento di sangue dal ventricolo all’aorta e siccome il lavoro richiede
spostamento, noi non abbiamo spostamento dopo che si è chiusa la valvola aortica. Adesso,
vediamo invece a cosa serve la pressione diastolica media: serve per determinare le resistenze
vascolari coronariche. Noi sappiamo che il flusso nelle coronarie si riduce fino ad azzerarsi o ad
invertirsi durante la sistole mentre è più elevato durante la diastole, quello per lo meno nella
coronaria di sinistra, anzi provo a descrivere una curva di flusso coronarico e metterlo in relazione a
curva di pressione aortica. Io vedo che prima ancora che inizi l’eiezione ventricolare, quando il
cuore si trova ancora in fase di sistole isovolumica, il flusso coronarico subisce una caduta dovuta al
fatto che il miocardio contraendosi comprime dall’esterno i vasi coronarici, esercita una
compressione sui vasi coronarici; per cui alle resistenze vascolari quello dovuto al tono delle
fibrocellule muscolari lisce dei vasi coronarici si aggiunge l’azione di resistenze extravascolari
generate dal miocardio. Durante l’eiezione, MI AUGURO che qui sia la linea dello zero e il flusso
sia sempre al di sotto della linea di terra, abbiamo un breve aumento del flusso dovuto al semplice
fatto che quando si innalza la pressione un po’ di sangue riesce a propagarsi negli strati più
superficiali del ciclo coronarico, ma quando cessa l’eiezione torniamo di nuovo ad avere un flusso
vicino allo zero sopra o sotto. Quando inizia il rilasciamento ventricolare ecco che il flusso subito
sale e raggiunge il vertice, il suo punto più elevato; dopo decresce progressivamente con il regresso
della pressione nell’aorta. Ho detto che le resistenze sono date dal rapporto pressione/flusso (p/F):
ora vediamo che noi abbiamo le resistenze vascolari dovute cioè al tono vasomotore esclusivamente
durante la diastole perché durante la sistole si sono aggiunte le resistenze extravascolari o
compressive. Se noi vogliamo calcolare queste resistenze vascolari dobbiamo fare il rapporto
pressione/flusso (p/F) quando non sono presenti le resistenze compressive. Ovvero sia, dobbiamo
calcolare il rapporto tra pressione diastolica media e flusso coronario in diastole. Allora abbiamo
tutti quei valori detti prima a carico della pressione e abbiamo concentrato un attimo l’attenzione sui
concetti:
• pressione media nell’aorta – valore medio di tutti i valori di pressione che nell’aorta
abbiamo durante un ciclo cardiaco
• pressione sistolica media – la pressione che noi in media durante tutta l’eiezione
ventricolare; serve per il calcolo del lavoro cardiaco
• pressione diastolica media - la pressione media durante la diastole, visto dal lato dell’aorta;
serve per la determinazione delle resistenze vascolari coronariche

Torniamo ai famosi fattori meccanici della pressione arteriosa a cui ho iniziato a far cenno ieri: la
gettata sistolica(GS), la frequenza e resistenze periferiche totali. La pressione … generale è data
dalla GS x f x le resistenze periferiche totali (GS x f x Rptot). Questa è la formula generalissima
della pressione arteriosa. A questo punto io vedo come la variazione di ciascuno di questi fattori
agisce sui vari calcoli della pressione che ho considerato, prendendo in considerazione in realtà
soltanto quattro: la pressione diastolica, pressione sistolica, pressione pulsatoria e pressione media.
Faccio una tabella in cui metto gettata sistolica, frequenza e resistenze periferiche totali e in alto
scrivo pressione diastolica, pressione sistolica, pressione pulsatoria e pressione media. Ora io cerco
di fare variare ciascuno di questi fattori separatamente dagli altri, naturalmente finché posso perché
ad un certo punto la…quando cerco di far valere la frequenza. Per semplificare, io considero la
variazione di questi valori come se fosse in aumento (descrizione della tabella). Allora vediamo
cosa succede quando faccio aumentare la gettata sistolica: se io faccio aumentare la gittata sistolica
che da questo valore passa a quest’altro, io vedo che nella fase di efflusso con accelerazione dal
cuore è uscita una maggiore quantità di sangue che avrà come aspetto primario quello di far
aumentare la pressione sistolica. Io segno l’aumento della pressione sistolica con due più (+) e un
circoletto: i due più (+) indicano che varia più degli altri valori di pressione e il cerchio indica che
quello è il risultato primario dell’aumento della gittata sistolica. A questo punto io osservo che c’è
un aumento anche della pressione diastolica, questo aumento è secondario a quello della pressione
sistolica ed avviene in misura minore dell’aumento della pressione sistolica. Io indico questo
aumento della pressione diastolica con un solo (+). Vediamo di capire il motivo per cui la gettata
sistolica fa aumentare la pressione sistolica: perché durante l’eiezione, soprattutto la prima parte
dell’eiezione che termina con il valore di pressione sistolica, che è… io qui ho una curva di
pressione (girato alla lavagna), la pressione aumenta con l’eiezione e poi diminuisce con la
diastole, fino a quando avviene questa seconda eiezione quando mi trovo la pressione diastolica al
valore normale, ma pompando una maggiore quantità di sangue mi fa salire la pressione sistolica.
Nel ventricolo c’è ora dell’…………. La frequenza cioè la pausa fra due battiti è rimasta invariata il
tempo a disposizione del sangue per allontanarsi dall’aorta nei piccoli vasi è sempre lo stesso; ciò
significa che la pressione per scendere dovrà partire da un livello più alto e non riuscirà a tornare al
livello iniziale perché questo livello era la conseguenza di questa gittata sistolica. La pressione
scende dunque meno perché c’è meno tempo a disposizione del sangue per allontanarsi per cui
questo battito successivo incontrerà la pressione diastolica ad un livello più alto rispetto a quello
che aveva incontrato il battito precedente e rispetto a tutti i battiti che aveva incontrato
precedentemente. Adesso però noi vediamo che anche in questo disegno l’aumento della pressione
sistolica è maggiore di quanto non sia quello della pressione diastolica: la pressione diastolica sale
meno della pressione sistolica. Vogliamo capire il perché: a questo punto mi tocca invertire
leggermente il ragionamento che ho fatto a proposito dell’aumento della pressione diastolica stessa.
La pressione diastolica è aumentata perché il sangue ha avuto sempre lo stesso tempo anche se in
quantità maggiore per uscire dall’aorta. Il valore di pressione sistolica che è quella da cui parte
l’allontanamento del sangue dall’aorta è assai più alto che nel CONTROLLO e per questo
rappresenta una forza propulsiva per il sangue spingendolo ad uscire dall’aorta. (esempio non
trascritto). Questo aumento della pressione sistolica fa si che venga spinta attraverso i piccoli vasi
non solo la gittata sistolica normale ma anche una parte di quell’eccesso di gittata, cioè di quei 30
ml in più che erano stati espulsi dal ventricolo.

(frase iniziata che non si capisce)

Dunque, su queste variazioni che ho descritto qui ci sono dei punti o no? Allora vediamo: se la
pressione sistolica è aumentata più della diastolica non c’è dubbio che sia aumentata la pressione
pulsatoria e non c’è dubbio che se sono aumentati tutti i valori della pressione sia aumentato il
valore di pressione media. Adesso vediamo di fare VARIARE la frequenza: io qui devo considerare
proprio per specificare bene il ruolo della frequenza soprattutto in certe situazioni in cui la
frequenza aumenta senza stimolazione simpatica… allora io devo cercare di far VARIARE la
frequenza in modo… possibile, ma purtroppo se io faccio VARIARE… la frequenza, riduco la
gettata sistolica. Io qui rappresento una sequenza di curve di REAZIONE: il primo, il secondo ed
eventualmente anche un terzo battito. Se la frequenza aumenta, i battiti tra loro si avvicinano….. (la
cassetta è rovinata, non riesco più a capire).
 [Link] Gianni Losano
19/03/2004

Lezione di Fisiologia Cardiovascolare

Distinguiamo derivazioni sul piano frontale e sul piano orizzontale. Le derivazioni sul piano frontale si
dividono ancora in derivazioni bipolari ed unipolari. Le derivazioni bipolari ci danno la differenza di
potenziale tra un arto inteso come positivo ed un arto inteso come negativo. Le derivazioni unipolari
invece ci danno le variazioni di potenziale in un solo arto, confrontate con un punto a potenziale zero.
Vi avevo anche descritto com’è possibile ottenere le derivazioni unipolari aumentando il voltaggio. Le
derivazioni unipolari, come sono state ideate inizialmente da Wilson, davano delle oscillazioni molto
basse. Più tardi, Goldberger ha visto che staccando l'arto esplorato dal terminale centrale si aveva un
aumento del 50 % delle oscillazioni. Vi ho anche dato le relazioni tra le derivazioni bipolari ed
unipolari. Dopo questo vi ho anche parlato delle derivazioni sul piano orizzontale, che sono tutte
unipolari. Si chiamano anche derivazioni toraciche o precordiali. Vengono eseguite ponendo
l'elettrodo esplorante in varie posizioni.
V1 ponendo l'elettrodo un po' all'esterno (1 cm circa) dalla linea margino-sternale destra nel 4°spazio
intercostale.
V2 viene posta nel punto simmetrico a sin
V3 viene registrata dal punto di mezzo della linea che congiunge V2 con V5.
V4 nel 5° intercostale sulla linea emiclaveare, dove cioè c'è l'istmo della punta.
V5 e V6 su stesso piano di V4. V5 sulla linea ascellare inf., la V6 sull’ascellare media. Se si vuole si
può anche registrare una V7 sempre sullo stesso piano, sulla linea ascellare post.

Cosa si vede nell'ECG?

V’illustro un ECG visto da una derivazione di sinistra.
Questa derivazione di sinistra può essere unipolare, con l'elettrodo posto sulla sinistra del torace,
oppure una derivazione su un arto che è a sinistra secondo l'asse elettrico del cuore, oppure ancora
può essere una derivazione bipolare in cui l'arto di sinistra risulta positivo rispetto a quello di destra.
Di conseguenza derivazioni viste da sinistra si possono ottenere dalla D1, da AVL e da V5-V6.
Vediamo cosa possiamo osservare in queste derivazioni. Avete il disegno di un ECG, in cui
identifichiamo alcune onde elettrocardiografiche.
In serie abbiamo un'onda P, Q, R, S, T.
In alcuni soggetti un po' vagotonici è presente anche un'onda U.
Più semplicemente diciamo che abbiamo un'onda P ed un complesso QRS che chiamo anche
COMPLESSO RAPIDO-VENTRICOLARE.
Cosa rappresentano queste oscillazioni del tracciato?
Innanzitutto,
• QUESTE ONDE NON RAPPRESENTANO ASSOLUTAMENTE NULLA DI MECCANICO.
• L'EVENTO ELETTRICO PRECEDE L'EVENTO MECCANICO.

Lo sviluppo di un potenziale d'azione in una fibra precede la contrazione. Quindi, le variazioni di

campo elettrico sulla superficie del cuore, che sono dovute ai processi di
depolarizzazione/ripolarizzazione precedono la contrazione della parte di cuore a cui si riferiscono. In
altre parole è necessario che l'onda P sia arrivata al suo massimo prima che cominci la contrazione
atriale. Se vogliamo confrontare eventi elettrici con eventi meccanici dobbiamo dire che l'onda P
precede l'onda A della curva di pressione atriale.
Però nell'ECG abbiamo solo gli eventi elettrici, che non possono assolutamente essere presi come
indice dell'intensità degli eventi meccanici. Quello che vedete nel tracciati non ha nessuna relazione
con la forza di contrazione del miocardio.
Onda P = attivazione degli atri, la sua durata è di circa 0,08 sec.
All'onda P fa seguito il complesso QRS, COMPLESSO RAPIDO-VENTRICOLARE, perché indica la
depolarizzazione del miocardio ventricolare.
- l'onda Q negativa indica la depolarizzazione del setto, 1° parte della massa ventricolare che viene
attivata dagli impulsi che arrivano dalle due branche del fascio di His
- l'onda R positiva indica la depolarizzazione delle pareti libere
- l'onda S negativa indica l'attivazione della base dei ventricoli.
La durata del complesso QRS varia da 0,06 a 0,08 secondi, cioè anche se la massa ventricolare è più
cospicua di quella atriale, la durata qui raggiunge la durata dell'attivazione atriale. Questo perché gli
atri hanno dei fascicoli interatriali e dal nodo seno-atriale al nodo atrio-ventricolare, ma
sostanzialmente la loro attivazione avviene NON attraverso un sistema di conduzione, ma attraverso il
miocardio stesso, dove la velocità di propagazione dell'impulso è 1 m/s. Invece nei ventricoli la
ricchezza del sistema di conduzione che si approfonda nello spessore delle pareti e la cui velocità di
conduzione è di almeno 2 m/s, il tempo di attivazione di tutta la massa ventricolare diminuisce.

L'onda T rappresenta la ripolarizzazione della massa ventricolare. Quella ripolarizzazione che avviene
principalmente nelle pareti libere dal sottoepicardio al sottoendocardio. Avendo la direzione ed il
senso di propagazione opposta a quello della depolarizzazione di queste pareti, ha sempre il vettore
rivolto verso sinistra. Pertanto, una derivazione di sinistra vede avvicinarsi il vettore di
depolarizzazione con la punta verso l'elettrodo, e poi lo vede retrocedere sempre con la punta verso
l'elettrodo (ripolarizzazione). Si ha perciò un'onda dello stesso orientamento di quella precedente.

L'onda U è data dalla ripolarizzazione dei muscoli papillari.

Vediamo di descrivere gli intervalli ed i segmenti.

- gli intervalli vanno dall'inizio di un evento elettrocardiografico all'inizio di un altro evento.
- i segmenti sono i tratti isoelettrici tra onde
Mentre gli intervalli sono molto importanti, i segmenti lo sono poco.
1° INTERVALLO. Va dall'inizio dell'onda P all'inizio del complesso QRS. E' detto indifferentemente
intervallo P-Q o P - R.
Poiché in molti tracciati non si evidenzia praticamente l'onda Q, allora si parla di P - R.
RAPPRESENTA IL TEMPO DI CONDUZIONE ATRIO-VENTRICOLARE. Cioè il tempo dall'inizio
dell'attivazione atriale dal nodo del seno fino all'istante in cui inizia l'attivazione dei ventricoli.
Dura in genere 0,16 sec, con limite minimo di 0,12 e massimo di 0,2. Quando la durata >0,2 ci
troviamo in presenza di un blocco atrio-ventricolare di 1° grado, la conduzione atrio-ventricolare
avviene ancora, ma impiega un tempo più lungo del normale.
Il tempo relativamente lungo del 1° intervallo è dovuto al ritardo che l'impulso subisce nel passaggio
per il nodo atrio-ventricolare, dove c'è un rallentamento della conduzione dell'impulso (velocità di 0,1-
0,2 m/s). Questo ritardo è estremamente importante perché molte volte protegge il ventricolo dalle
aritmie atriali.
L'intervallo P-R, dove non ci sia una lesione del nodo atrio-ventricolare, può essere allungato a
seguito di stimolazione vagale o accorciato da stimolazione simpatica.

INTERVALLO Q - T. Va dall'inizio del complesso QRS alla fine dell'onda T .

Questo intervallo dura 0,4-0,42 sec ed è detto "SISTOLE ELETTRICA". Nel periodo che va dall'inizio
del complesso QRS all'apice dell'onda T il cuore si trova in refrattarietà assoluta. Soltanto nella fase
discendente dell'onda T il cuore è in refrattarietà relativa, cioè il ventricolo può essere attivato da
stimoli con intensità superiore a quanto normalmente richiesto. Terminata l'onda T, il cuore torna ad
essere normalmente eccitabile.

Perché le onde Q, R, S hanno quell'orientamento? Guardiamo la figura ECG 9ter (sezione dei
ventricoli).
Abbiamo tre vettori. Il primo (onda Q), rivolto dall'alto al basso e da sinistra a destra, rappresenta
l'attivazione del setto interventricolare. Perché ha questo orientamento? Il setto è costituito da
miocardio del ventricolo sinistro per buona parte, mentre solo in quantità minore da miocardio destro,
che è meno spesso. La parte appartenente al ventricolo sinistro è attivata dalla branca sinistra del
fascio di His. L'elettrodo posto a sinistra vedrà dunque la coda di questo vettore. La parte destra viene
attivata dalla branca di destra con un vettore orientato in senso opposto. Ma a causa dei diversi
spessori, la somma algebrica di questi due vettori sarà direzionata da destra a sinistra. Come
risultante finale, l'elettrodo esplorante posto a sinistra dà quindi una deflessione negativa. L'onda Q
dipende dunque dalla risultante dell'attivazione del setto che viene a sommarsi in quello che è il primo
vettore di attivazione ventricolare.

2° vettore, onda R
A causa della distribuzione delle fibre del Purkinje, sono le pareti libere ad essere attivate subito dopo.
Anche qui abbiamo un vettore orientato a sinistra (attivazione del ventricolo sin) ed un vettore -qui non
disegnato- orientato a destra (attivazione del ventricolo destra). Siccome la parete libera del ventricolo
destro è più sottile, il vettore di attivazione avrà ancora la punta rivolta a sinistra, con ampiezza 1,5 - 2
mV.

3° vettore, onda S
L'attivazione della base dei ventricoli avviene in un modo molto complesso, ma comunque la risultante
sarà un vettore rivolto dal basso all'alto e da sinistra a destra.

In tutti i casi, la massa che dà deflessione è soltanto la massa miocardica all'esterno dell'endocardio
elettrico. Fino a quando è attivato l'endocardio elettrico abbiamo delle ondicine, degli isolotti di tessuto
attivato e tessuto non attivato. Questi isolotti hanno un'infinità di vettori rivolti in tutte le direzioni, cioè
si annullano a vicenda. Soltanto quando questi isolotti si sono fusi tra loro allora c'è un fronte, che
coincide con la linea dell'endocardio elettrico, tra la parte interna del miocardio già depolarizzata e la
parte esterna ancora polarizzata. Da questo punto avviene la deflessione apprezzabile.

INTERVALLO S - T. Va da fine onda S a fine onda T. In questo intervallo è compreso anche un

segmento S-T di difficile determinazione per il fatto che l'onda T non insorge nettamente dalla linea
isoeletrica ma in modo progressivo. C'è un passaggio progressivo dal segmento all'onda T.
All'inizio del segmento S-T il miocardio è depolarizzato, attivato sulla linea isoelettrica. Questo è
dovuto al fatto che quando tutto il miocardio è depolarizzato non c'è alcun vettore.
Figura ECG 9bis. C'è un potenziale d’azione alla base del cuore ed uno all'apice. Questi due
potenziali d’azione sono indicativi di sequenze diverse (apice si attiva contemporaneamente al setto,
prima della base). Vi è un tempo abbastanza lungo in cui tutte le fibre miocardiche ventricolari si
trovano allo stesso voltaggio. In quel momento coi troviamo su una linea isoelettrica. Quando
ricomincia la ripolarizzazione allora comincia a manifestarsi l'onda T.
Inoltre l'onda T è più bassa dell'onda R (pur rappresentando la ripolarizzazione delle pareti libere la
cui depolarizzazione è rappresentata dall'onda R) perché c'è una parte del miocardio ancora negativo
sì all'esterno, ma in cui c'è già un certo grado di ripolarizzazione. Il dipolo non ha più quella ampia
differenza di voltaggio che aveva durante la ripolarizzazione e l'onda di ripolarizzazione risulta più
bassa.
Il passaggio dall'onda S al semento S-T è detto congiunzione J.

I segmenti P-Q ed S-T hanno pochissima importanza. Io vi ho citato quello S-T solo per spiegarvi
perché ci siano momenti in cui l'ECG è sulla linea isoelettrica pur avendo il cuore tutto attivato.
Il segmento P-Q sta tra l'onda P ed il complesso QRS. Non dice nulla sulla propagazione dell'impulso
da atri a ventricoli, che è soltanto indicato dall'intervallo P-R o P - Q.
Ci sono dei casi in cui l'atrio è ingrossato e l'attivazione atriale occupa un tempo maggiore. Vediamo
che l'onda P può ingrossarsi e durare di più. Viene così ridotto il segmento, ma l'intervallo P-Q o P-R è
sempre lo stesso, a scapito del segmento S - T. Il che vuol dire che il tempo di conduzione non è
cambiato.

ORIENTAMENTO DELL'ASSE ELETTRICO DEL CUORE

L'asse elettrico ventricolare è la risultante di tutti i vettori di attivazione ventricolare durante
l'attivazione dei ventricoli. Questo vettore risultante detto asse elettrico dei ventricoli è orientato
dall'alto al basso, da destra a sinistra.
Vi spiego la metodica con cui è stato ottenuto quando le uniche derivazioni di cui si disponeva erano
quelle bipolari degli arti (D1, D2, D3).
Se uniamo tra loro i tre arti da cui rileviamo, otteniamo il triangolo di Einthoven, equilatero. I lati del
triangolo sono le linee delle derivazioni. Proiettando l'asse elettrico ventricolare sulle tre derivazioni,
l'ampiezza dell'onda R è proporzionale all'ampiezza di questa proiezione. Il vettore disegnato su figura
ECG 10 avrà proiezione massima. sull'asse della 2° derivazione, mentre le proiezioni sono ridotte
sugli assi della 1° e 3° derivazioni. In questo specifico caso di disposizione cardiaca l'onda R sarà
maggiore nella 2° derivazione, piuttosto che nelle altre due.
Come faccio a riconoscere un asse elettrico con questo metodo? Se ho descritto come dall'asse
elettrico possono essere dedotte le ampiezze delle onde R, viceversa posso dire che possedendo le
tre derivazioni bipolari (le ampiezze onda R) posso ricostruire l'orientamento dell'asse elettrico.

Gli assi della 1°, 2° e 3° derivazioni vengono trasferiti parallelamente a se stessi al centro del triangolo
(Figura ECG 10). A questo punto l'asse della D1 è quello orizzontale. Siccome questa derivazione dà
la differenza di potenziale tra il braccio sinistro meno il braccio destro, il braccio sinistro sarà positivo
rispetto al braccio destro. Allora è come se io derivassi dalla sinistra, cioè un ECG dalla sinistra del
corpo. CONVENZIONALMENTE, D1 E' ORIENTATA A ZERO GRADI.
Anche la D2 è stata portata al centro del triangolo. Poiché la gamba sin. è positiva rispetto al braccio
destro, a questa estremità si considera la D2. In questa figura la D2 è posta a 60° rispetto a D1.
Anche la D3 è stata spostata a centro triangolo. La gamba sinistra è positiva rispetto al braccio
sinistro, quindi si prende D3 dalla gamba sin. D3 è situata a 120° rispetto a D1.
Ho ottenuto in questo modo un sistema di riferimento triassiale.

Abbiamo però anche altre derivazioni. Se aggiungiamo a queste tre derivazioni bipolari degli arti
anche le derivazioni unipolari, possiamo ottenere un SISTEMA DI RIFERIMENTO ESASSIALE che ci
migliora la capacità di identificare l'orientamento dell'asse elettrico, ora chiamato ASSE ELETTRICO
MEDIO MANIFESTO DEI
VENTRICOLI SUL PIANO FRONTALE.
Far diventare il sistema di riferimento da triassiale ad esassiale è molto semplice. Unisco il centro del
triangolo con i tre arti delle derivazioni unipolari. Avrò un asse per AVR (braccio destro), un asse per
AVL (braccio sin), un asse AVF (gamba sin.). A questo punto posso riferire sempre alla D1 anche gli
angoli formati da questi assi delle derivazioni unipolari:
AVR è ruotata da D1 verso sinistra a -150°.
AVF a + 90°
AVL a + 150° (-30°)
Questo sistema mi permette di riconoscere ora perfettamente l'orientamento dell'asse elettrico medio
manifesto.
L'asse elettrico dà deflessione max. verso l'elettrodo in cui punta, mentre minima deflessione
verso l'elettrodo che è situato a 90 ° rispetto alla sua derivazione.

(Figura ECG 11)

Immaginiamo di avere l'asse elettrico rivolto verso D2, cioè a 30°, come avviene il più delle volte.
Avrò max. deflessione in D2. in AVL, che è a -30°, ho un angolo retto rispetto all'asse di D2, allora qui
dovrò avere una deflessione minima (potenziale zero).
Attenzione che questo potenziale zero posso averlo anche in caso di un'onda positiva uguale ad
un'onda negativa, quando cioè l'oscillazione dell'onda è isodifasica. In presenza di un'oscillazione
isodifasica ho il minimo voltaggio, perché la parte positiva e quella negativa, sommandosi, danno
risultato zero.
Massimo in D2 e minimo in AVL significa che l'asse elettrico è rivolto a +60°, quindi perpendicolare
alla derivazione che ho a -30°.
Immaginiamo ora di avere una asse elettrico esattamente verticale. AVF avrà max. deflessione,
mentre in D1 (che è posto a 90° rispetto ad AVF) avrò la deflessione isodifasica.
Immagino un asse elettrico perfettamente orizzontale, che punta verso 0°, cioè in D1. Massima
deflessione in D1 e deflessione isodifasica in AVF.
Guardiamo un ECG vero, a 0°, +60°, +120°, -150°, -30°, +90°. Come è orientato l'asse elettrico di
questo soggetto? A 60°. Perché è max. in D2, ed è uguale in D1 e D3. D1 e D3 sono cioè in questo
soggetto perfettamente a 60° ognuno da D2.
Se fosse max. in D2, ma in D3 un po' più alto che in D1, lo metteremmo a 70°, un po' più verso D3.
Ma se avessimo un asse elettrico a + 30°, dove non c'è nessuna derivazione? Lo identificheremmo da
deflessione in D1 uguale a quella in D2.

VARIAZIONI TRA ORIENTAMENTO ASSE ELETTRICO ED ORIENTAMENTO MASSA CARDIACA

Normalmente l'asse elettrico medio manifesto si trova nel quadrante tra zero e 90°, non quindi solo a
60°. Quando punta verso 0° con la max. deflessione in D1 diciamo che l'asse elettrico è in posizione
orizzontale, ma anatomicamente il cuore si trova in posizione semi-orizzontale. Se invece il cuore mi
dà la massima deflessione in AVL, l'asse elettrico è rivolto a -30°. Il piano orizzontale ha quindi una
deflessione in senso antiorario, e questo cuore è anatomicamente orizzontale. Con max. deflessione
in AVF, l'asse elettrico è verticale, ma il cuore è in posizione semi-verticale. Soltanto quando la
deflessione è max. a 120° (D3), l'asse elettrico è ruotato in senso orario a destra. ed il cuore è in
posizione verticale. Con un orientamento tra 90° e 120° parleremo di cuore quasi verticale.

Le derivazioni sul piano frontale ci permettono di identificare la posizione dell'asse elettrico medio
manifesto sul piano frontale. Visualizzano cioè rotazioni lungo l'asse antero - posteriore del corpo. Le
derivazioni sul piano orizzontale invece ci permettono di riconoscere le eventuali rotazioni del cuore
(qui non parliamo più di asse elettrico, ma del cuore) lungo l'asse longitudinale (base-apice). Il
ventricolo destro. è a destra. ed in avanti; il ventricolo sin a sinistra ed in dietro. Supponendo che il
ventricolo sin. ruoti in avanti, avremo una rotazione in senso antiorario lungo l'asse longitudinale. Se
invece il ventricolo sinistro si sposta più indietro, abbiamo una rotazione in senso orario. Come le
derivazioni toraciche ci possono segnalare queste rotazioni del ventricolo?
(fig. ECG 8) V1 vede l'attivazione della parete spessa del ventricolo sinistro dalla coda del vettore. La
deflessione relativa all'attivazione della parete libera del ventricolo è data dall’onda S. Questa onda S,
vista da questa derivazione, non vuol più dire attivazione della base, ma vuol dire attivazione della
parete libera (che poi, sì, si conclude con l'attivazione della base). Questo elettrodo non ci dà un'onda
negativa molto profonda perché, essendo il cuore orientato verso sinistra ed essendo l'elettrodo a
destra. della parete toracica, c'è l'interposizione sia del ventricolo destro. che di una parte di polmone.
L'elettrodo è lontano dalla parete postero-laterale del ventricolo sin. di cui vede l'attivazione dal lato
della coda del vettore. Se ci avviciniamo passando a V2 (ora siamo dall'altro lato dello sterno),
vediamo che l'onda di attivazione ventricolare diventa più profonda. Anche l'onda che qui è R è più
ampia, non perché il setto sia più ampio, ma perché dalla posizione dell'elettrodo l'attivazione della
punta e del setto è vista un po' meglio. Se ci spostiamo in V3, vediamo ancora profonda l'onda S, ma
si è già accentuata anche l'onda R, perché da qui cominciamo a vedere l'attivazione anche della parte
più anteriore del ventricolo sinistro. Se poi ci spostiamo in V4, cogliamo l'attivazione delle parti
anteriori allo stesso modo di quelle posteriori. Avremo un'onda S uguale all'onda R. Qui avremo un
potenziale isodifasico (isodifasico con due onde molto ampie). A V5 e V6 vediamo che il complesso
QRS è sostanzialmente quello che vi avevo descritto per quelle derivazioni da torace di sinistra, ed a
questo punto potremmo avere anche un'onda Q.
Dove abbiamo il complesso isodifasico, che qui è in V4, ci troviamo nel punto di passaggio dal
ventricolo destro. al ventricolo sin, cioè nella ZONA DI TRANSIZIONE.
Immaginiamo di avere in questo soggetto una rotazione in senso antiorario (ventricolo sin. ruota in
avanti). Dove troveremo la zona di transizione? In V3. Se invece il cuore ruotasse in senso orario
(ventricolo sin. indietro) la zona di transizione si può spostare da V4 a V5.
Vi proietto le derivazioni dello stesso cuore visto prima. E' in posizione perfettamente normale? No, ha
una rotazione in senso antiorario.

Posso riconoscere la rotazione del cuore in senso antero - posteriore con il sistema esassiale,
lungo l'asse base-apice con le derivazioni toraciche.

Posso ancora riconoscere se il cuore ha tendenzialmente la punta in avanti od indietro:

- quando è rivolta in avanti in D1, D2, D3 l'onda Q è più accentuata dell'onda S
- quando è rivolta indietro, in D1, D2, D3 l'onda S è più accentuata dell'onda Q

Quando dovete descrivere un ECG o non disponete del tracciato, usate una particolare nomenclatura.
In questo soggetto:
- in D1, "Rs" (nel complesso non c'è onda Q, ci sono invece R ed S)
- in D2, "qR"
le onde positive si chiamano sempre R. Quelle negative si chiamano Q se precedono
l'onda R, S se la seguono, indipendentemente dalle cause che possono averle
provocate
- in D3, "qR"
- in AVR, "rS"
- in AVL, "rs"
- in AVF, "qR"
- V1, "rS"
- V2, "rS"
- V3, "RS"
- V4, "Rs"
- V5,V6 "qR"

Possiamo cominciare a parlare delle aritmie cardiache, prima cosa che possiamo rilevare da un ECG.

Consideriamo i disturbi di conduzione. Possono essere disturbi di conduzione seno-atriale od atrio-

ventricolare. Vediamo un disturbo della conduzione seno-atriale (molto raro). L'impulso si forma nel

nodo del seno, ma non riesce ad uscirne, non riesce ad attivare l'atrio. Noi vedremo quindi che in una

sequenza elettrocardiografica, ogni tanto abbiamo l'assenza totale di un ciclo. Ho degli intervalli R-R

che sono esattamente il doppio di un intervallo normale, perché il nodo del seno ha generato un

impulso, però questo non è riuscito a passare nell'atrio. E' un blocco seno-atriale. Noi sappiamo che

l'impulso si è formato perché dopo un impulso ci vuol sempre lo stesso tempo prima che se ne generi

un altro, motivo per cui l'intervallo R-R è esattamente il doppio.

Più frequenti sono i blocchi atrio-ventricolari. possono essere di 1° grado, di 2° grado (danno origine al

periodismo di Wenckebach o al periodismo di Moebich semplice o a minimo incremento), di 3°

grado/completo (negli atri le onde P si formano normalmente, ma nessuna arriva ai ventricoli).

Lezione del 22 marzo 2004
Aumento delle resistenze periferiche totali
Avevo rappresentato questo grafico sulla pressione sistolica, diastolica e pulsatoria e pressione
media dopodiché avevo messo in rapporto questi valori di pressione con le variazioni di quelli che
sono i fattori meccanici di regolazione della pressione. Avevo spiegato gli aspetti di un aumento
della pressione, dell’aumento della frequenza e dell’aumento delle resistenze periferiche.
Cosa significa l’aumento delle resistenze periferiche totali: queste, a parità di frequenza, rallentano
la fuoriuscita di sangue dai grossi vasi arteriosi in direzione dei vasi della microcircolazione.
Dunque l’effetto primario é costituito da un aumento della pressione diastolica, in quanto alla fine
del ciclo, quando inizia la gittata sistolica del sangue con la soppressione è ancora presente
nell’antro arterioso, in eccesso rispetto a quello che sarebbe presente se le resistenze fossero
minori.
Avevo anche rappresentato, graficamente, in termini di pressione, la ridotta caduta della pressione
in diastole quando le resistenze sono aumentate; le resistenze non lasciavano allontanare tutto il
sangue della gittata sistolica rallentano la caduta stessa della pressione cosicché il battito
successivo inizia a valori di pressione più alta. Avevo messo da parte il periodo di transizione in cui
l’aumento della resistenza comporta una riduzione della gittata sistolica che poi recupera a causa
dell’aumentato residuo sistolica, e quindi della legge di Starling, fino a tornare normale dopo
l’aumento delle resistenze.
P.S. aumenta di pari grado a P.D.
In questo caso gittata sistolica che torna normale, pressione sistolica che aumenta in pari misura
alla pressione diastolica; la pressione pulsatoria rimane invariata e la pressione media aumenta
anch’essa.
Avevo anche detto che se la pressione è molto aumentata, in quanto sono molto aumentate le
resistenze, noi ci troviamo di fronte ad una aorta e un circolo arterioso che già in diastole é disteso.
Per la legge di Laplace, quanto più aumentiamo il raggio distendendo l’aorta tanto più la tensione
circonferenziale aumenta; l’aorta e le arterie divengono meno distendibili e quindi più rigide. Viene
meno l’effetto mantice e vediamo che quella parte di energia impressa al sangue dalla gittata
sistolica che veniva attenuata, assorbita, dall’espansione dell’aorta, non potendo più essere
assorbita dall’espansione, viene a trovarsi sotto forma di pressione.
P.S. aumenta più di P.D.
Ci sono circostanze in cui la pressione sistolica, a parità di gittata può aumentare di più della
pressione diastolica.
Ribadendo il concetto: se le resistenze sono molto aumentate si determina un aumento immediato
della pressione il che comporta che in diastole l’aorta avendo al suo interno una pressione
maggiore, risulta più distesa, più rigida, il suo modulo di elasticità aumenta. Poiché l’effetto mantice
è legato alla distensibilità elastica, se l’aorta diventa meno distendibile l’effetto mantice scompare,
il che significa che nel momento della gittata quella parte di energia, normalmente assorbita dalla
distensione dei vasi, viene a trovarsi tutta sotto forma di pressione, ed ecco allora una pressione
sistolica maggiore di quella diastolica.
C’è un altro meccanismo che si aggiunge a questo: quello della riflessione dell’onda pressoria dal
punto in cui si trovano le resistenze; queste non fanno solo da ostacolo alla propagazione del
sangue ma anche a quella dell’onda pressoria. Quest’onda di pressione viene riflessa verso il
cuore e si somma alla componente anterograda generata dal cuore.
Vedi figure lucidi.
Abbiamo una gittata sistolica ed una pressione aortica registrate nel coniglio. Le resistenze erano
state aumentate: si può vedere che l’ampiezza dell’onda presso ria è notevole, almeno di 60-70
mm
/hg fino a 155. Si vede poi che il picco della pressione non coincide col picco della gittata
sistolica. Il massimo della pressione nell’aorta viene raggiunto col massimo della velocità di
eiezione, invece qui è ritardato, il che non è soltanto dovuto all’eiezione ventricolare ma anche alla
riflessione dell’onda pulsatoria dalla periferia.
Seconda figura
Qui noi abbiamo il cuore in diastole con un’arteria che non è stata tesa; ad un certo punto il cuore
si contrae in sistole, il sangue si propaga nell’aorta e con il sangue si propaga anche, ad una
velocità ben maggiore, l’onda di pressione. La presenza dell’onda di pressione è qui segnalata dal
diametro dell’aorta che è maggiore che in diastole. Quest’onda va alla periferia, in sede delle
resistenze, viene riflessa; ha una lunghezza dalla testa alla coda che è di circa 1, 4 m, cioè più
lunga di qualsiasi arteria del nostro sistema circolatorio.
L’onda è ancora in viaggio, non ne vediamo ancora la testa, ma arrivata alla periferia comincia ad
essere riflessa ed a sovrapporsi all’onda anterograda che non ha ancora cessato di propagarsi.
Se noi registriamo la pressione in questo punto, abbiamo un certo aspetto dell’onda di pressione
spostandoci vediamo che prima ancora che l’onda abbia ricevuto la componente di ritorno e
retrograda, in una sede un po’ più periferica la pressione sistolica rimane maggiore rispetto al
primo punto. Questo perché inserendosi sulla componente anterograda della stessa onda la
componente riflessa arriva prima nel punto 1 che nel punto 4 e soltanto quando sarà nel punto 4
queste onde saranno aumentate.
Noi ci accorgiamo che esiste 1 onda riflessa quando osserviamo che i due picchi (di pressione e di
flusso) non coincidono. Westeroff che ha molto osservato questo problema ha visto che un’onda
riflessa nel sistema arterioso può scomparire se il preparato viene trattato con potente
vasodilatatore (es. il nitroprussiato sodico). La vasodilatazione fa cadere le resistenze ed ha visto
anche che nel circolo polmonare, dove le resistenze sono basse, non c’è. Tuttavia se nel cicolo
polmonare iniettava vasopressina ecco che l’onda riflessa compariva ed assumeva una
conformazione simile.
Quindi quando la gittata sistolica è tornata normale, dopo una transitoria diminuzione, la pressione
sistolica può aumentare più della pressione diastolica per 2 motivi:
1- a causa della distensione dell’aorta che fa diminuire l’effetto mantice (l’aorta si comporta
come un corpo rigido, il suo modulo di elasticità aumenta);
2- l’altra causa è la riflessione della stessa onda sfigmica che noi stiamo osservando dal sito
delle resistenze. L’onda sfigmica è così lunga, più di ogni arteria del corpo, che mentre si
propaga già riceve la componente riflessa.
La vera pressione sistolica,quella dovuta al massimo dell’eiezione ventricolare, noi la dovremmo
trovare anticipata rispetto a prima, non si può vedere, ma su un grafico si può immaginare che
essa sia collocata nel punto in cui la salita della curva di pressione comincia a cambiare. Lì c’è la
somma della componente riflessa. In ogni caso questo picco ritardato ci dice che è l’onda riflessa
perché per arrivare a questo punto l’onda di pressione deve andare fino in periferia e tornare
indietro e tutto questo richiede tempo per cui la sommazione della componente riflessa su quella
anterograda richiede un certo tempo, per questo il picco è ritardato rispetto a quello dell’eiezione
ventricolare. Se il picco fosse dovuto alla sola onda anterograda coinciderebbe con il massimo
della velocità di eiezione.
Parlando di resistenze bisogna tenere presente che mentre le varie sezioni dell’apparato
circolatorio sono poste in serie l’una all’altra (ventricoli, arterie, precapillari, capillari, vene, cuore
dx, cuore sx) i distretti circolatori sono posti in parallelo.
La figura ci mostra la disposizione in parallelo delle circolazioni distrettuali, ciascuno con le proprie
resistenze, anch’esse situate in parallelo; questo è un dato estremamente importante perché ci
spiega il fatto che se noi aumentiamo le resistenze in un distretto circolatorio questo ha poca
importanza sulle resistenze periferiche totali.
Si può immaginare un circuito elettrico in cui le resistenze siano poste in parallelo e in serie. (vedi
figure)
Nel caso di resistenze poste in serie la resistenza totale sarà pari alla somma delle singoll
resistenze; se invece sono poste in parallelo il reciproco della resistenza totale è pari alla somma
dei reciproci delle singole resistenze. Nel primo caso portando all’infinito una di queste resistenze il
circuito è come interrotto, invece in una disposizione in parallelo anche l’aumento di una singola
resistenza all’infinito la corrente può continuare a passare attraverso le altre situate in parallelo.
Questo è quanto succede alla pressione sistemica se in un’arteria porto la resistenza all’infinito: la
pressione non cambia. Negli anni 60 qualcuno aveva cercato di mettere a punto un intervento per
il trattamento dell’insufficienza coronarica; a livello dell’arteria pericardicofrenica (che garantisce il
flusso sanguigno al pericardio, quindi attraverso anastomosi, all’endocardio e al miocardio) veniva
indotto un aumento di flusso nel caso in cui le coronarie avessero qualche occlusione. Si bloccava
il flusso a livello della mammaria interna al di là dell’origine della pericardicofrenica in modo che
tutto il sangue proveniente dalla succlavia prendesse questa strada ed aumenta il flusso al cuore.
Tuttavia ciò non è possibile, perché facendo aumentare il flusso a parità di resistenze si induce
solo l’aumento di pressione, ma poiché la resistenza della mammaria interna è una delle tante
resistenze poste in parallelo, la pressione sistemica non aumentava e lungo la pericardicofrenica
continuava a passare lo stesso sangue di prima.
E’ stato un intervento che non ha prodotto successi e quindi è stato abbandonato.
Alcune persone sottoposte a bypass per un ramo coronarico nei primi giorni dopo l’intervento
continuano a sentire dei dolori pericardici: il motivo non è spiegabile con quello che veniva definito
“furto di sangue”; non ci può essere furto di sangue se non ha luogo una diminuzione della
pressione. Il concetto di “furto di sangue” in termini più vasti, in un sistema dove sono
numerosissime le resistenze deve essere abbandonato in qualsiasi contesto sia proposto.
Effetto mantice o Winckessel
Bisogna precisare che non si tratta di uno dei fattori meccanici di regolazione della pressione
arteriosa che sono unicamente quei parametri derivati dalla formula di Poiseuille e fanno capo alla
frequenza, alla gittata sistolica e alle RPT. Se l’effetto mantice aumenta o diminuisce avremo
variazioni della P.S. e della P.D. ma non della pressione media.
Figura: illustra cosa accade nell’albero arterioso quando il cuore si contrae, del sangue viene
spinto con una certa energia, parte di questa spinge il sangue in avanti e parte distende la parete
arteriosa (si vede dal grafico).
Le pareti aortiche assorbono energia che non ritroveremo sotto forma di P.S. Quando la G.S. è
cessata le pareti (linea tratteggiata) tendono a tornare nella posizione di riposo restituendo sotto
forma di P.D. l’energia prima accumulata, distendendosi durante l’eiezione ventricolare e che
avevano sottratto alla P.S.
Un’aorta che per condizioni anatomiche abbia perso elasticità (manifestazioni aterosclerotiche) la
curva di pressione varia, aumenta la P.S. (non c’è assorbimento), diminuisce la P.D. (non c’è
restituzione di energia). Questo accade nell’anziano, non si tratta di una vera e propria
ipertensione, in quanto i valori di pressione media, se non esiste qualcosa a livello delle arteriose
precapillari, può essere normale. Nell’anziano si può avere anche il deposito di sali di calcio sulle
placche aterosclerotiche: (i processi aterosclerotici cominciano intorno ai 20 anni, non sono
peculiari degli anziani) queste con l’andare del tempo calcificano e sono visibili ad una radiografia
toracica.
Pur non trattandosi di un vero quadro ipertensivo, nei soggetti in cui l’aorta ha perso elasticità il
cuore può andare incontro ad ipertrofia, come se dovesse sopportare un postcarico aumentato.
Impedimento
L’impedimento ostacola l’eiezione ventricolare non solo a causa delle resistenze periferiche, ma,
trattandosi di un flusso pulsatile, anche a causa dell’impedenza, che vale solo per i flussi pulsatili
o correnti alternate in un circuito elettrico.

1 2
L’impedenza è data da: Z = R 2 + (I − )
C
R = Rpt;
I = analogo dell’induttanza di un circuito elettrico, fa capo all’inerzia del
sangue;
C = capacità dell’aorta ovvero la capacità di ospitare più sangue quando dalla
posizione di riposo viene distesa dalla G.S.(analoga alla capacità di un
condensatore)
Le resistenze possono rimanere uguali ma la capacità dell’aorta può diminuire e di conseguenza
l’impedenza aumenta e quindi il cuore dovrà compiere uno sforzo maggiore per compiere la sua
gittata e può facilmente andare incontro ad ipertrofia.
Controllo della pressione arteriosa
Se voi pensate agli eventi della nostra vita quotidiana non c’è da stupirsi che alle volte la pressione
non vari, ma c’è da stupirsi che la pressione in un soggetto sano sia sempre la stessa: questo è
veramente ciò che comporta tutta una serie di meccanismi di controllo della pressione.
I meccanismi di controllo della pressione possono essere suddivisi secondo tre punti di vista.
Il 1° punto di vista è il “Range” cioè l’attimo in cui un determinato meccanismo è efficace, ovvero
un meccanismo di controllo è efficace nell’ambito di valori pressori
Un’altra classificazione dei meccanismi di controllo è data dal “guadagno” che potremmo anche
chiamare “dall’efficacia del meccanismo”
Infine il terzo meccanismo di controllo è quello che viene definito “decorso temporale”.
Meccanismo del “guadagno”
Merita una trattazione particolare il meccanismo del guadagno: non si parla in termini di guadagno
di questo o di quel meccanismo di controllo. Io considero tutti i meccanismi insieme e vediamo
come tutti questi meccanismi insieme possono essere efficaci.
Il guadagno G è dato dal rapporto tra Errore Effettivo (EE) meno Errore Residuo (ER) diviso Errore
Residuo (ER):
Ee − Er Eeffettivo: induco una perturbazione alla pressione (queste sono infinite
G = durante la vita giornaliera)
Er mm
Una perturbazione esterna mi porta la pressione da 100 /hg a
mm mm
180 /hg Æ 180-100 = 80 /hg.
80 sarà l’Errore Effettivo
Eresiduo: é la variazione rispetto al valore iniziale di controllo che permane o
80 − 10
G = = 7 può permanere dopo che il controllo ha svolto la sua vita
Immaginiamo che dopo che tutti i meccanismi hanno svolto la loro
10 mm
azione il valore della pressione sia ancora di 110 /hg. Quindi
mm
110-100=10 /hg: 10 sarà l’Errore Residuo
Inseriti nella formula i valori così ottenuti ne risulterà che in questo caso il guadagno è uguale a 7.
Normalmente i meccanismi di controllo, dopo una perturbazione, riescono a riportare il valore nella
norma: pertanto se l’Errore residuo è = 0 il G diventa infinito. Quindi se la perturbazione (o l’Errore
effettivo) viene totalmente corretta, come di norma avviene in tutti i soggetti normotesi, il G del loro
sistema di controllo è infinito.
Se invece nel soggetto non funzionano i meccanismi di controllo e quindi l’ER resta uguale all’EE,
la formula sarà:
80 − 80
G = = 0
80
che ci porta a concludere che se il G è = a 0, non c’è stata correzione alla perturbazione, mentre
se il G è infinito (ovvero nelle normali condizioni) i meccanismi di controllo sono stati efficaci.
Meccanismo del “range”
I vari meccanismi di controllo (vedi figura): in alto sono rappresentati secondo il loro ambito di
funzionamento ovvero secondo il rispettivo “range” di pressione in cui sono attivi, mentre dall’altra
parte sono rappresentati secondo il loro decorso temporale, che non vuol dire soltanto la durata di
efficacia di un sistema. Il decorso temporale vuol dire “il tempo impiegato a questo sistema per
raggiungere il massimo guadagno”.
In base al tempo (tempestività d’intervento) necessario per raggiungere il massimo guadagno i
meccanismi di controllo si distinguono, per la loro azione, così:
1. a BREVE termine
2. “ MEDIO “
3. “ LUNGO “
I meccanismi a breve termine sono tutti di natura nervosa, quelli a medio termine sono vari mentre
uno solo agisce a lungo termine (si tratta del SIST. RENE – LIQUIDI CORPOREI): questo sistema è il
più efficace di tutti perché ha un G infinito (annulla ogni errore) ed è privo di adattamento (cioè
la sua efficacia nel tempo non diminuisce). L’adattamento di un sistema è dato dal diminuire della
sua efficacia nel tempo.
1 – Meccanismi con azione a BREVE termine
I meccanismi che agiscono a breve termine sono tutti quanti di natura nervosa: sono tre e, insorti
immediatamente con la perturbazione, raggiungono tutti in brevissimo tempo (in secondi) il
massimo G. Per il fatto che insorgono rapidamente dopo la perturbazione e raggiungono in pochi
secondi il massimo G sono detti “a breve termine”. Essi sono
a) i BARORECETTORI b) i CHEMORECETTORI c) la RISPOSTA ISCHEMICA DEL SNC
1a) BARORECETTORI
Sono recettori di pressione situati soprattutto nell’albero arterioso avvertono un aumento di
pressione e lo correggono attraverso una riduzione dell’attività simpatica e quindi la diminuzione
delle resistenze periferiche totali ed una attivazione del controllo vagale (attraverso una
riduzione della frequenza cardiaca).
Questo sistema ha un range che va da 50 a 220mm/hg con un massimo di G intorno ai 110-
120mm/hg: ha il massimo G per valori di pressione uguali o subito superiori alla pressione media
normale. Il range è molto più ampio del range di pressione medio normale: tocca valori sia di
ipertensione che di ipotensione. Non bisogna pensare che i barorecettori funzionino anche
come sensori della diminuzione della pressione: sono stimolati soltanto dall’aumento della
pressione. Ma quando la pressione diminuisce al di sotto dei valori normali, questi barorecettori
scaricano di meno e quindi inibiscono meno il simpatico, il quale tende a ristabilire la pressione.
Infatti questi recettori vengono stimolati a partire dai 50mm/hg con un aumento della stimolazione
man mano che raggiungono i 220mm/hg: sotto i 50 non sono affatto stimolati.
Il loro massimo G è nel mezzo di questo range: aumentando la pressione, aumenta la loro
scarica e diminuendo la pressione, diminuisce la scarica.
Sono efficaci sia contro l’aumento, sia contro la diminuzione di pressione pur essendo attivati
dall’aumento di pressione.
Nell’anziano i barorecettori sono meno sensibili (essendo attivati rapidamente dalle variazioni di
pressione sono i primi ad intervenire): anche per un leggero stato emotivo, che faccia
aumentare la pressione, i barorecettori non correggono la variazione di pressione
immediatamente, sono più lenti.
1b) CHEMORECETTORI
Sono recettori situati sotto l’arco aortico e all’esterno della biforcazione delle carotidi: sono i
glomi aortici e carotidei (sono come dei gomitoli di capillari alimentati da arteriose che si
staccano dalla concavità dell’aorta). Questi glomi portano il sangue a contatto con delle cellule
chemosensibili: sensibili alla diminuzione della P. O2 o all’aumento della P. CO2. Sono sensibili
anche alla diminuzione del ph del sangue. Se la pressione diminuisce c’é minor afflusso di
sangue ai chemorecettori, minor quantità di O2 viene portata a queste cellule.
La risposta della stimolazione è costituita da un aumento delle resistenze periferiche totali (Rpt)
e da un aumento della frequenza cardiaca, cioè la situazione opposta alla stimolazione
chemorecettoria. Il range di questi recettori è Æ massimo G intorno ai 65mm/hg. Questo fa
comprendere che i chemorecettori proteggono contro le cadute di pressione.
1c) RISPOSTA ISCHEMICA DEL SNC
Parte anch’essa improvvisamente per rapidissime perturbazioni della pressione, raggiunge
velocemente il massimo G e poi ha un lento adattamento. Trattandosi di una risposta ischemica
è una protezione contro le cadute di pressione. Quando abbiamo una caduta grave di pressione
il SNC riceve meno sangue (di solito protetto da queste cadute, ma non più di tanto al punto da
 andare in ischemia). La risposta è una stimolazione del simpatico, che fa aumentare le
resistenze e fa aumentare la frequenza cardiaca. L’effetto della [Link] Snc si esplica a livello
del bulbo dove attiva i centri del simpatico e inibisce i centri del vago.
Questo sistema è inteso come l’ultima spiaggia per salvare la vita ad un paziente in caso di una
gravissima caduta di pressione (situazione che interviene nelle emorragie e che serve a
ritardare la morte del paziente fino a quando non avvenga una trasfusione che ripristina il suo
volume circolante). Il cuore non pompa più sangue quando il nostro meccanismo perde il 30%
del volume di sangue.
Questi sono i 3 meccanismi a breve termine di controllo della pressione: in situazioni non proprio di
emergenza i più importanti sono i barorecettori (ad eccezione negli anziani dove intervengono gli
altri meccanismi).
2 – Meccanismi con azione a MEDIO termine
2a) RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONE
Meccanismo che interviene subito è quello della renina-angiotensina-vasocostrittore a cui si
somma in seguito quello dell’aldosterone. Se cambia la pressione (per un aumento della carica
simpatica o perché diminuisce il filtrato renale) l’apparato secerne una quantità maggiore di
renina. Questa renina si riversa nel plasma, dove attiva la trasformazione
dell’ANGIOTENSINOGENO in ANGIOTENSINA I: sarà poi l’enzima convertente, situato nelle cellule
dei vasi, a trasformare l’ANGIOTENSINA I in ANGIOTENSINA II ATTIVA.
L’angiotensina di per sé determina vasocostrizione. L’angiotensina però determina anche la
produzione di ALDOSTERONE: la vasocostrizione determina recupero della pressione,
l’aldosterone determina un maggior riassorbimento renale di Na e quindi di H2O e fa aumentare
il volume circolante ripristinando un certo valore di pressione. Il sistema renina-angiotensina
comincia ad insorgere abbastanza rapidamente, ma il fatto che raggiunga il massimo G dopo 6-
7 o 10 minuti o anche più e non in pochi secondi, lo include già tra i meccanismi di controllo a
medio termine. Si attiva quando la pressione cade e si disattiva dalla situazione di controllo
quando si ripristina il valore normale (corregge sia i cali che gli aumenti di pressione). Il suo
range complessivamente parte da valori molto bassi e arriva a valori più alti di quelli dei
chemorecettori.
2b) STRESS RELAXATION
Quando aumenta il volume di sangue nei vasi (aumento della PSM: pressione sistemica media),
questi si distendono ed inizialmente aumenta la loro tensione di parete. Un’elevata tensione di
parete di questi vasi contribuisce a mantenere la pressione più alta: questo aumento di tensione
per aumento del volume in eccesso lo chiamiamo “STRESS”.
Perdurando il volume in eccesso la tensione nella parete dei vasi diminuisce, per cui allo stress
iniziale fa seguito la “RELAXATION”
Questo sistema insorge abbastanza precocemente, raggiunge un massimo G anche dopo
giorni e poi diminuisce. Il suo range di azione è molto ampio. Il sistema Stress-Relaxation
funziona in una direzione quando si ha distensione dei vasi per aumento del volume in eccesso
e funziona in senso opposto quando il volume in eccesso diminuisce.
2c) SCAMBIO DI LIQUIDO A LIVELLO CAPILLARE
Nei capillari esiste sia una pressione di sangue sia una pressione colloidosmotica: la pressione
del sangue è di circa 25mm/hg e tende a far uscire il liquido (plasma senza proteine) dal capillare.
Ma all’interno del vaso c’è la pressione colloidosmotica delle proteine che cerca di trattenere il
liquido.
Alle estremità arteriolari la differenza di pressione è a vantaggio della pressione del sangue che
fa fuoriuscire dell’H2O.
Alle estremità venose è la situazione è inversa per cui con rientro dell’H2O. Quanto detto si ha
nelle condizioni normali.
 In caso di aumento di pressione, la pressione sanguigna-idrostatica può soverchiare quella
colloidosmotica sia a livello arterioso sia venoso cosicché il fluido passa negli interstizi ad
entrambe le estremità.
Se il volume diminuisce (in caso di emorragia) il liquido passa nel circolo aterovenoso (la
pressione oncotica prevale a livello capillare e delle venule postcapillari con conseguente
passaggio di liquido dai tessuti al sistema circolatorio)
3 – Meccanismi con azione a LUNGO termine
E’ il sistema più efficace di tutti, quello che non ha adattamento e che ha un G infinito. Si tratta del:
3a) SISTEMA RENE-LIQUIDI CORPOREI
La sua efficacia è sempre presente anche se perdurano e si ripetono le perturbazioni. Insorge
dopo parecchie ore e raggiunge il massimo G dopo 8-10 giorni.
Ad un aumento della pressione (anche modesto) corrisponde un aumento della diuresi con
conseguente diminuzione del volume dei liquidi extracellulari, della massa del liquido circolante,
del Psm e della pressione arteriosa. L’importanza del sistema è notevole poiché riesce a
correggere variazioni di pressione anche nel caso venga eliminato ogni tipo di regolazione
nervosa.
 LEZIONE DEL 23 MARZO 2004
In profondità come funzionasse il meccanismo di regolazione della pressione da parte del
sistema rene-liquidi corporei. Quando si parla del sistema renina-angiotensina-aldosterone
che si considera la renina secreta dall’apparato iuxtaglomerulare del rene e si considera poi
aldosterone che favorisca il riassorbimento NaCl e quindi anche di acqua, può sembrare che tutto
questo esaurisca l’intervento del rene nella regolazione e il riassorbimento di NaCl
e di acqua avvengono a livello del rene. Ma allora se il rene nel suo complesso attraverso il
meccanismo renina-angiotensina-aldosterone costituisce un meccanismo di regolazione a medio
termine, come può anche costituire un meccanismo di regolazione a lungo termine? In realtà il rene
ha anche un meccanismo di controllo della pressione suo proprio che dipende quasi da fattori
meccanici intrinseci al rene stesso.
Se voi ricordate un po’ di anatomia renale, sapete che il rene è costituito da glomerulo da cui si
diparte il tubulo contorto prossimale poi abbiamo la.. costituita da una branca ascendente e
da una branca discendente un tubo contorto distale e un tubo collettore. Parallelamente
all’ansa di Henle del tubulo collettore decorrono i vasa recta. In determinate condizioni di
secrezione di aldosterone e di ,situazioni già presenti il tubulo collettore
è permeato dall’acqua che può trasferirsi prima nell’interstizio e poi nei vasa recta dove andrà a far
parte del sangue. Voi studierete poi quando vi occuperete di fisiologia renale che il passaggio
dell’acqua è dovuto ad un gradiene osmotico; l’osmolarità finisce per essere la causa di un
meccanismo di controcorrente. Più alto è l’interstizio per cui essendo il tubulo collettore
permeabile all’acqua, l’acqua si sposta da dove c’è una osmolarita minore a dove c’è una osmolarità
maggiore. Questo riassorbimento dell’acqua non dipende soltanto dalla permeabilità delle pareti
del tubulo collettore che varia in relazione al contenuto più o meno spiccato nel sangue di un
ormone antidiuretico. Abbiamo quello secreto dal nucleo sopraottico dell’ ipofisi che viene liberato
nel sangue a livello dell’ipofisi posteriore. Il passaggio di acqua dal tubo prima nell’interstizio e qui
nei vasa recta è in relazione anche al gradiente di pressione che c’è nei vasa recta. Se la pressione
nei vasa recta è modesta, allora il flusso dell’acqua si può vedere, se invece la pressione nei vasa
recta è errata come quando aumenta la pressione allora noi vediamo che questo passaggio di acqua
dal collettore ai vasa recta è ostacolato e aumenta la quantità di orina eliminata. Voi capite che a
seconda della pressione nei vasa recta, pressione che dipende dalla situazione pressoria dell’albero
arterioso in generale noi possiamo avere un maggiore o minore riassorbimento di acqua. Questo
può regolare il famoso volume in eccesso e quindi la pressione sistemica e di conseguenza la
pressione arteriosa. Questo meccanismo essendo di natura puramente fisica non ha limitazione;
per questo noi diciamo che il sistema rene-liquidi corporei che è efficace sia per il sistema renina-
angiotensina-aldosterone ma anche e soprattutto per questo, ha un guadagno infinito e avviene
in continuazione senza alcun adattamento qualsiasi sia la perturbazione e qualsiasi sia la sequenza
delle perturbazioni. Ne consegue che questo sistema è il sistema di controllo più efficace che ci sia.
Noi sappiamo che esistono delle ipertensioni che sono di natura prevalentemente renale. Sono
ipertensioni dovute al cattivo funzionamento di questo sistema.
Oscillazioni pressorie di secondo e terzo ordine. Le oscillazioni pressorie di primo ordine sono
quelle oscillazioni da un livello diastolico a un livello sistolico che avvengono ogni battito; sono
quelle che abbiamo considerato fin ora (questa è un’oscillazione di primo ordine).
Le oscillazioni di secondo ordine sono dette di Traube ed Herikey, coinvolgono più oscillazioni di
primo ordine e sono sincrone con il respiro. Infine abbiamo delle oscillazioni ancora più lente di
quelle di secondo ordine, vale a dire le oscillazioni di terzo ordine, dette anche oscillazioni di
Meyer.
Le onde di secondo ordine: quando noi inspiriamo il volume del polmone aumenta, quando
espiriamo il volume del polmone diminuisce. Vediamo cosa succede nell’inspirazione. Quando
nell’inspirazione inizia ad aumentare il volume, il polmone comincia a sottrarre sangue dal ritorno
venoso al ventricolo sinistro. I polmoni si espandono e il sangue che andrebbe avanti verso il cuore
sinistro viene trattenuto. Il ritorno venoso del ventricolo sinistro si riduce. Si riduce la gettata e la
pressione diminuisce. Ma l’aumento di volume del polmone avviene contemporaneamente alla
diminuzione della pressione intratoracica. Se l’inspirazione continua, la pressione nel cavo
intrapleurico diminuisce ancora di più e questo lo sappiamo ( depressione di Donders? ) favorisce il
ritorno venoso al ventricolo destro. Il ventricolo destro riceve più sangue, lo pompa attraverso il
circolo polmonare e dopo un po’,per un atto d’inspirazione, questo sangue di un aumentato ritorno
venoso lo troveremo anche a sinistra e la pressione comincerà a salire. Inspirazione: all’inizio viene
trattenuto del sangue nei polmoni ma intanto ne comincia ad arrivare di più al ventricolo destro, il
ventricolo destro pompa questo sangue, i polmoni sono già pieni del sangue che hanno trattenuto
non possono ospitarne di più e allora aumenta il ritorno venoso al ventricolo
sinistro e la pressione ricomincia a salire. all'inspirazione sopravviene l’espirazione.
Nell’espirazione il volume del polmone diminuisce e inizialmente comincia a spremere sangue
verso il cuore sinistro. Il cuore sinistro riceve più sangue (SSP=sangue spremuto dai polmoni) e ne
pompa di più e la pressione nella prima fase dell’espirazione continua a salire. L’espirazione
aumenta la pressione intrapleurica, la depressione Donders diventa meno negativa, meno
depressione, si riduce il ritorno venoso al ventricolo destro e dopo un po’ questa riduzione del
ritorno venoso si fa seguire a sinistra. Minor ritorno venoso al cuore sinistro, minore gittata,
diminuzione della pressione.
Se voi avete capito il meccanismo che vi ho descritto, dovete anche capire la ragione per cui le
curve di oscillazione di secondo ordine della pressione, sono sfasate di 90 gradi rispetto alle curve
dell’attività respiratoria.
(Domanda).Perché sono una delle ragioni per cui molte volte in un soggetto normale, normoteso, la
registrazione della pressione dà dei risultati diversi. In un ciclo cardiaco voi potete misurare la
pressione nel ventre dell’aorta in una misurazione, potete prendere i cardiaci che sono
nel ventre dell’onda in altri nella cresta dell’onda. Ecco perché si dice che la pressione non è uguale
tra braccio sinistro e braccio destro, semplicemente perché mentre ci spostiamo andiamo in un’altra
fase del ciclo respiratorio e non è detto che sia sempre lo stesso.
Dunque vediamo quelle di terzo ordine o di media. Sono delle onde molto lente che soprattutto
durante il sonno, comprendono molte onde di secondo ordine come se quelle oscillazioni che voi
vedete qui complessivamente si alzassero e diminuissero per la durata di una di secondo e di primo
ordine. Questo avviene soprattutto durante il sonno: situazioni di terzo ordine, e sono attribuite ad
una diversa stimolazione dei chemorecettori. Nel sonno la pressione tende a diminuire, i
chemorecettori hanno un minor apporto di sangue e quindi di ossigeno. Inviano impulsi al sistema
nervoso centrale che fa aumentare frequenza e resistenza , ma subito dopo, la perfusione, dei glomi
poi ci sono questi chemorecettori, torna normale perché la pressione è aumentata e
l’effetto cessa e la pressione discende. .

Ipertensioni e loro raggruppamento.

Se voi prendete un libro di cardiologia o di medicina interna trovate moltissime cause , ma tutto
sommato possiamo considerarle e schematizzarle in tre gruppi.
Le ipertensioni di origine neurogena. L’ipotalamo posteriore che attiva il centro vasomotore detto
simpatico, cioè quello che vedremo viene chiamato la rostro-ventrolatero-medulla , determina
vasocostrizione, maggiore contrattilità cardiaca. In questi soggetti abbiamo ipertensione. Quando i
farmaci contro l’ipertensione erano piuttosto limitati, si usavano gli alcaloidi della (opporfia
serpentina?), che era un farmaco di depressione ipotalamica . In realtà si assimilavano tutte le
ipertensioni a quella neurogena e questi farmaci contenevano ma ottenevano un effetto
perché deprimevano i centri ipotalamici al di sotto del loro funzionamento normale e non si può
dire che tutti quelli che fossero sottoposti a questa cura stessero poi bene. Nei casi di ipertensione
veramente neurogena da eccesso di attività dell’ipotalamo posteriore questo trattamento potrebbe
ancora servire. Attualmente si ritiene che molte cause di ipertensione siano di natura renale e
determina un cattivo controllo del volume in eccesso, un aumento del volume in eccesso perché il
bilancio tra entrata e uscita di liquidi finisce per essere svantaggiato a vantaggio dell’entrata e non
dell’uscita. In questi casi possono essere usati o diuretici o quelli inibitore dell’enzima combattente
l’angiotensina cioè i famosi ACE-inibitori che mentre bloccano la trasformazione
dell’angiotensina1 inattiva in angiotensina2 attiva, impediscono che l’azione vasocostrittrice
dell’angiotensina2 e l’aumento della secrezione di aldosterone che facendo riassorbire la maggiore
quantità di sodio e di acqua dal rene favorisce l’aumento del volume in eccesso. Gli ACE-inibitori
sono abbastanza utili in queste circostanze dato che gli ACE-inibitori inibiscono anche la
produzione di aldosterone attraverso la riduzione della produzione di angiotensina2 questi
farmaci hanno già di per sé un effetto diuretico.
Altri casi di ipertensione sono quelli che hanno sconvolto i medici per anni e sono le cosìddette
ipertensioni essenziali. Si diceva e forse ancora si dice ipertensione essenziale quando non si capiva
quale fosse la causa. Esistono parecchie cause che regolano il volume in eccesso, ma comunque
c’erano delle ipertensioni di cui proprio non si riusciva a capire la causa. Attualmente si ritiene che
quelle che erano le ipertensioni essenziali siano sostanzialmente delle ipertensioni da disfunzione
endoteliale. Noi sappiamo che le cellule degli endoteli vascolari producono delle sostanze
vasodilatatrici e vasocostrittrici. La più nota di queste sostanze è l’ossido nitrico (NO). L’ossido
nitrico liberato dagli endoteli vascolari sia per stimoli chimici (es. bradichinina, acetilcolina) sia
per stimoli fisici (es. stress , scorrimento del sangue sull’endotelio o la pressione pulsatoria .
L’esercizio fisico che fa aumentare in episodi separati è un ottimo antidoto contro l’ipertensione
o meglio un’ottima profilassi contro l’ipertensione. Con l’esercizio attraverso l’aumento acuto della
pressione pulsatoria, ci possono essere addirittura delle modificazioni a lungo termine
dell’espressione dell’mRNA per la sintesi del NO. A questo punto il soggetto che pratica lo sport in
modo regolare difficilmente va incontro a ipertensione perché produce normalmente più ossido
nitrico di un altro. Altri fattori vasodilatatori di origine endoteliale sono i fattori iperpolarizzanti.
Questi sono varie sostanze che iperpolarizzando la membrana della fibrocellula muscolare liscia la
fanno eccitare. Accanto a queste sostanze vasodilatatrici NO, fattori iperpolarizzanti
abbiamo delle sostanze vasocostrittrici prodotte dagli endoteli prima delle quali è l’endotelina o
peptide a 21 aminoacidi.
Nella disfunzione endoteliale quando i problemi possono essere lesi da processi aterosclerotici
anche non visibili (è sufficiente un elevata colesterolamia o gli effetti prolungati del fumo) gli
endoteli producono meno NO, forse meno fattori iperpolarizzanti, ma continuano a produrre, forse
più del normale, delle endoteline. Ecco che c’è un caso di ipertensione. E’ stato visto che questo
tipo di ipertensioni possono essere trattate anche semplicemente con delle correzioni dietetiche.
Alcuni anni fa erano iniziati degli studi di cui poi non si è detto più nulla, del trattamento con la L-
Arginina. Dato che l’ossido nitrico deriva dal metabolismo dell’L-Arginina per azione dell’enzima
NO-sintetasi, qualche successo veniva ottenuto aumentando l’introduzione di L-Arginina. .
L’ossido nitrico non è soltanto un fattore ipotensivo ma anche uno dei fattori di protezione
cardiaca.
Sappiamo che esistono delle situazioni in cui il cuore è protetto contro l’estensione dell’area di un
eventuale infarto. Partecipa a questa protezione una maggior produzione di ossido nitrico.
Molti casi che erano classificati come ipertensione essenziale sono in realtà dovuti alla disfunzione
endoteliale. L’esercizio fisico può porre rimedio o prevenire una disfunzione endoteliale. .
Risolte tutte queste situazioni, dobbiamo avviarci verso quello che vi ho preannunciato ieri come il
capitolo più noioso per me. Cominciamo da un dato di fatto che possiamo osservare e cioè che
mentre io vi ho sempre parlato di movimento di sangue dai punti del circolo in cui c’è una pressione
più elevata ai punti in cui la pressione è bassa il concetto comincia a zoppicare se noi
consideriamo non un individuo sdraiato ma un individuo in piedi. Io sono in piedi e la pressione
nella mia arteria … e ben superiore a quella dell’aorta e c’è tutto il peso della colonna liquida
eppure il sangue si muove dall’aorta alla … . Noi dobbiamo dire non tanto che il sangue si muove
da un punto di maggiore pressione a un punto di minore pressione, ma da un punto in cui ha una
maggiore energia totale a un punto in cui ha una minore energia totale. In che cosa consiste questa
energia totale. L’energia totale di un fluido consiste nella somma di tre componenti: pressione +
energia cinetica del fluido quando scorre+ l’energia di posizione. Massa, accelerazione, gravità e
altezza che noi consideriamo… . Dunque il circolo la pressione è la pressione, l’energia
cinetica 1/2m*v mentre l’energia di posizione è data dal punto in cui noi consideriamo il
sangue. Il sangue mio nell’aorta ha una energia di posizione maggiore di quanto abbia nell’arteria…
. Ora però per non dire soltanto l’energia di posizione in energia cinetica è bene vedere come
queste due energie possono essere trasformate in termini di pressione.
Anziché mettere la massa in generale, metto la massa di un volume unitario e come si chiama
la massa di un volume unitario? La densità. La densità è data dalla massa espressa in grammi per
cm cubo. Sostituisco la massa con la densità per l’energia cinetica. Ho 1/2 gr/cmcubo. .
La velocità al quadrato è data da 1 cm per 1 cm per secondo. Questo én quadrato della velocità.

La mia formula rimane : 1/2 dyn/cmquadro

Ho tradotto l’energia cinetica in pressione
Traduzione dell’energia di posizione in pressione: mgh=ρgh

Controllo l’energia cinetica in termini di pressione.

Ancora più facile la traduzione dell’energia di produzione in pressione………

Ho tradotto le tre componenti dell’energia totale del fluido, le ho tradotte in termini di pressione e
scopro che se faccio questa somma, l’energia totale del fluido nell’aorta è maggiore dell’energia
totale del fluido nel sangue e il sangue si muove da dove ha una maggiore energia di fluido totale
a dove ha una minore energia totale di fluido.
A volte non è necessario fare quel calcolo perché abbiamo delle circostanze in cui questo avviene
automaticamente con i nostri mezzi di registrazione. Immaginiamo che stiamo facendo un
cateterismo cardiaco o arterioso e che noi misuriamo con un catetere la pressione in un vaso più o
meno grosso. Osservate: ho un vaso in cui il sangue scorre da sinistra a destra. Ho questo catetere
collegato con un manometro. Vediamo che il catetere è introdotto dalle estremità del vaso dal quale
si allontana il liquido. Questo mi vede l’energia cinetica del sangue che si allontana non del sangue
che gli va contro, quindi alla pressione già questo sottrae automaticamente l’urto che avrebbe
l’energia cinetica anche solo lateralmente. Quindi sottraendo l’energia cinetica mi dà una pressione
ridotta che se l’orefizio del catetere avesse registrato la pressione laterale. Se invece io metto il
catetere, lo introduco nel vaso, contro l’afflusso del sangue, allora alla pressione laterale che è
unica pressione che viene registrata in questa situazione B io devo sommare l’energia cinetica.
Solo nello stesso vaso comunque io misuri la pressione, io posso sottrarre, lasciare invariata
l’energia cinetica o aggiungerla. Ad esempio quando voi fate un cateterismo dell’aorta partendo
dall’arteria femorale, introducete il catetere collegato con un manometro nell’arteria femorale
spingendosi nell’aorta, alla pressione aggiungete l’energia cinetica. Immaginate invece che
l’abbiate introdotto nell’arteria di un avambraccio. Questo arriva attraverso la succlave, entra
nell’arco dell’aorta e si infila nell’aorta discendente. La punta del catetere vede allontanarsi il
sangue e quindi darà un valore di pressione più basso in quanto alla pressione laterale viene in
questo caso sottratta l’energia cinetica. Se invece il vostro catetere si apre proprio nell’aorta
all’inizio dalla succlave arriva li ad affacciarsi nell’aorta, prende esattamente la pressione laterale.
.Avete visto che posso compiere una traduzione automatica dell’energia cinetica in energia di
pressione.
Guardiamo questa figura: il sangue qui passa da sinistra a destra da A va verso B; questa ha una
collaterale ad arco come possono essere le arterie del mesentere. Qui abbiamo una pressione
laterale e una componente di energia cinetica che viene ad aggiungersi. Da questo lato abbiamo una
pressione laterale a cui viene sottratto, il sangue si sta allontanado, una parte dell’energia
cinetica. In quest arcata avremo qui una pressione sicuramente maggiore di qui mentre magari
nell’arteria principale non c’è stato… a causa di una piccola distanza tra le due pressioni .
allora il sangue prende questa direzione. Se noi im,maginiamo un diverso distacco di quell’arcata
dall’ arteria principale possiamo avere una situazione di questo genere. Ho l’arteria principale da
cui la collaterale si stacca in questo modo. Sarà qui il punto a cui alla pressione sommo una parte
dell’energia cinetica e qui sarà il punto dove alla pressione, a causa dell’orientamento dell’inizio
dell’ansa sottraggo alla pressione l’energia cinetica. In questo caso in questo sistema se il sangue
nell’arteria principale va da A a B, nell’arcata avrà un percorso per la sommazione e per la
sottrazione rispettivamente nei due punti di una parte di energia cinetica (non tutta) dipendente
dall’arco che l’ansa forma .
Qui io ho tutta l’energia cinetica che verrebbe registrata da un catetere messo qui, lo metto
lateralmente non registra nessuna energia cinetica e qui la registra in negativo (spiegazione del
lucido)

L’applicazione al circolo e ai vasi è della legge di LaPlace e del teorema di Bernoulli.

Nell’aumento deglianeurismi o delle varici. Gli sono delle dilatazioni nel corso dell’arteria
percorso delle vene.

