Sei sulla pagina 1di 497

Fisiologia 2ottobre 2003

Il sistema nervoso comprende i neuroni e le cellule della glia: cellule accessorie più piccole con
funzione di supporto(cellule di Schwann, astrociti, cellule della microglia con funzioni
immunitarie).
I neuroni sono 100-125 miliardi, divisi in 10.000 sottotipi.
La loro funzione consiste nella ricezione,nell’integrazione di informazioni e nell’emissione di un
segnale di risposta.
La struttura di base di tutti i neuroni è simile,comprende:
− i dendriti: brevi prolungamenti molto ramificati che partono dal corpo cellulare, finalizzati alla
ricezione dei segnali.
− il corpo cellulare (o soma): contiene un grande nucleo e molti organelli che consentono la sintesi di
proteine.
In esso il segnale viene elaborato: il neurone decide se dare origine o meno a una risposta cellulare.
−l’assone(o neurite): origina dal cono assonico: una porzione del corpo cellulare.E’ più lungo e
sottile dei dendriti, ve n’è uno per ogni neurone e su di esso scorre il segnale di risposta elaborato
dal soma. Esso in prossimità dei bersagli può ramificarsi (arborizzazione terminale), in questo
modo viene a contatto con altri neuroni o con altri tipi di cellule alle quali comunica la risposta
elaborata. Le giunzioni intercellulari formatesi sono le sinapsi. L’assone può contrarre sinapsi con:
−il dendrite di un altro neurone,in punti diversi del dendrite: nella porzione liscia o nelle spine
dendritiche.
−il corpo cellulare di un altro neurone
−i bottoni terminali di un altro neurone
Questi tipi di sinapsi hanno significati funzionali diversi: le sinapsi asso-dendritiche servono a
trasmettere informazioni, le sinapsi asso-somatiche e asso-assoniche servono a mantenere sotto
controllo l’attività dei neuroni. Le ampie ramificazioni dei dendriti
consentono al neurone di espandere l’area di ricezione sinaptica mantenendo ridotto il volume del
corpo cellulare.

In base alla morfologia i neuroni sono classificati in:


−multipolari: formati da un assone e molti dendriti
−bipolari: formati da un assone e un dendrite
−pseudo-unipolari: hanno due branche: una va verso la periferia dalla quale riceve i segnali, l’altra
va verso il sistema nervoso centrale al quale ritrasmette i segnali.

I neuroni possono essere classificati anche in base alla presenza o meno di un rivestimento
mielinico.
Nel sistema nervoso centrale la mielina è costituita da oligodendrociti, nel sistema nervoso periferico
da cellule di Schwann.
Il rapporto fra cellule di Schwann e assoni è 1:1, una singola cellula avvolge un singolo assone, gli
oligodendrociti invece emettono prolungamenti che vanno ad avvolgere un certo numero di assoni
(circa 10-12).
La funzione di queste cellule gliali tuttavia è la stessa: la mielina serve a evitare una propagazione
non controllata del segnale e a velocizzare la propagazione del segnale lungo l’assone.

I neuroni inoltre sono cellule asimmetriche, la loro asimmetria morfologica corrisponde a


un’asimmetria funzionale: permette la trasmissione delle informazioni in senso unidirezionale. La
struttura morfologica corrisponde a una struttura specifica che gli è stata attribuita, secondo il
principio della polarizzazione dinamica. I vari compartimenti:i dendriti, il soma, gli assoni, i
terminali sinaptici,consentono al neurone di funzionare in modo che l’informazione, giunta ai
dendriti e raccolta dal soma, possa procedere in modo unidirezionale lungo l’assone verso i
terminali sinaptici, e quindi verso i bersagli. Il neurone quindi non è costruito per ritrasmettere le
informazioni dai terminali sinaptici al corpo cellulare. Questi segnali unidirezionali prodotti dal
neurone sono di natura elettrica. Esistono anche altri segnali prodotti dal neurone di natura
chimica. Essi sono generati nei terminali sinaptici e possono ripercorrere l’assone in senso opposto
a quello dei segnali elettrici:dai terminali al corpo cellulare.

Il mantenimento dell’asimmetria dei neuroni è garantito dalla presenza del citoscheletro, formato
da neurofilamenti (actina, tubulina..). Il citoscheletro non è una struttura statica, immobile, ma
dinamica, i suoi riarrangiamenti permettono continue modificazioni morfologiche,anche
microscopiche,tutti i fenomeni di plasticità del sistema nervoso.Per il citoscheletro inoltre è
fondamentale mantenere i contatti fra il corpo cellulare e le estremità dei prolungamenti dei
neuroni. Il corpo infatti sintetizza proteine che devono essere recapitate in punti lontanissimi
dell’assone.
Ci sono due tipi di trasporto fra corpo cellulare e estremità: uno veloce e uno lento. I meccanismi di
trasporto sono stati studiati marcando alcuni amminoacidi inglobati in proteine a livello del corpo
cellulare e seguendo il loro percorso lungo l’assone.
Una parte delle sostanze marcate raggiunge le terminazioni sinaptiche in tempi brevi, circa 24 ore,
una parte impiega molto più tempo, addirittura un anno. Nel neurone il corpo cellulare mantiene i
contatti con le estremità terminali attraverso:
−un trasporto attivo assonale: rapido,basato su meccanismi attivi che usano energia. Si svolge dal
corpo ai terminali sinaptici:senso anterogrado, e dai terminali sinaptici al corpo:senso retrogrado.
La velocità nelle due direzioni è differente: nel primo caso è di 300-400 mm al giorno, nel secondo
caso è più lento:125 mm.
−un trasporto passivo: è più lento:1 mm al giorno, si basa su flussi passivi e avviene solo in senso
anterogrado.
Esso sfrutta la produzione di nuove proteine, ad esempio nuovi monomeri di tubulina che
vengono inglobati in microtubuli, che spingono in avanti proteine sintetizzate precedentemente.

I segnali che vengono ricevuti e trasmessi nei neuroni sono di natura elettrica. Quando si pensa a
segnali di natura elettrica si pensa a delle correnti, quindi si può immaginare una somiglianza con
un flusso di elettroni che scorre lungo un cavo Per capire come i neuroni possano essere dei
conduttori elettrici semplifichiamo la loro struttura e esaminiamo ciò che succede in un loro
prolungamento. Attraverso una semplificazione esso può essere paragonato a un cavo, più
precisamente a un cavo coassiale: in cui la corrente scorre sia all’interno che all’esterno, nel
neurone infatti scorre sia nel citoplasma che nell’ambiente extra-cellulare. E’ vero che i neuroni
per scambiarsi e per produrre segnali utilizzano delle correnti che scorrono all’interno dei
prolungamenti neuronali? Se possiamo paragonare gli assoni a dei cavi elettrici,dal momento che
nei cavi la corrente scorre in questo modo, è ragionevole immaginare che lo stesso principio possa
valere per gli assoni. In realtà la questione è più complicata perché gli assoni sono dei cattivi
conduttori. Infatti:
−hanno un diametro molto piccolo che offre un’alta resistenza al flusso di cariche
−le loro membrane contengono proteine canale aperte,quindi parte della corrente che fluisce
all’interno, nel citoplasma del neurone, si disperde in un corto circuito, nell’ambiente extra-
cellulare
−poiché i neuroni sono piccoli e la loro membrana è vicina al centro del lume dell’assone, le cariche
che confluiscono si spingono le une con le altre e tendono ad accumularsi sotto la membrana
invece di procedere diritte al centro dell’assone.

Per spiegare meglio come mai gli assoni non sono dei buoni conduttori si può paragonare l’assone
a un tubo in cui si pone dell’acqua.Se si applica una pressione nel punto A ,si genera un gradiente
di pressione fra A e B e l’acqua scorre dal punto a maggiore pressione al punto a minore pressione.
Nell’assone le cariche scorrono perché esiste una differenza di potenziale; se in un punto si forma
un accumulo di cariche positive esse tendono a respingersi e cercano una via di fuga verso
l’estremità distale dell’assone, provocando un moto di cariche, quindi una corrente.
−In un tubo il flusso di acqua è tanto più veloce quanto più è grande il diametro del tubo: la
portata aumenta. Stesso principio vale per le correnti di cariche all’interno degli assoni. Quindi per
trasportare molta corrente nell’unità di tempo sarebbe necessario avere degli assoni con un
diametro molto grosso. Ma poiché il diametro medio dei prolungamenti degli assoni è molto
piccolo: circa 8 μm la quantità di corrente che può scorrere all’interno degli assoni è troppo piccola
per poter assolvere bene le funzioni di segnalazione dei neuroni.
−Un’altra caratteristica sfavorevole alla conduzione di corrente nei prolungamenti neuronali è la
presenza nelle membrane di aperture.Se un tubo che deve portare acqua fosse bucato non
riuscirebbe a funzionare,allo stesso modo il trasporto delle cariche nell’assone non può funzionare
perché esse si disperderebbero in un corto circuito: anche se applicassimo una grande differenza di
potenziale alle estremità alla fine troveremmo ben poca della corrente generata alle estremità.
−Inoltre gli assoni si comportano come se le loro membrane fossero elastiche.
Se le pareti di un tubo sono rigide la differenza di pressione applicata è in grado di spingere
l’acqua all’estremità distale.
Se le pareti del tubo sono elastiche la differenza di pressione applicata avrà l’effetto di dilatare le
pareti del tubo, non di spostare l’acqua. Le membrane dei neuroni sono elastiche:tendono a
favorire l’accumulo di cariche sulla faccia citoplasmatica. Infatti le cariche invece di procedere al
centro dell’assone, il che le renderebbe in grado di percorrere lunghe distanze, tendono in parte ad
accumularsi al di sotto della membrana, e restando li inutilizzate, causano la dispersione di una
parte della corrente. Questa proprietà delle membrane neuronali le fa funzionare come dei
condensatori, essa si chiama capacità.

Inoltre nei prolungamenti dei neuroni alle correnti interne si oppongono delle resistenze.
−La resistenza interna è l’ostacolo rappresentato dal citoplasma allo scorrimento delle cariche, essa
è in funzione del diametro dell’assone. Avendo un diametro molto piccolo gli assoni presentano
una struttura molto densa all’interno, formata dal citoscheletro, da vescicole che si spostano verso i
terminali sinaptici..perciò le cariche fanno molta fatica a scorrere.
−Oltre a questa resistenza legata al flusso di cariche lungo il citoplasma o all’esterno, nell’ambiente
extra-cellulare,esiste una resistenza fornita dalla membrana stessa.Perché i neuroni possano far
scorrere le correnti al loro interno la resistenza di membrana dovrebbe essere molto alta. In realtà
essa è bassa, infatti le membrane sono permeabili e quindi lasciano passare corrente da dentro a
fuori la cellula e viceversa; in questo modo la corrente forma un corto circuito.

Abbiamo quindi dimostrato che i neuroni non possono funzionare con un flusso di corrente
all’interno dei loro prolungamenti, hanno troppi difetti per funzionare come dei cavi. In realtà i
neuroni hanno saputo adottare dei meccanismi di compensazione per i loro difetti, per cui sono in
grado di svolgere la loro funzione di segnalatori generando segnali di natura elettrica. Per farlo
però non fanno scorrere i flussi di ioni (le correnti) all’interno del loro citoplasma, ma generano
correnti ioniche che entrano ed escono dalla loro membrana cellulare.

(3 grafici)
Esiste un modo per rappresentare i segnali. Queste tre onde rappresentano la misurazione delle
correnti che vengono assorbite dalle membrane dei neuroni o trasmesse lungo le membrane.
−Primo grafico indica uno stimolo di natura elettrica applicato sul neurone o nelle vicinanze.
Sull’ordinata di questo grafico cartesiano ideale vi è la corrente che è stata applicata, sull’ascisse c’è
il tempo.
All’inizio non viene applicato nessun segnale, poi viene applica una corrente sul neurone e viene
registrata la risposta.
Il neurone genera due tipi di moti di ioni:
−secondo grafico: una corrente capacitativa, dovuta alla proprietà della membrana chiamata
elasticità, le membrane assorbono un po’ delle cariche in movimento e poi le rilasciano al termine
della stimolazione.
−terzo grafico: il secondo tipo di corrente passa attraverso la membrana; si può misurare con un
elettrodo inserito nel neurone. Essa comincia a salire quando viene applicata la stimolazione, si
mantiene costante per tutta la durata della stimolazione e poi, quando viene interrotta la
stimolazione, si annulla.
Prof.ssa Buffo Fisiologia 3ottobre

Abbiamo visto che le correnti prodotte da movimenti di cariche lungo gli assoni hanno una vita
breve e non portano segnali di sufficiente intensità per garantire un funzionamento corretto dei
neuroni.
L’aspetto cruciale del funzionamento dei neuroni è la possibilità di integrare segnali diversi ed
emettere delle risposte. Esse vengono generate nel corpo cellulare e in seguito percorrono tutto
l’assone, durante questa percorrenza devono mantenersi identiche, senza essere modificate. I
neuroni sono quindi segnalatori affidabili.
La seconda esigenza dei neuroni è trasmettere i segnali più velocemente possibile ma l’alta
resistenza interna del citoplasma non facilita il trasferimento ad alta velocità del segnale dal corpo
cellulare ai bottoni terminali.
La produzione di segnali affidabili, riproducibili in modo adeguato e trasmissibili ad alta velocità
sfrutta la possibilità di creare delle correnti di membrana che si integrano con correnti che vengono
ad instaurarsi lungo il citoplasma. Le correnti attraverso la membrana possono essere generate
perché esiste una differente distribuzione di ioni diversi(Na,Cl,K..) sulla faccia interna e su quella
esterna della membrana che crea una differenza di potenziale fra l’interno e l’esterno del neurone.
Tuttavia la concentrazione diversa di ioni non pregiudica la neutralità elettrica della cellula.

La diversa distribuzione di cariche può essere misurata con un voltmetro o voltametro: si inserisce
in un neurone un elettrodo collegato con un voltmetro e con un secondo elettrodo che funziona
come tara (elettrodo indifferente) e si mette il neurone in una soluzione salina. Misurando cosi la
differenza di potenziale che esiste fra l’interno del neurone e la soluzione salina in cui è inserito il
neurone e che è il parametro di riferimento, si trova che il voltmetro segna –20,dice cioè che
l’interno del neurone è più negativo della soluzione salina di –70 millivolt.
Premesse generali:
unità di misura: le differenze di potenziale si misurano in volt, le correnti in ampere.
Seconda legge di Ohm, V = R⋅I I = V/R R = V/I
Descrive la relazione fra voltaggio e corrente: la corrente generata da una certa differenza di
potenziale fra due punti di un neurone è direttamente proporzionale alla differenza di potenziale e
inversamente proporzionale alla resistenza.

Se si registra la diversa distribuzione di cariche durante il funzionamento del neurone si trova che
la differenza di potenziale di –70 mV non è costante, può essere modificata:
−ipopolarizzazione della membrana: la differenza di potenziale fra l’interno e l’esterno diventa più
negativa, si sposta da –70 a − 90 mV
−depolarizzazione della membrana : la differenza di potenziale diventa più positiva, si sposta a – 50
mV
−potenziale d’azione : la differenza di potenziale cambia di segno, il potenziale di membrana si
sposta velocemente verso un valore positivo: +30 mV , questa variazione corrisponde a una
risposta elaborata dal neurone.
Questi tre tipi di variazioni di membrana interessano differenti compartimenti del
neurone:l’iperpolarizzazione e la depolarizzazione avvengono a carico dei dendriti e del corpo
cellulare, il potenziale d’azione è specifico del compartimento assonale.

Perché esiste una diversa distribuzione di cariche fra l’interno e l’esterno della cellula?
I parametri che entrano in gioco nella generazione e nel mantenimento del potenziale di riposo
sono:
−una diversa concentrazione di alcuni ioni sulle due facce della membrana
−la diversa permeabilità della membrana a ioni diversi a causa della presenza , a riposo,di canali
aperti attraverso i quali solo alcuni ioni possono passare
−la natura elettrica degli ioni. La carica degli ioni infatti influenza il loro moto: gli ioni caricati
positivamente tendono a muoversi verso ioni a carica negativa e vengono respinti dalle zone in cui
le cariche positive prevalgono, viceversa per gli ioni a carica negativa.
Per capire come funzionano le membrane immaginiamo una soluzione divisa in due
compartimenti separati da una membrana semipermeabile. Gli ioni coinvolti sono: sodio, potassio
e cloro.
Immaginiamo che la concentrazione di cloro sia uguale nei due compartimenti, quella di sodio sia
maggiore nel compartimento di sinistra e quella di potassio in quello di destra.Il primo fattore
secondo il quale si muovono gli ioni è il gradiente di concentrazione; gli ioni potassio tendono a
muoversi per diffusione verso le zone a minore concentrazione di potassio, il potassio si muoverà
quindi verso il compartimento del sodio e il sodio verso quello del potassio.

La membrana ha permeabilità diversa per i due ioni: è maggiore la permeabilità al potassio poiché
vi sono tre canali aperti per il potassio e uno per il sodio.La membrana favorisce quindi i
movimenti del potassio, nel tempo in cui tre ioni potassio attraversano la membrana, passa un
unico ione sodio. Se si potesse fotografare la differenza di potenziale dei due compartimenti, si
vedrebbe che non sono più elettricamente neutri: le cariche infatti, dislocandosi secondo il proprio
gradiente di concentrazione, hanno dato origine a una diversa distribuzione di cariche, creando
una differenza di potenziale, chiamata potenziale di diffusione . Esso viene generato e mantenuto
continuamente sulle membrane dei neuroni. Questo potenziale tenderebbe ad annullarsi: il moto
degli ioni secondo il loro gradiente di concentrazione riporterebbe la membrana ,dopo un po’ di
tempo, a una situazione di neutralità elettrica. Nei neuroni ciò non avviene mai perché esistono dei
meccanismi attivi che si contrappongono all’annullamento della differenza di potenziale delle
diverse concentrazioni all’interno e all’esterno della membrana. Questi meccanismi sono pompe
che spendono energia per riportare gli ioni sodio e potassio alla loro concentrazione iniziale, esse
non scambiano uguali quantità di sodio e di potassio: portano all’esterno tre ioni sodio, e
all’interno due ioni potassio. Anche la pompa contribuisce alla differenza di potenziale che esiste
fra le due parti della membrana, essa comunque dà un contributo considerato marginale rispetto al
contributo dato dai flussi di ioni.

Un altro fattore che influenza il movimento di ioni attraverso i due lati della membrana è dato dal
gradiente elettrico.
Cosa intendo: si è instaurato un potenziale di diffusione, il compartimento di sinistra, dominato
dal sodio, è più conduttivo del compartimento dominato dal potassio, gli ioni potassio continuano
a muoversi secondo il proprio gradiente di concentrazione che li porta verso il compartimento
dominato dal sodio. Questo moto è ostacolato poiché il compartimento di sinistra non è più
neutro: è positivo, le cariche positive respingono gli ioni potassio, il gradiente elettrico si oppone
quindi al gradiente di concentrazione e gli ioni potassio vengono rallentati nel loro moto. Il
gradiente elettrico perciò condiziona il flusso di ioni attraverso la membrana e contribuisce al
potenziale di diffusione.