Lungo il suo decorso questa arteria presenta un ingrossamento: cosa succede a questo punto. Il
raggio è aumentato rispetto al primo raggio ; se è aumentato il raggio la tensione circonferenziale è
aumentata e noi sappiamo che τ=P*r(raggio). Ma se è aumentato il raggio è anche aumentata la
pressione perché noi sappiamo che basta 1/2mv2+P= costante. Se il flusso è lo stesso in tutte le
funzioni di questo vaso, la velocità qui sarà diminuita, ma se diminuisce lì dovrà aumentare qui,
quindil’aumento simultaneo del raggio e della pressione (del raggio perché è aumentato e della
pressione a causa del principio di Bernoulli) vanno notevolmente ad aumentare la
tensione superficiale che l’auneurisma tenderà ad ingrandirsi. Quando si sarà ingrandito di un po’,
allora r sarà aumentato e di per sé farà aumentare la tensione per la legge di La Place.
La velocità è ancora diminuita e la pressione sarà aumentata. Essendo aumentate tutte e due
aumenta ulteriormente la tensione circonferenziale e l’aneurisma tenderà ad ingrandirsi sempre più
rapidamente. La stessa cosa vale per le varici. Le varici quando iniziano a formarsi tendono
progressivamente con l’aumento del raggio ad aumentare di volume sempre più rapidamente. Nel
caso degli aneurismi il rischio è quello della rottura, nel caso delle vene un po’ meno ma è il rischio
della sottrazione di parte di sangue sempre maggiore. In queste circostanze l’unico trattamento da
fare è l’intervento chirurgico e soprattutto per le varici non fidatevi di quei ciarlatani (che sono
medici) che dicono di sclerotizzare le vene con delle sostanze…: dopo un po’ quelle si
ricanalizzano e tutto comincia di nuovo ad aumentare.
Dunque adesso passiamo ad un argomento di cui sicuramente avete già sentito dalla fisica ma che io
vi debbo richiamare e che è la questione del moto laminare e del moto turbolento. Noi sappiamo
che in un motostazionario di un liquido non perfetto ( in realtà liquidi perfetti non esistono perché
per essere un liquido perfetto non dovrebbe non solo essere perfettamente incompressibili e a
questo tutti i liquidi si avvicinano alla perfezione ma non dovrebbe avere attrito interno e non
dovrebbe avere viscosità. Qualsiasi liquido invece ha viscosità e quindi procede in modo
laminale. Cosa vuol dire?
Se noi abbiamo dalla periferia al centro moto ondoso, vediamo che mentre lo strato che aderisce
alle pareti è praticamente immobile, vi sono dei cilindri concentrici di liquido che decorrono mano a
mano che andiamo al centro del condotto con una velocità sempre maggiore fino a che viaggia a
velocità massima il liquido che segue il filone l’asse centrale. Se noi indichiamo vettorialmente tutte
le velocità e le uniamo con questa linea, vediamo che il profilo delle velocità ha l’aspetto
lanceolato che qui vedete. Dunque questo avviene nella maggior parte dei vostri vasi.
Quando però il liquido ha raggiunto una certa velocità il moto può diventare turbolento come voi
vedete in questi disegni. La velocità a cui improvvisamente il liquido diventa turbolento è detta
velocità critica ed è proporzionale al numero di Rainolds e alla viscosità ed inversamente
proporzionale alla densità che non è la viscosità per il raggio al cubo. Questo coefficiente R è
numero di Rainolds che quando noi nella formula mettiamo il raggio è uguale a 1000. Se invece
mettiamo il diametro è uguale a 2000, ma sostanzialmente è la stessa cosa. Il numero di Rainolds
sarà uguale alla velocità per la densità e il raggio e inversamente proporzionale alla viscosità. Il
numero di Rainolds aumenta se aumenta la velocità a parità di raggio auementa se aumenta la
velocità o se diminuisce anche la viscosità.
Quando un liquido è turbolento e i vortici hanno acquistato una certa intensità, essi possono fare
più grandi le pareti del vaso producendo dei suoni o dei soffi. Quando voi misurerete la pressione
arteriosa, utilizzerete questo principio. Con il bracciale che ponete attorno al braccio voi
comprimete, aumentando la pressione al bracciale,l’arteria omerale. La comprimerete fino a
interrompere il flusso. Ad un certo punto sgonfiando il bracciale, il flusso passerà soltanto in
determinate fasi del ciclo cardiaco, cioè durante il picco all’inizio della fase di eiezione ma passerà
attraverso un vaso ristretto dal vostro manicotto e genererà dei vortici che possono essere uditi. Poi
abbiamo dei vortici normali che abbiamo normalmente guardiamo la biforcazione dell’arteria ma
non danno origine a soffi udibili; li abbiamo nel tratto dell’aorta ma non danno origine a soffi
udibili, li abbiamo nelle cavità ventricolari ma non danno origine a soffi udibili, ma quando questi
vortici, come ad esempio avviene in vizzi valvolari dell’aorta o della mitrale generano dei vortici
molto intensi attraverso quella valvola noi percepiamo i famosi suoni (soffi).
I suoni che voi registrerete quando misurerete la pressione sono i suoni o i soffi di Kotoktov, .
che è stato il primo che ha introdotto il metodo auscultatorio per la misurazione della pressione
arteriosa. Il metodo auscultatorio è l’unico metodo che permette la determinazione sia della
pressione diastolica che della pressione sistolica. All’inizio quando è stato inventato lo
sfigmomanometro con il sistema palpatorio si apprezzava soltanto la pressione sistolica, poi negli
anni venti Koroktov ha descritto il suo metodo oscultatorio per cui si può registrare la pressione
diastolica, ma se quello è iniziato negli anni ’20 penso che i medici abbiano incominciato a
misurare la pressione negli anni ‘80.
Tempo fa, scusatemi per questa digressione, era stato dato alla televisione un filmato su Cuore e
c’era in una scena in un ospedale prima che fosse inventato lo sfigmomanometro, c’era la scena
cartella clinica del paziente con scritta la pressione diastolica e sistolica. Ai tempi di Cuore non si
registravano né l’una né l’altra. D’altra parte voi siete troppo giovani per sapere che quando negli
anni trenta avevano fatto un film su Scipione l’Africano, Scipione dava l’ordine di attacco
consultando l’orologio da polso e offriva agli occhi dei Cartaginesi il Tamarino.
Ho detto queste cose per sollevare un po’ lo spirito dalla noia pomeridiana.
Sempre procedendo con questi dati sparsi, vi inviterei a pensare ora a quella che è la legge di Hooke
e vediamo come può essere applicata alle arterie. Abbiamo una molla del tutto scarica, questa molla
è formata da un cilindro di acciaio che ha una certa superficie di sezione e una certa lunghezza. La
lunghezza esclude questo gancio e va di qui a qui. Possiamo attaccare al gancio un peso e vediamo
che la molla si allunga in proporzione. E’ questa variazione di lunghezza che chiamiamo Δl. Se noi
raddoppiamo il peso questa si allunga del doppio, se noi triplichiamo il peso si allunga del triplo,
ma ad un certo punto non riesce più ad allungarsi. Abbiamo esaurito la possibilità elastica. Se noi
aumentiamo ancora il peso, la molla si può spezzare. Cosa è aumentata in questa molla? La legge di
Hooke ci dice che la deformazione di un corpo è proporzionale alla forza che agisce su questo
corpo. Ma l’andamento delle caratteristiche della molla con lo stiramento eccessivo ci dicono anche
qualcosa sul modulo di elasticità. Quanto più aumenta il modulo di elasticità, tanto più questa si
comporta come un corpo rigido. Qui non può essere ulteriormente distesa, qui altrimenti si spezza.
Vediamo il modulo di elasticità come lo calcoliamo. Il modulo di elasticità E è dato da rapporto tra
forza applicata (che può aumentare progressivamente) diviso la superficie di sezione moltiplicato
per la lunghezza iniziale della molla per la variazione diviso la variazione di lunghezza . Allora noi
capiamo subito che se questo modulo di elasticità aumenta è perché la variazione di lunghezza si
riduce. Se la variazione di lunghezza si riduce cioè la deformazione del corpo si riduce con
l’aumento della forza, è perché sta aumentando il modulo di elasticità e il corpo diventa più rigido.
Che c’entra tutto questo con i nostri vasi? Vi ho già detto qualche cosa a proposito del sistema di
mantice o sistema di Winkessel , di quando questo sistema viene a meno o per l’aumento di
distensione dell’aorta, dell’arteria o perché abbiamo delle lesioni aterosclerotiche che cambiano le
caratteristiche della parete. Vediamo come possiamo applicare quanto abbiamo visto qua, legge di
Hooke e moto di elasticità lo possiamo applicare alle arterie.
Questo non considerate le sue caratteristiche che lo rendono già praticamente inestensibile
all’inizio, ma questo è la molla: ha una lunghezza iniziale e una superficie di sezione. Se io prendo
questo cavo e lo avvolgo in modo da formare un cerchio, allora questo può diventare un tratto della
parete di un tubo. Io ho preso un pezzo lineare, cavo e l’ho messo in questo modo. Quella che era la
lunghezza diventa la circonferenza, variazione della lunghezza sono variazione della circonferenza.
La forza nel caso questo sia un tubo è determinata dalla pressione all’interno del vaso. La sezione
del tubo della parete del cavo diciamo, diventa la sezione di un tratto di taglio del tubo, vale a dire
diventa la sezione che ottengo moltiplicando lo spessore della parete del tubo per una unità di
lunghezza. In altre parole se io pongo a cerchio questo cavo, ho sempre la stessa superficie di
sezione, ma se questo cavo è un pezzettino di un tubo lungo allora vedo che per ottenere la
superficie di sezione devo moltiplicare lo spessore del cavo per la sua lunghezza, intesa la
lunghezza del cavo come uno dei tanti pezzi di cavi messi insieme per formare un cilindro.
Vedo che se aumenta la pressione all’interno, aumenta la lunghezza della circonferenza e con essa
aumenta la tensione circonferenziale. Che cosa è la tensione circonferenziale? E’ la tensione che
tende ad allontanare due punti adiacenti della circonferenza del cilindro del cavo. Se la legge di
Hooke mi dice che superata una certa distensione del corpo elastico, questo non si distende più
ugualmente, io posso dire che a mano a mano che aumento la lunghezza della circonferenza,
aumenta la tensione. Ad un certo punto non posso più aumentare ulteriormente la circonferenza ma
la tensione potrà ugualmente aumentare. Infatti quando qui la tensione era fatta aumentare oltre
misura, avevo la rottura della molla. Perche? Perché la tensione significava che lungo questa molla
ormai diventata un pezzo non più a spirale ma disteso, ogni punto subiva una forza in una direzione
e l’altro dall’altra. Due punti adiacenti cercavano di separarsi, la rottura mi dà la separazione di
questi punti. Di qui a qui non ho più distensione. Di qui a qui ho aumento di tensione. Quando
l’aumento di tensione è sufficiente il corpo si spezza. Se io aumento la circonferenza, ad un certo
punto si esaurisce la sua capacità di distendersi. Attenzione, un conto è un corpo perfettamente
elastico come poteva essere quella molla che obbedisce perfettamente alla legge di Hooke, un altro
conto è invece quando noi ci troviamo di fronte ad un corpo imperfettamente elastico come la parete
di un vaso.
Avete capito bene la relazione tra un corpo distensibile e una circonferenza? Semplicemente questo
è il corpo distensibile che se lo metto così diventa la circonferenza di un vaso e diventa
naturalmente di un pezzettino del vaso. Quanto è lungo quel pezzettino? Quanto è lungo questo che
io posso moltiplicare questa lunghezza (qui è un cerchio si immagini sia un piccolo quadratino) per
lo spessore ed ho la superficie di sezione quella che avevo considerato nella molla e quella che qui
considero dal prodotto dello spessore della parete per questo senso a un’unità di misura della
lunghezza in questo senso. Allora osserviamo la differenza tra un vaso arterioso e un corpo
perfettamente elastico. Qui abbiamo l’andamento del modulo di elasticità in un corpo perfettamente
elastico, entro questi limiti di distensione, e l’arteria dell’orecchio del coniglio. Vediamo che in
questo ambito di lunghezza se distendiamo un corpo perfettamente elastico il suo modulo di
elasticità rimane invariato. Vedete? Se questo è il corpo perfettamente elastico il suo modulo di
elasticità rimane invariato a questa lunghezza, a questa lunghezza, a questa lunghezza e forse anche
a questa lunghezza dopo di che risulta aumentato. Nell’aorta il modulo di elasticità sale
rapidamente ed ecco che diventa rigida molto presto o per lo meno si comporta come un corpo
rigido, diventa indistensibile molto presto. Qui è indicato il raggio dell’aorta e qui il modulo di
elasticità. Che cosa è che fa aumentare il raggio dell’aorta? La pressione. Se aumenta la pressione
aumenta il raggio. In un tubo perfettamente elastico, nell’ambito di queste variazioni di lunghezza
del raggio, il modulo di elasticità aumenta. Nel caso dell’ arteria dell’orecchio del coniglio, in tutte
le arterie, vediamo come aumenti rapidamente il modulo di elasticità, come rapidamente questo
vaso diventi poco alla volta più inestensibile.
Adesso vediamo la tensione di parete. Quella distensione di parete che può fare rompere il vaso. Se
noi avessimo un tubicino perfettamente elastico, la tensione di parete aumenta con il raggio per la
legge di La Place. Aumenta esattamente come vuole la legge di La Place. Nell’aorta che man mano
che aumenta le sue dimensioni, aumenta il suo raggio e la sua circonferenza, vede aumentare il suo
modulo elasticità la tensione parietale sale molto rapidamente.
Vediamo ora invece il flusso in un vaso quando aumentiamo la pressione.
Qui possiamo procedere in questo modo. Prendiamo un’arteria immaginaria e misuriamo il flusso
attraverso questa arteria per degli aumenti di pressione che siano contenuti tra valori molto bassi e
55 mmHg. Faccio aumentare la pressione: se fosse un tubo rigido che si comporta secondo le regole
della legge di Poiseuille, vedrei aumentare la pressione il flusso in modo lineare. La legge di
Poiseuille dice che il flusso è uguale alla pressione sulla resistenza. Io lascio invariata la resistenza
(alta o bassa la lascio invariata) e vedo che se aumenta la pressione aumenta il flusso. Aumenta da
quella formula in modo perfettamente lineare. Vediamo però che non è così per un vaso arterioso in
questi ambiti di pressione. Vediamo che il flusso aumenta in modo sempre più rapido. L’aumento
del flusso per l’aumento della pressione avviene secondo una curva con la concavità rivolta dal lato
del flusso. Perché aumenta più rapidamente di quello che aumenterebbe se l’aumento fosse regolato
semplicemente dalla legge di Poiseuille? Cosa sarà successo in questo caso? La pressione fa
aumentare il calibro; naturalmente dopo un po’ questo calibro (stiamo parlando dell’arteria del
coniglio) non può più aumentare e l’aumento del flusso diventa lineare. Se il calibro continuasse ad
aumentare avremmo una salita di questo tipo,ma non l’abbiamo e a un certo punto l’aumento
diventa lineare. E’ arrivata al massimo il raggio, il calibro, la circonferenza. Non può più aumentare
perché ha finito le sue possibilità di distendersi e a questo punto si comporta come un tubo rigido e
vale la legge di Poiseuille. .
Vediamo di prendere un’arteria distrettuale, come potrebbe essere un’arteria cerebrale, un’arteria
renale, un’arteria mesenterica, una coronaria e vediamo cosa succede se noi facciamo aumentare la
pressione. Vediamo che fino a circa 70 mmHg il flusso può aumentare come qui, anzi se noi non
abbiamo arterie disponibili ma prendiamo un vaso dell’orecchio del coniglio, un vaso più grosso un
vaso dell’uomo vediamo che la curvatura può persistere sino a 70 mm di mercurio. Questo ci dice
che da 0 a 70 mmHg mano a mano che aumentiamo la pressione il flusso non aumenta linearmente
ma aumenta di più, aumenta il calibro. Ad un certo punto questo si trova in molti circoli distrettuali,
dicevo cerebrali, mesenterico, coronarico, renale che è molto importante, anche muscolare è stato
visto, noi osserviamo che ad un certo punto il flusso aumenta molto molto meno sino a quando
dopo 100 mmHg comincia di nuovo ad aumentare in modo lineare. Cosa è successo in questo in
questo attimo? E’ intervenuto un meccanismo di autoregolazione di miogena è intervenuto cioè il
fenomeno di Bayliss (autoregolazione miogena di Bayliss). In cosa consiste? In un determinato
attimo di pressione l’aumento della pressione, distendendo le fibrocellule muscolari lisce
contenute nella parete vasale, ne determina la contrazione e fa ridurre il lume del vaso. Allora noi
vediamo che in un ambito di pressione che va da circa 70 a 120 mm di mercurio, nelle arterie
cerebrali, nelle arterie renali , nelle coronarie, all’aumento di pressione si accompagna un modesto
aumento di flusso. Cioè man mano che aumentiamo la pressione vediamo che abbiamo una
vasocostrizione, per una contrazione diretta dei vasi guidata semplicemente dalla distensione
meccanica delle fibrocellule muscolari lisce. Fino a questo punto aumenta il calibro dei vasi, di qui
si riduce. Questo meccanismo di autoregolazione miogena è autoregolazione quando protegge
determinati distretti dalle variazioni di pressione, fa sì che in questi distretti il flusso si mantenga
costante malgrado la variazione di pressione. Si mantenga costante perché oltre ad aversi la
diminuzione del calibro per vasocostrizione con l’aumento della pressione, con la diminuzione della
pressione noi abbiamo un progressivo aumento del calbro, abbiamo una progressiva dilatazione
regolata semplicemente dall’azione meccanica della distensione delle fibrocellule muscolari lisce e
della loro detensione. La pressione diminuisce.
Ecco questo lo si può vedere molto bene in certi circoli distrettuali. Questo può essere causa di
alcuni errori interpretativi, vale a dire di errori concettuali per cui si dice: io ho una vasocostrizione
e questa fa aumentare la pressione però quando aumenta la pressione ottengo una vasocostrizione e
questo sarebbe in contrasto con tutte le regolazioni della pressione che ho sempre descritto. Badate
questo vale per i singoli circoli distrettuali; è quando delle coronarie viene fatta aumentare la
pressione che loro riducono il loro calibro per lasciare passare una quantità di sangue. Queste sono
resistenze distrettuali non sono le resistenze periferiche totali. Avvengono in una determinata
resistenza. Quando siamo arrivati al limite superiore dell’autoregolazione miogena, il vaso non si
restringe ulteriormente, rimane bloccato con con quegli altri e allora se da qui, da 120 in poi (questi
sono valori di pressione media) facciamo aumentare la pressione vediamo che aumenta in modo
perfettamente in modo perfettamente poiseuillare, cioè lineare con l’aumento della pressione.
Lezione del 24 marzo 2004 - prof. Losano-

Il polso arterioso è una espansione dei vasi arteriosi data dal passaggio di un onda di pressione .
Se noi dovessimo registrare la forma di un’onda di polso vedremmo che ha la stessa forma di
quell’onda di P che ho già disegnato più volte.
Ripeto che il polso arterioso è dovuto al passaggio di un onda di pressione e non al passaggio del
sangue nel punto in cui noi lo percepiamo. Faccio un esempio immaginate di legare stretto il polso
in modo che il sangue non possa passare oltre il punto che abbiamo legato dell’arteria radiale , se
noi palpiamo a monte della legatura l’arteria radiale percepiamo il passaggio dell’onda di polso e
siamo certi che essendo il vaso legato non percepiamo li’ alcuna quantità di sangue. Tuttavia il
polso è pur sempre generato dalla gettata sistolica la quale gettata sistolica è pur sempre il passaggio
di sangue dal cuore nell’aorta e la messa in moto del sangue contenuto nell’aorta. Osserviamo allora
questa figura : dunque qui noi abbiamo una rappresentazione schematica del cuore in diastole che
contiene quel sangue che qui è indicato con la punteggiatura . dal ventricolo si diparte l’aorta la
quale può essere considerata divisa in tanti compartimenti A,B,C,D. nel compartimento A c’è una
certa quantità di sangue qui segnalato con tratteggio obliquo , come anche nel comparto B c’è una
certa quantità di sangue , così anche nel comparto C e D. Ad un certo punto il ventricolo si contrae
parte del sangue che contiene viene spinto nel tratto A dell’aorta da cui sposta al tratto B il sangue
prima contenuto nel tratto A ; il sangue che entra nel tratto B sposta quello che qui era contenuto nel
punto C e così via. Questo progredire del sangue lungo l’aorta può essere confrontato con il
progredire del sangue dell’onda di pressione percepibile come polso . in questa rappresentazione si
ha il progredire dell’onda come un ingrossamento dell’aorta ,l’aorta è sotto l’effetto
dell’avanzamento della pressione e si espande : ho detto prima che il polso è una espansione della
parete arteriosa per il passaggio dell’onda di pressione.
Noi vediamo allora che il sangue è passato da ventricolo ad A e ha spostato il sangue contenuto nei
successivi comparti ; il sangue però espulso dal ventricolo sinistro è ancora in A quando l’onda di
pressione è già arrivata a questo punto . noi comprendiamo quindi non solo che onda di pressione o
polso sono una cosa diversa dalla progressione del sangue ma comprendiamo anche come la
velocità di propagazione dell’onda pulsatoria sia ben maggiore della velocità di propagazione del
sangue . visto che la gettata sistolica è fissa ed essa è spostamento di sangue noi non possiamo dire
quando percepiamo il polso in una arteria che non sia occlusa a valle come nell’esempio fatto in
precedenza ma che lasci fluire il sangue che in quel momento in cui percepiamo non scorre sangue
dobbiamo dire però che non è il sangue di quella gettata sistolica . Il sangue della gettata sistolica
che ha generato quell’onda di polso è ancora all’origine dell’aorta mentre l’onda di pressione si è
già propagata distante.
Per portare la cosa in termini numerici vi dirò che mentre l’onda di pressione viaggia a una velocità
circa di 7 metri al secondo , mentre il sangue nell’aorta facendo una media della velocità in cui
passa in sistole e il periodo in cui è fermo in diastole procede a una velocità di mezzo metro al
secondo. 7 metri al secondo la velocità di propagazione del polso ; mezzo metro al secondo la
velocità di flusso del sangue.
Dunque se noi conosciamo la velocità di propagazione dell’onda di polso o onda di pressione e
conosciamo la durata di quest’onda possiamo anche ricavare la lunghezza d’onda.
Dunque la lunghezza d’onda è data dal rapporto tra la velocità di propagazione dell’onda per la
durata o tempo dell’onda. Ma attenzione siccome l’onda che determina la pulsazione è quella
corrispondente soltanto alla fase di eiezione noi non prendiamo la durata dell’intero ciclo cardiaco
ma soltanto la durata della fase di eiezione . se questa è la curva di pressione io non posso prendere
tutta la durata del ciclo cardiaco ma posso prendere soltanto questa la parte dell’onda di pressione in
cui c’è eiezione perché è questo che determina il polso. In genere la durata dell’eiezione in un cuore
che pulsa a 70-75 battiti al minuto è di 0.2 millisecondi.
Allora osserviamo io ho la lunghezza d’onda data dal prodotto della velocità 7 metri al secondo
moltiplicato per 0.2secondi . la lunghezza è di 1.4 metri quindi la lunghezza dell’onda di polso è
pari ad un metro e 40.
Allora vediamo la curva di pressione che ho disegnato ha sull’asse delle ascisse un tempo e cioè un
fenomeno pressorio che varia nel tempo ; quando noi misuriamo la lunghezza d’onda della curva di
polso , misuriamo una distanza e non un tempo. Non dovete immaginare che un onda di maggiore
lunghezza sia l’onda che dura di più ma è l’onda che occupa più spazio lungo un vaso arterioso .
Per questo motivo noi abbiamo la possibilità della riflessione delle onde .
vi ho già parlato di questo : la possibilità della riflessione delle onde esiste per il fatto che esistono
le resistenze e per di più questa riflessione avviene sommando la componente retrograda riflessa di
un onda con la componente anterograda della stessa onda e questo a causa della lunghezza
dell’onda superiore alla lunghezza di qualsiasi arteria noi abbiamo nell’organismo .
credo che voi abbiate già studiato qualcosa del genere a proposito del fatto che la contrazione in un
muscolo scheletrico per un certo istante occupa tutto il muscolo scheletrico , anche nel muscolo
l’onda contrattile ha una velocità di propagazione ma essendo la lunghezza dell’onda superiore a
quella del muscolo c’è un certo tempo in cui tutto il muscolo risulta contratto.
Allora vediamo nei dettagli questa riflessione e quali sono le conseguenze della riflessione
dell’onda.
Una conseguenza la conoscete già : quando aumentano molto le resistenze che aumenta molto la
pressione diastolica abbiamo nei siti di resistenza una riflessione dell’onda che si somma alla
componente anterograda e da un picco di pressione ritardato rispetto al picco della velocità
dell’eiezione ventricolare .
Vi ripropongo una figura che ho già illustrato : dunque qui abbiamo il ventricolo ,l’aorta e le
resistenze . ad un certo punto l’aorta si è ingrandita in quanto è stata invasa da un onda di pressione
dovuta all’eiezione ventricolare ,allora l’onda viaggia in avanti e arriva alle resistenze e si riflette
prima ancora che l’onda abbia cessato di passare nell’arteria , si riflette prima nel punto 1 , poi 2 ,
poi 3 , poi nel punto 4 mentre la parte terminale dell’onda o coda dell’onda non ha ancora lasciato il
punto 4.
L’onda va in avanti e poi mentre procede ancora in avanti con la sua lunghezza già viene riflessa e
si somma alla componente anterograda . Se misuriamo la pressione in un punto in prossimità della
resistenze troviamo sempre una morfologia di questo tipo : una oscillazione pressoria abbastanza
ampia con il valore sistolico maggiore di quanto non sia in prossimità dell’aorta ma l’oscillazione
sembra di breve durata per il fatto che essendo il punto di registrazione di questa curva vicino al
punto in cui sono le resistenze e al punto in cui c’è la riflessione la riflessione si iscrive sull’onda
anterograda quando questa sta ancora salendo semplicemente innalzandone il picco .
Nel punto 4 dove io faccio la registrazione arriverà in ritardo dopo che è cessata l’aumento
dell’onda e quando sta per arrivare alla coda : arriva più tardi rispetto alla salita perché il percorso è
maggiore ed allora la morfologia sarà questa .
Per soddisfare una vostra curiosità vi dirò che quando le resistenze sono molto aumentate si ha una
sorta di depressione nella discesa della curva di flusso dovuta al fatto che mentre sulla curva di
pressione si iscrive un’onda riflessa positiva sulla curva di flusso si iscrive un’onda di flusso
negativa perché il flusso quando va avanti e positivo quando torna indietro è negativo mentre la
pressione è sempre pressione che si somma qualsiasi direzione essa vada. Comunque se non lo
capite non fatevene un grosso problema perché non è essenziale .
ecco qui invece è la conseguenza del punto di iscrizione della componente riflessa dell’onda sempre
più precoce mano a mano che andiamo verso i punti di riflessione e sempre più tardiva mano a
mano che andiamo verso l’aorta .
Ma in prossimità dell’aorta buona parte dell’energia di pressione riflessa è già stata dissipata quindi
l’aumento a questo punto sarà minore.
Osserviamo qui abbiamo la gettata nell’aorta ascendente , qui nell’aorta toracica è già un po’
minore perché parte del sangue è già fluito nelle collaterali – succlavia , anonima , intercostali –
ancora di più si ha minore flusso di sangue – oscillazione di flusso è ridotta in ampiezza - nell’aorta
addominale e poi nell’arteria femorale . invece noi osserviamo che quando consideriamo l’onda di
pressione o di polso questa presenta questa variazione di morfologia : diventa nella parte più alta di
minor durata e più accentuata nel valore sistolico proprio perché la sommazione componente
retrograda – anterograda arriva precocemente vicino al punto di riflessione e poi via via più in
ritardo fino a questo punto dove abbiamo avuto anche un assorbimento di energia dalle pareti
aortiche e quindi l’iscrizione non solo è tardiva ma c’è una minore quantità di energia riflessa che si
può sommare.
Allora qualcuno potrebbe dire che la pressione periferica anche in soggetto sdraiato è maggiori nelle
arterie più distali di quanto non lo sia nelle arterie più prossimali : nel ramo safeno della femorale
noi abbiamo una pressione maggiore che nell’aorta. In realtà se noi calcoliamo la pressione media –
come valore medio di tutti i valori di pressione durante un ciclo cardiaco – noi vediamo che la
pressione media a livello della femorale è minore rispetto a quanto lo sia in prossimità dell’aorta .
E’ quindi una impressione perché vediamo aumentare la pressione sistolica.
Quella differenza delle oscillazioni pressorie mano a mano che andiamo alla periferia è dovuta alla
riflessione dell’onda di polso dai siti dove sono presenti le differenze.
La velocità di propagazione dell’onda del polso che ha detto prima essere di 7 metri al secondo è
secondo voi una velocità elevata o modesta? E’ modesta . Infatti se le arterie fossero sostituite da
tubi di acciaio la velocità sarebbe maggiore e corrisponderebbe alla velocità di propagazione del
suono nell’acqua cioè circa 1000 metri al secondo. Poiché i vasi arteriosi sono elastici si ha un
notevole rallentamento della velocità dell’onda del polso rispetto a 1000 metri al secondo
supponendo i vasi come tubi rigidi.
Nell’anziano – con arterie più rigide - rispetto al soggetto giovane la velocità di propagazione
dell’onda di polso è maggiore è questo è dovuto al fatto che tanto più le arterie diventano rigide
tanto più aumenta il valore della velocità di propagazione dell’onda di polso.
Vediamo ora qualche dato informativo , non che sia da sottovalutare, sulla micro circolazione. Qui
io vi presento un disegno estremamente schematico e anche impreciso della micro circolazione ma è
fatto per rendere l’idea di che cosa è la microcircolazione.
Io finora vi ho parlato della microcircolazione come arteriole precapillari, capillari e venule dandovi
uno schema estremamente succinto . Noi vediamo che il sistema è estremamente più complesso :
noi qui abbiamo una arteriola che rappresenta l’ingresso nella microcircolazione e una venula che
ne rappresenta l’uscita . Molte volte non sempre l’arteriola e la venula sono collegate da una piccole
anastomosi artero-venosa .
All’arteriola dove abbiamo elevate resistenze fa seguito la metaarteriola a cui fa seguito il canale
preferenziale formato da una porzione prossimale e una porzione distale che confluisce nella
venula.
La parete della arteriola è rappresentata rispetto al tratto distale del canale preferenziale con un
tratto spesso presentante delle interruzioni lungo la metarteriola . Queste interruzioni diventano
maggiori lungo il tratto prossimale del canale preferenziale mentre lungo il tratto distale non ci sono
più questi ispessimenti.
L’ispessimento rappresenta la presenza di fibrocellule muscolari lisce che sono abbondanti
nell’arteriola, meno abbondanti nella metarteriola , meno abbondanti ancora nel tratto prossimale
del canale preferenziale e scarse se non assenti nel tratto distale dello stesso canale.
Qui abbiamo una rete capillare che dalla metarteriola e dal tratto prossimale del canale preferenziale
si apre per andare a terminare nel tratto distale che potrebbe essere il tratto venoso del canale
preferenziale .
Le frecce indicano tali passaggi.
Se pensiamo che la porticina da cui partono i capillari dalla metaarteriola e dal tratto prossimale del
canale preferenziale è circondata dallo sfintere precapillare. Buona parte di questi sfinteri
precapillari sono chiusi in condizioni di controllo basale solo 1 / 4 sono aperti e 3 / 4 sono chiusi ,
solo in determinate circostanze quando in genere aumenta il metabolismo del tessuto si rilascia un
numero sempre maggiore di sfinteri precapillari e allora il sangue fluisce in tutti i capillari . Ad
esempio nel muscolo scheletrico quando questo entra in funzione abbiamo due fasi diverse di
vasodilatazione : una prima fase è la vasodilatazione arteriolare che fa aumentare il flusso al
muscolo ma lo dirige lungo il canale preferenziale questo flusso non partecipa al rifornimento di
ossigeno né di sostanze nutritizie al muscolo ; soltanto quando il metabolismo muscolare ha
prodotto alcuni metaboliti si ha il rilasciamento degli sfinteri precapillari e il passaggio di sangue
nei vasi di sangue o capillari il flusso diventa utile .
A che cosa serve che durante l’esercizio ci sia un aumento di flusso che non porta né ossigeno né
nutrienti?
Quando noi iniziamo un esercizio muscolare abbiamo un aumento della gettata cardiaca , che può
salire fino a 4 volte nel soggetto giovane non allenato che comporterebbe un aumento della
pressione di pari passo se non avessimo una brusca caduta delle resistenze. La vasodilatazione
limitata all’arteriola mi fa aumentare un flusso apparentemente inutile nell’economia muscolare ma
è una diminuzione delle resistenze periferiche che frena un eccessivo aumento della pressione.
Soltanto quando il muscolo avrà incominciato a produrre dei cataboliti si avrà il rilasciamento degli
sfinteri precapillari.
Questa tabella rappresenta la distribuzione della gettata cardiaca nei vari circoli distrettuali : in
condizioni basali e in condizione di massima vasodilatazione dell’organo considerato.
Osservate il flusso normalmente elevato che hanno i reni e il flusso assai modesto nei muscoli
scheletrici e l’aumento che questo ha una volta che i muscoli vanno in attività.
Per concludere questa lezione vorrei parlarvi del lavoro e del metabolismo cardiaco.
Vi avevo detto che il lavoro cardiaco è dato dalla pressione per il volume intendendo per volume la
gettata sistolica e per pressione la pressione sistolica media cioè la media della pressione durante
l’eiezione ventricolare.
Vi avevo detto anche come passare dalla formula del lavoro forza per spostamento alla formula
pressione per volume. E ‘ meglio ripeterla allora forza per spostamento = pressione per volume
perché la forza è uguale a una pressione moltiplicato un area – ricordando che la pressione è data da
forza diviso un area -. Lo spostamento ha le dimensioni di una lunghezza . Se io allora qui
sostituisco la forza per spostamento con la pressione per una area e per una lunghezza dove area per
lunghezza è uguale a un volume .
Il sangue esce dal ventricolo con una certa velocità di conseguenza il ventricolo non solo gli
imprime questa energia che possiamo considerare energia potenziale ma anche una energia cinetica.
Allora noi diciamo che il lavoro del ventricolo sinistro è dato dalla pressione per il volume che è
energia potenziale moltiplicato per una componente di energia cinetica . qui dobbiamo stare molto
attenti perché questa energia cinetica riguarda solo il passaggio del sangue dal ventricolo nell’aorta
durante l’eiezione ventricolare ; non riguarda l’energia cinetica del sangue che scorre nelle arterie in
quanto questa energia cinetica non è altro che la trasformazione in diastole dell’energia potenziale
che il cuore aveva impresso al sangue durante la sistole .
Ripeto allora l’energia cinetica espressa da questa formula riguarda solo il passaggio del sangue dal
ventricolo all’aorta , non può riguardare il flusso del sangue lungo i vasi e non può riguardare la
velocità e quindi l’energia del sangue che scorre in diastole lungo le arterie in quanto l’energia
cinetica del sangue quando dopo l’eiezione ventricolare in diastole scorre lungo le arterie non è
nient’altro che la trasformazione di quell’energia potenziale P per V che il cuore aveva impresso al
sangue durante la sistole .
Se noi calcolassimo un mezzo mv2 come energia cinetica del sangue che scorre lungo l’arteria
conteremmo due volte la pressione per il volume.
Dunque in condizioni basali l’energia cinetica rappresenta soltanto il 2% del lavoro totale del cuore.
Io allora qui vi faccio un istogramma dove 2% soltanto ho energia cinetica. Questo 2% può salire
durante l’esercizio quando il sangue è eiettato più rapidamente dal ventricolo . si è visto mi pare
nel cavallo che sotto sforzo la componente di energia cinetica del lavoro del ventricolo sinistro
aumentava fino al 25% .
Passiamo ora a considerare il lavoro del ventricolo destro . Il ventricolo destro pompa il sangue
contro una pressione che è 1 / 6 della pressione aortica di conseguenza il prodotto P per V del il
ventricolo destro
Sarà un sesto del prodotto P per V del ventricolo sinistro . allora il lavoro del ventricolo destro sarà
uguale a 1 / 6 P per V per 1 / 2 mv al quadrato ; dato che la velocità di eiezione e la massa di sangue
che viene espulso dai due ventricoli è esattamente la stessa per i due ventricoli l’energia cinetica
impressa dal ventricolo destro è esattamente uguale a quella del ventricolo sinistro.
Io vi faccio un istogramma P per V del ventricolo destro che sarà ridotto di 1 / 6 rispetto a quello
del ventricolo sinistro , ma l’energia cinetica è la stessa quindi avrò sempre la stessa altezza .
se l’energia cinetica è uguale per i ventricoli , messa in senso percentuale relativo al lavoro del
ventricolo destro l’energia cinetica del ventricolo destro risulta per il lavoro totale di tutto il
ventricolo non è più del 2% ma essendo diminuita a un sesto l’energia potenziale al 12%. Infatti
questa colonnina dell’istogramma rispetto al prodotto P per V una percentuale maggiore rispetto a
quanto non sia per il ventricolo sinistro.
Dunque se io faccio la somma del lavoro del ventricolo sinistro con il lavoro del ventricolo destro
ottengo che il lavoro totale del cuore è uguale a 100 grammetri per battito moltiplicato prima per un
minuto poi per un ora e poi per 24 ore ottenendo alla fine un valore che varia da 7 a 10 mila nelle 24
ore : ossia il lavoro che il core fa giornalmente.
Da dove prende energia il cuore per compiere lavoro ? dall’ATP ovviamente , quindi dalla
fosfocreatina che dovranno essere risintetizzati rapidamente durante la diastole. La energia per la
risintesi di ATP durante la diastole deriva dagli acidi grassi come nel muscolo scheletrico. Quando
il muscolo scheletrico lavora in condizione di anaerobiosi – si fa un esercizio superiore all’apporto
di ossigeno da parte sia del sistema respiratorio che cardiovascolare- si ha uno spostamento verso la
glicolisi anaerobica con attivazione dell’enzima fosfofruttochinasi .
Questo non avviene nel cuore e ci dice che a differenza del muscolo scheletrico il cuore non può
andare in debito di ossigeno e che il riposo del cuore avviene tutto durante la diastole . il cuore
fisiologico in quanto non può contrarre debito di ossigeno non va neanche incontro a fatica.
Se noi sospendiamo l’erogazione di ossigeno al cuore questo si ferma dopo pochi battiti: è così che
in caso di infarto la parete resa ischemica non si contrae .
Se riperfondo dopo poco tempo- 10 minuti massimo- la parte ischemica del miocardio che non è
andata ancora incontro a necrosi si ha la ripresa del battito e quella parte di parete cardiaca che non
si contraeva riprende a contrarsi .
Questo in quanto il cuore ricava pochissimo dalla glicolisi anaerobica perché non può incrementare
la glicolisi anaerobica .

Una delle caratteristiche del circolo polmonare è la bassa pressione di questo circolo dovuto alle
basse resistenze precapillari. Noi osserviamo anche un’altra caratteristica del circolo polmonare :
mentre il circolo generale è pulsatile fino alla fine dei vasi di resistenza il circolo polmonare vede le
sue pulsazioni propagate lungo tutto l’albero circolatorio fino nei vasi di capacità .
questo è dovuto alle basse resistenze a causa delle quali la pressione è pulsatoria nei capillari
polmonari mentre è continua nei capillari sistemici a causa delle alte resistenze .
Vediamo ora il meccanismo di smorzamento delle oscillazioni di pressione attraverso il passaggio
dall’aorta fino ai capillari .
A questo punto devo ricorrere alle vecchie pompe dei vigili del fuoco che prendevano l’acqua da un
bacino e con una pompa a mano due vigili del fuoco aspiravano l’acqua dal bacino e la pompavano
non nella lancia ma in un compartimento detto camera d’aria .
In questo compartimento l’acqua occupava soltanto la parte in basso della camera mentre in alto vi
era aria .
Ad ogni mandata della pompa il livello dell’acqua aumentava e comprimeva l’aria che acquistava
una certa energia di pressione impostagli dall’innalzamento del livello dell’acqua.
L’aria così compressa restituiva non appena finita la mandata all’acqua l’energia immagazzinata e
impediva che l’acqua cadesse alla pressione che aveva precedentemente. Quindi nella camera d’aria
l’aria presente comprimendosi impediva l’aumento di flusso e di pressione durante la mandata ,
durante una mandata e la successiva impediva una caduta : di conseguenza se prima della camera
d’aria la pressione e anche il flusso dell’acqua oscillavano in un modo all’uscita erano notevolmente
smorzate.
Le oscillazioni di pressione e di flusso sono attenuate dalla camera d’aria , però i vigili del fuoco
non avevano bisogno che l’acqua uscisse dalla lancia a oscillazioni smorzate ma avevano bisogno di
un flusso continuo a questo provvedeva una resistenza R posta all’estremità della lancia .
Quindi la trasformazione di una pressione pulsatile in una pressione continua o se volete di un
flusso pulsatile in uno continuo è l’effetto combinato di un effetto mantice più una resistenza .
Le arterie esplicano l’effetto mantice , le resistenze completano i risultati di questo effetto.
Nel circolo polmonare c’è l’effetto mantice ed è molto minore l’effetto di resistenza di conseguenza
la pulsatilità della pressione si estende anche ai capillari e oltre essi ; cosa che ci dice che anche le
resistenze post-capillari sono più basse che nel circolo generale. Il fatto che queste oscillazione di
pressione si estendano anche oltre i vasi di resistenza post-capillare ha evidenziato che esiste una
bassa resistenza tra i piccoli rami delle arterie polmonari e l’atrio di sinistra per cui ha indotto a
pensare a una certa tecnica di misurazione della pressione nell’atrio di sinistra.
Molte volte è importante conoscere la pressione nell’atrio di sinistra ad esempio di fronte a picco
valvolare della mitrale o di una insufficienza del ventricolo sinistro.
Allora questa pressione se non ci fosse il sistema che sto per descrivervi dovremmo aprire il torace
di una persona cosa poco gradita.
La pressione nell’atrio di sinistra si misura attraverso la determinazione della pressione di cuneo.
Il segno blu qui raffigurato nello schema rappresenta un catetere di materiale molto leggero con in
punta un palloncino di gomma . un tubicino molto sottile ma sufficiente per far passare l’aria
decorre attaccato alla parete del catetere fino a questo palloncino che ogni tanto si può gonfiare
essendo riempito di aria . il catetere viene spinto in una vena del braccio – piega del gomito-
siccome molto leggero è un po’ trascinato dalla corrente del sangue , arriva nell’atrio di destra , poi
è spinto nel ventricolo destro , poi in una delle arterie polmonari fino a che non si incunea in un
ramo più piccolo .
A questo punto si gonfia il palloncino in modo da isolare la pressione che il ventricolo destro genera
nelle arterie polmonari e nei loro rami e fare in modo che l’apertura del catetere riceva soltanto la
pressione che c’è oltre il punto in cui si è incuneato .
L’orifizio del catetere è in continuità con l’atrio di sinistra attraverso vasi a bassa resistenza perché
tra punta del catetere e atrio di sinistra non c’è nessuna sezione a resistenza elevata ed allora a
questo punto la punta del catetere riceve delle pulsazioni ma sono quelle generate nell’atrio sinistro.
In questo modo con il catetere si può registrare la pressione di cuneo vale a dire la pressione
nell’atrio sinistro con una misura molto scarsamente invasiva.
Torniamo a questa figura , guardate questa è una domanda che di solito faccio all’esame perché
comporta tutto un determinato ragionamento.
Io alle volte vi chiedo se le resistenze postcapillari del circolo polmonare sono uguali o minori di
quelle del circolo generale.
Se uno ricorda bene la tecnica della pressione di cuneo dice minori.
Ma si può arrivare alla stessa risposta anche con il seguente ragionamento che ha può avare anche
delle indicazioni cliniche e patologiche. Dunque stabilito che le resistenze precapillari sono più
basse di quelle del circolo generale è che questa è la causa di un circolo a bassa pressione se le
resistenze post capillari non fossero più basse del circolo generale in questi capillari avremmo il
sangue entra facilmente dalle resistenze precapillari ed esce con difficoltà dalle resistenze
postcapillari. La pressione nei capillari aumenterebbe ma nel circolo polmonare la pressione nei
capillari deve essere sempre più bassa della pressione colloidosmotica delle proteine del sangue
altrimenti si avrebbe edema polmonare. Questo non avviene perché la pressione dei capillari negli
alveoli polmonari è molto bassa e per essere molto bassa devono essere molto basse le resistenze a
valle di questo distretto che sono le resistenze postcapillari.
Ci sono dei soggetti in cui magari non solo aumentate le resistenze postcapillari ma nell’atrio c’è
una pressione elevata di sangue che si ripercuote a ritroso nelle vene polmonari, nelle piccole vene
polmonari e nei capillari facendone aumentare la pressione al di sopra della pressione
colloidosmotica delle proteine del sangue e favorendo la fuoriuscita di liquido dai capillari
polmonari allagando gli alveoli . questo è il quadro di edema polmonare.
Ora lascio a voi indovinare se tutto questo avviene per aumento della pressione nell’atrio sinistro a
cosa può essere dovuto un edema polmonare?
Ragionando in termini emodinamici e lasciando perdere i vizi valvolari l’edema può essere dovuto a
insufficienza cardiaca del ventricolo sinistro . Quando il ventricolo sinistro si contrae meno
efficacemente la pressione diminuisce nelle arterie e aumenta nelle vene e anche nell’atrio.
Vi annuncio subito il trattamento da fare : l’urgenza è quella di scaricare la quantità di liquido
circolante e quindi diuretici che diminuiscono la pressione nel circolo venoso ; morfina che fa
riprendere subito dall’edema polmonare ma nello stesso tempo anche cardiocinetici che ripristino la
contrattilità iniziale .
Fisiologia, 25 marzo

[…] Quando abbiamo parlato della frequenza cardiaca e della conduzione dell’impulso, vi ho
parlato di effetti simpatici che […] sulla velocità di conduzione, vi ho parlato di effetti
parasimpatici vagali che invece rallentano la frequenza e la velocità di conduzione. Poi ho avuto
modo di richiamare […] parlando della contrattilità cardiaca, ed infine mi sono soffermato più volte
sui riflessi paracettori. Parlando poi del controllo della pressione ho anche discusso, seppur
brevemente, dei riflessi chemorecettori. Vediamo una sintesi del ruolo del sistema nervoso
sull’apparato cardiovascolare: il sistema nervoso, diretto ai vasi, può essere (sempre di natura
vegetativa) di natura simpatica, parasimpatica ed infine (anche se qualcuno ora potrà mettere in
dubbio) di natura simpatica vasodilatatrice.
Procediamo con ordine: Il simpatico innerva il cuore ed i vasi; sul cuore torneremo più tardi, adesso
vi parlerò sommariamente dell’innervazione vasale. Il simpatico innerva […resistenza…?] capillari,
e anche vasi di capacità, cioè le vene, ed esercita un azione vasocostrittrice. L’azione sui vasi di
resistenza consiste in un’azione di aumento delle resistenze.
Il parasimpatico che innerva l’apparato cardiovascolare ha fibre corte e lunghe nel vago che sono
dirette esclusivamente al cuore, ha fibre corte e lunghe nei nervi faciale e glosso-faringeo, le quali
sono fibre dilatatrici dei vasi delle ghiandole salivari; infine abbiamo il parasimpatico sacrale, che
contiene fibre vasodilatatrici dirette ai corpi cavernosi dei genitali. Il simpatico vasodilatatore, di
cui qualcuno ora dubita addirittura dell’esistenza, consiste in fibre che decorrono lungo le altre fibre
simpatiche, ma con neurotrasmettitore periferico […] anziché avere […] acetilcolina. Vi è una
limitazione nell’innervazione del simpatico vasodilatatore: esso è diretto soltanto alle arteriole
precapillari dei vasi contenuti nei muscoli scheletrici. L’innervazione del simpatico vasodilatatore
[…] è limitata ai muscoli scheletrici. Dunque, voi sapete che cosa distingue, oltre agli effetti, il
simpatico dal parasimpatico: il simpatico ha brevi neuroni pregangliali e lunghi neuroni
postgangliali; il parasimpatico al contrario ha lunghe fibre pregangliali e brevissime fibre
postgangliali. Voi sapete che esiste il cosiddetto “fascio neuromuscolare del collo [?]”, cioè quel
fascio che contiene la carotide comune, la giugulare interna e il vago; bene, le fibre che troviamo
nel vago sono tutte fibre pregangliali che arrivano fino in prossimità del cuore, dove prendono
contatto sinaptico con i brevissimi neuroni postgangliali che sono situati a ridosso del cuore. Per il
simpatico invece noi vediamo che le fibre pregangliali terminano dopo un breve percorso al di fuori
del midollo spinale nei gangli laterali del midollo spinale (nei gangli simpatici del midollo spinale).
Oltre a questa distinzione fra simpatico e parasimpatico nella lunghezza del neurone pre- e post-
gangliale, vi sono delle differenze nel neurotrasmettitore che producono le fibre post-. Le fibre
pregangliali, quelle che attivano le fibre postgangliali, producono, sia nel simpatico che nel
parasimpatico, acetilcolina; al livello della sinapsi gangliale non esiste alcuna differenza nel
mediatore chimico del simpatico e del parasimpatico. Per quello che invece riguarda la produzione
di un mediatore chimico nelle fibre postgangliali, agente cioè sugli effettori, il simpatico libera
noradrenalina, e il parasimpatico acetilcolina. Alla norma generale di produzione di noradrenalina
da parte delle fibre del simpatico sfugge il simpatico vasodilatatore, il quale libera acetilcolina.
Inutile che vi ricordi che le fibre pregangliali del simpatico nascono dal midollo spinale, e
precisamente […] nelle cosiddette corna laterali del midollo spinale, o nucleo intermedio laterale,
nel tratto di midollo che va dal primo segmento toracico al secondo segmento lombare: T1-L2 è
dove abbiamo l’origine delle fibre pregangliali simpatiche. Corna laterali o nucleo intermedio
laterale non sono altro che l’espansione laterale della sostanza grigia del midollo.
Ora che abbiamo visto sommariamente questo ruolo del simpatico e del parasimpatico, vediamo un
po’ più da vicino l’azione delle due innervazioni sul cuore. Adesso per un po’ considererò soltanto
il cuore.
In questo schema noi vediamo come il simpatico possegga un’azione cronotropa positiva,
dromotropa positiva, inotropa positiva, batmotropa positiva, determini riduzione del periodo
refrattario ed abbia scarso effetto diretto sul circolo coronarico. L’azione cronotropa positiva è
quella azione per cui l’attivazione del simpatico fa aumentare la frequenza cardiaca: l’aumento della
frequenza cardiaca avviene in quanto il simpatico, nel nodo del seno, rende più veloce lo sviluppo
del prepotenziale, o depolarizzazione, diastolico. se infatti questo lo abbiamo già visto studiando la
fisiologia del nodo del seno, se normalmente noi abbiamo un potenziale di azione che, a partire da -
60 raggiunge i -45 mV in questo tempo, quando abbiamo l’azione del simpatico questa salita si fa
più ripida, e più rapidamente si raggiunge il valore critico per la genesi del potenziale d’azione: il
prepotenziale diventa più ripido, si sviluppa più velocemente, raggiunge in anticipo il valore soglia
per la genesi del potenziale d’azione. [spero vi siate fatti il disegno]
L’azione dromotropa positiva accelera la conduzione atrioventricolare: ora che voi avete già
qualche senso dell’elettrocardiografia potete capire che questo effetto può essere evidenziato
sull’elettrocardiogramma attraverso una riduzione di quel famoso intervallo di [Q o PR?] su cui mi
sono già soffermato in passato. L’azione sulla velocità di conduzione si vede soprattutto a carico del
nodo atrioventricolare, mentre è piuttosto scarsa all’interno dei ventricoli, sia nel miocardio
ventricolare (dove ovviamente è quasi nulla), sia nel sistema di conduzione al di sotto del fascio di
His.
L’azione Inotropa positiva (ormai ne abbiamo già parlato) è l’azione che il simpatico esercita sulla
contrattilità. Notate bene: l’azione inotropa positiva comprende anche una azione lusitropa positiva,
la quale significa aumento della velocità di rilasciamento del cuore: se rappresento una curva di
pressione endoventricolare questo concetto può essere chiaro. Disegno (esagerando un po’ le
proporzioni) una curva di pressione endoventricolare. Se è aumentato l’inotropismo, vi ho già detto
e avete anche una figura che vi ho dato, che aumenta la velocità di ascesa della pressione[?].
vediamo che se stimoliamo il simpatico un altro battito avrà una salita più rapida della pressione,
ma oltre ad una più rapida salita la pressione presenta una più rapida discesa per il fatto che il
rilasciamento è più rapido: delle basi ioniche di questo meccanismo parlerò più avanti, adesso
descriverò solo le principali caratteristiche dell’azione del simpatico e del [?] sul cuore. L’azione
inotropa positiva del simpatico si esplica sia sugli atri che sui ventricoli; allo stesso modo sull’atrio
e sul ventricolo si esplica l’azione batmotropa positiva. In cosa consiste? Consiste nella riduzione
della soglia dell’eccitabilità: il simpatico aumenta dunque l’eccitabilità cardiaca, cioè fa sì che uno
stimolo applicato dall’esterno non abbisogni di una forza di intensità troppo elevata per essere
attivo. [….] noi dobbiamo stabilire quale è la soglia di eccitabilità di [pacemaker?] e vediamo che
questa soglia può diminuire per stimolo del simpatico. Noi vediamo che l’intensità di stallo del
pacemaker potrebbe essere più bassa del normale se in quel momento il flusso […].
Durata del periodo refrattario: vedete che mentre le varie azioni (dromotropa, etc.) esercitate dal
simpatico, sono opposte a quelle esercitate da noi, vediamo che per il periodo refrattario infatti si
parla di riduzione della durata. Vediamo per adesso come avviene la riduzione del periodo
refrattario: dunque, noi sappiamo che il periodo refrattario dura per la maggior parte del potenziale
d’azione, dal momento in cui il potenziale d’azione miocardico inizia a svilupparsi, fino ad uno
stato di ripolarizzazione. La lunga durata del periodo refrattario del cuore è mantenuta dalla lunga
durata del potenziale d’azione […]. Il simpatico riduce il periodo refrattario in quanto riduce la
durata del potenziale d’azione, riducendo il tempo di depolarizzazione, facendo sì che la fase 0 sia
più rapida.
Scarso effetto diretto sul circolo coronarico: […parla del fatto che il simpatico sembri avere un
effetto diverso sul circolo coronarico rispetto agli altri distretti… ] in realtà l’azione diretta del
simpatico e del parasimpatico sui vasi coronarici è uguale a quella che viene esercitata su tutti gli
altri vasi, con la differenza che è molto meno spiccata; questo effetto diretto, seppur modesto, è
vasocostrittore, eppure sin da quando ero studente si diceva che il simpatico avesse sul cuore
un’azione vasodilatatrice. Da cosa proviene questa azione dilatatrice? Proviene indirettamente dalle
variazioni di frequenza di contrattilità che il simpatico induce sul cuore. Il simpatico può pure avere
un’azione vasocostrittrice diretta sul circolo coronarico, ma, poiché aumenta la frequenza cardiaca e
la contrattibilità cardiaca, ne fa aumentare il metabolismo, e poiché il metabolismo cardiaco è
quello che regola le resistenze nel circolo coronarico, noi vediamo che quando aumenta la
stimolazione simpatica, che attraverso un aumento della frequenza e della contrattilità fa aumentare
il metabolismo cardiaco, noi abbiamo come risposta finale non una vasocostrizione ma una
vasodilatazione; vasodilatazione dovuta non all’azione diretta del simpatico sui vasi, ma all’azione
indiretta che il simpatico esercita sul metabolismo miocardico.
Ed ora passiamo all’azione del Vago: l’azione del vago è un’azione cronotropa negativa, riduce la
frequenza cardiaca; ecco come la frequenza cardiaca viene ridotta: il Vago, in breve, determina
iperpolarizzazione del nodo del seno: stimolando qui il vago il potenziale di riposo si abbassa ed
impiega più tempo a raggiungere il valore soglia, durante lo sviluppo del prepotenziale. Osserviamo
che possiamo anche avere una iperpolarizzazione tale da impedire per un certo tempo lo sviluppo
del potenziale d’azione: qui la situazione è più marcata ed abbiamo un vero e proprio arresto del
cuore (arresto del nodo del seno). A questo punto vorrei precisare che per una stimolazione di
questo tipo, io devo stimolare tutte le fibre parasimpatiche e con una certa frequenza, ma se stimolo
il vago che ho isolato devo, oltre alla frequenza, dare una intensità che raggiunga la soglia di tutte le
fibre.
Fuga dal Vago: quando stimoliamo il cuore iperpolarizzando il nodo del seno, provochiamo
l’arresto cardiaco; se prolunghiamo però la nostra stimolazione, dei pacemaker sempre latenti (nodo
atrioventricolare o fascio di His) possono fungere da Pacemaker, e poiché il vago ha effetto solo
sugli atri, tutti questi centri secondari non sono inibiti, e dopo un po’ che non hanno ricevuto
impulsi dal nodo del seno, possono, come nel caso dei blocchi atrioventricolari completi,
risvegliarsi e prendere il controllo del cuore a bassa frequenza: questa è la fuga dal vago, poiché noi
stiamo ancora stimolando ma il cuore ha ripreso a battere a bassa frequenza grazie a questi
automatismi.
Vediamo che il vago ha una funzione di rallentamento della conduzione atrio-ventricolare, che
risulta nell’ECG come un allungamento dell’ intervallo di […]. Siccome la distribuzione del vago è
praticamente limitata agli atri ed alla parte alta del sistema di conduzione noi non abbiamo alcuna
variazione della conduzione intraventricolare. Dunque, il vago innerva quasi esclusivamente gli atri,
l’azione di riduzione della contrattilità (inotropa negativa) che il vago esercita la vediamo appunto
soltanto negli atri. L’azione batmotropa negativa, in questo caso, l’innalzamento della soglia di
eccitabilità, la vediamo esclusivamente negli atri.
Riduzione del periodo refrattario: anche nel caso del vago la riduzione del periodo refrattario è
dovuta ad un accorciamento del potenziale d’azione; vi è però una differenza fra la riduzione della
durata del potenziale d’azione derivante dal vago e la riduzione dovuta al simpatico. In entrambi i
casi la durata del potenziale d’azione si riduce, ma mentre nel caso del simpatico abbiamo un
accorciamento della durata della fase 0, nel caso del vago abbiamo una accelerazione della fase 3 di
ripolarizzazione. L’accelerazione della ripolarizzazione per effetto del vago è dovuta ad un aumento
della permeabilità al potassio.
Per quello che riguarda il circolo coronarico, il vago ha effetto inverso rispetto al simpatico: svolge
sul circolo coronarico un effetto diretto di vasodilatazione, che è però molto modesto;
indirettamente invece, la stimolazione del vago, riducendo la frequenza cardiaca, riduce il
metabolismo e quindi la richiesta di ossigeno, induce una vasocostrizione generica. L’effetto di
vasocostrizione vagale prevale sull’effetto di vasodilatazione. (l’effetto di vasodilatazione del vago
non supera mai il 10%).
Il Vago di destra si distribuisce prevalentemente al nodo del seno, mentre il vago di sinistra si
distribuisce prevalentemente al nodo atrioventricolare. Questo significa che se noi stimoliamo il
vago di destra è più facile che abbiamo rallentamento della frequenza, se invece stimoliamo il vago
di sinistra aumenta il tempo di conduzione.
Per concludere possiamo dire che, in condizioni basali, il tono vagale sul cuore prevale nettamente
sul tono simpatico. Questa prevalenza è dovuta ai barorecettori, che hanno il massimo guadagno per
valori di pressione normali, ai quali sono stimolati in modo da mantenere sempre sotto controllo la
frequenza cardiaca. Questo ha due implicazioni: quando noi abbiamo un aumento della frequenza
cardiaca, è dovuta più all’inibizione vagale che all’attivazione del simpatico; secondo, dietro
l’angolo della mandibola vi è il seno carotideo, quella espansione del tratto iniziale della carotide
interna (subito dopo la biforcazione), in cui sono contenuti dei barorecettori: la forte stimolazione
dei barorecettori dei seni carotidei in seguito ad un pugno, può indurre una tale scarica da parte del
vago, in via riflessa, da riuscire a fermare il cuore per alcuni secondi.
 Sbobinatura del 29/03/2004

CONTROLLO CENTRALE DELL’INNERVAZIONE CARDIACA:

Proiettata una figura che rappresenta i vecchi concetti dell’innervazione cardiaca

raffigurante il pavimento del IV ventricolo:
Il IV ventricolo si prolunga in basso nel canale midollare e in alto nell’acquedotto di
Silvio; il pavimento è appartenente in parte al midollo allungato e in parte al ponte di
Varolio. Soprattutto nel midollo allungato, si vedono delle aree quadrettate e delle
aree tratteggiate: queste aree si identificavano con l’effetto sulla pressione della loro
stimolazione. Pertanto, l’area posta in alto medialmente e lateralmente è stata definita
area pressoria bulbare (stimolata dà ipertensione), quella posta in basso è stata
definita area depressoria (stimolata dà ipotensione).
Ad un certo punto, l’area presso ria è stata chiamata area cardioacceleratrice
vasomotrice.
Attualmente, invece, le conoscenze sono più approfondite e ci si riferisce ad
un’altra suddivisione. La RVLM (rostro ventro- lateral medulla) contiene dei neuroni
le cui fibre scendono nel midollo spinale ed attivano i neuroni pregangliari del
simpatico toraco- lombare (da T1 a L2), che si trovano nel nucleo intermedio laterale.
Di qui le fibre vanno ai gangli simpatici e, tramite neuroni postgangliari, al cuore e ai
vasi.
La RVLM veniva definita con la precedente classificazione centro
cardioacceleratore e vasomotore.
Sulla RVLM agisce un centro situato più in basso e con azione inibitrice,
chiamato CVLM (caudal ventro-lateral medulla), che era prima definito area
depressoria.
Il tono evocato dalla RVLM è garantito dall’ipotalamo posteriore: questa azione
si accentua nelle reazioni di allarme e di difesa.
La CVLM è attivata dal nucleo del tratto solitario (NTS), che è la stazione di
arrivo delle fibre provenienti dai barorecettori carotidei glossofaringei e aortici
vagali.
Il cuore è innervato anche dalle fibre parasimpatiche del vago: la maggior parte
delle fibre dirette al cuore giungono dal nucleo ambiguo (NA), non dal nucleo motore
dorsale (NMD), come si riteneva in precedenza. Su NA e NMD agiscono in modo
continuo fibre da NTS, sempre attivato dai barorecettori periferici. L’attivazione di
barorecettori periferici porta ad una riduzione dell’attività della RVLM e ad un
aumento dell’attività di NA e NMD, e quindi all’attivazione delle fibre
parasimpatiche sul vago. Una diminuzione della frequenza cardiaca porta ad una
diminuzione del tono simpatico, soprattutto del simpatico vascolare.
NA e NMD ricevono delle afferente inibitrici che provengono indirettamente
dall’ipotalamo posteriore. Questo controllo inibitorio non è costante, ma è presente
quando l’ipotalamo posteriore si attiva troppo, e attiva così in modo eccessivo anche
la RVLM: questo avviene nelle reazioni di allarme e di difesa. Ecco perché in certe
situazioni di attivazione di tutto il simpatico, il parasimpatico viene inibito,
permettendo soprattutto l’aumento della frequenza cardiaca ed un notevole aumento
della gettata.
Le fibre dell’ipotalamo posteriore agiscono solo indirettamente sui nuclei vagali:
un centro non può contemporaneamente originare neuroni attivatori e inibitori, poiché
in genere sono neuroni dello stesso tipo. Per inibire NA e NMD l’ipotalamo
posteriore prende contatto sinaptico con neuroni di 2° ordine, così come NTS, per
inibire RVLM, si serve dell’azione inibitrice della CVLM. I neuroni inibitori, che
usano come mediatore chimico il GABA, sono dei neuroni a prolungamento molto
breve: non possono avere un decorso al di fuori del SNC e hanno il nucleo vicino al
nucleo che devono inibire.
Ora esaminiamo un vecchio esperimento, che riguarda la stimolazione
dell’ipotalamo posteriore e che era stato fatto dal prof. Pilotti negli anni Sessanta.
Si tratta dell’evocazione in un ganglio anestetizzato della reazione di allarme e di
difesa. Dopo stimolazione dell’ipotalamo posteriore, si è osservato un aumento della
pressione, che avviene in 2 tempi: prima più rapidamente, poi più lentamente. Questo
avviene perché il simpatico agisce liberando noradrenalina a ridosso dei recettori e
inducendo la midollare del surrene a liberare adrenalina e noradrenalina in circolo.
L’attivazione attraverso l’increzione della midollare surrenale richiede un tempo
maggiore che l’effetto diretto delle terminazioni post gangliari sui vasi e sul cuore,
poiché adrenalina e noradrenalina devono essere portate dal corrente circolatorio a
tutti i recettori cardiovascolari.
Le fibre che vanno, lungo il nervo grande splancnico, alla midollare surrenale
sono, stranamente per il simpatico, delle fibre pregangliari: sono quindi fibre di tipo
colinergico. Non esistono in questo caso fibre post gangliari, poiché esse sono
sostituite dalle cellule secernenti della midollare surrenale.
Osserviamo anche che, contemporaneamente all’aumento di pressione, abbiamo
anche un aumento della frequenza. Questo sarebbe in contrasto con l’azione dei
barorecettori, che sono stimolati da un aumento di pressione. Qui non è così, proprio
per l’azione inibitrice dell’ipotalamo posteriore stimolato sui nuclei vagali: in questa
situazione, l’ipotalamo posteriore stimola fortemente la RVLM e inibisce NA e
NMD. Ecco perché, in questa situazione i riflessi dei barocettori sono completamente
disattivati. Ecco perché, nella reazione di allarme e di difesa, la frequenza aumenta
contemporaneamente alla pressione.
Ad un cero punto, la stimolazione dell’ipotalamo posteriore viene interrotta: la
pressione scende molto lentamente e la frequenza si riduce e, talvolta, compaiono
delle aritmie. La pressione non torna subito al controllo, poiché adrenalina e
noradrenalina prodotte dalla midollare surrenale non scompaiono immediatamente,
ma sono catabolizzate in alcuni minuti (a differenza di Ach, che viene catabolizzata
in pochi secondi). L’azione ipertensiva c’è ancora, ma va lentamente dissolvendosi.
Nel momento in cui viene sospesa la stimolazione dell’ipotalamo posteriore, viene
meno l’inibizione dei nuclei vagali e dei riflessi barocettoriali, che sono evocati, con
conseguente diminuzione della frequenza.
Nel cuore, a volte (in condizioni patologiche), esistono delle piccole aree che
hanno una certa capacità automatica solo in certe condizioni, per esempio quando la
frequenza cardiaca diminuisce. Queste aree, non necessariamente situate nel sistema
di conduzione, possono essere attivate dalla noradrenalina e a bassa frequenza: si
attivano quando la pressione, dopo stimolazione ipotalamica, è ancora al di sotto dei
livelli di controllo e c’è ancora noradrenalina in circolo. Si possono scatenare delle
aritmie, che possono dare avvio a fibrillazione ventricolare con morte improvvisa. Si
ritiene che questa sia la morte improvvisa che avviene non in concomitanza con le
emozioni, ma al termine di esse, quando cessa l’inibizione dell’ipotalamo posteriore,
i nuclei vagali riprendono a funzionare, i barorecettori scaricano intensamente perché
la pressione è ancora alta e quindi questi centri ectopici dotati dia automatismo
scaricano e si ha fibrillazione ventricolare. Questa fase, in cui ricompaiono i riflessi
dei barocettori, si chiama bradicardia post eccitatoria.
Perché qui la pressione è aumentata anche come pressione pulsatoria (e non solo
come pressione sistolica e diastolica)? Perché è aumentata la gettata (per azione del
simpatico).
La reazione di allarme e di difesa permette all’animale di fuggire o reagire
davanti al pericolo. In alcuni animali, e nell’uomo in modo rudimentale, la risposta
può essere invertita, cioè oltre al centro di Karplus e Kreidl dell’ipotalamo posteriore,
esiste anche l’attivazione dell’ipotalamo anteriore. Negli animali con prevalente
attivazione dell’ipotalamo anteriore, durante il pericolo, hanno una riduzione
dell’attività cardiaca, con diminuzione della frequenza e della pressione, e hanno
disattivazione di tutto il sistema simpatico, per cui sembrano morti. Nelle persone
corrisponde allo svenimento in presenza di una emozione o di pericolo.
Prendiamo in considerazione i barorecettori: li abbiamo visti nel controllo della
pressione arteriosa. Vengono qui precisate la modalità di stimolazione e la risposta
che possono dare. In questo grafico, abbiamo indicato sull’asse delle ascisse la
pressione arteriosa e su quello delle ordinate il diametro del seno carotideo.
Osserviamo che la pressione arteriosa dilata il seno carotideo: i recettori non
avvertono la pressione di per sé, ma lo stiramento delle pareti del seno determinato
dall’aumento della pressione. Quelli che noi chiamiamo recettori di pressione o
barocettori sono in realtà dei recettori da stiramento e sono situati tra la tonaca media
e l’avventizia del vaso.
In questo altro grafico, abbiamo per le ordinate l’attività della singola fibra
intesa come impulsi al secondo e per le ascisse la pressione arteriosa. Ad una
pressione di 50 mmHg, lungo le fibre A inizia la scarica. 50 mmHg è l limite
inferiore del range in cui si svolgeva l’azione dei barorecettori: al di sotto di tale
limite, non c’è alcuna attività delle fibre afferenti dei barorecettori. Quando la
pressione arriva a 50 mmHg iniziano a scaricare e la loro frequenza di scarica
aumenta linearmente con la pressione. Stiamo parlando delle fibre più grosse, cioè le
fibre A (con guaina mielinica). Quando la pressione arriva a 120 mmHg, un ulteriore
aumento della pressione non porta ad un aumento della frequenza di scarica. Ma il
limite superiore del range di attività dei barorecettori è di 220-225 mmHg, e questo è
possibile in quanto, quando è raggiunta la saturazione delle fibre A, è raggiunta la
soglia delle fibre C, che sono più sottili, non hanno guaina mielinica e conducono più
lentamente. La bassa frequenza di scarica di C è sufficiente per garantire un aumento
dell’azione dei barorecettori oltre la saturazione delle fibre A.
Qui si è considerata una pressione media, con caratteristiche statiche: non guardo
se la pressione è pulsatile o continua, mentre si considererà una distinzione tra
pressione pulsatile e continua nel grafico seguente. In un preparato sperimentale
possiamo isolare la carotide comune e cannularla, cioè non facciamo passare il
sangue dall’aorta, che viene fatto deviare e fatto passare in una pompa, che può
pomparlo nel tratto distale della carotide con flusso continuo o pulsatile. Se lo
mandiamo nella carotide con flusso pulsatile, all’aumento della pressione pulsatile, la
scarica dei barorecettori lungo le fibre del glossofaringeo ha un andamento, se è
perfuso con flusso continuo, una pressione non pulsatile ottiene, per determinati
incrementi di pressione, un aumento più lento. Ciò vuol dire che la pressione stimola
i barorecettori e li stimola soprattutto se è pulsatile.
La figura proiettata evidenzia bene il concetto della interazione tra pressione
pulsatoria (dinamica) e pressione media (statica). Abbiamo variazioni pressorie nel
gatto e le linee verticali indicano gli impulsi che decorrono verso il nervo aortico(?).
osserviamo che abbiamo una certa pressione media, che poteva corrispondere a 100
mmHg. Poi abbiamo ridotto la pressione media salassando l’animale: la pressione
pulsatoria è uguale alla pressione media (vedi le ampiezze), ma la pressione media è
ridotta a 80 mmHg. Poi l’animale è ulteriormente salassato: la pressione media passa
a 60 mmHg e la pressione pulsatoria è di poco variata. Ulteriore riduzione della
pressione con riduzione della pressione pulsatoria fanno diminuire fino a scomparire
gli impulsi afferenti dei barorecettori. Anche se questi impulsi insorgono durante
l’aumento di pressione del valore diastolico e di quello sistolico e questo ci dice che
la pressione pulsatoria è crollata, tuttavia è diversa l’azione della pressione pulsatoria
a seconda della pressione media.
Perché, pur essendo la pressione pulsatoria della stessa ampiezza di quella
media, successivamente la morfologia della curva pressoria cambia? Quando la
pressione diminuisce molto, il tessuto va in ipossia, i vasi del tessuto si dilatano, le
resistenze diminuiscono, la riflessione dell’onda (onda di marea o di ritorno).
Quando avviene la reazione di allarme e di difesa:
1. esercizio fisico/emozione
2. shock: per esempio una caduta seria della pressione
3. scompenso cardiaco

Esercizio fisico/emozione:
attivazione simpatica, che determina una stimolazione cardiaca (aumento di
frequenza e contrattilità), una vasocostrizione selettiva (riguarda tutti i distretti
circolatori, tranne quello muscolare, coronarico e cerebrale), che portano ad una
aumento della per fusione dei muscoli nell’esercizio fisico

Shock:
caduta patologica della pressione. Qualcuno distingue tra collasso, una caduta
presso ria reversibile, e shock, una caduta presso ria irreversibile.
 Quando la pressione cade, c’è minore stimolazione dei barorecettori, che
attivano meno il vago e inibiscono meno il simpatico. Abbiamo una stimolazione
cardiaca e vasocostrizione, ma poiché lo shock si accompagna anche ad una riduzione
delle gettate sistoliche, con minore stimolazione dei barorecettori: la risposta è enche
quella dell’attivazione del sistema renina- angiotensina- aldosterone (attivata da una
maggior attivazione simpatica e diminuzione della filtrazione a livello glomerulare),
con ritenzione di sali ed acqua. Nello shock il simpatico è molto stimolato, ma
difficilmente si ha un recupero valido della pressione, poiché l’attivazione simpatica
agisce sui vasi di resistenza pre e post capillare, ma sui vasi di resistenza precapillare
il simpatico è ostacolato dai cataboliti prodotti dal muscolo ipossico, mentre agisce in
modo indisturbato sui vasi di resistenza post capillare. Nel capillare arriva più
sangue, (vasodilatazione metabolica precapillare) di quanto non ne esca
(vasocostrizione nervosa post capillare). La pressione nel capillare aumenta, e con
essa le pressione di filtrazione netta lungo tutto il capillare, e il letto circolatorio
perde ulteriormente liquido. La scarica simpatica è inefficace sulle resistenze
precapillari ed è efficace sulle post capillari, creando uno squilibrio tra la quantità di
sangue in entrata e in uscita dal capillare. Questo porta ad un aumento della pressione
nel capillare, malgrado la pressione sistemica sia ridotta, e una maggiore
concentrazione, una ulteriore perdita di liquido e un ulteriore aggravamento della
caduta presso ria.

Sompenso cardiaco: è già stato trattato

Vengono meno i riflessi barocettori, vasocostrizione e ritenzione di liquidi che
nello scompenso evoca la legge di Laplace.

I recettori considerati più frequentemente nell’apparato cardiovascolare sono i

recettori aortici e quelli carotidei. Quando parliamo di recettori aortici, non ci
riferiamo solo a quelli nell’arco aortico, vicino all’origine della succlavia di sinistra,
ma anche a quelli che si trovano vicino alla succlavia di destra e si trovano
nell’arteria anonima. Abbiamo anche dei barorecettori cardiaci, cioè atriali e
ventricolari, che mandano le loro fibre lungo il nervo vago.
I recettori ventricolari sono attivati da una messa in tensione del miocardio
durante la sistole isovolumica.
Tra i recettori striali, occorre distinguere tra i recettori di Paintal e i recettori a
fibre C.
Per parlare dei recettori di Paintal occorre parlare del riflesso di Bainbridge (non
era preso sul serio, poiché disturbava il concetto generale). Bainbridge notò che uno
stiramento dell’atrio di destra, anziché determinare una riduzione delle resistenze
periferiche totali, faceva aumentare la frequenza cardiaca (egli aveva notato
soprattutto un aumento della frequenza). Questo disturbava, poiché un riflesso da
stiramento non può far aumentare, ma diminuire la frequenza.
Linden ha scoperto che la distensione dell’atrio determina aumento della
frequenza cardiaca e aumento della diuresi. Ha visto poi che l’aumento della
frequenza cardiaca avviene non per prevalente inibizione vagale, ma per esclusiva
attivazione del simpatico. Le fibre simpatiche attivate erano esclusivamente fibre
simpatiche dirette a nodo del seno.
I recettori C agiscono come gli altri: se stimolati, danno diminuzione della
frequenza cardiaca e delle resistenze o vasodilatazione, ma hanno una soglia di
stimolazione molto più alta dei recettori di Paintal, così alta che i normali stiramenti
dell’atrio attivano i recettori di Paintal e non i recettori C.
Torniamo alla stimolazione dei recettori di Paintal. La loro stimolazione può
anche dare aumento della diuresi. Linden nota che l’aumento della diuresi si
accompagnava ad una dilatazione dei vasi renali. In effetti, se c’è vasodilatazione dei
vasi renali, c’è aumento della filtrazione glomerulare e quindi della diuresi. La
stimolazione degli stessi recettori non dava una risposta univoca del simpatico:
l’attivazione delle fibre simpatiche dirette al nodo del seno e, se c’era
vasodilatazione, inibizione delle fibre simpatiche dirette al rene. Per veder se
l’aumento della diuresi era dovuto a vasodilatazione renale ha reciso le fibre
simpatiche dirette al rene: distendendo l’atrio, ha visto che la diuresi aumentava di
meno, ma comunque aumentava.
Ma allora l’aumento della diuresi può essere causata da un blocco della
secrezione di ormone antidiuretico da parte dell’ipotalamo posteriore? Ha prodotto
una lesione dell’ipotalamo posteriore (che ha coinvolto il nucleo sopraottico e
l’ipotalamo posteriore). Distendendo l’atrio, si aveva ancora aumento della diuresi,
inferiore a quello che si sarebbe potuto avere con l’asse integro, ma sempre presente.
Nello stesso tempo, erano stati scoperti gli atriopeptidi, cioè dei peptici ad azione
ormonale, liberati dalla parete degli atri, sia destri che sinistri. Si è pensato che questi
atriopeptidi, che hanno un’azione natriuretica, cioè riducono l’assorbimento del
sodio, e quindi di acqua, fossero responsabili dell’aumento della diuresi, se c’era
distensione dell’atrio. Linden ha pensato di tagliare il vago: c’era diminuzione della
diuresi, ma questa non scompariva. Il fatto che la diuresi non scomparisse,
confermava anche l’azione degli atriopeptidi, o dell’ormone natriuretico. Se l’azione
era maggiore a vaghi integri, pur in presenza di lesione dell’ipotalamo posteriore,
vuol dire che il vago evocava un qualcosa che fosse responsabile della risposta
natriuretica. Linden ha parlato di un ormone di natura sconosciuta prodotto dal nostro
sistema nervoso. Negli ultimi anni novanta è stata scoperta la adrenomedullina, che è
un ormone che favorisce l’eliminazione di sodio e acqua e che si riteneva il terzo
ormone prodotto dalla midollare surrenale. Successivamente si è visto che non era
liberata solo dalla midollare surrenale, ma da tutti i tessuti ed era quindi ubiquitaria.
E’ probabile che l’azione dei recettori di Paintal sulla diuresi sia in parte esplicata
attraverso la adrenomedullina.
Noi stimoliamo l’atrio: abbiamo un aumento della scarica del simpatico al nodo
del seno, una diminuzione della scarica simpatica al rene (vasodilatazione e aumento
della diuresi), una inibizione attraverso il vago della stimolazione all’ipotalamo
posteriore, una liberazione di atriopeptidi dal miocardio atriale e, attraverso il vago
(solo via afferente), una maggior produzione di adrenomedullina. Tutti questi fattori
contribuiscono ad aumentare la diuresi.
 Perché i recettori di Paintal sono distinti in A e in B? a seconda del momento in
cui scaricano. Osserviamo una curva di pressione atriale. Gli A scaricano in
corrispondenza della sistole atriale, i B nel momento di massima distensione
dell’atrio. Gli A sarebbero attivati dalla contrazione, i B dalla massima distensione
dell’atrio.
Linden ha messo dei palloncini in un preparato sperimentale nel punto in cui le
vene polmonari si aprono nell’atrio sinistro. I recettori A sarebbero stimolati solo da
una contrazione, che dovrebbe essere trasmessa alle vene polmonari. In realtà questi
recettori sono diversi solo nella localizzazione, perché se l’atrio è disteso A e B si
trovano nella cavità atriale e sono entrambi stimolati dalla distensione.
I recettori di Paintal hanno una funzione che è quella di aiutare l’atrio a smaltire
l’eccesso di sangue che si può accumulare nello scompenso. In questa situazione, c’è
il tentativo di recuperare sodio e acqua 8sistema renina- angiotensina- aldosterone),
che può essere visto finalisticamente come un tentativo di aumentare la distensione
cardiaca e usare al meglio la legge di Starling (ma lo scompenso nasce quando la
legge di Starling non vale più per le eccessive dimensioni cardiache). Quello che
dovrebbe essere un meccanismo che porta al compenso, in realtà aggrava lo
scompenso. Questa situazione è bilanciata dall’effetto di Paintal che, aumentando la
frequenza, cerca di svuotare l’atrio del troppo sangue accumulato. Non bisogna però
interpretare tutto ciò in senso finalistico.
Altri barorecettori si trovano nella arteria polmonare e nei suoi rami. Sono
recettori a bassa pressione. Hanno una soglia più bassa, compatibile con la pressione
nell’arteria polmonare, che vale1/6 di quella aortica.
La risposta è una diminuzione della frequenza e della resistenza. Mandano le
afferente lungo il vago e usano i centri descritti per i recettori aortici e carotidei.
Occorre considerare i chemorecettori. Sono già stati trattati a proposito del
controllo della pressione. Mentre i barorecettori proteggono contro caduta e aumento
della pressione, i chemorecettori proteggono solo dalla caduta. Sono attivati da
abbassamento della PO2, da un aumento della PCO2 e dalla diminuzione del Ph. Lo
stimolo fisiologico che più di tutti li attiva è la diminuzione della PO2 nel sangue.
Infatti la diminuzione della PO2 avviene rapidamente, mentre l’aumento della PCO2
è molto lento. La PCO2 non riesce a fare funzionare i chemorecettori, poiché questi
hanno già iniziato a funzionare per azione della PO2.
La risposta è un aumento della frequenza e delle resistenze (opposta ai
barocettori). L’azione dei chemorecettori sull’aumento delle resistenze è diretto,
mentre sull’aumento della frequenza è indiretto. Se noi stimoliamo i chemorecettori,
impedendo la loro azione fondamentale di aumentare la ventilazione polmonare
(preparato curarizzato, con ventilazione a pompa), vediamo un aumento delle
resistenza, ma una diminuzione della frequenza. L’aumento della frequenza non è una
risposta diretta della stimolazione dei chemorecettori, ma mediata dall’aumento della
ventilazione. Con l’aumento della ventilazione, sono stimolati recettori nella pleura
viscerale e nel parenchima polmonare più periferico, e quindi aumenta la frequenza
cardiaca.
 La stimolazione ei chemocettori avviene anche per una ridotta perfusione di
sangue alle cellule chemosensibili, cioè quando la pressione è drasticamente
diminuita. Al contrario dei barocettori, i chemorecettori sono stmolati solo in
condizioni di emergenza: sono recettori che normalmente non sono stimolati, ma
possono essere stimolati durante il sonno e sono responsabili delle onde di III ordine
già descritte.
Vediamo un esperimento: prendiamo due modelli sperimentali, e lasciamo uno
in condizioni normali di pressione e recidiamo i vaghi e il nervo del seno carotideo.
La pressione aumenta.
Provo ad abbassare la pressione salassando l’animale, in modo che la pressione
scenda al di sotto della soglia dei barorecettori. A questo punto, taglio vaghi e
glossofaringei, nei quali ho le fibre del baro e dei chemorecettori. La pressione crolla
completamente: non ci sono più né i recettori normalmente stimolati né quelli di
emergenza.
RECETTORI ADRENERGICI CARDIO- VASCOLARI:
Sono i recettori alfa (stimolati soprattutto da noradrenalina e fenilefrina) e i
recettori beta (stimolati da adrenalina).
I recettori alfa si trovano sui vasi e si dividono in alfa1 e alfa2. a carico dei vasi
la stimolazione alfa determina vasocostrizione. Immaginiamo una fibra simpatica
post gangliare che prende contatto sinaptico con una fibrocellula muscolare liscia. I
recettori presinaptici si trovano sulle fibre nervose e sono alfa1 e 2. sono attivati da
noradrenalina e riducono la liberazione di oradrenalina a livello delle sinapsi.
I recettori post sinaptici possono essere intrasinaptici (a livello della sinapsi) o
extra- sinaptici (a livello della sinapsi). I recettori alfa1 sono intrasinaptici e sono
attivati dalla liberazione di noradrenalina e determinano vasocostrizione.
Gli alfa2, se stimolati, danno vasocostrizione, ma poichè sono extrasinaptici,
danno questo effetto o per overflow di noradrenalina o da noradrenalina e adrenalina
circolante.
I recettori alfa2 simili sono nel vaso, ma non sulle fibrocellule muscolari lisce,
ma sulle cellule endoteliali dei vasi, soprattutto coronarici. Inducono liberazione di
NO e quindi hanno un effetto vasodilatatore. L’effetto finale della stimolazione alfa è
la vasocostrizione.
 Fisiologia
30 Marzo 2004

I recettori α1 e α2 possono essere presinaptici o postsinaptici.