Abbiamo detto che le concentrazioni ioniche intracellulari ed extracellulari sono diverse. Fuori
dalla cellula prevale il sodio (concentrazione:117 millimolare), la concentrazione del potassio è
bassa, quella del cloro è alta e non vi sono ioni inorganici: gruppi carichi appartenenti
prevalentemente a proteine. Sul versante intracellulare vi è poco sodio, molto potassio, poco cloro
e molti ioni inorganici. Se si bilanciano le cariche positive e negative dentro e fuori la cellula si
arriva alla neutralità.

La membrana non è ugualmente permeabile a tutti gli ioni: a riposo la permeabilità per il potassio
è circa trenta volte superiore a quella del sodio: ciò significa che nelle membrane dei neuroni a
riposo sono trenta volte di più i canali aperti del potassio rispetto a quelli del sodio .
Esaminiamo i moti degli ioni. Immaginate una cellula , un neurone, in cui la membrana è solo
permeabile al potassio.
Poiché il potassio è più concentrato all’interno della cellula, esso comincerà ad uscire secondo il
gradiente di concentrazione finché all’esterno aumenta la sua concentrazione e quella delle cariche
positive. Man mano che aumentano le cariche positive all’esterno della cellula, diminuisce la
libertà del potassio a uscire dalla cellula, poiché aumenta la quantità di potassio che viene respinta
all’interno della cellula. Il flusso di ioni potassio verso l’esterno e verso l’interno della cellula
prosegue finché non viene raggiunto un equilibrio: fin quando i moti verso l’interno e verso
l’esterno sono identici, questo punto di equilibrio corrisponde al potenziale di membrana specifico
chiamato potenziale di equilibrio per il potassio. Questo valore corrisponde al potenziale di
membrana nel quale le forze che spingono potassio all’esterno della cellula sono equilibrate dalle
forze che spingono potassio all’interno. Le prime forze sono di natura chimica, le seconde
corrispondono a un gradiente elettrico. Questo valore di equilibrio per il potassio è di –90 millivolt
e si può calcolare a priori conoscendo le concentrazioni fuori e dentro la cellula con la legge di
Nerst.
Essa mette in relazione le concentrazioni di ioni fuori e dentro la cellula e definisce questo valore
di potenziale:
E ione= 2,303 * RT/ZF *Lg [ione esterno] / [ione interno]
F = costante di Faraday R = costante T =temperatura Z = valenza dello ione
Questo valore vale –90 mV.
Questa legge serve per calcolare a priori, conoscendo la concentrazione interna e esterna di uno
ione, a quale potenziale di membrana i flussi di ingresso e di uscita si annullano fra di loro.
Descrive quindi la possibilità che un neurone ha di variare il suo potenziale di membrana, essa
dipende dalla concentrazione di neuroni fuori e dentro la cellula.
Il sodio entra nella cellula finché il suo movimento sarà ostacolato dal gradiente elettrico, si può
individuare il potenziale di equilibrio: è pari a +50 millivolt .
Il potenziale di equilibrio del cloro invece è di –70 millivolt. I moti del cloro sono regolati in modo
curato e servono a stabilizzare il potenziale di membrana sui valori di riposo. L’apertura dei canali
per il cloro serve a mantenere, in presenza di altri tipi di stimolazione, costante il potenziale di
riposo.
I canali coinvolti nella generazione del potenziale di azione sono chiusi a riposo e si aprono in
seguito a una stimolo elettrico, cioè in seguito a una depolarizzazione.
Immaginate di infondere nel neurone delle cariche positive , se dentro la cellula ci sono più cariche
positive rispetto al potenziale di riposo anche la membrana diventerà più positiva , quindi sarà
depolarizzata. Se la membrana cambia il proprio valore di potenziale spostandosi verso valori
positivi, i canali a porta elettrica per il sodio e per il potassio si attivano. Per primi si attivano i
canali del sodio, cambiano conformazione, si aprono e quindi il sodio comincia a entrare nella
cellula seguendo il gradiente di concentrazione. In seguito, dopo un intervallo di tempo,
cominciano ad aprirsi i canali per il potassio, quindi il potassio esce dalla cellula. I canali per il
sodio sono speciali: si aprono con un meccanismo a catena: lo stimolo che ha provocato una
depolarizzazione e che induce l’apertura dei canali a porta elettrica agisce con un effetto a catena
su altri canali per il sodio, anch’essi a porta elettrica, presenti sulle membrane dei neuroni. La
depolarizzazione originaria provoca, con l’ingresso del sodio, un’ ulteriore depolarizzazione che
recluta altri canali del sodio, fino al raggiungimento di un potenziale di membrana di +30 mV ,
picco massimo raggiunto durante il potenziale di azione. Poi questo potenziale decresce, perché?
I canali del sodio dopo essersi aperti, cominciano lentamente a inattivarsi, non si chiudono ancora,
sono inattivi e l’inattivazione blocca il passaggio del sodio. Parallelamente a questo fenomeno
avviene l’apertura ritardata dei canali potassio voltaggio dipendenti o a porta elettrica, il potassio
esce e fuoriuscendo dalla cellula porta fuori delle cariche positive, dunque il potenziale di
membrana scende verso il potenziale di riposo. I canali per il potassio rimangono aperti a lungo,
addirittura spingono il potenziale di membrana verso il potenziale di equilibrio del potassio.
Successivamente si chiudono quindi il potenziale di membrana torna al potenziale di riposo.
Riassumendo: durante il potenziale di azione a causa di uno stimolo depolarizzante la membrana
comincia ad aumentare la permeabilità per il sodio, fino al picco del potenziale di membrana, dal
picco la permeabilità per il sodio decresce, mentre aumenta e si stabilizza quella del potassio, poi
quella del potassio decresce e si riporta sui valori del sodio. L’aumento della permeabilità per il
sodio è immediato, quello del potassio è ritardato, è ritardata anche la diminuzione della
permeabilità del potassio rispetto al sodio. Il potenziale d’azione dura qualche minuto.
I canali per il sodio si aprono e poi vengono inattivati, inattivazione non significa chiusura, si
chiudono, cioè tornano nella conformazione originaria, soltanto quando il potenziale di membrana
ritorna a valori vicini a quelli di riposo. Mentre i canali per il potassio voltaggio dipendenti o si
aprono o si chiudono, i canali per il sodio all’inizio del potenziale d’azione si aprono, poi si
inattivano per bloccare il flusso di sodio e si chiudono solo alla fine del potenziale d’azione.

Esiste un periodo refrattario durante il quale la membrana è refrattaria a dare origine a nuovi
potenziali d’azione.
Questo periodo è suddiviso in periodo refrattario assoluto e relativo.
Il periodo refrattario assoluto è quel momento in cui i canali per il potassio sono aperti, entra
potassio ma i canali per il sodio sono inattivati, non si possono aprire neanche per
depolarizzazioni molto consistenti.
Il periodo refrattario relativo è quel periodo in cui i canali per il potassio sono ancora aperti ma i
canali per il sodio sono già tornati nella loro conformazione di chiusura e possono essere aperti con
stimoli adeguati.
Durante il periodo relativo il potenziale di membrana non è ai valori di riposo ma è più negativo: -
90 o -80 mV , quindi lo stimolo che dobbiamo applicare perché si aprano di nuovo i canali
voltaggio dipendenti per il sodio è maggiore rispetto allo stimolo dato inizialmente quando siamo
partiti da un potenziale di riposo di –70 mV . Questo fatto è molto importante perché determina la
frequenza alla quale i neuroni possono generare il potenziale d’azione e determina la possibilità
per i neuroni di codificare l’intensità degli stimoli, quindi è anche un codice di frequenza. I neuroni
infatti non rispondono con un potenziale d’azione a tutti gli stimoli depolarizzanti che vengono
applicati su di loro,la depolarizzazione deve essere sufficientemente intensa, deve cioè riuscire a
portare il potenziale di membrana verso un certo valore positivo, circa –70 mV . Dai –70 mV in su i
canali per il sodio voltaggio dipendenti si modificano e si aprono. Dal momento che esiste, per
scatenare un potenziale d’azione, una soglia di depolarizzazione che la membrana del neurone
deve raggiungere in modo che si aprano i canali voltaggio dipendenti, come fa un neurone a
discriminare o a trasmettere l’informazione relativa ad un pugno o a una carezza? Quale codice
può utilizzare? Entrambi gli stimoli superano una soglia, come si fa a discriminare fra questi due
stimoli di intensità diversa? Come fa un neurone della corteccia che deve comandare un
movimento a prevedere o codificare una velocità diversa per i movimenti dei muscoli? I neuroni
trasformano un’informazione relativa all’intensità di uno stimolo o alla velocità di un movimento
o alla forza che deve essere generata dalla contrazione in un codice di frequenza, ben definito, che
varia secondo i parametri fisiologici fra i 500 e i 1000 potenziali d’azione al secondo e che ha il suo
presupposto fisiologico funzionale, nell’esistenza di un periodo refrattario assoluto o relativo. La
durata del periodo refrattario assoluto, durante il quale non si possono generare su un dato
segmento di membrana nuovi potenziali d’azione e che è diverso per tutti i neuronali diversi,
serve a stabilire la frequenza massima che ogni tipo neuronale può produrre.
Uno stimolo, con una certa durata e una certa intensità, provoca un potenziale d’azione, se io
applico uno stimolo della stessa intensità ma che dura più a lungo, il neurone è in grado di
codificare la durata dello stimolo generando due potenziali d’azione, uno dopo l’altro; la
lunghezza di questi due potenziali d’azione dipende dalla lunghezza del periodo refrattario
assoluto.
A uno stimolo con un’intensità maggiore rispetto a quella esaminata finora, il neurone risponde
con un codice di potenziale d’azione a frequenza ancora maggiore. Lo stimolo che ho dato, per la
durata che ho scelto, è in grado di vincere le resistenze di membrana del neurone di un altro
periodo refrattario relativo, e scatenare un nuovo potenziale d’azione non appena il primo ha
terminato la sua fase di periodo refrattario assoluto. A stimoli molto intensi cioè, vengono sfruttati
appieno le potenzialità delle membrane neuronali di generare un potenziale d’azione, vengono
attivati dei potenziali d’azione che sono separati fra loro per via dell’esistenza di un periodo
refrattario assoluto.Gli stimoli a bassa intensità invece più frequentemente devono aspettare che la
membrana torni ai valori di riposo per scatenare un nuovo potenziale d’azione, perché la
depolarizzazione che inducono non è sufficiente per spostare il potenziale di membrana dalla
soglia del potenziale d’azione durante un periodo refrattario relativo.
Fisiologia – Lezione 6/10/2003