Quelli postsinaptici si dividono in intrasinaptici ed extrasinaptici.
I recettori presinaptici sono di tipo α1 e α2 e rispondono alla noradrenalina, in genere quella che
c’è in circolo, riducendo la liberazione della stessa dalla terminazione simpatica postgangliare. Al
contrario, i recettori postgangliari sono α1 intrasinaptici e α2 extrasinaptici entrambi sulla
fibrocellula muscolare liscia. Quelli intrasinaptici sono di tipo α1 e quelli extrasinaptici di tipo α2.
La stimolazione di questi recettori determina vasocostrizione mentre la stimolazione di quelli
presinaptici determina una sorta di feed-back negativo che limita l’attivazione di quelli
postsinaptici.
I primi ad essere attivati di quelli postsinaptici sono ovviamente gli α1 che si trovano sulla
membrana nel tratto immediatamente subsinaptico.. La stimolazione dei recettori α2, che pure come
la stimolazione degli α1 determina vasocostrizione e contrazione della cellula, avviene ad opera o di
noradrenalina o delle catecolamine noradrenalina e adrenalina circolanti, cioè quelle prodotte dalle
surrenali. Abbiamo ancora dei recettori α2 simili, i quali sono situati nell’endotelio dei vasi; questi
recettori α2 simili quando sono stimolati, per lo più dalle catecolamine cellulari, inducono la cellula
endoteliale a produrre ossido nitrico. La loro azione è comunque di vasodilatazione..
Quindi noi vediamo che nei recettori α c’è un’azione vasocostrittrice sicura da parte di quelli
postsinaptici, un’azione che limita la vasocostrizione da parte di quelli presinaptici, che,
diminuendo la liberazione della noradrenalina dalla terminazione, limitano ovviamente la
vasocostrizione. Abbiamo vasodilatazione se la stimolazione è a carico degli α2 endoteliali.
Questo può creare qualche confusione se noi non sapessimo che l’effetto prevalente netto di tutto
questo bilanciamento e controbilanciamento finisce per essere una vasocostrizione;
in altre parole, i recettori che hanno la meglio tra tutti i recettori α che sono stati descritti ,sono
quelli in posizione postsinaptica.
I recettori α2 miocardici (sono molto poco importanti) hanno un’azione che fa aumentare la
contrattilità cardiaca al pari della stimolazione dei recettori β; però qualcuno che aveva studiato
l’azione sulla contrattilità (Ceses ?) ha visto che questa , mentre aumenta notevolmente per la
stimolazione dei recettori β, per la stimolazione dei recettori α2 miocardici può aumentare sì e no
del 4-5%. Quindi è un effetto praticamente trascurabile. In ogni caso, come sintesi di tutto questo
noi potremmo avere questo quadro: i recettori α sono a livello vascolare (i recettori α cardiaci sono
pochissimo importanti ) dove esercitano un effetto vasocostrittore. (TABELLA)
Molto più importanti sono invece i recettori β per quello che riguarda il cuore. I recettori α sono i
responsabili della prevalenza del tono simpatico sui vasi. I recettori β sono soprattutto importanti
per il cuore e per il circolo coronario; questi si dividono in β1, β2 e negli ultimi anni sono stati
anche identificati i recettori β3. Un tempo si riteneva che i β1 fossero i recettori reperibili a livello
cardiaco (il nodo del seno dove accelerano la frequenza, il miocardio striale, il miocardio
ventricolare dove aumentano la contrattilità e l’eccitabilità , a livello del nodo atrio-ventricolare del
sistema di conduzione dove aumentano la velocità di conduzione). I β2 invece, erano considerati
essere presenti sui vasi e in particolare sui vasi coronarici. Sui vasi del circolo sistemico
sembrerebbe che i β2 siano presenti soltanto sui vasi diretti ai muscoli scheletrici.
Una volta si dicevano i recettori β1 cardiaci e β2 vascolari. Adesso le cose non sono più tanto
semplici in quanto sul cuore noi abbiamo sia β1 che β2, sui vasi coronarici abbiamo sia β1 che β2..
La distinzione tra i recettori β1 e β2 deriva dai farmaci specifici che sono loro attivatori o bloccanti .
A livello specifico del cuore e dei vasi non esiste un’azione diversa dai β1 e dai β2.
Per quello che riguarda il circolo coronarico si ritiene adesso che, mentre i recettori β2 (quelli
classici vascolari) interessano i vasi di resistenza precapillare, i β1 interessano le arterie più grosse(
non quelle proprio sottoendocardiche ma quelle divisioni delle sottoendocardiche che non sono
ancora arteriole precapillari )
 La stimolazione dei recettori β vascolari provoca vasodilatazione sia a livello coronarico , sia a
livello muscolare. I recettori β coronarici sono tutti postsinaptici extrasinaptici , vale a dire, la
liberazione della noradrenalina dalla terminazione simpatica postgangliare non incontra
immediatamente i recettori β; incontra i recettori di tipo α1 e per questo c’è bisogno o di un eccesso
di noradrenalina secreta dalla terminazione o delle catecolamine circolanti. Nel 1996 sono stati
identificati dei recettori di tipo β3; questi avrebbero una collocazione sul miocardio e svolgerebbero
un’azione di riduzione della contrattilità cioè inotropa negativa. Questi β3 sarebbero soprattutto
numerosi in caso di insufficienza e di scompenso cardiaco.

Confrontiamo l’azione dei recettori cardiaci di tipo β con quella della stimolazione vagale: abbiamo
un’anagramma(??) che potrebbe essere quella del nodo del seno come quella di una parte del
miocardio(è necessario tenere presente questa doppia possibilità). Abbiamo la stimolazione di
questi recettori (che qui sono indicati come β1, i tipici recettori cardiaci, come venivano chiamati
una volta, stimolati dalla noradrenalina) i quali attivano una proteina Gs, stimolatrice, che a sua
volta attiva la adenilato ciclasi della membrana. Recettore, proteina G, adenilato ciclasi si trovano
tutti quanti nella membrana. L’adenilato ciclasi trasforma l’ATP in cAMP. Il cAMP a questo punto
può avere 2 effetti : uno diretto sui canali del sodio e uno mediato da proteina chinasi che attiva
invece i canali del calcio. La proteina chinasi attiva anche la pompa per il calcio regolata da
fosfolambano che troviamo sul reticolo sarcoplasmatico. Nel meccanismo di accoppiamento
stiramento-contrazione, nel rilasciamento il calcio che si è unito ala troponina viene pompato nel
reticolo sarcoplasmatico da questa pompa regolata dal fosfolambano. Questo significa che il
rilasciamento non è un fenomeno passivo e che tutti gli effetti inotropi positivi sono anche lusitropi
positivi (cioè va ad aumentare lo sviluppo della pressione, ma va anche ad aumentare la velocità di
rilasciamento).
L’adenilato ciclasi direttamente attiva i canali per il sodio; in una fibra miocardica il simpatico
accelera la velocità di depolarizzazione riducendo il periodo refrattario e facendo diminuire la
durata del potenziale di azione(accelerando una delle fasi del potenziale di azione cioè la fase zero.
Questa fase può essere accelerata grazie all’apertura dei canali per il sodio). Attraverso la proteina
chinasi apre anche i canali per il calcio. Immaginiamo di essere a livello del nodo dl seno dove si
può osservare come l’apertura dei canali per il sodio e per il calcio determini lo sviluppo del pre-
potenziale.
Ecco quindi il meccanismo di azione del simpatico sulla frequenza cardiaca. A livello miocardico
l’apertura di canali per il calcio determina aumento della contrattilità, effetto inotropo positivo,
mentre la contemporanea attivazione della pompa per il calcio del reticolo sarcoplasmatico attiva il
rilasciamento: quindi assieme all’azione inotropa positiva abbiamo anche quella lusitropa positiva,
cioè l’accelerazione di tutto l’evento si contrappone al rilasciamento.
Immaginiamo che questa sia la membrana del nodo del seno o del miocardio atriale o anche del
nodo atrioventricolare( non certo del miocardio ventricolare). Sono presenti dei recettori per
l’acetilcolina detti muscarinici perché sono anche attivati dalla muscarina . Questi anziché attivare
attraverso una proteina Gi inibitrice, inibiscono l’adenilato ciclasi, quindi provocano esattamente gli
effetti opposti a quelli della attivazione della adenilato ciclasi che sono dovuti alla stimolazione
adrenergica..L’azione dell’acetilcolina, sempre attraverso recettori muscarinici, attiva anche una
proteina Gk che fa aprire i canali per il potassio. L’apertura dei canali per il potassio provoca
iperpolarizzazione e questa ha un notevole effetto sulla frequenza cardiaca; la riduzione della
frequenza cardiaca ottenuta con la stimolazione vagale è mediata dall’apertura dei canali per il
potassio. Anche la non attivazione dei canali per il sodio e dei canali per il calcio contribuisce a
ridurre la pendenza e rendere più piatta la fase di depolarizzazione o di pre-potenziale .

I recettori α sono recettori vascolari. La noradrenalina agisce sui recettori α vascolari; la loro
azione è bloccata dalla pentolamina. Il recettore α attraverso una proteina G specifica, che non è né
attivatrice né inibitrice dell’adenilato ciclasi, né attivatrice dei canali per il potassio, determina da
un lato apertura di canali per il calcio, dall’altro lato determina l’attivazione di una fosfolipasi C
ancora presente nella [Link] fosfolipasi C trasforma il fosfoinositolo difosfato PIP2 in
diacilglicerolo e inositoltrifosfato . L’inositoltrifosfato agisce sul rudimentale reticolo
sarcoplasmatico della fibrocellula muscolare liscia inducendolo a liberare il calcio. Nello stesso
tempo del calcio è entrato nella fibra in quanto la proteina G attiva questi canali del calcio che ,
giacchè attivati da una proteina immediatamente attivata a sua volta dal recettore α , sono chiamati
receptor operating channels, canali operati da recettore. Il recettore apre immediatamente questi
canali. All’ingresso di calcio si accompagnano l’ingresso di ioni positivi e la fuoriuscita di ioni
negativi; questo riduce l’ampiezza del potenziale di membrana a riposo e si può vedere che in
corrispondenza della terminazione simpatica abbiamo questa riduzione di ampiezza del potenziale
di membrana a riposo che diventa meno negativo. La sigla EJP indica excitatory junctional
potenzial, ( la riduzione di ampiezza del potenziale di membrana a riposo è detta) potenziale
giunzionale eccitatorio. Quando l’ampiezza del potenziale di membrana a riposo si riduce, vengono
attivati i canali per il calcio che sono voltage operating channels .
Esistono dunque receptor operating channels e voltage operating channels.
L’apertura dei voltage operating channels fa anche entrare del calcio all’interno dalla cellula. Il
calcio intracellulare aumenta in concentrazione perché entrato dai canali ed è stato liberato dal
reticolo sarcoplasmatico per azione dell’inositolotrifosfato.
A questo punto, una delle caratteristiche della fibrocellula muscolare liscia è di non possedere della
troponina. Gli ioni calcio si legano pertanto alla calmodulina per formare la calcio-calmodulina.
Questa agisce sulla myosine light chain chinase la quale determina una fosforilazione della miosina;
qui l’accoppiamento eccitamento-contrazione è leggermente diverso dal muscolo scheletrico. Ma
quando abbiamo la fosforilazione della miosina otteniamo lo scorrimento dei filamenti e di
conseguenza la contrazione. Ecco come la noradrenalina attraverso questa cascata di eventi, alcuni
dei quali sono anche paralleli, provoca alla fine la contrazione della fibrocellula muscolare liscia e
con questa la vasocostrizione.

Azione della noradrenalina sui recettori β cardiaci e sui recettori β vascolari.

La stimolazione di recettori β provoca aumento della contrattilità del miocardio ma provoca
vasodilatazione ovvero rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce. Sono due effetti opposti;
quindi come è possibile che lo stesso neurotrasmettitore agendo sugli stessi recettori determini un
effetto opposto tra il miocardio e i vasi? Ciò è possibile in quanto, mentre l’attivazione dei recettori
β nel miocardio porta ad apertura dei canali per il calcio, nella fibrocellula muscolare liscia porta ad
attivazione della pompa del calcio. Mentre i canali favoriscono l’ingresso del calcio nella fibra, la
pompa del calcio estromette gli ioni calcio dalla fibra. Ne consegue che se il recettore β si trova sul
miocardio, facendo entrare calcio, ne determina contrazione; se si trova sulla fibrocellula muscolare
liscia, facendo uscire il calcio per l’azione della pompa, determina il rilasciamento della fibra.
Osserviamo le cascate di eventi. La noradrenalina determina aumento della concentrazione
dell’AMP ciclico il quale apre, attraverso la proteina chinasi, i canali per il calcio che fa aumentare
la contrattilità.
Se ci troviamo nella parete vasale anziché la noradrenalina viene presa l’adrenalina; questo perché
l’adrenalina è prevalentemente affine ai recettori β mentre la noradrenalina prevalentemente affine
per i recettori α. Quello che noi vediamo a causa della noradrenalina, lo possiamo vedere anche a
causa dell’adrenalina. Abbiamo dunque l’adrenalina, che immaginiamo sia circolante (ma se fosse
noradrenalina liberata dalle terminazioni simpatiche l’effetto sarebbe lo stesso), che agisce su
recettori che , essendo vascolari, sono stati semplificati come β2.
La proteina Gs stimolante attiva l’adenilato ciclasi che a sua volta trasforma l’ATP in cAMP. Il
processo è esattamente uguale a quello già trattato. In entrambi i casi abbiamo attivazione
dell’adenilato ciclasi e aumento della concentrazione intracellulare di cAMP. Il cAMP agisce su una
proteina chinasi specifica detta proteina chinasi A la quale, mentre continua ad attivare la pompa
per il recupero del calcio nel reticolo sarcoplasmatico, attiva anche un’altra pompa che estromette il
calcio dalla membrana; praticamente fa diminuire la concentrazione intracellulare di calcio.
La contrazione delle fibrocellule muscolari lisce è una po’ diversa dalla contrazione del muscolo
scheletrico: nel muscolo scheletrico, se vogliamo una contrazione prolungata, dobbiamo avere il
tetano che non è altro se non la sommazione e fusione di scosse singole. Nella fibrocellula
muscolare liscia, invece, la cellula è capace, senza che vi sia una scarica di impulsi ad alta
frequenza, a mantenere per un certo tempo il suo stato di contrazione.
La contrazione del muscolo liscio è molto più lunga della scossa singola del muscolo scheletrico;
dura molto senza bisogno di un susseguirsi di stimoli e di scosse singole che si sommano E’ il
cosiddetto fenomeno del chiavistello: nel momento in cui abbiamo i ponti crociati che collegano
l’actina con la miosina, questi non aspettano a dare l’impulso per riagganciarsi, ma rimangono
agganciati. Se a questo punto il calcio viene estromesso dalla cellula, all’esterno, e viene re-inviato
al reticolo sarcoplasmatico, il muscolo perde il suo tono o lo vede diminuire. In questa situazione la
pompa del calcio situata sul reticolo sarcoplasmatico favorisce il rilasciamento di quella che
sostanzialmente per il miocardio è la scossa singola. L’onda di pressione ventricolare è generata
dalla scossa singola del miocardio. Neanche la fibrocellula muscolare liscia non si depolarizza ma,
fino a che c’è il calcio nel citoplasma legato alla calmodulina in forma di calcio-calmodulina, il
muscolo rimane contratto. Quando questo viene espulso sia dal reticolo sarcoplasmatico (attraverso
la pompa regolata dal fosfolambano), sia al di fuori della cellula, il muscolo finisce per rilasciarsi e
allora ecco che si verifica la vasodilatazione. La differenza da ricordare sta nell’esito finale di
queste due cascate di segnali:a livello miocardio, apertura dei canali del calcio, a livello vascolare,
attivazione della pompa per il calcio.

I tre tipi di contrazione

- del muscolo scheletrico
- del miocardio
- della fibrocellula muscolare liscia
Nel muscolo scheletrico la contrazione può essere a scossa singola o a tetano incompleto o a tetano
completo. Il tetano completo non è altro che sommazione e fusione di scosse singole permesse
dall’elevata frequenza di stimolazione in un tessuto in cui il potenziale di azione è così breve da
confinare tutto il periodo di refrattarietà nella latenza che va dall’applicazione dello stimolo
all’inizio della contrazione miocardica.
La contrazione del miocardio è una contrazione a scossa singola. L’ingresso del calcio avviene
durante il plateau del potenziale di azione e fuoriesce quando il potenziale di azione si rilascia e
sulla membrana della fibra muscolare si attiva la pompa per il calcio e lo scambiatore calcio-sodio.
Abbiamo dunque una scossa singola abbastanza duratura nel tempo in cui il calcio entra nella
miofibrilla ed esce da questa attraverso la membrana o per portarsi nel reticolo sarcoplasmatico nel
quale viene pompato attivamente dalla pompa dipendente dal fosfolambano.
Nella fibrocellula muscolare liscia non abbiamo né tetano né una scossa singola di questo tipo ma
abbiamo una scossa singola che dura molto di più, per cui la fibrocellula muscolare liscia si trova
come in uno stato di tono. Quando c’è l’ingresso di calcio si sviluppa la tensione, poi rimane la
tensione provocata per tutto il tempo che c’è il calcio all’interno. Durante tutto questo periodo il
calcio intracellulare è ad una concentrazione elevata. Se noi abbassiamo stabilmente la
concentrazione del calcio, il cuore continua a contrarsi ma in modo più debole. Se invece riduciamo
il calcio intracellulare, attivando la pompa per il calcio, è la tensione di tutta la contrazione che
diminuisce, per tutto il tempo di usura(?). Quindi se noi riduciamo li calcio intracellulare, perché
inibiamo i canali per il calcio, le contrazioni possono farsi più deboli, ma si susseguono ancora allo
stesso modo di prima; se invece riduciamo il calcio, la tensione sviluppata diminuisce e se
riduciamo molto non c’è più tensione sviluppata e il muscolo liscio rimane rilasciato. Mentre qui
l’aumento dell’ingresso del calcio rende le contrazioni più ampie , qui invece la fuoriuscita di
calcio, regolata sempre dalla noradrenalina, che trova la pompa sulla membrana da attivare, abbassa
lo stato di contrazione fino a diventare liscia(?). Il fenomeno del chiavistello è il fenomeno per cui,
quando i ponti trasversi sono attivati, rimangono inseriti e bloccano il muscolo liscio in quella
condizione di contrazione.

Azione dell’acetilcolina sulle fibrocellule muscolari lisce

L’acetilcolina è il mediatore chimico del parasimpatico. Se noi stimoliamo il vago in un cuore
fibrillato in cui cioè il vago non può determinare né riduzione della frequenza cardiaca, né riduzione
della sua contrattilità ,vediamo che l’azione del vago genera un modesto aumento del flusso che
significa una modesta vasodilatazione e una modesta caduta delle resistenze vascolari.
Abbiamo un’innervazione colinergica ad opera di fibre contenute nel glossofaringeo e nel vago
anche per i vasi che perfondono le ghiandole salivari, abbiamo un’innervazione colinergica ad opera
del parasimpatico sacrale nei corpi cavernosi nei genitali.
L’acetilcolina apre i canali per il potassio di conseguenza determina rilasciamento dell’endotelio
muscolare liscio. Aumentando la permeabilità al potassio la fibrocellula muscolare liscia diventa
iperpolarizzata e va più difficilmente incontro alla contrazione. Figura che mostra la relazione tra il
potenziale di membrana a riposo e la tensione delle fibrocellule muscolari lisce. Il potenziale di
membrana a riposo in condizioni normali non è elevatissimo per le fibrocellule muscolari lisce
(attorno a 20- 30 mV) e se noi a 20-30 mV abbiamo questo livello di tensione, aumentando la
polarizzazione (aprendo i canali per il potassio) otteniamo una progressiva diminuzione della
tensione. Ecco il meccanismo con cui il parasimpatico vasodilata. Attenzione a non dire che il
vago è un nervo vasodilatatore; non lo è per il fatto che non innerva nessun vaso al di fuori del
circolo coronarico. Sul circolo coronarico ha una vasodilatazione modestissima che è sempre
contrastata e soverchiata dall’effetto che il vago ha nel ridurre il metabolismo miocardio attraverso
una riduzione e della frequenza cardiaca e della contrattilità dei suoi atrii. Non può dunque essere
considerato un nervo vasodilatatore perché non esplica alcuna azione vasodilatatrice se non a carico
del circolo coronarico ma in condizioni sperimentali apposite in cui questo vuol essere messo in
evidenza. Se noi stimoliamo il vago il flusso coronarico diminuisce .

Fin’ora si è parlato di fibre adrenergiche e di fibre colinergiche. Nel simpatico esistono anche delle
fibre NAC che significa non colinergiche e non adrenergiche; queste fibre (ogni tanto ne vengono
scoperte di nuove) liberano o ossido nitrico o dei neuropeptidi. NO ha azione vasodilatatrice, alcuni
neuropeptidi hanno azione vasodilatatrice, altri vasocostrittrice. Di particolare interesse è il
neuropeptide Y che ha un’azione vasocostrittrice. Se consideriamo un territorio, ad esempio il
mesenterico, dove il simpatico produce una chiara vasocostrizione, possiamo bloccare tutte le
terminazioni α, stimoliamo il simpatico e osserviamo che c’è ancora una residua vasocostrizione;
questa non può essere attribuita alla noradrenalina ma viene attribuita alla liberazione del
neuropeptide X (?). Nelle fibre del simpatico alcune sono anche liberatrici dell’ossido nitrico ( le
troviamo ad esempio a livello del circolo coronarico). NO che si libera da queste terminazioni
determina una certa vasodilatazione. Abbiamo ancora delle fibre che liberano ATP e possono avere
un’azione diversa.
Parlando del simpatico vasodilatatore ,che agisce prevalentemente sui vasi dei muscoli scheletrici,
sì è detto che attualmente l’esistenza di questa fibre viene messa in dubbio. Tuttavia questa
vasodilatazione di natura nervosa è realmente presente nei muscoli scheletrici. Da che cosa può
dunque derivare? Potrebbe derivare principalmente dalle resistenze di recettori β nelle fibrocellule
muscolari lisce nei vasi di resistenza. Non è escluso che ci siano anche delle fibre dirette ai muscoli
che liberino NO. Ma se noi neghiamo la presenza di fibre del simpatico vasodilatatore, dobbiamo
postulare l’esistenza di fibre simpatiche adrenergiche che abbiano la possibilità di agire su dei
recettori β1 ad azione vasodilatatrice per l’attivazione della pompa del calcio.

I muscoli scheletrici rappresentano il 40 % del peso corporeo; questo significa che variazioni delle
resistenze a questo livello possono agire sulle resistenze periferiche totali. Per cui il circolo
muscolare è importante nell’economia generale di tutto il sistema cardiovascolare. La singolarità
del flusso diretto ai muscoli scheletrici sta nella differenza che c’è tra il flusso del muscolo a riposo
e il flusso del muscolo in attività. Il muscolo a riposo ha un flusso di 1-3 ml/100gdi tessuto
muscolare al minuto, in condizioni di attività questo flusso sale a 60-70ml/100g/min con un
incremento che può essere del 2000%.
Precisiamo quindi, in un preparato sperimentale (???)…
Si vedeva che il flusso raddoppiava ,aumentava del 100% ovvero da 1-3 ml/100g/min si saliva a 2-
6 ml/100g/min; questo non era però l’aumento che avremmo immaginato. Poi si sono osservati altri
due fenomeni: l’aumento del flusso in un muscolo scheletrico che è in attività avviene in due
[Link]’inizio dell’attività fisica o addirittura nella fase preparatoria dell’attività fisica se questo
richiede un certo stato emozionale, come nell’atleta che sta per iniziare una gara. In questo caso li
flusso può arrivare a circa 20ml/100g/min., che però sono ancora ben lontani dai 70-80
ml/100g/min che si raggiungono all’apice dell’esercizio. Si ha una vasodilatazione immediata che,
essendo tale, si presuppone essere di natura nervosa. E’ da qui che si è postulato l’intervento di fibre
vasodilatatrici, che potrebbero essere fibre vasodilatatrici colonergiche o potrebbero essere fibre del
simpatico adrenergico che liberano tanta noradrenalina da agire sui recettori β. Su questi recettori
possono poi agire le catecolamine circolanti liberate dalla midollare surrenale. Ma questa
vasodilatazione immediata di natura nervosa o surrenalica è stato visto nella microcircolazione
provocare una vasodilatazione soltanto dell’arteriola precapillare ma non degli sfinteri precapillari.
Questo significa che in condizione di vasodilatazione iniziale nervosa il flusso in più prende la via
del tragitto preferenziale se non dell’anastomosi tra l’arteriola e la venula presenti nella
microcircolazione del muscolo scheletrico. Un flusso che aumenta attraverso l’anastomosi arteriolo-
venulare o attraverso il tragitto preferenziale e che non passa attraverso i capillari, perché non
avviene il rilasciamento degli sfinteri precapillari, dal punto di vista del metabolismo del muscolo è
perfettamente inutile. Tuttavia ha un forte significato emodinamico: nell’esercizio fisico la gettata
cardiaca aumenta e in un qualsiasi soggetto la gettata sistolica e la frequenza possono aumentare a
loro volta in modo da produrre un aumento di 4 volte della gettata cardiaca. Se la gettata cardiaca
aumentasse di 4 volte e le resistenze periferiche rimanessero invariate la pressione salirebbe di 4
volte. Quella vasodilatazione nervosa, inutile dal punto di vista dell’approvvigionamento di
ossigeno e di sostanze nutritive al muscolo è però utile dal punto di vista emodinamico in quanto,
essendo le resistenze muscolari di importanza rilevante in tutte le resistenze periferiche totali, la
vasodilatazione del territorio muscolare impedisce l’aumento della pressione. Certamente con il
perdurare dell’esercizio il muscolo ha bisogno di ossigeno. In condizioni normali solo ¼ dei
capillari sono aperti, ma il muscolo ha bisogno che si aprano gli altri ¾.
A questa vasodilatazione dello sfintere precapillare che arriva con un certo ritardo rispetto all’inizio
dell’esercizio sopravviene il metabolismo stesso del muscolo . L’ipotesi più accreditata è che la
causa fondamentale del rilasciamento dello sfintere precapillare sia la ??? alla fuoriuscita di
potassio ione dalla fibra muscolare.
La fibra consuma più ossigeno e libera potassio; il potassio va nell’interstizio dove, insieme alla
bassa pO2, insieme all’alta pCO2, all’aumentata temperatura, all’acidificazione del mezzo,
all’aumento dell’osmolarità del liquido interstiziale, contribuisce notevolmente alla vasodilatazione
dello sfintere precapillare. L’aumento dell’osmolarità è importante in quanto ,quando aumenta il
metabolismo del muscolo, un certo numero di particelle fisiologicamente(?)attive dà origine ad un
numero di particelle più piccole anch’esse fisiologicamente attive.
La vasodilatazione a livello dei muscoli scheletrici è in un primo tempo di origine nervosa e in un
secondo tempo di origine metabolica. Siamo partiti da un flusso di 1-3 ml/100g/min attraverso una
vasodilatazione nervosa che porta il flusso a 20-30ml /100g/min e siamo arrivati alla
vasodilatazione maiolica che porta il flusso a 70-80 ml/100g/min.
Questi valori valgono per i muscoli a fibre pallide; per i muscoli a fibre rosse, muscoli posturali la
situazione è un po’ diversa: il flusso minimo, di base, per il muscolo a fibre rosse è già molto più
elevato di quello del muscolo a fibre pallide. Si aggira attorno ai 20-30 ml/100g/min; nel max della
contrazione del muscolo a fibre rosse il flusso può salire fino a 150 ml/100g/min.
I muscoli a fibre rosse sono i muscoli posturali; questi non sono attivi solo quando uno sta in
posizione eretta, ma molti sono attivi anche quando si sta seduti. Questi muscoli vanni incontro a
contrazioni subtetaniche a rotazione tra le varie unità motorie. Un’unità motoria è l’insieme delle
fibre innervate dallo stesso motoneurone α. Il numero di queste fibre è in relazione al tipo di
movimento ceh fa il muscolo: se i movimenti sono molto fini possiamo avere delle unità motorie di
2 o 3 fibre muscolari, ma nei muscoli a fibre rosse posturali l’unità motoria può essere di 150-300
fibre. Queste fibre sembra che mantengano un tetano, ma in realtà ciò non avviene: esse vanno a
rotazione incontro a dei tetani incompleti .Immaginiamo di avere un muscolo a fibre rosse che ha un
certo tono muscolare; questo è dovuto al fatto che le varie unità motorie sono sede di risposte di
questo tipo (tetani incompleti)ma sfasate di una unità motoria sull’altra. Se noi mettiamo tante unita
motorie che si alternano in questi tetani incompleti alla fine otteniamo una risposta che nella sua
globalità è liscia e continua. Questa rappresenta appunto il tono del muscolo. Abbiamo muscoli che
mantengono il loro stato di tono per lungo tempo, muscoli che non possono andare incontro a fatica.
Questi non si contraggono mai al massimo delle loro potenzialità, ma si contraggono ad un livello
inferiore . In questo modo per il risultato finale abbiamo una richiesta di ossigeno minore di quella
che potrebbe essere se la contrazione fosse massimale. Ma questa richiesta di ossigeno è già
garantita in condizioni di riposo da un flusso che è di 20-30 ml/100g/min che assicura già nel
muscolo a riposo una riserva di ossigeno. Se poi il muscolo arriva alla max attività, e questo per il
muscolo posturale non succede quasi mai, noi vediamo che il flusso può salire a 100-150
ml/100g/min. Questo enorme flusso è in accordo con l’ esigenza del muscolo posturale di non
andare incontro a fatica. La mancanza di fatica di questi muscoli è assicurata dal loro modo di
comprarsi e anche dai valori più alti del livello max e min di flusso ematico.
 Lezione del 31 marzo
[Link]. Losano

…. il flusso nei vasi è di 3 ml/100 grammi al minuto sale a 20 ,30 nella prima fase di regolazione
nervosa, successivamente a 60,70 , 80 nella regolazione metabolica, ciò accade nei muscoli a
fibre pallide.
Nei muscoli a fibre rosse invece, cioè nei muscoli posturali, che sono quasi sempre in attività e
che in genere non vanno mai incontro a delle contrazioni massimali, abbiamo un flusso nei vasi
di 20, 30 ml/ 100 grammi al minuto e quello completamente vasodilatato fino a 150 ml per 100
grammi al minuto.
Questi valori nei muscoli a fibre rosse sono da considerarsi in relazione al fatto che questi
muscoli non vanno incontro a fatica, per il semplice fatto che non possono andare incontro a
fatica essendo la contrazione di tipo posturale una contrazione che deve essere presente per lo
meno durante il periodo di veglia.
.
Detto questo passiamo al circolo cerebrale.
Il circolo cerebrale è uno dei due circoli che l’organizzazione generale del controllo
cardiovascolare tiene a mantenere a flusso costante malgrado variazioni di pressione. Ho già
detto, fin dall’inizio, che quella che può essere definita la filosofia della regolazione
dell’apparato cardiovascolare è quella di mantenere costante, o casomai legato alle esigenze del
momento, il flusso nella perfusione del miocardio e la perfusione del sistema nervoso centrale,
soprattutto del cervello.
Le varie risposte di allarme o di difesa, soprattutto di fronte a cadute serie della pressione,
tendono a non lasciare cadere il flusso in questi distretti. Dunque il flusso ematico cerebrale si
aggira intorno a 45-55 ml per 100 grammi di tessuto cerebrale al minuto. Se la pressione media
da un valore di 100 ml di mercurio passa a un valore di 200 ml di mercurio, noi ci accorgiamo
che questo flusso rimane pressoché invariato. Anche se la pressione scende fino a 50 ml di
mercurio il flusso tende a rimanere invariato.
Cosa c’è alla base di questo importante controllo? C’è una risposta miogena e una risposta ai gas
respiratori.

Risposta miogena: diminuisce la pressione, abbiamo immediatamente vasodilatazione nel circolo

cerebrale; aumenta la pressione, abbiamo vasocostrizione nel circolo cerebrale.
Voi sapete, e ve lo ricordo adesso,che la risposta miogena è quella risposta per cui l’aumento
della pressione distende le fibrocellule muscolari lisce e le induce a rispondere con una
contrazione. È altrettanto una risposta miogena quella che alla caduta della pressione determina
una detensione delle fibrocellule muscolari lisce della parete vascolare, inducendo in queste fibre
un rilasciamento, una vasodilatazione che permette al flusso di mantenersi costante. A questo
proposito vorrei dire che il flusso cerebrale deve essere, non solo protetto contro le cadute della
pressione per mantenere la perfusione, ma deve anche essere protetto contro gli aumenti di
pressione che, in assenza di controllo del circolo cerebrale, potrebbero portare una distensione
tale dei vasi cerebrali da compromettere la barriera emato-encefalica. Noi abbiamo un aumento
di pressione, se i vasi cerebrali si distendessero, soprattutto sotto l’effetto di un’ elevata pressione
pulsatoria, potremmo avere un aumento della permeabilità della membrana emato-encefalica; la
vasocostrizione con cui i vasi cerebrali rispondono all’aumento di pressione, non solo mantiene
costante il flusso ma impedisce anche la lesione della parete emato-encefalica. Quindi al primo
posto del controllo del circolo cerebrale troviamo il fattore miogeno.

Anche molto importante è il fattore metabolico. Mentre sotto esame, diciamo, è il fattore
nervoso.
Vediamo cos’è il fattore metabolico che vede coinvolti i gas respiratori.
Supponiamo che si creino le condizioni per cui la pressione aumenti e per un certo istante arrivi
più sangue al tessuto cerebrale, nell’interstizio tende ad aumentare la concentrazione e la
pressione arteriosa. Un aumento della concentrazione dell’ossigeno nei liquidi interstiziali
determina una vasocostrizione, impedisce che l’aumento della pressione deputata a questo
maggior flusso e maggior apporto di ossigeno, faccia variare il flusso, il flusso viene riportato
alla norma.

Un altro meccanismo che vede coinvolto il metabolismo dei gas respiratori lo possiamo vedere
quando la pressione scende.
La pressione scende e inizialmente il flusso si riduce nei vasi cerebrali, inizialmente solo, perché
questo ridotto flusso porta ad un accumulo di anidride carbonica che esercita in questo distretto
un effetto vasodilatatore. È nato il dubbio se si trattasse di un aumento della pressione dell’
anidride carbonica in quanto tale o della conseguente diminuzione del pH, cioè dell’acidità, che
l’accumulo di anidride carbonica può portare. È stato visto che la vasodilatazione del circolo
cerebrale può essere prodotta anche semplicemente somministrando soluzioni di bicarbonato. Il
bicarbonato contiene carbonato di sodio, anidride carbonica, ma non ha una reazione acida, ha
una reazione basica. In presenza di reazione basica ma in presenza dell’anidride carbonica
presente nel bicarbonato, si può ottenere vasodilatazione.

Regolazione nervosa.
Questa regolazione nervosa è sempre stata messa in dubbio anche perché non si vedevano delle
fibre nervose che andassero a stimolare le fibrocellule muscolari lisce dei vasi cerebrali. Sì
certo,c’erano delle fibre lungo la carotide interna ma non sembravano sufficienti alla risposta;
d’altra parte sembrava anche che delle stimolazioni generalizzate del simpatico avessero scarso
effetto sul circolo cerebrale. Tuttavia era stato osservato che, stimolando il midollo allungato e
quindi probabilmente la rostral ventrolateral medulla (RVLM), si aveva una certa modesta
vasocostrizione, e che questa vasocostrizione permaneva anche con il taglio del simpatico
cervicale,costituito da quelle fibre del simpatico che salgono dopo essere partiti dai primi 5
segmenti toracici e che vanno a interrompersi nel primo, secondo, terzo ganglio cervicale.
Se si tagliavano le fibre del simpatico cervicale, la stimolazione del midollo allungato continuava
a dare una certa, seppur modesta, risposta vasocostrittrice. Quindi si è pensato che ci fossero
delle fibre vasocostrittrici all’interno del sistema nervoso centrale, che dal bulbo salissero in
qualche modo e si distribuissero. In questi vasi all’inizio non si vedevano fibre simpatiche poi si
sono incominciate a vedere delle terminazioni simpatiche, che interesserebbero non solo i vasi di
resistenza ma anche dei vasi un po’ più grossi.
Negli anni ’90 sono stati fatti alcuni esperimenti con il doppler “trastranico”(?), che ci permette
di misurare il flusso ematico nell’arteria cerebrale media. Nello stesso tempo con il
“finaprex”(?), un apparecchio di cui forse vi ho già parlato, che permette di determinare la
pressione in modo continuo con la registrazione delle curve di pressione…, è possibile
contemporaneamente registrare la pressione arteriosa istante per istante e il flusso dell’arteria
cerebrale media. A dei soggetti preparati in questo modo, soggetti del dipartimento, fra cui anche
il sottoscritto, è stato effettuato il cosiddetto cold pressor test. Esso consiste nel far mettere una
mano in ghiaccio tritato, la sensazione fredda dà, in via riflessa, una stimolazione simpatica; non
è tanto piacevole tenere per 10 minuti una mano nel ghiaccio ma uno ci riesce e la tiene. Cosa
succede come risposta a questa stimolazione simpatica? In tutti i soggetti la pressione è
aumentata e lo si vedeva attraverso quello strumento del “finaprex”. Mentre il doppler
“trastranico” rilevava una modesta o nulla, come nel caso mio, variazione del flusso cerebrale.
Nello stesso istante in cui la pressione arteriosa aumentava, in quello stesso istante,fin dall’inizio,
non c’era più alcuna variazione del flusso cerebrale; il che voleva dire che c’era stata, di fronte a
un aumento della pressione,una vasocostrizione nel circolo cerebrale, era una vasocostrizione
dovuta a una risposta miogena? Dovuta a un aumento della PO2, da un aumento iniziale del
flusso? No perché era immediata, non poteva essere d’altro tipo che di natura miogena. Allora,
facendo il calcolo, pressione: flusso, si è visto che non appena iniziava l’aumento della
pressione, non appena c’era la risposta al cold pressor test, all’immissione della mano nel
ghiaccio tritato, le resistenze vascolari aumentavano; il rapporto pressione su flusso diceva che le
resistenze vascolari aumentavano.
Sulla base di questo abbiamo cercato di sostenere che c’era una possibilità di regolazione
vasocostrittrice, probabilmente del simpatico; un’attivazione simpatica generalizzata
determinava immediatamente una costrizione dei vasi di resistenza del circolo coronario.
Qualcuno ha insinuato che,siccome la registrazione fatta su di me era la più bella, dove il flusso
non si è mosso neanche di un millilitro al minuto, che era dovuto al grado di stenosi dei miei vasi
cerebrali che comunque andassero le cose più di tanto non facevano passare, essendo tutti
otturati da delle placche arteriosclerotiche che avevano ridotto il lume a pochi micron! Questi
sono stati i commenti di persone non benevole!
Dunque abbiamo visto che il circolo cerebrale viene mantenuto costante da risposte miogene, da
risposte metaboliche ai gas respiratori e che probabilmente nel circolo cerebrale ha anche un
ruolo il simpatico.
Ricordo che quando stavamo facendo questi esperimenti, ho detto a quello che era stato il mio
maestro che stavamo facendo ricerche sul controllo nervoso del circolo cerebrale, la sua risposta
è stata un molto scettico “ Buona fortuna!”
Dunque abbiamo visto il controllo del circolo nei muscoli scheletrici e il controllo del circolo
cerebrale.

Adesso vorrei parlare del controllo del circolo nel territorio della mesenterica superiore.
L’intestino tenue è perfuso dal sangue che gli arriva dalla mesenterica superiore con varie
suddivisioni nel mesentere stesso. Dunque questo flusso è un flusso abbastanza elevato, non è
tanto un flusso che debba portare ossigeno all’intestino, sì ne deve portare ma l’intestino tutto
sommato consuma assai poco ossigeno, tant’è vero che se la concentrazione dell’ossigeno nel
sangue arterioso è di 19-20 ml di ossigeno per 100 ml di sangue, nel sangue venoso
mesenterico,quello che confluisce nella vena porta, ne troviamo ancora 17-18, quindi abbiamo
un consumo di ossigeno relativamente modesto soprattutto se rapportato a un flusso che è il 20%
della gettata cardiaca.
È chiaro che questo abbondante flusso è importante per l’assorbimento intestinale, ci deve essere
del sangue che riceve le sostanze che sono state assorbite. Il circolo mesenterico ha normalmente
basse resistenze, ha uno scarso tono simpatico, questo tono simpatico però, scarso a riposo, può
aumentare notevolmente se il simpatico viene stimolato. In questo caso di stimolazione del
simpatico, osserviamo una notevole caduta del flusso mesenterico, che dal 20% può diventare il
5% della gettata cardiaca, e, nello stesso tempo possiamo osservare un aumento della pressione
sistemica. Allora, la prima interpretazione di questo aumento della pressione sistemica in un
circolo di questo tipo,di una certa estensione soprattutto in termini di sangue che riceve, ha fatto
pensare che, anche se le resistenze distrettuali sono poste fra loro in parallelo, l’aumento della
resistenza in un territorio che riceve il 20% della gettata cardiaca possa avere una parte di
influenza sulle resistenze periferiche totali e, come tale, determinare un aumento della pressione.
In realtà è stato poi visto che l’aumento della pressione non è dovuto tanto all’aumento di queste
resistenze, ma è dovuto all’aumento della gettata cardiaca. In che modo? Il territorio
mesenterico ha anche una buona vascolarizzazione venosa, ha molti vasi che fanno capo alla
vena mesenterica che si continua nella vena porta. Quando noi abbiamo una stimolazione del
simpatico, osserviamo che abbiamo un aumento delle resistenze, ma anche una notevole
diminuzione della capacità venosa nel territorio mesenterico, così il sangue, che non può più
essere contenuto in queste vene mesenteriche che riducono la loro capacità, procede verso il
cuore dove fa aumentare la gettata cardiaca. Per cui l’aumento di pressione che noi possiamo
avere in quelle circostanze è dovuto soprattutto ad un aumento della gettata cardiaca. Quand’è
che fisiologicamente avviene questa costrizione nel territorio della mesenterica? Avviene in
particolare nella reazione di allarme e di difesa. Quando noi parliamo di attivazione simpatica
nella reazione di allarme e di difesa, di vasocostrizione per azione del simpatico, ci riferiamo
soprattutto a ciò che avviene nel territorio mesenterico, dove normalmente va una certa quantità
di sangue, la quantità di gettata che va…, ma nello stesso tempo vi è giustamente che avvengono
a carico di tutto il circolo, e che stamattina abbiamo visto avvenire nella circolazione del
muscolo scheletrico, nel momento in cui c’ è una vasocostrizione mesenterica che favorisce
l’aumento della pressione, c’è una vasodilatazione muscolare che devia una notevole quantità di
sangue verso il tessuto muscolare. Quindi c’è una redistribuzione del sangue. Se noi pensiamo
che tutto questo ci accompagna anche nel momento della gettata, per ragioni che ho già detto e
ripetuto, noi comprendiamo benissimo come il territorio mesenterico possa rappresentare anche
una riserva di sangue per le situazioni di emergenza. Dunque, a questo punto cominciamo a
parlare della circolazione coronarica .

Ho trovato quel lucido famoso.

Qui ci sono tre soggetti sottoposti al cold pressor test .
Questa è la pressione arteriosa., questa è la frequenza cardiaca, questo è il flusso nella cerebrale
media.
Vedete in questo soggetto all’inizio del cold pressor test c’è un aumento della pressione, e c’è un
modestissimo aumento del flusso nella cerebrale media così possiamo dire che c’è una
vasocostrizione.
In questo soggetto, che sarei io, c’è aumento della pressione, anche un po’ un aumento della
frequenza, ma il flusso non fa il minimo accenno ad aumentare, quindi o la vasocostrizione qua è
perfetta o quelle arterie cerebrali non lasciano più passare più di tanto.

Vediamo la circolazione coronarica.

Io qui voglio descrivervi in modo sommario e rapido la distribuzione del circolo coronarico.
Dunque, dall’aorta nascono dal seno di Valsalva sinistro la coronaria di sinistra e dal seno di
Valsalva destro la coronaria di destra. In italiano si parla di una coronaria destra e di una
coronaria sinistra. In inglese si definiscono arterie coronarie anche i rami in cui si suddivide la
sinistra, quindi in inglese sentirete parlare della coronaria circonflessa, dell’arteria discendente
anteriore, e dell’arteria coronaria destra. Io, siccome parlo italiano, dico l’arteria coronaria
sinistra che ha un tronco comune, un ramo circonflesso e un ramo discendente inferiore.
Vediamo il percorso di questi vasi coronarici. Dopo un tratto in cui abbiamo un tronco comune
la coronaria di sinistra raggiunge il solco coronario, cioè il solco atrio ventricolare; qui nel solco
atrio ventricolare subito si divide: un ramo scende longitudinalmente lungo il solco
interventricolare, distribuendo rami alla parete anteriore dei due ventricoli, sinistro e destro,
andando fino verso l’apice. Questo ramo è detto o discendente anteriore o interventricolare. Il
ramo qui indicato con il 2, è il ramo circonflesso. Questo nel solco atrio ventricolare coronario, si
porta verso sinistra, gira attorno al margine sinistro o ottuso del cuore, si porta sulla faccia
posteriore, dove percorre per un po’ il solco coronario, poi si dirige in basso sulla superficie
posteriore del ventricolo sinistro, tendendo ad andare fino a 3-4 cm al di sopra dell’apice.
Tutti questi rami, discendente anteriore e circonflesso, emettono delle collaterali nel loro
percorso, la circonflessa pertanto, oltre a perfondere nella parte di ventricolo sinistro che non è
perfusa dalla discendente anteriore, perfonde anche l’atrio di sinistra.
L’arteria coronaria di destra, indicata con il numero 4,non presenta invece alcuna divisione, dal
seno del Valsalva sinistro scende nel solco coronario, si flette senza dividersi verso destra, arriva
alla faccia posteriore del cuore, percorre il solco coronario posteriore del ventricolo destro, e poi
a un certo punto arriva al solco interventricolare posteriore, si flette e va giù all’apice. Voi capite
allora che il setto è irrorato in parte, nella parte anteriore, dal ramo discendente anteriore della
coronaria sinistra, e nella parte posteriore dalla coronaria di destra.
Dunque, detto questo in linea generale, a proposito delle arterie vediamo cosa possiamo dire a
proposito delle vene, come ritorna al cuore il sangue che ha perfuso il circolo coronarico.
Qui non abbiamo una rappresentazione del sistema venoso, ma possiamo pensarlo così: la
superficie anteriore dei due ventricoli raccoglie del sangue che viene in una vena che sale
decorrendo parallelamente al ramo discendente anteriore, il ramo discendente anteriore è
percorso dal sangue che va verso il basso, la vena cardiaca anteriore è percorsa dal sangue che
sale. Quando la vena arriva qui alla biforcazione dell’arteria sinistra nei due rami, si flette verso
sinistra e diventa la grande vena cardiaca, e continua a raccogliere sangue dal ventricolo sinistro
e dagli atri. Portandosi nella faccia posteriore del cuore, la grande vena cardiaca o vena cardiaca
magna, percorre tutto il solco coronario posteriore tra atrio e ventricolo sinistro, fino ad arrivare
in corrispondenza dell’atrio di destra, dove presenta un allargamento, detto seno venoso
coronario che si apre nell’atrio di destra. Attraverso questa via che comprende appunto la grande
vena cardiaca che diventa il seno venoso coronario, ritorna all’atrio di destra il 70-75% di tutto il
sangue che ha percorso la massa cardiaca, sia proveniente dall’arteria di destra che dall’arteria di
sinistra. Sulla faccia posteriore al cuore ci sono le vene cardiache accessorie, che portano il
sangue per versarlo nell’atrio di destra. Queste vene salgono sulla superficie posteriore, superano
il solco coronario atrio-ventricolare, e si aprono nell’atrio di destra. Quindi abbiamo un sistema
della grandi vene cardiache che scendono nel vaso coronario, delle vene cardiache accessorie.
Ma poi abbiamo ancora delle vene del Tebesio, che sono delle venuzze che si aprono in tutte e
quattro le cavità cardiache, sia dell’atrio che del ventricolo. La maggior parte del sangue che ha
perfuso il cuore torna al ventricolo destro attraverso il setto venoso coronario, si tratta del 70-
75% di questo sangue.
Ora vediamo, prima di ragionare sulle curve di flusso coronario, vediamo alcuni valori
quantitativi. Dunque, il flusso coronarico è suddiviso in modo quasi uguale nel ramo discendente
anteriore, vena sinistra, nel ramo circonflesso, e nell’arteria coronaria di destra. Ciascuno di
questi rami riceve circa il 30-33 % del sangue che perfonde il cuore. Si parla molte volte di una
prevalenza di una coronaria sull’altra, attenzione questo non vuol dire che ci sia una coronaria
che perfonde più di un’altra. Il termine è stato inventato dai radiologi per indicare quale delle due
coronarie perfonde l’apice del cuore. Quando si dice che c’è una prevalenza coronaria di destra,
non vuol dire che l’arteria coronaria di destra porti più sangue della sinistra, se la sinistra è divisa
in due rami, la coronaria di destra porterà un terzo dei tre rami, quindi la metà dell’intera
componente di sinistra; vuol dire che la coronaria di destra è quella che perfonde l’apice del
cuore come si vede allo schermo radioscopico. Nel 50 % degli individui si ha prevalenza destra,
nel 30% prevalenza sinistra, nel 20% l’apice dei ventricoli è perfuso in modo uguale dalla
coronaria di destra e da quella di sinistra. Io vi ho detto questo perché se in un referto leggete:
prevalenza della coronaria destra, non crediate che questa prevalenza si riferisca alla massa
complessiva di cuore perfusa da questo vaso.
Dunque alcuni dati quantitativi sono questi: il flusso coronarico è di 70-80 ml di sangue per 100
grammi di miocardio al minuto. Qui vi prego di fare un paragone: 70-80 ml per 100 grammi di
muscolo al minuto, sono il flusso massimo raggiungibile nel muscolo scheletrico a fibre pallide,
invece sono il flusso di base nel miocardio a riposo. In effetti il miocardio è a riposo solo
durante la diastole, si trova a dover compiere un lavoro in modo ritmico, ripetuto e per fare
questo ha bisogno in condizioni basali, che sono di lavoro basali, e non di riposo, ha bisogno di
un certo flusso coronarico.
Il miocardio pesa da 260 a 300 grammi; di conseguenza il flusso coronarico totale varia da 180 a
270 ml al minuto, non più per 100 grammi ma per tutto il cuore, a seconda delle dimensioni del
cuore stesso.
Il consumo di ossigeno è di 6-9 ml di ossigeno per 100 grammi al minuto. Voi dovete tenere
presente questi dati fondamentali. Nel parlare del consumo di ossigeno, è bene che facciamo per
un momento attenzione all’estrazione dell’ossigeno da parte del miocardio. Dunque, non so se ve
l’ho già detto in qualche altra circostanza, in ogni caso come vedrete nella studio della fisiologia
cardio-respiratoria, la percentuale di ossigeno nel sangue arterioso è del 19%. Vuol dire che se
prendo 100 ml di sangue arterioso, da quelli posso ricavare 19 ml di ossigeno. Attenzione a non
confondere la concentrazione dell’ossigeno con la pressione parziale, tensione dell’ossigeno. Noi
occupiamoci della concentrazione. Nel sangue venoso misto, il sangue che ho nel ventricolo
destro, che è la mescolanza del sangue che proviene da tutte le parti dell’organismo, la
concentrazione dell’ossigeno è sempre circa il 14%, ovviamente considero un soggetto a riposo,
non è scesa molto. La differenza artero-venosa e de 5%. Quindi nel sangue venoso misto ho
ancora una buona riserva di ossigeno. Spostiamoci dal circolo generale al circolo coronarico. Nel
circolo coronarico ovviamente la concentrazione di ossigeno nel sangue arterioso è quella di
tutto il sangue arterioso e continua ad essere del 19%. Ma se vado a prelevare in un soggetto a
riposo un campione di sangue dal seno venoso coronario, trovo che nel seno venoso coronarico
la concentrazione dell’ossigeno non è il 14% ma è il 6%. Cosa ci dice questo? Che il miocardio
in condizioni basali estrae dal sangue che lo perfonde una notevole quantità di ossigeno. Certo,
in condizioni di maggior metabolismo miocardico che corrispondono a una situazione di sforzo
dell’organismo, è stato visto che il contenuto di ossigeno nel sangue venoso coronarico, può
scendere al 2 % . Ma anche sceso così, la maggiore estrazione non permette al cuore di far fronte
a maggiori richieste di ossigeno. Allora, c’è un solo modo per il cuore di far fronte a maggiori
richieste di ossigeno, è quello di indurre vasodilatazione, ogni volta che il cuore ha bisogno di
una maggiore quantità di ossigeno, riesce con meccanismi che vedremo a determinare
vasodilatazione coronaria, cosicché possiamo avere un aumento di flusso che è proporzionale
all’aumento delle richieste cardiache. Sostanzialmente vedremo che se quadruplica la gettata
cardiaca in situazioni di sforzo, quadruplica anche il flusso coronario e l’utilizzo di ossigeno da
parte del miocardio. Soprattutto un maggior utilizzo di ossigeno è legato a un maggior flusso, è
legato ad una vasodilatazione. Invertiamo i termini della questione, immaginiamoci di essere agli
esami, io vi chiedo qual è il fattore più importante di regolazione del flusso coronarico, e la
risposta non può essere altra che: il metabolismo cardiaco. Aumenta il metabolismo cardiaco, si
ha vasodilatazione coronarica, si ha aumento del flusso, diminuisce il metabolismo cardiaco, si
ha vasocostrizione coronarica, si ha riduzione del flusso. Il fattore metabolico, o se volete, la
richiesta miocardia di ossigeno, rappresenta il fattore fondamentale, che qualcuno ha chiamato
anche il fattore pilota, della regolazione del circolo coronarico. Quindi non chiamare in causa la
pressione,il simpatico, ma mettersi in testa che il flusso coronarico è regolato dal metabolismo
miocardico, il che vuol dire dalla richiesta miocardia. Ho insistito tanto su questo argomento
anche se ci ritornerò.

Dunque ora dobbiamo vedere l’aspetto delle curve di flusso coronarico.

Cominciamo dalla coronaria di destra, dove tutto avviene secondo le aspettative.
Il flusso in qualsiasi arteria è più elevato in sistole, quando c’è l’eiezione ventricolare, è più
basso in diastole, quando l’eiezione non c’è. La stessa cosa possiamo dire per il flusso nella
coronaria di destra.
Qui abbiamo la curva di pressione e qui abbiamo la curva di flusso nella coronaria di destra.
Il flusso della coronaria di destra aumenta in sistole, e si riduce in diastole, ricalcando
abbastanza la morfologia della curva della pressione. I vasi coronarici sono contenuti in parte
nello spessore del miocardio, essendo il ventricolo destro piuttosto sottile, avendo delle pareti
piuttosto sottili, esercita una modesta contrazione sui vasi coronarici che attraversano il
miocardio, e quindi questo disturba poco quella morfologia della curva di flusso dettata, se
volete, dall’andamento della curva di pressione.
Le cose sono invece diverse per quello che riguarda il ventricolo sinistro, se questo è il flusso
coronarico nella coronaria di destra, nella coronaria di sinistra, tronco comune, ramo
circonflesso, ramo discendente anteriore, il flusso è quello che voi vedete qua, elevato in
diastole, basso in sistole. Perché in sistole alle resistenze vascolari, cioè alle resistenze dovute al
tono vasomotore esercitato dalla muscolatura liscia dei vasi di resistenza, si sommano ad ogni
contrazione delle resistenze extra-vascolari compressive, che comprimono i vasi coronarici che
percorrono il miocardio nel ventricolo sinistro, ostruendoli ed abbassando il flusso. Noi
osserviamo che il flusso coronarico si abbassa con un certo anticipo rispetto all’innalzamento
sistolico.

(In questa breve parte la registrazione è molto rovinata)

In questo tratto noi non abbiamo più una curva di pressione … in cui comincia ad esercitarsi
l’effetto compressivo della contrazione miocardica dei vasi coronarici. Infatti vediamo che dopo
l’inizio della sistole … il flusso coronarico si abbassa. Poi il flusso coronarico si alza durante il
tempo della gettata, questo innalzamento della pressione determina l’innalzamento del flusso.
Stiamo attenti che è un flusso che viene limitato ai vasi coronarici … ,quelli che sfuggono
all’effetto compressivo della contrazione miocardica. In corrispondenza della protodiastole….si
esaurisce l’aumento di pressione dovuto all’eiezione ventricolare e il flusso ritorna a un valore
piuttosto basso. Dopodiché sopravviene il rilasciamento isovolumico, il rilasciamento
isovolumico significa riduzione delle resistenze complessive, il flusso coronarico sale, raggiunge
un massimo e poi decresce parallelamente al ….della pressione in diastole.

Dunque, questi due punti più bassi del flusso coronarico, si possono alle volte estendere fino al di
sotto della linea di 0, nel senso che in corrispondenza di questo istante, fine della sistole
isovolumica, o in concomitanza con l’incisura proto-diastole, il flusso può invertirsi: andare dalle
coronarie verso l’aorta, per degli istanti molto brevi, questo si chiama il reflusso coronario verso
l’aorta, quantitativamente trascurabile.
Questa figura ci dice un’altra cosa:se noi vogliamo misurare le resistenze coronariche vascolari ,
che sono quelle che noi dobbiamo misurare se, ad esempio, vogliamo usare una sostanza
vasodilatatrice coronaria, come possiamo vederle? se abbiamo una vasodilatazione; ci dice che le
resistenze vascolari coronariche, se abbiamo una diminuzione di resistenza, possono essere
calcolate soltanto in diastole. Vi ho già parlato della pressione media diastolica e vi ho detto che
è importante proprio per il calcolo di quelle resistenze vascolari. Io devo fare un rapporto
pressione su flusso, non di tutta la pressione su tutto il flusso, ma della pressione media in
diastole sul flusso diastolico medio. Allora in questo caso ho l’indicazione di resistenze che sono
veramente quelle dovute al tono dei vasi e che non sono compromesse dalla contrazione.

Per sottolineare l’importanza della tensione del miocardio nell’aggiungere le resistenze vascolari
alle resistenze extra-vascolari, vi proietto questa figura.
Dunque, qui abbiamo una curva di pressione aortica, una curva di pressione ventricolare e una
curva di pressione coronaria, più basso in sistole, più alta in diastole. Questo era un cuore in
condizioni normali, poi la temperatura del preparato da 37 gradi è scesa a 31, a 31 gradi
abbiamo un’inibizione di parecchie funzioni dell’organismo, compresa un’ inibizione di quella
pompa del calcio che ricaccia il calcio dalle miofibrille nel reticolo sarcoplasmatico, questa
pompa rallenta il riassorbimento. Qual è il risultato? Il rilasciamento avviene in un modo più
lento, la pressione cade in modo più lento, la tensione delle pareti muscolari durante il
rilasciamento isovolumico cade in modo più lento.
Guardate come variano le curve di flusso: a 37 gradi il flusso risale e raggiunge il suo massimo
in corrispondenza della fine del riempimento atrio-ventricolare, in condizioni di raffreddamento
raggiunge il valore massimo diastolico, soltanto quando siamo arrivati a questo punto, anche in
queste circostanze possiamo misurare le resistenze vascolari.

Pausa

Ora passo a descrivervi la curva di flusso venoso.

Dunque osservate questa figura: pressione ventricolare, pressione aortica, curva di flusso venoso;
curva del flusso quale può essere registrata dal seno venoso coronario che si apre nell’atrio di
destra. Cosa osserviamo? Il flusso coronarico venoso è più alto in sistole che in diastole, in
diastole anzi è molto basso, non arriva mai a zero, ma è molto basso. All’insorgere della sistole
isovolumica, vediamo che il flusso continua a salire, sale,sale,sale fino alla fine della fase di
eiezione, dopo la fase di eiezione con il rilasciamento isovolumico il flusso venoso scende
rapidamente. Dunque, che significato ha questo? Il significato è che sul flusso venoso il
miocardio agisce con l’effetto di una spremitura verso l’atrio. Dunque nella sistole isovolumica
aumenta la tensione nella parete ventricolare, questo comincia a spremere il sangue contenuto
nelle piccole vene e a spingerlo verso il seno venoso. Quando inizia l’eiezione ventricolare
dall’inizio alla fine dell’eiezione ventricolare, il ventricolo diventa progressivamente più piccolo,
come diventa progressivamente più piccola una spugna che voi spremete dell’esterno e che
fintanto che premete fa uscire dell’acqua. Fintanto che la spugna, rappresentata dal miocardio, si
spreme e diventa più piccola nella fase di eiezione, fino alla fine di questa fase di eiezione, la
spremitura, la contrazione determina un flusso venoso anterogrado. Quando improvvisamente la
spugna viene rilasciata il ventricolo si rilassa, allora il flusso venoso diminuisce e torna ai
massimi valori diastolici.
Dunque, possiamo dire che mentre la contrazione miocardica riduce il flusso arterioso in sistole
e lo fa aumentare in diastole, per il flusso venoso lo fa aumentare in sistole e lo riduce in
diastole. Per di più nel flusso venoso bisogna sottolineare che il valore massimo del flusso viene
raggiunto alla fine dell’eiezione ventricolare, quando il cuore ha raggiunto il valore minimo.
Dunque, a questo punto, bisogna cercare di capire un po’ più da vicino la riduzione del flusso
arterioso in sistole. A proposito di questa riduzione del flusso arterioso in sistole, sono stati
formulati finora tre modelli. Due per spiegare perché avviene la riduzione, il terzo per spiegare
l’ampiezza della riduzione. Quindi per spiegare perché avvenga la caduta in sistole del flusso
coronarico arterioso il primo modello è stato quello della cascata d’acqua.
Il secondo modello è stato quello della pompa intramiocardica, che ha avuto una prima
formulazione di tipo capacitativa, una seconda formulazione capacitativa e resistiva. Questi due
modelli tendono a spiegare il perché la contrazione cardiaca riduca il flusso in sistole.
Il terzo meccanismo tende a chiarire perché la caduta può essere più o meno alta. Questo terzo
meccanismo è quello dell’elastanza variabile nel tempo, che ha dimostrato di valere solo in certe
circostanze.
Allora, vediamo il meccanismo della cascata d’acqua.
Dunque, qui ho schematicamente rappresentato una cascata d’acqua: noi abbiamo del liquido,
acqua, che va dal punto A al punto C, attraverso una cascata, un salto in B. E’ intuitivo capire
che ciò che imprime velocità all’acqua, non è la differenza di livello fra A e C ma fra A e B, se
infatti io sposto A da questa posizione alla posizione di A’ , A’ è allo stesso livello di B, io ho
ancora un dislivello fra B e C, ma l’acqua si ferma perché non esiste alcun gradiente fra A’ e B.
Cosa c’entra questo con il cuore?
Dunque, qui ho un tubo flessibile di gomma in cui scorre un liquido, c’è una pressione di questo
liquido in A e c’è una pressione all’altro estremo in B. La pressione in A è maggiore,
ovviamente, della pressione in B. Attorno a buona parte di questo tubo, che si può restringere,
non è rigido, io pongo una camera d’aria, in questa camera d’aria posso indurre una pressione,
siccome il liquido scorre da PA a P 0, è chiaro che quanto più io mi avvicino a P 0 , tanto più
all’interno la pressione si sarà ridotta. Se io aumento la pressione nella camera d’aria, la camera
d’aria tenderà a collassarmi il vaso dal punto in cui è più stretto. Il gradiente di pressione a
questo punto, che mi fa scorrere il liquido, da sinistra vero destra non è il gradiente PA-P0 , ma
PA - PC, se infatti io abbasso PA a PC, pur essendo PA e PC maggiori di P0, il liquido non può
scorrere. È chiaro? Dunque, io ho un tubo in cui l’acqua scorre da dove ha una pressione
maggiore a dove ha una pressione minore, attorno a questo tubo, per un buon tratto del tubo, io
pongo una camera d’aria, in cui posso fare aumentare la pressione che registro con questo
manometro. Nel tubo ho una pressione, in assenza di compressione nella camera d’aria,
progressivamente decrescente da PA a P0, vicino a P0, estremità distale del tubo, la pressione
sarebbe scesa un po’ , se io ora aumento la pressione nella camera d’aria, io costringo il tubo
dove la pressione è più bassa e l’acqua incomincia a passare attraverso il tubo con una certa
difficoltà, e io mi accorgo che il gradiente di pressione che mi determina quella velocità non è il
gradiente fra PA e P0 ma fra PA e PC, vuol dire pressione di camera, quella pressione di camera
che mi costringe il tubo distalmente. Se io adesso abbassassi la pressione PA ad avvicinare la
pressione di camera il tubo sarebbe tutto quanto collassato, e non avremmo più flusso lungo quel
tubo. Siccome se trasformiamo in una cascata, la pressione C rappresenta la pressione che
abbiamo all’altezza al livello del salto, allora posso parlare di cascata d’acqua per chiarire questo
modello. Dunque, allora nella sistole la pressione di camera aumenta e può superare o avvicinarsi
a PA, se si avvicina a PA mi riduce il flusso, se diventa uguale a PA me lo arresta, se diventa
superiore a PA mi caccia il flusso a riposo. È come se io qui, ritmicamente, avessi un
innalzamento del punto B di questa cascata,allora il primo modello che è stato creato è stato
quello del meccanismo a cascata d’acqua.
Però Spaan, uno dei tanti ingegneri olandesi che si occupa di fisiologia cardio-vascolare, ha
mosso un obiezione, cioè ha detto:la cascata d’acqua mi può spiegare l’arresto del flusso, ma
difficilmente anche se qui la pressione dovesse superare PA mi spiega bene l’eventuale reflusso,
cioè non è in grado di spiegarmi un fenomeno di questo tipo. Può darsi che se la pressione di
camera supera la pressione di destra questa inversione si abbia. Ma Spaan ha messo in dubbio
anche altre cose importanti, questo meccanismo non mi spiega affatto perché il flusso venoso
aumenti in sistole, se io ho interruzione del flusso e non ho aumento del flusso venoso in sistole.
Poi non spiega, e questo forse è il punto più interessante quest’altro fenomeno: immaginiamo di
mettere un cateterino nel ramo circonflesso della coronaria sinistra partendo dalla collaterale più
grossa accessibile che è l’arteria del margine ottuso, noi qui abbiamo il tronco comune, qui la
circonflessa, qui uno dei rametti della circonflessa. Noi possiamo mettere qui un cateterino e
spingerlo fino nella arteria circonflessa, questo cateterino può essere collegato a un manometro
che mi dà la pressione, io vedo che ad ogni battito questo manometro mi registra un’oscillazione
pressoria, e io dico che è l’onda di pressione aortica che si propaga attraverso l’arteriola, ed è
verissimo. Se però io lego il ramo circonflesso a monte dell’arteria del margine ottuso dove ho
messo il cateterino, non è che questo smetta di registrarmi delle oscillazioni pressorie, registra
ancora delle oscillazioni pressorie che col tempo scompaiono, ma per un po’ di secondi io ho
queste oscillazioni pressorie in diminuzione. Non possono provenire dall’aorta, devono venire in
via retrograda dal miocardio che si contrae. Allora Spaan ha formulato il meccanismo della
pompa intramiocardica; dice sostanzialmente nel flusso coronario noi dobbiamo distinguere due
componenti: una componente continua e una componente pulsatile generata dal miocardio che si
contrae, questa componente pulsatile mi costringe i vasi, diminuendone la capacità, e quando il
muscolo si rilascia lascia espandere i vasi aumentandone la capacità. Allora, compressione dei
vasi, arresto o limitazione del flusso arterioso, ma compressione dei vasi è anche spinta in avanti
del flusso venoso, ecco allora spiegato il rallentamento del flusso arterioso in sistole e
l’accelerazione del flusso venoso sempre in sistole. Se la contrazione mi determina
un’oscillazione molto ampia io in sistole posso anche avere un flusso retrogrado, quel flusso che
mi rivela che in questi brevissimi istanti il flusso va dalla coronaria verso l’aorta. Spaan però si è
accorto che la riduzione della capacità va molto bene per spiegare l’aumento del flusso venoso in
sistole, ma non spiega completamente la riduzione del flusso arterioso. Nello stesso tempo si è
accorto, lui è un ingegnere, che se io ho una diminuzione della capacità di un tubo è perché ho
una diminuzione anche del suo raggio,e che nel momento in cui diminuisce la capacità,
diminuendo il raggio, aumentano le resistenze. Così è passato dalla descrizione della pompa
intramiocardica come fattore che faceva solo variare la capacità dei vasi, anche come fattore, nel
suo aspetto resistivo, che fa variare la resistenza dei vasi. Quando il miocardio si contrae
diminuisce la capacità, spinta in avanti aumentano le resistenze, ostacolo al flusso arterioso,
diminuisce la capacità, aumento del flusso venoso, aumentano contemporaneamente le
resistenze, ostacolano il flusso arterioso. La componente poi da un lato arteriosa della
diminuzione della capacità può risolversi anche in un flusso retrogrado. In genere, per ragioni
facilmente intuibili, il flusso retrogrado è possibile quando la pressione nell’aorta è relativamente
bassa.

Per capire bene le variazioni di flusso arterioso noi poniamo che il flusso coronarico sia
suddivisibile in due componenti: una componente continua e una componente pulsatile, generata
dalla pompa intramiocardica.
Osserviamo: io ho una componente del flusso continua, dalle arterie al seno venoso, su questa la
pompa intamiocardica aggiunge una componente pulsatile, che corrisponde all’aumento da
diminuzione della capacità, e aumento delle resistenze alternate a un aumento della capacità e
diminuzione delle resistenze. Quando mi trovo in questa situazione: sistole,l’aumentata capacità
mi spinge il sangue in avanti, dal distretto venoso, le aumentate resistenze mi fermano l’avanzata
arteriosa. Quando la pompa intra-miocardica sospende la compressione, allora la capacità
aumenta e più sangue viene in avanti, le resistenze diminuiscono e più sangue viene in avanti dal
lato arterioso, mentre quello trattenuto dalla capacità non lo vediamo dal lato venoso, dove infatti
in diastole, quando la capacità della microcircolazione coronarica è massima,trovo un flusso
estremamente modesto.

Domanda (non si sente)

Risposta- La pressione arteriosa non la vediamo, la vediamo soltanto in sistole se abbiamo un
flusso retrogrado.

Dunque , la pompa intramiocardica nelle due versioni e il meccanismo a cascata d’acqua

spiegano perché il flusso diminuisca in sistole, non spiegano l’ampiezza della caduta.
Per spiegare l’ampiezza della caduta, sono intervenuti due giapponesi:…………… che hanno
formulato l’ipotesi dell’elastanza variabile nel tempo.
L’ipotesi è questa: quando abbiamo la sistole il flusso si riduce tanto più, quanto più il
miocardio diventa rigido,cioè quanto più aumenta l’elastanza. Nella sistole il miocardio
ventricolare diventa rigido, aumenta l’elastanza, quanto maggiore è l’aumento di questa
elastanza, oscillando di battito in battito viene chiamata elastanza variabile nel tempo, tanto
maggiore è la riduzione del flusso.
La cosa è stata ripresa da Vesteroff , un ingegnere olandese che insegna fisiologia, di cui vi ho
già parlato, il quale ha fatto degli interessanti esperimenti con il cuore di coniglio, e ha visto che
quando il cuore si contraeva il flusso scendeva in modo proporzionale alla contrattilità, anche se
il ventricolo era vuoto. Perché il ventricolo era vuoto? Il ventricolo era vuoto perché qualcuno
aveva messo.., la riduzione del flusso non è dovuta tanto all‘irrigidirsi delle pareti miocardiche
quanto alla trasmissione attraverso le pareti miocardiche della pressione endoventricolare.
In altre parole immaginatevi che questo muro non sia rigido ma sia di gomma, e che all’interno
di questo tubo ci siano dei tubi di gomma, allora la versione dell’elastanza variabile nel tempo ci
dice: se questo muro di gomma diventa improvvisamente rigido, strozza i vasi che contiene e
questi vedono il loro flusso interrompersi. La risposta era: può essere questo ma perché non può
essere che una pressione da questo lato esercitata sul muro che rimane di gomma, strozzi i vasi
che vi sono contenuti? L’esperimento a cuore vuoto impediva l’aumento di una pressione che
agisse su quella parete, non c’era nulla e allora non ci poteva essere la propagazione. Quando
c’era il sangue,solo nelle coronarie nelle cavità il flusso cadeva esattamente come quando non
c’era, ed in entrambi i casi l’ampiezza della caduta era proporzionale alla contrattilità. Se il
cuore, pieno o vuoto, veniva trattato con della noradrenalina, il flusso in sistole aumentava la
propria caduta nello stesso modo sia che il ventricolo fosse pieno di sangue sia che non lo fosse.
Allora la spiegazione è stata questa: nel cuore pieno di sangue, il sangue potrebbe propagare la
sua pressione nello spessore della parete, ma poiché in quel momento di sistole la parete diventa
rigida, il miocardio si comporta come scudo e non permette che la propagazione si trasmetta
nello spessore delle pareti del ventricolo.
Avete capito? Io me lo sono fatto ripetere 10 volte… lo ripeto!
Qui ho due cuori, in tutti e due il sangue fluisce nelle coronarie ma in un ventricolo non c’è
sangue nella cavità, nell’altro invece c’è sangue che ad ogni sistole vede aumentare la sua
pressione. Allora, la versione dell’elastanza variabile nel tempo, dice che è l’irrigidirsi della
parete in sistole che procura l’obliterazione dei vasi, e quindi che interrompe il flusso, altri
invece dicevano c’è l’aumento della pressione intracavitaria che si propaga attraverso la parete e
che può esercitare una resistenza complessiva sui vasi, risposta: sì, ma il fatto è che la caduta del
flusso coronarico in sistole avviene nello stesso modo in questo ventricolo come in questo
ventricolo, si ha aumento parimenti della contrattilità con della noradrenalina e aumento
parimenti della caduta sistolica del flusso. E allora la risposta era questa; quando questa parete
diventa rigida, la propagazione della pressione non è più possibile, se qui dentro ci fosse un tubo
di gomma, anche se io esercito la pressione su questa struttura rigida, com’è il miocardio
ventricolare durante la sistole, non comprimo affatto il tubo di gomma. Allora si diceva, quando
la pressione si innalza, la parete diventa rigida, questa pressione non ha nessuno effetto, la parete
esercita il shield effect: l’effetto scudo, non lascia propagare la pressione. Dunque, le cose sono
state accettate così fino a quando qui a Torino, in quel momento avevamo un rapporto di
collaborazione abbastanza intenso con l’estero, abbiamo fatto aumentare la pressione
endocavitaria non fino a 100 ml di mercurio, come succedeva nei loro esperimenti, ma ben più
alta di 100 ml di mercurio, e si è visto che aumentando la pressione che si propagava ,aumentava
di pari passo la caduta del flusso in sistole, indipendentemente dalla contrattilità. Abbiamo detto
la cosa all’estero e siamo arrivati insieme alle conclusioni che l’elastanza variabile nel tempo è
valida per basse pressioni sistoliche ventricolari, ma quando la pressione sistolica ventricolare
supera i 100- 110-120 ml di mercurio, allora l’effetto scudo viene meno e la pressione si può
propagare attraverso la parete ventricolare e permette la riduzione del flusso
.
Domanda- (non si sente)
Risposta- :Perché quando noi abbiamo una rigidità, non abbiamo la rigidità di un tessuto,
abbiamo delle fibre in tutte la direzioni che si contraggono, che si allargano di diametro e che
comprimono i vasi ma l’unica grandezza che veniva messa in relazione era …..un ingegnere ha
bisogno di avere un parametro da misurare, non può misurare il diametro delle fibre, lo ipotizza
come spiegazione, un aumento della contrattilità fa diminuire il flusso, più aumenta la
contrattilità più diminuisce il flusso; siccome aumento della contrattilità si accompagna a una
maggiore rigidità della parete, si parla di elastanza.

Seconda parte:lezione sulle aritmie

Vasodilatazione significa diminuzione del rapporto tra la pressione e il flusso. Si ha

vasodilatazione:
• Se a pressione invariata il flusso aumenta;
• Se con la diminuzione della pressione il flusso rimane costante o diminuisce meno della
pressione.
Si ha invece vasocostrizione se:
• a pressione invariata il flusso diminuisce;
• con l’aumento della pressione il flusso rimane costante o aumenta meno della pressione.
In altre parole possiamo avere vasodilatazione con un flusso che diminuisce e vaso costrizione
con un flusso che aumenta.
[figure]Qui abbiamo la pressione che rimane costante mentre il flusso aumenta:il rapporto
pressione-flusso diminuisce, di conseguenza mi trovo di fronte a una vasodilatazione. Infatti se la
pressione è costante e il flusso è aumentato è perché i vasi in cui scorre sono più dilatati.
Qui abbiamo il contrario: la pressione è costante e il flusso ridotto, non c’è dubbio che sia
vasocostrizione. Infatti le resistenze date dal rapporto pressione flusso sono aumentate.
In questo altro caso vediamo che la pressione è diminuita ma il flusso è rimasto costante: poiché
il rapporto pressione-flusso è diminuito avremo vasodilatazione. Una vasodilatazione tale che mi
mantiene costante il flusso anche se la pressione è diminuita.
Altro caso:abbiamo un amento della pressione e un flusso costante, per cui c’è vasocostrizione.
Un altro caso un po’ paradossale è questo: la pressione e il flusso diminuiscono ma il flusso si è
ridotto meno della pressione: per avere una diminuzione di flusso minore della pressione
abbiamo bisogno di una vasodilatazione. Se il lume dei vasi fosse lo stesso il flusso sarebbe…..?
Ultimo caso: pressione e flusso sono aumentati ma il flusso aumenta meno della pressione:
nonostante l’aumento di flusso, parliamo di vasocostrizione.
Quindi ciò che si deve vedere non è la quantità di sangue che di per sé passa ma è il rapporto
pressione-flusso.