La fisiologia è la fisica della materia vivente. Si divide in due grandi parti:la fisiologia della vita
vegetativa e la fisiologia della vita di relazione. La prima riguarda il come l’organismo si mantiene in
vita, la fisiologia della vita di relazione studia come l’organismo reagisce ed interagisce con l’ambiente
che ha intorno.
Vediamo la fisiologia della vita vegetativa. Questo programma che stiamo svolgendo sarà oggetto di
quel colloquio per quella famosa idoneità di cui abbiamo parlato.
La singola cellula per vivere ha bisogno di interagire con il mondo esterno, ha bisogno per esempio di
ossigeno e di liberare anidride carbonica, ha bisogno degli aminoacidi e di eliminare l’urea, quindi ha
bisogno di SCAMBIARE con l’ambiente. Se si tratta di un essere unicellulare, la fisiologia cellulare
spiega bene questi meccanismi. Quando l’organismo diventa più complesso, un aggregato di cellule,
insorge il problema che la cellula più interna scambi più difficilmente con l’esterno, perché ne ha tante
altre intorno. Si forma così un sistema di comunicazione, una specie di ferrovia, che carica i rifiuti dalla
cellula e li porta verso l’esterno. Ecco così che il “servizio postale” non è nient’altro che un vero e
proprio circolo, il sistema cardiovascolare, un sistema di vasi che fanno scorrere un liquido, il sangue, il
quale fa proprio da servizio postale per trasportare molecole da una parte all’altra dell’organismo.
Naturalmente ci sarà un motore, il cuore. Non abbiamo però ancora spiegato tutto. Questo sistema
postale deve ancora scambiare con l’esterno, in pratica lo può fare con 3 finestre: il polmone, e qui nasce
la fisiologia dell’apparato respiratorio. Un’altra finestra è l’intestino, che serve sia per produrre molecole
che per eliminarle, perché assorbe ed elimina. Ecco la fisiologia dell’apparato gastroenterico. In fine la
terza finestra è il rene, che è un organo di eliminazione di sostanze ma anche, come vedremo nel 2°
semestre, è un organo di equilibrio omeostatico. Ecco la fisiologia dell’apparato renale ed urinario.
Questa è la fisiologia della vita vegetativa, tutta la fisiologia che ci spiega come fa la cellula a
sopravvivere per avere nutrimento, energia, ossigeno e per eliminare.
Cos’è la vita di relazione? L’organismo interagisce. Quindi ecco che nasce la fisiologia di come noi
riceviamo segnali dall’esterno, soprattutto attraverso il sistema nervoso. Nasce la maniera di flettere un
arto per allontanarci, di scappare... C’è poi una serie di ghiandole endocrine che sono in parte una
funzione della vita vegetativa, ovvero regolano i meccanismi di omeostasi, in parte però le ghiandole
endocrine hanno però anche una serie di funzioni del comportamento.
Per ultima, poi, abbiamo la fisiologia della riproduzione.
Noi facciamo per prima la fisiologia del sistema nervoso.
Devo introdurre innanzi tutto il concetto di mezzo interno e di omeostasi. Il mezzo interno non è altro
che il liquido che bagna, copre e con cui sono a contatto le cellule. E’ il liquido extracellulare e si chiama
“mezzo interno” perché è il mezzo interno che è a contatto con qualunque cellula. Questo liquido è
importante per gli scambi: permette di dare ossigeno, quindi tutti gli apparati devono fare in modo di
mantenere costante la sua composizione. Sistemi di controllo fanno sì che il liquido extracellulare
rimanga rigorosamente costante. La composizione non è soltanto chimica, c’è anche l’aspetto fisico: ad
esempio la temperatura, rigorosamente costante... Tutti questi meccanismi di mantenere costante la
composizione fisico-chimica del mezzo interno, ovvero del liquido extracellulare, si chiamano
OMEOSTASI DEL MEZZO INTERNO. “Omeostasi” vuol dire mantenere costante.
Adesso spiego una parte che dovrebbe essere spiegata nei corsi preliminari, ma devo dire che agli esami
fate molta fatica. Io penso che sia meglio ripassarla, e chi vuole se la approfondisce.
Ecco una lista di cose che dovete sapere.
Il titolo di questa lezione potrebbe essere “movimenti di molecole e ioni nell’organismo”.
Il flusso (litri/secondo) è il volume di liquido che passa attraverso una sezione del condotto nel tempo.
Se voglio sapere qual’è l’entità di sangue che passa attraverso l’aorta, dico il flusso, ovvero quanti ml
passano nella sezione aortica nell’unità di tempo. Si può anche parlare di flusso di molecole, flusso di
persone...
Abbiamo due modi di spostare le molecole. Uno è il FLUSSO DI VOLUME o FLUSSO MASSIVO (ad
esempio l’aria che entra nei nostri polmoni).
Qui abbiamo un tubo e dentro un liquido, che si muove solo quando applico agli estremi del tubo una
differenza di pressione. In una siringa, se io spingo lo stantuffo si crea un gradiente di pressione: dove
c’è l’ago la pressione è quella atmosferica, mentre dove lo stantuffo spinge c’è una pressione maggiore,
ed il liquido cammina: questo è il flusso di volume. Voi sapete che osservando pressioni atmosferiche,
vedete zone di alta pressione e zone di bassa pressione - l’aria, da una zona di pressione alta, va ad una
di pressione bassa. Potremmo anche parlare in termini di elettroni che si muovono. La differenza di
pressione diventa la differenza di potenziale.
Il flusso massivo è indicato nella figura come Fm, ed è proporzionale, secondo una costante di
proporzionalità, alla differenza di pressione.
Per esempio, per trasportare l’aria dal mondo esterno al mondo interno basta che io crei un gradiente
che si inverta ciclicamente. Vedremo che durante l’inspirazione la cassa toracica si dilata, l’aumento di
volume provoca una diminuzione della pressione a livello del polmone, quindi l’aria entra. Viceversa,
durante l’espirazione, la cassa toracica si restringe, la pressione nel polmone diventa maggiore e l’aria
esce.
Cos’è questo Km? E’ il coefficiente di proporzionalità che dipende da che cosa? Basta che io prenda due
tubi di diverso diametro, applicando la stessa differenza di pressione vedo che i due tubi avranno flussi
diversi. Se prendo una siringa con ago molto sottile e spingo sullo stantuffo uscirà una certa quantità di
liquido, ma se l’ago ha un diametro molto grande il flusso è più alto, con la stessa differenza di
pressione. Il coefficiente di proporzionalità dipende dunque dal diametro. Poi, dalla resistenza: se l’ago
è sottile la resistenza è alta, se l’ago è largo la resistenza diminuisce. Non è solo il diametro dell’ago a
determinare la resistenza, è anche la lunghezza: con due aghi di uguale diametro, uno lungo 2 cm, l’altro
lungo 2 m, nell’ago di 2 m con la stessa spinta esce meno acqua. Quindi Km dipende dalla geometria:
sia dal diametro che dalla lunghezza. C’è poi un altro fattore: in una siringa con due aghi uguali, se
metto dell’acqua esce una certa quantità di liquido, se metto dell’olio, ne esce meno. Quindi vedete che
quel Km è funzione anche delle caratteristiche fisiche del liquido, del tipo di fluido. Io ho concluso il
concetto di flusso massivo o di volume, che è quello che ci permette di portare le molecole a grandi
distanze, dove per grandi si intendono le dimensioni dell’organismo senza problemi, grazie alla
differenza di pressione.
Per trasportare però le molecole nell’ambito di una cellula, nell’ambito del liquido extracellulare, e
quindi per percorsi brevi, non c’è bisogno di utilizzare il meccanismo dei gradienti di pressione e si
ricorre ad altri principi, al FLUSSO PER DIFFUSIONE. Uno ione, dopo aver compiuto svariati tragitti,
alla fine, statisticamente, si ritrova grosso modo al punto di partenza. Una molecola di acqua, alla
temperatura di 38 gradi, che è la temperatura interna del corpo umano (la temperatura influenza la
velocità a cui uno ione si muove), si muove ad una velocità di 2400 Km/h, che è tre volte la velocità di
un aereo di linea. La molecola del glucosio, essendo grande, cammina un pochino più lentamente e
viaggia come un aereo di linea.
Immaginiamo di avere un cubetto dove ci siano molecole che mancano dall’ambiente circostante.
Immaginiamo che il cubo abbia cinque pareti e la sesta non abbia parete, oppure immaginiamo che in
questa aula ci siano delle palline da ping-pong che rimbalzano. Se c’è una finestra aperta, alcune palline
escono. Fuori scontrano palline diverse -non di glucosio ma ad esempio di acqua...- scontrandosi,
dovrebbero in teoria tornare in dietro, però, statisticamente, non è detto che quella pallina che è uscita
sia la stessa che rientra, magari ne entra un’altra. Noi possiamo parlare di flusso di molecole come
numero di molecole nell’unità di tempo che attraversano quella finestra aperta, con una determinata
concentrazione. Quando ci sono 100 molecole di glucosio nell’unità di tempo ne escono 10, quando ne
metto 200 ne escono 20... più aumenta la concentrazione di molecole all’interno di quel cubetto,
maggiore è il numero di molecole che attraversano la finestra. Il flusso di diffusione è uguale al
coefficiente di diffusione che moltiplica la concentrazione all’interno di quel cubetto. Ora immaginiamo
di avere un altro cubetto con un finestra rivolta a quella del cubetto precedente, e con la stessa
concentrazione. Il cubetto di sinistra manda molecole a quello di destra e viceversa. Se le concentrazioni
sono uguali, il numero di molecole che vanno a destra è uguale a quello di molecole che vanno a sinistra.
Se invece le concentrazioni sono diverse, è maggiore il numero di molecole che va verso il cubetto con
concentrazione minore. C’è dunque un FLUSSO NETTO verso il cubetto con concentrazione minore,
che è proporzionale al coefficiente di diffusione ed alla concentrazione.
Come il coefficiente di proporzionalità per il flusso massivo, il coefficiente di diffusione dipende dalla
lunghezza del tubo, dal diametro del tubo e dalla viscosità. In questo caso, a parità di concentrazione,
passa più ossigeno rispetto al glucosio, quindi il coefficiente per l’ossigeno è maggiore che il coefficiente
per il glucosio. La prossima volta vediamo meglio quali sono i fattori che influenzano i coefficienti di
diffusione.
Fisiologia – Lezione 7.10.2003

Abbiamo i due cubetti visti ieri. Il cubetto di sinistra ha un certo numero di molecole di glucosio, il
cubetto di destra non ne ha. C’è un flusso di glucosio da sinistra verso destra finché dura questa
differenza di concentrazione. Ad un certo momento si arriva ad una situazione in cui nei due cubetti si
ha la stessa concentrazione. Se c’erano 100 molecole a sinistra e zero a destra, si arriva ad un punto in
cui ce ne saranno 50 e 50, ovvero la metà. Se i volumi sono diversi, il numero di molecole sarà diverso
ma la concentrazione sarà uguale. Questo si chiama EQUILIBRIO DI DIFFUSIONE. Quando le due
concentrazioni sono uguali il flusso netto è zero perché il numero di molecole che va a destra è uguale a
quello delle molecole che vanno a sinistra. Siamo all’equilibrio di diffusione. Quanto tempo ci
impiegano queste molecole a camminare, data una certa concentrazione? Quanto lontano possono
andare? Posso trasportare queste molecole rapidamente per esempio dal cuore verso il fegato? Questo
metodo di trasporto è valido solo per distanze dell’ordine dei micron, perché per distanze notevoli i
tempi sono notevolmente lunghi. Qui abbiamo degli esempi: a sinistra c’è un capillare con due file di
cellule di un tessuto qualsiasi dalle quali dista supponiamo 10 micron. Se nel capillare c’è una
concentrazione x , quanto tempo ci voule per ottenere nel tessuto una concentrazione non dico uguale
(perché non c’è mai, dato che le cellule consumano le sostanze), ma ottenere il 90%? Dipende dalla
sostanza. Nel caso del glucosio, con una distanza di 10 cm ci vogliono 11 anni, quindi questo sistema
non va bene. Invece a distanza di 10 micron ci vogliono 3,5 secondi, un tempo ragionevole. Questo per
ricordare che la diffusione è buona per trasportare molecole a distanze dell’ordine di grandezza della
cellula. Ecco perché per grandi distanze abbiamo il flusso massivo.
Qui abbiamo una cellula di 20 micron di diametro immersa nell’ossigeno. L’ossigeno, a differenza del
glucosio, ha un coefficiente di diffusione altissimo, passa molto bene, molto meglio del glucosio.
L’ossigeno impiega solo 15 millisecondi per attraversare la cellula (ci vogliono tempi dell’ordine dei
millisecondi), mentre invece se la distanza fosse di 15 cm ci vorrebbero 9 mesi. Vi deve rimanere
impresso questa differenza fondamentale tra flusso massivo, che serve per trasportare per lunghe
distanze con dei gradienti di pressione, e flusso per diffusione, dove il movimento casuale delle
molecole consente alle molecole di camminare e mettersi in equilibrio, ma solo a distanze più brevi.
Adesso dobbiamo vedere il concetto di permeabilità. Quello che abbiamo detto finora è valido per
molecole o ioni che si trovino in un compartimento, ma se adesso andiamo a vedere com’è il movimento
attraverso la membrana cellulare vediamo che la membrana ha delle sue regole. Nel momento in cui si è
creata la membrana i meccenismi di funzionamento della cellula si sono rafforzati, questa membrana è
stata creata come mezzo di selezione. Vediamo allora in pratica questa selezione. Immaginiamo di
avere una cellula dentro un recipiente. Il liquido extracellulare nei confronti della cellula è un mare, nel
senso che il suo volume è sproporzionatamente grande. Quando ragioniamo in termini di cellula,
liquido extracellulare ed intracellulare, dobbiamo immaginare che questa cellula non sta in uno spazio
ristretto, è come se la cellula fosse in un grosso recipiente. Nel liquido extracellulare ho una certa
concentrazione x di glucosio, nel grafico la linea a tratteggio Ce (concentrazione extracellulare). Cosa
succede alla concentrazione dentro la cellula? All’inizio la concentrazione all’interno della cellula è zero.
C’è una diffusione, inizialmente più rapida, poi più lenta, di quella molecola all’interno della cellula.
Voi direste che la concentrazione all’interno aumenti, mentre quella all’esterno diminuisca. Invece, la
riga Ce non si vede diminuire, perché è talmente grande il numero di molecole nell’ambiente esterno,
che il numero che da qui passa all’interno della cellula è privo di significato. La concentrazione
intracellulare aumenta fino a diventare uguale a quella extracellulare, che , di fatto, non è cambiata in
maniera significativa, quindi la riteniamo costante. Vedo che ci sono delle molecole per cui il tempo per
raggiungere la concentrazione esterna è più rapido, altre per cui è più lento, oppure altre per cui la
concentrazione non cambia. Voul dire che la permeabilità è zero, queste molecole non passano attraverso
la membrana. Queste linee dimostrano quattro comportamenti di molecole che hanno coefficienti di
diffusione diversi, che partono da zero per la linea piatta. Il flusso netto è uguale al coefficiente di
proporzionalità e la differenza delle concentrazioni. Quando questa è zero, il flusso netto è zero: il
numero di molecole che entrano è uguale a quello delle molecole che escono. È la stessa legge che
abbiamo studiato prima, soltanto la differenza è che attraverso la membrana il comportamento è diverso
in funzione del coefficiente di permeabilità. Prima il coefficiente di diffusione dipendeva dal solvente,
dal soluto, etc. In questo caso invece dipende da come è fatta la membrana: dallo spessore della
membrana, dalla composizione chimica della membrana e dal tipo di molecola diffusibile. Ossigeno ed
anidride carbonica passano bene attraverso la membrana, quindi hanno un coefficiente di permeabilità
alto, perché la membrana è fatta di lipidi e l’anidride carbonica si scioglie bene nei lipidi, essendo molto
liposolubile. Vediamo bene questo concetto di liposolubilità e di idrosolubilità. Ogni molecola ha un
grado di ambedue, qualche volta è quasi totalmente o altissimamente liposolubile e scarsamente
idrosolubile, o viceversa. Per fare questo esperimento e studiare il coefficiente di permeabilità
riportiamo il coefficiente di permeabilità sull’ordinata di questi due grafici. Si prende un po’ d’acqua, ci
mettiamo dentro un pochino d’olio d’oliva, sbattiamo e si ha un emulsione: la goccia d’olio si è
trasformata in una miriade di goccioline piccolissime. Aggiungo ossigeno e sbatto, questo si legherà
all’acqua ed all’olio. Vado a separare olio e acqua e vedere quanto di questo ossigeno è rimasto
nell’acqua e quanto nell’olio. Magari 50% e 50% : c’è un coefficiente di ripartizione. Oppure quasi tutto
nell’olio e quasi niente nell’acqua... Faccio un grafico, sull’ascissa c’è in scala logaritmica il coefficiente
di ripartizione. C’è tutta una categoria di molecole in cui il comportamento è indicato da quella retta, che
indica l’aumento del coefficiente di permeabilità, ovvero indica la liposolubilità. Con il coefficiente di
ripartizione io stabilisco il grado di liposolubilità e quindi questo si riflette nel coefficiente di
permeabilità. Poi vedo che ci sono però delle molecole con coefficiente di ripartizione bassissimo (più
nell’acqua che nell’olio), scarsamente liposolubili, ma che, nonostante ciò hanno un coefficiente di
permeabilità alto. Riescono però a passare, come si può spiegare? Nella membrana ci sono dei canali
acquosi e queste molecole possono così passare. Idrosolubile è per esempio il sale da cucina. Le
molecole altamente liposolubili, alla destra della curva - ossigeno, anidride carbonica, etc - passano bene.
Anche l’alcol passa bene! Ci sono sostanze altamente liposolubili che passano rapidamente in circolo.
Quindi, esistono nella membrana dei pori in modo che le sostanze idrosolubili possano passare.
Poi, se andiamo a guardare il diametro sull’ascissa e il coefficiente di permeabilità, vediamo una serie di
molecole per cui, effettivamente, più il diametro aumenta più la permeabilità diminuisce. Parlando di
questi canali nel sistema nervoso centrale vedremo meccanismi che, a prescindere dalle dimensioni,
permetteranno di far passare solo determinate sostanze. Altre, anche se il loro diametro è piccolo, non
passano lo stesso. A questo punto abbiamo finito con questa parte sul coefficiente di permeabilità.
Adesso dobbiamo distinguere tra la diffusione semplice e la diffusione facilitata. La diffusione è il
meccanismo per cui le palline escono dalla finestra aperta. Ora però c’è un problema: alcune molecole
non possono passare perché magari sono idrosolubili, sono troppo grandi e non hanno il canale.
Possono però passare lo stesso: come fa il glucosio che è altamente idrosolubile, e quindi si scioglie
meglio nell’acqua che nell’olio, a passare attraverso spazi piccoli mentre so che lui è grande? È dovuto al
fatto che in quella finestra c’è qualcuno che lo lega, il trasportatore o vettore, in modo tale che lui riesca a
passare la membrana. Alla fine, ritornando all’esperimento della cellula nel recipiente, vediamo che il
glucosio riesce ad entrare benissimo, però ha bisogno del trasportatore. La legge che regola il passaggio
è uguale, la curva è la stessa di prima, l’unica cosa che cambia nel caso della permeabilità è che il
coefficiente di diffusione attraverso la membrana è molto più basso di quello della diffusione senza
membrana, perché la membrana rappresenta un ostacolo che rallenta il tutto e si ha un crollo del
coefficiente di diffusione. Però noi vediamo che ci sono delle molecole, lo stesso glucosio per esempio,
per cui, partendo dall’interno della cellula dove la concentrazione era zero, invece di arrivare ad
equilibrare la concentrazione extracellulare, vediamo addirittura che la superano. Si crea un gradiente.
Finora abbiamo visto tutto in termini statistici passivi, adesso qui abbiamo un fenomeno nuovo: abbiamo
delle membrane al di là delle quali abbiamo creato un gradiente. Cosa vuol dire aver creato un
gradiente? Vuol dire spendere energia, è come andare in salita, vuol dire spendere ATP, la benzina delle
nostra vita. Invece, tutto quello che avevamo visto finora era in discesa. Allora nella membrana ci sono
delle proteine capaci, a spesa di energia, di trasportare le molecole e ioni dall’altra parte. Questo si
chiama quindi TRASPORTO ATTIVO, Ci diventa maggiore di Ce.
Vorei ancora fare un riferimento alla pinocitosi ed alla fagocitosi, che sono trasporti di molecole. Quando
la membrana ha una particella solida o liquida davanti, la ingloba, la vescicola si internalizza e viene
trasportata dentro la cellula.
Nella esocitosi, viceversa, qualcosa che è contenuto in una vescicola si fonde con la membrana, si apre
ed esce. Di questo basta una definizione.
Voglio fare un riferimento alla OSMOSI. Anche per l’osmosi c’è il solito principio di molecole che si
muovono a caso nell’ambiente, sbattono tra di loro e migrano da un compartimento dove sono a
maggiore concentrazione verso quello dove sono a minore concentrazione. Abbiamo due recipienti: a
sinistra ci sono in rosso 8 molecole, in blu 2. A destra, viceversa, ce ne sono 6 rosse e 4 blu. Quindi c’è un
gradiente 8:6 per le palline rosse e 2:4 per le palline blu. Le palline rosse andranno a destra, le palline
blu a sinistra. Questo fenomeno dura finchè le concentazioni a destra ed a sinistra siano diventate
uguali. Infatti vedete che in fine arriveremo a 7:7 per le rosse, 3:3 per le blu - erano 6 e si sono ripartite
in 3 e 3. Adesso immaginiamo che nel recipiente con la solita situazione 8:2, 6:4 la membrana abbia una
particolare caratteristica, che sia semi permeabile, che faccia passare qualcosa e non dell’altro- magari
una molecola è piccola e l’altra grande... La membrana fa passare il rosso ma non il blu. È chiaro che il
rosso migra verso destra, il blu non può tornare in dietro. Anche l’acqua ha una concentrazione, questo è
il punto fondamentale. Molto spesso non si considera che l’acqua è una molecola come le altre, che sia
soluto o che sia sovente il comportamento è sempre lo stesso. È chiaro che qui la concentrazione di acqua
è uguale a sinistra ed a destra, perché ci sono 10 di soluto in ambedue i compartimenti, quindi anche la
quantità di acqua è uguale. Anche l’acqua si può spostare, quando le palline rosse vanno a destra la
concentrazione di acqua a sinistra aumenta, perché avendo tolto delle palline, al posto della pallina rossa
ci sarà una molecola d’acqua. Quindi, quando avviene lo spostamento a destra del glucosio, a sinistra la
concentrazione di acqua aumenta e si crea un gradiente di acqua per cui l’acqua va a destra. Quindi
l’acqua segue il glucosio a destra. Arriviamo a questo punto all’equilibrio dove il volume è diverso, il
numero di palline non è più uguale, non sono più sempre 7, però è uguale la concentrazione. Il dislivello
creato dal passaggio di acqua crea una pressione idrostatica che ci dà il valore della pressione osmotica.
Anche la pressione osmotica deve avere un’unità di misura. L’unità di misura della pressione osmotica è
l’osmole. Si ha un’osmole quando in un liquido c’è un numero di particelle
uguale al numero di Avogadro, che sono il numero di molecole che ci sono in una mole, con la
differenza però che una mole di glucosio è pari al numero di Avogadro, quando metto il glucosio
nell’acqua ci sono ancora il numero di Avogadro di molecole, ma quando metto il cloruro di sodio
nell’acqua ho un numero di particelle doppio. Se metto una mole di glucosio in un liquido ho un’osmole,
ma se metto una mole di bicarbonato di sodio che ha un indice di dissociazione di 1,qualcosa avrò
un’osmolarità di 1,qualcosa. Questo è spesso un punto debole all’esame. L’osmolarità fisiologica delle
cellule è dell’ordine della milliosmole. Quella del sangue corrisponde a circa 288-290 milliosmoli.
Affrontiamo solo più il cotrasporto. Spesso una molecola può essere trasportata da un trasportatore solo
se vi si lega un’altra molecola. Per esempio, il glucosio viene cotrasportato con il sodio. Il cotrasporto
può avvenire in due modi: un cotrasporto in direzione contraria, uno a destra e l’altro a sinistra,
l’antiporto, ad esempio la pompa sodio potassio; oppure può avvenire nella stessa direzione, e si ha un
simporto.
Fisiologia – Lezione 08/10/2003