In questa figura ho riportato un tracciato di un blocco seno-atriale cioè un impulso che a un certo
punto non riesce a uscire dal nodo del seno per cui abbiamo una totale mancanza di un ciclo
elettrocardiografico.
Nel caso di un blocco seno-atriale vediamo che l’intervallo R-R ha durata doppia del normale.
Avevo già classificato i blocchi atrio ventricolari come blocchi di I, II e III grado.
Qui [figura] è rappresentato un blocco di I grado. Il termine “blocco” non è molto preciso in
quanto nel blocco di I grado abbiamo solo allungamento dell’intervallo P-Q o P-R , abbiamo cioè
l’allungamento del tempo di conduzione AV. Quando l’intervallo P-Q o P-R (che va tra 0,12 e
0,20 secondi con valore medio nodale di 0,16 secondi) supera 0,20 secondi, diciamo che
abbiamo un blocco AV di I grado.
Il blocco qui rappresentato è un blocco AV di II grado di tipo Wenckebach o “periodismo di
Wenckebach”. Noi abbiamo cioè un’onda P che precede di un certo intervallo il complesso QRS.
Nel ciclo successivo l’intervallo PR si allunga: questo intervallo all’inizio può essere più lungo
del normale oppure può essere normale ma nel battito successivo si allunga. L’allungarsi
dell’intervallo PR comporta un ritardo dell’……? del complesso AV. Per cui l’onda P del battito
successivo, onda P che sorge a una scadenza regolare, viene in parte come investita dal
complesso ventricolare precedente. Infatti noi vediamo che in questo battito l’onda P si fonde
con l’onda T non perché l’onda P sia comparsa in anticipo ma perché il complesso QRS con
l’onda T, a causa del lungo intervallo PQ o PR, è comparso dopo.
In questo battito successivo al primo il complesso QRS-T è ancora ritardato, l’onda P compare
sempre alla sua scadenza ma già in fase ascendente.
In questo altro battito l’onda P compare addirittura prima dell’onda T e in parte le due onde si
annullano a vicenda. Notiamo che questa onda P ha avuto un progressivo allungamento
dell’intervallo TR: a questo punto non è seguito dal complesso QRS. Infatti vediamo che dopo
questa onda P, ne insorge un’altra condotta irregolarmente ai ventricoli. Nell’onda P successiva
il tempo di conduzione AV si è accumulato, nell’onda successiva si è ancora accumulato, poi P
comincia a confondersi con T e a un certo punto, dopo tanti battiti condotti abbiamo un solo
battito che non viene condotto ai ventricoli. Il periodismo di Wenckebach dunque è un
allungamento progressivo dell’intervallo PR finché troviamo l’onda P non seguita dal complesso
QRS. Dopo di che il periodismo riprende con l’intervallo PR iniziale che può essere normale.
Un altro tipo di blocco di II ordine è costituito dal “periodismo di Moebitz” . Alcuni chiamano
“Moebitz primo” il periodismo di Wenckebach e “Moebitz secondo” il periodismo di Moebitz.
Nel periodismo di Moebitz non abbiamo allungamento progressivo dell’intervallo di PR. Gli
intervalli si mantengono uguali, ad un certo punto però dopo un numero di battiti quasi sempre
uguali abbiamo un’onda P non seguita dal complesso QRS. La differenza è che in Wenckebah
c’è un allungamento progressivo dell’intervallo PR fino a che un’onda P non è condotta ai
ventricoli mentre in Moebitz l’intervallo PR ha sempre uguale lunghezza solo che a un certo
punto l’onda P non è condotta ai ventricoli.
Oltre a questi due tipi di blocchi di II grado è stato ipotizzato il blocco di Moebitz a “minimo
incremento”. Se abbiamo una registrazione elettrocardiografica in cui il periodismo di Moebitz è
ad altissima velocità si vede che gli intervalli PR sembravano avere durata costante, in realtà
andavano invece da un battito all’altro allungandosi di qualche msec.
Quando un soggetto presenta un periodismo di Moebitz o di Wenckebach dobbiamo sospettare
che dopo un po’ presenti un blocco AV completo. In questo caso nessun impulso sinusale riesce
a raggiungere i ventricoli.
Possiamo immaginare un blocco AV completo come se avessimo sezionato (e spesso questo è
dovuto a una lesione vascolare) il fascio di His. Cosa osserviamo? Le onde P si susseguono con
frequenza normale e gli atrii attivati dal nodo del seno pulsano alla frequenza normale. Ma non
arrivando impulsi sinusali ai ventricoli osserviamo come questi si mettano a pulsare con ritmo e
frequenza molto bassi (25-30 impulsi/secondi). Questi complessi rapidi ventricolari insorgono
nel ventricolo al di sotto della lesione. La diffusione dell’impulso ai ventricoli non avviene
secondo la normale sequenza fascio di His - setto - parete dei ventricoli, ma in modo irregolare
secondo l’origine dell’impulso; l’attivazione dei ventricoli non dà origine a complessi QRS
normali ma con morfologia irregolare.

Credo di avervi già parlato dei pacemaker che vengono applicati quando frequenze così basse
non permettono una normale conduzione. A evitare che, nel caso di insorgenza, il ripristino
temporaneo del passaggio dell’impulso lungo il sistema di conduzione, il ventricolo possa essere
contemporaneamente attivato sia dal centro …? sia dall’impulso proveniente dal nodo del seno
con un’interferenza tra i due battiti capace di provocare …? ventricolare, si mettono i pacemaker.
Non solo inducono la frequenza cardiaca ma sono anche sensibili all’attivazione dei ventricoli
dagli impulsi provenienti dagli atrii. Quando gli impulsi derivano dagli atri, il pacemaker si
ferma immediatamente. Esistono pacemaker che, per sfruttare l’emodinamica della sistole
atriale, stimolano l’atrio 0,16 secondi prima del ventricolo in modo da creare una forma
cronologica AV a livello fisiologico (?). Vi ho anche parlato di pacemaker la cui frequenza di
scarica è regolata dal respiro: se per esempio la persona è sotto sforzo fisico il dispositivo
aumenta la frequenza di scarica.

Diciamo ora qualcosa sulle extrasistoli. Si dividono in sopraventricolari e ventricolari.

Quelle sopraventricolari non necessariamente insorgono negli atrii ma possono insorgere nel
fascio di His. Che significato a questo? Noi chiamiamo extrasistole sopraventricolare ogni
extraimpulso diffuso ai ventricoli secondo vie normali. Anche se non originano più negli atrii ma
nel tronco comune del fascio di His, si propagano alla parete dei ventricoli. Non sono
necessariamente atriali e sono caratterizzate da un complesso QRS normale.
[FIGURE] In questa figura abbiamo la comparsa di un’extrasistole sopraventricolare: vediamo
una precocità di comparsa di un’extrasistole ventricolare che ha incontrato un …? ventricolare
non ancora entrato in fase di perfetta ripolarizzazione; poiché la morfologia ricalca quella di
un’onda R normale siamo sicuri che si tratta di un’extrasistole sopraventricolare. Ma c’è un
metodo più preciso per riconoscere le extrasistoli sopraventricolari e distinguerle da quelle
ventricolari.
Il termine più corretto per indicare questo fenomeno non è extrasistole, ma contrazioni o battiti
prematuri: cioè battiti che sono in anticipo, al di fuori del nodo del seno, rispetto alla normale
scadenza dell’attività cardiaca.
Vediamo che un’onda R insorge in anticipo rispetto alla sequenza di base: infatti l’intervallo che
separa un’extrasistole da un normale battito è più breve di un normale intervallo. Questo ci dice
che si tratta di un battito prematuro comparso da una serie diversa dal nodo del seno. La presenza
dell’onda di attivazione atriale dice che questa extrasistole sopraventricolare nasce da qualche
punto del miocardio atriale.
L’extrasistole sopraventricolare è seguita da una pausa postextrasistolica. Mentre la pausa che la
precede e la separa dal battito normale precedente è più corta di un normale intervallo, quella
postextrasistolica è più lunga di un normale intervallo. Se però facciamo la somma tra
l’intervallo che precede e quello che segue l’extrasistole e misuriamo il tempo che intercorre tra i
due battiti, vediamo che questo intervallo è inferiore a due cicli cardiaci normali. A causa di
questo la pausa postextrasistolica non è compensatoria, mentre lo è quella postextrasistolica
dell’extrasistole ventricolare.
[FIGURA] Qui abbiamo un battito prematuro ventricolare: la morfologia del complesso QRS è
decisamente diversa da quella del battito sinusale. In questo caso la pausa postextrasistolica è
compensatoria perché l’intervallo di tempo tra il battito che precede e quello che segue è uguale
a due cicli sinusali.
Riassumendo: se l’intervallo tra il battito che precede e quello che segue è inferiore a due cicli
sinusali, la pausa non è compensatoria; se invece detto intervallo è uguale a due cicli sinusali, la
pausa è compensatoria.
Il termine extrasistole è più corretto usarlo per extrasistoli che si inseriscono in un ciclo normale
senza alterarlo. In altre parole, se in questo intervallo di tempo si inserisce un’extrasistole senza
alterare la sequenza normale dei battiti, questa sarebbe un’extrasistole vera o extrasistole
“interpolata” (cioè interpolata tra due battiti che cadono a scadenza normale).
La condizione necessaria per avere extrasistoli interpolate è una bassa frequenza sinusale.

Spieghiamo ora la differenza tra la pausa postextrasistolica di una extrasistole ventricolare e

quella di una extrasistole sopraventricolare. [SCHEMA] Abbiamo qui una rappresentazione
schematica della differenza di impulso nelle extrasistoli sopraventricolari e ventricolari.
Osserviamo qui una linea a dente di sega, consideriamola come il prepotenziale del nodo del
seno; il prepotenziale raggiunge un valore soglia, scarica un potenziale d’azione che attiva
l’atrio, arriva al nodo AV e attiva i ventricoli. A un certo momento, in un punto
sopraventricolare, compare l’extrasistole. Questa si propaga al ventricolo ma
contemporaneamente anche all’atrio invadendo il nodo del seno; quest’ ultimo aveva già iniziato
la depolarizzazione ma viene bloccato dall’invasione dell’impulso extrasistolico. La sua
ripolarizzazione sistolica che era già arrivata a un certo punto, viene interrotta; il nodo del seno
deve iniziare quindi a generare un altro impulso. Vediamo allora che la pausa postextrasistolica è
più lunga di una pausa normale del tempo impiegato dall’impulso extrasistolico a raggiungere il
nodo del seno durante la formazione dell’impulso e a bloccare la genesi dell’impulso stesso.
I cicli normali sono di 800 msec, quelli extrasistolici di 1000 msec, cioè 800 + 200 msec che
l’extrasistole che ha impiegato a disattivare il nodo del seno e dar origine a una nuova
ripolarizzazione.
Se l’extrasistole è ventricolare il battito prematuro attiva il ventricolo e si propaga ma senza
raggiungere il nodo del seno che continua a generare i suoi impulsi. Invade invece il nodo AV
dove blocca il battito sinusale che si era generato normalmente nel nodo del seno. La pausa che
segue questa extrasistole è formata da 800 msec di una pausa normale più tutto il tempo che
sarebbe spettato all’altro ciclo, generato nell’atrio, che non ha potuto attivare i ventricoli. Qui la
pausa è di 1200 msec sommati ai 400 msec, quindi 1600 msec contro 800 msec nella pausa
normale. Notiamo che qui si è verificato un ciclo sinusale che si accorciato e non ha sviluppato
l’impulso, e un ciclo di attivazione del nodo del seno è stato bloccato a un certo punto. Quindi
questo terzo impulso sorge in anticipo perché la normale sequenza avrebbe voluto che il nodo del
seno finisse di generare il suo impulso e da quel momento insorgesse quello successivo. Poiché
qui questo impulso può occupare tutto il tempo necessario affinché il nodo del seno sviluppi un
nuovo impulso, è chiaro che la pausa postextrasistolica sarà …?
La seconda parte della figura rappresenta un’extrasistole interpolata.
Le extrasistoli possono comparire saltuariamente e si parla di extrasistoli “sporadiche”. Possono
intervenire dopo ogni battito sinusale dando il cosiddetto “digeminismo extrasistoilco”. Altre
volte abbiamo due battiti sinusali e un’ extrasistole quindi un “trigeminismo extrasistoilco”.
La maggior parte dell’ extrasistoli sono ad accoppiamento fisso: ogni volta che si ripetono
compaiono dopo lo stesso intervallo di tempo del battito sinusale che le precedeva. L’origine
dell’ extrasistoli ad accoppiamento fisso sta nel cosiddetto fenomeno del “rientro”. Normalmente
quando abbiamo l’attivazione del battito sinusale questo si diffonde nelle due branche e poi
continua nel resto del miocardio. Alcune volte in una delle due branche il periodo refrattario è un
po’ più lungo: l’impulso arriva si divide, rientra e qui viene bloccato. Se prosegue in questa
branca, quando arriva a questo punto non solo si propaga in basso ma può anche risalire in questa
branca dove c’è il periodo refrattario. Ma intanto questo lungo periodo refratattario, che aveva
bloccato l’impulso quando stava arrivando, finisce e il battito può riattivare la parte soprastante a
ritroso. Poiché il percorso del…? È sempre lo stesso, il tempo impiegato dall’extrasistole che
viene generata a questo livello è sempre lo stesso. Queste extrasistoli sono dunque dette da
rientro.

Vi sono altre extrasistoli ad “accoppiamento variabile” in cui l’intervallo di tempo che le separa
dal battito sinusale che le precede può variare. Nascono nei cosiddetti foci ectopici. Ci sono
porzioni di miocardio o di sistema di conduzione in grado di depolarizzarsi ritmicamente a bassa
frequenza, cosicché noi vediamo che mentre le extrasistole ad accoppiamento fisso dipendono in
qualche modo dall’impulso sinusale,queste sono invece del tutto indipendenti e nascono dal
miocardio.
Supponiamo che compaiano ogni 10 secondi: qui non vale la prevalenza del….? che ha una
maggiore frequenza, perché la sede in cui si formano è protetta da un blocco di entrata: l’impulso
non può arrivare e allora genera questa extrasistole. Se supponiamo che questa extrasistole
nascano ogni 10 secondi, noi andiamo a vedere se dopo 10 secondi l’ extrasistole è comparso: se
così non è, guarda caso la troveremo dopo 20, 30 o 40 secondi, cioè dopo un multiplo del
periodo più breve a cui l’abbiamo riscontrata. Questo accade perché fortunatamente oltre ai
blocchi di entrata c’è anche il blocco d’uscita che si manifesta quando in quel momento questa
extrasistole ad accoppiamento variabile, detta anche parasistole, esce nel momento in cui il
ventricolo è invaso da un impulso sinusale. L’impulso sinusale forma un blocco d’uscita se
l’impulso extrasistolico che si è formato in quel momento non riesce a uscire.
Le extrasistoli ad accoppiamento fisso, che sono le più numerose, non sono pericolose. Perché
cadendo sempre dopo lo stesso istante non rischiano di cadere nella fase discendente dell’onda T;
quelle ad accoppiamento variabile potrebbero anche capitare durante la fase discendente
dell’onda T e per questo dare origine a fibrillazione ventricolare.
Fisiologia

2 aprile 2004 (2 ore, Prof. Losano)

Regolazione del circolo coronarico.

Vasodilatazione e vasocostrizione coronarica sono rispettivamente una riduzione e un aumento del

rapporto pressione/flusso. Vi avevo illustrato quelle figure (lucidi circolo coronarico CC8 e
seguenti)
Dobbiamo vedere qual è il meccanismo che controlla il circolo coronarico vale a dire la regolazione
coronarica. A questo proposito vi elenco già in anticipo quali sono i tipi di regolazione. Abbiamo la
più importante che è la regolazione metabolica, poi abbiamo la regolazione nervosa, la
regolazione umorale e quella miogena. Cominciamo dalla più importante, quella metabolica.
Quando vi ho dato alcune informazioni quantitative sul circolo coronarico ho sottolineato il fatto
come il contenuto di O2 nel seno venoso coronarico sia notevolmente inferiore (6% soltanto contro
il 14 %) del contenuto o concentrazione di O2 del sangue venoso misto. Questo significa che in
condizioni basali il miocardio estrae già una notevolissima quantità di O2, cosicchè è scarsa la
riserva di O2 che permane nel seno venoso coronarico. Questo comporta il fatto che il miocardio
non può far molto conto su una maggior estrazione di O2 quando il suo fabbisogno di O2 aumenta, il
miocardio può avere un fabbisogno di O2 adeguato alle sue resistenze metaboliche, se queste sono
aumentate, esclusivamente attraverso una vasodilatazione. E’ stato visto che in condizioni di sforzo,
di aumentata richiesta, il contenuto nel seno venoso coronarico si può ridurre dal 6% al 2 % ma
questo non è sufficiente a dare un apporto adeguato alle aumentate richieste. Vorrei far notare che
non appena il contenuto di O2 nel seno venoso coronarico scende dal 6% al 5.5% si osserva già
vasodilatazione coronarica, vediamo allora quali sono le vie metaboliche che portano a questa
vasodilatazione coronarica. Il metabolismo miocardico provoca la liberazione di adenosina (da ATP
→ ADP → AMP → adenosina), questa adenosina viene liberata per azione di un enzima, la 5-
nucleotidasi, che si trova sulla membrana della fibra miocardica. Il fatto che questo enzima si trovi
sulla membrana della fibra miocardica fa sì che l’adenosina che si forma si viene a trovare
immediatamente nell’interstizio tra le fibre miocardiche, dove sono presenti i vasi. L’adenosina si
lega a dei recettori A2 delle fibrocellule muscolari lisce che fanno sì che la fibra risponda con un
rilasciamento. Questo è il meccanismo di vasodilatazione. Dopo aver compiuto questo effetto
l’adenosina può fluire nel sangue dove a livello dei globuli rossi trova un altro enzima, la adenosin
deaminasi, che trasforma la adenosina attiva per vasodilatazione in inosina, che è inattiva. L’inosina
non rimane in quanto tale, ma ad opera di nucleosidasi presente sia nei globuli rossi, come la
adenosin deaminasi, ma anche nelle cellule endoteliali, trasforma l’inosina inattiva in ipoxantina,
sempre inattiva. In conseguenza di questo metabolismo dell’adenosina non abbiamo mai adenosina
nel sangue del seno venoso coronarico. Quando il sangue, dopo aver superato i vasi distali, arriva al
seno venoso coronarico e alle altre vene o alle vene cardiache accessorie ormai è totalmente privo di
adenosina, si trova praticamente più soltanto ipoxantina. E’stato visto che è possibile trovare alcune
tracce di adenosina nel sangue del seno venoso coronarico soltanto alla condizione che si
interrompa completamente la respirazione in modo da esasperare il consumo, senza prevederne la
sintesi, di ATP. Soltanto in queste condizioni, in cui ad esempio in un preparato sperimentale noi
blocchiamo per alcuni secondi la respirazione, noi troviamo tracce di adenosina nel seno venoso
coronarico. Quando aumenta il metabolismo cardiaco, aumenta la produzione di adenosina e si ha
una maggior vasodilatazione. A questo punto dobbiamo vedere quali sono le modalità con cui
aumenta il metabolismo cardiaco. Il fattore più importante di aumento del metabolismo miocardico
è rappresentato dall’aumento della frequenza cardiaca. Aumento della pressione e aumento della
gittata possono far aumentare il metabolismo miocardico, ma non lo possono far aumentare come lo
fa aumentare un aumento della frequenza cardiaca. Infatti consideriamo: se il cuore richiede O2 per

1
il suo funzionamento può richiederlo o per aumentarlo dall’esterno (aumento della gettata sistolica
o aumento della pressione, essendo il valore del lavoro del cuore il prodotto della pressione sistolica
media per la gettata sistolica). Questo aumento può essere più o meno discreto, ma pensate a un
aumento della frequenza: aumentano di pari passo con la frequenza le occasioni in cui il miocardio
richiede O2. Quindi se la frequenza aumenta da 70 a 140 battiti/min il consumo di O2 raddoppia →
raddoppia il metabolismo → raddoppia il consumo di O2 → raddoppia la richiesta di O2 e di
conseguenza abbiamo un proporzionale aumento della vasodilatazione. Per evitare tentennamenti
all’esame, alla domanda: “Qual è il fattore fondamentale di regolazione del circolo coronarico, del
flusso coronarico che induce vasodilatazione?”, la risposta corretta è: l’aumento della pressione.
L’aumento della pressione è un fatto che può far variare il metabolismo. Se abbiamo un aumento
della pressione entro un ambito che va da 70 a 120 mmHg, in quest’ambito abbiamo
contemporaneamente una risposta miogena, per cui il metabolismo tenderà a determinare
vasodilatazione, ma c’è la risposta diretta dei muscoli che è una vasocostrizione. L’altra risposta è
quella del controllo nervoso, simpatico, etc. Il controllo nervoso agisce soprattutto attraverso un
aumento del metabolismo, perché sappiamo che un’attivazione simpatica provoca aumento della
frequenza e della contrattilità: in questo modo gran parte della risposta nervosa è in realtà una
risposta metabolica. Allora, la sequenza della risposta agli esami deve essere:
“Qual è il fattore fondamentale di regolazione del circolo coronarico?” Il metabolismo miocardico,
determinato soprattutto da un aumento della frequenza. L’aumento della frequenza è uno dei fatti
finali che precedono l’aumento del metabolismo. Bisogna far risaltare questi 2 fatti. Dire “aumento
del metabolismo” è equivalente a dire “aumento della richiesta di O2”. Non è tanto opportuno
parlare di ipossia, poichè l’ipossia c’è soltanto se in determinate situazioni l’ O2 di cui il cuore ha
bisogno non arriva, ad esempio possiamo avere ipossia quando abbiamo lo spasmo di un vaso
coronarico o se facciamo respirare a un soggetto una miscela che contenga anzichè il 20 % di O2
solo il 12% (miscela ipossica degli esperimenti). La risposta è sempre questa: il fattore
fondamentale di regolazione del circolo coronarico è il metabolismo miocardico, che è attivato
soprattutto dall’aumento della frequenza.

Passiamo alla regolazione nervosa (lucidi CC13 e 14). Quando ho illustrato l’azione del simpatico
e del vago sul cuore, sulla tabella c’era scritto: “scarso effetto diretto sul circolo coronarico”, sia per
il simpatico che per il vago. Quando abbiamo una stimolazione del simpatico i primi recettori che
sono stimolati sono i recettori α1 che sono situati in posizione post-sinaptica intra-sinaptica. Questo
può determinare una breve vasocostrizione; in altre parole se si misura con un flussimetro
elettromagnetico, messo su un grosso ramo dell’aorta, il flusso coronarico, stimolando il ganglio
stellato da cui partono le fibre dirette al cuore, si vede che il flusso si riduce ma per pochi secondi,
dopo un pò aumenta. L’aumento può essere dovuto sia al fatto che in conseguenza al protrarsi della
stimolazione simpatica abbiamo un overflow di noradrenalina che arriva certo anche ai recettori α2
in posizione extra-sinaptica ma ai recettori β, ma sia soprattutto perchè sono coinvolti dalla
stimolazione del simpatico i recettori β-miocardici o β-cardiaci (non solo quelli vascolari), per cui il
cuore aumenta frequenza e contrattilità; il risultato finale netto dell’azione del simpatico è
vasodilatatrice, in parte molto piccola, dovuto al fatto che la noradrenalina è arrivata sui recettori β
coronarici, ma è dovuto soprattutto al fatto che il simpatico ha fatto aumentare il metabolismo
miocardico. La stimolazione del vago determina un modesto aumento del flusso in un cuore in cui
noi impediamo, con il pilotaggio, che il vago riduca la frequenza. Quindi l’azione del vago sul
circolo coronarico è l’azione dell’Acetilcolina sulle fibrocellule muscolari lisce: iperpolarizzazione
attraverso l’attivazione dei recettori muscarinici → rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce.
Ma come vedete, se il flusso aumenta del 10% significa che questa vasodilatazione con effetto
diretto del vago sul circolo coronarico è estremamente modesta, mettiamo in relazione questo con
quello scarso effetto diretto del vago sul circolo coronarico (tabella dell’azione del simpatico e del
vago sul cuore). Tuttavia, siccome la stimolazione del vago fa ridurre la frequenza, in conseguenza
di questa riduzione della frequenza abbiamo una riduzione del metabolismo → si produce meno
2
adenosina di quanto se ne produca in situazione di controllo → il metabolismo è diminuito →
l’adenosina che si è prodotta è in quantità minore → si ha vasocostrizione.

Bisogna parlare a questo punto del controllo, che va di pari passo con quello nervoso, che è quello
umorale del circolo coronarico. Una volta discutere di controllo umorale del circolo coronarico era
abbastanza semplice perchè era sufficiente dire che adrenalina e noradrenalina di origine surrenalica
esplicano la stessa azione del simpatico e si rimandava a quanto detto prima. Si potevano prendere
in causa altre sostanze, come l’acetilcolina, ma il discorso era limitato. Le cose si sono complicate
quando sono stati scoperti i fattori endoteliali. Cosa sono questi fattori? Bisogna risalire indietro nel
tempo, al 1981 e rifarsi a una pubblicazione comparsa sulla rivista Nature (ora nella pratica medica
questi fattori sono considerati una novità, pur essendo stati scoperti da un pò, qualcuno già ne tiene
conto...), sul ruolo obbligatorio dell’endotelio nell’azione vasodilatatrice dell’acetilcolina. Gli autori
stavano facendo ricerche sulla vasodilatazione da acetilcolina, prendevano anelli di aorta di ratto e li
mettevano a contatto con l’acetilcolina e cercavano di quantificare la vasodilatazione. Ad un certo
punto, i 2 autori hanno notato che se mettevano l’aceticolina sugli anelli di aorta preparati dal
tecnico del loro laboratorio si aveva vasodilatazione, se invece era messa a contatto con anelli
preparati da un altro tecnico non si aveva nulla o addirittura vasocostrizione. Si sono accorti che
uno dei tecnici meno esperti ledeva l’endotelio quando preparava gli anelli di aorta. Hanno pensato
che l’endotelio fosse coinvolto nella vasodilatazione. La sostanza ipotetica che hanno trovato è stata
chiamata Endothelial Derived Relaxed Factor (EDRF): l’acetilcolina libera questo fattore derivato
dall’endotelio che dà vasodilatazione. Nel 1987 Furnov & Ignaro sono arrivati,
contemporaneamente al salvadoreno Moncal (che lavora a Londra) alla conclusione che questa
sostanza EDRF era l’ossido nitrico (NO). L’NO si forma dalla trasformazione della L-Arginina in
L- Citrullina in presenza di O2 molecolare, cioè dell’ O2 respiratorio, per l’azione di una NO sintasi
costitutiva o inducibile (vi sono parecchie NO sintasi costitutive e molte NO sintasi inducibili).
Nell’endotelio dei vasi è presente la NO sintasi costitutiva, chiamata NO sintasi endoteliale. Questa,
detta brevemente ENOS, è presente negli endoteli mentre le altre NO sintasi dette inducibili non
esistono, ma hanno bisogno di essere sintetizzate in seguito a particolari stimoli. Le NO sintasi
inducibili determinano la produzione, sia pure ritardata, di molto più NO di quella costitutiva e
endoteliale. Allora, la NO sintasi inducibile viene attivata in modo molto intenso da delle tossine
batteriche, soprattutto dalla salmonella del paratifo B. Queste sostanze, tipo polissaccaridi, sono
attivate in grandissima quantità quando queste infezioni provocano delle setticemie. Si sta tentando
nelle setticemie (per cui ancor oggi muoiono molte persone, non essendo talvolta trattabili con
antibiotici) di inibire la NO sintasi per evitare l’intensa vasodilatazione che porta poi al cosiddetto
“shock tossico”: persone con setticemia presentano talvolta una caduta gravissima della pressione
che è lo shock tossico o tossifico che riporta Moncal. E’ stato visto che questa caduta della
pressione è dovuta ad una intensa vasodilatazione generalizzata, caduta delle resistenze periferiche
totali dovuta alla abnorme produzione di NO, dovuta ad una attivazione massiva delle INOS (NO
sintasi inducibile). E’ interessante che, siccome la INOS non è presente come tale ma deve essere
sintetizzata, molte volte nelle setticemie lo shock non corrisponde alla crisi ipertermica: compare la
setticemia, la febbre sale a livelli altissimi, ma non si ha ancora attivazione della INOS; avviene
poco alla volta, comincia a comparire dopo 3 ore dall’inizio della setticemia e poi continua a salire
nel tempo. E’ possibile così trovare dei soggetti che presentano buoni livelli di pressione quando la
febbre è al massimo, quando la febbre è scomparsa, a seguito di somministrazione di antibiotici, è
in questo momento che si può avere lo shock, in quanto si è formata la INOS, funziona a pieno
ritmo e produce una tale quantità di NO da far diminuire le resistenze. Ora si sta tentando di trattare
questi pazienti con dei bloccanti della INOS. Limitiamoci alla ENOS, di tipo costitutivo. La ENOS
agisce sulla L-Arginina nella sua trasformazione in citrullina.
N.B. questo non è il ciclo dell’urea, perchè non abbiamo il passaggio attraverso l’ornitina. Abbiamo
passaggio diretto della L-arginina in L-citrullina con formazione di NO in presenza di O2. Le cellule
anche degli endoteli coronarici hanno una loro secrezione basale di NO, questo c’è sempre anche se

3
prendiamo le cellule e le mettiamo in coltura. Questa secrezione è attivata, per l’attivazione della
ENOS, dall’aceticolina (esperimenti di F&I), la bradichinina, la sostanza P, l’ATP, l’ADP e la
serotonina di origine endoteliale. Quello che però forse è più importante nella secrezione basale,
non in vitro ma in vivo, sono i fattori fisici, cioè lo shear stress e la pressione pulsatoria. Lo shear
stress è l’attrito che il sangue esercita nel suo passaggio lungo la parete dei vasi, l’attrito che il
sangue esercita scorrendo sugli endoteli. La pressione pulsatoria è quello che sapete. Se ad esempio
svolgiamo una certa attività fisica, abbiamo un aumento della velocità di scorrimento del sangue e
della pressione pulsatoria, tutto questo fa sì che aumenti la produzione di NO e che nelle coronarie
favorisca la vasodilatazione. Qui ci sono altre sedi di produzione del NO, sia per NO sintasi
costitutiva che inducibile. Dunque, quello che dobbiamo dire è che shear stress e pressione
pulsatoria sono normalmente presenti in tutti i vasi, normalmente, cioè in condizioni basali,
abbiamo una produzione di NO che supera quella che c’è nelle cellule endoteliali in vitro, poichè
queste non ricevono alcuno stimolo particolare. Quando compiamo un esercizio, abbiamo un’
attivazione e questo aumenta. (Lucido sulle sostanze che stimolano l’attivazione della ENOS)
Sappiamo che l’acetilcolina è una sostanza vasodilatatrice, la trombina è una delle tappe della
coagulazione del sangue, tutte queste sostanze possono essere considerate vasodilatatrici (lasciamo
stare l’ATP e l’adenosina perchè hanno i loro recettori), queste sostanze determinano
vasodilatazione in seguito ad attivazione della ENOS e produzione di NO. Sono chiamate pertanto
“sostanze vasodilatatrici endotelio dipendenti”. Ci sono altre sostanze vasodilatatrici, come
l’adenosina per la massima parte quando si lega ai recettori A2, che sono vasodilatatrici ma non
endotelio dipendenti. In realtà, l’endotelio indipendenza vale solo per l’inizio della vasodilatazione,
perchè quando la vasodilatazione è iniziata il sangue scorre più velocemente nei vasi e determina
un maggiore shear stress. Di conseguenza abbiamo contemporaneamente, dopo un pò, l’aumento
del flusso ematico, che determina aumento della produzione di NO. Di conseguenza, se abbiamo
delle vere e proprie sostanze che inducono la vasodilatazione in modo endotelio indipendente,
protraggono la vasodilatazione attraverso lo shear stress in modo endotelio dipendente. Qualsiasi
sostanza che vasodilata attraverso l’aumento dello shear stress rinforza il proprio effetto
vasodilatatore. Quindi, la distinzione tra sostanze vasodilatatrici endotelio dipendenti e endotelio
indipendenti va riferita soltanto all’inizio della vasodilatazione. Dunque, abbiamo ancora delle fibre
simpatiche dirette al cuore che possono determinare una vasodilatazione coronarica attraverso la
liberazione di NO. Sono alcune delle fibre NAM (???) che vi ho detto. L’esercizio fisico nelle
persone che praticano lo sport fa aumentare in modo ripetuto, ma non continuo, sia shear stress che
pressione pulsatoria; durante l’esercizio in queste persone aumenta la produzione di NO, che
favorisce la vasodilatazione. In questi soggetti però è stato visto che con il passare del tempo è
molto minore l’incidenza dell’ipertensione e quello che forse più conta, l’incidenza di incidenti
cardiovascolari (ictus, infarto). Cosa succede in questi soggetti? Succede che l’aumento ripetuto
dello shear stress e della pressione pulsatoria provoca una modificazione, una maggior espressione
dell’mRNA per la ENOS; in altre parole, questa maggior espressione a lungo termine dell’mRNA
per la ENOS determina un aumento cronico protratto della maggior produzione di NO. Queste
persone vanno meno incontro ad incidenti cardiovascolari perchè sono sempre protette da una
maggior produzione di NO. L’NO protegge dalla vaso ostruzione ma protegge anche, ed è
importante nell’effetto a lungo termine, contro la formazione di placche aterosclerotiche nei vasi; in
altre parole, nell’arteria in cui ci sia una maggior espressione dell’mRNA per l’ENOS e quindi
un’alta produzione di ENOS, sono molto più rare le placche aterosclerotiche perchè l’mRNA
inibisce la formazione di quelle molecole di adesione che determinano sulla parete dei vasi
l’adesione di granulociti e monociti e quindi la trasmigrazione di queste cellule nella parete
arteriosa e la formazione delle placche. Va detto che a proteggere i vasi dagli incidenti c’è anche
un’altra azione importante dell’NO, che è l’azione di aggregante piastrinica: infatti se c’è
quest’azione è meno frequente la coagulazione intravasale del sangue, quindi le trombosi. Dunque,
oltre all’NO parecchie altre sostanze ad azione vasodilatatrice o vasocostrittrice sono state trovate.
Oltre a NO (o EDRF), abbiamo anche gli Endothelial Derived Hyperpolarizing Factors (EDHFs).

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Sono sostanze ad azione vasodilatatrice perchè determinano iperpolarizzazione. Gli EDHFs sono
parecchie sostanze, alcune ancora di natura incerta; quella che forse è la più sicura sono alcuni degli
acidi e-ossi e-cosatrienolici soprattutto l’isobaro 5,6 e 11,12. Queste sostanze si derivano dall’acido
arachidonico per azione su di esso del citocromo p-450. Il citocromo p-450 può venire attivato sia
dell’acetilcolina che dalla bradichinina. Tra l’altro il mio allievo Prof. Pagliaro (S. Luigi) ha
scoperto che gli acidi ipoxicosadienoici hanno un’azione inotropa negativa sul miocardio; si tratta
di un’azione molto lieve, transitoria ma pur sempre presente. E’ partito dall’ipotesi che se
iperpolarizzava la fibrocellula muscolare liscia, iperpolarizzava anche la fibra miocardica. Oltre a
queste sostanze vasodilatatrici dobbiamo tener conto anche delle sostanze vasocostrittrici e queste
sostanze vasocostrittrici sono le endoteline. Le endoteline sono di 3 tipi: endotelina I, II e III. La
possibilità di queste 3 endoteline è stata vista nel genoma, in realtà si trova quasi esclusivamente la
Endotelina I. Queste endoteline sono dei peptidi a 21 aa, prodotti dall’endotelio che hanno una forte
azione vasocostrittrice, preceduta da una brevissima e trascurabile azione vasodilatatrice. Vediamo
come avvengono queste 2 azioni. L’endotelina è prodotta dall’endotelio vascolare e sulle
fibrocellule muscolari lisce incontra dei recettori EA e dei recettori EB. Agendo sui recettori EB,
attiva la NO sintasi endoteliale e determina la produzione di NO che vasodilata, ma intanto prevale
la prevalente e più duratura azione sui recettori EA, che facendo aumentare il Ca2+ intracellulare
determinano la vasocostrizione protratta. A questo punto dobbiamo ancora vedere quali possono
essere le circostanze in cui aumenta l’endotelina. E’stato visto che un aumento dell’endotelina
avviene nell’ipossia: ad esempio abbiamo un’ischemia coronarica, sembra venga attivata
l’endotelina con aggravamento per vasocostrizione dell’ischemia stessa. E’ stata vista aumentare
l’endotelina nei casi di ipertensione, nello scompenso cardiovascolare; all’endotelina è stato
attribuito un ruolo negli spasmi arteriosi e in particolare in quelli coronarici....(cambio lato cassetta)

.....gli endoteli non sono particolarmente lesi all’esame istologico sembrano praticamente normali,
tuttavia producono una minor quantità di NO e una maggior quantità di endotelina, quindi nei vasi
viene meno uno stimolo vasodilatatore e si accentua uno stimolo vasocostrittore. A questo
squilibrio può venir attribuita l’ipertensione, quella una volta ritenuta “essenziale” di cui non si
vedevano le cause può essere dovuta a questa disfunzione. La disfunzione endoteliale cronica, sia
soprattutto per la mancata produzione di NO che per l’aumento della produzione di endotelina che
determina proliferazione cellulare nella tonaca muscolare media, può essere anche la causa della
formazione di placche aterosclerotiche, cioè c’è un effetto a breve termine (vasocostrizione), un
effetto a lungo termine (produzione di placche aterosclerotiche).
Il circolo coronarico va sovente incontro a presenza di placche aterosclerotiche nelle arterie, queste
placche sono le cosiddette “stenosi coronariche”. Le stenosi coronariche possono essere o
“concentriche”, vale a dire invadono tutta la parete arteriosa, tutta la circonferenza della parete
arteriosa, o soltanto una parte. Quando interessano solo una parte sono “eccentriche”. Vediamo
come possono essere queste stenosi. (Lucido sezione di un’arteria): se la stenosi è concentrica
perchè la placca si è formata tutta attorno, ho la parete in buona parte sostituita da un placca con un
lume ridotto. Questa è una stenosi concentrica o statica. Cosa vuol dire statica? Che la parete resta
rigida, non si espande a seguito del passaggio dell’onda pulsatoria, ma possiamo anche avere una
stenosi eccentrica o dinamica, in cui la stenosi interessa soltanto una parte della circonferenza
arteriosa. La stenosi è dinamica perchè l’onda pulsatoria può far visibilmente espandere il tratto di
arteria non interessata dalla placca. Quale di queste stenosi dà origine agli spasmi? Quelle
eccentriche, perchè abbiamo tutta una parte di endotelio che è sfuggito alla lesione aterosclerotica,
un endotelio che però può essere disfunzionale, nel senso che, pur non avendo lesioni istologiche,
produce meno NO e più endotelina, quindi basta uno stimolo, come può essere un aumento della
pressione pulsatoria, perchè subito questa parte di arteria, apparentemente sana, risponda con la
contrazione e si abbia lo spasmo (che può essere l’esasperazione di una contrattura miogena).

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La regolazione miogena.
In assenza di altri interventi nervosi o umorali o metabolici, quando aumentiamo la pressione in un
certo ambito da 70 a 120-140 mm Hg, mano a mano che la pressione aumenta i vasi di resistenza si
costringono e limitano l’aumento del flusso in modo che sia molto minore dell’aumento della
pressione. Questo è un meccanismo che tende a mantenere costante il flusso in presenza di
variazione della pressione.

(Lucido CC4? CC9-CC12) Registrazione di una curva di flusso e di pressione nel ramo circonflesso
dell’arteria coronaria di sinistra, alta e bassa velocità, margine superiore e inferiore della curva di
flusso diastolico. Il flusso è stato interrotto per 10 secondi occludendo il vaso coronarico
interessato. Trascorsi 10 secondi, il vaso coronarico è stato rilasciato e osserviamo questa iperemia
reattiva, ossia l’iperemia che segue a un’ischemia per il fatto che durante l’ischemia si è prodotta
molta adenosina. Osserviamo che questa risposta iperemica da adenosina riguarda soprattutto
l’azione dell’adenosina sui recettori A2 ed è sostanzialmente endotelio-indipendente, la risposta
dura 90 sec. Successivamente abbiamo somministrato la L-Nitro Arginina, che è una sostanza,
come molti analoghi con la L-Arginina, che inibisce l’NO sintasi, ossia impedisce la formazione di
NO. Il flusso di base non era variato → si son fatti 10 sec di infusione → si sono liberati → si ha
l’iperemia indotta da adenosina: il picco massimo non è significativamente diverso, quindi una
vasodilatazione endotelio-indipendente. Ma successivamente vediamo che la durata della risposta
iperemica da 90 sec si riduce a 35 sec, dicendoci che il perdurare della risposta è invece endotelio-
dipendente e che questa riduzione della durata è dovuta al fatto che qui è stata impedita la
formazione di NO ad opera dello shear stress, che c’è ma inefficace nell’attivare la NOS.

In clinica ha una notevole importanza la “malattia dei piccoli vasi coronarici”. Le resistenze dei
piccoli vasi coronarici sono ovviamente in serie con la resistenza costituita da una stenosi che c’è in
un grosso ramo a monte di quelle resistenze (ho un grosso ramo che si divide in tante arteriole
precapillari, le resistenze delle arteriole precapillari che seguono il grosso ramo è in serie con quella
del grosso ramo). Osserviamo qui (lucido): pressione ventricolare, flusso coronarico registrato a una
velocità più alta del solito e 2 curve di pressione, una aortica e una endocoronarica all’interno della
coronaria determinata incannulando l’arteria sul margine ottuso. Le 2 pressioni sono praticamente
simili, abbiamo spostato le tracce perchè si vedessero separate. Ad un certo punto la frequenza è
stata fatta aumentare a 100 battiti/min, a 160 battiti/min: osserviamo che il flusso aumenta e la
differenza tra la pressione aortica e endocoronarica rimane la stessa perchè aumentando la
frequenza il meccanismo che vi ho descritto fa cadere le resistenze periferiche. Ma dato che tra
queste 2 pressioni non c’è una resistenza valida (sono a 2 cm una dall’altra) senza che ci sia stenosi
queste 2 pressioni rimangono uguali. Si è tornati ad una frequenza di 100 battiti/min e si è occlusa
la coronaria in un punto a monte di dove si registrava questa pressione (una pressione nell’aorta
prima della stenosi, una nella coronaria dopo la stenosi). La stenosi è stata fatta riducendo dell’80%
il lume interno del vaso, è rimasto il 20% della superficie di sezione precedente. Vediamo che il
flusso in diastole varia di poco, perchè i vasi distali ricevendo per un pò meno sangue si sono
dilatati, c’è stata alla stenosi il compenso di una vasodilatazione distale. In realtà questo flusso è
leggermente ridotto rispetto a questo, cioè fa pensare che la vasodilatazione che c’è stata abbia
permesso di raggiungere il massimo. A questo punto si è riportato il cuore a 160 battiti/min e si è
visto che il flusso distale si manteneva o aumentava leggermente rispetto a quello e soprattutto c’era
una caduta della pressione nella coronaria, cioè della pressione immediatamente prima dei piccoli
vasi di resistenza. Questo significa che anche quando la capacità di vasodilatazione sembra ridotta
perchè l’effetto della stenosi non è completamente compensato, se i vasi distali sono sani è possibile
un’ulteriore vasodilatazione: il rapporto P/F (Pressione/Flusso) è diminuito qui rispetto a qui, vuol
dire che c’è stata ancora una vasodilatazione. Se guardiamo l’ECG vediamo che quello che abbiamo
a 160 battiti/min in presenza di una stenosi dell’80% è uguale a quello che c’è a 100 battiti/min in
assenza di stenosi. Non c’è un effetto ischemico in questo caso, perchè di tanto è stata la stenosi, di

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tanto è stata la vasodilatazione distale, di tanto è stato l’aumento della frequenza, di tanto è stato
l’aumento della vasodilatazione distale. C’è una riserva coronarica. Se invece ci fosse la cosiddetta
malattia dei piccoli vasi avremmo visto crollare il flusso già in questo punto e non si sarebbe
ripreso, come in questo caso, con l’aumento della frequenza. Quindi l’effetto di una stenosi
coronaria è più o meno grave a seconda della situazione dei vasi distali. Perchè non se ne parla ma,
per cui riteniamo che sia implicito il concetto di malattia dei piccoli vasi? Perchè qui la stenosi è
sperimentale, in natura una stenosi di un grosso ramo coronarico avviene inevitabilmente con
alterazione anche dei piccoli vasi coronarici, alterazioni tanto più presenti se pensiamo che il quadro
totale che sta sullo sfondo di queste alterazioni è pur sempre la disfunzione endoteliale, che
interessa grossi e piccoli vasi.
La riserva coronarica è la capacità del circolo coronarico di vasodilatarsi. Possiamo considerare una
riserva di flusso e una riserva di vasodilatazione, la riserva di flusso può essere espressa anche da
questa figura (lucido): abbiamo un circolo che possiamo immaginare autoregolato, qui un circolo
coronarico vasodilatato. Questo è il flusso nel circolo coronarico base, questo il flusso se abbiamo
somministrato un vasodilatatore. Il vasodilatatore può essere anche l’aumento della frequenza o un
esercizio muscolare. Vediamo che la differenza tra questi 2 flussi è la riserva, cioè il flusso massimo
che si può raggiungere per uno sforzo o un farmaco, e vediamo anche che, almeno nell’ambito
dell’autoregolazione miogena, la riserva (differenza tra un determinato punto a un punto
vasodilatato alla pressione corrispondente) dipende dalla pressione. A pressione di 100 la riserva di
flusso è minore che a 140. Questa è la riserva di flusso. La figura di prima invece illustra la riserva
di vasodilatazione: qui siamo a 100 e 160 battiti/min, senza stenosi: il flusso è aumentato passando
da una frequenza all’altra. Se facciamo il rapporto Pressione endocoronarica /Flusso vediamo che
qui è diminuito. In questo caso riserva di vasodilatazione e riserva di flusso coincidono. Qui
abbiamo messo una stenosi, il flusso aumenta molto meno, diminuisce la pressione distale alla
stenosi, la vasodilatazione c’è, l’aumento di flusso è molto modesto: qui abbiamo una riserva di
vasodilatazione, qui una riserva di flusso. La riserva di flusso è anche riserva di vasodilatazione,
mentre possiamo avere una riserva di vasodilatazione non accompagnata da una corrispondente
riserva di flusso. Quando diminuisce la riserva di flusso? In tutte le malattie coronariche in cui, a
causa di stenosi e malattie di piccoli vasi, non possiamo avere, con l’aumento della richiesta di O2,
l’adeguato aumento del flusso. La riserva di flusso può anche diminuire in altre circostanze:
nell’ipertrofia cardiaca. Nell’ipertrofia cardiaca possiamo avere un aumento del flusso basale, ad
esempio: il flusso autoregolato si sposta più in alto ma il flusso massimo raggiunto è sempre lo
stesso. Di conseguenza, se ho un flusso autoregolato maggiore di quello che ho in assenza di
ipertrofia è chiaro che il margine di vasodilatazione risulta ridotto anche se la vasodilatazione
massima mi porterebbe a quel livello di flusso.

Precondizionamento ischemico o protezione cardiaca.

Si parla di “protezione cardiaca” dalle conseguenze di una ischemia di perfusione. Quando parliamo
di infarto abbiamo delle lesioni che avvengono durante un’ischemia prolungata (almeno mezz’ora).
Quando il soggetto viene portato in unità di terapia intensiva perchè non ci siano ulteriori incidenti
si procede a indurre la lisi del coagulo, cioè alla rimozione dell’ischemia. Se dopo l’ischemia
sopravviene la riperfusione, ed è necessario provocare questa riperfusione, durante la riperfusione la
necrosi si allarga. Per cui l’infarto vero non è la conseguenza di un’ischemia ma di una ischemia da
riperfusione. Durante l’ischemia, che deve durare un periodo sufficiente, abbiamo l’inizio di una
necrosi dovuta al fatto che in mancanza di O2 manca la sintesi di ATP, la parte di cuore ischemico
cessa di contrarsi e nello stesso tempo, non essendoci sintesi di ATP, dei cataboliti si accumulano
nella fibra. L’accumulo di cataboliti si accompagna anche a un accumulo di ioni Ca2+ dovuto al
fatto che, accanto alla sintesi di ATP anche le pompe ioniche cessano di funzionare, il Ca2+ che
deve essere estromesso si accumula nella fibra. Cataboliti e ioni Ca2+ determinano un aumento della

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pressione osmotica nella fibra che richiama H2O per portare all’estrusione. Se dopo l’ischemia
abbiamo la riperfusione, osserviamo che l’accumulo di Ca2+ si aggrava in quanto abbiamo una
ulteriore riduzione nell’attività della pompa. Questa riduzione, così come altri meccanismi, esistono
in virtù del meccanismo del cosiddetto “paradosso del pH”. Durante l’ischemia, il pH della fibra
miocardica si sposta a livelli acidi, impedendo l’attività di molti enzimi, tra cui le ATP sintetasi,
ATPasi e enzimi di membrana. Quando c’è la riperfusione il pH torna normale, questi enzimi
vengono attivati, sono attivate delle proteasi → lesioni della membrana; sono attivate delle
fosfolipasi che durante l’ischemia erano inattivate → lesioni della membrana. Perchè la membrana
può essere facilmente lesa dopo una riperfusione? Perchè il Ca2+ è aumentato, per l’attivazione delle
ATPasi, al di là della riattivazione delle ATPsintetasi, che favorisce un ulteriore degrado dell’ ATP
e le pompe non possono funzionare; e il Ca2+ continua ad accumularsi nella fibra: prima si
accumulava perchè non c’era nulla che lo risintetizzava e scindeva in modo particolare l’ATP,
adesso nella riperfusione quel poco ATP che viene a riformarsi viene subito ridotto dalle ATPasi.
Perchè tutto questi meccanismi cessino sono necessarie almeno 2 ore. Dunque la riperfusione
aggrava il danno da ischemia. Nello stesso tempo nella riperfusione succede ancora che si forma
l’anione superossido, che si può riformare sia nelle cellule endoteliali sia nei granulociti: si forma
sia per attivazione di una xantino-ossidasi su quell’ipoxantina che deriva dall’adenosina e che è
molto liberata dopo un’ischemia, sia per una azione della NADP ridotto ossidasi sull’ossigeno
molecolare. Si forma l’anione superossido che poi può trasformarsi ad opera di una catalasi in
perossido di idrogeno e poi nel più tossico anione idrossilico (sostanzialmente si formano le
cosiddette specie reattive dell’ O2 che contribuiscono alla lesione cellulare). La formazione delle
specie reattive dell’ O2 durante solo la riperfusione (perchè deve arrivare l’ O2 perchè si formino),
fa sì che le lesioni da riperfusione non possano essere ritenute il semplice protrarsi nel tempo delle
lesioni da ischemia: paradosso del pH, formazione di radicali liberi ci dicono che c’è qualcosa di
nuovo legato proprio alla riperfusione. Sia nell’ischemia che soprattutto nella riperfusione abbiamo
anche la comparsa di aritmie ventricolari, extrasistoli ventricolari che attraverso una fase di
tachicardia ventricolare possono esitare in fibrillazione ventricolare. Una precisazione: se un
soggetto presenta un dolore fortissimo retrosternale e dopo 10 minuti muore, si dice che è morto di
infarto, ma se gli facciamo l’autopsia l’infarto non c’è: l’ischemia ha prodotto delle aritmie da
ischemia e queste sono state sufficienti da determinare fibrillazione ventricolare. Ma l’infarto ha
bisogno di una ischemia protratta di almeno 30-40 min e l’infarto è particolarmente esteso se
l’ischemia fa seguito alla riperfusione.

Nel 1986 (dati pubblicati su moltissimi lavori!) era uscito un articolo di Murrel et al. che hanno
visto che se facciamo delle brevi ischemie di pochi minuti, prima di un’ischemia prolungata capace
di generare infarto, riduciamo l’area necrotica al 25% solo dell’area a rischio. In un infarto l’area
necrotica può essere del 40-50% dell’area a rischio. Dopo 1 o 2 brevi stenosi coronariche, se
abbiamo stenosi prolungata, l’area di infarto si riduce al 25%. Questo è stato chiamato “pre-
condizionamento ischemico”, si è osservata un’interessante cronologia nel pre-condizionamento
ischemico: subito dopo le stenosi pre-condizionanti (durata: 1 stenosi di 5-10 min, 2 o 3 stenosi di
2.5 min intervallate da 10 min di intervallo) abbiamo una protezione che può durare da 1 a 3 ore.
Questa protezione si chiama “prima finestra di protezione “ (first window of protection). Trascorse
1-3 ore il cuore non è più protetto, torna ad essere protetto dopo 20-24 ore. Si ha la “seconda
finestra di protezione”, detta brevemente SWOP (second window of protection) che ha una durata
più lunga, di 70-90 ore. Intanto in clinica è stato osservato che se l’infarto sopravviene in individui
che siano stati soggetti ad episodi di angina pectoris l’area di infarto è notevolmente più ridotta
rispetto a soggetti in cui l’infarto è comparso improvvisamente. E’ chiaro che questi soggetti,
immaginate abbiano una crisi anginosa ogni 24-48 ore, si trovano permanentemente nella seconda
finestra di protezione (che dura 70-90 ore), quindi in questi soggetti abbiamo una certa protezione.
Quando il cardiochirurgo comincia a operare sul cuore di un paziente, all’inizio dell’intervento fa

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degli smanettamenti che coinvolgono anche le arterie coronariche (le occludono per qualche
istante); questo pre-condiziona e permette il proseguio dell’intervento in condizioni molto più
sicure. Il problema non è tanto quello di sapere che tutto questo esiste (non posso a un soggetto sano
dire di farsi vedere per gli attacchi anginosi o mettergli un palloncino nella coronaria e dirgli per 2
volte al giorno di gonfiarlo per 5 min), ma piuttosto di capire il meccanismo e vedere come si
possono approntare tecniche di protezione miocardica. Cominciano con il vedere la prima finestra
di protezione: caratteristica di questa, più della seconda, è quella di ridurre l’area di infarto;
caratteristica della seconda area di infarto non è tanto la riduzione dell’area di infarto, ma
soprattutto la protezione contro il fenomeno dello “stam” miocardico, cioè dello stordimento: dopo
un’ischemia, anche quando questa è risolta, anche nelle aree non infartuate ho una perdita di
contrattilità che può durare giorni, questa perdita di contrattilità è meglio ostacolata se l’infarto
avviene nella seconda finestra che nella prima. Nella prima finestra ciò che conta è la riduzione
dell’area di infarto che è più evidente. Vediamo quali sono i meccanismi che portano alla prima
finestra; quando abbiamo un’ischemia abbiamo una notevole produzione di adenosina (parlo di
ischemia pre-condizionante, che facevamo con 2.5 min di stenosi - 10 min di intervallo- altri 2.5
min di stenosi); l’adenosina agisce sulla membrana della fibra miocardica dove trova dei recettori
A1 (i recettori per l’adenosina A2 sono quelli che provocano vasodilatazione delle fibrocellule
muscolari lisce, gli A1 sono responsabili della protezione miocardica). Attraverso un recettore G-
inibitore, inibitore per l’adenilato ciclasi, si ha attivazione della fosfolipasi C, che agendo sul
fosfaditil inositolo difosfato (PIP2) provoca la formazione sia di diacilglicerolo (DAG), sia di
inositoltrifosfato (IP3). Il DAG agisce sull’isoforma δ della proteina kinasi C, la quale attiva i canali
mitocondriali per il K+ ATP dipendenti (N.B. sono canali mitocondriali e non di membrana!). Fino
a pochi anni fa l’apertura di questi canali mitocondriali per il K+ era considerato il fenomeno
terminale della protezione; ora, oltre a questo ci sono altri eventi, non ancora tutti chiariti.
Consideriamo questo come il passaggio obbligato “quasi finale” della protezione.
Quindi: adenosina → recettori A1 → recettore G1 → fosfolipasi C→ DAG → proteina kinasi C →
attivazione di questi canali.
L’IP3 però determina il rilascio dalle cisterne terminali del reticolo sarcoplasmatico di Ca2+, che
attiva una proteina kinasi α, che ha lo stesso effetto, che abbiamo visto prima, della proteina kinasi
C isoforma δ sui canali mitocondriali. Non abbiamo recettori A1 solo sul sarcolemma, ma li
abbiamo anche sulle cellule endoteliali dei vasi coronarici. L’attivazione dei recettori A1 degli
endoteli coronarici provoca attivazione della ENOS già vista, con liberazione di NO. L’NO può
agire in 2 modi: o direttamente sui canali mitocondriali per il K+, o indirettamente attivando la
proteina kinasi δ che a sua volta attiva i canali mitocondriali per il K+. Considero i canali
mitocondriali per il K+ ATP dipendenti come l’evento terminale, come sinonimo di protezione
miocardica. Il danno da ischemia da riperfusione trova una causa rilevante nel sovraccarico
cellulare di Ca2+: qui vediamo che parte del meccanismo di protezione è però mediato da un
aumento del Ca2+ intracellulare. Vi faccio notare 2 cose: qui ci troviamo nell’ischemia pre
condizionante, il sovraccarico avviene nell’ischemia protratta che porta all’infarto. Uno dei fattori
che può portare alla protezione è anche una riduzione del metabolismo miocardico, perchè se riduco
il metabolismo miocardico, il miocardio richiede meno O2 e quindi diventa più resistente a
un’ipossia provocata dall’ischemia. Un’ altra via, sempre nella finestra di protezione è la seguente:
l’aumentata produzione di adenosina attraverso l’attivazione dei recettori A1, sempre attraverso il
meccanismo che vede coinvolta la proteina kinasi C, determina l’apertura dei canali per il K+
(figura): si tratta dei canali di membrana sarcolemmali; questo accelera la ripolarizzazione,
riducendo la durata del plateau della fibra miocardica. Siccome durante il plateau del Ca2+ entra
nella cellula, con questo meccanismo ho minor ingresso di Ca2+ che riduce anche la scissione di
ATP, quindi sostanzialmente il metabolismo della fibra risulta essere diminuito. Questa
diminuzione rende la fibra un pò più resistente. Va però detto che se noi stimoliamo l’apertura dei
canali per il K+ con una sostanza, come può essere il diazossido, non ho alcuna apertura dei canali
sarcolemmali ma ottengo in pieno la protezione. Se uso il diazossido (sostanza una volta usata con

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scarso successo come ipotensivo, che si è poi visto aprire selettivamente i canali mitocondriali e non
quelli sarcolemmali)....cambio cassetta
Si è anche visto che se blocco i canali mitocondriali per il K+ con il 5 idrossi decanoato (detto anche
5 H-D) posso determinare una transitoria ischemia ma la protezione non si forma. Quindi tra i
canali sarcolemmali per il K+ e quelli mitocondriali c’è la conferma che la protezione avviene per
opera di questi ultimi. Torniamo su questa figura: ci accorgiamo che un passaggio obbligato è
l’attivazione delle proteine kinasi C. Certo l’NO può agire anche direttamente, ma questa azione
non è così spiccata se non avviene l’attivazione delle proteine kinasi C; quindi un meccanismo
farmacologico protettivo è l’attivazione delle proteine kinasi C. Come possiamo attivare le proteine
kinasi C? Con gli esteri di fuor....., sostanze che attivano le proteine kinasi C. L’importanza delle
proteine kinasi C nell’indurre la protezione da ischemia pre-condizionante è stata anche dimostrata
vedendo cosa succede se blocchiamo una proteina kinasi C. Posso senza ischemia pre-
condizionante indurre protezione se stimolo la proteina kinasi C, in assenza di ischemia pre-
condizionante; invece in presenza di ischemia pre-condizionante posso impedire la protezione se
blocco la proteina kinasi C (posso avere 2 o 3 episodi brevi di ischemia: non succede niente se ho
bloccato la proteina kinasi C); anche se un farmaco che agisca in questo modo ci interessa poco, una
sostanza che blocca la protein kinasi C è la cheleritina. Tutto questo si esaurisce nel tempo e dopo
2-3 ore non c’è più protezione. Intanto nella riperfusione da infarto abbiamo avuto la produzione di
anione superossido, nello stesso tempo abbiamo anche avuto la produzione di NO per aumento
dello shear stress nell’iperemia. Anione superossido + NO danno origine al perossinitrito, che attiva
l’isoforma ε della proteina kinasi C; l’isoforma ε della proteina kinasi C a questo punto mette in
moto una cascata di segnali che richiedeno molto tempo e sono: la sintesi e produzione di una
tirosin kinasi, la sintesi e l’attivazione di diverse MAP chinasi (cascata enzimatica), fino alla
formazione e attivazione di NO sintasi inducibile. C’è di nuovo produzione di NO che può attivare i
canali mitocondriali o l’isoforma δ della protein kinasi C, e si risveglia la protezione che durerà per
70-90 ore.

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Per digestione si intende la scissione enzimatica delle sostanze nutritive che sono state introdotte.
Quando parliamo di fisiologia dell’[Link] indichiamo anche meccanismi di secrezione degli
enzimi ottenuti nei succhi,indichiamo anche i fenomeni motori a carico dell’[Link].
Si include nella fisiologia dell’[Link] fisio del fegato.
La fisio dell’app. dig indica qlc di molto più ampiodella sola scissione enzimatica degli elementi.
Considereremo fenomeni che avvengono nella bocca,nello stomaco,nel duodeno e considereremo
l’[Link],l’azione degli enzimi,fenomeni motori e assorbimento.
Prendiamo in considerazione i processi nella bocca:FENOMENI SECRETIVI(secrez saliva,secrez
enzimi della saliva)FENOMENI MOTORI NEL CAVO ORALE e ASSORBIMENTO CHE
RIGUARDA FARMACI.
Consideriamo la salivazione.
Abbiamo tre paia di ghiandole salivari:
1-ghiandola parotide
2-ghiandola sottomascellare
3-ghiandola sottolinguale
Abbiamo poi alcune ghiandole salivari accessorie contenute sul dorso della lingua:sono le ghiandole
di Forhemmer.
La ghiandola parotide secerne un tipo di saliva mista sia sieroso che mucoso.
La ghiandola sottomascellare anch’essa una saliva di tipo misto ma prevalentemente sieroso,cioè
contenente poco muco.
La ghiandola sottolinguale una saliva di tipo misto ma prevalentemente mucoso.
La saliva è un liquido piuttosto vischioso per la presenza di muco,di [Link]
elettroliti(sodio,cloro,potassio,bicarbonato,fosfato),proteine(lattoferritina)ed enzimi
salivari,anch’essi proteine ,come la ptialina o alfa chinasi salivare e la lipasi ,che si trova contenuta
in quantità scarsa,insufficiente.
Un altro enzima contenuto nella saliva è la uromidasi(lisozima ad azione anti batterica).è contenuto
soprattutto nella saliva del cane(Ecco perché si lecca le ferite!).Sostanzialmente abbiamo tre enzimi
di cui la ptialina è quello più rappresentato e quindi quello che caratterizza l’azione enzimatica della
saliva.l’alfa amilasi salivare agisce prevalentemente sull’amido cotto.L’azione di questa 1,4alfa
amilasi salivare non può esplicarsi sulla [Link]. dig dell’uomo non è in grado di digerire la
cellulosa se non in misura molto modesta nell’intestino crasso dove una beta amilasi è prodotta
dalla flora batterica intestinale.
Gli animali erbivori,tra cui il cavallo,hanno un intestino crasso molto sviluppato in quanto la loro
flora batterica intestinale produce una quantità di beta amilasi sufficiente per l’utilizzo alimentare
della [Link]’uomo possiamo considerare che la cellulosa non viene assorbita.
Il significato dell’azione enzimatica della saliva è dovuto quasi esclusivamente alla presenza di
[Link] sull’amido ad un pH ottimale neutro o leggermente basico,che è il pH a cui si trova
normalmente la saliva,determina la formazione di destrine e [Link] si arriva alla
produzione di monosaccaridi.
L’azione dell’alfa amilasi salivare ha un pH ottimale neutro o leggermente [Link] fa si che
l’azione dell’amilasi duri poco perché appena il bolo viene deglutito e l’amido e la saliva arrivano
nello stomaco,l’acidità di quest’ultimo neutralizza l’azione della ptialina e dell’alfa amilasi
salivare.E’ possibile che nello stomaco,siccome il bolo ha una consistenza ancora solida,ci sia un
ritardo nella compenetrazione del bolo da parte dell’HCl e del succo [Link] può garantire
un protrarsi dell’azione dell’alfa [Link] il bolo è tutto compenetrato di succo gastrico e
acido l’attività dell’alfa amilasi cessa.
La lipasi può servire per la digestione dei lipidi contenuti nel [Link]ò il breve periodo di sosta
nella cavità orale,oltre alla scarsezza di questo enzima, fa si che non abbia alcun significato la
presenza di lipasi.
Quali sono i meccanismi di secrezione salivare?
A differenza della secrezione degli altri succhi dell’app digerente che possono essere prodotti a
seguito di meccanismi nervosi od umorali,la saliva viene secreta esclusivamente con meccanismi
nervosi.
Quando ho parlato di fibre nervose vasodilatatrici,ho fatto cenno alle fibre vasodilatatrici contenute
nel nervo faciale e glossofaringeo diretti alle ghiandole [Link] parlato di queste fibre soltanto
dal punto di vista di vasodilat [Link] determinano anche l’attività delle cell. secernenti delle
ghiandole [Link] realtà anche la stimolazione del simpatico oltre a quella del parasimpatico può
determinare secrezione [Link] noi stimoliamo le fibre parasimpatiche abbiamo un’abbondante
secrezione di saliva,prolungata e povera in proteine ma ricca in [Link] se stimoliamo il
simpatico abbiamo produzione di saliva,ma questa produzione è molto più ridotta e
[Link] però ricca in proteine è quella che determina la produzione degli enzimi.
La quantità di saliva prodotta giornalmente si aggira intorno al litro e mezzo e viene continuamente
deglutita.
Fino ad ora abbiamo visto l’attività secretoria,l’attività enzimatica e la regolazione dell’attività
[Link] ora a considerare i fenomeni motori che avvengono nella bocca e che sono la
masticazione e l’inizio della deglutizione.
La masticazione consiste in movimenti di innalzamento e abbassamento della mandibola,di
lateralità e di pronazione in avanti della mandibola dovuti alla contrazione di alcuni muscoli. Il
sollevamento della mandibola è dovuto soprattutto ai muscoli massetere e [Link] pronazione
in avanti e i movim di lateralità sono dovuti ai muscoli pterigoidei interni ed
esterni.L’abbassamento della mandibola è dovuto alla parte anteriore del muscolo digastrico,ai
muscoli genioioidei e [Link] sono i muscoli masticatori
principali:PTERIGOIDEI,MASSETERI,TEMPORALI,VENTRE ANTERIORE DEL MUSCOLO
DIGASTRICO,GENIOIOIDEI E [Link] ultimi tre sono deputati all’abbassamento della
mandibola.
Sappiamo che anche i muscoli che non sono né abbassatori,nè sollevatori,né pronatori della
mandibola intervengono nella [Link]ì interviene il muscolo buccinatore,il muscolo
orbicolare e i muscoli [Link] noi vogliamo vedere quali sono i nervi motori che presiedono alla
masticazione vediamo come i meccanismi di innalzamento della mandibola siano dovuti alla branca
mandibolare del trigemino mentre i muscoli abbassatori della mandibola sono attivati ancora dalla
branca mandibolare del trigemino ma anche dall’ipoglosso.I muscoli poi orbicolare delle labbra e il
buccinatore sono innervati dal [Link] vero nervo masticatore è la branca mandibolare del
trigemino.
La masticazione insorge in modo volontario ma continua in modo [Link] questo riflesso gioca
un ruolo importante il nucleo mesencefalico del [Link] l’abbassamento della mandibola
è dovuto alla stimolazione di recettori di pressione situati nelle gengive in prossimità degli alveoli
dentali,il sollevamento è dovuto allo stiramento di fusi neuromuscolari che sono contenuti
soprattutto nel massetere e nel muscolo [Link] i fusi neuromuscolari sono stimolati
mandano degli impulsi verso il sistema nervoso [Link] la mandibola si abbassa i fusi
neuromuscolari vengono stirati e generano impulsi verso sistema nervoso [Link] le vie
afferenti hanno i loro corpi cellulari in gangli fuori del sistema nervoso centrale,noi ci aspetteremo
che i corpi cell siano situati nel ganglio di [Link] sono situati all’interno del sistema
nervoso,nel nucleo mesencefalico del [Link] impulsi passano attraverso questo nucleo e
vanno ad attivare i motoneuroni alfa del nucleo motorio del [Link]’abbassamento della
mandibola fa seguito in via riflessa l’innalzamento.
Nel nucleo mesencefalico del trigemino abbiamo anche dei neuroni che ricevono fibre dalle
gengive e dagli alveoli dentali,stimolate quando l’accostamento delle due arcate dentarie provoca
attivazione in quella serie di gengive e alveoli di recettori di [Link] fibre afferenti al
nucleo mesencefalico vanno ad attivare dei corpi di neuroni inibitori che inibiscono quei
motoneuroni alfa che erano stati attivati prima.
Abbiamo quindi alternanza del sollevamento e abbassamento della mandibola.
La masticazione è dovuta allo scopo di sminuzzare e frantumare gli [Link] la partecipazione
dei muscoli delle guance,della bocca e della lingua ha anche lo scopo di permettere la
compenetrazione del bolo da parte della saliva,di formare il bolo di impregnarlo con la saliva.
La deglutizione avviene in tre fasi:

1 FASE:orale

2FASE:orofaringea

3FASE:esofagea.

1-Nella fase orale abbiamoil sollevamento e lo spostamento della lingua che schiaccia il bolo al
palato e lo sposta all’indietro attraverso l’istmo delle fauci.

2-La fase faringea,o meglio orofaringea,serve a spingere il bolo dal cavo orale verso l’orofaringe.E’
lo spostamento all’indietro della faringe che fa questo mentre si scostano i due pilastri del velo
[Link] stesso momento abbiamo alcuni movimenti coordinati che impediscono il passaggio
di sost alimentari nella laringe e poi nella [Link] movimenti sono l’innalzamento della
laringe contemporaneo all’abbassamento dell’epiglottide e all’avvicinamento delle corde
[Link] permette al bolo alimentare di seguire unicamente la via dell’esofago.
Durante la fase orofaringea abbiamo un sollevamento del velopalatino il quale separa il
rinofaringe(via respiratoria)dall’orofaringe(che in questo caso funge esclusivamente da via
digerente).Durante questa fase gli atti respiratori vengono interrotti per alcuni secondi.

3-Penetrato nella faringe il bolo viene spinto nello stomaco con un tempo di percorrenza
dell’esofago di 5-6 [Link] fase è mediata ad opera di riflessi e movimenti peristaltici:sono
movimenti in cui un anello di contrazione si sposta dall’estremità orale a quella ab orale preceduto
da un anello di dilatazione.L’esofago presenta un tratto che ha un’ anello di contrazione preceduto
da un allargamento del diametro dell’esofago [Link] tratta di un movimento riflesso che nelle
parti più alte dell’esofago,dove abbiamo la presenza di fibre striate(quelle appartenenti alla regione
inferiore)sia di fibre lisce,è un riflesso [Link] via efferente vagale genera queste onde
peristaltiche che ci fa comprendere subito come il vago sia per l’intestino un nervo motore.
Il meccanismo di peristalsi delle parti alte dello stomaco è un riflesso a via efferente vagale per via
lunga,cioè gli impulsi che partono vengono portati dal vago al nucleo motore dorsale e da qui
partono le fibre che attivano le vie efferenti [Link] invece ci spostiamo nella parte più bassa
dello stomaco,dove ci sono solo fibrocellule muscolari lisce,vediamo come la peristalsi sia ancora
dovuta ad un riflesso che si esaurisce nei plessi autonomi dell’esofago stesso.(plesso sottomucoso o
di Meissner e plesso mienterico di Auerbach)Questi due plessi sono responsabili dell’insorgenza dei
movimenti peristaltici nella parte bassa dell’esofago.
Il bolo arrivato all’estremità dell’esofago passa attraverso il [Link] un’onda peristaltica
arriva in corrisp del cardias le fibre circolari della valvola cardiale si rilasciano mentre quelle a
monte dell’esofago si costringono e cosi spingono il [Link] sfintere pilorico è però
un’eccezione,non funziona allo stesso modondel cardias.
In questo modo siamo arrivati nello stomaco(5-6 min).Se anziché un bolo fosse stato un liquido
sarebbe stata importante la gravità.Bastano 5-6 cm di acqua sopra il cardias che la pressione
esercitata da questo peso sia in grado di aprire la valvola cardiale senza che prima siano intervenuti
dei movimenti peristaltici.
Lo stomaco si divide in tre parti:una porzione cardiale(il fondo ed il corpo)ed una porzione
pilorica(antro pilorico,canale pilorico,sfintere pilorico).E’ limitato a sinistra dalla grande curvatura
e a destra dalla grande curvatura.
Se noi lo guardiamo all’interno e percorso da pliche longitudinali e pliche trasversali,che dividono
la sup dello stomaco in tante fossette dette foreole [Link] fondo di queste fossette vi sono le
ghiandole gastriche .
Queste si dividono in

< ghiandole cardiali(sono ghiandole che secernono succo ricco di mucina e basico)
<ghiandole del fondo e del corpo(sono la [Link] responsabili della secrezione di
pepsinogeno,[Link],fattore intrinseco che permette a livello intestinale l’assorbimento della
[Link] di questo fattore è la causa di molte anemie perniciose)
Sono gh tubulari semplici formate da un unico strato di [Link] gh si aprono sul fondo delle
foveole,le cui cell secernenti muco si protendono nella prima parte della gh come cell del
[Link] queste cell al pari delle cell che tappezzano l’interno dello stomaco,sono cell che
secernono muco,che tappezza la sup interna dello stomaco in modo da impedire la digestione da
parte del succo [Link] quindi una funzione protettiva contro la formazione di [Link] alle
cell del colletto distinguiamo altri due tipi di cell:le cell principali situate nelle parte int della gh
intercalate da cell parietali che protendono all’ext della gh.I canalicoli intracell si aprono dirett nel
lume della ghiandola anziché nel canalicolo [Link] le cell principali producono il
pepsinogeno che noi possiamo osservare già presente all’interno delle cell stesse in quelli che sono
chiamati granuli zimogeni,le cell parietali producono HCl e il fattore intrinseco che si trova nel
succo gastrico(quando sentiamo parlare di secrezione parietale teniamo presente che si tratta della
produzione di HCl).Due cell principali sono vicine tra loro ma non perfettamente a [Link] le
due cell princ o adelomorfe abbiamo il canalicolo [Link]’ext abbiamo la cell parietale che
contiene al suo interno canalicoli [Link] confluiscono nel canalicolo [Link]
secrezione di HCl avviene per le diverse proprietà di membrana e dei canalicoli intracellulari.L’HCl
fluisce attraverso il canalicolo intercellulare nel lume della [Link] le cell possono
secernere una quantità di idrogenioni tale da portare il succo gastrico ad un pH variabile tra 1 e [Link]
cell devono essere capaci di concentrare gli idrogenioni 2 milioni di volte.
<ghiandole della porzione pilorica(Simili alle cardiali ma hanno una caratteristica:nella parete delle
ghiandole o tra due ghiandole esistono cell di tipo endocrino,cell G,responsabili della produzione di
[Link] ormone non è versato nel lume delle cellule ma in circolo)

La produzione giornaliera di succo gastrico varia da 800 ml a 1 l.E’ formato da acqua ,elettroliti
,[Link] ed enzimi(pepsina,secreta dalle gh del fondo e corpo e trasformata in pepsina dall’HCl)
(lisozima,la cui azione è uguale a quella del lisozima salivare).Ricordiamo inoltre un altro enzima
che è presente solo nello stomaco degli animali [Link] enzima è stato trovato per la prima
volta nello stomaco delle renne,per questo motivo chiamato [Link] rennina,detta anche la
fermento chimosina oppure per l’uso industriale che se ne fa detta calio,è un enzima predisposto
alla coagulazione del latte,o meglio alla precipitazione della caesin caseina del latte in caseiato di
[Link] assenza di calcio questa precipitazione non [Link] significato di questa precipitazione
ha il significato di solidificare il latte e di esporlo all’azione enzimatica degli enzimi [Link]
lattante ,che si nutre soprattutto di latte,non può permettere che il latte abbia il destino degli altri
liquidi,cioè che passi rapidamente nell’intestino [Link] farlo soggiornare nello stomaco;questo
soggiorno avviene ad opera di questa [Link] coagulazione fa sostare la caseina nello
stomaco,permettendo all’enzima proteolitico calopepsina di iniziare la sua [Link]’adulto
questa azione che svolge la rennina è svolta dalla chimotripsina(enzima pancreatico)che per questa
sua caratteristica è chiamata rennina o chimosina pancreatica.

Come avviene la secrezione di HCl?Possiamo osservare,per quel che riguarda il bicarbonato

ione,che l’idrogenione aumenta di concentrazione alla velocità di secrezione.(in altre parole la
velocità di secrez aumenta quando ci sono più stimoli per le gh del fondo e del corpo e quando ci
sono più stimoli questi agiscono anche per la secrezione di HCl.(vedi diagramma con vel di secrez
sulle ascisse e concentrazione sull’asse delle [Link] aumento della vel di secr aumentano
relat il K e il Na [Link] vediamo come con l’aumento della vel di secr aumenti notevolmente la
concentrazione dell’idrogenione mentre diminuisce di pari passo la concentrazione del Na
[Link] perché il meccanismo della secrezione parietale è fondato sulla contemporanea
presenze di 2 coppie:una pompa K-H e una pompa [Link] la pompa K-H è situata sulla
membrana dei canalicoli intracell la pompa Na-K è situata sulla membrana della sup vastolat della
cell.)
Come avviene la secrezione parietale?
Idrogenione dell’HCl proviene dalla ionizzazione dell’[Link] questo è un fenomeno
molto [Link]ò però avvenire se c’è qualcosa che caccia fuori dalla cell progressivamente
l’idrogenione che si è formato dalla ionizzazione(C’è pompa che espelle idrogenioni e fa entrare K
ione.)Chi è che fornisce il K?Il canale che si apre nel canalicolo intracell il quale lascia passare K
che è sempre molto concentrato all’int della cell in quanto abbiamo la solita pompa del Na e del
[Link] pompa caccia il Knel canalicolo intracell e da qui fluisce nel canalicolo intracell dove la
pompa idrogenione-Kione lo ricaccia all’iterno della [Link] K esce passivamente e rientra
attivamente.)Le pompe permettono la formazione e la concentrazione nel canalicolo di
[Link] se l’idrogenione si è formato dall’Acqua vuoldire che ha lasciato dietro di se
l’idrossiione,estremamente basico da poter danneggiare la cell [Link] citoplasma vi è l’anidrasi
carbonica,che combina l’anidride carbonica,che può entrare dall’ext o essere prodotta dallo stesso
metabolismo cell,con l’acqua per formare l’acido [Link] si può formare a due
condizioni:o che ci sia qualcosa che lo lega oppure che l’anidride carbonica sia messa sotto
[Link] che qui non può essere messa sotto pressione ecco che interviene l’amilasi
[Link] forma dunque l’[Link],debolissimo,che non tende a dare idrogenioni e
bicarbonato ioni, a meno che ci sia un’accettore di idrogenione,che è proprio quell’idrossidione che
doveva venire [Link] e idrossidione si combinano e formano acqua.A questo punto
il bicarbonato ione può uscire in quanto ha aumentato la sua concentrazione nella cellula .Esce dalla
cell con uno scambiatore che fa entrare il Cl ione,che finisce per passare nel canalicolo intracell e
formare con l’idrogenione che è stato spinto a forza dalla pompa H-K,HCl.
Dobbiamo ricordare che l’HCl si può formare in quanto la cell parietale è formata da due pompe:
idrogenione-Kione,che è responsabile dell’uscita dell’idrogenione,le pompe Na-K che fornisce
ilKione per il funzionamento della prima [Link] a mano che viene secreto idrogenione viene
assorbito bicarbonato ione ,ecco allora quel fenomeno che si manifesta qual’ora consumiamo pasti
molto [Link] abbiamo lo spostamento dell’equilibrio acido-basico verso la “basosi”.Si tratta di
una basosi di tipo metabolico che viene chiamata la marea alcalina post radiale.E’ la basosi
metabolica che si forma nel nostro organismo in quanto contemporaneamente all’eliminazione di
idrogenioni da parte delle cell parietali c’è un passaggio nell’inerstizio,nel plasma ,nel sangue di
bicarbonato ioni.

Che cosa può accelerare la formazione di idrogenioni?