EVOLUZIONE DEL SISTEMA NERVOSO

Vorrei innanzitutto parlare, brevemente, di come è comparso il cervello, o meglio, il sistema


nervoso, nell’evoluzione dei primi esseri viventi. La vita è nata basandosi fondamentalmente su un
centinaio di elementi: ce ne sono quattro (che sono l’ossigeno, il carbonio, l’idrogeno e l’azoto) che
hanno un ruolo chiave, perché tutta la materia è formata essenzialmente da questi quattro
elementi. Poi, mano a mano, che si sono create condizioni diverse che hanno richiesto l’uso e
l’indispensabilità di altre molecole quali il calcio, sodio, potassio. Poi abbiamo i cosiddetti
“elementi traccia” di cui però abbiamo bisogno per vivere, e che sono presenti in quantità molto
piccole, ma che sono essenziali (???, rame, ???). Quindi, la vita si è creata fondamentalmente con
pochi elementi e pochi altri che però sono stati acquisiti come importanti. Abbiamo nell’organismo
ovviamente anche delle altre sostanze inquinanti che ci portiamo dietro. In quantità minime queste
non ci danno fastidio, ma talvolta possono provocare disturbi. Quando la vita si è creata, in un
ambiente ricco di magnesio e di potassio (il cosiddetto “brodo iniziale”), si è sviluppata con
meccanismi che ancora oggi troviamo a livello intercellulare. Poi si è formata una membrana che
ha protetto questi meccanismi e ha tenuto fuori altri ioni come ad esempio il calcio ed il sodio.
Successivamente la cellula ha imparato ad utilizzare anche questi ioni come il sodio. Quando si è
formata una società di cellule, queste colonie di cellule o animali pluricellulari relativamente
semplici, potevano vivere meglio e con meno probabilità di scomparire nell’evoluzione, perché
ogni cellula ha preso un ruolo diverso e quindi si sono potuti creare meccanismi di sopravvivenza
più efficienti. Tuttavia, fino a che non è comparso il sistema nervoso, il grosso handicap dell’essere
vivente era quello di non potersi muovere. La stella marina non ha sistema nervoso, ed è
condannata a vivere sul fondo del mare. Si può muovere soltanto se le correnti del mare la
spostano e se in quella zona succede qualcosa di sfavorevole, la stella marina muore. Poi se essa
deve andarsi a cercare il cibo da qualche parte non può. Ecco che da lì in poi, noi passiamo dagli
animali, come ad es. la medusa, che hanno sistema nervoso semplice, e possono muoversi. Intanto
il meccanismo per muoversi è quello di creare una cellula muscolare… certo che se ho mille cellule
muscolari che si contraggono simultaneamente in direzioni diverse scelte a caso, statisticamente
l’animale starebbe fermo. Ecco che nasce allora anche il direttore d’orchestra che sono i neuroni
(cellule nervose) che devono guidare la concentrazione in un certo modo. In più, era importante
decidere se era il caso di scappare o di andare da una parte o dall’altra, sapendo ciò che si stava
facendo: “fa caldo, vado da una parte; fa freddo, vado dall’altra. Ecco che allora, anche qui, il
sistema nervoso ha sviluppato dei recettori capaci di misurare un po’ tutto: la temperatura,
l’ossigeno. La CO2 ecc… Quindi il SN nasce nell’evoluzione come sistema che misura (come un
sensore) determinati parametri dell’ambiente, porta dei segnali ad un centro che li integra, e poi
decide una strategia (di contrarre i muscoli o di potersi muovere).

Fig. “La differenza fondamentale tre una pietra e l’atomo sta nel fatto che l’atomo è altamente
organizzato, mentre la pietra è semplicemente disordine. La vita prende gli atomi, ma, anziché
ammucchiarli (come nella pietra), li combina a formare dei modelli….”

PROPRIETA’ DEL SISTEMA NERVOSO DURANTE LO SVILUPPO

La prima strategia che serviva al sistema nervoso nella medusa (per fare un esempio semplice) è
quello che la medusa ha un comportamento che obbedisce ad una regola molto semplice: “mi
avvicino a qualcosa che è utile… mi allontano da qualcosa che è dannoso”. E’ una specie di
macchinetta che se fa caldo va verso il caldo, ma se fa troppo caldo va verso il fresco. Quindi una
strategia comportamentale in un animale con sistema nervoso agli inizi della sua evoluzione,
risponde a questa filosofia. Questo è importante perché permette una migliore sopravvivenza. Poi
nell’evoluzione siamo arrivati fino ai vertebrati, soprattutto poi nei mammiferi, ove si sono
sviluppate vere strutture nervose che, assieme a questi circuiti che davano questo comportamento
UTILE/DANNOSO che sono rimasti (la lucertola è lì; se vede caldo va di là… e ha dei
comportamenti che si chiamano “STEREOTIPI”, che possono cambiare, ma sono circuiti
relativamente rigidi e stabili)…
Poi compare, invece, un fenomeno nuovo: non è una cosa che compare tutto lì eh, questa
evoluzione che.. già c’è qualcosa di elementare che si perfeziona fino ad arrivare a quello che
nell’uomo è il mondo delle EMOZIONI. Ma le emozioni ce l’ha anche il gatto, un barlume di
emozione ce l’ha anche la tartaruga… probabilmente non ce l’ha la formica. E allora ecco che ogni
sensazione… quando io misuro la temperatura, non metto in moto una macchinetta che la
temperatura mi fa muovere il muscolo (1° livello), ma la temperatura acquista un ruolo
AFFETTIVO. Cosa vuol dire affettivo? Vuol dire che mi piace o non mi piace, mi piace di più/mi
piace di meno. E’ chiaro che questa è stata una grossa conquista perché allora io mi muovo in base
al piacere o al dispiacere, e quindi rafforzo il comportamento, il mio intelletto per sopravvivere
meglio. PIACEVOLE/NON PIACEVOLE si associa ad uno sviluppo dei processi di
memorizzazione di questa esperienza per cui il piacevole viene ricordato, per cui io posso anche
essere stato aggredito da un labrador ed aver avuto un’esperienza spiacevole, la memorizzo, la
prossima volta che vedo quel pericolo scappo ancor prima di… Quindi ecco che las la la… il
comportamento di questo secondo cervello ci consente di rispondere ad una filosofia non più
utile/dannoso, ma piacevole/spiacevole. Io vado alla ricerca di ciò che mi piace. Questa è la
filosofia di base del comportamento e che guida anche diciamo gran parte del comportamento
umano. Naturalmente poi sviluppandosi nell’uomo, compaiono delle proprietà di poter andare
anche verso un comportamento spiacevole, ma in vista poi di un piacere. Questo… sono i lobi
frontali che consentono di prevedere il futuro, cosa che un animale non può fare. Cioè noi
possiamo anche dire: “io ora mi sacrifico, studio, non mi piace, però poi quando ho dato l’esame…
(non si capisce… pare faccia una battuta “refrigerante”). Nell’uomo, si può anche dominare il
piacere e il dispiacere in vista di un piacere futuro. Quello che poi nasce come terzo stadio, come
terzo cervello, è la comparsa della neocorteccia che ha consentito all’uomo soprattutto di usare la
RAZIONALITA’. Il concetto ci permette di indicare non solo se una cosa è piacevole o spiacevole,
ma anche se è bella o brutta. Quindi con la neocorteccia, la nostra filosofia di comportamento viene
anche influenzata dal bello e dal brutto ed è in grado di stabilire una legge morale che ci permette
di distinguere fra quello che noi chiamiamo il BENE e il MALE, che sono categorie che sono innate
nel nostro cervello perché, a meno di casi patologici, nessuno di noi è capace di ammazzare un
altro.
Ecco, questa è un po’ l’evoluzione del cervello… Naturalmente la distinzione tra razionalità ed
emozioni non è sempre facile da definire. Es. delle persone sul carrello su rotaie…

LA CIRCOLAZIONE CEREBRALE
Presenta delle caratteristiche diverse dagli altri organi. Ieri abbiamo detto che delle cellule che
sono al centro sono bagnate da un liquido che abbiamo chiamato mezzo interno. Il contatto diretto
tra circolo e cellula ha i suoi vantaggi, come la comunicazione diretta, ma gli svantaggi che se nel
circolo c’è qualcosa che non va… (nn si capisce). Nel sistema nervoso centrale abbiamo un circolo e
certe cellule nervose che formano quella che si chiama BARRIERA EMATO-CEFALICA. Tra la
cellula nervosa ed il capillare ci sono dei dispositivi di barriera. Ci sono tra il circolo cerebrale e gli
altri circoli dell’organismo quattro differenze fondamentali che nella fig. sono segnati con quattro
numeri: 1, 2, 3, e 4.
Prima differenza sta nei capillari: i capillari, che normalmente sono permeabili, ma la permeabilità
delle sostanze attraverso i capillari, è molto variabile a seconda degli organi: ad es. nel fegato i
capillari sono molto permeabili, nel rene sono molto (?). Invece nel cervello il capillare possiede dei
pori che si chiamano giunzioni serrate (tight junctions). Nel capillare non c’è nemmeno lo spazio
per poter far passare il glucosio. D’altra parte il glucosio è di fondamentale importanza. Nei
capillari cerebrali c’è una pompa che trasporta il glucosio attraverso le membrane senza che ci sia
(?). La quarta differenza è che tra il capillare e la cellula (normalmente c’è del liquido
intercellulare) vedete che c’è una cellula gialla che si chiama ASTROCITA, che è una cellula della
glia. Gli astrociti sono messi a palizzata, pigiati l’uno contro l’altro come delle tavole incastrate, per
cui lo spazio tra una cellula e l’altra è talmente sottile che la diffusione delle sostanze tra una
cellula e l’altra è resa molto difficoltosa. Dentro il cervello ci sono delle cavità riempite di un
liquido secreto dai cosiddetti PLESSI COROIDEI. I capillari sono di struttura di tipo renale e c’è
un’infiltrazione di liquido che va in questi contenitori. Poi abbiamo le pareti rivestite da cellule
ependimali che costituiscono una barriera fra l’interno e l’esterno dei ventricoli cerebrali. Quindi il
liquido extracellulare, in questo caso, non dipende molto dal capillare che ha giunzioni strette
dove non si può scambiare, ma da una parte c’è una barriera che rende difficili gli scambi coi
capillari, dall’altra un serbatoio da cui attinge il liquidi extracellulare che ha una composizione
fisico-chimica diversa da quella dei normali liquidi extracellulari. Questo liquido si chiama
LIQUOR O LIQUIDO CEFALO-RACHIDIANO.
Schematizzazione dei ventricoli cerebrali: immaginate di avere una pesca. Immaginate di togliere il
nocciolo e rimane una cavità. Questa contiene il liquido cefalo-rachidiano, ma comunica con
l’esterno attraverso il picciolo della pesca (alias il CANALE DI MONROE) con cui il liquido che è
dentro la pesca esce; e dove va? Va a rivestire tutta la pesca, per cui la pesca si ritrova immersa nel
liquido che viene prodotto all’interno. Il punto di comunicazione fra l’interno e l’esterno è proprio
questo forellino, il canale di Monroe. I ventricoli cerebrali sono quattro: due laterali, che si trovano
entro i due emisferi cerebrali, poi abbiamo il terzo ventricolo nel tronco dell’encefalo, e infine,
caudalmente, a livello del bulbo, c’è il quarto ventricolo che collega bulbo, ponte e cervelletto. I
quattro ventricolo cerebrali sono comunicanti e vanno a finire in un tubicino sottilissimo
all’interno del midollo spinale e che lo percorre per tutta la sua lunghezza.
I plessi coroidei sono localizzati in ciascuno dei quattro ventricoli. Il liquido qui prodotto va a
circondare l’encefalo e anche l’esterno del midollo spinale (entro la dura-madre, una membrana
del cervello che contiene il liquor). Ci sono delle valvole dove il liquido va a finire dentro le vene e
che permettono ad esso di entrare e di uscire. Il liquido passa attraverso le valvole e finisce nelle
granulazioni aracnoidali, che lo smaltiscono. Se tutto va bene, la stessa quantità di liquido che
viene prodotta al giorno viene inviata nelle granulazioni aracnoidali. Ci sono delle condizioni
patologiche congenite o dovute a traumi in cui queste valvole si occludono, e allora lì abbiamo
questa malattia che si chiama IDROCEFALO, dove la quantità di liquido si accumula, e allora il
cervello viene compresso e si hanno danni irreversibili.
Il cervello rappresenta il 2% del peso corporeo, però ha un’esigenza di ossigeno e di glucosio molto
alte (consuma il 15% dell’ossigeno totale). Il cervello ha bisogno di un apporto continuo di
ossigeno, perché, mentre nel muscolo si può anche avere una glicolisi anaerobica in assenza di
ossigeno e con produzione di acido lattico, questa non è possibile nel cervello. Di conseguenza
l’anossia cerebrale porta a morte.
La barriera emato-cefalica è molto utile per proteggere il cervello dall’arrivo di sostanze
idrosolubili, ma non dalle sostanze liposolubili.