E’ accelerata quando la pompa H-bicarbonatoè stimolata dall’azione concomitante sia dell’aumento
della concentrazione nella cell del Ca sia dell’aumento della concentrazione di AMPc.
Quali sono le condizioni che determinano aumento sia della concentrazione di Ca ioni sia della
concentrazione di AMPc?
Cominciamo dall’azione del vago,che oltre essere nervo motore dell’intestino è anche il nervo
[Link] vediamo che la formazione di acetilcolina dovuta alla stimolazione del vagale,agendo
su dei recettori,provoca l’aumento della concentrazione del [Link] noi
osserviamo che la gastrina,il prodotto di quell’ormone,a sua volta prodotto dalle cell G situate tra le
cell della porzione pilorica,contribuisce a far aumentare la concentrazione del Ca.L’istamina,che
viene prodotta non si sa bene da quali cellule,e agisce su questa cell parietale attraverso un recettore
H2 determina l’attivazione dell’adenilato ciclasi che trasforma l’ATP in [Link] l’azione
combinata del vago,della gastrina e dell’istamina risulta in una maggiore secrezione e
contemporaneamente nella produzione di [Link] la vel di secrezione aumenta la
stimolazione vagale,aumenta l’azione della gastrina ,aumenta l’azione dell’istamina.

Il meccanismo riflesso o umorale che porta alla secrezione gastrica

Dobbiamo dividere la secrezione gastrica in 4 fasi:
1:cefalica
2:gastrica
3:intestinale
4:interdigestiva

Le prime 3 fasi prendono il nome dalla sede di azione degli stimoli responsabili del riflesso di
secrezione.

1:Può basarsi su riflessi innati o condizionati.I riflessi innati sono quei riflessi dove lo stimolo
agisce su recettori ben precisi:recettori gustativi,recettori tattili,recettori olfattivi e propriocettivi nei
muscoli della masticazione .Da questi recettori partono impulsi afferenti che attraverso una via
efferente vagale fanno aumentare la scarica parasimpatica nello [Link] scarica agisce in 2
modi:Dirett sulle gh gastriche facendole secernere e indirett stimolando la secrezione di [Link]
vie eff del vago non sono esclusivamente colinergiche ma anche sede di fibre di tipo GRP(gastrin
Releasing Peptid)Questo peptide agisce sulle G della porzione pilorica e fanno aumentare la
produzione di gastrina.
Se i riflessi innati hanno come recettori i rec gust,tattili,propriocett,olfatt,i riflessi condizionati
possono avere recettori visivi ,acustici.
Esperimento di [Link] eseguiva l’intervento del piccolo [Link] una parte della
mucosa dello stomaco e la isolava dal resto,la rovesciava all’ext e suturava il grande stomacoPaulo
o lasciava intatte le connessioni fra grande e piccolo stomaco o recideva le connessioni soprattutto
per isolare lo stomaco anche dal p d v [Link] piccolo stomaco quindi funzionava a sé.Vedeva
che dopo aver somministrato del cibo a un cane associando la somministrazione di cibo a un suono
di un diapason aumentava la secrezione nello [Link] però a un certo punto dopo aver
addestrato l’animale all’associazione tra i 2 stimoli,quello innato e cioè sommistrazione del cibo e
quello condizionato non somministrato dal cibo,era sufficiente il suono del diapason perché si
avesse [Link] il suono del diapason la secrezione aumentava sia al grande stomaco sia
dal piccolo stomaco se questo era collegato per via nervosa al grande [Link] invece aveva
reciso le fibre nervose non c’era più secrezione dal piccolo [Link] così dimostrato che erano
sufficienti i riflessi associati per tanto tempo al riflesso dato per determinare la secrezione e che
questa si basava su vie efferenti [Link] ancora visto che quando il cibo arrivava nello stomaco
si aveva la secrezione nel piccolo stomaco anche quando le fibre erano recise. Questo dimostrava
che nel grande stomaco c’era l’inizio di un riflesso dal grande stomaco che attraverso vie nervose
raggiungeva il piccolo [Link] è così identificata la fase cefalica della circolazione nella sua
componente [Link] fase gastrica,come dimostravano gli esperimenti fatti con il piccolo
stomaco ,c’era una componente umorale.
Il vago determina la produzione di [Link] va in circolo e quando raggiunge per via ematica le
ghiandole gastriche le induce a secernere ovunque siano situate.I riflessi che danno origine alla
seconda fase possono essere riflessi a via lunga e a via breve.
RIFLESSI A VIA LUNGA:il cibo è arrivato nello stomaco e ha agito con stimoli di tipo meccanico
ma anche di tipo [Link] stimoli agiscono su recettori contenuti nello stomaco.I riflessi per
la via lunga sono riflessi vago vagali(via afferente ed efferente vagale)La via efferente vagale,come
nella secrezione cefalica,determina azione diretta sulle ghiandole gastriche,ha una azione indiretta
per il rilascio dell’istamina,ha anche azione indiretta per fibre particolari,non adrenergiche e non
[Link] ritorna così alla fase finale della secrezione cefalica.
RIFLESSI A VIA BREVE:attraverso i plessi sottomucoso e mienterico di Auerbach..I soliti stimoli
meccanici e chimici determinano una componente della fase gastrica della digestione.
[Link] poi la fase [Link] ormai abbiamo solo più una sospensione fluida di
particelle più o meno sminuzzate che arrivano nel duodeno vediamo che determina stimoli
meccanici e chimici sulla mucosa [Link] inoltre la liberazione di un ormone che una
volta era chiamato secretina gastrica e che ora è chiamato gastroossintina(cell ossintiche producono
a. cloridrico).Possiamo avere anche una inibizione della secrezione gastrica,oltre che una
attivazione,attraverso la produzione di tutta una serie di ormoni che vanno sotto il nome di
enterogastrone.
[Link] interdigestiva:A intervalli regolari durante il digiuno aumenta la secrezione [Link] è
ritenuto che possa essere dovuto all’abbassamento della glicemia.

Tabella:Indica ciò che determina e ciò che inibisce la secrezione del succo [Link] stomaco
viene anche prodotta gastrone e somatostatina mentre dall’intestino tutte quelle sostanze che vanno
sotto il nome di [Link]’intestino oltre l’enteroossintina potrebbero avere un ruolo gli
amminoacidi che vengono assorbiti ma il tratto di intestino che interviene è il digiuno e non è mai
il duodeno,Che è responsabile della secrezione di enteroossintina.

Azione del succo gastrico:come attività enzimatica possiede soprattutto quella della [Link]
,secreta come pepsinogeno,viene trasformato in pepsina dall’acidità del succo [Link] pepsina è
una endopeptidasi,significa che agisce al centri delle molecole di proteine native spezzandole in
grossi [Link] vengono così prodotti né peptici a catena corta né amminoacidi. Vengono
prodotti solo peptoni.
Vi è l’azione di scissione del saccarosio in glucosio e fruttosio.é una scissione acida dovuta alla
presenza di [Link].
LEZIONE DEL 6 APRILE 2004 [Link]

Dunque, vi avevo fatto notare come l’idrogenione aumenta il succo gastrico con la velocità di
secrezione e come contemporaneamente diminuisca la concentrazione del Na+: la reazione tra le
concentrazioni dei due ioni è tale che se noi in ogni punto sommiamo le concentrazioni dei due ioni
abbiamo sempre lo stesso valore. Dunque il motivo di questa variazione reciproca del Na+ e
dell’idrogenione risiede nel meccanismo stesso della secrezione parietale, e per secrezione parietale
si intende la secrezione di HCl; voglio soltanto segnalarvi che ogni volta che qui abbiamo la
secrezione di un idrogenione dalla parte opposta abbiamo il riassorbimento dal liquido interstiziale
nel plasma di un solo ione. Le due cose funzionano di pari passo. Tuttavia noi dobbiamo capire
come questa espulsione di un H+ dalla cellula al liquido interstiziale e al plasma vada di pari passo
con la diminuzione del Na+ nel secreto; qui siamo, ho detto, nel canalicolo intracellulare. Dunque,
nel secreto presente nel lume della ghiandola del fondo del corpo tra i vari elettroliti abbiamo il
Na+. Questa membrana è parzialmente permeabile al Na+, non ha pompe per il Na+, ne è solo
parzialmente permeabile, il Na+ quindi può entrare; può entrare in che modo? Secondo un gradiente
di concentrazione. Sarà la pompa Na+/K+ situata sulla membrana basolaterale a mantenere bassa la
concentrazione del Na+ nella cellula. Da questo deriva che ogni volta che un H viene espulso dalla
cellula nel liquido interstiziale un altro H+ può entrare nella cellula dalla membrana del canalicolo
intracellulare. Dunque, la secrezione di H+ nel can intracellulare della cellula parietale va di pari
passo con una diminuzione del Na+ e con un passaggio del Na+ nel liquido interstiziale. Dunque
questa membrana del canalicolo è parzialmente permeabile al Na+ che può penetrare dal secreto già
presente nel lume della ghiandola. Ogni volta che questa pompa estromette un Na+ la
concentrazione del Na+ diminuisce nel citoplasma, di conseguenza il gradiente che si è creato
permette l’ingresso del Na+ dal lume alla cellula. Dunque, vediamo quella tabella di ieri che
riguarda il fattore che stimola la secrezione e quello che inibisce la secrezione nello stomaco.
Dunque, nello stomaco abbiamo gastrina e istamina e li abbiamo visti in una della figure di questo
lucido. In realtà forse sarebbe stato meglio dire Ach, gastrina ,istamina, perché noi sappiamo che
l’Ach è prodotta dal vago, la gastrina è pure prodotta dal vago per azione di quelle fibre che
secernono il Gastric realising peptide, il peptide di rilascio della gastrina. L’istamina è pure secreta
dal vago ad opera della liberazione di Ach; l’istamina si libera in qualche cellula presente nella
parete dello stomaco. Dall’intestino la secrezione è stimolata dall’enterossintina quando il contenuto
gastrico è passato nel duodeno e dell’assorbimento degli aminoacidi; qui bisogna stare attenti,
perché mentre enterossintina, che è secreta dalla mucosa duodenale, l’assorbimento degli
aminoacidi deve avvenire più in basso, a livello del digiuno, quando l’assorbimento fa si che la
concentrazione degli aminoacidi aumenti nel plasma, allora, essendo questi aminoacidi portati dal
plasma alle cellule delle ghiandole presenti nel fondo del corpo determinano la secrezione di HCl.
La secrezione è inibita dalla somatostatina, dal gastrone e dall’abbassamento del pH. Dunque, la
somatostatina è prodotta da quelle cellule di tipo endocrino presenti per lo più nella regione pilorica
che sono dette cellule D; nella regione pilorica abbiamo una precisa collocazione delle cellule G che
producono gastrina tra una ghiandola e l’altra, e poi abbiamo la presenza di queste cellule D che
producono somatostatina. Il gastrone è anche un altro ormone liberato da qualche parte dello
stomaco sotto l’azione di stimoli soprattutto chimici. Il basso pH determina una diminuzione della
produzione di gastrina; voi capite che basso pH vuol dire alta concentrazione di H+ nel succo,
quindi è un meccanismo di feedback positivo che protegge lo stomaco dalla digestione; è, si può
dire un meccanismo antiulceroso. Nell’intestino, nel duodeno, vengono prodotte un insieme di
sostanze che tutte insieme formano l’enterogastrone, che in realtà non esiste come sostanza, una
volta si riteneva che esistesse, in realtà sono molte sostanze. Queste sostanze sono il bulbogastrone,
l’enteroglucagone, il VIP (vasoactive intestinal peptide) e il GIP (gastroinibitor peptide).
Queste sostanze tutte insieme hanno un duplice effetto: limitano la secrezione di HCl e
sostanzialmente anche del succo gastrico, e limitano i movimenti dello stomaco. Le sostanze
dell’enterogastrone sono formate nel duodeno, quando nel duodeno sono presenti i grassi. I grassi
subiscono dei processi abbastanza complessi per essere assorbiti ed essere digeriti, per l’azione
congiunta della bile e del succo pancreatico. Per questo la digestione dei grassi è piuttosto lenta. La
liberazione di enterogastrone da parte della mucosa duodenale quando sono presenti dei grassi, ha il
significato di rallentare la digestione dello stomaco e lo svuotamento dallo stomaco in modo da
permettere solo a piccole quantità di contenuto gastrico di passare nel duodeno; ecco perché la
digestione richiede un certo tempo. Dunque, poiché ritengo opportuno dire qualche parola di
fisiopatologia, vi ho portato qui uno schema sulla genesi dell’ulcera gastrica attribuita a processi di
autodigestione dello stomaco ad opera della pepsina. Dunque, l’ulcera gastrica si forma quando è
diminuita la protezione della mucosa da parte di quel muco secreto dalle cellule di rivestimento
della mucosa, dalle ghiandole del cardias e della regione pilorica, nonché dalle cellule del colletto
delle ghiandole del fondo e del corpo. Dunque, insieme alla produzione della mucosa da parte della
mucina vi è un aumento della secrezione di HCl attribuito ad una maggiore sensibilità delle cellule
perietali alla gastrina. Insieme alla aumentata secrezione di HCl vi è un più rapido svuotamento
dello stomaco, vuol dire che nello stomaco sono più rapidi i movimenti; lo stomaco si svuota più
rapidamente, i movimenti possono complicare meccanicamente l’effetto che favorisce la lesione,
ma nello stesso tempo lo svuotamento dello stomaco fa si che il succo gastrico venga ad esser meno
diluito, il contenuto gastrico di cibi che abbiamo introdotto diluiscono la pepsina, diluiscono l’HCl;
i soggetti ulcerosi infatti avvertono una scomparsa del dolore nel momento in cui introducono cibo
proprio per la diluizione della pepsina e dell’HCl. Se lo stomaco è vuoto questa diluizione non
avviene e quindi l’azione sulla mucosa è accentuata. Negli ultimi anni è stato visto un ruolo
abbastanza spiccato di questo batterio, l’elicobacter pilorii, che determina la comparsa della mucosa
gastrica dove produce ureasi, la quale producendo ammoniaca dall’urea trova il tamponamento
dell’acido proteggendo i batteri. Il tamponamento dell’acido farebbe pensare ad un’azione
favorevole ma in realtà non è così, perché come vedremo nello schema successivo l’elicobacter
pilorii determina una gastrite atrofica: su questa gastrite atrofica possono inserirsi delle lesioni
ulcerose e anche delle lesioni cancerogene. Dunque, l’ulcera è dovuta alla secrezione di succo
gastrico e in particolare di secrezione acida; quindi mentre da un lato questo viene tamponato
dall’altro continuiamo ad avere un aumento della secrezione acida , ecco perché ci sono dei farmaci
che vengono usati come omeoprazolo che inibendo la pompa dell’H un minor flusso di acido per lo
stomaco. Oltretutto bisogna tenere presente che nel momento in cui l’H viene tamponato, viene
favorita l’ulteriore secrezione di HCl perché se noi abbiamo un pH molto basso nello stomaco su
inibizione della gastrina, la secrezione di HCl diminuisce, come abbiamo visto in questo caso.
Orbene, noi abbiamo il tamponamento che permette soprattutto da parte dell’ammoniaca la
riduzione degli H+ ma nello stesso tempo ne favorisce la secrezione. Oltre i farmaci detti inibitori
della pompa protonica il trattamento dell’ulcera si avvale anche di antagonisti dei recettori H2. I
recettori H2 sono quei recettori sui quali agisce l’istamina; abbiamo visto ieri e l’ho ripetuto oggi,
che l’istamina agendo sulle cellule parietali determina l’attivazione dell’adenilato ciclasi, quindi
l’aumento della concentrazione dell’AMPciclico che insieme ad un aumento della concentrazione
del Calcio attiva la pompa dell’idrogenione. Quindi sostanzialmente il blocco dei recettori H2 e
aumento della secrezione di idrogenioni. Dunque questa altra figura presenta l’azione che si
potrebbe dire diretta dell’elicobacter sulla formazione dell’ulcera e dei carcinomi. Dunque noi
abbiamo inizialmente la colonizzazione della mucosa gastrica di questi elicobacter pilorii che credo
quasi tutti noi abbiamo nello stomaco me solo in alcuni determina la manifestazione ulcerosa.
Questi determinano innanzitutto una gastrite cronica la quale può determinare l’ulcera peptica: la
gastrite può diventare atrofica passando poi successivamente nella lesione cancerogena; il
passaggio attraverso la gastrite atrofica passando a partire da quella cronica superficiale può anche
essere lungo questa linea, può precedere non necessariamente il cancro ma dare soltanto l’ulcera.
Questo ruolo dell’elicobacter pilorii spiegherebbe una spiegazione fatta per molto tempo il
carcinoma gastrico può comparire facilmente di soggetti che per lungo tempo sono stati portatori di
un’ulcera non trattata; va detto che mentre una volta il trattamento dell’ulcera era molto difficile
adesso il trattamento medico dell’ulcera senza dover ricorrere all’intervento chirurgico è il
trattamento di elezione dell’ulcera, tra gli inibitori della pompa protonica, tra i bloccanti dei
recettori H2 l’ulcera può benissimo venir trattata senza dover ricorrere all’intervento chirurgico.
Dunque, detto tutto questo, abbiamo visto quali sono i processi secretivi, abbiamo visto qual è
l’azione degli enzimi sostanzialmente della pepsina che trasforma le proteine native in peptoni,
adesso passiamo ai movimenti dello stomaco.
I MOVIMENTI DELLO STOMACO
Vi proietto questa figura che abbiamo visto ieri mattina per considerare ciò che avviane nella cavità
dello stomaco con il riempimento e successivamente con lo svuotamento. Nello stomaco a digiuno
la parete anteriore è a contatto praticamente con la parete posteriore; l’unico tratto in cui non vi è
questo contatto tra parete anteriore e posteriore è quello che decorre lungo la piccola curvatura,
infatti su dice che lungo la piccola curvatura abbiamo la cosiddetta via degli alimenti, la famosa
(termine tedesco) di cui si parlava nell’ottocento quando il vocabolario della fisiologia italiano si
rifaceva più a quello tedesco che a quello anglosassone. Dunque, allora qui c’è questa via degli
alimenti lungo la piccola curvatura in cui le due superfici non erano tra loro affacciate a contatto.
Quando il bolo arrivava nello stomaco scendeva lungo la via degli alimenti e andava a collocarsi
sulla grande curvatura;: introduzioni successive di alimenti facevano sì che progressivamente si
finiva per avere gli alimenti prima introdotti disposti sulla grande curvatura e sempre più sulla
piccola curvatura gli alimenti introdotti in seguito. Questo poteva rappresentare un fattore di ritardo
per la permeazione degli alimenti prodotti da parte del succo gastrico; infatti il succo gastrico è
prodotto soprattutto lungo la grande curvatura; se noi abbiamo degli alimenti ultimi prodotti che
sono più lontani richiedono più tempo di quelli più periferici ad essere raggiunti dal succo gastrico.
Comunque circa mezz’ora dopo che è iniziato il pasto cominciano i movimenti responsabili dello
svuotamento. Per parlare dello svuotamento dobbiamo tener conto dei potenziali d’azione delle
fibrocellule muscolari lisce della parete dello stomaco. Dunque, guardate questo potenziale d’azione
di una fibrocellula muscolare liscia: è un potenziale d’azione che ricorda molto quello del
miocardio, ma rispetto a quello del miocardio ventricolare presenta una differenza notevolissima:
mentre quello del miocardio ha una durata complessiva di circa 300 millisecondi questo ha una
durata complessiva che può essere anche di sei secondi; non solo, ma mentre nel miocardio
abbiamo una fase di plateau, qui abbiamo una vera e propria ripolarizzazione, questo non è una
discesa come nel caso del potenziale d’azione delle fibre miocardiche; qui vediamo che dopo una
depolarizzazione rapida un inizio di ripolarizzazione torna di nuovo una certa ripolarizzazione.
Dunque questi potenziali d’azione insorgono a metà circa del corpo dello stomaco e si propagano
verso il piloro. Quindi osservate in questo punto cosa indica questa figura: dunque noi abbiamo una
contrazione sia in concomitanza della depolarizzazione rapida, sia in concomitanza della tardiva
ripolarizzazione; siccome l’intervallo tra la depolarizzazione rapida e la successiva ripolarizzazione
è di alcuni secondi, voi capite come la contrazione che si accompagna alla ripolarizzazione sia
tardiva ed occupi uno spazio di stomaco che si è già la rilasciato dopo l’onda iniziale. Il potenziale
d’azione si sposta verso l’avanti e due onde di contrazione, due onde peristaltiche, si spostano verso
l’avanti. Queste onde impiegano due volte insieme, alcuni secondi nella regione pilorica. Dunque,
adesso andiamo a parlare un momento delle caratteristiche dello sfintere pilorico. Ieri, se ricordate
bene vi ho parlato del modo di passaggio del bollo dall’esofago allo stomaco attraverso il cardias, vi
ho detto che praticamente quando il nodo della contrazione peristaltica era in corrispondenza del
cardias, l’esofago vicino al cardias, il cardias si rilasciava; la cosa è abbastanza ovvia non tanto per
il finalismo che potrebbe avere, quanto se noi pensiamo alle caratteristiche dell’onda peristaltica
dell’esofago. Nell’esofago abbiamo un’onda peristaltica costituita da un tratto di esofago contratto e
una altro a valle di questo rilasciato; quando questo arriva in prossimità del cardias, mentre
nell’esofago abbiamo la stenosi, il cardias può essere già stato raggiunto dall’onda di dilatazione; è
praticamente questo complesso peristaltico che arrivato in prossimità del cardias determina per un
certo momento irrigidimento dell’esofago a monte e dilatazione del cardias a valle. L’onda
peristaltica procede in questo senso. Allora, quando noi arriviamo nella regione pilorica vediamo
che il potenziale d’azione presenta più di una depolarizzazione tardiva lungo il plateau, prima ne
avevamo solo una depolarizzazione tardiva, qui ne abbiamo alcune depolarizzazioni: queste fanno
sì che le due onde risultino allora fuse in un onda sola più lunga. Quest’onda di contrazione occupa
tutto quanto il canale pilorico e poi il canale pilorico restringe anche lo stesso sfintere pilorico;
allora voi vi chiederete ma come è possibile che il passaggio del contenuto gastrico dallo stomaco al
duodeno avvenga con restringimento dello sfintere pilorico. A questo punto bisogna capire qual è il
vero meccanismo, il fattore determinante lo svuotamento dello stomaco. Si è parlato in passato
dell’abbassamento del pH per l’acidità del contenuto gastrico, e poi si è visto che ciò che
determinava lo svuotamento dello stomaco era il grado di fluidità del contenuto gastrico . Quando il
contenuto gastrico era diventato chimo gastrico, aveva assunto la consistenza liquida, poteva
passare attraverso lo sfintere ristretto; qual è il significato del restringimento dello sfintere ridotto?
È quello di fare il chimo. Quando comincia lo svuotamento e la contrazione arriva a questo punto il
contenuto gastrico in parte è già stato purificato, in parte contiene delle parti che non sono state
purificate; questa intensa contrazione che noi abbiamo quando il potenziale d’azione ha raggiunto il
canale pilorico, permette di passare attraverso lo sfintere ristretto soltanto alle parti purificate,
mentre quelle non purificate vengono ricacciate nell’antro, vengono ricacciate nel corpo dello
stomaco; qui lo sfintere pilorico fa da filtro in modo da lasciare passare solo le parti purificate che
possono arrivare nel duodeno. Dunque, sono gli stimoli meccanici e chimici presenti nello stomaco
che determinano l’insorgenza di questi potenziali d’azione; anche qui c’è poi la legge generale
dell’apparato digerente, che il vago facilita questi movimenti: se tagliamo il vago questi movimenti
compaiono ugualmente ma sono più lenti, più rigidi. Nello stesso tempo in uno stomaco a riposo
noi possiamo indurre la comparsa di questi movimenti con la stimolazione vagale. La stimolazione
simpatica invece inibisce questi movimenti. Ecco che di nuovo abbiamo trovato il vago come nervo
motore e il simpatico come nervo inibitore dell’apparato digerente. Io ci tengo a sottolineare questo
concetto perché se noi pensiamo all’apparato cardiovascolare vediamo che il vago ha una funzione
sostanzialmente inibitrice (riduce la frequenza, riduce la velocità di conduzione a livello
dei vasi determina il rilasciamento delle fibrocellule muscolari lisce), al contrario il simpatico
determina aumento della frequenza, aumento della velocità di conduzione, aumento della
contrattilità, e a livello dei vasi contrazione delle fibrocellule muscolari lisce. Nell’apparato
digerente noi troviamo che il vago favorisce i movimenti e il simpatico li inibisce; il vago favorisce
la secrezione e il simpatico se non proprio la inibisce perlomeno la modifica rispetto a quello che
vediamo nella stimolazione del vago. Noi abbiamo visto nelle ghiandole salivari come la
stimolazione del parasimpatico, del glossofaringeo, del faciale, producano un aumento a lunga
durata della secrezione; il simpatico produce anche un aumento della secrezione con un alto
contenuto di proteine ed enzimi, ma si tratta di una secrezione di breve durata. Dunque per quello
che riguarda l’assorbimento a carico dello stomaco abbiamo ben poco. Tuttavia abbiamo un certo
assorbimento attraverso la mucosa gastrica di alcol, e di acido ossalsuccinico? L’aspirina può
venire in parte assorbita a livello dello stomaco. È interessante come una barriera all’assorbimento
dell’alcool sia rappresentata dal muco che cornicia la superficie interna dello stomaco, infatti una
sensazione di ebbrezza si può avere più facilmente con i vini frizzanti che con i vini a parità di
gradazione non frizzanti, perché l’anidride carbonica che si libera dai vini frizzanti scompagina il
muco che tappezza l’interno della mucosa e rende più facile l’assorbimento di alcool. A questo
punto è avvenuto lo svuotamento dello stomaco e quello che ormai possiamo chiamare chimo
gastrico, anzi chimo gastrico acido, perché ha un basso pH dovuto alla presenza di acido cloridrico
arriva nel duodeno. Nel duodeno si versano due succhi, il succo pancreatico che contiene enzimi a
la bile che non contiene enzimi. Dunque, questa figura rappresenta semplicemente la confluenza nel
duodeno del succo pancreatico e della bile. Vediamo come il pancreas faccia entrare il succo nel
duodeno attraverso il dotto principale di Wirsung e il dotto accessorio del Cantorini situato in alto,
che si apre in alto. Il dotto del Wirsung si apre in una prominenza che c’è all’interno del duodeno,
che è la papilla del Vater; nella papilla del Vater si apre anche questo dotto coledoco che proviene
dal fegato e porta nel duodeno la bile. All’apice della papilla del Vater c’è lo sfintere di Oddi che
tiene chiusi i due condotti. Il coledoco che arriva alla papilla del Vater nasce dalla congiunzione del
dotto epatico proveniente dal coledoco e del dotto cistico che proviene dalla colecisti. Quando la
papilla del Vater è chiuso, la bile prodotta dal fegato in continuazione anziché andare nell’intestino
viene immagazzinata nella colecisti dove vedremo ha delle trasformazioni. Soltanto quando la bile
nelle vie biliari ha raggiunto una certa pressione lo sfintere di Oddi si rilascia e lascia fluire la bile
nell’intestino. Questa pressione può essere dovuta sia all’aumento della pressione, all’aumento del
contenuto di bile nelle vie biliari soprattutto nel coledoco, oppure alla contrazione della colecistiche
vedremo fra poco. Ma torniamo al succo pancreatico: il succo pancreatico è un succo basico che
può avere un pH da 7 a 9; contiene acqua, contiene elettroliti, sodio, potassio e cloro, e molti
bicarbonato ione che danno reazione basica, contiene parecchi enzimi; gli enzimi prodotti dal
pancreas sono enzimi destinati alla digestione di tutte le sostanze nutrienti, certo glucidi, protidi e
lipidi. Ecco soltanto ad opera del pancreas noi abbiamo la produzione di una quantità sufficiente di
lipasi da poter garantire le digestione dei lipidi. Dunque il succo pancreatico è un succo basico per
la presenza di bicarbonato ioni. La presenza dei bicarbonato ioni è come quella degli idrogenioni
nel succo gastrico legata alla velocità di secrezione espressa in millilitri al minuto. Vediamo.
Inizialmente, quando il succo pancreatico viene prodotto dalle cellule degli acini ha una elevata
concentrazione di cloro ione e una bassa concentrazione di bicarbonato ione; durante il passaggio
lungo i dotti pancreatici al succo vengono sottratti dei cloro ioni e nel succo vengono immessi dei
bicarbonato ioni. Questo scambio cloro ioni che vengono assorbiti/bicarbonato ioni che vengono
secreti nel succo è come possiamo vedere qui proporzionale alla velocità di secrezione. Questa
figura ci indica anche il fatto che la velocità di secrezione non altera né la concentrazione del sodio,
né la concentrazione del potassio; la concentrazione del sodio e del potassio conserva nel succo
pancreatico lo stesso valore che hanno nel plasma; mentre la concentrazione del bicarbonato quando
il succo pancreatico non è ancora passato nei dotti è inizialmente pari a quella che è nel plasma, la
concentrazione del cloro è uguale sia nel succo che nel plasma, solo con l’aumento della velocità di
secrezione abbiamo lo scambio fra i due; come abbiamo visto per sodio e idrogenioni nel succo
gastrico anche qui la somma di bicarbonato ione e cloro ione da sempre lo stesso valore.
FINE PRIMO LATO CASSETTA
Vedete una cellula del dotto pancreatico, ripeto: è a livello del dotto e non degli acini che si ha lo
scambio da cloro ioni che vengono assorbiti e bicarbonato ioni che vengono secreti nel succo
pancreatico. Allora vediamo; qui non abbiamo le pompe come abbiamo visto nella secrezione acida,
qui abbiamo solo una pompa per il sodio ed il potassio, la sodio pompa su queste cellule che
rivestono dei lumi sul versante basolaterale e che vedremo tra poco come funziona. Dunque,
analogamente a quel che abbiamo visto per le cellule parietali anche in queste cellule dei dotti
abbiamo della carbonico anidrasi; la carbonico anidrasi, utilizzando l’anidride carbonica prodotta
dall’interstizio ma anche quella prodotta dal metabolismo della cellula stessa, con acqua forma
acido carbonico; l’acido carbonico è sempre, anche in questo caso, un acido debole, che non tende a
dissociarsi; non tende a dissociarsi se non in piccola quantità, ma questa sua dissociazione è favorita
da questo scambiatore, da questo antiporto passivo. Dunque, questo antiporto permette la
fuoriuscita (immaginiamo che il processo inizi in questo momento), dei pochissimi idrogenioni
liberati dal bicarbonato favorendo l’ulteriore ionizzazione dell’acido carbonico; ma da dove
proviene l’energia per fare uscire l’idrogenione? Proviene dalla pompa del sodio e del potassio;
infatti la pompa del sodio e del potassio estromette il sodio; quando il sodio va e genera un’alta
concentrazione nel liquido interstiziale attiva con la sua concentrazione questo scambiatore che
portando sodio all’interno fa uscire l’idrogenione, quindi anche se questo scambiatore è uno
scambiatore passivo, la fuoriuscita dell’idrogenione avviene con l’energia prodotta dalla pompa del
sodio e del potassio, che qui si trova con l’elevata concentrazione del sodio che attiva lo
scambiatore; allora, siccome si tratta complessivamente di un meccanismo energetico noi abbiamo
la facile rimozione dell’idrogenione ed il proseguo della scissione dell’acido carbonico. L’acido
carbonico si scinde quindi in idrogenione e bicarbonato ione, per l’azione continua dell’anidrasi
carbonica e di questo meccanismo scambiatore pompa la concentrazione del bicarbonato ione
aumenta nella cellula e aziona questo scambiatore; il bicarbonato ione attraverso questo scambiatore
finisce per uscire nel lume del dotto pancreatico e lo scambiatore porta all’interno il cloro ione.
Ecco come a ciascun bicarbonato ione che va all’esterno abbiamo un cloro ione che va nella cellula
e successivamente esce dalla cellula dalla membrana basolaterale. Noi osserviamo anche che
inversamente a quello che abbiamo visto nella cellula parietale, dove ad ogni idrogenione che
veniva eliminato c’era un bicarbonato ione che veniva assorbito, il bicarbonato che determinava la
cosiddetta marea alcalina postcardiale, qui ad ogni bicarbonato che viene secreto abbiamo
l’assorbimento nell’interstizio dell’idrogenione. Non si parla tanto di una marea acida che
accompagna questa fase della digestione, sia per il fatto che contemporaneamente abbiamo ancora
la marea alcalina dello stomaco dovuta alla secrezione gastrica di acido cloridrico, sia perché
l’idrogenione viene facilmente tamponato. Avete un’idea di qual è uno dei più efficaci tampone
dell’idrogenione che abbiamo nel sangue? L’emoglobina è il principale tampone dell’idrogenione,
quindi anche questo fa sì che noi non abbiamo una acidosi da questo tessuto. L’emoglobina è poi
anche molto importante nell’equilibrio acidobasico, in quanto il potere tampone dell’emoglobina è
essenziale alla formazione del bicarbonato contenuto nel plasma, se non avessimo il potere tampone
dell’emoglobina non potremmo avere la formazione di bicarbonato ione. Dunque, allora, abbiamo
visto come avviene in relazione alla capacità di secrezione lo scambio tra ioni cloro e bicarbonato
ioni lungo i dotti pancreatici. A questo punto vediamo un po’ dettagliatamente alcuni dati: nella
parte in alto si parla solo della quantità di succo pancreatico che viene secreto nei 500
litri al giorno, al cosa contiene anche elettroliti, sodio potassio e ione bicarbonato, poi nel primo
capoverso abbiamo quello che vi ho detto sostanzialmente dello scambio cloro/bicarbonato;
vediamo adesso gli enzimi, ripeto quanto vi avevo detto all’inizio, che abbiamo qui nel succo
pancreatico gli enzimi per ridurre le sostanze che vengono introdotte; se noi non avessimo il
pancreas, parlo del pancreas esocrino e non di quello che produce insulina sarebbe impossibile la
vita perché sarebbe impossibile la nutrizione. Allora, noi abbiamo anche qui un enzima glicolitico
che è l’alfa-amilasi; l’alfa-amilasi pancreatica come quella salivare agisce sull’amido determinando
la produzione di destrine e del disaccaride maltoso; si dice che mentre l’alfa-amilasi salivare agisce
prevalentemente sull’amido cotto, questa dovrebbe agire prevalentemente sull’amido crudo, la cosa
che non mi ha mai convinto è appunto questa, quand’ è che noi introduciamo dell’amido crudo,
perché noi non mangiamo mai né patate crude, né grano crudo, né altre cose di questo genere.
Comunque si dice questo. Vediamo invece gli enzimi proteolitici, io adesso vi ho elencato la forma
attiva: abbiamo la tripsina, la chimotripsina, una carbossipeptidasi, poi l’elastasi con ribonucleasi e
desossiribonucleasi. Vediamo la tripsina. La tripsina è secreta dal pancreas in forma inattiva, in
forma cioè di tripsinogeno. Il tripsinogeno giunto nel duodeno viene trasformato nella forma attiva
ad opera di un altro enzima liberato dalle cellule della mucosa duodenale, questo enzima prodotto
dalle cellule della mucosa duodenale, una volta ritenuto essere invece il secreto di quelle piccole
ghiandole, le ghiandole del Brunnel, che sono presenti nella mucosa del duodeno stesso e che
secernono prevalentemente muco, l’enterochinasi, prodotte dicevo dalle cellule che tappezzano la
mucosa duodenale, attiva il tripsinogeno a tripsina, la tripsina attivata attiva altro tripsinogeno a
tripsina in un processo autocatalitico e attiva tutti gli altri enzimi proteolitici pancreatici che sono
prodotti nella forma inattiva. Così la chimotripsina è secreta in forma di chimotripsinogeno, sarà
tripsina già attiva che trasforma chimotripsinogeno in chimotripsina; le carbossipeptidasi si trovano
in forma di procarbossipeptidasi, saranno anch’esse attivate ad opera della tripsina; così l’elastasi in
forma di proelastasi, la collagenasi in forma di procollagenasi e tutti gli altri enzimi. Dunque,
l’enzima e la chimotripsina sono delle endopepetidasi, cioè agiscono al centro delle grosse molecole
proteiche al pari di quello che abbiamo visto per la pepsina. La chimotripsina inoltre ha quella
attività di coagulazione del latte, cioè di formazione dalla caseina solubile in caseinato di calcio
solubile che le ha fatto assegnare il nome di rennina, o chimosina pancreatica. La presenza di
carbossipeptidasi permette la liberazione di aminoacidi, in realtà gli aminoacidi liberati nel duodeno
ad opera del succo pancreatico sono pochi, sono essenzialmente due, il triptofano e l’istidina, sono
gli unici due aminoacidi che sono liberati a questo livello, gli altri aminoacidi saranno liberati da un
enzima nel succo enterico. L’elastasi agisce sull’elastina. Poi sono molto importanti anche gli
enzimi lipolitici, anzi forse sono, ve l’avevo detto prima, la lipasi pancreatica è l’unica lipasi secreta
in modo da permettere la digestione dei grassi. Voi ricordate che la presenza di grassi e la loro
digestione di assorbimento nella dieta è assolutamente indispensabile perché solo i grassi sono i
veicoli che permettono all’intestino l’assorbimento delle vitamine liposolubili, la vitamina A, la D,
la E, la K e poi il complesso di acidi grassi che formano la vitamina F. Quindi voi capite come è
importante la presenza di queste lipasi. La lipasi pancreatica, vedremo poi la digestione dei grassi,
è una gliceroloestereidrolasi, vale a dire è un enzima che stacca gli acidi grassi dai trigliceridi; in
vitro la glicerolestereidrolasi, se questa può rappresentare una molecola di glicerolo, agisce sugli
acidi grassi in posizione alfa, beta e gamma, in vivo invece agisce soltanto sugli acidi grassi alfa e
gamma. Di conseguenza in vivo l’azione della lipasi non produce la formazione come in vitro di
acidi grassi ma di acidi grassi e due monogliceridi; il motivo di questa differenza tra l’azione in
vitro e quella in vivo è dovuta al fatto che mentre in vitro non possiamo lasciare le lipasi con i
trigliceridi per tutto il tempo che vogliamo, l’esposizione in vivo viene ad essere limitata
dall’andamento degli stessi processi digestivi. Dunque la colipasi abbassa il pH ottimale della lipasi,
pH ottimale decisamente più basso come in tutti questi enzimi, in modo che la lipasi possa agire
anche quando la produzione di bicarbonato non è stata sufficiente a generare un pH decisamente
basico. Poi abbiamo una colesterolestereidrolasi che stacca gli acidi grassi contenuti negli esteri del
colesterolo. Poi abbiamo una fosfolipasi A e una fosfolipasi B che staccano gli acidi grassi, un acido
grasso la fosfolipasi A sia dalla lecitina sia dalla cefalina, la fosfolipasi B stacca l’acido grasso
soltanto dalla lisolecitina. Dunque l’attivazione della lipasi che viene secreta in forma inattiva è
dovuta ai Sali biliari. Dunque a questo punto è importante vedere i meccanismi che regolano la
secrezione del succo pancreatico. Dunque, quando abbiamo visto la secrezione salivare abbiamo
visto che c’è un meccanismo esclusivamente nervoso; a carico della secrezione gastrica invece
abbiamo visto come questo meccanismo della secrezione possa essere misto, o solo nervoso, o
misto nervoso e umorale; anzi nella fase intestinale ci sia solamente umorale. Nella secrezione
pancreatica i meccanismi nervosi passano in secondo ordine anche dal punto di vista
quantitativo, e prevalgono i meccanismi umorali. Prima di parlare di questi meccanismi anche qui
possiamo prendere in considerazione le fasi della secrezione pancreatica. Per quel che riguarda la
secrezione pancreatica troviamo le stesse fasi che abbiamo visto per la secrezione gastrica: una fase
cefalica, dovuta al riflesso condizionato, la fase cefalica è una fase nervosa riflessa, la via efferente
del vago, questa fase pur essendo del tutto nervosa dura pochi minuti e determina la liberazione di
un secreto pancreatico molto scarso anche se concentrato. Di natura nervosa ma anche
quantitativamente modesta è la fase gastrica, che si avvale del riflesso vago-vagale, stimoli
meccanici e chimici a livello della mucosa dello stomaco, via afferente vagale e via efferente vagale
sul pancreas; anche questa fase pur essendo interamente nervosa ha poca importanza nella attività
secretiva del pancreas perché determina la liberazione di una quantità modesta di secreto. Molto
importante invece e la secrezione decisamente e completamente umorale nella fase intestinale.
Dunque quando il chimo gastrico, acido, arriva nel duodeno noi osserviamo un’abbondante
secrezione ricca di acqua e elettroliti, bicarbonato ed enzimi. Dunque, inizialmente, vi sto parlando
degli inizi del novecento, Starling (una volta i fisiologi si occupavano di tutto), e , quello
delle risposte miogene, avevano fatto un esperimento di questo genere, avevano, in un cane in
anestesia, toccato con una soluzione di acido cloridrico la mucosa duodenale, ed avevano visto che
con un modesto ritardo arrivava la secrezione di succo gastrico, allora hanno avuto l’intuizione che
l’azione dell’acido sulla mucosa fosse mediato da un ormone. Dopo aver in un altro esperimento
toccato la mucosa con acido cloridrico hanno rimosso il batuffolino con cui avevano portato l’acido
cloridrico, hanno raschiato la mucosa e ne hanno fatto un estratto avendo pure neutralizzato
l’acidità che questo estratto presentava. Dopo che è stato neutralizzato l’hanno iniettato in circolo
hanno visto che questo induceva una abbondante secrezione di succo pancreatico, quindi hanno
intuito giustamente che la fase intestinale della secrezione pancreatica era dovuta a un ormone la cui
produzione è la risposta alla acidità del succo gastrico avvenuta nel duodeno. Hanno chiamato
questo ormone secretina. Il fatto è che il succo pancreatico che si liberava attraverso questo
meccanismo e per l’azione della secretina era un succo ricco i9n elettroliti, ricco di acqua, ricco di
bicarbonato, decisamente basico,ma povero in enzimi, successivamente si è visto come la
componente enzimatica del succo pancreatico fosse dovuta alla azione di un altro ormone che
veniva liberato dalla mucosa duodenale; questo altro ormone è stato visto essere un ormone che
oltre a determinare la secrezione pancreatica, determinava anche la contrazione della colecisti
inducendo pertanto il passaggio della bile dalla colecisti nel lume intestinale, questo ormone è stato
chiamato la colecistichinina pancreozimina. Da cosa è indotta la produzione dalle colecistochinina
che fa contrarre la colecisti pancreozimina che produce la secrezione di succo pancreatico? E’
dovuta al contatto della mucosa duodenale con il prodotto della secrezione gastrica. Si è visto che i
prodotti della digestione gastrica in condizione di determinare la liberazione di pancreozimina
colecistochinina sono i peptoni ma sono anche i grassi che sostanzialmente sono sfuggiti alla
digestione gastrica, e in particolare il grasso nativo contenuto nel tuorlo d’uovo. Dunque, una volta,
non più adesso perché ci sono altre sostanze che determinano la contrazione della colecisti, per
esplorare la risposta della colecisti agli stimoli contrattili si induceva la produzione di
pancreozimina colecistochinina somministrando al paziente endovena una sostanza che viene
eliminata solo nelle vie biliari, la sostanza si chiamava tetraiodio ? ina, il iodio è una sostanza
radioopaca quando si è accumulata nella colecisti veniva vista ai raggi X, in questo momento si
somministrava uno o due uova crude nel paziente, quando il rosso d’uovo era arrivato nel duodeno
questo induceva con il contatto la secrezione di colecistochinina pancreozimina che entra in circolo
determinava la secrezione pancreatica ma quello che interessava di più la contrazione della colecisti
che poteva venire visualizzata allo schermo. Dunque, allora, noi vediamo come la secretina sia
indotta dalla acidità gastrica giunta allo stomaco e determina la produzione di un succo che tende
sostanzialmente a neutralizzare l’acidità del chimo gastrico, possibilmente dopo aver determinato
un ambiente basico con il pH ottimale per l’attacco da parte degli enzimi del succo pancreatico. La
pancreozimina colecistochinina viene liberata quando nello stomaco arrivano le sostanze alimentari
e ha come risultata finale quello di far secernere gli enzimi che attaccano queste sostanze alimentari.
Dunque, detto questo, noi dobbiamo veder l’altro succo nel duodeno, questo succo è come dicevo
prima la bile. La figura che noi qui vediamo ci dice dunque che la bile viene prodotta nel fegato e
normalmente viene immagazzinata nella colecisti dove subisce delle trasformazioni. Queste
trasformazioni sono soprattutto l’assorbimento di acqua e la secrezione di muco e colesterolo. Il
colesterolo può venire eliminato attraverso la bile ma ad opera della colecisti non tanto del fegato.
Ne consegue che noi abbiamo due tipi di bile, una bile epatica, che è quella prodotta dal fegato e
una bile cistica, che è quella che abbiamo dopo il soggiorno nella colecisti della bile stessa. In
genere il più delle volte per ragioni facilmente intuibili è la bile cistica quella che viene immessa nel
duodeno. Ho detto che abbiamo l’aggiunta di bile e muco e colesterolo. Qualcuno ha fatto questo
esperimento di aspettare lo svuotamento della colecisti e di legare il dotto cistico.
Dopo un paio do giorni questi ricercatori sono andati a vedere com’era la colecisti, la colecisti si
presentava distesa, ripiena di un liquido bianco che è stato impropriamente chiamato bile bianca.
Questa bile bianca non era nient’altro che una miscela di muco e colesterolo che la parete della
colecisti aveva prodotto e che normalmente aggiunge alla bile. Vediamo ora quali sono le sostanze
che la bile contiene, quali sono le funzioni della bile e qual è la differenza di composizione tra la
bile cistica e la bile epatica. Dunque, la bile contiene i soliti elettroliti, contiene colesterolo,
contiene muco, contiene sali biliari e pigmenti biliari. I pigmenti biliari noi sappiamo che sono i
cataboliti della emoglobina, in particolare quello che noi abbiamo è la bilirubina che venendo
eliminata nell’intestino dalla flora batterica viene ridotta a bilinogeno; il bilinogeno in parte viene
eliminato con le feci, in parte viene riassorbito dall’intestino; quello che viene eliminato con le feci
viene ossidato e dal bilinogeno si forma la bilina in questo caso chiamata stercobilina. Quel che
invece viene riassorbito dall’intestino, viene portato al rene e viene eliminato con le urine e quando
viene a contatto con l’aria questo bilinogeno viene trasformato in urobilina. Mentre il processo tra
bilirubina e bilinogeno è un processo di riduzione, la trasformazione di bilinogeno in urobilina e
stercobilina è un processo di ossidazione. Ma tutto questo nella questione della bile ci interessa
abbastanza poco. Quello che è importante nella funzione della bile è l’aspetto che favorisce la
digestione che sono i sali biliari. Allora quando noi parliamo di funzioni della bile intendiamo
sostanzialmente la funzione di Sali biliari. Qual è la funzione dei Sali biliari della bile? Innanzitutto
l’emulsionamento dei grassi. I grassi come sapete non sono solubili in acqua e per venire
adeguatamente attaccati dalla lipasi devono venire finemente sminuzzati o emulsionati;
l’emulsionamento avviene ad opera dei sali biliari, l’emulsionamento aumenta la superficie
dell’interfaccia acqua grasso dove può agire la lipasi. I sali biliari sono i più potenti emulsionanti
che esistono in natura, sono i più attivi detergenti che si possono conoscere in natura. Ma i sali
biliari e la bile svolgono anche altre funzioni, permettono la formazione di quelle micelle che sono
quei complessi finissimi attraverso i quali i grassi possono venire assorbiti, quindi emulsionamento,
attivazione della lipasi, formazione di micelle. Nella colecisti i sali biliari servono a mantenere in
soluzione il colesterolo; l’ultima funzione dei sali biliari è quella dell’azione coleretica. I sali biliari
una volta che si sono riversati nell’intestino e che hanno eseguito le adeguate trasformazioni
vengono espulsi, il nostro organismo contiene circa due grammi e mezzo di sali biliari che nel corso
della giornata vengono immessi sei volte nell’intestino, quindi quindici grammi di Sali biliari che
giornalmente vengono immessi nell’intestino. Il 98% dei sali biliari, sia pure dopo aver subito le
trasformazioni sopradette viene assorbito e arriva al fegato dove viene immesso nella bile ma dove
stimola anche la produzione di bile. Questa azione dei sali biliari viene detta azione coleretica; per
azione coleretica intendiamo lo stimolo alla formazione della bile nel fegato, mentre per azione
colagoga intendiamo quella che porta alla contrazione della colecisti, per una azione mediata dalla
colecistochinina pancreozimina. Vediamo ora la composizione della bile: vi faccio soltanto notare
come la maggiorparte di acqua ed altre sostanze finiscano per essere riassorbite; la quantità di bile
cistica è quindi in volume inferiore alla quantità di bile epatica. Quello che noi osserviamo è che a
causa di questo assorbimento di acqua alcune sostanze sono più concentrate nella bile cistica di
quanto non lo siano nella bile epatica, ma nella bile cistica notiamo soprattutto che aumenta
notevolmente la concentrazione del colesterolo e compare la mucina; la mucina è immessa dalla
colecisti. Ecco vi ho detto prima che i sali biliari mantengono in soluzione il colesterolo; se il
colesterolo non fosse tenuto in soluzione da parte della bile a causa dell’aumento di concentrazione
che ha nella colecisti, in condizioni normali la formazione di colesterolo che ha molta probabilità di
rimanere nella colecisti dove aumenta il contenuto del colesterolo stesso è impedita dalla presenza
dei sali biliari. Dunque, detto questo possiamo dire qualcosa di più sui sali biliari. Dunque voi
sapete che abbiamo sali biliari primari e secondari; i sali biliari primari sono l’acido colico e l’acido
chenodesossicolico che in genere si trovano coniugati con la glicina o con la taurina, quelli
secondari sono il glicotaurodesossicolato e il glicolato di potassio. Quando i Sali biliari arrivano
nell’intestino la taurina e la glicina si staccano troviamo di nuovo la formazione di acido colico e
acido chenodesossicolico, però avviene un processo di deidrossilazione, cioè viene staccato dalla
molecola un gruppo –OH; l’acido colico diventa acido desossicolico mentre l’acido
chenodesossicolico diventa acido lipocolico che vengono riassorbiti, tornano al fegato dove
vengono di nuovo coniugati con la taurina e con la glicina e in questa loro azione svolgono la loro
azione coleretica.
FINE CASSETTA
07/04/2004

[…] in grassi in modo da meglio esporli all’azione degli enzimi lipolitici. Questo emulsionamento
riducendo i grassi insolubili, normalmente, in acqua in finissime goccioline ne permette meglio
l’attacco da parte degli enzimi. Rivisto questo quadro generalissimo dei fenomeni che avvengono
nel duodeno, dove noi troviamo la parte più importante dei processi digestivi, parte più importante
perché qui vediamo la secrezione di enzimi per tutte le sostanze alimentari. Vediamo un attimo
come si svolge il passaggio del contenuto del duodeno nelle altre parti dell’intestino tenue, e poi
vediamo di dire qualcosa sulla fisiologia dell’intestino tenue.
Come vedremo quando ci occuperemo della motilità intestinale, caratteristici dell’intestino tenue
sono due tipi di movimento: i movimenti peristaltici cui ho già fatto cenno, che sono presenti anche
nel duodeno, ed i movimenti di segmentazione. Questi movimenti servono a rimescolare il
contenuto dell’intestino con i succhi e gli enzimi in essi contenuti. I movimenti di segmentazione
(questi li riprenderemo poi con la motilità generale dell’intestino e quindi non ne sto a spiegare la
genesi) sono formati da degli anelli di contrazione separati uno dall’altro da come delle sacche di
intestino non contratto. Immaginiamo che questa sia la morfologia di un tratto di intestino: quando
compaiono i movimenti di segmentazione allora noi osserviamo che vi sono dei tratti costretti
alternati a dei tratti rilasciati di intestino. L’intestino assomiglia quindi ad una fila di salamini, di
salsicciotti. Le zone di contrazione alternativamente si rilasciano, quindi noi vediamo lo spostarsi
degli anelli di contrazione nelle parti che prima erano rilasciate. Ne risulta allora che questi
movimenti possono anche essere chiamati movimenti pendolari per la loro caratteristica di
interessare alternativamente tratti diversi di intestino. Questi movimenti non sono propulsivi ma
favoriscono la sosta del contenuto intestinale in quei tratti dove devono agire gli enzimi dei succhi.
Questi movimenti, come normalmente rappresentato in […], sono movimenti concentrici, quegli
anelli interessano in modo uguale tutta la circonferenza della parete dell’intestino. Questo è vero
lungo il digiuno e lungo l’ileo; non è esattamente la stessa cosa a livello del duodeno. A livello del
duodeno infatti noi osserviamo come questi movimenti abbiano una conformazione eccentrica; in
altre parole soltanto da un lato l’intestino rimane contratto. Può darsi che questo tipo di motilità
favorisca maggiormente il ristagno del contenuto nel duodeno stesso, dove è necessaria l’azione di
tutti quegli enzimi che vi ho elencato prima.
Terminata la fase duodenale il contenuto intestinale passa nel resto dell’intestino tenue. L’intestino
tenue è formato, come voi sapete, da duodeno, digiuno e ileo. Noi abbiamo visto quali sono i
fenomeni che avvengono nel duodeno, adesso occupiamoci un po’ anche dell’ileo. Si dice che
digiuno e ileo abbiano una lunghezza di circa 6-6.5 metri; questa lunghezza è una lunghezza
misurata al tavolo anatomico quando la muscolatura liscia (soprattutto per quel che riguarda gli
strati longitudinali) è completamente rilasciata. In vivo l’intestino può essere molto più corto di
quello che appare al tavolo anatomico. La superficie interna dell’intestino tenue è caratteristica per
la presenza dei villi intestinali. Questi villi sono delle estroflessioni nel lume intestinale della
mucosa lunga 1 mm. Questi villi sono più concentrati nel digiuno, dove sono più importanti i
fenomeni di assorbimento, meno concentrati nell’ileo dove i fenomeni di assorbimento sono scarsi.
Si calcola che vi siano circa 3500 villi per cm2 a livello del digiuno, e solo 2500 per cm2 a livello
dell’ileo. Questi villi si trovano sia sulla mucosa sia su particolari pieghe della mucosa. Vediamo
qui queste rappresentazioni molto ma molto schematiche. Questi sono dei villi intestinali; qui c’è
invece un tratto di intestino dove si vede come questi villi siano situati certo sulla mucosa ma
soprattutto su quelle pieghe della mucosa dette valvole conniventi o pliche di Kerring [?]. L’insieme
dei villi e delle valvole conniventi aumenta notevolmente la superficie assorbente della mucosa
intestinale: si calcola che in virtù della presenza dei villi e delle valvole conniventi la superficie
assorbente del digiuno sia di circa 36 m2, mentre quella dell’ileo, notevolmente inferiore, sia
comunque superiore ai 5 m2. Qual è l’aspetto di questi villi che possa farcene comprendere la
funzione? Noi innanzitutto vediamo che i villi si continuano con delle nicchie (qui tra un villo e
l’altro abbiamo questa parte che è al di sotto del tratto più protrudente nel lume intestinale della
mucosa) che sono dette ghiandole o più propriamente cripte di Galeazzi-Lieberkuhn. Le cellule che
tappezzano il villo sono le stesse cellule che tappezzano le cripte; tra poco vedremo queste cellule.
All’interno del villo noi troviamo dei capillari sanguigni e un vaso chilifero, detto vaso chilifero
centrale. I capillari sanguigni provengono dalle suddivisioni periferiche dell’arteria mesenterica,
mentre il vaso chilifero centrale che qui vedete rappresentato con un certo rilievo, è collegato con
una rete linfatica sottomucosa. La rete linfatica sottomucosa è a sua volta collegata con una rete
linfatica sottosierosa. I vasi linfatici convergono in vasi sempre più grosso; alla fine convergono nel
dotto toracico attraverso il quale la linfa viene convogliata nel torrente circolatorio. I vasi sanguigni
sono i capillari terminali della rete mesenterica; formano questa rete e vengono drenati in venule
che sono l’origine della vena mesenterica e quindi del sistema portale. Mentre i vasi capillari
sanguigni assorbono la maggior parte delle sostanze che devono essere assorbite, l’assorbimento del
vaso chilifero centrale (e quindi del sistema linfatico) riguarda i grassi. Nel villo sono presenti
anche delle fibrocellule muscolari lisce che derivano dalla muscolaris mucosae. Delle propaggini
della muscolaris mucosae entrano nel tronco del villo. Questi muscoli lisci hanno una notevole
importanza nei meccanismi di assorbimento in quanto sono responsabili di opportuni movimenti dei
villi. I movimenti dei villi sono di due tipi: dei movimenti come oscillatori a frusta che fanno sì che
il villo si muova nel liquido presente nel lume intestinale, portandosi sempre a contatto con quelle
sostanze che devono essere assorbite; ma oltre a questi movimenti a frusta, abbiamo anche i
movimenti di allungamento e di accorciamento del villo. Ritmicamente il villo presenta strozzature
e allargamenti tali da assumere in sezione l’aspetto di un’arachide. Questo meccanismo è
importante soprattutto per l’assorbimento dei grassi: quando il villo si allunga, cioè si distende,
viene disteso anche il vaso chilifero centrale e i grassi assorbiti penetrano nel vaso chilifero
centrale; quando il villo si accorcia, il vaso chilifero centrale viene spremuto verso la rete linfatica
sottomucosa e quindi successivamente sottosierosa. Quindi la presenza di fibrocellule muscolari
lisce nei villi serve per l’assorbimento. Va anche detto che i villi intestinali sono circa 5 milioni nei
due tratti digiuno e ileo.
Dunque, quali sono le cellule che tappezzano la superficie del villo? Abbiamo sostanzialmente tre o
forse quattro tipi di cellule: abbiamo le cellule epiteliali del villo, detto enterociti, che sono cellule
con orletto a spazzola. Sono le cellule deputate alla produzione degli enzimi ed all’assorbimento.
Poi intervallate tra queste abbiamo delle cellule caliciformi mucipare. Queste cellule ovviamente
producono del muco che serve a protezione della superficie mucosa dell’intestino Poi abbiamo
ancora delle cellule enterocromaffini che producono la 5-idrossitriptamina o serotonina che è
importante nel regolare la motilità intestinale. Poi abbiamo ancora un quarto tipo di cellule, delle
cellule molto splendenti, che sono dette cellule acidofile del Paneth. È interessante come queste
cellule del Paneth, una volta non si sapesse a cosa servissero e poi continuandosi a non sapere quale
sia la loro funzione siano state abolite dai trattati più recenti. Nei trattati più recenti non ci sono più
queste cellule perché nessuno sa a cosa diavolo potessero servire (se voi avete un suggerimento da
dare, ditemelo…). Oltre a questi 4 tipi di cellule, [c’è qualche proposta? Lei lo sa a cosa servono?
No, perché vedevo che aveva un atteggiamento didattico…] nella cripta del Galeazzi-Lieberkuhn
abbiamo delle cellule che non hanno una loro classificazione ma che sono nient’altro che degli
enterociti in via dio mitosi. Quindi la cripta sarebbe la sede in cui vengono rigenerate le cellule che
vanno perse dal villo. Il fatto che dal villo continuamente si sfaldino delle cellule ha una notevole
importanza in quanto di tutti gli enzimi (cui accennerò tra poco) che vengono prodotti dall’intestino
tenue soltanto due sono prodotti in forma solubile. Questi due sono l’amilasi intestinale (viene
prodotta dalle cellule e versata all’esterno della cellula) e un altro enzima che in realtà è prodotto
solo dalle cellule della mucosa della parte alta dell’intestino (anzi, quasi esclusivamente dal
duodeno) che è quell’enterochinasi attivatore della tripsina di cui ho parlato prima. Oltre a questi
due enzimi vi sono ancora tutt’un’altra serie di enzimi secreti dai villi e dalle cripte di Lieberkuhn.
Questi enzimi sono però prodotti all’interno della cellula e possono arrivare a contatto del contenuto
intestinale soltanto perché la cellula si sfalda, si distacca, va nel lume intestinale e qui si rompe
permettendo la fuoriuscita di questi enzimi, ma non si tratta di enzimi prodotti in forma solubile.
Alcuni di questi enzimi (ad esempio dipeptidi [o forse saranno dipeptidasi?]) possono agire
all’interno della cellula quando alcuni dipeptidi vengono assorbiti in quanto tali prima di essere
ridotti ad amminoacidi.
Vediamo adesso di elencare gli enzimi del succo enterico. Innanzitutto il succo enterico è un succo
leggermente basico per la presenza di bicarbonato. Oltre al bicarbonato contiene muco (prodotto
dalle cellule caliciformi mucipare dei villi), contiene i soliti elettroliti (potassio, cloro, sodio etc.) e
contiene acqua ed i vari enzimi. Due di questi enzimi li ho già nominati e sono l’amilasi intestinale
e l’enterochinasi. Ma oltre a questi abbiamo, dal punto di vista glicolitico, la saccarasi (che scinde il
saccarosio in glucoso e fruttoso), abbiamo la maltasi (che scinde il maltoso originato dalla
digestione duodenale e orale di glucoso), abbiamo la lattasi. Abbiamo poi la parte degli enzimi
proteolitici che terminano la digestione delle proteine iniziata a livello gastrico e proseguita a livello
pancreatico. Questi enzimi sono delle polipeptidasi, delle oligopeptidasi, delle dipeptidasi, delle
nucleosidasi, nucleotidasi, nucleofosfatasi, una fosfatasi alcalina, e poi abbiamo ancora il transito di
una lipasi intestinale di scarsissima importanza (la lipasi che conta è quella pancreatica). Tutti
questi enzimi terminano i processi digestivi: vale a dire scompongono gli ultimi prodotti della
digestione delle porzioni più prossimali dell’apparato digerente in prodotti finali che possono essere
assorbiti. Qual è il meccanismo che regola la secrezione di questi enzimi? Si è visto che sia
stimolando il vago che stimolando il simpatico non si produce alcuna secrezione [litiga lungamente
con Antonio sulla veridicità di queste informazioni :P]. La secrezione pertanto è principalmente
umorale e pare sia dovuta alla produzione di due sostanze che abbiamo visto inibire la motilità
gastrica. Queste sostanze sarebbero il famoso VIP (Vasoactive Intestinal Peptide) ed il famoso GIP
(Gastric Inhibitor Peptide). Dei due è più attivo il VIP, in quanto produce una vasodilatazione locale
che favorisce il rifornimento di sostanze necessarie per la sintesi di enzimi alle cellule. Ho detto che
la stimolazione del simpatico e del vago non produce alcun effetto. Tuttavia alcuni effetti sono stati
visti con la sezione del simpatico: mentre se noi sezioniamo (interrompiamo cioè le fibre
[…cassetta rovinata…]) non abbiamo alcuna modificazione della secrezione periferica, se
sezioniamo le fibre simpatiche abbiamo un aumento della secrezione, e si parla, dato che è dovuta
alla sezione di un nervo, di secrezione paralitica. A questo punto si è pensato che il vago possa
essere il nervo secretore, ma la sua attività sarebbe inibita dal simpatico (ecco qui che torniamo a
vedere il solito schema dell’intestino vago = motore e secretore – simpatico = inibitorio dei
movimenti e della secrezione). Anche stimolando il vago però non vi è secrezione; sembra che
l’attività inibitrice del simpatico sia più forte così da inibire anche l’effetto di una precisa
stimolazione vagale. Soltanto quando le fibre simpatiche sono interrotte, allora questa attività
vagale si manifesta e ci troviamo di fronte alla secrezione paralitica.
Detto questo, stiamo arrivando all’assorbimento intestinale. Ormai a livello del digiuno e dell’ileo
le sostanze alimentari sono state scomposte nelle sostanze fondamentali più semplici.
L’assorbimento non riguarda in realtà soltanto queste sostanze ma riguarda anche vitamine, sali
minerali, elettroliti e acqua. Dei vari elettroliti parlerò poi a parte, voglio soltanto darvi alcuni dati
quantitativi sull’assorbimento di acqua. Normalmente il nostro apparato digerente secerne acqua
con i succhi, con la saliva, con il succo gastrico, con il succo pancreatico, con la bile, con lo stesso
succo enterico, e si calcola che nel suo insieme il nostro apparato gastrointestinale produca qualcosa
come 5 litri di acqua al giorno. Attraverso la valvola ileo-ciecale passano dall’intestino tenue
all’intestino crasso soltanto 500 ml di acqua al giorno. Questo denota l’alta capacità di assorbimento
dell’acqua che abbiamo lungo tutto l’intestino tenue. Se noi consideriamo che all’acqua dei succhi
dell’apparato digerente dobbiamo anche aggiungere l’acqua delle bevande, noi comprendiamo
quanto sia elevata la capacità di assorbimento di acqua da parte dell’intestino tenue.
Cominciamo a vedere l’assorbimento dei grassi, che è quello più complesso. I grassi vengono
assorbiti dopo essere stati ridotti in forma di micelle da parte dell’azione combinata della lipasi (o
degli enzimi lipolitici) e dei sali biliari. Queste micelle sono degli aggregati che hanno un diametro
che varia da 300-1000 Å. Questi aggregati sono formati da sali biliari, colesterolo, esteri del
colesterolo, due monogliceridi e acidi grassi. tutto questo, se tenuto in forma macellare dai sali
biliari, può passare nell’enterocita. Nell’enterocita vediamo cosa succede: penetrano gli acidi grassi
ed i monogliceridi che nell’enterocita formano dapprima un digliceride e poi un trigliceride. L’acido
grasso deve venire attivato da coenzima A prima di unirsi al monogliceride. Vi ricordo quanto vi ho
detto: non possiamo trovare nelle micelle del glicerolo puro ma i due monogliceridi in quanto
l’azione della lipasi non si estende all’acido grasso che nella molecola del trigliceride è legato in
posizione 2 (o in posizione beta, come vi piace di più). I monogliceridi diventano dapprima di
gliceridi e poi trigliceridi aggiungendo una ed una seconda molecola di acido grasso incorporata da
una ed una seconda molecola di acetilcoenzima A. La lisolecitina è un fosfolipide presente nella
micella: essa viene convertita a lecitina assumendo una molecola di acido grasso d’accordo che la
lisolecitina si trova in questa forma a causa dell’azione della fosfolipasi A sulla lecitina. Ricordo
ancora che la lisolecitina ha un’importanza nella digestione dei grassi in generale in quanto ha un
forte potere tensioattivo quindi partecipa all’azione emulsionante dei sali biliari. Il colesterolo
anch’esso assume un acido grasso attivato da coenzima A per riformare gli esteri del colesterolo.
Non tutto il colesterolo assorbito diventa estere con un acido grasso ma resta libero. Tutti questi
composti (triglilceridi, lecitina, fosfolipidi, esteri del colesterolo e colesterolo) confluiscono a
formare un chilomicrone ma anche VLDL (forma in cui i grassi vengono assorbiti passando dalla
cellula all’interno del villo dove sono convogliati nel vaso chilifero centrale e nel sistema linfatico).
In questa parte della figura invece ci sono gli elementi per capire meglio i dettagli della formazione
delle VLDL e dei chilomicroni. Questo è un enterocita con il suo orletto a spazzola formato da tanti
microvilli. Le micelle che contengono i lipidi vengono qui assorbiti tramite i microvilli e vengono a
trovarsi all’interno. All’interno abbiamo quindi tutti i costituenti delle micelle che ho elencato
prima. Qui troviamo nella cellula dei polisomi, il reticolo endoplasmatico che ha una componente
verso il lume rugosa e verso la base invece liscia; poi troviamo ancora l’apparato del Golgi. Nei
polisomi abbiamo la formazione di glicoproteine; a delle proteine presenti nella cellula che sono
state sintetizzate dopo l’assorbimento degli amminoacidi vengono aggiunte delle unità glucidiche.
Le glicoproteine si trasferiscono nella porzione rugosa del reticolo endoplasmatico arrivano anche i
lipidi che sono già stati risintetizzati o a trigliceridi o a esteri del colesterolo o a fosfolipidi. A
questo punto quando ci sono queste sostanze presenti nella parte rugosa del reticolo
endoplasmatico, possono in genere essere aggiunte altre unità glucidiche (in genere rappresentate da
mannoso e acido sialico). Le glicoproteine intanto, con l’aggiunta di queste unità glucidiche, si
uniscono ai fosfolipidi e quindi qui inizia la produzione delle lipoproteine o chilomicroni. Si
formano ora nuovi aggregati in cui la parte esterna è ora formata da fosfolipidi coniugati con
glicoproteine nonché da esteri del colesterololo, all’interno invece sono presenti i trigliceridi. Tutte
queste particelle sono i precursori delle VLDL o dei chilomicroni, vengono a formarsi nella parte
rugosa del reticolo endoplasmatico, dalla parte rugosa passano nella parte liscia e dalla parte liscia
all’apaprato del Golgi. Nell’apparato del Golgi abbiamo la formazione o resintesi di altri fosfolipidi
(in particolare di lecitina). Nell’apparato del Golgi abbiamo il completamento con questa
formazione di fosfoplipidi e anche con l’aggiunta ancora di altre unità glucidiche delle lipoproteine
vere e proprie in forma di chilomicroni o di VLDL vere e proprie. Queste passano nell’interstizio e
dall’interstizio vanno a passare a loro volta nel vaso chilifero centrale. Una volta si sosteneva che vi
fosse una ripartizione detta chiloportale dei lipidi, nel senso che i lipidi che contenevano acidi grassi
con meno di 12 atomi di carbonio venivano assorbiti nel sangue, mentre quelli con un maggior
numero di atomi di carbonio venivano assorbiti nella linfa; in realtà siccome l’assorbimento avviene
attraverso le lipoproteine si ha buona ragione di pensare che l’assorbimento avvenga interamente
nel circolo linfatico.
L’assorbimento dei glucidi è molto semplice e interessa un aspetto generale del passaggio di
determinate sostanze attraverso cellule epiteliali come queste oppure quelle […]. L’assorbimento
dei glucidi può avvenire per assorbimento passivo, assorbimento attivo o diffusione facilitata.
Assorbimento passivo significa assorbimento secondo un gradiente di concentrazione; la
concentrazione è maggiore nel lume intestinale di quanto non sia nell’interstizio del villo quindi la
sostanza può passare attraverso l’enterocita dal lume intestinale all’interstizio. La diffusione
facilitata invece è ancora una diffusione passiva ma può avvenire in quanto il movimento dal lume
all’interno dell’enterocita avviene per mezzo di un trasportatore; avviene sempre per gradiente ma è
favorita, facilitata dalla presenza di un trasportatore o carrier. Vediamo l’assorbimento attivo.
Significa che un monosaccaride può venire assorbito contro gradiente di concentrazione. Possiamo
avere nel liquido interstiziale del villo, nel plasma, nel sangue, una concentrazione di
monosaccaride superiore a quella del liquido intestinale e ciò nonostante il monosaccaride passa dal
lume intestinale al plasma e al sangue. Esistono alcune caratteristiche indispensabili affinché un
monosaccaride possa essere assorbito attivamente. Innanzitutto il monosaccaride deve essere
presente in forma piranosica; in secondo luogo deve avere più di un atomo di carbonio collegato
all’atomo di carbonio in posizione 5 (questo ci dice già che non essendo possibile il collegamento
del carbonio con il solo carbonio 4 ed essendo necessario un altro carbonio i pentosi non possono
venire assorbiti attivamente e devono accontentarsi dell’assorbimento passivo previo gradiente di
concentrazione). Infine nella posizione 2 della molecola in forma piranosica il gruppo OH deve
trovarsi al di sotto del piano della molecola. In questo modo noi vediamo che solo gli esosi possono
essere assorbiti, anche l’unico zucchero a 7 atomi di carbonio, il cosiddetto sedoeptuloso, ma i
pentosi non possono essere assorbiti attivamente. Come avviene questo assorbimento attivo?
L’assorbimento attivo è più veloce per il galattoso ed immediatamente seguito dal glucoso e da altri.
Vediamo l’assorbimento del glucoso che è forse lo zucchero più comunemente assorbito
dall’intestino. Sulla membrana luminare dell’enterocita c’è questo cotrasportatore di Na e del
monosaccaride. Affinché il cotrasportatore possa legarsi al glucoso o al galattoso o ad un altro
monosaccaride, è necessario che si leghi anche Na. Il cotrasportatore o carrier non può funzionare
senza Na. Quando ha legato Na e glucoso li porta all’interno delle cellulea. Il glucoso si può slegare
dal carrier soltanto se si slega anche il Na, quindi c’è bisogno che si sleghi il Na. Affinché il Na si
sleghi, è necessaria la solita pompa che lo estrometta dal lato basolaterale (la pompa del Na e del
K). A questo punto, quando il Na si stacca perché la pompa del Na e del K mantiene basso la
concentrazione del Na nella cellula, si può staccare anche [finita cassetta…]
…del trasportatore pur sempre passivo ma regolato sul gradiente di concentrazione del Na, la
concentrazione del glucoso all’interno dell’enterocita può aumentare. Può aumentare e superare
quella dell’interstizio. Quando supera quella dell’interstizio il glucoso o galattoso può uscire o per
diffusione oppure con l’aiuto di un trasportatore sempre passivo, ma è necessario che qui aumenti la
concentrazione del glucosio, che diventi superiore a quella che abbiamo nel sangue. Perché questo
avvenga è necessario il funzionamento di quest’altro cotrasportatore passivo; questo cotrasportatore
passivo può funzionare solo se c’è una bassa concentrazione di Na all’interno; ciò che tiene la bassa
concentrazione del Na è la pompa del Na e del K. Noi troviamo anche qui che la funzione cellulare
è regolata sempre per lo stesso motivo, e quindi possiamo dire che l’energia che permette
l’assorbimento attivo del glucoso e di tutti i monosaccaridi che possono andare incontro ad
assorbimento attivo, è l’energia sviluppata dalla pompa del Na e del K, e in generale l’energia
generata da questa scissione di ATP in ADP e fosfato inorganico.
FISIOLOGIA DELLA RESPIRAZIONE 14 aprile
La respirazione è il processo che interviene per spostare l’Ossigeno che si trova fuori a livello
mitocondriale; è un concetto metabolico. Non sarebbe in realtà necessario un sistema così
complicato come l’apparato respiratorio: l’O come tutti i gas si muove secondo il suo gradiente di
concentrazione, che si può equiparare, non eguagliare, al gradiente di pressione. A livello del mare
in condizioni di secchezza la miscela atmosferica vale 760 mmHg. La Pressione parziale di O
nell’aria a livello del mare in condizioni di secchezza( vedi legge di Dalton: miscela dei gas ) è
quasi 160 mmHg, pari a circa il 20%. Tutto questo serve a spiegare il movimento di O tra ambiente
esterno e mitocondrio. La P parziale di O nei mitocondri in condizioni fisiologiche è circa 3 mmHg.
Fuori è 160 mmHg: l’O si potrebbe muovere lungo il gradiente di P, di diffusione. Di fatto si
muove ma molto lentamente. La formula che mette in relazione il movimento con il gradiente di
concentrazione e la distanza è la legge di Einstein(legge della diffusione). Il movimento diffusivo
dell’O tra ambiente esterno e mitocondrio vale solo per organismi unicellulari. L’uomo è un
organismo pluricellulare; il risultato di questa pluricellularità è che la distanza tra esterno e
mitocondrio è aumentata e l’O che potrebbe muoversi lungo il gradiente di diffusione non ha tempo
di farlo, cioè le velocità metaboliche sono tali che bruciano O in quantità molto maggiore rispetto a
quello che gli verrebbe portato per semplice diffusione. Per accelerare questo processo di scambio
tra l’environment e il mitocondrio si sono messi dei macchinari. La fisiologia della respirazione è lo
studio di queste macchine.
La respirazione è divisa in 2 categorie:
-RESPIRAZIONE INTERNA o INTRISECA: è la fisiologia della cellula; cosa fa la cellula dell’O
che le arriva.
-RESPIRAZIONE ESTERNA o ESTRINSECA:è tutto il macchinario che porta O alla cellula. In
sostanza non attraversiamo la membrana cellulare. Si occupa anche di come viene eliminato il
metabolita principale, la CO2.
Attraverso il meccanismo della VENTILAZIONE l’O viene messo a contatto con una grossa
camera di scambio che è il volume polmonare, qui si uniforma. Il polmone è uno scambiatore di
gas( vedi libro fisica). C’è una pompa responsabile del processo ventilatorio. Lo scambiatore è a
contatto con un’enorme superficie attraverso cui avviene lo scambio, la superficie alveolo-capillare.
Tramite questa barriera diffusiva attraverso, appunto, processi diffusivi,quindi per unica differenza
del gradiente di P, i gas passano ed entrano nel circolo: l’O preso dall’esterno e portato al sangue
deve essere, tramite la pompa cardiaca, spinto e fatto circolare di modo che venga a contatto con
un’altra enorme superficie, la superficie capillare o microcircolo dove per altro processo diffusivo
attraversa la membrana cellulare. Ci sono pompe a livello del sistema respiratorio e cardio-
circolatorio semplicemente per accelerare il processo: entrambe queste pompe creano dei
movimenti convettivi come avviene per lo spostamento dell’aria nei polmoni.
Noi ci occuperemo di come O e CO2 sono trasportate nel sangue(circolazione:è presupposta nota!)
e come passano
attraverso l’interstizio.
Attraverso la pompa respiratoria l’aria nella quale l’O ha una certa P viene inspirata e si miscela a
un’aria contenuta nel polmone, il volume alveolare: è un enorme volume rispetto alla quantità di
aria inspirata nella singola respirazione. L’aria fresca si miscela. Attraverso il passaggio diffusivo si
passa nel circolo; qui siamo nel circolo dx: atrio dx, ventricolo dx, pompa e poi capillari: l’O
scambia e va nei mitocondri.
Si può calcolare quanto O viene bruciato dal metabolismo: è il consumo di O. A riposo è 250
ml\min. Se faccio esercizio fisico il consumo di O aumenta. Questa è una nuova formula: il flusso
(V di O nel tempo) è proporzionale alla differenza tra P di O nell’aria inspirata e P di O nell’aria
espirata; il tutto è analogo alla differenza tra P di O alveolare e P di O capillare. Così posso
misurare il V di O nel certo tempo. È un valore importante: ci sono molte patologie che hanno a
che fare con il processo di trasporto di O dall’ambiente ai mitocondri; un asmatico ha problemi a
trasportare O dall’ambiente ai mitocondri; lo stesso per un enfisematoso.
Il polmone oltre alla funzione cardiaca nella respiraz. estrinseca serve anche per parlare;a livello
polmonare si trova l’ACE(angiotensin converting enzyme): opera il clivaggio
dell’angiotensinogeno e così l’attiva;ha funzione di pulizia dell’aria;difende dalle infezioni.
Insomma ha funzioni respiratorie e non. Il polmone è inserito nella parete toracica, che è tutta quella
struttura che normalmente gli sta attorno:gabbia toracica e diaframma. Attenzione: gabbia toracica è
un concetto anatomico; parete toracica è un concetto fisiologico: è tutta la struttura esterna che
ingloba il polmone ne garantisce il movimento. Tranone la muscolatura liscia dei capillari e dei
bronchioli, il polmone non ha muscoli eppure si muove sempre grazie all’accoppiamento meccanico
con una struttura elastica che lo riveste, la parete toracica. Questa si muove e si muove anche il
polmone che è dentro. Questo modo di ventilare è detto ventilazione a pressione negativa. Il
polmone dal punto di vista funzionale è fatto di un grosso serbatoio che è chiamato V alveolare: è
fatto della somma del V di ciascun alveolo. Il V di tutti questi alveoli è pari a 3 l: è un concetto
statico .Il polmone invece si muove sempre. 3 l vale quando il polmone si trova in condizioni di
riposo, cioè alla fine dell’ espirazione normale; è il volume del polmone di un cadavere: è il volume
di riposo.
Il polmone è connesso con l’esterno dalle vie aeree di conduzione, quella struttura di solito riempita
d’aria che non scambia col sangue; portano aria dall’ambiente al V alveolare dove scambia col
sangue attraverso un’enorme superficie, la membrana alveolo-capillare. La struttura alveolare serve
per aumentare la superficie, così come i capillari sono diramazioni per aumentare la sup., altrimenti
la diffusione non avverrebbe a quella velocità richiesta dal metabolismo.
Il movimento ventilatorio rinfrescando l’aria contenuta in questo volume garantisce pressioni dei
gas sufficienti allo scambio.
[Link]/ 100 m quadrati
Spessore membrana alveolare: < 1 micron
Num. Alveoli.: 300 milioni
Al microscopio a scansione vedo gli strati che i gas devono attraversare: epitelio alveolare ed
endotelio capillare. Questo spessore è meno di 1 micron. Se l’aumento di questo spessore è molto
elevato, il soggetto muore perché è impedita la diffusione attraverso la membrana alveolo-capillare.
Bisogna subito diminuire questo spessore per recuperare il soggetto.
La formula che spiega il passaggio diffuso è quella di Fick: il V di gas che passa nel tempo dipende
dall’area, dallo spessore dell’area, dal gradiente di P del gas a cavallo della membrana e dal
coefficiente di solubilità della molecola in questione. La natura si è preoccupata di aumentare molto
l’area e diminuire molto lo spessore in quei luoghi dove avvengono gli scambi diffusivi. Questa è la
cell alveolare di tipo 2 che produce un particolare tensioattivo per aiutare lo svolgimento della
meccanica polmonare.
Dalla trachea si originano delle diramazioni. Fino alla 17esima diramazione si parla di VIE AEREE
DI CONDUZIONE. Dalla 18esima in giù compaiono le formazioni alveolari dove c’è lo scambio
dei gas. Questa è la ZONA RESPIRATORIA. Il sistema respiratorio finisce a cul di sacco:è
chiuso. Nell’atto inspiratorio parte dell’aria inspirata occupa le vie aeree di conduzione e questa
quota non scambia. Scambia solo la quota che va a rinfrescare il sistema dove c’ è la struttura
alveolare. L’aria contenuta nelle vie aeree di conduzione costituisce la ZONA MORTA, cioè la
quota dell’aria inspirata che non subisce scambi respiratori. Il V di aria che occupa le vie aeree di
conduzione è 150 ml. Il V di aria che inspiriamo in una singola inspirazione è 0,5 l. 500-150= 350
ml è l’aria che va a rinfrescare il V alveolare. Si possono aumentare superficialmente le vie aeree di
conduzione attraverso un tubo. Se prendo un tubo che contiene un V d’aria di 0,5 l e ci respiro
dentro muoio perché l’aria a un certo punto diventa povera di O visto che l’O viene consumato. A
riposo l’insieme degli alveoli dà un V pari a 3 l, il V alveolare. A ogni inspirazione a riposo 350 ml
vanno a rinfrescare i 3 l. Il V alveolare è così grande rispetto alla quota d’aria inspirata ad ogni
singola inspirazione per mantenere costanti le pressioni dei gas nell’ambito degli spazi alveolari. Se
fosse invece troppo piccolo, durante l’inspirazione…
-Quando si parla di miscela gassosa,come quella atmosferica, le P dei gas si calcolano come se la
miscela fosse priva di umidità, secca. Nell’ambiente l’umidità varia sempre: nuvole,vento,pioggia
fanno variare la miscela presente nell’aria atmosferica perché fanno variare il suo contenuto in H2O
La P parziale di O a livello del mare è 159mmHg. Ci sono solo tracce di CO2. H2O è assente. N=
600 mmHg. La somma di queste fa 760 mmHg. La P di questa miscela varia in funzione di quanto
ci innalziamo dal livello del mare. Es: sull’Everest la miscela vale molto poco. Proporzionalmente
diminuiscono i vari componenti della miscela perché l’O non sarà più 160, ma attorno a 40 mmHg.
Man mano che ci si innalza dal livello del mare varia la P dei gas ma non la loro frazione. La
frazione di O è la percentuale di O nella miscela: circa 20%; l’N è circa 80%.
-Nella trachea è costante la presenza di vapor acqueo che trovandosi a 37 °C ha una P di 47 mmHg.
Aggiungendosi questo gas tutte le altre P variano leggermente. Infatti nell’aria tracheale inspirata
l’O passa da 159 a 149; la CO2 è trascurabile; il vapor acqueo è 47 e l’N è sceso un po’. La somma
di questi gas dà 760. Qui bisogna considerare il vapor acqueo perché è sempre presente; dipende
dalla temperatura. Sull’Everest la P del vapor acqueo a livello dell’aria tracheale è uguale, ma l’O
non varrà più 149. La P del vapor acqueo dipende esclusivamente da T.
-Nel V alveolare la miscela cambia ancora: l’O è sceso; si ha aumento di CO2 e N. Il vapor acqueo
è sempre uguale. Negli alveoli l’O ha una P parziale minore rispetto a quella che ha nella
trachea,perché viene drenato via dai capillari; di contro lo spazio alveolare si riempe di CO2.
Le P parziali di O e CO2 nell’aria alveolare sono valori che risultano dalla loro entrata e uscita dallo
spazio alveolare: l’O entra attraverso trachea ed esce attraverso il sangue. Sono valori che
dipendono dall’equilibrio tra entrata ed uscita. Se il sogg smette di respirare e monitoro la P parziale
di O dell’aria alveolare vedo che è scesa. Per aumentare l’uscita dallo spazio alveolare attraverso il
circolo bisogna aumentare il metabolismo: con l’esercizio aumenta la richiesta di O e quindi il sogg
ne aumenta l’entrata. La P parziale di O nel V alveolare risulta da un equilibrio di entrata attraverso
la ventilazione e di uscita attraverso il sangue. Stessa cosa per la CO2: entra dal sangue nello spazio
alveolare ed esce attraverso la ventilazione. Se il sogg smette di respirare e monitoro la CO2 vedo
che la CO2 sale. Tra i primi sintomi c’è dolore al diaframma: ciò è dovuto all’aumento di CO2 e
non alla caduta di O, che invece non dà dolore ma iposincope,cioè perdita di conoscenza.
-Nel sangue arterioso la P di O è 100mmHg . La quantità di O nel sangue arterioso si esprime in ml.
Quanto O si trova esprimibile in ml a 100mmHg? Applico legge di Henry: il V di un gas è
proporzionale alla sua P parziale e al suo coefficiente di solubilità. È circa 3 ml ogni 100 ml di
sangue. Però il quantitativo reale nel sangue arterioso è 20 ml per 100ml: qui è presente un
trasportatore, l’emoglobina. Quando l’O è legato ad essa non esercita più P parziale.

Per gas inspirato si intende il gas dell’aria tracheale nelle vie aeree di conduzione. A riposo il V
inspirato ed espirato è attorno a 0,5 l. Gli atti respiratori al min sono 15. 15*0,5=7,5 l/min è l’aria
che entra ed esce dalla trachea al min: è detta VENTILAZIONE TOTALE o VOLUME-MINUTO;è
il prodotto della frequenza per il volume inspirato. Tutti questi valori sono a riposo: se corro
aumento sia frequenza sia volume. Si può anche arrivare a 100-150 l respirati al min. Di questo V
inspirato(500 ml) una parte sta nell vie aeree di conduzione( spazio morto=150 ml),la restante va a
rinfrescare il V alveolare che è 3 l. Di questi 7,5 l/min quanti l ventilano il V alveolare? Bisogna
togliere lo spazio morto: il V che in 1 min ventila lo spazio morto è (0,15*15)=2,25 l. Quindi 7,5-
2,25=circa 5 l che va a costituire la ventilazione alveolare: ogni min ci sono 5 l di aria fresca che
girano in questo serbatoio. Questi 5 l sono uguali alla gettata del cuore dx. La gettata cardiaca a
riposo è 5 l. 5 l di sangue e 5 l di aria. Il flusso polmonare ematico è uguale al flusso ematico
sistemico. Se la gettata cardiaca è uguale a 5 l, il flusso polmonare al min vale 5 l, che è uguale alla
ventilazione,non totale, ma alveolare: dal punto di vista degli scambi respiratori non conta ciò che
sta nello spazio morto.

L’esame della funzionalità respiratoria misura i volumi polmonari statici,utilizzando uno

spirometro. Il V CORRENTE è il volume di aria che entra ed esce dalle vie respiratorie e a riposo è
0,5 l. Può diventare anche 1,5l, cioè può diventare tanto quanto vale la capacità vitale,C.V. Il
tracciato che si vede scritto sul tamburo è il pneumogramma. Con lo spirometro misuro l’aria che
entra e che esce. Di solito si fa o in entrata o in uscita. Se faccio un’espirazione massimale,rimane
ancora dell’aria nei polmoni che non esce in condizioni fisiologiche; qst ‘aria che rimane nel
polmone alla fine dell’espirazione forzata è il V Residuo o VR. Se faccio da questa posizione
un’enorme inspirazione, l’aria che ho introdotto a partire dal V residuo fino al punto inspiratorio è
la Capacità Vitale. Un atro modo per intendere la C.V è qsto: inspiro massimamente e dopo mi
svuoto di tutta l’aria che da quellaposizione riesco ad espirare. La C.V è un indice della quantità di
aria spostabile dal polmone. Se respiro molto lentamente posso fare in modo che il V corrente sia
uguale a C.V. Il limite max del V corrente è la C.V.
Normalmente respiriamo non dal V residuo ma dal V di 3 l ,che si chiama Capacità Funzionale
Residua. Respiriamo da CFR in su.
Volume di Riserva Espiratorio o VRE è la quantità d’aria espirabile a partire dalla fine della
espirazione normale;
Volume di Riserva Inspiratorio o VRI è la quantità d’aria inspirabile a partire dall’apice del V
corrente a riposo. Posso ora ridefinire molte variabili: la C.V è la somma del V corrente a riposo +
VRI + VRE; la Capacità Polmonare Totale o CPT è la somma del V residuo + C.V. In un sogg
giovane la C.V dipende da altezza, età, sesso: un sogg caucasico alto 1,70 m mediamente ha una
C.V di 5 l e un V R di 1,5 l. La CPT è 6,5 l. In queste condizioni la CFR si aggira sui 3 l; il V
corrente a riposo sui 0,5 l. I valori di questi volumi ci indicano lo stato funzionale del sistema
respiratorio.
I valori più importanti sono la C.V che si misura con lo spirometro e il VR per sapere la CFR. Il
VR non si può misurare con lo spirometro.
15 aprile

Dunque,in generale,questa parte della figura si vede molto [Link] ferro può entrare o come ione
ferroso trasportato attivamente attraverso la membrana oppure anche come eme che
successivamente libera il [Link] ferro si trasforma in forma ferrica e si lega alla ferritina,parte del
ferro invece rimane nei citoplasmi in forma [Link] nel sangue diminuisce la sideremia
allora il ferro in forma “ferrosa libera” passa nel sangue,mentre quello legato come ferritina,viene
liberato come ferritina di forma trivalente in forma ferrica,viene liberato,convertito in forma ferrosa
e passa nel [Link] sangue,il ferro,viene trasportato legato alla [Link] in generale;se
noi seguiamo in maggiori dettagli,abbiamo modo di osservare l’assorbimento di ferro in condizioni
di normale sideremia,la situazione in presenza di una sideremia diminuita cioè di carenza di ferro,e
infine l’assorbimento in caso in cui il sangue sia molto ricco di ferro,ci troviamo cioè di fronte a
un’[Link] voglio iniziare questo punto richiamando la vostra attenzione su un apparente
dettaglio che in realtà è una cosa di notevole [Link] freccia indica il passaggio di ferro
dall’enterocita al sangue,quest’altra freccia il passaggio del ferro dal lume intestinale
all’[Link] vediamo che in tutte e tre le situazioni lo spessore e le dimensioni di questa
freccia sono sempre uguali,ad indicare che tanto è il ferro che passa nel sangue quanto è quello che
passa nell’enterocita. Ancora,noi sappiamo che il ferro può passare dall’enterocita al sangue,ma
anche dal sangue all’enterocita;può passare dal lume intestinale all’enterocita,ma anche
dall’enterocita al lume [Link] ora l’esame di ognuno di questi pannelli delle
[Link] dal sangue,quando l’assorbimento è sempre regolato dalla concentrazione del ferro
nel sangue. Allora,osserviamo,queste lunette rappresentano la transferrina,i triangoli neri
rappresentano il ferro,le lunette più il triangolo nero ovviamente rappresentano la transferrina legata
al ferro,il complesso [Link] noi abbiamo una normale sideremia,il sangue
richiede un tot di ferro che dall’enterocita deve passare nel [Link] cosa abbiamo
nell’enterocita,abbiamo queste figure bianche che rappresentano l’apoferritina;questi triangoli
neri,che come prima rappresentano il ferro;abbiamo poi l’insieme bianco e nero che rappresenta la
ferritina,cioè l’apoferritina legata al [Link] il ferro deve passare dall’enterocita al
sangue,perché il sangue ha bisogno del ferro per la normale funzione di formazione dei globuli
rossi,di trasportarlo cioè al midollo per la formazione dei globuli rossi,nel midollo osseo,allora noi
vediamo che man mano che qui il ferro passa,si libera della apoferritina dalla [Link] quantità
uguale di ferro entra dal lume all’enterocita,uguale a quella che dall’enterocita è passata al
[Link] vediamo altresì che l’enterocita perde una parte di ferro che va nell’intestino,mentre
poiché lo scambio è reciproco,una certa quantità di ferro va dal sangue all’[Link] vediamo
che questa freccia che indica il passaggio di ferro dal lume all’enterocita,è la componente di una
freccia più grande di cui l’altra componente rappresenta il ferro contenuto nell’intestino ma che non
viene [Link] la situazione di iposideremia,di carenza di [Link] vediamo allora che
sono libere molte molecole di [Link] richiama una maggiore quantità di ferro
dall’enterocita,e vediamo infatti che questa freccia è maggiore di [Link] provoca un
depauperamento di ferro nella cellula,una quantità uguale a quella passata nel sangue entra ora
nell’[Link] se supponiamo che il contenuto intestinale era lo stesso,che in questo
caso si riduce la quantità che non viene [Link] pressoché costante è la quantità di ferro
che dal sangue passa nell’[Link] ora che il sangue contenga una notevole quantità
di ferro (?) allora noi osserviamo che la richiesta di ferro diventa minore di quella in condizioni
normali,vediamo come nell’interno dell’enterocita,guardate quante molecole di ferritina,legame tra
apoferritina e ferro, ci sono, la cellula è satura o quasi di ferro, per cui riduce l’ingresso di ferro nel
lume intestinale, lo riduce della stessa quantità di quello che penetra dall’enterocita al
[Link] ancora quello che vi ho detto la volta scorsa e quello (?) lo stesso, che il ferro viene
assorbito in forma ferrosa,passa attraverso la membrana luminale e quella basolaterale in forma
ferrosa,ma si lega alla ferritina in forma ferrica. A questo punto vi è da aggiungere una
considerazione pratica:in una singolare, soprattutto commerciale, terapia delle anemie
ipocroniche,quelle date da carenza di ferro,viene somministrata per via orale della ferritina,dicendo
che (?).In realtà già arrivata nello stomaco questa ferritina viene attaccata dalla pepsina,che poi
viene progressivamente digerita, per cui si deve ritenere che la messa in commercio di preparati a
base di ferritina rappresenti una vera e propria truffa. Al massimo la ferritina digerita libera il ferro,
si può introdurre direttamente il ferro al posto di somministrare della ferritina,quindi state in guardia
a queste strane terapie e scusatemi se dal mio punto di vista di docente ve lo dico,quando voi
dovrete apprestarvi ad una terapia farmacologia,più che alla pubblicità,andate a vedere i metodi
classici,aggiornati e qualificai in farmacologia. Dunque, risolta così la questione dell’assorbimento
del ferro,torniamo a parlare dei movimenti [Link] avevo trattato dei movimenti peristaltici e
dei movimenti di segmentazione,sottolineando come i movimenti peristaltici,pur non richiedendo
l’attività dell’innervazione estrinseca,sono comunque dovuti a meccanismi nervosi
intrinseci(ricordatevi quelle figure piuttosto complesse in cui c’era un modello di come la rete
neurale dell’innervazione intrinseca intervenga nella propagazione del movimento).Avevo anche
detto,mi ricordo,che i movimenti di segmentazione hanno una andatura prevalentemente
[Link] infatti i movimenti peristaltici scompaiono se noi anestetizziamo un’ansa intestinale
o anche solo la mucosa,ponendo a contatto della mucosa un anestetico locale, (?),se noi facciamo
questo permettiamo ancora i movimenti di segmentazione,quindi i movimenti di segmentazione
sono dei movimenti di natura piogena,essendo lo stimolo il contenuto [Link] avevo poi
anche detto,adesso me lo ricordo,che vago e simpatico non sono necessari per l’insorgenza di alcun
tipo di movimento,sono però, il vago attivatore, nel senso che non può indurre movimenti ma può
attivare quelli presenti,e il simpatico inibitore dei movimenti [Link] poi,e
sottolineatevelo,che a differenza di quello che abbiamo ad esempio nell’apparato
cardiovascolare,nell’apparato digerente il vago è sempre un nervo motore secretivo, il simpatico
invece è un sistema [Link] ora un altro tipo di movimenti. I movimenti peristaltici e di
segmentazione sono caratteristici della fase digestiva,quando cioè il contenuto intestinale è
[Link] invece il contenuto intestinale è stato allontanato dall’intestino tenue e
nell’intestino tenue troviamo però ancora,e lo troviamo sempre,dei residui di quello che prima era il
contenuto vero e proprio,abbiamo l’altro tipo di movimenti caratteristici della situazione
dell’intestino ritenuto pressoché vuoto,vuoto non lo è mai in [Link] movimenti formano il
complesso motorio [Link] cosa consiste il complesso motorio migrante?Dunque,guardiamo
questa figura:in questa figura noi abbiamo uno schema dell’[Link] posso registrare i
movimenti misurando la pressione ad esempio in questo punto dell’[Link] osservo?Osservo
inizialmente una fase di riposo dell’intestino,non ho [Link] presente che siamo a
[Link] ho movimenti e questo intervallo privo di movimenti se siamo nella parte alta
dell’intestino ad esempio nel duodeno,può durare anche un’ora e [Link] un certo punto
compaiono dei movimenti peristaltici irregolari,con frequenza irregolare,aritmici nella loro
[Link] l’assenza di movimenti era chiamata fase 1 del complesso motorio migrante,la
presenza di movimenti peristaltici di tipo irregolare è detta fase [Link] la fase 2 abbiamo la fase
3,quella che noi qui vediamo al centro di questo tratto di intestino con i quadratini o pallini che
siano,in cui i movimenti peristaltici sono regolari,a un ben determinato ritmo. Questa,dicevo,è la
fase 3 del complesso motorio [Link] fase 3 fa seguito una nuova fase 2 in cui i movimenti
peristaltici tornano ad essere [Link] la fase 2 abbiamo di nuovo,se siamo nella parte alta
dell’intestino,una pausa senza [Link] pausa senza movimenti è la fase 1 del ciclo del
complesso motorio migrante che [Link] conseguenza il complesso motorio migrante è la
progressione di una fase 1(assenza di movimenti),una prima fase 2(movimenti irregolari),una fase
3(movimenti regolari),una seconda fase 2,che può essere (?),una seconda fase 2 di movimenti
irregolari e poi riprende il ciclo con assenza di movimenti (?).Dunque,io vi avevo detto,quando ho
cominciato a parlare delle onde peristaltiche,vi avevo detto che su testi diversi,si trovavano in
passato velocità diverse di propagazione delle onde peristaltiche. Dicevo, alcuni dicono pochi
centimetri al secondo,1-3 cm al secondo,altri dicono 1-3 cm al [Link] ha ragione?Il complesso
motorio migrante che è stato identificato relativamente di recente,di recente vuol dire negli ultimi
decenni,il complesso motorio migrante ci spiega questo fatto. Dunque,osserviamo
quest’[Link] di non avere disegnato l’intestino [Link] che il limite
dell’intestino siano i confini dello [Link] soltanto quei pallini che indicano il tipo di
[Link] noi abbiamo il complesso dell’insieme di questi movimenti così
organizzato:1(assenza)-2-3-2,che procede dall’estremità orale all’estremità [Link] velocità di
progressione di tutto il complesso è di pochi centimetri al minuto ma nell’ambito del complesso
abbiamo i movimenti peristaltici che sono di pochi centimetri al [Link] di essere su
un vagone ferroviario che si muove molto lentamente e che in un minuto percorra 1 [Link] nel
vagone ferroviario potete cominciare a camminare,sicuramente camminate ad una velocità
superiore a 1 metro al [Link] nelle misurazioni,se uno misura dall’esterno può imbroccare
la misurazione della velocità dal vagone,che allora è di 1 metro al secondo,1-2-3 cm al minuto,come
troviamo scritto su certi vecchi testi,ma se riuscite a misurare la velocità di una persona che si
muove tutto (?),vedete che è superiore.E’ superiore già rispetto allo stesso treno,non soltanto
rispetto all’[Link] difficoltà tecniche che ci sono quando noi misuriamo la velocità di
propagazione di un’onda peristaltica,può già rendere ragione di questo e l’esistenza
dell’avanzamento del fronte del complesso motorio migrante all’interno del quale abbiamo i
movimenti peristaltici,può rendere ragione della differenza di velocità che è stata stabilita.
Obiezioni?Allora,questi movimenti sono caratteristici del periodo di digiuno,vengono
immediatamente interrotti con l’ingestione di cibo. L’intestino tenue termina con la valvola
[Link] valvola ileocecale si comporta in modo abbastanza simile alla valvola cardiale, in
modo molto diverso invece dalla valvola [Link] altre parole quando l’onda peristaltica arriva
alla fine dell’ileo,l’ultima parte dell’ileo si contrae e rappresenta il segmento propulsivo dell’onda
[Link] lo sfintere ileocecale,che rappresenta il segmento recessivo,si [Link] questo
modo il contenuto intestinale che a questo punto possiamo chiamare chilo (il chimo era quello che
dallo stomaco passava nell’intestino,il chilo è quello che dall’intestino tenue passa nel crasso) viene
immesso nel cieco a [Link] spruzzi,vale a dire l’immissione ad opera della valvola
ileocecale,avvengono all’incirca ogni 30 [Link] 30 secondi noi abbiamo l’immissione di
chilo nel [Link] noi introduciamo degli alimenti e questi distendono la parete dello
stomaco,noi abbiamo l’aumento di frequenza dell’attività della valvola [Link] prima
immetteva il contenuto ogni 30 secondi,in condizione di riposo (ne abbiamo sempre un certo
contenuto in quelle parti dell’intestino quindi ogni 30 secondi se c’è qualcosa la valvola si
apre),l’apertura della valvola viene generata quando abbiamo una distensione dello stomaco.E’
questo il cosiddetto riflesso gastro-ileale, ovvero la frequenza di apertura della valvola può essere
accelerata quando noi abbiamo a livello dell’intestino tenue,in sostituzione del complesso motorio
migrante,abbiamo le contrazioni migranti giganti o movimenti di [Link] movimenti di massa
sono delle onde peristaltiche organizzate anche in complessi motori ma molto più veloci,molto più
forti,che fanno percorrere l’intestino molto più [Link] tenere presente a questo
punto che questi movimenti hanno come scopo quello di allontanare dall’intestino tenue delle
sostanze tossiche che altrimenti,proprio per le caratteristiche dell’intestino tenue,potrebbero venire
[Link] il funzionamento della valvola ileocecale permette l’ingresso del chilo intestinale
nel [Link] funzionamento aumenta con la distensione dello stomaco per il riflesso gastro-
[Link] al riflesso gastro-ileale la distensione dello stomaco da parte degli alimenti evoca un
altro riflesso:il riflesso gastro-colico, che risulta nella comparsa di onde peristaltiche all’inizio del
colon traverso,dall’inizio del colon traverso con propagazione al colon discendente,al
sinuo,ecc…Dunque questa classica figura ci illustra come avviene la cronologia del passaggio delle
sostanze attraverso l’intestino [Link] di qua,scendiamo,risaliamo e arriviamo a questo
[Link] 4 ore-4 ½ dall’ingestione di un pasto,il contenuto di quel pasto arriva al [Link]
figure sono tratte da radiografie ottenute dopo aver fatto ingerire al paziente del solfato di bario (il
solfato di bario è un mezzo di contrasto radiopaco che quindi può permettere di seguire il suo corso
nell’intestino. All’inizio attraverso la valvola ileocecale,4 ore-4 ½ dopo un pasto,noi vediamo che
comincia a riempirsi l’intestino [Link] riempie semplicemente perché arriva il contenuto
intestinale a spruzzo (come vi avevo detto).Questo si accumula e [Link] e ad un certo punto
compaiono i primi movimenti peristaltici che fanno progredire il contenuto lungo tutto il resto del
[Link] qui abbiamo la cronologia:3 minuti non indica i 3 minuti dal pasto,indica 3 minuti
dall’inizio dell’ingresso di quelle determinate sostanze di quel pasto nel [Link] dunque vi è
riferito al momento in cui un pasto o meglio ciò che rimane di quel pasto arriva nell’intestino
[Link] siamo a 30 minuti dopo l’inizio del riempimento,a 1 ora,3 ore,e così via. A 24 ore di
distanza da questo istante,quindi 28 ore possiamo dire dall’ingestione di quel pasto,noi vediamo che
abbiamo ancora del contenuto in corrispondenza della flessura [Link] 48 ore nel
discendente del (?) abbiamo ancora alcuni reliquari degli alimenti [Link] a partire dal
colon traverso la progressione avviene ad opera dei movimenti [Link] colon discendente
può anche essere la gravità ma comunque sono presenti i movimenti peristaltici. A questo punto
bisogna vedere un po’ quali sono i movimenti [Link] partiamo un po’ dall’[Link]
queste figure non si vede ma noi sappiamo che lungo la parete esterna del colon sono presenti,e
percorrono tutto l’intestino crasso,3 fasci o tenie (?) formati prevalentemente da fibrocellule
muscolari lisce disposte in senso longitudinale,ma anche di fibre elastiche o fibre [Link]
fibre elastiche o fibre collagene sono (questo insieme formano le tenie).Abbiamo una tenia
anteriore,una posteriore,e una tenia [Link] tenie hanno una lunghezza inferiore al colon per
cui,e oltretutto hanno,presentano sempre un certo tono della muscolatura [Link] fa sì che la
presenza di tenie mantenga il colon come corrugato suddividendolo in parecchie sacche,quelle che
voi qui vedete (?).Se noi abbiamo all’interno del colon in corrispondenza di quelli che all’esterno
possono essere dei solchi,abbiamo delle creste all’interno,ma queste creste si distinguono molto da
quelle valvole conniventi che noi vediamo all’interno dell’intestino [Link] infatti le valvole
conniventi sono delle strutture anatomiche fisse,qui quelle creste che noi possiamo vedere in
corrispondenza della separazione delle (?) sono puramente [Link] se noi stacchiamo le
tenie e distendiamo l’intestino vediamo che [Link] suddivisioni delle (?) non sono però
dovute soltanto alle [Link] dovute anche a una contrazione della muscolatura circolare
dell’intestino crasso. Infatti,se noi consideriamo questi punti di intestino contratto e li seguiamo nel
tempo,vediamo che come per gli anelli di contrazione dei movimenti segmentari dell’intestino
tenue,si risolvono in un punto e compaiono in un [Link] queste (?) si modificano in particolare
perché l’intestino crasso è sede anche di movimenti di [Link] ai movimenti
peristaltici dobbiamo vedere anche l’[Link] qui abbiamo un’innervazione estrinseca e
[Link] quella intrinseca si possono dire un po’ le stesse cose che abbiamo visto per l’intestino
[Link] quella estrinseca c’è una piccola differenza:anche qui abbiamo un’innervazione simpatica
e parasimpatica. L’innervazione parasimpatica però è dovuta a 2 diverse [Link] cieco,colon
ascendente,e buona parte del colon traverso sono innervate dal vago. L’ultima parte del colon
traverso e tutto il resto,sono innervate dal parasimpatico sacrale. Questo,a pensarci un po’, rafforza
la necessità di un contributo dell’innervazione intrinseca per il coordinamento dei movimenti
peristaltici. Dunque,detto questo,non abbiamo esaurito la fisiologia di questo tratto
dell’[Link] vedere quali sono i (?) che in esso avvengono. Dunque,per mio e vostro
uso anche,li scrivo uno per uno sulla lavagna e vediamo di ragionarci [Link] funzione dell’intestino
crasso è quella di assorbimento di acqua e elettroliti. Dunque,l’assorbimento di acqua è un
fenomeno passivo che segue l’assorbimento di elettroliti,quantitativamente vi ho già detto
[Link] sono circa 500 ml di acqua che entrano giornalmente nel cieco,con le feci ne vengono
eliminati giornalmente 100-120 [Link] 400 ml pertanto di acqua sono assorbiti nell’intestino
[Link] attenti,questo assorbimento trasforma il contenuto da liquido a solido e ha fatto
pensare per molto tempo che la sede massima del riassorbimento dell’acqua fosse l’intestino
[Link] realtà se noi vediamo che nell’intestino tenue vengono immessi giornalmente con le
bevande e con le secrezioni dell’apparato digerente 6-7 litri di acqua e soltanto 500 ml arrivano al
crasso,noi vediamo che la sede privilegiata per l’assorbimento dell’acqua è il tenue. Elettroliti.
Abbiamo già visto l’assorbimento del sodio,L’assorbimento di sodio infatti avviene a questo
[Link] di sodio e assorbimento anche di cloro. A proposito dell’assorbimento del
sodio,che è sempre assorbimento attivo,va detto in questo caso la penetrazione del sodio nella
cellula epiteliale,avviene attraverso una regola generale,(?) non c’è cotrasporto di sodio (?).Se
infatti voi vedete dalle figure che vi ho dato le ultime volte,vedete che questo (?) è la parte più a
destra della [Link] sono dei canali che ne permettono l’ingresso e poi c’è la pompa del sodio che
ne permette la [Link] all’assorbimento di acqua e di elettroliti,attraverso il colon avviene
anche l’escrezione di sostanze organiche e inorganiche. Dunque,le sostanze organiche possono
essere proteine,possono essere lipidi, fosfolipidi; le sostanze inorganiche in genere sono dei
metalli,ferro,calcio,magnesio,e in determinate circostanze,cioè in determinate circostanze che
interessano la medicina del lavoro,anche [Link] lavoratori a contatto con il piombo possono
avere un ingresso per inalazione o per altro di piombo nell’organismo,nel [Link] piombo viene
liberato,eliminato attraverso e le ghiandole salivari,e la parete del [Link] malattia di presenza
professionale,di presenza del piombo in circolo è il cosiddetto [Link] il piombo viene
eliminato con le ghiandole salivari,sali di piombo precipitano sulle gengive in corrispondenza del
colletto del dente,il quale appare nero e si parla di orsetto saturnino.E’ un problema a questo punto
prevalentemente [Link] altrettanto estetico invece è il piombo che viene eliminato attraverso
la mucosa del crasso,può provocare,nel passaggio attraverso il crasso,delle contrazioni
sostenute,prolungate,dolorose soprattutto,del colon [Link] le cosiddette coliche saturnie.
L’intestino crasso secerne pure,e permette la lubrificazione dell’ammasso fecale; la mucina è
secreta da cellule caliciformi mucipare che sono molto abbondanti nell’epitelio del [Link] a
questo,noi vediamo come il colon,l’intestino crasso,presieda alla formazione,o meglio sintesi,di una
vitamina molto importante (?),che è la vitamina K. Vediamo poi ancora come il colon sia sede di
fenomeni fermentativi e di fenomeni [Link] fermentativi che interessano soprattutto
la cellulosa,le emicellulose, i pentosani (?).Dunque nel colon è presente un’abbondante flora
[Link] flora batterica oltre ad essere responsabile della sintesi di vitamina K,produce
anche una β-[Link] vi ho detto,quando ho cominciato a parlare dell’α-amilasi salivare,che
l’uomo non può digerire la cellulosa perché,avendo l’intestino crasso molto rudimentale rispetto
agli animali erbivori,soprattutto il cavallo,ha una flora batterica troppo scarsa per potere produrre
una β-amilasi capace di digerire la [Link] noi osserviamo il colon,l’intestino crasso di un
cavallo,è estremamente più sviluppato di quello dell’uomo.L’intestino crasso dell’uomo è molto più
simile a quello degli animali carnivori che a quello degli animali erbivori. Dunque,vi è tuttavia una
flora batterica che può agire su alcune parti di cellulosa,emicellulose e pentosani,producendo
monosaccaridi,anche glucosio,una piccolissima parte di questo glucosio può venire assorbita,ma
proseguendone la scissione in processi [Link] via di questi processi fermentativi si forma
acido lattico,acido acetico,acido butirrico,anidride carbonica,acido succinico,[Link] sono i
risultati dei processi [Link] ai fenomeni fermentativi che interessano praticamente i
carboidrati,determinati tipi di carboidrati,abbiamo ancora dei fenomeni [Link] fenomeni
putrefattivi sono rappresentati dalla decarbossilazione o deaminazione di amminoacidi che sono
arrivati in questo tratto dell’[Link],dobbiamo considerare che nell’intestino crasso hanno
luogo la scissione di urea normalmente presente (?),e l’assorbimento dell’ammoniaca.L’urea può
essere presente nell’intestino crasso perché in qualche modo è stata introdotta con gli alimenti o
perché vi è stata versata dal sangue,anche secreta dal sangue,arrivata al lume intestinale,sempre in
virtù della forza batterica intestinale,viene scissa producendo anidride carbonica ed
ammoniaca.L’ammoniaca viene riassorbita,viene portata al fegato che la usa per una nuova sintesi
di [Link] in questa parte della figura abbiamo rappresentato tanti tratti dell’intestino tenue
con i complessi motori migranti che si spostano da un tratto prossimale a quelli [Link]
nel [Link] tutto bisogna dire che questa figura non rispecchia molto quello che avviene
nell’altra,in quanto per ciascun complesso motorio migrante passiamo dalla fase 1 alla fase 3 e poi
alla fase [Link] manca in questo disegno,non so perché,la fase 2 di frontale,questa parte non c’è.Ma
in ogni caso guardiamo la lunghezza di queste [Link] a mano che questo complesso si propaga
in avanti,la fase 2 finale,anche un po’ la fase 3 ma molto meno,occupa un tempo [Link]
la frequenza è uguale in tutti i tratti dell’intestino,quando questa fase 2 diventa più lunga,diminuisce
la fase 1,cioè l’intervallo tra una serie e l’altra di [Link] è venuto in mente mentre parlavo
con qualcuno di voi,che chiedeva sul riflesso gastro-ileale,che avviene ogni 30 secondi,che
nell’apparato digerente a partire dalla bocca in avanti,l’attività tende da saltuaria,a diluirsi in modo
da venire sempre più [Link] voi nella valvola ileocecale,si apre ogni 30 secondi,può darsi
che ci siano dei periodi in cui non si apre,in cui non ci sia il contenuto dell’intestino,ma questo è
molto improbabile (?).Per noi che ci alimentiamo in media 3 volte al giorno,voi capite che non
avremo mai (?) accelereremo i movimenti peristaltici,li induciamo quando introduciamo degli
[Link]ò abbiamo in continuazione spostamenti,brevi movimenti peristaltici all’interno del
[Link] più dall’estremità,dalla bocca,arrivano alle parti basse dell’intestino,tanto più
l’attività tende a diventare [Link] siamo tutti?
Dunque adesso parliamo del [Link] grande accusato di tutta una serie di malefatte in relazione
al brancolare o meno in queste malattie (?).Quando un medico non sa cosa dire al paziente tira in
ballo il fegato,il quale invece,come vi dirò subito,è un organo sovradimensionato e ad alto
potenziale [Link] se io sottopongo uno di voi all’asportazione di ¾ o anche più del
fegato,questo,ristabilitosi dall’intervento sta benissimo,non ha alcuna manifestazione metabolica o
[Link] io vado a riaprire questo vostro amico dopo 2 mesi,vedo che il fegato si è completamente
rigenerato,è tornato della grossezza [Link] il fegato è sovradimensionato,se ne togli ¾
quello continua a vivere [Link] posso asportarne e quello [Link]
nell’asportazione parziale del [Link] diversa è invece l’asportazione [Link] se noi in un
modello sperimentale asportiamo il fegato,dopo che l’animale si è ripreso dall’anestesia,si sveglia e
sta [Link] una mezz’ora circa cada in coma [Link] gli somministriamo una
soluzione glucosata,o un altro monosaccaride che non sia galattosio che non si trasforma in
glucosio,questo si riprende,per poi ricadere di nuovo dopo un po’ in [Link] proviamo a farlo
riprendere dal coma con un’altra infusione di una soluzione [Link] l’andar del tempo però
nelle fasi in cui l’animale è sveglio cominciano a comparire dei movimenti irregolari (?),dei
tremori,l’animale rimane (?) e ad un certo punto cade in coma dopo circa 12-18 ore dall’intervento
da cui più non si riprende,neanche con una somministrazione glucosata.L’animale in questo caso
[Link] che cos’è che gli è mancato?L’ipoglicemia che lo ha mandato in coma inizialmente
non può essere la causa della morte,perché noi gli possiamo ripristinare la glicemia e (?).Il fegato è
dove l’urea viene sintetizzata a partire dall’ammoniaca.(?) può essere l’ammoniaca che è tossica ad
aver portato alla morte l’[Link] l’ammoniaca da dove si forma?L’ammoniaca si forma dalla
desaminazione delle proteine che avviene nel [Link] abbiamo asportato il fegatosi vede infatti
come si è visto non solo che diminuisce la presenza di urea ma diminuisce anche la presenza di
ammoniaca,a rivelare che il processo di desamminazione avveniva proprio lì,il metabolismo delle
proteine avveniva proprio lì,noi abbiamo un aumento della aminoacidemia.E’vero,nel fegato
vengono sintetizzate le proteine plasmatiche comprese quelle che presiedono la coagulazione del
sangue,infatti dopo un certo numero di ore dall’intervento l’animale presenta emorragie,ma nel
momento in cui muore non sono ancora state così grandi da essere esse la causa della [Link]
non viene prodotta bile,non vengono prodotte determinate vitamine ma questo non significa la
morte di un [Link] devo dire che è una cosa che mi riguarda abbastanza perché avevo un amico
che è morto durante un trapianto epatico,che aveva fatto un’epatite di razza (?) dapprima,ma ad un
certo punto (?) si è ammalato (?) di cirrosi.(?).Arriva finalmente il fegato del donatore ma (?) si
sono accorti che era incompatibile;rimuovono questo fegato,ne arriva un [Link] che lo avevano
piazzato il fegato è risultato avere delle metastasi di cancro(il fegato del donatore).Lo rimuovono
una seconda volta ma intanto sono passate 8-9 ore quel mio povero amico è [Link] anche qui
in clinica noi possiamo osservare come non si può vivere in assenza del [Link] se la causa,gli
stessi processi disintossicanti che,vedremo, vengono operati dal fegato,non spiegano una morte
relativamente [Link] vediamo quali sono le funzioni del [Link] vi ho dato questa tabella
in modo da poter procedere più in [Link] abbiamo una funzione secretiva,la secrezione della
[Link],su questo non ritorno.[domanda] Non si [Link]é è chiaro che il fegato sia indispensabile
per la vita (?),però le alterazioni si manifestano molto più lentamente di quanto (?).Funzione di
immagazzinamento e di riserva:noi sappiamo come nel fegato si parla di glicogeno,proteine,tutte
quelle sostanze lì elencate,su cui non voglio soffermarmi ad eccezione di questa vitamina B12,acido
folico,acido folinico,che sono tutti fattori che prevengono insieme l’anemia [Link] abbiamo
una funzione di sintesi,sintesi soprattutto quantitativamente di [Link] fegato,al pari dei
muscoli,contiene moltissimo [Link] anche però la sintesi di proteine
plasmatiche,praticamente tutte le proteine del plasma sono sintetizzate dal fegato tolte le globulina
che vengono sintetizzate dai tessuti immunocompetenti,fattori della coagulazione ecc…nella vita
fetale noi sappiamo che i globuli rossi si formano nel fegato,nel fegato però,nella vita
extrauterina,noi abbiamo la funzione dell’emocateresi.A questo punto bisogna distinguere tra ciò
che spetta alle cellule del Kupfer e ciò che spetta agli [Link] le cellule del Kupfer
appartengono al sistema fagocitico mononucleare,non sono specifiche del fegato,le troviamo anche
in altre parti dell’[Link] a livello delle cellule del sistema fagocitico mononucleare
comprese quelle del Kupfer,dalla emoglobina si forma la [Link] bilirubina però non può
essere versata nella bile se non viene coniugata con acido [Link] bilirubina infatti viene
immessa nella bile come diglicuronato di [Link] coniugazione della bilirubina con acido
glicuronico avviene ad opera di un enzima:la [Link] di questo enzima si trova
negli epatociti e parte si trova nella [Link] la bilirubina è in forma di bilirubina
diglicuronato,allora viene versata nella bile e con questa va nel lume [Link] a questo
punto è necessario che vi dica alcune cose sugli [Link] tre tipi di ittero:ittero da
occlusione,ittero celulare,epatocellulare e ittero [Link] l’ittero da occlusione.L’ittero da
occlusione può essere dovuto a un calcolo ad esempio nel dotto epatico o nel coledoco,oppure può
essere dovuto ad un tumore alla testa del pancreas che costringe lo sfintere di Oddi,la papilla del
Vater e lo sfintere di [Link] questo caso la bilirubina che viene riassorbita in circolo è in forma di
bilirubina diglicuronato o diglicuronato di bilirubina;questa bilirubina diglicuronato può essere
messa in evidenza con la reazione di Van den Berg:una reazione vecchissima che però funziona
ancora adesso,non ne sono state trovate altre tanto questa andava [Link] il reattivo di Van
den Berg è una miscela di acido solfanidrico con altre sostanze che non [Link] questo
reattivo viene posto a contatto con del plasma si ha un precipitato colorato [Link] noi abbiamo
nel plasma della bilirubina diglicuronato,non abbiamo bisogno di aggiungere altro,basta il reattivo
di Van den [Link] solo,ma la colorazione avviene immediatamente,appena c’è il contatto del
reattivo con il plasma,e da allora noi diciamo che abbiamo una reazione di Van den Berg diretta
perché non abbiamo aggiunto null’altro,pronta a causa dell’immediatezza della [Link]
invece abbiamo una alterazione della funzionalità degli epatociti,l’ittero epatocellulare,questi non
riescono a glicuronare completamente la [Link] quindi la formazione soltanto di
monoglicuronato di bilirubina,che viene lasciato nel sangue,non passa nella [Link] otteniamo
ugualmente la reazione di Van den Berg,senza dover aggiungere altro,ma dobbiamo aspettare tempo
perché compaia la [Link] che nel caso dell’ittero epatocellulare abbiamo la reazione
di Van den Berg diretta,[Link] un soggetto che abbia un’anemia emolitica,tipo
un’anemia mediterranea delle nostre parti,tipo un’anemia trepanocitemica in [Link] soggetti
vanno incontro a delle improvvise crisi [Link] bilirubina che aumenta,aumenta per il fatto
che il fegato pur funzionante non è in grado di smaltire questa bilirubina trasformandola in
bilirubina mono,e poi [Link] nel sangue come bilirubina non [Link] questo
caso il soggetto tipico dell’ittero,se noi mettiamo il reattivo di Van den Berg,non succede
nulla,possiamo lasciarlo tutto il tempo che vogliamo a contatto del plasma,non succede nulla,a
meno che noi aggiungiamo dall’[Link] abbiamo aggiunto all’altra sostanza l’alcol allora noi
diciamo che abbiamo la reazione di Van den Berg [Link] di Van den Berg diretta-
pronta:ittero da [Link] di Van den Berg diretta-ritardata:ittero epato-
[Link] di Van den Berg indiretta:ittero [Link]’ittero da occlusione poi abbiamo
ancora altri segni: (?).La (?) e il prurito sono prodotti dai sali [Link],il fegato svolge anche
una funzione di termoregolazione di quel tipo di termoregolazione che viene chiamata “dovuta alla
termogenesi non da brivido”,detta anche NST che vuol dire non shivering
termogenesis:termogenesi non da [Link],nelle nostre cellule esistono i mitocondri che
sono un po’ la centrale energetica delle cellule;questi mitocondri possono essere sede di
ossidazioni,ossidazioni che servono per la sintesi dell’ATP,sintesi o risintesi dell’[Link],noi
abbiamo i mitocondri pesanti,mitocondri medi e mitocondri [Link] le ossidazioni di
mitocondri pesanti e medi sono ossidazioni accoppiate e si dice che questi mitocondri sono
accoppiati,vale a dire che portano alla risintesi dell’ATP,(?) l’ossidazione che avviene nei
mitocondri leggeri non porta alla risintesi di ATP e quindi questa energia dell’ossidazione non
risultando in una risintesi di ATP,risulterà nella produzione di [Link] noi consideriamo dei
soggetti che possono essere stati acclimatati al freddo,e gli acclimatati al freddo sono tanto gli
eschimesi quanto gli aborigeni australiani che possono dormire quasi nudi ad una temperaturadi 4
gradi,noi osserviamo come nel fegato di questi soggetti,non geneticamente,ma per adattamento al
freddo (?),negli epatociti di questi soggetti aumenta la concentrazione di mitocondri
[Link] leggeri che hanno un consumo di ossigeno che è disaccoppiato dalla risintesi
dell’[Link],il fegato contiene anche molto [Link] vedremo tra poco come il flusso
ematico attraverso il fegato è di 1 litro e mezzo al minuto,quindideve essere un organo che contiene
molto [Link] un serbatoio di sangue per certe evenienze un po’ come lo rappresenta
anche la milza.A causa della presenza di cellule di Kupfer,svolge anche una funzione
[Link] pure la funzione disintossicante che io ho cercato di sintetizzare nel
pasticcetto che voi vedete e che dovete avere anche sulla copia che vi ho [Link] sto a leggere
tutta questa funzione disintossicante,dico soltanto che avviene quel processo di
ossidazione,riduzione,idrolisi e [Link] coniugazione rende eliminabili attraverso il rene
delle sostanze tossiche che da sole non potrebbero venire [Link] invece le funzioni
metaboliche che ho indicato per ultimo e che sono meglio rappresentate su questa [Link],io
qui mi sono limitato al metabolismo dei glicidi,lipidi e [Link] il metabolismo
glucidico:nel fegato può entrare glucosio,glucosio che è stato assorbito dall’intestino,può entrare il
lattato,possono entrare degli [Link] glucosio che entra nel fegato viene coniugato in
glucoso6fosfato che è un po’ il punto centrale,no?,la pedana di convergenza di altre sostanze che
[Link] noi vediamo che il glucoso6fosfato può essere generato da solo dalla fosforilazione del
glucosio penetrato,ma anche dalla trasformazione di acido lattico e di amminoacidi,trasformati
prima in acido piruvico e poi successivamente in glucosio e glucoso6fosfato,vale a dire che non
abbiamo soltanto l’assorbimento di glucosio ma abbiamo anche un processo di
[Link] ora questa gluconeogenesi:una volta che dal lattato e dagli amminoacidi
si è formato il glucoso6fosfato,questo può essere scisso in glucosio e fosfato che va nel plasma e
viene portato alle cellule che hanno bisogno di questa sostanza,oppure attraverso glucoso1fosfato
può venire trasformato in un uridindifosfatoglucoso che è alla base dell’inizio della sintesi di
[Link] acido lattico e amminoacidi che attraverso questo passaggio possono dare
origine al [Link] sangue il glicogeno potrà poi passare venendo demolito a [Link]
dunque tutte le popolazioni del mondo tranne gli eschimesi,hanno una ricca alimentazione in
glicidi:noi mangiamo pane,pasta,altri paesi,la maggior parte dei paesi del mondo,mangiano molto
riso,come vedremo tra poco(se ci rimane tempo),il 65% delle calorie che noi utilizziamo proviene
dai glicidi,dai carboidrati.I carboidrati sono necessari per l’avvio del ciclo degli acidi tricarbossilici
in cui vengono demoliti i [Link] noi non abbiamo la formazione di piruvato dalla glicolisi
anaerobica,non abbiamo la formazione di acido [Link] ciclo di Krebs parte dalla
combinazione di un acetilcoenzimaA(metabolismo lipidico) con l’acido ossalacetico che deriva
dall’acido [Link] eschimesi non introducono praticamente carboidrati ma mangiano soltanto
carne di pesce che contiene molte [Link] introducono in abbondanza di quegli
amminoacidi detti antichetogenici,vedremo poi perché,amminoacidi antichetogenici che dopo la
desamminazione danno origine ad acido [Link] loro suppliscono ad una carenza di acido
piruvico di origine glucidica con la formazione di acido piruvico proveniente dagli
[Link] ora il meccanismo metabolico dei grassi,dunque vediamo innanzi tutto cosa
entra nel fegato,entrano acidi grassi,entrano residui più o meno grandi di lipoproteine,lipoproteine a
bassa densità,a bassissima densità e quelle a più bassa di tutti che sono i [Link]
lipoproteine all’interno del fegato liberano trigliceridi e colesterolo.I trigliceridi possono anche
formarsi attraverso gli acidi grassi che sono penetrati direttamente nel [Link] trigliceridi
possono d’altra parte per idrolisi dare origine ad acidi grassi e possono partecipare insieme agli
esteri del colesterolo alla sintesi di [Link] non è indicato ma noi sappiamo che nel
fegato,questo è importante,vengono prodotte le lipoproteine ad alta densità,quelle famose del
colesterolo [Link] tra poco questo [Link] io adesso non sto a soffermarmi su tutti
questi [Link] soltanto il catabolismo degli acidi grassi:trigliceridi,acidi grassi
liberi,βossidazione,acido acetico,acetilcoenzimaA:questo entra nel ciclo degli acidi
[Link]ò entrare nel ciclo degli acidi tricarbossilici soltanto se c’è acido ossalacetico che si
è formato dall’acido [Link] colesterolo poi può formare anche acidi e sali biliari che vengono
emessi con la [Link],affinché la lipoproteine entrino nel fegato,devono trovare sugli epatociti
dei [Link] sono dei soggetti che mancano del recettore per le lipoproteine a bassa densità,le
[Link] soggetti vanno incontro a quella che è l’ipercolesterolemia familiare:presentano
geneticamente un tasso di colesterolo molto [Link] sappiamo che il tasso di colesterolo molto
elevato può risultare in seri danni [Link] cominciano ad esistere anche dei farmaci
che curano l’ipercolesterolemia familiare però si sta tentando anche la via della terapia [Link]
terapia genica per questi soggetti consisterebbe nella rimozione(è almeno 10 anni che si sta
studiando questo)di un pezzo di fegato e il trattamento di questo fegato con un retrovirus che
determina l’espressione del DNA per i [Link] questo modo in questo pezzo di fegato
compaiono dei recettori per le lipoproteine a bassa densità.Questo pezzo di fegato viene di nuovo
riportato nel soggetto,proliferando queste cellule,ne sostituiscono altre e dopo un po’ si normalizza
il metabolismo del [Link] quel che riguarda il metabolismo delle proteine,noi vediamo
come nel fegato troviamo degli amminoacidi che sono stati portati dal sangue.A carico di questi
amminoacidi può essere la trasformazione di un amminoacido nell’altro,processi di
[Link] amminoacidi possono venire desamminati e produrre ammoniaca,ammoniaca
può anche essere prodotta dal metabolismo degli acidi nucleici.L’ammoniaca poi entra nel ciclo
dell’urea che non è il ciclo,anche se ci assomiglia,per la produzione dell’ossido nitrico,si produce
l’urea che viene quindi immessa nel sangue o nella bile e viene poi [Link] amminoacidi
vengono anche utilizzati per la sintesi delle proteine plasmatiche comprese quelle della
coagulazione del sangue ed escluse quelle immunocompetenti,le globulina
[Link],viste così brevemente queste funzioni del fegato (?) è interessante dire
qualcosa sulla circolazione del [Link] detto prima che il fegato riceve una notevole percentuale
della gettata [Link] gettata cardiaca di 5-6 litri,1 litro e ½ arriva al [Link] quali
vasi il sangue arriva al fegato?Attraverso l’arteria epatica,e attraverso la vena [Link] vena porta
convoglia al fegato il sangue proveniente (?) dal circolo [Link] in 1 litro e ½ di
sangue che perfonde al minuto il fegato,300 ml sono veicolati dall’arteria epatica e ben 1200 ml
dalla vena [Link] sangue che fluisce nella porta dal circolo mesenterico,è un sangue ancora ricco di
[Link] circolazione mesenterica è una circolazione abbondante,ma non è abbondante per
supplire alle esigenze in ossigeno dell’intestino,ma per sopperire alle esigenze dell’[Link]
altre parole,il sangue che circola in abbondanza attraverso l’intestino e che viene convogliato al
fegato,contiene ancora una notevole quantità di ossigeno:è sangue venoso,certamente perché è
circolato attraverso dei capillari che contiene ancora un po’ di [Link] per fare un
esempio:se il sangue arterioso della arteria epatica(300 ml al minuto soltanto),contiene il 19-20% di
ossigeno,il sangue della vena porta anziché contenere il 15% di ossigeno come il sangue venoso
misto,ne contiene il 17-18%:contiene una quantità di ossigeno che può ancora essere estratta dal
fegato,e siccome il sangue venoso che arriva al fegato con la vena porta è in quantità 4 volte
superiore a quello arterioso che arriva dall’arteria epatica,voi capite che la maggior parte
dell’ossigeno che il fegato riceve,che il fegato utilizza,è sangue di provenienza [Link] detto
ancora che molte volte in un danno epatico si può avere,tranne nella piccola insufficienza dove ci
sono molti fattori per una malattia che non esiste perché l’insufficienza non esiste,ma può dare un
danno (?) alle cellule epatiche come nell’insufficienza [Link] nell’insufficienza
cardiaca,soprattutto scompensata,aumenta la pressione venosa sul cuore,aumenta la pressione nelle
vene cave,nella vena cava inferiore e diminuisce il passaggio di sangue dal fegato alle vene
[Link] sangue ristagna nel fegato,diventa ipossico e questa ipossia può causare lesioni degli
[Link] sono dei soggetti che a causa di scompenso cardiaco possono anche andare incontro
alla cirrosi [Link] ,mi rimangono ancora due [Link] questi alcuni minuti io vorrei
richiamare la vostra attenzione su cose che sicuramente già conoscete,che avete imparato molto
meglio di quanto non vi dica io dalla biochimica,ma che qui è utile riprendere (?).Dunque,noi
abbiamo nella nostra dieta,introduciamo glicidi,lipidi e protidi che abbiamo visto come vengono
digeriti,come vengono assorbiti dal pancreas enterico (?).Ma dobbiamo far mente locale un
momento su cosa rappresentano dal punto di vista [Link] voi sapete meglio di me che
se prendiamo un grammo di glicidi e lo mettiamo a bruciare in un calorimetro,abbiamo la
produzione di 4,1 [Link] nello stesso calorimetro facciamo bruciare un grammo di
lipidi,abbiamo la produzione di 9,2 [Link] grammo di proteine:5,7 [Link]
dal calorimetro,da questo apparecchio,al nostro [Link]->[Link] bruciamo un
grammo di glicidi abbiamo la produzione di 4,1 kilocalorie,un grammo di lipidi:9,3 kilocalorie,un
grammo di proteine:4,1 [Link] quindi un valore calorico fisico,questo,e un valore
calorico [Link] valore calorico biologico è uguale a quello fisico per glicidi e lipidi;è inferiore
per i [Link]é è inferiore per i protidi?Se noi bruciamo fisicamente in un calorimetro 1
grammo di proteine,l’azoto viene eliminato in sostanze abbastanza semplici:nitriti e [Link]
invece noi consumiamo nell’organismo un grammo di protidi,l’azoto viene eliminato in una forma
relativamente complessa che è quella di urea,che per essere sintetizzata nel ciclo dell’urea ha
bisogno di energia,e sottrae una certa parte di energia allo sviluppo di energia che avremmo
dall’ossidazione di 1 grammo di [Link]è le 5,7 kilocalorie contenute realmente in 1 grammo
di protidi,1,6 sono assorbite per la sintesi dell’[Link],oltre al valore calorico fisico e al valore
calorico biologico,possiamo ancora considerare il valore calorico biologico [Link] il valore
calorico biologico si riferisce alla quantità di sostanze ossidate,il valore calorico biologico netto si
riferisce alla quantità di sostanza [Link] le sostanze introdotte non vengono arrobite al
100%,noi vediamo come,rispetto a quello introdotto,il valore calorico biologico netto sia uguale al
valore calorico biologico senza la cifra [Link] netto:4,9,4,basta togliere la cifra
decimale. (?) noi ci possiamo affidare a questi [Link] se le sostanze energetiche,queste,che
introduciamo,producono calorie,allora c’è da chiedersi:”ma se il nostro fabbisogno calorico,può
essere di 2500 calorie al giorno,a seconda dell’attività che svolgiamo,possiamo sopperire con
qualsiasi tipo di sostanza energetica?”.Bhè,a breve termine sì.A breve termine:1-2-3-4 giorni,una
settimana,possiamo utilizzare la cosiddetta legge dell’isodinamismo degli alimenti di
(?).Appunto,noi possiamo introdurre nella nostra dieta glicidi,solo glicidi,solo lipidi,solo
[Link] invece dobbiamo considerare un tempo protratto,finiamo per fare tutto quello che noi
facciamo e che si cerca di fare in tutto il mondo,di sopperire al nostro fabbisogno calorico per il 60-
65% con glicidi,per il 20-25-30% con lipidi e per il 15% con [Link]é dobbiamo avere questo
bilanciamento tra le sostanze introdotte?Immaginiamo di escludere i glicidi dalla nostra [Link] noi
non ci alimentiamo come gli eschimesi,andiamo incontro ad una carenza di acido piruvico,e quindi
ad una carenza di acido ossalacetico,e quindi alla mancata attivazione del ciclo degli acidi
tricarbossilici.(?).Se noi non formiamo gli acidi tricarbossilici,non abbiamo il ciclo degli acidi
tricarbossilici,che fine farà l’acetilcoenzimaA,non potendo entrare nel ciclo di Krebs dove viene
demolito ad acqua e anidride carbonica?Non potrà far altro che riunirsi con un’altra molecola simile
e dare origine ad acido acetacetico che può venir ridotto formando acido βidrossibutirrico,oppure
decarbossilato formando [Link] acetacetico,acido βidrossibutirrico,acetone sono i cosiddetti
corpi che tonici,responsabili dell’acidosi e guarda caso dell’acidosi diabetica in cui la mancanza di
glicolisi anaerobica porta a una carenza di acido piruvico e un rallentamento del ciclo degli acidi
[Link] è che molte volte ci sono degli studenti che sanno perfettamente tutte le
tappe del ciclo degli acidi [Link] però qualcuno gli dice:”ma cosa succede quando questo
ciclo non funziona?”,nessuno sa dire che compare [Link] c’è poca integrazione tra le materie
o forse esistono forse adesso meno di una volta dei biochimici,io sto parlando di anni fa,che hanno
più la mentalità da chimici puri che da biologi,no?Dunque,allora noi abbiamo bisogno dei glicidi
per non andare incontro ad [Link] volte la morte da digiuno è una morte in acidosi,perché
utilizza prevalentemente le riserve di grasso senza avere una quantità adeguata di [Link]
nell’esposizione al freddo,digiuno al freddo soprattutto,si vede che aumenta la produzione di corpi
che [Link] di abolire i [Link] volta si riteneva che i lipidi fossero delle sostanze
energetiche che avevano il pregio di veicolare le vitamine [Link] sappiamo che nella
struttura delle cellule,soprattutto nelle membrane cellulari,i lipidi sono importantissimi,quindi sia
per l’apporto delle vitamine liposolubili,sia per la funzione stessa,non certo(?) funzionale classica
dei lipidi,noi non possiamo abolirli dalla [Link] sappiamo che le nostre cellule sono costituite
anche da [Link] proteine hanno uno scarso significato calorico,hanno soprattutto questo
significato funzionale plastico,pensiamo alle proteine del sangue,pensiamo a quelle della
coagulazione,pensiamo agli enzimi,pensiamo anche ad [Link].
20 Aprile 2004-Strata

CAPSULA DI BOWMANN Sotto la spinta della pressione idrostatica il liquido pratica dei fori
nella parete per cui il liquido esce, escono però soltanto l’acqua e i cristalloidi, non escono la parte
corpuscolata e le proteine. Questo perché ci sono pori nella membrana che impediscono fisicamente
questo passaggio: processo di filtrazione che avviene con l’energia fornita dalla contrazione del
cuore (la spinta idrostatica è rappresentata dalla freccia blu grande).In più c’è un esperimento in cui
con una micropipetta si succhia il liquido presente nella capsula di Bowmann e si vede che la sua
composizione è uguale a quella del sangue meno le proteine e la parte corpuscolata; la stretta
uguaglianza nella composizione dei liquidi ci dice che è la filtrazione , non c’è separazione, non c’è
lavoro di membrana, di trasportatori, di pompe, questo è il concetto di ultrafiltrazione perché la
filtrazione senza proteine si chiama ultrafiltrazione. Si può misurare anche la pressione: a livello
della parte arteriosa dell’arteriola afferente, all’inizio del capillare c’è una pressione che diminuisce
andando da un estremo all’altro del capillare; questa variazione di pressione è molto piccola (2mm
Hg) perché essendoci i vasi in serie ci sono tanti capillari in parallelo e quindi la resistenza passa e
il sangue passa senza cadere di pressione; però in compenso c’è una grossa perdita di liquidi che
passano nella capsula di Bowmann (25%) che concentra le proteine per cui la pressione oncotica
subisce un balzo in su notevole: da 23-25 mm a 33 mm [Link] risultante di queste pressioni si
chiama PRESSIONE NETTA DI FILTRAZIONE. Questi valori possono cambiare : se c’è una
costrizione ad es. dell’arteriola afferente per azione del simpatico si può avere una caduta della
pressione idrostatica; se invece si costringe l’arteriola efferente si ha un aumento della pressione
idrostatica, quindi questo può condizionare le forze di [Link] circolo del fegato vi è una
pressione idrostatica nel capillare (35mm Hg, + bassa che nel rene, mentre alla fine del capillare c’è
una caduta notevole a 15 perché la resistenza dei capillari negli altri distretti è molto alta), una
pressione del liquido interstiziale e una pressione oncotica (28 e così rimane perché non c’è di fatto
fuoriuscita di liquido e non c’è un aumento apprezzabile della pressione oncotica). Quindi nel
fegato 2 fattori: una riduzione di valore della pressione idrostatica che cade notevolmente e la
pressione oncotica che rimane stabile (nel circolo in generale abbiamo la pressione oncotica di
28mm che rimane stabile lungo tutto il capillare, mentre la pressione idrostatica tende alla fine del
capillare a cadere molto, quindi in questo caso la pressione idrostatica è maggiore della pressione
osmotica e oncotica e si ha fuoriuscita di liquido, nella seconda parte del capillare invece la
pressione idrostatica è inferiore alla pressione oncotica e il liquido viene richiamato, quindi il
liquido esce e rientra). Nel rene la pressione oncotica aumenta gradualmente, la pressione
idrostatica scende pochissimo e quindi si ha fuoriuscita del liquido che tende però a diminuire.
• A differenza dei tessuti periferici nel caso del rene il liquido esce solamente.
• Altra differenza è che la fenestratura degli endoteli è talmente grande che a parità di pressione
esce una quantità di liquido molto +alta, c’è una resistenza bassa al passaggio dell’acqua e dei
cristalloidi quindi la quantità di liquido che esce dal rene in un giorno è di circa 180l (in tutti gli
altri distretti dell’organismo in un giorno complessivamente filtrano 4l di liquido)
I parametri di funzionalità renale misurano diverse cose tra cui:
- quant’è questa filtrazione glomerulare, ci sono molte malattie renali dove questi parametri di
filtrazione vengono alterati e allora ci sono esami di laboratorio per misurare la velocità di
filtrazione glomerulare (velocità perché è una quantità nel tempo). In clinica non si effettua la
misurazione del giorno intero, ma in un minuto, quindi i valori normali della filtrazione
glomerulare sono di 125 ml\min.
- portata ematica, cioè quanto sangue passa attraverso il rene per unità di tempo: 1200 ml\min
di sangue compresa la parte corpuscolata e siccome questa costituisce il 45% del totale , il 55%
che rimane è il plasma, cioè il sangue senza [Link] e allora la portata renale plasmatica sarà
di 650ml\min (se l’ematocrito cambia ovviamente cambia anche questo valore in quanto cambia
il rapporto tra parte corpuscolata e plasma)
- frazione di filtrazione: frazione filtrata rispetto al filtrando, cioè si ottiene dal rapporto tra il
filtrato e la portata renale plasmatica ( per ogni 100 ml di plasma che attraversa il rene è il 20-
25%)

Per dimostrare che c’è riassorbimento tubulare basta andare a guardare cosa esce con l’urina e si
vede già che non eliminiamo 180 l di acqua al giorno altrimenti ci disidrateremo nel giro di poche
ore, quindi è chiaro che ci dev’essere un enorme riassorbimento . Sperimentalmente andremo a
vedere cosa si filtra ogni giorno, cosa abbiamo eliminato con l’urina e la differenza ovviamente è
stata riassorbita. Normalmente c’è un riassorbimento di acqua del 99%. Noi filtriamo ogni giorno
oltre mezzo kg di Na, 630 g di Na, di questi nell’urina ne troviamo circa 3,2 g che è la quantità
media giornaliera di una dieta moderata di Na.. Anche per il Na la quantità riassorbita è del 99,5%.
Prendiamo il caso del Glc noi ne filtriamo 180 g di Glc al giorno e ne eliminiamo 0,quindi vuol dire
che il riassorbimento è del 100% e infine l’urèa, ne eliminiamo 56g con la filtrazione poi ne
recuperiamo 50%. Questi esempi dimostrano che c’è un riassorbimento notevole di ciò che è stato
filtrato ,ma che questo riassorbimento è differente a seconda delle sostanze, quindi il trattamento a
livello del rene è diverso a seconda delle sostanze .
Il riassorbimento tubulare consiste in un passaggio di liquido dall’interno del tubulo al sangue
(mentre nella secrezione tubulare dal sangue si va al tubulo) e questo avviene con dei meccanismi
:introduciamo il concetto di trasporto bidirezionale e riassorbimento attivo. Nel passaggio
dall’interno del tubulo al sangue ci sono 2 strade: una è la via transcellulare, cioè la sostanza passa
dentro la cellula del tubulo e poi dalla cellula viene buttata nell’interstizio e da qui al sangue (si
attraversano 2 membrane diverse: luminale e baso laterale), oppure c’è la via paracellulare che evita
di passare dall’epitelio che tappezza il tubulo (si attraversano giunzioni), vale ad es. per l’acqua
(1miliardo di molecole d’acqua al sec. per canale). In che modo le sostanze attraversano la
membrana luminale e basolaterale? Attraverso diffusione semplice, diffusione facilitata, trasporto
attivo primario, trasporto attivo secondario (simporto, antiporto), endocitosi . Trasporto
bidirezionale: si crea un sistema a perdita . Un sistema di pompe fa entrare una sostanza, ma dopo
l’ingrasso il nuovo gradiente tende a riportarla fuori; per il Glc questo sistema non vale perché non
ha strade x tornare indietro, invece l’acqua, il Na ecc più entrano ,più tendono a uscire finché non si
raggiunge l’equilibrio.
RIASSORBIMENTO ATTIVO: per il Na, Glc, aa, [Link]: esiste una pompa che butta fuori
il Na dalla membrana baso laterale per cui il Na viene buttato nell’interstizio, ma se il Na viene
rimosso dall’interno della cellula il Na tende spontaneamente ad entrare per diffusione semplice.
Quindi per il Na esiste un trasporto attivo primario con spesa di energia per una pompa che si trova
nella membrana baso laterale, mentre nella membrana luminale la pompa non c’è . In questo caso
abbiamo un trasporto bidirezionale perché più Na si accumula più aumenta il gradiente di
concentrazione tra Na fuori e dentro e quindi c’è un ritorno all’indietro del Na. Per il Na la
conclusione è questa: un trasporto primario che riassorbe abbondantemente il 99,5 del Na filtrato,
però il Na nelle urine rimane sempre, c’è una perdita a ritroso nonostante il riassorbimento.
Riassorbimento del Glc a livello cellulare: il Glc viene riassorbito con l’energia della pompa Na-
K; a livello della membrana luminale il Na tende ad entrare in discesa ,ma accompagnato ad un
vettore che non è un trasportatore che spende energia , ma è un vettore che opera un simporto,
quindi la proteina che si trova nella membrana basale lega Na e Glc e senza Na il Glc non potrebbe
entrare. Una volta che il Glc è entrato all’interno della cellula in discesa per diffusione facilitata e
ritroviamo il Glc nell’interstizio da dove diffonde all’interno del [Link] il Glc per
attraversare la membrana luminale ha bisogno dell’aiuto del cotrasporto (Na) e per attraversare
quella basale è accoppiato con se stesso. Per il Glc dobbiamo studiare la curva del riassorbimento e
dell’eliminazione specialmente non in condizioni fisiologiche con la glicemia costante, ma cosa
succede se la glicemia tende a ridursi o ad aumentare. Il valore della glicemia è espresso per 100ml
di volume: circa 80-120 mg\100ml (1mg\ml)è il valore normale. PORTATAQuanto Glc passa nel
rene in 1 minuto quando la glicemia è normale? Ci sono 660 ml di plasma quindi 660 mg di Glc al
minuto, di cui il 20-25% filtra nel filtrato glomerulare. Quanto Glc viene filtrato in 1minuto?125
ml di plasma quindi 125 mg di Glc. Adesso noi vogliamo variare la glicemia e facciamo
un’infusione endovenosa di Glc e studiamo come varia il Glc nel plasma ,il Glc filtrato, il Glc
riassorbito ed escreto. Se la glicemia va a 300 filtrano 250 mg di Glc. Se la glicemia è 100, cioè
normale non trovo Glc escreto, se va a 200 non trovo ancora Glc nelle urine ,ma sono sulla soglia,
l’escreto può essere 0, può essere leggermente positivo; quando vado a 280 vedo chiaramente che si
elimina del Glc quindi di qui in poi la differenza tra filtrato ed escreto è il Glc riassorbito. Posso
dire che fino a 300 la curva di riassorbimento del Glc coincide con quello filtrato e la differenza è 0.
Si chiama CARICA COLTURALE DEL Glc la quantità di Glc che il glomerulo offre al rene per
unità di tempo. Dopo 280 mg\ml di Glc la curva del riassorbimento va in crisi crescente fino a
raggiungere una riga piatta che indica la massima quantità di Glc che il rene può riassorbire e si
chiama TRASPORTO TUBULARE MASSIMO (TM), se la filtrazione è normale il
riassorbimento massimo è 375 mg\ml, tutto quello che è in più viene eliminato . Fino ad ora abbiam
parlato di curve teoriche, in realtà si vede che vicino alla soglia di concentrazione di Glc (anche
meno di 200), si perde qualcosa, si comincia a vedere la perdita di un po’ di Glc quando siamo un
po’ alti, ma non ancora in saturazione, nonostante che il trasporto massimo sia superiore. Questo si
chiama ARROTONDAMENTO ed è comune a tutti i sistemi di trasporto in cui c’è un sistema che
limita la sua efficienza quando si arriva al massimo (Es. dello skylift: se voi avete uno skylift che
porta1000 persone all’ora e avete su tutta questa grande pista 3 sciatori l’efficienza è 100% perché
statisticamente lo sciatore arriva e trova sempre il seggiolino vuoto e parte, se gli sciatori fossero 30
l’efficienza sarebbe sempre del 100%, ma quando ci sono 900 sciatori statisticamente si può
verificare che c’è un tempuscolo in cui il seggiolino è vuoto come prima ,ma c’è un momento in cui
ci sono 2 sciatori per cui 1parte e 1 deve aspettare e si perde di efficienza. Se poi gli sciatori
diventano 5000 c’è la coda permanente e allora il sistema non perde più perché non c’è più il
seggiolino vuoto ed ecco trasportati 1000 costantemente, siamo nella fase di plateaux).
Per quanto riguarda gli aa il riassorbimento avviene con le stesse modalità del Glc, anche qui ci
sono dei trasportatori soltanto che le molecole che legano il Glc sono tutte uguali, mebntre quelle
per gli aa sono diverse a seconda se gli aa sono basici, acidi, negativi, positivi. Riassorbimento
delle proteine : Le proteine non passano il filtro glomerulare .Il riassorbimento delle proteine e dei
peptidi avviene nel tubulo prossimale , nel filtrato si trova circa 1mg di proteine, cioè qualche g di
proteine al giorno. Il riassorbimento delle proteine filtrate avviene per avviene per endocitosi, cioè
la proteina viene inglobata dalla membrana, viene portata dentro la cellula per pinocitosi, le
vescicole si fondono con i lisosomi i cui enzimi degradano le proteine, i peptidi a singoli aa. Una
volta ottenuto l’aa questo segue la via di riassorbimento degli altri aa filtrati.
TRASPORTO PASSIVO PER DIFFUSIONE Per quanto riguarda il Magnesio, solo da 4 anni si
è aperta una strada per comprendere il suo assorbimento (avviene principalmente nella parte spessa
della branca ascendente dell’ansa di Hensle attraverso la via paracellulare), perché prima era un
mistero. È stata scoperta una proteina che si trova sulla strada paracellulare: PARACELLINA, ed è
stata scoperta in persone che hanno dei disturbi gravi di ipomagnesemia che è una malattia genetica
gravissima e rarissima in cui l’unica terapia è un trapianto renale. In queste persone la paracellina è
alterata . Si ritiene che la paracellina insieme ad altre proteine formi un poro (giunzioni a stretto
contatto) intercellulare in cui il Magnesio passa facilmente. Basta una variazione di qualche aa nella
paracellina e il Magnesio non viene più riassorbito.
RIASSORBIMENTO PASSIVO : per acqua, urea, basi ed acidi organici deboli ,ecc. a)Io ho un
certo volume di molecole filtrate attivamente e che passano nel sangue , all’interno del tubulo
rimane un volume liquido che ha perso gran parte del Na, Glc, aa (nel tubulo contorto prossimale
avviene già il 65% del riassorbimento del Na, quindi alla fine del tubulo l’osmolarità della
soluzione è crollata e c’è un liquido altamente ipotonico).b)Questo liquido ipotonico del tubulo è
vicino a quello interstiziale che invece ha osmolarità normale (isotonico). c)Vuol dire che la
concentrazione di acqua è maggiore nel tubulo quindi per le leggi della diffusione semplice l’acqua
passerà da questo compartimento all’interstizio (precedentemente infatti avevamo detto che il Na
passa di là e si tira dietro l’acqua osmoticamente legata).d) La fuoriuscita di acqua fa si che le poche
molecole rimaste si concentrino maggiormente e allora ecco che anche queste molecole passano
dall’altra parte seguendo il gradiente di concentrazione. Didatticamente si separano i vari trasporti,
ma è ovvio che c’è un equilibrio di ioni e i meccanismi avvengono contemporaneamente.
SECREZIONE TUBULARE :passaggio di molecole o ioni dal capillare (tranne che nei capillari
cerebrali c’è sempre diffusione). Interessa specialmente molecole estranee all’organismo e una di
queste molecole ci serve per determinare dei parametri di funzionalità renale, proprio grazie alla
proprietà di poter essere secreta nel tubulo.

COME SI MISURA LA FUNZIONALITà RENALE E’ molto importante sapere quant’è il

filtrato, quant’è la portata renale plasmatica . Per misurare questi parametri si usa la
CLEARANCE: depurazione. La clearance di una sostanza si esprime come volume di plasma
che viene depurato totalmente di quella sostanza diluita per unità di tempo (1 min.). Io ho il
rene, il sangue passa nell’arteria renale e nella vena renale, ad es se io misuro il Glc nelle urine, in
condizioni normali è 0, quindi posso chiedermi: “quant’è la quantità di plasma depurato dal Glc per
unità di tempo?” 0, perché il Glc c’è ancora e dico che la clearance del Glc in condizioni normali è
0, il rene non depura il sangue dal Glc. Vediamo invece una sostanza che viene usata per
diagnostica ,la quale nell’arteria renale c’è e nella vena renale non c’è più, tutto quello che è passato
nel rene, un po’ per la filtrazione, un po’ per la secrezione è andato tutto nelle urine, quindi nella
vana renale la sostanza non la trovo. Quant’è la clearance di quella sostanza? Se io riesco a misurare
la clearance di questa sostanza so quant’è è la portata renale plasmatica. Questa è una sostanza che
viene filtrata e secreta, ma posso avere anche clearance parziali , per es. se io riesco ad avere una
sostanza che mi depura soltanto il comune filtrato e non mi depura il resto, la clearance di questa
sostanza mi dice quant’è il filtrato glomerulare. Immaginiamo che questa sostanza sia presente
nell’arteria renale maggiormente che nella vena renale, c’è stata una depurazione, qual è il volume
depurato? Ovviamente non esiste un volume totalmente depurato, è un fatto virtuale, però a me
interessa sapere qual è il volume teorico completamente depurato separando quello che corrisponde
alla concentrazione normale e quello che invece tipico di quella sostanza, in questo modo quel
volume mi da la clearance .
Lezione del 21 Aprile
Prof. Montarolo
Durata : 2h

ASPETTI QUANTITATIVI DELLA RESPIRAZIONE.

Lo spirometro è uno strumento che permette di misurare il metabolismo basale tramite il consumo
di O2. Il sogg. è connesso, tramite un tubo , ad una camera, costituita da una campana capovolta e
immersa in una piccola vasca con l’ H2O , per garantire la tenuta stagna.
Siccome lo spirometro è complicato, si usa, per misurare l’aria espirata, il pneumotacografo , il cui
principio di funzionamento è la formulazione ohmica della legge di Poiseuille, che corrisponde alla
legge di Darcy :

Q= Δp · R (Q = flusso)
E’ costituito da 2 misuratori di p, i cui valori si riescono quindi a conoscere, a cavallo di una R il cui
valore è fisso e conosciuto. Siccome misura anche l’aria inspirata, sostanzialmente lo strumento
misura il flusso di aria di ogni ciclo respiratorio del sogg.
Sul pneumotacogramma si nota che il volume inspirato e quello espirato sono leggermente diversi. I
2 volumi sarebbero uguali se il nostro metabolismo fosse esclusivamente glucidico ; invece
normalmente introduciamo più O2 di quanta CO2 viene prodotta, per cui i 2 volumi sono diversi
(vedi il concetto di quoziente respiratorio e un testo di biochimica).

(Disegno dell’ alveolo con rappresentati i volumi colorati).

La condizione di riposo (fine di un’ espirazione normale) corrisp. al volume della CFR(= capacità
funzionale residua)=[ area azzurra(= volume residuo) + area verde(= vol di riserva espiratorio)] = 3
litri (che corrisponde anche al volume di aria presente nel cadavere).
Con un’ espirazione forzata possiamo emettere il vol di riserva espiratorio, ma non possiamo mai
emettere il volume residuo.
A partire dalla fine di una normale espirazione introduciamo, con una normale inspirazione, una
quota di aria corrispondente all’area bianca, mentre, con una inspirazione forzata, introduciamo una
quota di aria corrispondente al volume di riserva inspiratorio (= area rossa).

Uno degli indici dello stato funzionale del polmone si ha misurando la capacità vitale = max
quantità di aria inspirabile a partire dal volume residuo
( verde + bianco + rosso) ;
= aria che possiamo inspirare a partire da un’ espirazione
forzata;
= aria che possiamo espirare a partire da una posizione di
max inspirazione.
La somma della CV(= capacità vitale) + volume residuo dà la capacità polmonare totale.
Sul pneumotacogramma possiamo misurare tutti questi volumi, tranne il volume residuo, per cui
non possiamo misurare dirett. neanche la CFR.
Grafico dei volumi polmonari in relazione con l’età: CPT ↓, mentre VR e CFR ↑. Con l’ età , anche
se non aumentasse il vol residuo, siccome dim la cap polmonare tot, diminuisce la capacità vitale, a
scapito dell’ efficienza fisica, in quanto l’individuo non introduce più lo stesso vol di aria e quindi
di O2 nello stesso intervallo di tempo.
La ↓ della CV è correlata alla meccanica respiratoria.

MISURA DELLA CFR.

La CFR è un grosso volume (3 l) per garantire, nonostante il fatto che la pompa (cuore) sia
intermittente, la costanza, durante gli atti respiratori, delle p parziali dei gas, ossia per avere la
stessa efficienza di scambio, tramite la membr. alveolo capillare, sia durante l’espirazione che
nell’inspirazione.
I metodi usati usano il principio della DILUIZIONE :

Quantità di una sost.( es soluto in un solvente) = [ ] del soluto · volume del

solvente

Questo si può applicare in quanto nello spirometro si ha un volume di aria in cui sono disciolti dei
gas diversi.

1. Metodo della diluizione dell’ He.

La campana dello spirometro contiene He e una normale miscela di [Link] sogg effettua una
respirazione a circuito chiuso= inspira l’aria dallo stesso posto in cui l’ha espirata. E’ stato scelto l’
He perché non può uscire dalla membr alveolo cap, per cui rimane tutto nel circuito polmoni –
spirometro.

Prima che il sogg. inizi il test(condizione A) si ha:

V1 = volume dello spirometro (noto)
C1 = conc dell’ He nello spirometro, nota perché misurata con uno strumento
Da cui ricaviamo Q1 = quantità di He nello spirometro:

Q1 = V1 · C1

Quando il sogg inizia il test(condizione B), si ha un nuovo volume, V2, che è maggiore rispetto a
V1, in quanto è dato dal volume del sistema spirometro- polmoni, per cui è = V1 + CFR. Faccio
respirare il sogg fino a quando so, tramite il misuratore di He, che il gas è uniformemente distribuito
tra polmoni e spirometro. Siccome il volume è ↑ e la quantità di He è rimasta costante, la sua conc
risulterà ↓. Per cui ora abbiamo:

Q2 = V2 · C2 = ( V1 + CFR) · C2

Siccome Q2 = Q1 e C2 riesco a conoscerla misurandola, applicando tutti questi valori nell’

equazione, ricavo il valore della CFR.

2. Metodo del lavaggio dell’Azoto.

Normalmente nella miscela dei gas dei nostri polmoni abbiamo N, la cui quantità è data da :

QN = vol del sist respiratorio a riposo(= CFR) · [ N ] polmonare

Tramite un azotometro riesco a conoscere la conc dell’N, ma non conosco né QN, né CFR. La QN
la riesco a conoscere “lavando “ il polmone dall’ N.
Metto il sogg in un circuito aperto : inspira da una bombola, regolata da una valvola, O2 puro, poi
chiudendo la valvola, lo faccio espirare nello spirometro, mentre tramite l’ azotometro, posizionato
sulla via espiratoria, misuro la conc dell’N.
Faccio respirare il sogg fino a quando non registro più la presenza dell’N espirato: questo vuol dire
che tutto l’N prima presente nei polmoni è stato lavato dai polmoni e si trova tutto nello spirometro.
Moltiplicando [ N ] nello spirometro(=[ N ] polmonare) · volume dello spirometro, ottengo QN.
Sostituendo questo valore nella prima formula, ricavo CFR.
Questi 2 metodi contengono una possibilità di errore, di trovare una misura inferiore a quella reale.
Se qualcosa ostruisce un alveolo, in esso non penetra l’He o da esso non è lavato l’N, per cui
l’alveolo non entra nella misura perché non è ventilato.

Uno strumento più sofisticato è il pletismografo corporeo, una camera a tenuta stagna in cui il
sogg è in grado di sedersi, dotato di 2 misuratori di pressione, uno che misura la p della camera,
l’altro, cost da una sonda che va in bocca al paz, attrav cui possiamo conoscere la p nelle vie aeree;
di un pneumotacografo, tramite cui possiamo conoscere il flusso; di un otturatore; infine di un
spirometro in cui il sogg respira, usato per misurare i volumi inspirato ed espirato, raccolti in un
sacchetto(di Douglas) . Possiamo quindi conoscere le variazioni di volume che subisce l’ aria
contenuta all’interno del plet. perché, il sogg, respirando, fa ↑ il volume interno della gabbia
toracica; questa, espandendosi, fa ↓ il volume interno del plet.

In generale è uno strumento che serve a:

- misurare la CFR
- misurare la R al flusso offerta dalle vie aeree.
Il tracciato di un pletismografo è un normale pneumotacogramma. Nel suo funzionamento segue la
legge di Boyle – Marriot:

p·V = costante

Faccio respirare il paz per un po’. Ad un certo punto, alla fine di una normale espirazione chiudo
l’otturatore ( stato A). Per cui ho:

p delle vie aeree(= nota perché misurata con la sonda) · V (= CFR, perché ci troviamo alla fine di
una esp normale, che non conosco).

Il paz (che non sa della chiusura dell’otturatore) continua ad inspirare, espandendo la gabbia
toracica (stato B). Questo fa si che la p delle vie aeree ↓, mentre il volume subisca un incremento
positivo ∆V; per cui in B ho:

p1 < p e nota perché misurata con la sonda;

V1 = V + ∆V = CFR + ∆V. Quest’ultimo è noto perché corrisp ad una = ↓ di
volume del plet.

Per cui, siccome secondo la legge di B – M il prodotto deve rimanere costante, eguaglio i 2 prodotti:

p · CFR = p1 · ( CFR + ∆V)

Risolvendo l’equazione, ricavo CFR .

Questo metodo tiene conto di tutti gli alveoli, sia chiusi che aperti, e dà la misura precisa della CFR.
Volendo calcolare il VR, con lo spirometro misuro il vol di riserva espiratorio e lo sottraggo alla
CFR.

Il pletismografo misura anche l’andamento della pCO2 e la pO2 in funzione del tempo, nel volume
alveolare durante l’insp e l’esp. Il valore medio di pCO2 = 39,2 mmHg, il valore medio di pO2 =
circa 100 mmHg. Durante il ciclo respiratorio questi due valori cambiano, anche se per fortuna di
molto poco.
Durante l’insp la pO2 alveolare ↓ un po’ (circa 98), per risalire poi fino a 101-102 mmHg tra la fine
dell’insp e l’inizio della esp, per poi riscendere a valore normale; la pCO2 al contrario, aumenta un
pochino durante l’insp per poi scendere e risalire a valore normale durante l’esp.
Questo perché, quando si fa un’insp, la prima aria che inspiriamo è quella contenuta nello spazio
morto, ossia quella che abbiamo mandato fuori durante l’esp precedente, ed è pertanto ricca di CO2
e povera di O2 perché ha subito lo scambio alveolare.

LA VENTILAZIONE.

Ventilazione totale o volume minuto = frequenza degli atti respiratori ⋅ volume

corrente

Tecnicamente la misura della ventilazione totale si fa sull’aria espirata (perché è comodo).

E(= aria espirata/min) = volume espirato [= volume corrente(VT 1 )] · frequenza

T

= ventilazione totale o volume minuto.

Normalmente nell’aria espirata (VT) c’è una quota proveniente dalle vie aeree o spazio morto (VD)
+ una quota proveniente dall’area alveolare (VA) = CFR. La chimica delle due miscele è diversa
perché una ha subito uno scambio di gas e l’altra no. Nel sacchettino di Douglas (del pletismografo)
in cui il paziente butta l’aria espirata ci sarà pertanto:

VT = VD + VA
Per cui attenzione!!! Non tutta l’aria contenuta nel sacchetto ha subito lo scambio alveolare
respiratorio. Questo è importante per capire in che cosa consiste la respirazione alveolare o cosa non
funziona o per vedere come cambia il volume minuto nell’adattamento alle alte quote.
Se voglio conoscere la quantità di aria espirata presente nel sacchetto dopo un minuto, moltiplico
per n (= frequenza degli atti respiratori), da cui ricavo:

E = (VT · n) = (VD · n) + (VA · n)

Vogliamo misurare l’entità della ventilazione alveolare A = la quantità di aria che al minuto
scambia.
L’aria proveniente dagli alveoli contiene CO2, non presente nello spazio morto perché l’aria qui
contenuta non subisce lo scambio (N.B. lo spazio morto contiene CO2,sempre di derivazione
alveolare,solo alla fine dell’espirazione). Per cui sono sicuro che tutta la CO2 contenuta nel sacco
proviene dalla quota alveolare.
Applico, come prima, il principio della diluizione: il sacco, dopo un minuto di respirazione, ha una
quantità di CO2( CO2) che io ricavo misurando la concentrazione di CO2 nel sacchetto ⋅ volume
di aria del sacchetto ( T).
Questo quantitativo di CO2 ha esattamente lo stesso valore nell’aria alveolare perché proviene tutto
da lì, per cui vale la relazione:

CO2 = [ CO2] nell’aria alveolare · A

La concentrazione di CO2 nell’aria alveolare si misura grazie al fatto che l’ultima aria espirata è
sicuramente alveolare, per cui tramite un capnografo sento la fazione di CO2 in quel aria. (N.B.

1
VT = VE perché T sta per “tight” = (volume) corrente.
Montarolo usa per indicare la [CO2] il termine frazione di CO2 (FA) = CO2/ A, in quanto la
concentrazione è per definizione il volume di soluto/volume del solvente). Per cui:

A= CO2 / FA = CO2 /( CO2/ A) = A

La FA di CO2 si può anche esprimere come:

FA= p CO2 / K (= costante)

Da cui si ricava, sostituendo:

A=( CO2 / pCO2) · K

E infine:

pCO2 = ( CO2 / A) · K

Questa è l’equazione per pCO2 per l’aria alveolare.

La pCO2 dipende quindi da: produzione di CO2 e ventilazione alveolare.
Sostanzialmente dipende dall’ingresso della CO2 nell’aria alveolare dal sangue ( CO2) e
dall’uscita della CO2 per l’aria alveolare ( A).
Per far aumentare la CO2 nell’aria alveolare si può quindi:
- aumentare il metabolismo (senza aumentare VA)
- diminuire VA
- entrambe.
Se aumenta la VA senza aumentare il metabolismo (iperventilazione) elimino più CO2 di quella
prodotta → diminuisce la pCO2 anche nel sangue → giramento di testa dovuto ad alcalosi
respiratoria = si è ventilato senza far produrre CO2 ai tessuti. Quando esce tanta CO2 quanta ne
entra (dal sangue), pCO2 = 40 mmHg.
N.B. quando si fa esercizio fisico la pCO2 è sempre 40 perché anche se è aumentato il metabolismo
è aumentata anche la ventilazione.
(grafico delle curve isometaboliche in cui pCO2 è in funzione di VA)
Normalmente abbiamo un metabolismo che consente una produzione di CO2 di 250 ml/min, con
una VA di 5 l. Durante la corsa produciamo 500 ml/min di CO2.
Se raddoppiamo la VA senza variare il metabolismo la pCO2 si dimezza → Iperventilazione = stato
di respirazione in conseguenza del quale abbiamo una diminuzione di pCO2.
Ipoventilazione = stato di respirazione in conseguenza del quale abbiamo un aumento di pCO2.
Per un individuo che ha iniziato un esercizio fisico ci si sposta su una curva di metabolismo
maggiore; questo soggetto deve ventilare il doppio rispetto allo stato di riposo ma non iperventila.

Le pCO2 nel polmone sono quindi risultanti di un equilibrio tra entrata (dal sangue) e uscita (per
ventilazione).
Per l’O2 vale lo stesso, ma va capovolta la situazione perché l’entrata è dalla ventilazione e l’uscita
è dal sangue per il metabolismo.

METODI DI MISURA DELLO SPAZIO MORTO.

Spazio morto = volume di aria espirata che non partecipa agli scambi respiratori. Normalmente
coincide con il volume delle vie aeree = 150 ml, per questo è chiamato spazio morto anatomico.
Può capitare che ci siano alveoli che, pur essendo ventilati, non scambiano perché può non avvenire
la diffusione o la perfusione. Quest’aria è un plus rispetto all’aria dello spazio morto anatomico, per
cui costituisce, insieme a quest’ultimo, lo spazio morto funzionale o fisiologico = volume di aria
totale che non scambia.
In un soggetto sano i due spazi coincidono. Se lo spazio morto funzionale è maggiore dello spazio
morto anatomico → patologia degli alveoli mal funzionanti.
Tuttavia, già in condizioni fisiologiche, i nostri alveoli non hanno la stessa capacità di scambio.

Voglio conoscere il volume di aria inspirata che non scambia ( spazio morto fisiologico).

VT = VD + VA → VA = VT - VD

Nel volume di aria espirata VT misuro la [ CO2] o FE.. Suppongo, che una parte di questa CO2
provenga dallo spazio morto tramite l’inspirazione, e una parte provenga dall’aria alveolare. Allora:

VT · FE = VD · FI + VA · FA

Siccome non troviamo CO2 normalmente nello spazio morto, elimino il prodotto VD · FI. Per cui
rimane:

VT · FE = VA · FA = (VT – VD) · FA

Moltiplicando e raccogliendo, ottengo:

VD / VT = ( FA – FE)/ FA

Siccome ogni frazione di CO2 è = pCO2, sostituisco, per cui:

VD / VT = ( pCO2A – pCO2E) / pCO2A

Questa è l’equazione di Bohr per misurare lo spazio morto fisiologico.

Quando a non scambiare sono solo le vie aeree, il risultato è 150 ml; se anche gli alveoli non
scambiano, il risultato è maggiore.
Comunque già un paragone tra pCO2A e pCO2E mi dice già se il paziente scambia bene o no.
Normalmente c’è un piccolo divario, in quanto pCO2E = 30 mmHg, perché si mescola con l’aria
dello spazio morto. Tanto più ↑ il divario , tanto più il paziente ha problemi di scambio.
Su questo principio se raccolgo il volume di aria espirata e misuro la CO2 e so che questa CO2
proviene dallo spazio alveolare e con la relazione: - il volume espirato e' uguale alla quota
proveniente dall' alveolo più la quota che proviene dallo spazio morto e ricavo facilmente la quota
alveolare uguale alla quota totale meno la quota dello spazio morto; a questo punto uso la CO2: il
quantitativo di CO2 raccolta nello scatolino, frazione del gas espirato, moltiplicato il volume del gas
raccolto e' uguale alla quota di CO2 proveniente dallo spazio morto più la quota di CO2 proveniente
dagli alveoli, se le cose funzionano bene nello spazio morto di CO2 non ce ne, perciò la prima parte
la posso eliminare e rifacendo i conti il volume di CO2 totale raccolto nello scatolino e' uguale al
prodotto tra volume di CO2 totale meno volume di CO2 nello spazio morto ed equivale a dire VA
quindi con il moltiplicando FA per VT e FA per VD e rielaborando il rapporto tra volume dello
spazio morto e ventilazione totale e come dire il rapporto tra le frazione di area nello spazio
alveolare meno le frazione nello spazio espirato diviso la frazione di CO2 nello spazio alveolare,
sostituisco la frazione con la pressione ed ho la formula che viene chiamata l'equazione di Bohr che
dice che il rapporto tra volume di aria proveniente dallo spazio morto nei confronti del volume
espirato totale e' uguale alla CO2 pressione parziale di CO2 nell' area alveolare meno pressione
parziale di CO2 nell' area inspirata, cioè nello scatolino, diviso la pressione parziale nell' area
alveolare.
Quando a non scambiare sono solo le vie aeree il risultato di questa operazione e' 150 ml. Se all'
aria comune che occupa le vie aeree di conduzione si aggiunge una quota alveolare che non scambia
il volume aumenta 150 200 300 ml. Una semplice paragone tra la pressione parziale di CO2 vigente
nello scatolino e la pressione parziale vigente nell' area alveolare mi dice già; se il paziente
scambia bene o non scambia, per assurdo se non scambiassimo non troveremmo per niente CO2
nello scatolino e il divario sarebbe molto grande, normalmente c'è' un divario, la pressione parziale
nello scatolino e' di 30 mmHg perché si mescola con l'aria nello spazio morto
Tanto più aumenta questo divario tanto più il paziente ha dei problemi a livello dello scambio senza
ricorrere alla formula di Bohr che mi da' matematicamente l'area che non scambia spazio morto
anatomico più spazio alveolare non funzionante
26 APRILE

Abbiamo detto che ci si riferisce a ? in unità di tempo. La depurazione è il liquido depurato. La

definizione è scritta nella figura, è un processo lungo e laborioso.. Il plasma che viene
completamente depurato nell’unità di tempo, la sostanza scompare nella vena renale totalmente.
Se il plasma è di 600 ml al minuto, se ? non c’è più vuol dire che nella vena passano 600 ml al
minuto. Se invece la sostanza fosse depurata a metà, vuol dire che abbiamo 600 ml di cui 300
sono uguali e altri 300 che non so più. In pratica non sono separati, è un volume virtuale. E’
come se la metà fosse uguale e l’altra metà no. Oppure si hanno valori intermedi. Adesso
vediamo, facciamo un esperimento.
Domanda non si sente
RISP: Siccome il glucosio nell’arteria e nella vena renale è uguale, non c’è alcuna depurazione
perché il rene non depura. Per avere una depurazione bisogna ritrovarlo nell’urina. Vuol dire che
la clearce nei confronti del glucosio è zero. Se lo trovassi tutto nell’urina, la clearce è massima.
Esperimento per arrivare alla formula che poi si può dimenticare, basta capire.
Abbiamo il solito capillare in cui entra un volume, per es. 1000 ml di cui il 20%entra nel
capillare 200 ml. 200 sono stati filtrati, 800 sono nella circolazione peritubulare. La
concentrazione è di 4 unità per 200 ml e nel filtrato trovo quello. Le concentrazioni non
cambiano. Il riassorbimento consiste nel riassorbimento del 99% di tutto quello che è filtrato.
Con errore dell’1%, tutto il liquido viene riassorbito. Se prendo una sostanza che filtra
liberamente e non viene riassorbita, abbiamo eliminato 4 unità che trovo nell’urina. Sostanza che
viene filtra e non riassorbita va nell’urina. Il volume riassorbito è uguale al filtrato. La clearce
dell’urina si fonde con il filtrato glomerulare. Vediamo come misurare la quantità di
filtrato.L’urina ci rivela la velocità di filtrazione, ma noi vogliamo valutare il valore della
filtrazione. Dobbiamo ricordare queste sigle: VF, è la quantità di sostanza filtrata nell’unità di
tempo. E? il volume filtrato. VV è la quantità di urina. Il volume filtrato è uguale al volume
riassorbito, e la quantità filtrata è la quantità che va nell’urina. Questo è già detto per definizione.
Vedi sotto:
V:VR=VR:VM
IL volume riassorbito noi lo chiamiamo clearce , la quantità filtrata diviso il volume filtrato, lo
posso chiamare anche concentrazione plasmatici. Vediamo la proporzione U diviso CM è uguale
a CP. Trovo CM che è uguale a U diviso CP. Quindi nel paziente per calcolare la clearce ho
bisogno di saper urine per unità di tempo e la concentrazione plasmatici. Per calc CP basta fare
un prelievo venoso e guardare . Il problema è calcolare nell’urina. Dico al paziente di portarmi le
urine. Di solito si richiedono urine delle ultime 24 [Link] si svuota la vescica il mattino, si
butta via e da quel momento si raccoglie l’urina e la mattina dopo non la si getta. Porto al
laboratorio che calcola quanta ne ho. Si determina il volume in es. 1200 ml, poi se ne estrae un
campione piccolo e si guarda quanta sostanza c’è, la concentrazione urinaria. La concentrazione
per il volume è la quantità. La clearce è la concentrazione urinaria per il volume urinario diviso
la concentrazione plasmatica. Il metodo è rigoroso però in lab. Ho 200 analisi al giorno, allora
come si fa? Si ricorre ad un’altra sostanza prodotta dall’organismo e che ha caratteristiche molto
simili: la CREATININA, prodotto del metabolismo muscolare che viene prodotto nelle 24 ore in
maniera costante. Viene filtrata liberamente. Non viene riassorbita. La C. viene secreta. Nel caso
di pazienti particolari. Per es., se l’individuo ha filtrazione renale molto, piccola, il valore è
piccolo ma non è più preciso perché la % secreta rispetto alla filtrata non è più trascurabile.
Riassumendo: C. ha quasi le stesse caratteristiche dell’urinina, ma viene secreta.
Così abbiamo visto come l’urina serva per uno dei parametri fondamentali della funzionalità
renale e abbiamo ricavato anche la formula. Dimenticavo: un altro ostacolo della creatinina è
questo: potrebbero dirvi, se ho un filtrato glomerulare ridotto, la quantità di creatinina che io
elimino si riduce. E’ chiaro, la concentrazione plasmatici sale, allora come posso fidarmi di
questo esame? Voi qui vedete questo grafico che dimostra che è sempre valido perché c’è un
aggiustamento compensatorio che non ostacola quello che si è detto. Vedete a sinistra
sull’ordinata il valore di 1, abbastanza fisiologico della creatinina in termini di conc. plasm. A
questo valore corrisponde una vel. Di filtrazione di 180 litri al giorno. Se dimezziamo, è grave,
filtro tutti i giorni la metà, accumulo creatinina che aumenta fino ad un valore di equilibrio fino a
compensare il dimezzamento nell’escrezione. C’è un aggiustamento per cui a una diminuzione
del filtrato corrisponde la concentrazione plasmatici ma alla fine il calcolo della creatinina si
rende stabile.
Vediamo un’altra clearence, dell’aciso paraamminoippurico, sostanza estranea all’organismo.
Utile per la definizione della portata renale plasmatici. Ved. Figura. Il solito capillare
glomerulare, 5 cubetti da 200 ml ciascuno con 4 unità dentro di sostanza. Questa sostanza è
siglata PAI. Le sue proprietà: Viena filtrato regolarmente come il glucosio. Il volume filtrato
contiene la sostanza. Dalla arteria efferente alla vena renale troviamo tutto il filtrato. E’ successo
che la sostanza filtrata è caduta nell’urina, il volume filtrato lo troviamo completamente depurato
nella vena renale. Però c’è una secrezione del PAI. Attraverso la secrezione renale questi 4
gruppi di pallini vengono eliminati e li ritrovo nelle urine. Ho depurato tutto quello che passa
attraverso il rene nell’unità di tempo. Attraverso la clearce del PAI posso determinare la portata
renale plasmatici. Preciso: se dobbiamo iniettare l’acido vale la stessa procedura. La quantità di
acido è bassa in modo di arrivare al punto di saturazione della secrezione perché la secrezione è
un processo per cui se inietto troppa sostanza non è possibile eliminare tutto. Tutto il filtrato
calcolato è quello che interessa quella parte di circolo che è il neurone. Vi avevo detto che c’è
una quota del 10% che va alle parti non specificatamente renali, allora lì l’acido non viene
secreto, commetto un errore più che accettabile.
Domanda non si capisce.
Prof. Risponde che c’è del tessuto che non è irrorato dalla circolazione che fa parte del neurone.
C’è capillarizzazione a livello dei tubuli. Poi ci sono altre circolazioni non al servizio della
depurazione. Una piccola quota di capillari non depura, questo non altera la diagnosi.
Domanda non si sente, riguarda la figura proiettata.
Voglio dirvi, se noi calcoliamo la clearce di una sostanza relativa a quella dell’urina, è chiaro che
nel caso del PAI è maggiore perché eliminato per filtrazione e secrezione.
Cominciamo ad usare questi grafici con domande per veder cosa avete capito.
Una sostanza che qui chiama T si trova nelle urine, prova che viene filtrata. Vero o falso? Falso,
potrebbe essere secreta.
La sostanza Q non è generalmente nelle urine, questo prova che non è ne secreta né filtrata?
Falso.
Il calcio si trova nel plasma è in parte legatoa prot e in parte libero, lo stesso dicasi per il
magnesio per cui quando si fa calcemia bisogna distinguere fra calcio libero ionico e quello
legato. Ca libero filtra liberamente, la concentrazione è uguale a quella del plasma ma rispetto a
quello totale che filtra è solo una piccola porzione.
L’analisi del filtrato glomerulare dice che la concentrazione di calcio è 3 millimoli mentre nel
plasma è 5. Come si spiega? La risp. È che il calcio plasmatici è coniugato a proteine.
Conosco la velocità di filtrazion e la conc plasm. 125 mg al min e 100 mg in 1000ml…(??.non si
capisce niente!!)
Altro quesito: somministro al paziente un farmaco che fa aumentare la filtrazione glomerulare
però non cambia la pressione di filtrazione. Come si spiega questo fenomeno? Avevo detto che la
pressione dipende dalla vel di filtrazione costante e da un altro parametro. Coeff. Di filtrazione
che a sua volta dip. Dalla superficie di filtrazione controllata dalle cellule. SE vario le
caratteristiche del filtro, anche se la pressione è uguale, filtro meno. Nel rene il coeff. Di
filtrazione è 100 volte superiore degli altri distretti.
Andiamo avanti…
Altro argomento: REGOLAZIONE
Se noi prendiamo un tubo di vetro, parete rigida e applichiamo differenza di pressione abbiamo
una formula che lega la diff. Press. E resistenza del flusso. Aumentando diff. Press. Aumenta il
flusso in maniera lineare. Uso ora la stessa diff. Press. Ma un tubo più sottile, quindi la resist è
maggiore. La retta è diversa.
Se la resist aumenta, la pendenza della retta va giù, se diminuisce questa va su. Vuol dire che se
c’è un vaso che si contrae il flusso cambia.
Ci sono vasi in cui, quando aumenta il flusso e la pressione, passa meno sangue. Altri vasi si
chiamano a capacitanza, all’aumentare press. Loro si distendono.
Il rene come si comporta?
Nella figura è il prototipo num. 4. Ho un sistema di autoregolazione. C’è un ambito di pressione
renale in cui il flusso non cambia o lo fa poco. Perché? Il motivo è che dovendo filtrare 180 l al
giorno, piccole variazioni di pressione provocano una variazione netta di per fusione elevata. Per
es. 30% sarebbero 60 l in più al giorno. La per fusione dei muscoli ha un significato. Per es. devo
correre, scariche di adrenalina aumenta afflusso ai muscoli di sangue. Il rene è indip. Da altri
valori, da cosa noi facciamo. Vedi esperimenti: quando aumento la pressione il diametro si
riduce. Quali sono i meccanismi che mantengono la p cost. in questo ambito? La p aumenta e
diminuisce, c’è un fenomeno renale dato da meccanismi interni. Li spieghiamo: vedi figura, rene
isolato, meccanismo amiogeno, la regolazione della contrazione delle arterioloe, secondo
meccanismo è un feedback. Vedremo che intervengono l’azione del sistema nervoso autonomo
simpatico e altri fattori come l’angiotensina. Meccanismo è semplice: arteriose aff. E eff. Sono
provviste di muscolatura sfinterica. Se l’aff. Si stringe, cade la pressione a valle, se si chiude
l’eff. Si alza la pressione di filtrazione. Lo stiramento delle cell. Muscolari va incontro a ingresso
calcio e quindi la cell si contrae. Più complessa è la regolazione delle arteriose da parte del
tubulo. Feedback tubulo glomerulare. Il tubulo manda unn segnale alle arteriose aff. E eff..
Vediamo cosa succede se la pressione arteriosa sale. Porta ad un aumento nella quantità di
filtrato che porta ad un maggior carico di liquidi a livello tubuli. C’è un pezzo di tubul a contatto
con il glomerulo, in questa zona c’è un sensore che misura questo carico e manda un segnale alle
arteriose aff. e eff. Tramite meccanismi non chiariti avviene la contrazione dell’arteriola aff.
Primo meccanismo è la contrazione per dilatazione delle pareti. Poi siccome c’è un aumento, un
feedback lo rafforza ulteriormente. Nella circolazione sistemica c’è solo il primo meccanismo.

Vediamo meccanismi extra renali.

Sapete che il simpatico innerva i vasi sia della musc. Art. aff. che eff. Cosa succede se si abbassa
la pressione? Si ha nascita di riflessi dal seno carotideo dell’arco aortico che portano scarica
simpatica in generale. Quindi ho costrizione art. aff. con diminuzione della filtrazione. L’azione
si esercita anche a valle. La p. di filtrazione è la stessa. Chiudo con:
a livello macula densa abbiamo un altro meccanismo di misurazione, sistema di controllo che
vedremo più avanti per liberare la (?tensina)
Mentre l’autoregolazione è un sistema perfetto, non è perfettissimo perché c’è una leggera
variazione. Anche solo l’1% vuol dire 1,8 l di filtrato.
 Lezione di fisiologia del 27 Aprile 2004
Prof. Strata

La prima lezione, quella di oggi, vuole studiare l’omeostasi osmotica, cioè i liquidi dell’organismo hanno una
certa osmolarità che viene mantenuta rigorosamente costante. Quindi vogliamo studiare come questo
avviene, come fa il rene a mantenere costante questo parametro. La seconda sarà invece l’omeostasi di
volume: noi abbiamo una certa quantità di acqua nell’organismo e anche qui c’è qualcuno che misura quanta
acqua abbiamo e la mantiene costante. I due capitoli li trattiamo separatamente per semplicità, ma spesso
interagiscono tra di loro. Per esempio, se io bevo 1 litro di acqua, chiaramente aumento il volume, diminuisco
anche l’osmolarità e diluisco i miei liquidi. Quindi sono due fenomeni che hanno delle correlazioni.

Prima di cominciare con l’omeostasi osmotica dobbiamo dare una rappresentazione di quella che è
l’introduzione e l’eliminazione di acqua nell’organismo normale e quella che è la quantità di un sale che è
quello che interessa... ione più importante che è il sodio, di cui si parla molto anche per la dieta perché, come
accennato, la quantità di sodio che introduciamo è molto inferiore alla massima consentita.
Prima di tutto vediamo la distribuzione di acqua nell’organismo, quanta acqua abbiamo in riferimento ad una
persona di 70 Kg di peso. L’acqua totale dell’organismo, in un individuo di 70 Kg, è di 42 litri, quindi circa 40
litri di acqua. Quest’acqua è divisa in due grossi compartimenti, quella che sta dentro le cellule e quella che
sta fuori delle cellule. Quella che sta dentro le cellule è doppia rispetto a quella che sta fuori: 28 litri rispetto a
14. Quindi la maggior parte dell’acqua è intracellulare. L’interstizio occupa uno spazio che è circa la metà.
Nell’acqua extracellulare abbiamo una piccola quota di circa 3 litri che, come avete studiato nella fisiologia del
circolo, costituisce il plasma, cioè il sangue meno la parte corpuscolata. Poi abbiamo il resto, 11 litri, che è il
mezzo interno, quel liquido che si trova tra le cellule, quindi liquido interstiziale. Questa è la fotografia, un dato
di fatto, di quella che è la situazione dell’acqua nell’organismo.
Naturlamente, per mantenere costante la quantità di acqua e di sali, vedremo anche il sodio, è necessario che
il bilancio sia in pari. Quindi noi dobbiamo fare in modo che la somma di tutta l’acqua che entra nell’organismo
coincida con la somma dell’acqua che abbiamo eliminato, se vogliamo mantenere un bilancio corretto. Allora,
in una dieta normale i parametri sono molto variabili ma questo schema (mostra lucido) ci dà un’idea
abbastanza approssimativa di quello che è la media di quello che succede all’interno dell’organismo: noi
normalmente introduciamo 1200 millilitri di liquido attraverso le bevande, acqua, vino, birra, l’aperitivo; poi
negli alimenti circa 1 litro di acqua: è chiaro che se il nostro corpo è formato da 42 Kg di acqua, anche la
bistecca è formata da acqua. Poi abbiamo una quantità di acqua che è la cosiddetta “acqua metabolica”, che
deriva dalla scissione soprattutto del glucoso, degli zuccheri, che porta come prodotto finale ad acqua ed
anidride carbonica: l’anidride carbonica viene eliminata con la respirazione e l’acqua si trova nel liquido
filtrante. Anche quest’acqua costituisce quindi una componente importante. Totale delle entrate risulta 2250
millilitri. Le uscite sono normalmente 1 litro, 900 millilitri, attraverso la cosiddetta persipiratio insensibilis,
attraverso la superficie corporea, indipendentemente dalla temperatura. Invece, con la variazione di
temperatura noi possiamo variare molto l’uscita di acqua attraverso il sudore: naturalmente i 50 millilitri sono le
condizioni in cui non si corre, si fa vita sedentaria. Poi abbiamo una perdita di circa 100 millilitri con le feci, ma
vedete che la parte del leone nell’eliminazione la fa l’urina con circa 1 litro e mezzo di acqua. Totale, 2250: il
bilancio è in pari.
Allora, chi è che regola questa omeostasi? Ci sono due meccanismi, uno che controlla l’ingresso e l’altro che
controlla l’uscita. Vedremo che l’ingresso è controllato da un meccanismo che si chiama sete, per cui, in
particolari condizioni che noi studieremo, noi siamo indotti a bere di più. Negli animali questo meccanismo è
abbastanza regolato e rigoroso. Se prendete una pecora o una mucca, vedete che bevono esattamente la
quantità di cui hanno bisogno, mentre nell’uomo il bere è anche un fattore edonistico, di piacere, quindi si beve
anche un po’ indipendentemente dallo stato di necessità, dallo stato di sete. Questo è il meccanismo che
controlla l’ingresso. Invece il bilancio preciso che anche nell’uomo deve funzionare è quello di controllare le
uscite. Tra le uscite abbiamo un’eliminazione con la perspiratio, il sudore, le feci, insomma eliminazioni non
controllate, non regolate, mentre invece la regolazione per mantenere il bilancio viene operata rigorosamente
dal rene. Quindi all’ingresso c’è la sete, all’uscita il rene. La perdita di sudore c’entra con la regolazione ma
non del volume, c’entra per esempio con il mantenimento della temperatura costante del corpo, per cui, se la
temperatura aumenta, aumenta la sudorazione. Non è al servizio del bilancio d’acqua. Questi numeri voi non li
dovete ricordare, ma avere un’idea che l’eliminazione del sudore è scarsa rispetto a livello del rene.
Vediamo la situazione del sodio. Per il sodio la situazione è ampiamente variabile ed è di 10 grammi di sodio
giornaliero di introduzione. Può variare fino ad arrivare a 20-25 grammi, non di più perché il rene non ce la fa.
C’è una propaganda di acque minerali che hanno poco sodio. Naturalmente, di fronte ad una dieta di 10.000
milligrammi di sodio, che nell’acqua minerale ci siano 2, 10 o 20 milligrammi non è che cambi. Almeno voi che
siete un po’ del mestiere, è meglio che vi rendiate conto di questa discrepanza in questa propaganda.
L’ingresso di sodio avviene esclusivamente attraverso gli alimenti. L’uscita invece è distribuita. Abbiamo una
piccola quantità di sodio eliminata con il sudore, una piccolissima quantità con le feci e quindi la regolazione
dell’uscita del sodio avviene a livello renale. Per quanto riguarda la regolazione dell’entrata anche qui
nell’uomo è legata a fattori di gusti, di propaganda, non strettamente fisiologici, mentre negli animali anche qui
c’è una regolazione della “sete di sodio”, chiamiamola così. Per cui, ad esempio, pecore messe in un prato
con dei bastoncini ricoperti di sale, se sono tenute in carenza di sodio, vanno a cercare il sale. Quindi,
concludendo, da questa prima figura si deduce che l’uscita dell’acqua e del sodio è quella che va
rigorosamente controllata per mantenere l’omeostasi.

Adesso vediamo, sempre prima di affrontare l’omeostasi osmotica, un altro problema: qual è la quantità
massima e minima di liquidi e di sali che possiamo eliminare. Qui noi abbiamo che, nel caso del sodio, anche
facendo una dieta rigorossissima iposodica, c’è sempre una piccola quantità di sodio che viene eliminata per
le ragioni che vi ho detto. Il sodio nell’organismo ci deve essere, la pressione osmotica di un individuo è
decisamente basata sul sodio e come abbiamo detto nel trasporto bidirezionale a pompa che perde, nel
riassorbire il sodio inevitabilmente almeno 50 milligrammi li perdiamo. Quindi vanno reintegrati. La massima
quantità è di 25 grammi. Normalmente siamo lontanissimi da queste cifre.
Per quanto riguarda l’acqua, non possiamo scendere sotto i 450 millilitri , quindi mezzo litro di urina è
l’eliminazione che chiamiamo obbligatoria. Una caduta al di sotto di questo livello diventa incompatibile con la
vita, anzi spesso è segno che le cose vanno male ed è l’inizio di quando il paziente lo si perde. Poi ci
chideremo il perché di questo minimo. Qual è la quantità massima di acqua? Uno potrebbe dire che l’acqua è
la molecola più innocua che esista al mondo: siamo nati nell’acqua, viviamo nell’acqua, beviamo acqua, ci
dicono di bere che più bello sei e più pulito sei. Invece, anche qua, il rene può eliminare un massimo di 23-25
litri di acqua. E se noi beviamo più di 25 litri andiamo incontro a un fenomeno che si chiama “intossicazione da
acqua”. Bisogna capire perché si muore se si beve come succede negli incidenti di coloro che fanno le
scommesse della birra, scommesse a chi beve più birra, 2 litri, 3 litri, 10 litri… Oltre all’effetto disastroso
dell’alcol, quello che è molto pericoloso è che non si può introdurre più di un litro di acqua all’ora, per cui se
uno in 5 ore si beve 10 litri si scompensa e rischia la vita e vedremo il perché.

C’è un altro parametro che è importante da considerare, che noi ogni giorno produciamo delle molecole, degli
ioni, che si misurano con gli osmoli. Queste particelle che noi produciamo tendono a far diventare i nostri
liquidi iperosmolari, quindi non abbiamo solo il problema dell’equilibrio di acqua e di sale, ma anche di
mantenere costante l’osmolarità. E siccome tutti i giorni si mobilizzano particelle osmotiche per effetto della
dieta, noi dobbiamo soprattutto eliminare queste particelle. Dobbiamo eliminare, in condizioni normali, 600
milliosmoli al giorno.
Cos’è l’osmole? L’osmole è l’unità di misura dell’osmolarità, cioè ci misura quante particelle ci sono in un
liquido, quante particelle per volume. Non importa che queste particelle siano ioni o molecole, quello che conta
è il numero di particelle, che sono quelle che ci danno la cosiddetta pressione osmotica. Se voi ricordate,
all’inizio del corso abbiamo fatto una introduzione sulle molecole e abbiamo fatto vedere che, se si mettono
due soluzioni con differente numero di particelle, l’acqua migra dal compartimento in cui ci sono meno
particelle a quello vicino e si crea un dislivello tra i due compartimenti. Quella colonna di liquido mi dà la
pressione in millimetri di mercurio di qual è la pressione osmotica del liquido. Ripeto, l’osmole è l’unità di
misura di quante particelle ci sono per volume e quindi è una quantità di particelle. Ma c’era già la mole! C’era
bisogno di introdurre l’osmole? La mole è una quantità di sostanza che ha un numero di molecole pari al
numero di Avogadro, 6 e qualcosa per 1023. Tante sono le molecole di una mole di glucoso, una mole di NaCl,
una mole di qualunque cosa. Cosa succede se io metto (disegna alla lavagna)… io qui ho un recipiente dove
in 1 litro ho 6x1023 molecole, quindi in questo litro io ho 1 mole di glucoso; qui ho un altro recipiente con 1 litro
dove invece ho 1 mole di NaCl. In tutti e due i casi ho 1 mole. Se vado a misurare la pressione osmotica vedo
che nella soluzione con NaCl la pressione osmotica è maggiore perché il cloruro di sodio si dissocia, quindi il
numero di particelle diventa il doppio, 12x1023. Da qui nasce la necessità di avere un’unità di misura diversa
dalla mole, che si applichi non al numero di molecole, ma al numero di particelle osmoticamente attive. Questa
è l’osmole. Quindi la mole sta al numero di molecole come l’osmole sta al numero di particelle osmoticamente
attive che possono essere tutte molecole o tutti ioni o miste. In conclusione, diciamo che questa soluzione è 1
mole, quest’altra è 1 mole, la prima è 1 osmole, l’altra 2 osmoli.
Qual è l’osmolarità dei nostri liquidi corporei? Qual è il valore fisiologico? Lo andiamo a misurare con un
osmometro e troviamo che c’è un valore costante che è poco meno di 300 milliosmoli o 0,3 osmoli. Quindi vuol
dire che c’è un terzo del numero di Avogadro, 2x1023, per litro. Ogni giorno noi produciamo 600 milliosmoli, c’è
scritto lì davanti. Vuol dire che ogni giorno produciamo due terzi circa del numero di Avogadro di particelle
osmoticamente attive. Siccome produco 600 milliosmoli e siccome in 1 litro di liquido ci sono 300 milliosmoli, è
ovvio che dovremo eliminare 2 litri di liquido isosmotico per mantenere l’omeosatsi dell’osmolarità. Quidi devo
eliminare 1 litro con 300 milliosmoli e un altro litro con 300. Se avessimo un sistema di eliminare urina
isotonica, saremmo strettamente legati a un volume e anche a una introduzione di volume rigoosamente
costante che renderebbe la nostra vita molto difficile. Allora noi vedremo che l’ingegnere ha costruito il rene in
maniera tale da creare un’urina ipertonica o ipotonica in modo da poter eliminare quelle particelle con volumi
d’acqua che possono essere meno di 2 litri. Per esempio, immaginiamo che il rene riesca a concentrare le
urine a 150 milliosmoli. Allora per eliminare 600, dovremo eliminare 4 litri di urina. Se il rene è invece capace
di creare un’urina che ha 600 milliosmoli perché è più concentrata, ipertonica, basta 1 litro di urina. Noi
vedremo che l’urina può andare da 1400 milliosmoli fino a 50. Quindi possiamo avere un volume urinari che
può variare da meno di mezzo litro fino a 25 litri. Perché mezzo litro, 450 millilitri? Se fate il conto, siccome
possiamo produrre un’urina con 1400 milliosmoli, per eliminarne 600, se fossero 1200 basterebbe mezzo litro,
dal momento che sono 1400 è un po’ meno di mezzo litro. In 450 millilitri di urina ci sono, come massima
concentrazione di 1400 milliosmoli, i 600 milliosmoli che devo eliminare. Se io mi trovo nel deserto o a fare lo
sciopero della sete, è chiaro che io però devo eliminare 450 perché ho una quantità di milliosmoli che sono
600. Al di sotto di questo io ho un’intossicazione osmotica, il liquido diventa ipertonico. Viceversa se io voglio
bere 2 litri, 10 litri, 20 litri, posso diluire l’urina, però non posso eliminare più di 25 litri. Quindi tutto quello che
bevo in più mi dà intossicazione da acqua. Si può morire.
Questa è la premessa. Adesso entriamo nei meccanismi con cui il rene… che è chiaro che il rene, per
regolare quello che ho detto, deve produrre urina da molto ipertonica a molto ipotonica, quindi, in altre parole,
il rene è in grado di scindere il soluto dal solvente ed è in grado di produrre un’urina che va da 50 a 1400
milliosmoli, compensando così le variazioni di osmolarità. Il compito di creare un’urina a differente osmolarità è
affidato a una struttura che abbiamo studiato nell’introduzione morfologica al rene parlando del nefrone e
corrisponde all’ansa di Henle. La branca discendente e la branca ascendente sono a contatto fra di loro, si
toccano. (mostra lucido) Questa struttura qui è la chiave del meccanismo con cui si separa il soluto dal
solvente. Cerchiamo di capire il perché, come. Il meccanismo si chiama meccanismo di moltiplicazione
controcorrente della concentrazione. Come funziona? Allora, anche qui partiamo da una situazione
semplificata e poi aggiungiamo le complicazioni una per una. Come modello di studio prendiamo un’ansa di
Henle che, come vediamo a sinistra in alto (indica disegno), è molto corta ed è riempita di liquido filtrato dal
glomerulo che alla fine del tubulo contorto prossimale era già ridotto drasticamente di volume per il
riassorbimento di sodio, di glucoso, eccetera. Questo liquido però è isosmotico in quanto c’è stata l’acqua che
ha seguito il riassorbimento dal glomerulo fino all’ansa di Henle. Immaginiamo che quest’ansa sia tutta piena
di liquido a 300 milliosmoli in equilibrio: il liquido è fermo, non cammina. Ora l’ingegnere, per creare questo
sistema, ha messo nella branca ascendente una proteina che è una pompa capace di trasportare NaCl
dall’interno della branca ascendente nell’interstizio, nel liquido interstiziale. E vedete che i pallini neri indicano
una pompa che spende energia per creare un gradiente. Ed è importante anche ricordare che a questa pompa
l’ingegnere ha dato una potenza come a tutti i motori che consumano energia e questa potenza è quella di
creare un gradiente di 200 milliosmoli. C’è scritto infatti che, mentre nella branca discendente abbiamo 300, in
quella ascendente abbiamo 400 nell’interstizio e 200 all’interno dell’ansa di Henle. Adesso, un’altra proprietà
dell’ansa è questa: vedete qui che, mentre a destra si è creato un gradiente di 200 milliosmoli dentro e 400
nell’interstizio, questa ipertonicità che è nell’interstizio condiziona quello che succede nella branca
discendente. L’ingegnere ha fatto in modo che nella branca discendente ci fosse una impermeabilità assoluta
agli ioni, ma ha fatto in modo che la membrana fosse soltanto permeabile all’acqua. Quindi si trova un tubicino
immerso in un liquido ipertonico in cui l’acqua può passare. Dove va l’acqua? E’ chiaro che va da dove ce n’è
di più, dentro, a dove ce n’è di meno, fuori, perché è ipertonico. E quindi noi abbiamo che la branca
discendente, siccome l’acqua può scorrere liberamente, si mette in equilibrio. Quindi, per effetto di queste due
proprietà dell’ansa di Henle, la pompa della branca ascendente e la permeabilità selettiva dell’acqua nella
branca discendente, io ho ottenuto un primo risultato, quello di avere una separazione di concentrazione con
un’iposmolarità nella branca ascendente e un’iperosmolarità nella branca discendente. Ora questa è una
situazione un po’ artificiosa che serve per capire i meccanismi di base. Ma vediamo cosa succede in un’ansa
più lunga quando il liquido non è fermo, ma cammina nel tubo. Anche qui andiamo a passi. Allora, la figura
semplificata in alto: vedete 300 qui, 300 qui, 300 qui. Il liquido ora scorre e, per effetto di quello che abbiamo
visto sopra, qui abbiamo 400 di qui e 200 di qui e abbiamo questo stato in un’ansa più lunga. A questo punto a
ogni livello la pompa lavora e crea un gradiente. Qui il liquido era fermo ma poiché il liquido cammina, i 400
che erano qui adesso camminano e si trovano qua e infatti vedete che troviamo 400 nella parte bassa, mentre
200 se n’è andato. Quindi abbiamo ottenuto un’ansa dove, invece di avere 400 e 200, abbiamo 300, 400 e
200. Continuiamo ad andare avanti: per effetto delle pompe si crea ad ogni livello un gradiente di 200, quindi
dove c’era 400 si fa 300 e 500. Dove c’è 200, andiamo a 150 e 350. Ad ogni livello la pompa crea un gradiente
di 200. Poi il lquido cammina e quindi di nuovo abbiamo che 500 viene nella parte bassa della branca
ascendente e qui avremo 500, 350 e qui si aggiunge il nuovo liquido a 300. Di nuovo, stesso meccanismo ad
ogni livello… e così via fino a che arriviamo a quanto? Beh, dipende da quanto è lunga l’ansa di Henle, più è
lunga l’ansa di Henle e più questo meccanismo di moltiplicazione aumenta fino a che, andando avanti così, si
crea questo movimento per cui si va, vedete qui, da circa 300 e qui a circa 500. Adesso vediamo a quali valori
si arriva. Però, prima di andare a vedere quali sono i valori reali… ecco, adesso noi abbiamo fatto una specie
di artificio, vedete: blocchiamo il liquido e la pompa lavora, poi dopo il liquido cammina e possiamo vedere la
differenza tra l’effetto della pompa e l’effetto del riassorbimento. Mentre il liquido cammina, automaticamente
si moltiplica questa concentrazione. Qui però voi potreste chidermi “Professore, tutte le cellule buttano fuori
sodio nel liquido interstiziale, ma non ho mai sentito dire che il liquido, anche se esce dai vasi, il sale rimane lì.
Di solito se una cellula butta fuori il sodio, il circolo se lo porta via. No? Un capillare immerso in qualunque
tessuto tende a mettersi in equilibrio, quindi il sangue dovrebbe spazzare via tutto quello che va nel’interstizio”.
Qui invece, nel rene, l’ingegnere voleva mantenere la concentrazione interstiziale aumentata perché doveva
fare in modo che la branca discendente diventasse ipertonica sennò non c’era moltiplicazione di
concentrazione. E allora per far questo ha dovuto inventare nel rene qualcosa di speciale. E un’altra cosa
speciale è che c’è un particolare tipo di circolazione che sono i cosiddetti vasa recta che si trovano in parallelo
con l’ansa di Henle. Nei vasa recta non ci sono pompe, non ci sono meccanismi attivi, non c’è spesa di
energia, ma agiscono con le due branche, anche loro a contatto l’una con l’altra, come scambiatori. Quindi,
mentre il processo attivo dell’ansa di Henle costituisce un moltiplicatore, moltiplica e quindi spesa di energia,
questo è un fenomeno puramente passivo dove c’è un semplice scambiatore che fa in modo che se qui nel…
c’era 300, questo immerso in questo liquido ipertonico, con l’acqua che tende a diventare in equilibrio, tende a
diventare anche lui ipertonico senza… e poi porta via il sodio ma lo mantiene, lo trattiene.
Questo è un meccanismo di scambio che sembra un po’ difficile da capire ma io ve lo pongo in un’altra forma
più accessibile che è quella di un sistema di riscaldamento. Allora, in questa figura (mostra lucido), noi
vediamo uno scambiatore di calore che si capisce meglio che non l’osmolarità. Voi avete qui un tubo che
passa nella stanza e butta fuori calore, quindi il calore viene portato via dall’ambiente e qui abbiamo una
conduzione di 10 millilitri al minuto di fluido e questo liquido ha una temperatura di 30°. Se adesso io immergo
questo pezzo di tubo in un recipiente, in un ambiente dove si producono 100 calorie al minuto, quindi io
riscaldo l’aria di questo tubo immergendola in un ambiente caldo, il calore passa all’interno del tubo come il
sodio va nell’interstizio e come normalmente, se il sodio va nell’interstizio, i vasi se lo portano via. Nello stesso
modo come in questo caso il calore che entra qui dentro aumenta la temperatura da 30° a 40° e se ne va.
Chiaro? Ma cosa succede se io creo un tubo uguale a questo che, anziché essere rettilineo, è fatto da un’ansa
tipo l’ansa di Henle e i due tubi sono a contatto? Agisce come scambiatore di calore. Qui abbiamo sempre lo
stesso ambiente che produce 100 calorie al minuto, questo tubo ha temperatura di fluido di 30° all’inizio.
Perché aumenta la temperatura? Perché parte del calore che viene assorbito qui, invece che entrare qui e
andare via, mentre torna indietro scalda il liquido in discesa. Cioè se il tubo è rigido, il calore entra nell’aria e
se ne va, invece prima…(finisce il lato della cassetta)
… una temperatura di 100° e qui avevamo all’uscita di nuovo 42°. Quindi, all’ingresso o all’uscita, non cambia
niente, soltanto che c’è un accumulo per il fatto che con questo sistema di scambio parte del calore che
dovrebbe andare via viene trattenuta. Lo stesso identico meccanismo avviene nei vasa recta del rene, per cui
il sodio che penetra dentro la branca ascendente di questo vaso, invece di essere portato via, tende a
immergersi dentro questo compartimento, ma il riclico nelle membrane dei vasa recta del rene mantengono la
concentrazione regolare(?). Conclusione, nel rene viene mantenuto per tutta la vita questo gradiente di
concentrazione che è massimo all’apice dell’ansa di Henle, quindi vicino all’apice delle piramidi bulbari, e
invece tende a diminuire verso l’alto, cosa che aveva già notato quando si facevano i tagli al congelatore del
rene che c’era un diverso grado di congelamento del rene perché la parte che era iperosmotica congelava a
temperatura più bassa rispetto a quell’altra. Quindi c’è un gradiente, stabile, di concentrazione dovuto ai vasa
recta.
[Fa una pausa]
…cosa succede per arrivare a farvi capire in che modo da un sistema nell’ansa che ha quelle caratteristiche si
produce una diversa concentrazione della preurina nella branca discendente e ascendente. Se mi avete capito
su questo punto che è essenziale adesso vediamo quali sono i valori reali di quando il rene funziona al
completo. Vedete, in questa figura (mette lucido) abbiamo nella branca discendente dell’ansa di Henle, questi
sono i valori veri, che arriva il liquido a 300, che è l’osmolarità fisiologica. Per effetto di quello che abbiamo
detto prima qui il liquido aumenta di concentrazione fino a 1400. Questo valore di 1400 dipende dalla
lunghezza. Vi sono animali come il ratto del deserto che si sono evoluti in un ambiente in carenza di liquidi e
quindi avevano difficoltà ad eliminare 450 millilitri al giorno di acqua e allora sono in grado di sopravvivere
anche con delle eliminazioni molto inferiori, aumentando la concentrazione, aumentando la lunghezza
dell’ansa di Henle. Per cui vi sono animali in cui si arriva anche a oltre i 3000 di concentrazione. Cosa succede
nella branca ascendente? Questo perché si mette in equilibrio con quello che è l’interstizio: abbiamo una
graduale riduzione e alla fine della branca ascendente il valore sarà 200 meno dell’ingresso perché a ogni
livello ci sono sempre 200 milliosmoli di differenza per effetto della pompa. Quindi il liquido entra a 300, esce a
100 dopo aver toccato il livello massimo. Questo segmento in cui avviene questa diluizione si chiama anche
“segmento diluente del nefrone” perché avviene una diluizione del liquido, una riduzione osmolare.

Adesso che abbiamo capito perché i vasa recta collaborino in questo modo, dobbiamo vedre una parte nuova.
Se tutto finisse nell’ansa di Henle voi potreste chiedervi se c’era bisogno di fare tanta fatica per raggiungere
1400 se poi alla fine dell’ansa ho 100. In realtà da qui in poi avvengono una serie di fenomeni che consentono
di spaziare con una concentrazione di 1400 massima ma ridotta anche solo a 50 milliosmoli. Questo è il tubulo
contorto distale e la parte iniziale del dotto collettore e questa è invece la parte midollare del dotto collettore.
Che cosa succede? Qui abbiamo un’osmolarità di 100, ma qui vi sono dei trasportatori per cui il liquido viene
ulteriormente diluito perché vedete che NaCl esce, esce l’acqua, quindi si diluisce. Però a questo punto
possono succedere due cose. Il tubo del dotto collettore non è un semplice tubo di conduzione dei liquidi ma
fa parte integrante del nefrone. Il liquido può essere totalmente impermeabile all’acqua oppure permeabile
all’acqua, com’era nella branca discendente. Cominciamo da questo secondo caso: se il dotto collettore ha
una grande permeabilità come nella branca discendente succede quello che succedeva nella branca
discendente. Questo tubicino, se l’acqua passa, succede la stessa cosa. Quindi si riproduce esattamente la
stessa cosa: 300, 600 fino a 1400. Alla fine del nefrone, se il tubo è ampiamente permeabile all’acqua, il
liquido è 1400, quindi la preurina è altamente concentrata. Anzi, da questo punto del dotto collettore in poi non
è più preurina ma diventa urina perché non succede più niente. Ma c’è un’altra possibilità, che il dotto
collettore sia impermeabile. Se l’acqua non esce, un po’ di sodio viene riassorbito, e quindi alla fine sarà meno
di 100. Quindi io posso produrre urina molto ipotonica o molto ipertonica a seconda della permeabilità del
dotto collettore.
A questo punto ci deve essere qualcuno che apre e chiude i rubinetti dell’acqua del tubo del dotto collettore,
che rende i pori dell’acqua chiusi o aperti. E qui abbiamo l’ormone antidiuretico (ADH) che è uno degli ormoni
fabbricati dall’ipotalamo e che viene liberato dagli assoni che si trovano nell’ipofisi posteriore. Se viene liberato
in circolo ADH, questo è antidiuretico perché apre i rubinetti dell’acqua. Quindi l’acqua viene riassorbita e
abbiamo urina ipertonica. Se io invece diminuisco l’ormone, se l’ormone non viene prodotto, i rubinetti sono
aperti e allora io elimino urina ipotonica, 50 milliosmoli. E chi è che dice all’ipotalamo di attivarsi o di
inattivarsi? L’ipotalamo è sotto il controllo nervoso di recettori che si trovano sempre nell’ipotalamo, di cellule
nervose che si chiamano osmocettori, cellule che sentono l’osmolarità. Quando aumenta l’osmolarità vengono
stimolati, quando diminuisce vengono inibiti. In vecchi esperimenti di cento anni fa si iniettava un po’ di
soluzione di NaCl nell’arteria carotide, va immediatamente al cervello, si vede subito l’attivazione del neurone
e quindi l’antidiuretico. Cioè abbiamo una soluzione ipertonica e abbiamo l’effetto. L’osmolarità viene
compensata.
(mostra lucido) Ecco qui lo schema del riflesso: si tratta di un riflesso dove la maggiore introduzione di acqua
porta ad una riduzione dell’osmolarità perché abbiamo diluito i liquidi. Quindi diminuisce la produzione di ADH.
La sua diminuzione porta ad una diminuzione del riassorbimento di acqua. Abbiamo bevuto troppo e quindi
eliminiamo più aqcua.
(mostra lucido) Adesso vediamo in questa figura in alto come varia la percentuale filtrata di sodio che resta
dentro il tubo. All’inizio, a livello del glomerulo, abbiamo 100 unità di sodio, 100%. Abbiamo detto che alla fine
del tubulo contorto prossimale c’è già una caduta: il 65% è già stato riassorbito. Poi abbiamo, nell’ansa di
Henle, il primo tratto dove il sodio non passa perché nella branca discendente non passa, quindi la quantità di
sodio rimane costante, mentre nella branca ascendente si ha un’ulteriore caduta con ulteriore riassorbimento
di sodio. Poi nel dotto collettore corticale e midollare il sodio continua a diminuire perché c’è un continuo
riassorbimento. Quindi il sodio viene riassorbito lungo tutto il nefrone tranne che nella parte discendente
dell’ansa di Henle.
Vediamo ora cosa succede per l’osmolarità e la quantità di acqua. All’inizio del nefrone noi abbiamo per ogni
minuto 125 millilitri di acqua nel filtrato glomerulare. Di questi 125 milliltri nel tubulo prossimale noi abbiamo
una riduzione da 125 a 44, quindi una riduzione notevole perché c’è stato riassorbimento di amminoacidi,
eccetera e quindi l’acqua segue, e quindi noi perdiamo un’equivalente di acqua. Però il liquido, l’osmolarità è
sempre 300, in realtà 288, e rimane costante fino all’ansa di Henle. Quindi nel primo tratto c’è la caduta del
liquido da 120 a 44, ma è mantenuta l’osmolarità. Nella branca discendente dell’ansa di Henle vedete che la
quantità di acqua passa da 44 a 25, per ritornare poi qui a scendere fino all’inizio del dotto collettore. Adesso
vediamo cosa succede qua: per quanto riguarda l’osmolarità abbiamo detto che c’è un aumento fino a 1400,
una caduta a iposmolarità che continuerebbe fino alla fine quando arriviamo a una osmolarità intorno ai 50 se
succede qualcosa e sennò fino a ritornare a 1400. Ora vediamo meglio che cosa succede qua in termini di
osmolarità e di quantità totale di acqua: quello che succede qui è sotto l’azione dell’ADH. (mostra lucido)
Massimo di ADH, ho questa curva; minimo, ho quest’altra. Se manca ADH non c’è riassorbimento, quindi c’è
un ulteriore riassorbimento di sodio che abbassa l’osmolarità e la quantità di acqua che eliminiamo è molto
bassa. Se invece abbiamo ADH in quantità massima, voi vedete che qui l’osmolarità aumenta fino a arrivare a
300, ma la quantità di acqua che eliminiamo è di soli 0,2 millilitri, quindi una quantità minima. Detto in termini
assoluti, noi possiamo dire che fino a quel punto della biforcazione abbiamo quello che si chiama un
riassorbimento obbligatorio di acqua che avviene indipendentemente dalla regolazione che si aggiunge a
questa quantità d’acqua. Quindi noi abbiamo l’88% di acqua che viene riassorbita obbligatoriamente e poi
abbiamo un 12% di riassorbimento di acqua che è variabile, sotto l’influenza di ADH. Quindi vuol dire che la
quota che noi possiamo regolare è del 12%. Se noi calcoliamo che il filtrato giornaliero è di 180 litri, il 10%
sono 18 litri, il 12% sono 23 litri. Ecco spiegato il numero nella prima diapositiva, che noi possiamo eliminare
un massimo di 23-25 litri. Perché i 23-25 litri sono il 12% del filtrato. Se noi beviamo oltre i 23 litri il rene non li
può eliminare e abbiamo l’intossicazione da acqua. Quando succede questo fenomeno della diuresi di 25 litri?
Normalmente per urinare 25 litri bisogna bere 25 litri di acqua, cosa che non succede perché questi limiti sono
ampiamente superiori alle quantità normalmente assunte. Come per il sodio i limiti sono 25 grammi, ma noi
arriviamo a un massimmo di 10-15 grammi.
Però ci sono malattie dove ADH non viene prodotto. Un individuo cade, batte la testa, si fa una lesione
dell’ipotalamo nella zona dove si produce l’ADH e l’ormone non si produce più. Allora si ha una profusa perdita
di urine. L’individuo ha sete, beve, elimina urina e così via. Questo si chiama diabete insipido. Diabete vuol
dire che l’individuo urina molto. L’individuo può urinare molto per un eccesso di zucchero nelle urine o per
mancanza di ormone. Non manca insulina, ma l’ormone. Nel diabete mellito l’urina è dolce, i medici una volta
la assaggiavano per sentire se era dolce o salata, invece nel diabete insipido l’urina non è dolce. A questo
punto ci interessa sapere perché nel diabetico, quando perdo zucchero, c’è un aumento della diuresi. Questo
perché dei 180 litri filtrati, se il glucoso è normale e viene riassorbito, viene riassorbita la componente di acqua
legata al riassorbimento, ma se rimane nel tubulo una quantità di glucoso in più, quella si trattiene la sua
acqua e quindi, assieme all’eliminazione del glucoso, c’è anche l’eliminazione del’acqua corrispondente.
Quindi il glucoso che patologicamente si trova intrappolato nel tubulo agisce da diuretico. Si chiama “diuresi
osmotica” e ci sono dei diuretici che si somministrano ai pazienti che si basano sullo stesso principio. Si
somministrano sostanze le quali filtrano e non vengono riassorbite e, andando nelle urine, trascinano la
corrispondente acqua. Naturalmente il diabetico, oltre a urinare molto, a urinare glucoso, ovviamente ha sete,
quindi beve di più e poi ha altri motivi per avere fame perché non consumando glucoso, non cosumando
proteine, dimagrisce e ha un senso di insoddisfazione di cibo che lo porta a mangiare di più.

Comunque torniamo al rene. La regolazione che abbiamo visto ora dell’osmolarità è perfetta, noi manteniamo
costante il liquido dal punto di vista osmolare, però questo spesso va in conflitto con la regolazione del volume
nel senso che noi potremmo, per esempio, provare a trattenere acqua per mettere in bilancio l’osmosi ma
potremmo avere un’espansione del volume. Allora, nella lezione di domani vedremo che c’è un meccanismo
che regola il volume ma che, mettendo a posto il volume, scompenso l’osmolarità. In certi casi le due cose
vanno accoppiate, in certi casi vanno in conflitto, dove c’è un aggiustamento. In condizioni fisiologiche questo
si ricompensa bene, in condizioni patologiche si possono avere certe difficoltà. Quindi io direi che per oggi ci
fermiamo qui e domani cominceremo con l’omestasi di volume.
Ciao, vi invio la lezione di fisio del 28 aprile
Elena codognotto

Fisiologia della respirazione

Prof. Montarolo 28 aprile 2004

Efficienza respiratoria

L’aria che entra nel sistema respiratorio partecipa agli scambi respiratori…
Secondo il modello respiratorio noi possiamo ventilare più o meno lo spazio alveolare
La ventilazione alveolare è uguale alla ventilazione totale meno la ventilazione dello spazio morto
A seconda di come noi ventiliamo possiamo distribuire in modo diverso l’aria nei due
compartimenti
Noi potremmo ventilare dedicando esclusivamente l’aria introdotta allo spazio morto, il che è una
ventilazione insufficiente agli scambi respiratori
Possiamo aumentare la respirazione aumentando il volume corrente, aumentando frequenza o
entrambi.
Se aumentiamo esclusivamente il volume corrente, non cambia la ventilazione dello spazio morto,
ma cambia la respirazione dello spazio alveolare.
Se invece aumentiamo la frequenza, corriamo il rischio di aumentare sì la ventilazione dello spazio
alveolare, ma necessariamente aumentiamo anche la ventilazione dello spazio morto.

Facciamo degli esempi numerici:

In una situazione fisiologica, con un normale spazio morto, una frequenza di 15/min, con un
volume corrente di 500 ml, la ventilazione totale è di 7500ml, il volume morto è 150 ml, la
ventilazione alveolare risulta essere uguale a 5250 ml
A partire dalla situazione fisiologica possiamo ora variare lo spazio morto, ad esempio
aumentandolo; possiamo avere uno spazio morto di 500 ml (ovviamente questo paziente ha un tubo
attaccato alla bocca) , e se facciamo tutti i conti vediamo qual è la ventilazione dello spazio morto.
Tornando alla situazione normale, se aumentiamo la frequenza, possiamo ridurre il volume corrente
e avere la stessa ventilazione totale di prima, ma tutta l’aria introdotta va a ventilare lo spazio
morto: questa sarà una respirazione inefficiente…

Quando facciamo un esercizio fisco, l’aggiustamento tra frequenza respiratoria e volume

corrente è automatico ed è il più efficiente possibile

È molto importante osservare come respira un paziente…

Ad esempio se un soggetto arriva in ospedale con una presunta frattura costale, avrà una
respirazione molto frequente e superficiale, perché ha male, ma potrebbe essere in ipossia…

Eterogeneità della ventilazione

La ventilazione non è uniforme: se noi dividiamo in piccoli pezzettini il polmone vediamo che per
unità di pezzettino, non abbiamo lo stesso numero di molecole d’aria che arrivano.
Il caso più manifesto di alterata omogeneità si ha quando il polmone è in posizione eretta, quando si
è seduti, in piedi, ma la ventilazione non è omogenea nemmeno quando siamo supini, o su un lato…
Parti diverse del polmone per unità di peso non ricevono lo stesso quantitativo di aria al minuto
Per dimostrare questa non omogeneità prendiamo un soggetto, gli facciamo respirare dell’aria con
xeno radioattivo.
Poi lo mettiamo in un contatore di radiazioni e vediamo quanta radioattività c’è all’apice, quanta
alla base… l’entità della radioattività è ovviamente proporzionale alla ventilazione… a questo punto
possiamo costruire un grafico dove mettiamo in relazione la posizione del polmone e la ventilazione
nell’area specifica: osserviamo che in un soggetto in posizione eretta la ventilazione è molto
maggiore alla base che non all’apice…
Le cose cambierebbero se ci mettessimo a testa in giù: la ventilazione sarebbe molto maggiore
all’apice e le ragioni sono di carattere meccanico.

Meccanica respiratoria

La meccanica respiratoria è costituita dall’analisi delle forze che intervengono nell’atto respiratorio

Analizziamo un semplice atto respiratorio , un respiro normale, dove con il termine normale
intendiamo a riposo, dove il volume corrente è 500 ml e la frequenza è 15, dove si consumano 250
ml di ossigeno al minuto.

Normalmente l’inspirazione è attiva mentre l’espirazione è passiva: nella fase attiva accumuliamo
energia, che possiamo utilizzare nella fase espiratoria

È possibile invertire questa situazione: rendere passiva l’inspirazione e attiva l’espirazione, ma in

questo caso parliamo di una respirazione non normale.
Se facciamo uno sforzo fisico l’inspirazione continua ad essere attiva , ma diventa attiva anche
l’espirazione, perché non bastano le forze che abbiamo accumulato nella fase attiva del ciclo
respiratorio per garantire un atto espiratorio efficiente.
In un normale ciclo respiratorio… il sistema parte dalla sua posizione di riposo, in cui il volume
polmonare coincide con la capacità funzionale residua (CFR) , volume che in vivo si ha alla fine di
un’espirazione normale, è il volume di riposo che ha un cadavere (3 l)
Se non intervengono delle forze il sistema non si muove.
Per respirare usiamo dei muscoli.
I muscoli inspiratori sono normalmente il diaframma e i muscoli intercostali esterni, in caso di
inspirazione marcata usiamo dei muscoli accessori (scaleno…)
Normalmente l’espirazione è passiva: non intervengono muscoli.
Possono intervenire quando l’espirazione diventa attiva: usiamo i muscoli addominali e gli
intercostali interni.

I muscoli inspiratori allargano la parete del torace (struttura che avvolge il polmone)…

Il sistema respiratorio è costituito dalla parete toracica e dal polmone, fatto dalle vie aeree e dallo
spazio alveolare.
Esiste poi una cavità virtuale tra la parete toracica e il polmone, che si chiama spazio pleurico
Il torace è rivestito al suo interno dalla pleura parietale, il polmone a sua volta è rivestito da quella
viscerale: queste due pleure servono a lubrificare il continuo contatto mobile che esiste tra parete
toracica e polmone e fanno sì che il polmone si adatti perfettamente alla parete toracica.
Le pleure secernono un liquido viscoso che facilita questo processo di lubrificazione e di adesione.

Le pressioni

All’esterno del sistema esiste la pressione barometrica Pbs che dipende da dove ci troviamo rispetto
al centro di gravità.
Noi la calcoliamo sempre a livello del mare dove è 760 mmHg. Pbs = 760 mmHg
All’interno del polmone vi è una pressione endopolmonare o pressione alveolare Pa

Nel cadavere, con le vie aeree pervie, la pressione alveolare è esattamente uguale alla pressione
barometrica: il sistema è fermo.
Se vogliamo far entrare aria dobbiamo diminuire la pressione interna o aumentare la pressione
esterna.

Nello spazio virtuale esiste una pressione pleurica. Ppl

Il gradiente di pressione a cavallo delle vie aeree è dato dalla differenza tra la pressione alla bocca
meno la pressione alveolare Pm - Pa
La pressione transpolmonare è data dalla differenza di pressione tra la pressione endoalveolare e
la pressione pleurica Pa - Ppl
Questa differenza di pressione fa aumentare o diminuire il volume polmonare: è una pressione
transmurale (differenza tra interno ed esterno)
Poi esiste una pressione transtoracica, a cavallo della parete toracica, data dalla differenza tra la
pressione pleurica meno la pressione barometrica. Ppl - Pbs

Infine abbiamo la pressione transmurale del sistema respiratorio (respiratory pressure), data
dalla differenza della pressione alveolare meno la pressione barometrica.

Prs = Pa - Pbs

L’atto respiratorio
Dobbiamo perturbare il sistema
Dobbiamo vincere le forze che tengono il sistema a riposo con i muscoli inspiratori
In questo sforzo consumiamo ossigeno (circa il 5% di quello totale consumato)
Dobbiamo vincere le forze di natura elastica della parete toracica e del polmone e poi le forze di
natura viscosa , resistiva, che si instaurano quando c’è un movimento (la viscosità del mezzo: la
deformazione del parenchima e la resistenza al flusso).
In posizione di riposo Pa - Pbs = 0, non c’è gradiente, quindi non c’è flusso…
Nello spazio pleurico c’è un gradiente di –4…
La pressione transpolmonare vale 4 (esterno è 0 l’interno è –4)
La pressione transtoracica è –4
La pressione respiratoria è 0

I muscoli aumentano il volume della parete toracica e determinano la negativizzazione della

pressione pleurica che a sua volta fa variare la pressione intrapolmonare.
Durante l’inspirazione la pressione intrapolmonare varia: 0,-1,-2,0,-2,-1,0
Nello spazio pleurico, in corrispondenza alla pressione interna abbiamo: -4,-6,-8,-10,-8,-6,-4
In massima inspirazione abbiamo –10 nello spazio pleurico e 0 nello spazio alveolare…
Rilasciando i muscoli la pressione alveolare diventa più positiva e l’aria può uscire.

All’inizio dell’inspirazione la pressione alveolare è 760, gradiente zero.

Dobbiamo negativizzare l’interno del polmone, che poi piano piano alla fine dell’inspirazione,
avendo introdotto 500 ml di aria, ritorna ad avere pressione uguale a zero.
Nell’espirazione avviene esattamente l’inverso:la pressione diventa maggiore nell’alveolo rispetto
alla bocca.
La pressione pleurica diventa più negativa, il gradiente di pressione aumenta… nell’inspirazione.
Nell’espirazione ho il movimento inverso.
L’accoppiamento meccanico tra parete toracica e polmone fa sì che il polmone possa espandersi
seguendo la parete toracica quando questa viene allargata dai muscoli inspiratori.
Se non ci fosse questo accoppiamento meccanico il polmone non potrebbe espandersi. (e avremmo
pneumotorace)

Accoppiamento meccanico

Normalmente lo spazio pleurico a riposo è –4 (non sono –4 mmHg, ma la pressione pleurica viene
misurata in cm d’acqua: si usa la colonna di acqua perché le variazioni sono minime e se usassimo
il mercurio non le vedremmo… possiamo misurare la pressione pleurica in due modi: immettiamo
una sonda nello spazio pleurico, bucando dall’esterno la parete toracica e fermandomi tra la pleura
parietale e quella viscerale, stando quindi nello spazio virtuale, oppure mandiamo la sonda
nell’esofago: l’esofago è normalmente chiuso e ha una parete sottile che sente la pressione esterna,
la pressione pleurica, non sono numericamente uguali: la sonda nello spazio virtuale misura –5, il
palloncino esofageo misura –4, ma la parete è molto fedele alle oscillazioni)…
In questa condizione di risposo il volume pari a 3l è mantenuto tale dalla pressione transmurale =
4cm d’acqua (gradiente di pressione tra interno 0 e esterno –4)

Nello pneumotorace abbiamo l’annullamento della pressione transpolmonare, uguaglianza della

pressione pleurica e di quella esterna, quindi collasso del polmone
Abbiamo pneumotorace quando viene bucata la parete toracica oppure quando si rompono gli
alveoli dall’interno, con fuoriuscita di aria.
Noi abbiamo la fortuna di avere due emitorace separati, quindi uno pneumotorace unilaterale
rimane tale (nello pneumotorace bilaterale il paziente non respira, in questo caso bisogna intervenire
negativizzando lo spazio pleurico)
Quando mettiamo in comunicazione lo spazio pleurico con l’esterno l’aria entra perché il polmone
lascia spazio (l’aria non comprime il polmone!!!) : il polmone collassa e raggiunge il suo volume
minimale di 500 ml (c’è aria perché si intrappola dentro…. Un polmone che ha respirato galleggia,
quello che non ha mai respirato non galleggia in acqua… distinzione tra aborto e infanticidio).
Il torace è compresso: è risucchiato dall’interno, normalmente, perché la pressione transtoracica è –
4, negativa…
Se annulliamo questa pressione (pneumotorace) il torace si espande: il torace e il polmone tendono
a tornare ciascuno al proprio equilibrio di riposo, sono disaccoppiati.

Quando i due sistemi sono accollati, sono accoppiati, nessuno dei due è al suo equilibrio di riposo,
la struttura nell’insieme, però, si trova a un equilibrio di riposo: i due sistemi esercitano forze
elastiche uguali e contrarie… il sistema si stabilizza quando nel polmone abbiamo 3l e non 500 ml e
il torace è un po’ più ridotto del suo volume normale.
Il polmone non è attaccato meccanicamente… è semplicemente la negatività tra i due che tiene uno
attaccato all’altro.

Compliance
Queste forze elastiche sono quantizzabili attraverso la misura dell’inverso dell’elastanza, (data dalla
legge di Hooke): noi non misuriamo l’elasticità ma il suo inverso, cioè quanto il polmone è
distensibile (mettiamo in relazione volume e pressione).
La compliance è la distensibilità.

Misuriamo il volume e la pressione transmurale…

Dato il grafico quando il sistema è più compliante la curva è più flessa a sinistra (poca pressione per
gonfiarlo). Se il sistema fosse più elastico la curva sarebbe più flessa a destra, tenderebbe
all’orizzontale (a quel determinato volume esercita una forza di collasso maggiore).
La distensibilità del polmone varia.
Normalmente un centimetro d’acqua di pressione fa gonfiare il polmone nell’ambito delle
escursioni medie di 100 ml…. Il polmone è molto distensibile.
Curva di compliance del polmone…
Quando il polmone è completamente sgonfiato, fisiologicamente da un’espirazione massimale, nel
suo volume ci sono circa 1,5 l di aria… noi non possiamo arrivare allo 0% della capacità totale, al
massimo con un’espirazione forzata possiamo arrivare al 25% della capacità totale e possiamo
misurare la compliance da qui in su…
Con diversa entità per tutti i volumi fisiologicamente possibili al polmone, il polmone tende sempre
a collassate, ma la forza di collasso è maggiore quando il polmone è più dilatato, è invece minore
quando il polmone è quasi sgonfio.
La forza di collasso elastica esercitata dal polmone è visibile attraverso la transmurale.
In tutte le situazioni fisiologiche il polmone non è mai al suo volume di riposo, perché piccola o
grande c’è sempre applicata al polmone una forza che tende a farlo collassate, portandolo al suo
volume di riposo.
La compliance è data da ΔV/Δp
La curva non è una retta: la compliance varia a seconda del volume… il polmone è più facilmente
gonfiabile per volumi piccoli, diventa più rigido a grandi volumi.
La compliance ci dice qual è lo sforzo fatto dai muscoli…
Per misurarla dobbiamo conoscere la pressione transmurale del polmone (usiamo un palloncino
esofageo) e il volume raggiunto dal polmone (usiamo lo pirometro)
Essendo la misura di una forza elastica, dobbiamo misurare la compliance quando il sistema è
fermo.
Prendiamo il paziente, introduciamo il palloncino esofageo, attacchiamo lo pirometro e misuriamo a
tutti i volumi possibili (a step).
Se la curva è più ripida il polmone è più distensibile, ma questo polmone collassa con minore
energia.
Se la curva tende all’orizzontale il polmone è più rigido.

Ricapitolando:
• il polmone lavora sempre al di sopra del suo volume di riposo ( il volume di riposo
fisiologicamente non lo raggiunge mai)
• la pressione transpolmonare è positiva dal volume residuo fino al 100 % della capacità vitale
ergo il polmone tende sempre a collassate
• l’elasticità polmonare di cui noi misuriamo l’inverso è data dalle forze elastiche, queste sono
costituite dalle fibre elastiche propriamente dette e dalla tensione superficiale (la tensione
superficiale si esercita all’interfaccia aria-acqua a livello alveolare… ogni alveolo tende a
collassare)
l’unico modo nel polmone per eliminare l’interfaccia aria-acqua è insufflare soluzione salina… in
questo caso la curva di compliance sarebbe più ripida: la distensibilità sarebbe maggiore, in quanto
meno forze elastiche tenderebbero a far collassare il polmone (avremmo eliminato la tensione
superficiale)
FISIOLOGOIA 30 04 2004 Strata

Ancora sulla regolazione del pH

Abbiamo detto che per variare il pH è sufficiente variare il rapporto tra numeratore e denominatore
nella formula che lo definisce, ovvero basta variare uno dei due fattori in modo opportuno.
A volte però uno dei due non è modificabile:
Ad es. se abbiamo una acidosi respiratoria in condizioni di edema, o se gli scambi gassosi sono
impossibilitati ( il famoso sacchetto attorno al collo) non possiamo compensare variando la
fuoriuscita CO2: l’unico modo per riequilibrare il rapporto alterato è sfruttare la capacità del rene di
variare la secrezione degli ioni bicarbonato. La regolazione è in questo caso unicamente a carico del
rene.

Quando l’organismo è in acidosi o alcalosi, varia la regolazione anche dell’eliminazione di acidi e

basi organiche deboli .
Gli acidi nel lume si dissociano in anione e idrogenione. Il grado di dissociazione dipende dal pH e
lo ione risultante dalla dissociazione non diffonde attraverso la membrana mentre l’acido (o la
base) indissociato può diffondere, in quanto liposolubile. Possiamo affermare che la quantità di
sostanza che viene assorbita dipende dal pH del lume.
Se vogliamo aumentare l’eliminazione di un acido o una base debole, o se al contrario vogliamo
massimizzarne il trattenimento, possiamo agire anche farmacologicamente variando il pH,
spostando l’equilibrio della reazione di dissociazione.
Es. Questo meccanismo era molto sfruttato nella terapia dell’avvelenamento da barbiturici (oggi
meno frequente per la quasi completa scomparsa di tali farmaci dal mercato): spostare la
reazione verso la dissociazione degli acidi faceva sì che i barbiturici stessi non fossero
trattenuti e venissero eliminati più in fretta.
Es. Lo stesso principio della variazione del pH in relazione alla quantità di sostanza assorbita o
eliminata viene sfruttato in farmacologia per la produzione di farmaci che possano agire il
più a lungo possibile.
OMEOSTASI DEL POTASSIO

Tra i vari ioni la cui omeostasi è regolata a livello renale, sostanzialmente con gli stessi principi e
meccanismi di base che abbiamo descritto per il Na, il K è molto importante in quanto una
variazione anche minima della sua concentrazione extracellulare può portare a situazioni
patologiche gravi e d’altro canto patologie varie possono portare ad una variazione nell’equilibrio
osmotico di questo ione con peggioramento del quadro clinico.

Concentrazioni del potassio e proprietà elettriche delle membrane eccitabili

Abbiamo già visto, nella fisiologia delle membrane eccitabili, che il K+ regola la differenza di
potenziale ( ddp) cellulare in funzione del suo gradiente di concentrazione 1 , secondo la legge di
Nerst. Data la sua scarsa concentrazione nell’ambiente extracellulare, basta una piccola variazione
assoluta per provocare pesanti modificazioni percentuali e quindi per modificare drasticamente il
rapporto interno/ esterno, e con esso le caratteristiche di eccitabilità della cellula.
E’ errato pensare che l’aumento di K+ extracellulare causi una iperpolarizzazione, limitandosi a
considerare che un aumento di cariche positive al di fuori della membrana- in un contesto di
positività preesistente- aumenti ulteriormente la ddp ( cellula iperpolarizzata e meno eccitabile)
Innanzitutto l’aumento di K è un aumento di SALI di potassio ( quindi lo ione positivo “in più” è
accompagnato da una carica negativa) e soprattutto dobbiamo ricordare che la ddp è calcolata in
relazione alle concentrazioni ioniche intra ed extra- cellulari in base alla LEGGE DI NERST con
costante uguale a 61,5 alla temperatura corporea:

= 61,5 ⋅ log
[K ]extra
E K
[K ]int ra
da cui in condizioni fisiologiche si ha
1
E K = 61,5 ⋅ log 30 = −90mV
Se il potassio extracellulare aumenta ( es da 1 a 3) abbiamo un nuovo valore per la formula
3
E K = 61,5 ⋅ log 30 = −61,5mV
Si è ottenuta una depolarizzazione: l’aumento della concentrazione extracellulare del potassio
causa una ipereccitabilità delle cellule eccitabili ( nel tessuto eccitabile del cuore, ad esempio
questo può portare più facilmente alla formazione di extrasistoli, fibrillazioni…).

I meccanismo renali dell’omeostasi del K+

Ancora una volta l’omeostasi dipende dal controllo della eliminazione dello ione, e risulta quindi
essere di competenza del rene.
A livello intracellulare, dove abbiamo come detto la maggiore concentrazione di potassio,esiste una
modulazione delle quantità di K+ in entrata e in uscita, ad opera di vari ormoni tra cui insulina,

1
Il potassio è molto concentrato all’interno delle cellule e scarsamente presente nell’ambiente extracellulare, in un
rapporto di circa 30. Il principale responsabile di questo gradiente è la pompa Na/K delle membrane cellulari,
adrenalina, aldosterone, e degli idrogenino ( ancora una volta quindi ritroviamo il pH come fattore
importante nelle regolazioni cellulari e omeostatiche)

L’azione del rene.

Il K+ filtra liberamente attraverso la membrana di ultrafiltrazione del glomerulo dai capillari alla
capsula di Bowmann.
Il 50% del K+ viene riassorbito passivamente nel tubulo contorto prossimale sfruttando i gradienti
di concentrazione creati dall’assorbimento attivo del Na+. Commento [E.A.1]: Verificar
e!!!!!!!!
Il K+ si porta nell’interstizio cellulare creando un gradiente di concentrazione che causa una
secrezione passiva dello ione sia nell’ultima parte del tubulo contorto prossimale, sia nelle branca
discendente dell’ansa di Henle: all’iniziale riassorbimento fa seguito quindi una secrezione nel lume
dei condotti del sistema del nefrone.
Nella parte spessa della branca ascendente abbiamo un nuovo assorbimento.
Quindi:
Riassorbimento 50% passivo tubulo contorto prossimale
40% attivo ansa di Henle, parte spessa

Secrezione porzione rettilinea del tubulo prossimale

Parte discendente ansa di Henle

Escrezione riguarda meno del 10% del K+

Il punto chiave della regolazione omeostatica è però nei processi che hanno luogo nella parte
corticale del dotto collettore, dove ritroviamo meccanismi di riassorbimento e secrezione bilanciati
in funzione delle condizioni e delle esigenze dell’organismo. Nel caso particolare del potassio, è il
meccanismo di secrezione che gioca un ruolo fondamentale nella regolazione omeostatica 2 .
In questa zona del dotto collettore sono presenti cellule particolari, le cellule principali della
porzione corticale del dotto collettore su cui agiscono i fattori di regolazione omeostatica per il K.3
La concentrazione del potassio in tali cellule è molto alta grazie all’azione della solita pompa
Na+/K+ della membrana basolaterale; il gradiente così creato permette una fuoriuscita passiva dello
ione attraverso canali specifici nella membrana luminale. 4 La omeostasi avviene regolando la
pompa e questi canali specifici: più la pompa è attiva e più potassio sarà eliminato.
L’ingestione con la dieta di molto potassio provoca un aumento della concentrazione plasmatici
dello ione. La corteccia surrenale, sensibile alla concentrazione ematica del Na+, è parimenti
sensibile alla concentrazione di potassio. Per il Na+ abbiamo visto che l’aumento della
concentrazione plasmatica induce una riduzione della produzione di aldosterone, con conseguente
riduzione dell’assorbimento del Na+; anche l’assorbimento del K+ è regolato dall’aldosterone, ma
in modo speculare :
SANGUE SURRENE
dieta ricca di K+ => aumento della concentrazione ematica => aumento della produzione di
RENE
aldosterone => maggiore eliminazione di K +

L’aldosterone agendo sulle cellule principali del dotto collettore è quindi in grado di garantire una
regolazione combinata delle omeostasi del Na+ e del K+.

2
come evidenziato dal fatto che la quantità di potassio nel liquido tubulare e quindi nelle urine è superiore a quella
prevedibile vista la sua scarsa presenza nel liquidi extracellulare, soprattutto in diete ricche di questo ione
3
Su queste stessa cellule agisce anche l’aldosterone per la regolazione dell’omeostasi del sodio
4
Il Na ovviamente compie il percorso contrario
In alcune situazioni di “scompenso”, l’aldosterone si libera indipendentemente dalla concentrazione
di Na+ e K+, ad esempio quando varia il volume plasmatici. Ad esempio in caso di emorragia
abbiamo l’attivazione del sistema renina-angiotensina-aldosterone con aumento del riassorbimento
di Na e di liquidi. L’aldosterone che compensa la carenza di Na+ potrebbe creare però uno
scompenso nella omeostasi del K+, che potrebbe trovarsi ad essere secreto in misura molto
maggiore. Questo in realtà non avviene grazie alla presenza di un meccanismo di regolazione
particolare
In una dieta molto ricca di Na+ come già detto viene modificata la produzione di aldosterone, ma le
conseguenze sulla omeostasi del potassio in relazione alla diminuzione di questo ormone vengono
compensate dalla presenza di un meccanismo di regolazione parallelo per cui:

Aumento Na+ => aumento filtrazione glomerulare di Na+ => aumento riassorbimento nel tubulo
prossimale => aumento flusso urinario => maggiore quantità di liquidi al dotto collettore => il
liquido scorre più velocemente ( = “diluizione nel tempo del K”) => gradiente favorevole alla Commento [E.A.2]: È giusto?
La cassetta qui nn si sente molto
fuoriuscita del K+ dalle cellule bene..

Molte sostanze sono in grado di alterare meccanismi omeostatici del potassio.

Ad esempio i diuretici inducono l’aumento del flusso di pre-urina nel tubulo, e quindi come visto
sopra, a una maggiore eliminazione del potassio ( la cui concentrazione va quindi tenuta sotto
controllo)
Si può avere disregolazione della potassiemia anche nella acidosi metabolica a causa della pompa
che accoppia H+ e K+, ogni azione che varia la concentrazione di H+ si riflette ovviamente anche sul
K+.
 IL METABOLISMO

L’organismo si può paragonare ad una macchina che produce una serie di reazioni chimiche
spendendo l’energia che ricava dalla dieta.
Il primo principio della Termodinamica afferma che l’energia può essere trasformata da una forma
ad un’altra, ma non può essere distrutta.
Il secondo principio afferma che il rendimento 5 di questa trasformazione non è mai il 100%, ma una
parte di questa energia viene degradata,“dispersa”.

Le macchine hanno rendimenti difficilmente superiori al 40%. Anche il rendimento dell’organismo

può essere misurato, sulla base del fatto che tutta l’energia che si sviluppa nel metabolismo si
converte in Lavoro L o in Calore Q: quest’ultima componente è decisamente preponderante e a
riposo arriva ad essere il 98% dell’energia totale. Sulla base di questo, possiamo misurare il
metabolismo del corpo umano attraverso la calorimetria diretta 6 , che dà risultati affidabili in
soggetti normali. Si tratta però di un sistema piuttosto complesso per tempo e attrezzature; si ricorre
allora per gli esami clinici di routine alla calorimetria indiretta, basata sulla misurazione del
consumo di ossigeno. 7
Ad esempio, la reazione di ossidazione del glucosio porta alla produzione di acqua e anidride
carbonica:
Glu + 02 = H20 + C02
Conoscendo la calorie prodotte dall’ossidazione di una singola molecola di glucosio, e misurando il
glucosio ossidato e la quantità di ossigeno utilizzata per tale operazione, posso risalire al calore
complessivamente sviluppato. Supponendo che il soggetto consumi unicamente Glucosio potrei
determinare il suo metabolismo. Il problema è che ovviamente il soggetto non consuma solamente
glucosio, ma anche protidi e lipidi. Poichè però il metabolismo è basato per oltre il 95% su glucidi,
possiamo non prendere in considerazione la componente lipidica e protidica, e ottenere comunque
risultati validi, anche se non rigorosissimi, nelle nostre misurazioni.
Ovviamente i valori registrati per il metabolismo variano in funzione delle condizioni fisiologiche
dell’individuo al momento della misurazione 8

Nel sonno 65 Cal/h

Sveglio a letto 77 Cal/h
Seduto 100 Cal/h
Fermo in piedi 105 Cal/h
Nuoto 500 Cal/h
Salire le scale 1100 Cal/h

5
rendimento = Lavoro ( o Energia utile) / Energia totale
6
il soggetto, a riposo,è posto in una camera isolata dall’esterno da una intercapedine contente ghiaccio. Il calore prodotto
scioglie lentamente il ghiaccio stesso e dalla quantità di ghiaccio sciolto in un determinato tempo è possibile risalire alla
quantità di calore Q ceduta dell’organismo. Similmente, invece di ghiaccio nell’intercapedine possiamo utilizzare acqua
a volume e temperatura noti: on funzione della variazione di temperatura, possiamo risalire al Q ceduto
N.B. caloria cal = quantità di calore necessaria per innalzare di un grado ( da 14.5 a 15.5 ° C ) un cm3 di acqua
Caloria Cal = 1000cal
7
E’ possibile misurare il consumo di ossigeno e da questo valore inferire la quantità di nutrienti che vengono
metabolizzati utilizzando quel quantitativo di O2. Sperimentalmente si misurano le calorie sviluppate dall’ossidazione di
massa determinata – unitaria – delle singole categorie di nutrienti (glucidi, lipidi e proteine); conoscendo le percentuali
di tali nutrienti ingerite, si può risalire alla produzione di Q complessiva
8
soggetto maschile normale di 70 kg
La contrazione muscolare tonica porta ad un leggero aumento del metabolismo, mentre una serie di
contrazioni muscolari soprattutto in sequenza rapida, portano ad aumenti molto più considerevoli.
Il minimo apporto calorico necessario ad un individuo normale che svolga una vita sedentaria si
aggira attorno alle 2000 calorie ( il solo ingerire cibo richiede una spesa energetica quantificabile in
circa 200 calorie, per i meccanismi di assorbimento intestinale di cibo e di secrezione ghiandolare
nel tratto gastro-intestinale).

Dal punto di vista clinico interessa sapere se il metabolismo di un determinato individuo è

fisiologico o patologico. Per fare questo devo azzerare tutte le influenze esterne e pormi in
condizioni “standard”, o basali soggetto digiuno da almeno dodici ore, dopo un pasto regolare
soggetto riposato
registrazione effettuata in un ambiente tranquillo
registrazione a temperatura costante e omogenea

per poter effettuare il calcolo del metabolismo basale.

A questi fini si utilizza uno strumento specifico, costituito da un recipiente a doppia parete che
contiene acqua nell’intercapedine. Nella camera interna è presente una campana rovesciata (
sospesa ad una carrucola )contenente ossigeno puro; la camera interna è collegata con un tubo di
entrata alla bocca del soggetto, attraverso il quale egli può inspirare l’ossigeno puro contenuto nella
campana. Il flusso espiratorio è raccolto da un secondo tubo che connette la bocca del paziente alla
campana attraverso un filtro chimico in grado di assorbire la CO2 espirata, mentre l’O2 espirato va a
confluire nella riserva di O2 della campana, rendendosi disponibile per una nuova inspirazione. Ad
ogni atto respiratorio varia quindi la quantità di O2 contenuto nella campana, che quindi si abbassa
ad ogni inspirazione e si alza ad ogni espirazione. Le oscillazioni della campana possono essere
registrate su un grafico.
Il soggetto viene fatto respirare per un determinato tempo ( es 10 minuti) trascorso il quale viene
calcolato sul grafico il dislivello di O2 , indice dell’ossigeno consumato.
A questo punto conoscendo l’equivalente calorico medio dell’ossigeno in una persona normale,
moltiplicandolo per la quantità di ossigeno consumata, posso ottenere il valore medio del
metabolismo del soggetto in esame.

Per una maggiore precisione però dovrei calcolare l’apporto del metabolismo glucidico, protidico e
lipico al metabolismo totale e utilizzare in modo proporzionale i coefficienti calorici dell’ossigeno
in relazione ai tre componenti della dieta. Questo è possibile indirettamente calcolando il quoziente
respiratorio :

quoziente respiratorio = O 2

CO 2
un valore =1 è indice di un metabolismo unicamente glucidico, quindi in condizioni normali il
quoziente respiratorio darà valori <1. Tenendo conto del valore del coefficiente come fattore di
correzione di può calcolare con precisione il consumo di ossigeno ( ovvero moltiplicando il valore
misurato sperimentalmente per il coefficiente respiratorio del soggetto).

Il valore di metabolismo calcolato ( in calorie) deve essere rapportato al soggetto in esame per poter
essere definito normale o patologico ( ovvero è importante definire il metabolismo in funzione del
fenotipo). Per fare questo ci si riferisce alla superficie corporea. Essa può essere calcolata con una
buona approssimazione calcolando peso e statura. La quantità di calorie prodotta viene quindi posta
in relazione alla superficie ; è questo dato ad avere valore clinico e discriminativi, quello che può
essere confrontato con i valori standard tabulati per il soggetto medio di quel sesso con quella età…
Il metabolismo si esprime come variazione percentuale rispetto al valore di riferimento( il
valore fornito sulla tabella rappresenta il 100%),
 es da tabella otteniamo un valore di riferimento di 40 calorie/m2 ;
il valore misurato è di 46 calorie/m2, che rappresenta quindi il 115% del valore
ottimale. Vale a dire, esiste una variazione positiva del 15% rispetto ai valori
standard. Tale situazione è espressa con “metabolismo di +15”

Se il valore misurato coincide esattamente con il valore riportato nelle tabelle, al metabolismo verrà
attribuito il valore 0 ( soggetto normale).
Se il metabolismo è ridotto, ad esso verranno attribuiti valori negativi, e positivi se invece risulta
essere aumentato rispetto alla media.

Di fatto, un valore di +10 è considerato normale: nella norma il metabolismo è leggermente più alto
di quanto previsto dalle tabelle.
 Lezione di fisiologia del 3 maggio 2004 – prof. Montarolo -

La scorsa volta abbiamo visto la meccanica respiratoria e in particolare ci siamo incamminati nella
analisi della compliance vale a dire della relazione che esiste tra volume e pressione ; è una
caratteristica statica , deve essere misurata quando il sistema è fermo ed è l’inverso dell’elasticità.
La compliance dice quanto una struttura è distensibile ed è esprimibile graficamente con una curva
della compliance del polmone che ci dice che il polmone non è mai in condizioni fisiologiche a
riposo .
A riposo la pressione transpolmonare dovrebbe essere zero ed è zero a un volume di mezzo litro
cioè il 10 % della capacità totale che assumiamo pari a 5 litri: il polmone è a riposo al volume
minimale di mezzo litro.
Normalmente noi respiriamo a partire dal volume residuo e non minimale e allora questo polmone
esercita una pressione a volume residuo piccola pari a questo segmentino , che tende a fare tornare
il volume del polmone da dovunque esso si trova a qui.
Quale è la forza necessaria per spostare il polmone lungo i suoi volumi possibili ?
Basta leggere lungo l’asse delle pressioni .
I muscoli respiratori devono fare almeno 30 cmH2O per portare il volume del polmone al 100%
della sua capacità totale .
Parte del lavoro che i muscoli respiratori fanno per insufflare al massimo il polmone è costituita da
questi 30 cmH2O necessari per distendere la struttura elastica del polmone .
Quali sono le forze responsabili di questa tendenza del polmone a ritornare al volume minimale?
Forze elastiche di cui noi ne misuriamo l’inverso in quanto l’elasticità è molto piccola e la
distensibilità molto grande: è una questione di comodità .
Il polmone si trova sempre al di sopra il volume di riposo quindi la pressione transpolmonare che
registriamo è sempre positiva : è un pallone sempre gonfio pur avendo vari volumi è sempre gonfio
quindi la pressione transmurale deve essere positiva.
Il polmone quindi tende sempre a collassare .
Altra cosa molto importante è la tensione superficiale .
In questo vecchissimo esperimento qualcuno a voluto insufflare anziché con aria con soluzione
salina il polmone quindi non c’è più l’interfaccia aria acqua e questo polmone stranamente diventa
più distensibile. Stando così le cose uno potrebbe dire che respirare acqua piuttosto che aria è più
facile ma nella realtà le cose non sono così perché la realtà implica altri fattori.
Questa curva di compliance è fatta sul polmone non di uomo ed è su polmone escisso rispetto alla
precedente fatta sul polmone in toto presenta due cose straordinarie.
Innanzitutto questi punti sono i volumi a cui è stato insufflato il polmone ed è stata misurata la
pressione transmurale : per gonfiarlo un minimo è difficilissimo infatti questo polmone sembra
rigidissimo dopo di che superato un piccolo volume parte e sale .
Quando lo desuffluo percorro un altro andamento del fenomeno detto isteresi che nel polmone in
toto si vede molto meno pur essendoci. L’isteresi ci interessa dal punto di vista fisico e non clinico.
L’isteresi nel polmone insufflato con soluzione salina ( a differenza del polmone escisso insufflato
con aria ) non c’è praticamente più ; quindi l’isteresi è dovuta ad un qualcosa legato all’interfaccia
aria-acqua .
Nelle forze che interessano la compliance polmonare molto importanti sono le forze di tensione
superficiale e anche i tessuti elastici propriamente detti fibre di elastina , fibre di collagene ect.
Il problema della tensione superficiale è molto importante per la pratica medica : qui viene ripetuto
il concetto ossia che quando insuffliamo aria il polmone è meno distensibile rispetto a quando
insuffliamo acqua.
La tensione superficiale si sviluppa in qualsiasi interfaccia aria – liquido e sta ad indicare una
proprietà del liquido.
Allora voi dovete immaginare degli alveoli come delle bolle sferiche rivestite di liquido che
tendono ad assumere il volume più piccolo perché il liquido che lo bagna tende ad assumere il
volume più piccolo.
Milioni di alveoli sono insufflati quindi c’è una forza non trascurabile che tende a ridurre il volume
degli alveoli e quindi il volume del polmone.
Questa di per sé è una forza molto grande e madre natura ha sviluppato un sistema respiratorio tale
solo a patto di ridurre questa tensione spalmando nel liquido che bagna un riducente che abbassa la
tensione superficiale che è il surfattante : un tensioattivo un po’ particolare .
La legge di Laplace descrive il comportamento delle bolle e quindi dei nostri alveoli che in assenza
di tensioattivo non potrebbero coesistere con volumi diversi .
Il tensioattivo non soltanto riduce la tensione superficiale ma permette la coesistenza di alveoli di
volumi diversi .
Due alveoli con volumi diversi hanno pressioni diverse descritte dalla legge di Laplace per cui se i
due alveoli fossero in comunicazione uno si svuoterebbe nell’altro.
La presenza del surfattante – prodotto come vi ho già detto da un tipo di cellule alveolari- permette
a questi alveoli di volumi diversi di coesistere non solo perché riduce la tensione superficiale –
perché questo è caratteristico di tutti i tensioattivi- ma anche perché la tensione superficiale varia
con l’area nella quale è spalmato il tensioattivo .
Quest’ultima caratteristica è rilevata attraverso l’esperimento con la bilancia di superficie.
L’alveolo può essere piccolo o grande a seconda che il volume sia piccolo o grande : ciò che cambia
è la superficie dell’alveolo quindi a parità di molecole di tensioattivo dove volume piccolo sarà più
concentrato e dove è grande lo sarà meno.
Se usassimo il sapone come tensioattivo non importerebbe la concentrazione mentre con il
tensioattivo biologico le cose non sono così perché dove il tensioattivo è più diluito si ha una
tensione diversa di dove meno diluito . Questo si è capito con la bilancia di superficie .
La tensione superficiale è una forza intermolecolare che si misura con questo strumento.
La cosa principale di questo strumento è una striscia di platino che è appoggiata sulla superficie del
liquido e sta a bagno un pochino e le molecole d’acqua intorno si incurvano ; quindi per staccare la
striscia di platino ci va una certa forza .
Se io sulla striscia di platino non metto nulla quindi lascio solo acqua la forza X vale 10 parti di
Newton ; se aggiungo il detersivo sulla superficie è più facile staccare la striscia quindi forza ridotta
a5N.
La cosa straordinaria del surfattante è che il valore della tensione superficiale varia a seconda della
sua concentrazione sulla superficie d’acqua : la nostra striscia di platino è a bagno in una vaschetta
e io posso variare la superficie dell’acqua a contatto con la mia striscia con una sorta di spazzola
aderente alla superficie che si può avvicinare o meno alla striscia .
Se si sposta la barriera avanti e indietro si varia la concentrazione del tensioattivo .
Se uso un sapone spostando la barriera il valore della tensione superficiale rimane sempre la stessa
invece se uso il surfattante a seconda di come è concentrato ha un valore diverso.
Quando la sbarra è molto vicina alla striscia di platino la tensione è molto bassa ; quando l’area
aumenta la tensione è più alta di prima. Dal valore minimo a massimo di superficie percorro una
curva che è diversa da quella percorsa passando da un valore massimo a uno minimo : ed ecco
l’isteresi. Mentre insuffluo passo da alveolo piccolo a grande ho un percorso mentre quando
desuffluo ho un altro percorso : l’isteresi polmonare.
La causa dell’isteresi polmonare è legata alla struttura molecolare del surfattante .
Posso avere la presenza di alveoli a volumi diversi senza che uno si svuoti nell’altro perché la
pressione dell’alveolo più piccolo sarà uguale a quello più grande perché varia la tensione
superficiale .
Il surfattante non è l’unico fattore che contribuisce la coesistenza di alveoli di diverse dimensioni
perché c’è anche l’interdipendenza alveolare .
Allora qui è rappresentato che cosa fa il surfattante : aumenta la compliance - questo lo farebbe
qualunque tensioattivo- rendendo il polmone meno rigido ; favorisce la stabilità alveolare
promuovendo la coesistenza di alveoli di dimensioni diverse e in ultimo riduce la probabilità di
aumento della superficie liquida sull’alveolo – fattore protettivo contro l’edema - .
Tutto questo non ha solo una importanza nella meccanica polmonare ma anche quando parleremo
del circolo polmonare.
Il surfattante fa si che l’alveolo rimanga secco , ossia il velo liquido che lo bagna è presente ma
molto piccolo e deve essere tale perchè se il velo liquido che bagna l’alveolo si ispessisce si ha
l’edema polmonare. Analizzando il circolo vedremo che madre natura ha messo un sacco di fattori
protettivi contro questa terribile situazione.
Il surfattante ha una importanza medica perché vi è una patologia che è espressa con la seguente
sigla IRDS e capita agli infanti immaturi ; come vedete dallo schema il surfattante comincia a
comparire alla ventitreesima settimana – ossia al sesto mese -.
Il neonato che nasce al sesto mese non riesce da solo a respirare perché non ha il tensioattivo
biologico che gli consente di abbassare la tensione superficiale e non ha ancora i muscoli respiratori
sviluppati tali da espandere il polmone e quindi va in anossia .
Viene aiutato a respirare artificialmente per mezzo di una pompa fino al settimo ottavo mese in cui
incomincia a respirare autonomamente perché in grado di produrre il surfattante da solo .
Come facciamo a misurare in pratica la compliance di un polmone ?
Ci vanno due strumenti : spirometro per misurare i volumi polmonari e un misuratore di pressione
per misurare la transpolmonare messo nello spazio pleurico e nello spazio alveolare.
Noi evitiamo di mettere una sonda nello spazio alveolare facendo assumere gradiente di pressione =
0 però bisogna mettere il palloncino esofageo che permette di misurare la pressione pleurica.
Facciamo respirare al soggetto volumi progressivi che noi misureremo con lo spirometro ; partiamo
da dove vogliamo facendo inspirare mezzo litro alla volta al paziente secondo un andamento a step.
La compliance è una misura statica fatta quando il sistema è a riposo.
Nel passaggio tra inspirazione e espirazione il flusso vale 0 ed il sistema è fermo e la pressione
dell’alveolo sarà 0 .
Questo individuo ha il palloncino esofageo che permette di misurare la P pleurica e prendo il valore
di tale pressione nel passaggio tra inspirazione ed espirazione quando il sistema è a riposo perché
prima e dopo il sistema è in movimento.
Questo modo di misurare la compliance si chiama compliance dinamica siccome il paziente non si
ferma, respira normalmente e registra le sue variabili su uno schermo di computer o su uno
scrivente anche se io prendo i valori in cui il paziente è fermo ossia tra il momento di inspirazione e
espirazione .
Questa che vedete qui è la compliance della parete toracica da sola – volumi polmonari in funzione
della pressione transtoracica differenza quindi tra pleurica ed esterno - quindi per misurare la
compliance toracica bisogna mettere anche il palloncino esofageo.
A che volume del sistema respiratorio il torace è a riposo ?
E’ dove vedete scritto chest 0 ; nel polmone quando il torace è a riposo ci sarebbe il 65% della
capacità polmonare totale assumendo un paziente con 7 litri.
Al di sotto del suo volume di riposo il torace tende ad espandersi e al di sopra tende a collassare ;
mentre il polmone tende sempre a collassare.
Prima di mettere insieme le due curve di compliance - quella del polmone e quella del torace –
raccogliamo le idee sul torace .
La pressione transtoracica è negativa - proprio perché negativa il torace è compresso perché viene
risucchiato dal di dentro- sia a volume residuo che a capacità funzionale residua .
Il volume di riposo del torace è al 65 % della capacità totale del polmone : cioè quando il sistema è
abbastanza espanso.
Osserviamo una P transtoracica positiva sopra questo valore : ad es. al 100% della capacità totale
sia il torace che il polmone tendono a comprimere.
Mettendo insieme polmone e torace si ha la compliance del sistema respiratorio .
Il volume a cui il sistema respiratorio è in equilibrio a livello della linea tratteggiata .
Quando il sistema respiratorio è completamente sgonfiato – vale a dire a volume residuo- tende a
spostarsi da qui a qui spinto soprattutto dal torace perchè la transtoracica è molto grande rispetto
alla traspolmonare che è molto piccola .
La forza toracica agisce e agendo lei diminuisce e fa aumentare la forza polmonare e il sistema si
fermerà quando le due forze sono uguali e contrarie.
Quando il sistema è gonfiato il 65 % della capacità totale praticamente il torace è a riposo e l’unica
forza che agisce è il polmone .
Quando il sistema è gonfio al 100% forza polmonare e toracica collaborano.
Quindi quale è la relazione matematica tra compliance polmonare e compliance toracica ossia la
compliance del sistema ?
L’inverso della compliance totale è uguale alla somma degli inversi delle specifiche compliance -
come le resistenze in parallelo ! –.
Se avete capito quanto ho detto in ormai quasi quattro ore su questo argomento siete in grado di
rispondere a questa domanda : in che condizioni è possibile avere una inspirazione negativa – o
pasiva- e una espirazione positiva – attiva- ?
Sotto la capacità funzionale residua dove per espellere l’aria io comprimo.
La meccanica respiratoria che abbiamo sviscerato ci permetterà di capire perché l’asmatico respira a
volumi grandi il perché lo vedremo più avanti.
Le tre curve viste ossia distensibilità del torace , del polmone e del sistema toraco-polmonare non
hanno lo stesso valore di compliance per tutti i volumi : più il sistema si gonfia e più diventa rigido.
Il valore numerico della compliance per il polmone e per il torace sono 100 cmH2O ; il torace
essendo la somma degli inversi è il doppio.
Qui riassumiamo :
CFR è il volume del sistema respiratorio a riposo ; in questa condizione il torace e il polmone
tendono a ritornare al loro equilibrio di riposo con forze uguale e contraria.
Lo pneumotorace consiste in un disaccoppiamento del polmone e della gabbia toracica perché il
polmone collassa e il torace si espande fino al 65% della capacità totale.
Questa che vedete qui è una precisazione di carattere pratico che dice che ogni sistema respiratorio
deve essere rapportato alla sua specifica situazione volumetrica e si fa questo misurando la CFR di
quello specifico sistema.
Non possiamo fare un paragone tra la compliance di un neonato e di un adulto perché una più
grande e una più piccola .
Il sistema respiratorio funziona male sia che la compliance aumenti – polmone più distensibile- sia
che diminuisca – diventi più rigido -.
La compliance polmonare varia a causa dell’invecchiamento e di enfisema .
Nel paziente in questi casi la compliance del polmone aumenta e anche la CFR aumenta perché se
aumenta la compliance del polmone vuol dire che quel polmone tende a collassarsi meno
facilmente ; il torace che abbiamo lasciato invariato continua a tirare in fuori e il polmone non ha
una forza uguale e contraria per controbilanciarlo se non distendendosi un po’ di più . Quindi le due
forze ( toracica e polmonare ) saranno uguali e contrarie a valore superiore ergo CFR aumentata
significa riduzione della capacità di ventilare : quell’individuo aveva una capacità vitale di 5 litri
adesso ne ha solo più 4 e mezzo – se prima ventilava da 1litro e mezzo a 6 adesso ventila da 4 a 6 !-
questo è tipico nell’invecchiamento e manifesto nell’enfisema.
L’enfisematoso usa per espirare i muscoli espiratori anche se il suo polmone è più distensibile!
L’enfisema è una patologia che consiste nella rottura dei setti interalveolari per cui in sostanza il
polmone diventa più distensibile ma non per questo è più facile respirare .
Ci sono anche casi in cui il polmone diventa più rigido e quindi la compliance diminuisce come la
fibrosi polmonare e l’edema .
La fibrosi è una patologia che si instaura ad esempio per esposizione ad agenti nocivi.
Le compliance alterate del torace sono soprattutto legate a deformazioni scheletriche .
La compliance del torace non può altro che diminuire – ossia il torace diventa più rigido- infatti non
ci sono casi noti di alterazione dovuta a suo aumento.
Ci sono delle situazioni momentanee in cui si ha diminuzione della compliance del torace ad
esempio durante la gravidanza o se l’addome si riempie di liquido peritoneale – ascite-.
Ritorniamo a una vecchia questione : l’individuo in posizione eretta ha una ventilazione non
uniforme ossia per unità di volume a seconda se questo volume si trova all’apice o a metà o alla
base del polmone riceve meno aria.
La ragione è puramente meccanica e capire il perché di una ventilazione non omogenea ci
permetterà di capire il discorso su rapporto ventilazione – perfusione.
Nel polmone in posizione eretta la parte basale è meglio ventilata che la parte apicale .
Questo si applica anche se individuo è sdraiato – supino o su un fianco- perché la parte più bassa e
meglio ventilata della parte più alta.
Per l’anziano la rottura del femore lasciata immobile voleva dire in una percentuale non trascurabile
morte per infezione polmonare perché ci sono zone del polmone con marcata differenza di
ventilazione quindi zone con maggiore probabilità di instaurarsi di una infezione polmonare.
Questa diapositiva che l’apice del polmone è meno ventilato della base del polmone.
Il polmone in posizione eretta pesa e l’effetto del peso cambia le dimensioni della P transmurale . se
il polmone pesa tenderebbe a staccarsi dall’apice , non lo fa ma io vedo l’effetto di questa tendenza
ad andare verso il basso dalla P pleurica che all’apice è – 10 . La P transmurale a livello apicale
nell’alveolo è 10.
Per effetto del peso alla base la P pleurica è ridotta ed è 2.5 e la P transmurale a livello degli alveoli
basali è 2.5 .
E’ più gonfio un palloncino con P transmurale di 10 rispetto a un palloncino con P di 2.5 quindi a
livello apicale voi dovete immaginarvi alveoli grandi che non possono essere ulteriormente
ingranditi se non di poco.
All’apice l’alveolo si può espandere di molto poco e tira dentro meno aria quindi l’apice
dell’individuo in posizione eretta è meno ventilato che non la base .
In sostanza se noi volessimo fare la compliance del polmone nella parte apicale è nella parte finale
della curva dove la curva inizia a piegarsi ed è quindi più rigido , più difficile da espandere rispetto
alla base.
Questo vale per qualsiasi posizione voi assumiate ; a testa in giù si inverte il problema .
 Montarolo, 6 maggio 2004
Fisiologia della respirazione

Prima di affrontare il problema sulla diffusione, riprendiamo il discorso sulla composizione

dell'aria alveolare in particolare quei gas che servono al processo di arterializzazione del sangue,
cioè O2 e CO2. Mediamente si dà un valore di 100 all'O2 e 40 alla CO2. La volta scorsa abbiamo
visto: da che cosa risulta questo 40? Risulta da un equilibrio tra un ingresso e un'uscite che è
descritto dalla proporzione molto semplice,che vi riprendo:"Pressione parziale della CO2
nell'aria alveolare = consumo di CO2/ ventilazione alveolare x 863". Allora lo stesso
ragionamento noi lo dobbiamo fare per l'O2, il 100 risulta da un equilibrio tra un'entrata e
un'uscita, bisogna solo fare attenzione per quello che riguarda l'O2 che l'entrata è opposta
all'entrata della CO2 perché l'O2 entra attraverso le vie aeree di conduzione ed esce attraverso la
membrana alveolare perché consumato dalle cellule. La CO2 esattamente il contrario, ok? Allora
se noi proviamo a scrivere con un'equazione quello che ho detto adesso le cose sono molto
semplici,dobbiamo tenere conto di un fattore molto importante qua: l'aria e la quantità di O2
nell'aria inspirata. Perché è quello lì il serbatoio da cui noi attingiamo. Vero o no? Per cui,se è
vero questo, viene fuori che: "Pressione parziale di O2 nell'aria alveolare è uguale a Pressione
dell'aria inspirata, 150, aria tracheale umida 150, che ovviamente dipende dal serbatoio
atmosferico, 760 a livello del mare,eh? Mentre consumo di O2 diviso ventilazione alveolare
moltiplicato 863". Ieri o l'altro ieri, non so quando, vi ho detto che se noi
ventiliamo,aumentiamo la ventilazione, la CO2 nell'aria alveolare che cosa fa? Se io aumento
l'uscita, ventilando, la CO2 nell'aria alveolare che cosa fa? Diminuisce. L'O2 invece aumenta. Se
io ventilassi, mettessi qui dove c'è scritto "ventilazione alveolare" mettessi infinito,eh? Parlando
della CO2, la pressione della CO2 nell'aria alveolare se io ventilassi all'infinito che cosa viene?
ZERO! Se lo metto qui all'infinito, che cosa viene? Pressione esterna. Cioè se io metto all'infinito
al massimo aumento la pressione parziale di CO2 nell'aria alveolare come la pressione dell'aria
inspirata al massimo. Queste formulazioni sia per l'O2 che per la CO2 sono descritte,eh queste
qua le abbiamo già viste, la curva per la CO2, l'espressione grafica dell'equazione dell'aria
alveolare per la CO2 e ripeto, il punto nostro di riposo metabolico è A dove pressione,dove
consumo,dove produzione di CO2 in un minuto 250 ml, ventilazione alveolare 5 litri ergo
pressione parziale di Co2 nell'aria alveolare 40 (??????). Eh? Come sarà l'espressione grafica
dell'equazione per l'O2? Che cosa sono questi valori? I valori di consumo dell'O2. Metabolismo
molto elevato eh? Metabolismo medio, metabolismo un po' più basso del normale (STA
GUARDANDO UN GRAFICO CREDO :-) ). E così ci dice anche qua..linee
isometaboliche,qual è il nostro punto di riposo, ah anche qui, se io ho 100 mmHg di O2 di
pressione nell'aria alveolare,perché? Perché ne sto consumando 300 ml/min e sto ventilando,che
cosa? Un qualcosa pari a 5 litri al minuto di aria alveolare eh? (Sì PROF TUTTO CHIARO!!!) A
parità di O2... (non si capisce) ...e avere la pressione esterna di 150, la pressione dell'aria
inspirata di 150. Se io ventilo al massimo che cosa capita,se io aumento la ventilazione? Dove
andiamo a finire? Vedete? Che questa curva tenderebbe a raggiungere l'asse dei 150, qui se noi
invece diminuiamo la ventilazione e , siamo di qua, riduciamo la pressione parziale di CO2
nell'aria alveolare a parità che l'O2 venga consumato con la stessa velocità,chiaro? Mettiamo
insieme le 2 figure,ecco, relazione tra ventilazione alveolare e pressione parziale di CO2 nell'aria
alveolare in una condizione metabolica in cui stiamo bruciando 250 ml di O2 al minuto e stiamo
producendo grossomodo 250 ml di CO2. Qual è la nostra situazione? NOi ventiliamo 5 litri e
abbiamo PCO2 40 e PO2 100. SE noi aumentiamo o diminuiamo la ventilazione senza variare il
metabolismo avremo delle modifiche della pressione parziale di questi 2 gas nell'aria alveolare.
Perché se aumento la ventilazione nel caso dell'O2 che cosa aumento? Eh? Di conseguenza,
sempre in relazione a questi grafici, se io raddoppio la ventilazione la CO2 si dimezza però l'O2
non si raddoppia! Queste sono tutte frittate che vengono girate in continuazione! Concetti molto
banali. Domande? Per cui, di nuovo, il concetto di ipoventilazione e iperventilazione.
Nell'ipoventilazione assistiamo nell'aria alveolare all'aumento della CO2 e alla diminuzione
dell'O2. Quindi l'ipoventilazione è un modello ventilatorio, un modo di ventilare, per cui di
conseguenza la CO2 sale e l'O2 scende, l'iperventilazione è il contrario. Quando noi facciamo
una corsa o facciamo esercizio fisico né l'O2 diminuisce, né la CO2 sale, quindi non possiamo
parlare di iperventilazione ma di POLIPNEA, TACHIPNEA, son tutte forme di EUPNEE cioè
"respirare bene". Che cos'è l'apnea? L'apnea è l'arresto respiratorio. Che cos'è la dispnea? E' la
difficoltà respiratoria, il pz la riferisce come un senso di "AAAAh mi manca l'aria!, questa è la
dispnea. In qualunque maniera esso respiri, questa sensazione nella quale si vede che il paziente
è agitato, dice "MI manca l'aria eahhh", è null'altro che l'aspetto clinico di una cattiva
arterializzazione del sangue. Questo non esclude delle forme psichiatriche,eh forme isteriche
psichiatriche come "Muoio aaah muoio dottore"...mica è vero!!! L'O2 è perfetto, ma quello lì è
un'altra cosa. IL caso di mettergli, potete imbrogliarlo, fargli finta di mettere una maschera, ma
finta, vedete si calma subito. Invece il vero dispnoico,se voi gli mettete una maschera che non è
attaccata a un respiratore o a una bombola di O2, se ne accorge eccome. Va bene, chiaro?
Equazioni dell'aria alveolare. I concetti di ipoventilazione e iperventilazione con queste figure li
trovate su tutti i testi, dal sussidiario delle elementari in poi. Parliamo della diffusione,capitolo
molto semplice. IL sistema respiratorio serve a svolgere un processo molto semplice:
arterializzazione del sangue. Cosa vuol dire arterializzare il sangue? Caricarlo di O2 e scaricarlo
di CO2. E una delle tappe fondamentali è la diffusione, ma non è l'unica. La diffusione è
descritta dalla LEGGE DI FICK, che ripeto: "Flusso di gas al minuto dipende dal gradiente di
pressione, dal coefficiente di diffusibilità e area e spessore,eh? Quali sono i gradienti di
pressione? I gradienti di pressione per l'O2 sono i seguenti,sempre in condizioni normali e
sempre in condizioni medie. Abbiamo detto che l'O2 nell'aria alveolare è 100, anche se non è
vero per tutte le parti del polmone mediamente è 100. Vedremo che non è vero e le conseguenze
di questa non-verità parlando del rapporto perfusione-ventilazione. Allora, mediamente
comunque, l'O2 nell'aria alveolare ha una PO2 di 100, il capillare arriva, porta sangue venoso, e
la PO2 è...che cosa vi ha detto Arese? Eh? NIente! La curva, chi è che vi ha fatto la curva di
ossigenazione dell' Hb? Nessuno? NOn ci credo! NOn si sa! 40 mmHg. Quindi quant'è il
gradiente? 60. Dato questo gradiente, in condizioni di metabolismo a riposo, c'è un trasferimento
di 250 ml/min di O2,eh? Vediamo la CO2. Qual è il gradiente della Co2 nell'aria alveolare
PCO2? è uguale a 40. Nel capillare venoso quanto vale? 45. Quanto passa al minuto? Qual è il
flusso di CO2 al minuto? Più o meno è come l'O2, 250 ml/min, è un po' meno ma facciamo finta
che sia uguale, 250 ml. EH? Qual è la sostanza più diffusibile? L'O2 o la CO2? La CO2. Perché?
Perché lo stesso quantitativo attraverso lo stesso spessore e la stessa sezione con gradiente
inferiore. Quindi gradiente dell'O2 è, abbiamo detto, 100-40=60 mmHg. IL gradiente per la CO2
ha un ordine di grandezza inferiore, è più o meno 6 mmHg. Entrambi garantiscono un flusso di
circa 250 ml/min a riposo SE aumenta il flusso sanguigno, se aumenta la ventilazione, aumenta
il trasposto con lo stesso gradiente. C'è la solita membrana e qui è più o meno quello per l'O2,
quello che si deve attraversare. La membrana dell'alveolo...vedete? Sono tutti punti di resistenza
questi che vi possono essere..eh? Lasciamo perdere nel tempo di trasferimento con l'Hb e tutte
ste storie. Questo è l'O2, ma quant'è questo spessore? Quanto è lo spessore? Più o meno di un
micron? Meno di un micron. Credo sia 0,2-0,3 micron in condizioni fisiologiche. Allora adesso
vediamo il fattore temporale. Che cosa è rappresentato qua? E' rappresentato un grafico che
mette in relazione il tempo con la pressione dei gas del sangue nel capillare polmonare. Allora
qui c'è l'inizio del capillare e qui c'è la fine del capillare. Quanto è lungo un capillare del circolo
polmonare? Forza dottori, su voi siete elastici, perché vi siete tutti spostati indietro? Tanto io
vengo lassù! Lei era sempre lì, era lì, eravamo quasi nel bancone, compagni di birra, venga giù!
Tanto io vengo su (c'è troppo rumore e non si sente). Allora mediamente quanto è lungo un
capillare polmonare? NOn è tanto diverso da un capillare di resistenza. Il prof Cantino che cosa
vi ha detto? Metà di 1 cm? Più o meno, è 5 mm più o meno. Domanda: che velocità ha? O
meglio, qual è il flusso sanguigno a riposo? Il prof Losano che vi ha detto? 5 litri. Dati questi
flussi e data la lunghezza del capillare che velocità pensate abbia il sangue? Ma come fate a non
saperlo? Nei quiz ci sono già, nei quiz ci sono. Velocità del sangue nell'aorta. Mediamente
pensiamo che per percorrere questo mm, il globulo rosso, quando il flusso sanguigno è 5 l/min ci
impieghi grossomodo 1 secondo, 1mm/sec, è facile da ricordare. Non è proprio così, ma non
importa, è molto vicino. Ovviamente se aumenta il flusso, se il flusso anzichè essere 5 litri/min
diventa 25 l/min, la velocità sarà nel capillare, eh già, va molto in fretta, e il globulo rosso
"ziiiip!" passa più in fretta, ed è importante il tempo in cui sta nel capillare perchè il
trasferimento dei gas richiede un certo tempo che non è trascurabile. Vediamo l'O2. Allora
vedete, entra all'inizio del capillare, quel disegnino che ho fatto io qua, inizio del capillare l'O2
ha una PO2 di 40 mmHg. Nell' alveolo abbiamo detto essere 100. In quanto tempo il gradiente di
O2 si annulla? Grossomodo 250 msec. Quindi qui il globulo rosso ha ancora un bel pezzo da
andare avanti senza che avvenga lo scambio perchè non c'è più gradiente. Questo è un
importantissimo fattore di sicurezza perchè, se il globulo rosso va più in fretta, quando lei corre il
globulo rosso va più in fretta, ha tutto il tempo per caricarsi bene. Perchè se arrivasse più in fretta
che cosa capiterebbe? Che questa curva qui andrebbe qua, va bene? Cioè per mettersi in perfetto
pari, si dice, annullare il gradiente, se il nostro globulo rosso va più in fretta anzichè 250 msec ne
richiederebbe 500-600 msec. E intanto sta uscendo dal capillare, quando lui esce dal capillare ho
finito, o si è ricaricato o no, ho finito. Va bene? Fisiologico-patologico: vedete questo qua è il
classico esempio che si può verificare quando ci sono dei problemi diffusivi. Aumento dello
spessore della membrana alveolo-capillare; il tempo di trasferimento dato quel gradiente di 60
mmHg dell'O2 è tale che il globulo rosso nonostante stia nel capillare 750 msec non si carica
completamente. Dico, per globulo rosso, dico, è sbagliato dire globulo rosso,bisogna dire sangue.
Questo è vero, qui vedete c'è il gradiente di pressione e qui c'è il tempo necessario per
l'annullamento di questo gradiente. Ad esempio, guardate, l'NO, in quanto tempo è annullato il
gradiente? L'NO è un gas che esiste nell'atmosfera, lo respiro io. Cos'è l'NO? Nitrossido. Perchè
ci mette molto meno tempo? Dal lato opposto guardate il CO, nei tempi normali non riesce mai a
equilibrarsi. Domanda: perchè qua va subito in equilibrio mentre qui non riesce a mettersi in
equilibrio? O, se vogliamo, che differenza c'è tra NO e O2, che differenza c'è tra NO e CO?
(parla uno studente e non si capisce...). E' lì la causa, del fatto che non ci si riesca a mettere lì ad
annullare il gradiente, in questo tempo. Non voglio perdere tempo su sta roba perchè non è così
importante. Allora, questa è la pressione del gas nel capillare. Se una molecola di gas si lega ad
un carrier, vedi Hb, esercita ancora pressione o no? NO! Allora immaginiamo il CO. che ha una
grossa affinità per l'Hb. Nell'alveolo c'è una pressione pressione di CO, il sangue che non arriva
contiene CO, quindi
c'è un gradiente che fa spostare il CO dall'alveolo al sangue. Come entra nella fase liquida che
cosa fa il CO? Viene immediatamente mangiato dall'Hb e scompare dalla soluzione, quindi nella
soluzione è pressione zero quindi si ha di nuovo CO che passa dalla fase gassosa alla fase
liquida. Cioè l'affinità del CO col carrier è così elevata che nel tempo di contatto tra fase gassosa
e liquida, tutto come passa viene catturato nel carrier. Cosa dovrei fare per far sì che le pressioni
della fase liquida e della fase gassosa si equilibrino? Dovrei diminuire o arrestare il flusso
sanguigno. Se io arresto il flusso sanguigno vedete che in 4-5 secondi i gradienti si metterebbero
perfettamente in pari. Perchè una volta che è piena l'Hb, il CO rimane in soluzione ed esercita
pressione. L'NO invece non si lega all'Hb. Dalla fase gassosa passa subito alla fase liquida ed
esercita pressione. L'O2 è un po' a metà tra le due situazioni: si dice allora che il CO è un gas la
cui equilibrazione è diffusione-dipendente, l'NO è un gas la cui equilibrazione è perfusione-
dipendente. L'O2 è a metà tra queste due situazioni. Questo riprende quello che vi ho già detto
prima, facendo degli esempi di anormalità del processo diffusivo, vedete il gradiente è sempre
40, 100 nello spazio alveolare, in 250 msec non ce la facciamo a raggiungere le condizioni
normali, sec c'è qualcosa che non va nel processo diffusivo ce la facciamo appena, se c'è
qualcosa che è gravemente anomalo nel processo
diffusivo non ce la facciamo affatto. Qui c'è un esempio di una sezione istologica di un polmone
di un paziente affetto da edema polmonare con aumento del parenchima e delle trame
interalveolari, con aumento dello spessore dello spazio interstiziale per cui i trasferimenti
diffusivi sono andati a farsi benedire, si è trovato qua,cia. Cosa dice questo grafico? Che
differenza c'è rispetto alla situazione fisiologica? Qui è dipinta la situazione fisiologica, allora
vedete di nuovo: pressione del capillare, tempo del capillare. Allora quello che vi ho spiegato
fino ad adesso è descritto dalla curva B, nell'aria alveolare abbiamo 100 mmHg, il tempo di
trasferimento sarà più veloce. Ecco qui, c'è un gradiente, il soggetto sta respirando O2 al 100%,
qual è la pressione parziale di O2 nell'aria alveolare se respiro O2 al 100%? Più o meno
700mmHg. Vedete? Il trasferimento, cioè la messia in equilibrio, avviene in un tempo inferiore.
Ecco per la Co2 il processo è inverso. Il gradiente è minore,vedete?,45, arriva nell'aria alveolare
in 46, essendo più diffusibile ci impiega più o meno lo stesso tempo e infatti in circa 250 msec si
mettono in equilibrio e le pressioni nella fase gassosa (alveolo) e nella fase liquida (sangue). E
ora qui c'è di nuovo un problema legato alla diffusione a cui va aumento, niente di particolare.
Va bene, cari fisiologi, io credo che non ci sia grossomodo nient'altro da dire, è inutile che ci
perdiamo sulla modalità di misurazione della capacità diffusiva, è noiso da fare, io credo che
quasi nessuno nell'ambito della medicina, anche a un buon livello, lo faccia. Ci sono altri metodi
per valutare dei problemi di diffusione nella membrana alveolo-capillare. E invece quella che è
molto importante è la circolazione polmonare. Classica domanda d'esmae e anche classica
domanda della vita è: in che cosa differisce la circolazione polmonare da quella sistemica?
Allora, senza sapere quello che bisogna scrivere, noi analizziamo la Formula di Poiseuille
semplificata: flusso, oppure pressione media nel circolo polmonare risulta da che cosa? Oppure
se volete il flusso nel circolo polmonare risulta da che cosa? Pressione e resistenza, questi sono i
parametri. Ma come devo scriverlo? Flusso per o su resistenza? E' giusta la formula così: flusso x
resistenza. Quindi Flusso = pressione su resistenza. Quindi, il primo parametro, il flusso nelle
due circolazioni, sistemica e polmonare, è uguale o diverso? Uguale perchè le due circolazioni
sono in serie. Quanto vale il flusso? 5 litri/min in condizioni di riposo metabolico. Quali sono le
pressioni medie nel distretto arterioso-sistemico? La pressione media dell'aorta quanto è? 100.
Allora se questo vale 5 e quello vale 100, quanto fa eh? 20!!! Va bin? Guardiamo nel circolo
polmonare: flusso= 5litri, pressione è molto più bassa, nell'arteria polmonare media il valore è
15. Ergo, che cosa cambia molto nel circolo polmonare? La resistenza è molto più bassa e infatti
lo chiamano anche circolo a bassa resistenza. Qui vedete, possiamo sbizzarrirci un po', c'è il
ventricolo dx, l'atrio dx, le oscillazioni, i valori diciamo così. Anche ui nel circolo dx come nel
circolo sx la pressione è pulsante, rimane anche abbastanza pulsante a livello capillare mentre nel
circolo sistemico a livello capillare questa pulsatilità non c'è più. Le pressioni nel distretto
capillare sono molto più basse che nel circolo sistemico, fattore altamente di sicurezza contro
l'edema. Mentre l'edema nel circolo sistemico avviene in maniera fisiologica molto
frequentemente basta stare in piedi, vi viene l'edema ai piedi, gonfiano i piedi,perchè? E' un
edema piccolo, guai se vi viene una cosa del genere ai polmoni! La pulsatilità dell'arteria
polmonare,25, la velocità di flusso, cioè il globulo rosso va più in fretta nell'arteria polmonare o
nell'arteria aortica? Dipende dal diametro, sono più o meno simili come dimensioni. Voi farete,
un giorno o l'altro, fisiopatologia respiratoria, malattie dell'apparato circolatorio e respiratorio e
troverete un chirurgo bravo , il chirurgo toracico, che vi chiederà: il prof Montarolo che cosa vi
ha detto a proposito della circolazione polmonare? Quanto vale la pressione nell'arteria
polmonare? SE prendiamo un soggetto con 40mmHg nell'arteria polmonare che cosa facciamo?
Sta bene? Sta male? Eh? NOn fatevi far domande per cui tutte le volte che ci sono consigli di
facoltà mi chiama scherzosamente e dice "Sai è passato un tuo studente e mi ha detto che
nell'arteria polmonare c'è una pressione di 60 mmHg", che è impossibile no? Gli studenti non
sanno studiare. Una domanda che vi faccio: qual è il significato evolutivo di aver fatto una
circolazione polmonare dotata di bassissime resistenze mentre nel circolo sistemico le resistenze
sono molto elevate? Questa è una speculazione che vi chiedo di fare, in sostanza, perchè nel
circolo sistemico ci sono le resistenze periferiche? A che cosa servono? Qual è l'organe effettore
delle resistenze? Sono i muscoli, la muscolatura.

FINE LATO DELLA CASSETTA

Se voi riuscite a capire perchè sì nel circolo sistemico, dovete anche capire perchè no nel circolo
polmonare. E cosa serve nel circolo sistemico la muscolatura liscia, perchè gli han messo qua
tutta sta muscolatura liscia? A che cosa serve? Per regolare il flusso secondo le esigenze. Io
posso prendere il mio flusso di sangue, sbatterlo prevalentemente nel circolo muscolare (?) e
lasciarlo sotto tono (non si capisce...). Questo nel polmone è una cosa che non ha senso.
(Dev'essersi allontanato molto dal registratore perchè non si capisce niente). Qui i gas arrivano
sulla superficie di scambio che è massimale,no? Qui no! Siccome il polmone è meglio che sia
tutto perfuso se vogliamo che il sangue sia (???) è inutile mettere questi controlli resistivi e
questa è la ragione evolutiva per cui il circolo polmonare è un circolo a bassa pressione. Lo si
capisce anche da un'altra cosa: l'innervazione delle arteriole e dei capillari sistemici è
un'innervazione molto marcata. Chi è che innerva le arteriole del circolo sistemico? Quali
strutture? L'ortosimpatico. Qui l'innervazione dell'ortosimpatico non è che sia assente, ma è
molto modesta. Allora voi mi direte, ma qui la resistenza allora non varia mai! Certo, certo che
varia, ci sono dei fattori che fanno modificare la resistenza. E adesso vediamo questi fattori che
modificano la resistenza nel circolo polmonare. Allora l'aumento di pressione nel distretto
arterioso, quindi a monte delle resistenze, fa variare la resistenza. In che maniera? La fa
diminuire. MOlto spesso nel circolo sistemico e soprattutto in determinati organi (rene,
cuore,cervello) l'aumento della pressione dell'arteria efferente detremina un aumento della
resistenza nel distretto arteriolare da essa dipendente, è il cosiddetto effetto-bayleis o effetto di
auto-regolazione. Nel distretto polmonare non c'è una proprietà autoregolativa ma se aumenta
per cause disparate la pressione nell'arteria polmonare, le resistenze che sono nel distretto
precapillare diminuiscono perchè i tubi subiscono 2 processi: o si distendono o reclutiamo tubi
precedentemente chiusi: Si chiama processo di reclutamento. Quindi la resistenza è influenzata
dal gradiente di pressione arterioso: se aumenta, la resistenza diminuisce. Resistenza vascolare
polmonare in funzione della pressione arteriosa nel grafico qui rappresentato. Guardiamo il
distretto venoso polmonare e il distretto arterioso. Vedete? Che c'è un aumento, fisiologicamente
siamo qui sui 15, però può aumentare e la resistenza al flusso diminuisce sia nell'arteria sia nel
distretto venoso. Quindi se noi facciamo un grafico e mettiamo in relazione il flusso con la
pressione nel distretto polmonare, come sarebbe questo grafico? Cosa deve subire? Va bene così.
Perchè questo
all'aumentare della pressione aumenta il flusso,se fosse così vuol dire che la resistenza non
cambia: tubo rigido. Nel circolo polmonare questa relazione è la seguente: quel famoso circo di
autoregolativi sarebbe così (?). Il tubo rigido l' ho già segnato prima. Allora primo fattore di
cambiamento della resistenza: aumento della pressione o diminuzione della pressione nel
distretto alveolo-capillare. Secondo fattore importante per la resistenza vascolare è il volume
polmonare. Allora voi vedete, questo qua come al solito non è un polmone umano. Il volume è
sull'asse delle ascisse, 200 ml , però il polmone umano si comporta esattamente nella stessa
maniera. Ad elevati volumi polmonari la resistenza al flusso è aumentata rispetto a condizioni di
volumi polmonari dove avviene la respirazione a riposo cioè noi a capacità funzionale residua e
volume polmonare la resistenza vascolare è molto bassa (?????). Se voi fate una grossa
inspirazione la resistenza vascolare aumenta così come aumenta se voi fate una profonda
espirazione fino ad arrivare al volume residuo. In sostanza al volume residuo e al volume
corrispondente alla capacità vitale le resistenze al flusso aumentano. Qual è la ragione? E' lo
stiramento elastico sugli elementi vascolari. Ad elevati volumi vengono stirati i capillari
alveolari, per cui voi prendete un tubo di gomma, se lo stirate questo si appiattisce e si chiude,
aumento di resistenza. A volumi molto bassi le arteriole, quindi vasi extra-capillari, si dipendono
perché diminuisce la forza radiale esercitata dal parenchima sulle pareti stesse delle arteriole. In
sostanza le condizioni dove le resistenze al flusso ematico sono più basse, sono negli ambiti della
ventilazione normale a riposo. Dove abbiamo visto la compliance essere più favorevole. Quindi
primo fattore è la pressione, il secondo è il volume. Questi 2 fattori influenzano marcatamente le
resistenze al flusso. Terzo fattore è l'ipossia, cioè la tensione di O2 nel capillare polmonare che è
l'equivalente della tensione di O2 nel distretto alveolare. Il prof Losano quando vi ha parlato di
regolazione totale del flusso, vi ha detto che nel circolo sistemico se l'O2 diminuisce le arteriole
si dilatano. Nel circolo sistemico l'ipossia determina la vasodilatazione, nel circolo polmonare
l'ipossia determina la vasocostrizione. Se voi andate in alto, in punta al Monte Bianco, una delle
risposte che ha il vostro organismo a quest'ipossia è la vasocostrizione polmonare. Sembra un
assurdo eh? Voi dite: ma come, c'è poco O2 e io chiudo pure i tubi? Eheheheh sì. Il sistema
nervoso c'entra qualcosa? Sì ma fa molto poco e soprattutto l'innervazione di carattere
ortosimpatico che anche qui ha un significato vasocostrittore come nel circolo sistemico. Questa
è la relazione flusso-pressione nel circolo polmonare,qui disegnata. Molto importante è il
concetto di pressione critica di chiusura, cosa che non spiego perché il sig. Losano vi ha
senz'altro ampiamente spiegato. Come, per quanto riguarda la ventilazione, la perfusione non è
omogenea. Zone del polmone sono meglio perfuse di altre, ma questo lo vediamo domani
mattina. Arrivederci.
Lezione di Fisiologia del 10 maggio 2004
Prof. Montarolo

TRASPORTO dei GAS nel SANGUE

La bassa solubilità dell’ossigeno nei liquidi, vedi legge di Henry (la quantità di gas è proporzionale
al coefficiente di solubilità del gas) ha determinato da parte delle forze evolutive tanto tempo fa la
messa in opera di un trasportatore dei gas, trasportatore dell’ossigeno. L’emoglobina non è l’unico
trasportatore di ossigeno, ce ne sono altri, la mioglobina e l’emocianina, dove anziché il ferro c’è il
rame.
Anche nel sangue abbiamo questo nostro trasportatore di cui voi vedete la relazione con la
pressione parziale di ossigeno. Data una certa pressione parziale di ossigeno, quanta è la saturazione
dell’emoglobina? Questa è una curva fatta in condizioni molto controllate. Noi abbiamo questo
trasportatore nel sangue ed è quello che ci rende conto del quantitativo di ossigeno presente nel
sangue perché il quantitativo di ossigeno presente in forma disciolta abbiamo visto essere molto
poco. Consideriamo la pressione del sangue arterioso 90-100 qual è il quantitativo di ossigeno
presente nel sangue, cioè per 100 ml di sangue, quanti ml di ossigeno disciolto noi abbiamo? Basta
risolvere la legge di Henry, sapendo qual è il coefficiente di solubilità dell’ossigeno che è molto
molto poco.
Ecco un caso di malfunzionamento dell’emoglobina, anche qua i genetisti sono impazziti a
spiegarvi le malattie genetiche legate all’emoglobina, questo è l’anemia falciforme. La cosa
importante è che la bontà del legame influenza anche il citoscheletro, per cui il citoscheletro può
subire delle variazioni ed essendo il globulo rosso dotato di un citoscheletro molto mobile e molto
distensibile tanto da ripiegarsi quando entra in un capillare. Che tipo di circolazione in un capillare
noi abbiamo? Dove non vale la legge di Newton sulla viscosità, c’è una viscosità apparente.
Spiegando la viscosità qualcuno vi ha detto che la viscosità apparente del sangue diminuisce in vasi
il cui calibro è al di sotto del millimetro. Se noi rappresentiamo la viscosità in funzione del diametro
del capillare abbiamo una cosa del genere. Al di sotto del millimetro la viscosità apparente del
sangue diminuisce, è la minore possibile, siamo nella parte più bassa del grafico. Visto che nel
capillare c’è una circolazione a bolo che questo ripiegamento del globulo rosso deve essere
estremamente fattibile, se si irrigidisce lo scheletro questa viscosità apparente nel capillare aumenta
molto. Ecco il problema fisiopatologico legato all’anemia falciforme: l’irrigidimento del
citoscheletro, che si ha soprattutto quando… Andate a vedere sui libri…
Qui ci avviciniamo alla condizione reale vale a dire sempre la curva di dissociazione per
l’emoglobina, sulle ordinate c’è capacita del sangue per l’ossigeno, questo è un concetto importante,
vuol dire la quantità presente nel sangue a una determinata pressione parziale dell’ossigeno. Questa
capacità dipende essenzialmente dall’emoglobina e una piccolissima quota di ossigeno disciolto.
Chi è che tiene l’ossigeno legato all’emoglobina? Il gruppo eme è quello che lega l’ossigeno, non lo
tiene legato. E’ l’ossigeno disciolto, cioè la pressione parziale di ossigeno. Non avendo in mente
queste cose qua il Medico può incorrere in gravissimi errori. L’ossigeno quando passa dalla fase
gassosa entra in soluzione, faccio le bollicine, essendoci il trasportatore…
In soluzione la presenza dell’ossigeno è tot e la curva di dissociazione dell’emoglobina spiega
proprio quello cioè qual è la relazione tra la forza, chiamiamola così, pressoria dell’ossigeno per
tenere l’ossigeno legato all’emoglobina. Voi vedete l’andamento della curva. E’ una reazione
chiamiamola così: gas in fase gassosa, gas in fase liquida che vuol dire disciolto, gas che scompare
dalla soluzione in quanto legato e fino a quando la reazione procede in questo senso? fino a quando
non abbiamo riempito tutto il trasportatore. Se noi abbassiamo la pressione della fase gassosa la
reazione va al contrario.
Ovviamente la quantità totale dell’ossigeno nel sangue sarà legata al trasportatore, una piccola parte
sarà in forma disciolta ma soprattutto c’è una grande interdipendenza.
Da che cosa dipende la capacità del sangue per l’ossigeno? La capacità è senso è una condizione
massima, il massimo quantitativo presente per una determinata pressione parziale.
A 100 mmHg del sangue arterioso quanto ossigeno al massimo può stare? Questo vuol dire capacità
del sangue per l’ossigeno. Ovviamente è infinita se vogliamo perché basta che io aumenti la
pressione, vedete qua 2000 mmHg di ossigeno, aumenta il sangue disciolto ma siamo in condizioni
estremamente lontane dalle condizioni fisiologiche.
Quanto ossigeno a 100 mmHg può essere trasportato massimamente dal sangue? 20 ml. Perché?
Dipende fondamentalmente dalla presenza di emoglobina, ma di emoglobina ce ne può essere tanta
o poca e può legare più o meno bene l’ossigeno. Se l’emoglobina fosse perfetta, 1 g di emoglobina
quanto ossigeno legherebbe? Bisogna fare un calcolo stechiometrico: 4 moli di ossigeno per 1 mole,
viene fuori che 1 g di emoglobina lega 1.39 ml di ossigeno. Nella realtà dei fatti nel sangue anche
più perfetto l’emoglobina non è di quella perfetta e quindi dobbiamo ridurre questo numero allora
c’è già qualcuna che ha fatto tutti questi conti e si chiama Huffner ha detto che nella realtà dei fatti
1 g di emoglobina lega 1.34 ml di ossigeno, questo è il numero di Huffner. Quindi per sapere qual è
la capacità massima del sangue per l’ossigeno ad una determinata pressione dobbiamo conoscere
innanzitutto la concentrazione dell’emoglobina vedere se è tutta o meno saturata quindi in realtà
conoscere la pressione parziale a cui stiamo lavorando e poi moltiplicare per il famoso numero di
Huffner. Questo ci dà la capacita massima del sangue per l’ossigeno. Trascurando la quantità di
ossigeno disciolta praticamente c’è una saturazione legata al fatto che il trasportatore più pieno del
pieno non può aumentare quello che può aumentare è se noi aumentiamo l’ossigeno disciolto.
Capacità del sangue per l’ossigeno: sapere
1. la concentrazione dell’emoglobina
2. la pressione a cui stiamo lavorando
3. se l’emoglobina è buona o meno, nel caso sia il più buona possibile è 1.34
Questo è il calcolo che mi dice quanto ossigeno può trasportare il sangue ad una determinata
pressione. Ovviamente in un paziente questi valori non necessariamente raggiungono i termini
capacitativi possono essere inferiori e allora le cause sono tante: c’è poca emoglobina, c’è
l’emoglobina ma non funziona, tutte queste storie e si effettuano le solite emogas analisi.
A parità di bontà dell’emoglobina e di pressione parziale dell’ossigeno, l’affinità dell’ossigeno per
l’emoglobina cambia in relazione ad un determinato numero di parametri.
1. La temperatura. Vedete qui ci sono delle curve relative all’emoglobina pura. Numero di
molecole espresse in percentuale di emoglobina saturata legata all’ossigeno in funzione
della pressione parziale dell’ossigeno. Queste curve sono isotermiche, fatte alla stessa
temperatura da cui che cosa si inferisce? Che l’affinità dell’ossigeno per l’emoglobina è
influenzata dalla temperatura e se la temperatura aumenta l’affinità diminuisce. Vedete per
la stessa pressione parziale, quando la temperatura della soluzione è 43 gradi abbiamo 55%
di saturazione, se la temperatura è 37 gradi ne abbiamo 72 – 73% se la temperatura della
soluzione fosse 20 gradi a 40 mmHg avremo che tutta l’emoglobina lega ossigeno, c’è la
saturazione al 100% il che vuol dire che l’aumento della temperatura tende a spostare la
curva a destra, vuol dire diminuire l’affinità.
2. Il pH della soluzione. Anche qui per far quadrare tutte le cose, il pH è considerato come
concentrazione di ioni idrogeno. Quando il pH della soluzione è basso, la concentrazione di
ioni idrogeno è aumentata: come per la temperatura, se aumenta diminuisce l’affinità. pH
che diminuisce spostiamo la curva a destra.
3. L’aumento del 2,3DPG. Se aumenta 2,3DPG nella soluzione dove non è cambiato il pH,
dove non è cambiata la temperatura [Link]. la curva si sposta a destra, diminuisce l’affinità
dell’ossigeno per l’emoglobina.
4. Pressione parziale CO2 . Se varia la pressione parziale della CO2 nella soluzione,
all’aumento di PCO2 la curva si sposta a destra, cioè diminuisce l’affinità.

Quindi riassumendo vi ho detto quattro variabili che possono modificare l’affinità dell’ossigeno
con l’emoglobina espressa dalla curva di dissociazione. Aumentare la PCO2 nella soluzione
vuol dire anche diminuire il pH cioè aumentare gli idrogenioni.
Perché se aumenta la PCO2 o aumentano gli idrogenioni l’emoglobina tende a cedere con
maggior facilità l’ossigeno? Perché l’emoglobina secondo se è ossigenata o meno è un acido più
o meno forte.

HbH + O2 ↔ HbO2 + H+

Se nella soluzione aumentiamo gli idrogenioni vediamo spingere la reazione verso sinistra; se
diminuiamo gli idrogenioni vediamo spingere la reazione verso destra. Spingere la reazione
verso sinistra vuol dire diminuire l’affinità per cui se io metto nella mia soluzione idrogenioni e
la maniera più naturale di metterli è aumentare PCO2 sposto l’emoglobina verso la forma di
acido più debole e la conseguenza è la diminuita affinità dell’ossigeno per l’emoglobina.
L’effetto Bohr dice che il sangue a bassa PCO2 , il sangue arterioso, trasporta meglio l’ossigeno
rispetto al sangue ad alta PCO2 a parità di PO2 .
Ammettiamo di essere in condizioni di temperatura di 37 gradi, PCO2 40 mmHg, PO2 100
mmHg. Andiamo nel sangue venoso, PO2 è 40 mmHg. Allora passando dal sangue arterioso
100 al sangue venoso 40 quanto ossigeno perdo? A 100 mmHg c’è una saturazione di 100,
facciamo l’esempio numerico 100 molecole di emoglobina legano 100 molecole di ossigeno;
adesso se io passo a PO2 40 mmHg quante ne sono rimaste attaccate? Una settantina quindi
vuol dire che ne ha perse 30. Ma è vero secondo voi che passando dal sangue arterioso al sangue
venoso perdiamo 30 molecole di ossigeno? NO, perché passando dal sangue arterioso al sangue
venoso cambia contemporaneamente alla caduta della pressione parziale la PCO2. per cui se il
punto reale del sangue arterioso può essere questo il punto reale del sangue venoso non può
giacere sulla stessa curva perché la curva mantiene tutte le variabili identiche tranne PO2 Nel
sangue venoso cambia la PO2 ma non è l’unica variabile che cambia e si può staccare
dell’ossigeno in più rispetto a quello previsto, è un fattore favorente il distacco di ossigeno.
Il West fa un bell’esempio molto chiarificatore: immaginiamoci il muscolo di una persona che
lavora, basta una passeggiata di buon ritmo, il muscolo che sta lavorando che cosa fa? Cosa
capita? Si trova in condizioni ottimali per tirar fuori il più possibile l’ossigeno dall’emoglobina:
si scalda, il metabolismo butta fuori CO2. Se rimanesse questo aumento di dissociazione
dell’ossigeno dall’emoglobina avremmo dei problemi a livello respiratorio dove dobbiamo
assumerlo. A livello respiratorio capita esattamente il contrario: la CO2 se ne va e la PCO2
viene diminuita attraverso la membrana alveolo capillare quindi questo fattore diminuisce il
distacco quindi aumenta l’affinità dell’ossigeno per l’emoglobina e a livello della membrana
alveolo capillare c’è un maggior carico.

TRASPORTO DELLA CO2

Non mostra saturazione perché non c’è un vero e proprio trasportatore della CO2: più CO2
mettiamo e più il sangue ne prende anche perché la solubilità della CO2 nel sangue è molto più
elevata di quella dell’ossigeno. Le curve mettono in relazione il contenuto di CO2 nel sangue
sulle ordinate con la PCO2.
Visto il comportamento dell’emoglobina che diventa acido più forte o più debole a seconda se è
ossigenata o meno questa reazione influenza questo ambiente determina risultati sulla capacita
del sangue di contenere CO2 in funzione della sua pressione parziale. Vediamo questa curva che
si fa in laboratorio: emoglobina assolutamente non ossigenata questa è l’emoglobina ossigenata
caratteristica del sangue venoso e questa è l’emoglobina ossigenata caratteristica del sangue
arterioso. Vedete che per la stessa PCO2 il sangue ossigenato trasporta molto meno CO2 che
non il sangue desossigenato e la ragione è l’opposto dell’effetto Bohr che si chiama effetto
Haldane.
Il sangue trasporta più o meno CO2 in funzione dell’ossigenazione dell’emoglobina così come
prima abbiamo visto che il sangue trasporta più o meno ossigeno in funzione della presenza o
meno di CO2; sono due fenomeni opposti che sono null’altro che da una parte consideriamo la
reazione che va verso destra e dall’altra parte consideriamo la reazione che va verso sinistra.
Un punto arterioso non giace sulla stessa curva di un punto venoso. La PCO2 nel sangue
arterioso è 40 mmHg con 40 ml di ossigeno per 100 ml di sangue. La PCO2 nel sangue
aumenta, non dobbiamo stare sulla stessa curva perché il sangue passando da arterioso a venoso
cambia nella ossigenazione dell’emoglobina.
Come viene trasportata la CO2 nel sangue?
Sotto forma disciolta, entro certi limiti idratata. Non sta ferma la reazione, c’è un equilibrio: qui
siamo nel sangue, prodotto il gas entra immediatamente nell’ambiente cellulare acquoso si
forma questa reazione con più o meno velocità in funzione della presenza dell’enzima anidrasi
carbonica. Nel plasma ce n’è pochissimo, praticamente non ce n’è, si trova all’interno del
globulo rosso, non ce n’è all’interno del liquido interstiziale per cui questa reazione del plasma e
nel liquido interstiziale ha una velocità di emireazione tale che metà CO2 si idrata in 10 secondi,
periodo molto lungo per le esigenze metaboliche.
La reazione avviene ad altissima velocità nel globulo rosso e all’interno si forma una elevata
quantità di bicarbonato perché il pH della reazione nel citosol del globulo rosso fa si che ci sia
una grossa dissociazione. Il bicarbonato del globulo rosso essendo ad altissima concentrazione
stabilisce un gradiente di concentrazione per cui il bicarbonato esce. E la maggior parte del
bicarbonato plasmatico è di origine eritrocitaria. Questa è la modalità principe del trasporto di
CO2: bicarbonato. Non c’è un trasportatore, aumentate CO2 e lei butta fuori un maggior
quantitativo di bicarbonato.
La seconda modalità è una CO2 legata all’emoglobina, ma non si sostituisce all’ossigeno, non si
lega al ferro, ma si lega ad un gruppo amminico di un gruppo imidazolico di una istidina
dell’emoglobina. C’è una formazione di carbamino composti e questo è verificabile anche per
tutte le altre proteine che hanno l’istidina fondamentalmente.
Quindi le modalità di trasporto sono tre:
1. disciolta, immaginate la CO2 in forma di acido carbonico;
2. bicarbonato, in presenza di anidrasi carbonica di origine eritrocitaria, poi il bicarbonato
esce;
3. carbamino composti.
L’aumento di PCO2 determina un aumento degli idrogenioni in soluzione, sia che si idrati come
acido carbonico, sia che formi i composti carbaminici: questi idrogenioni devono essere
tamponati.
CO2 prodotto dal metabolismo, disciolto. C’è una piccolissima quota che genera di per sé
bicarbonato, questo disegno fa vedere che praticamente non c’è il bicarbonato dovuto a questa
idratazione extraeritrocitaria, in realtà c’è, entra, anche qui è in soluzione, poi idratazione,
anidrasi carbonica, bicarbonato e poi la formazione dei carbamino composti con l’albumina, la
globulina, con quello che volete, sono quantità molto ridotte rispetto alla formazione di
carbamino composti con l’emoglobina. Qui aggiunge un altro particolare, che l’eccesso di
bicarbonato intereritrocitario fa sì che il bicarbonato esca, per il mantenimento
dell’elettroneutralità c’è il cosiddetto fenomeno dello shift del cloruro. Altra cosa interessante è
un rigonfiamento dell’eritrocita: nell’eritrocita venoso ci sono più soluti che non nell’eritrocita
arterioso. Quali sono questi soluti? Cosa ipotizzate che avvenga nella realtà? Una modificazione
del pH dell’eritrocita: il pH dell’eritrocita è una cosa molto importante per tenere attaccato ad
esempio il calcio alle proteine. Quando il calcio è legato alla proteina, non ha una forza
osmotica; modificando il pH grazie al riversamento di questi idrogenioni dalla dissociazione
dell’acido carbonico e dei carbamino composti, fa sì che il calcio entri in soluzione e concentra
un po’ di più il citosol eritrocitario, ergo l’acqua per osmosi entra.
Dovete immaginare che questi fenomeni sono capovolti nel polmone.
Quanti sono i componenti di queste tre forme di trasporto della CO2? (Solubile, bicarbonato,
carbamino composti). Qui dice che nel sangue arterioso, il bicarbonato è il 90% della CO2
trasportata, 5% in forma disciolta e 5% in forma di carbamino composti. Nel sangue venoso
mediamente si dà un valore di 80% sottoforma di bicarbonato, 10% disciolta e 10% carbamino
composti.
Qui questo grafico riassume la situazione del sangue: sull’ordinata c’è il contenuto di CO2 e
sull’ascissa la PCO2.
Senza farvi fare un grosso sforzo, dei numeri importanti che il Medico deve conoscere a
memoria: la PO2 nel sangue arterioso è molto più vicina a 90 che non a 100, perché? Perché
abbiamo sangue arterioso 90 e spazio alveolare 100? Perché la diffusione non è perfetta, ci sono
degli shunt, c’è sangue venoso che si butta nel sangue arterioso senza passare attraverso
l’ossigenatore. Esempi? Shunt vuol dire cortocircuito, le vene del Tebesio, ma ce n’è uno più
importante, le bronchiali, sangue deossigenato viene ributtato direttamente nel sangue arterioso.
E anche l’ineguaglianza del rapporto ventilazione/per fusione. Tutto fa sì che nel sangue
arterioso misto la PO2 sia un po’ più bassa.
La saturazione del sangue arterioso è 97, non è 100. E il contenuto medio del sangue arterioso è
20ml per 100ml di sangue. La PCO2 nel sangue venoso è 40, la concentrazione di CO2 nel
sangue è 48ml per 100ml di sangue. C’è molta più CO2 che non O2 nel sangue arterioso. E il
pH del sangue arterioso è 7.4.
Nel sangue venoso la saturazione scende al 70%, 15ml per 100ml di sangue, PCO2 nel sangue
venoso 46, concentrazione CO2 è 52ml per 100ml di sangue, il pH è un po’ più basso. Nel
sangue del giovane adulto a riposo.
Strettamente correlato a questa lezione vi devo parlare della regolazione della concentrazione di
ioni idrogeno da parte dell’organismo. Questa è la curva di titolazione di un sistema tampone,
quale? Quello del bicarbonato.
Ci vediamo domani.