FISIOLOGIA DEI CANALI IONICI DELLA CELLULA NERVOSA

Il SN contiene circa 100 miliardi di cellule nervose. La morfologia di questi neuroni varia, ma tutti
sono riconducibili ad un unico modello, quello che ha intuito un certo(?): ogni neurone aveva un
centro trofico che è il corpo cellulare (soma) e poi aveva due tipi di prolungamenti: i dendriti, che
ricevono il segnale da un’altra cellula, e l’assone che lo porta a distanza. Le caratteristiche che
differenziano queste cellule nervose dalla altre è che tutte le cellule sono isomorfe, mentre queste
hanno un’asimmetria enorme, con l’assone che può coprire distanze enormi. Se noi prendiamo un
neurone e lo rapportiamo ad un pallone da calcio, il suo assone potrebbe arrivare ad una distanza
di circa 70 Km. Ci sono neuroni lunghi fino ad un metro. Il corpo cellulare è 50 micron.
Il canale si è sviluppato in questo doppio strato fosfolipidico per aggregazione di unità proteiche. I
monomeri si aggregano e formano covalentemente un tunnel che passa da una parte all’altra di
questo strato lipidico.
Per studiare il funzionamento di un canale ionico vi è stata un’innovazione tecnologica descritta da
due tedeschi che volevano registrare la corrente che passava in ogni singolo canale.
Si prende una micropipetta di vetro e la si appoggia sulla membrana di una cellula in cultura.
Questa pipetta deve essere molata per far sì che il bordo non sia tagliente. La micropipetta deve
essere collegata con un tubicino di plastica ed essere portata alla bocca dello sperimentatore che
risucchia un lembo di membrana cellulare. E’ sufficiente per fare in modo che la membrana si
deformi. Nella micropipetta finisce soltanto la corrente che passa per il canale che è rimasto
incorporato nella pipetta stessa (sempre se è stata ben sigillata). In questo modo posso registrare la
corrente del canale collegando la pipetta ad un amplificatore e poi ad un voltmetro.
Il canale ha una corrente zero: non passa corrente ed il canale si dice CHIUSO.
Se nel canale passa corrente si dice che si APRE, questa apertura avviene in un microsecondo. Poi
il canale sta aperto per un poco così la corrente fluisce e poi si chiude di nuovo. Questo è il
comportamento di questi canali. L’apertura del canale è di tipo TUTTO o NULLA. Il canale si apre
con una certa frequenza, e ciascuna apertura ha una certa durata. Può variare sia la durata che la
frequenza d’apertura. Un’altra proprietà del canale è la SELETTIVITA’: il canale fa passare
soltanto un tipo di ione (qualche volta due). Questa selettività restringe l’azione a pochissimi ioni.
Come fa a passare uno ione? C’è un profilo energetico nel canale che è congruente con la carica e le
dimensioni dello ione (caratteristiche cinetiche dello ione). Il canale è un tubo pieno di gruppi
proteici che sporgono, caricati positivamente e negativamente, e queste cariche compongono un
codice (come la serratura di una chiave). Lo ione che deve entrare deve avere delle caratteristiche
tali da riuscire a sorpassare questo canale avendo delle caratteristiche cinetiche e di idratazione
affini a quelle del canale. Lo ione idratato, perde l’acqua che lo circonda, e si localizza nella nicchia
del canale, la quale ha pari dimensioni, ed è caricata in una certa maniera affine allo ione. Ogni
canale possiede quattro nicchie analoghe disposte una in fila all’altra. Lo ione passa da una nicchia
all’altra in successione, potendo entrare solo in una nicchia per volta. Può entrare solo uno ione per
volta nel canale perché ogni ione utilizza una nuvoletta di cariche che mimano le cariche
dell’acqua.
Basta che un gruppo polare cambi di posizione ed il canale perde affinità per lo ione e si dice che è
chiuso.
L’altro problema è: chi è che fa aprire questi anali? Ci sono quattro tipi di attivazione dei canali,
quindi quattro tipi di canali ATTIVI:
1) A controllo di ligando o ligando dipendenti: in questo complesso proteico c’è una zona in
cui si lega una molecola che fa aprire il canale (ad es. acetilcolina)
2) Canali Operati dall’interno: canali aperti da molecole intercellulari, che dipendono dalle
proteine G. Si può avere una fosforilazione del canale tramite processi enzimatici. Vengono
attivati parecchi canali contemporaneamente.
3) Canali Voltaggio dipendenti: i canali sentono un campo elettrico circostante e cambiano
conformazione.
4) Canali Meccano dipendenti: basta una deformazione meccanica del canale o di un
dispositivo collegato ad esso che il canale si apre (cambia conformazione in seguito ad un
insulto meccanico).
prof.re Strata

FISIOLOGIA – Lezione del 09 / 10 / 2003

Abbiamo illustrato come il canale del K+ faceva passare selettivamente il K+ e ho detto che questo
canale è quello meglio studiato, quello più antico, con dati recentissimi, che ha studiato un
ricercatore americano Malkinnon (N.B. il nome si sente malissimo- non so se e’ giusto) e uscendo
da lezione ho sentito al telegiornale che ha preso il Nobel a conferma dell’importanza di queste
cose e che la ricerca sui canali del K+ che ha fatto arrivare al premio Nobel assieme ad un altro
ricercatore americano Del Qua che ha studiato un altro tipo di canale che fino a pochi anni fa era
sconosciuto e che sui libri non esiste e che ha sempre rappresentato un problema per la fisiologia
che era il canale attraverso il quale passa l’acqua. Ecco perché questi due signori hanno preso il
Premio Nobel per aver illustrato i meccanismi atomici e la struttura cristallina del canale da cui si è
potuto capire quelle proprietà che hanno permesso di spiegare perché la molecola dell’acqua ha
quelle proprietà e quella del K+ ha quelle proprietà e riesce a passare con quel meccanismo che ieri
vi avevo spiegato .

Questa è la figura di queste 2 grosse scoperte; a sinistra il canale dell’acqua dove c’è l’acqua che ha
due pallini bianchi che sono le cariche positive dell’ H e un pallino rosso che è la carica negativa
dell’ O e l’acqua passa attraverso il suo canale; naturalmente l’acqua può passare anche attraverso i
pori di 2 cellule che non sono ben assottigliati però ci sono dei canali che fanno passare l’acqua e
che non si era mai capito come poteva l’acqua attraverso lo strato lipidico passare però si sapeva
che l’acqua passava .In questi canali non propri ,come quello del K+ , l’acqua passa ma passa male:
dove ci passa il K+ l’acqua ci dovrebbe passare ancora meglio invece non è vero. Quindi grande
importanza per le scoperte dei 2 Nobel e per questo grande merito .

--Diapositive Canale acqua e K+-- lo ione K+ con la nuvoletta di acqua intorno ;quando lo ione
passa nel proprio canale perde la nuvoletta ,disidratandosi, poi la riacquista in un’altra zona del
canale poi la riperde e così via .

--Struttura proteina che forma il canale K+-- l’apertura e la chiusura del canale sono dovute a
modificazioni della struttura tridimensionali della proteina . N.B. non tutta la proteina si modifica
:ci sono dei punti critici (evidenziati in giallo rosso e verde) .

Ciò che si scopre per un canale posto in un punto del corpo vale per tutti i canali dello stesso tipo
posti in altri punti nel corpo .

Si sente male in più punti e talvolta non si sente per niente.. lo stesso rappresentante esprime il suo
disappunto..”Non si sente un cazzo..”

--Altra figura del passaggio ione K+ nel canale omonimo—si vede uno ione K+ e intorno la sua
nuvoletta formata da 4 molecole d’acqua quando è lontano dal canale; quando si avvicina al canale
perde 2 molecole d’acqua perché le altre 2 sono cariche che si trovano nel canale naturalmente.
Quindi K+ ha sempre le sue 4 cariche.

--Movimento K+ nell’ennesima figura a computer—

A riposo il Na+ è praticamente chiuso cioè i canali del Na+ aperti a riposo sono statisticamente
pochi (più o meno su 100:90 chiusi e 10 aperti). I canali del Na+ hanno 1 porta di in attivazione che
si chiude subito per cui c’è un meccanismo che fa entrare il Na+ per un tempuscolo breve perché
queste 2 porte hanno 2 cinetiche diverse: sono sempre quelle conformazioni che cambiano ma una
delle due è più lenta; in quel momento in cui una si è aperta e l’altra non si è ancora chiusa passa
Na+. E quindi questo consente un meccanismo rapido di far passare il Na+ per un tempuscolo
minimo; dopodiché naturalmente il Na+ viene richiuso ma la fase di ripolarizzazione qui è dovuta
al fatto che più lentamente si apre il K+. (N.B. anche per i canali del K+ vale stesso discorso
statistico fatto prima ) .

Volevo ora fare un cenno sul Potenziale d’Azione Cardiaco

Il P.A. cardiaco ha delle caratteristiche che ubbidiscono sempre alle stesse leggi della permeabilità,
ma è stato fatto in maniera diversa da quella del muscolo scheletrico e della fibra nervosa: in
quest’ultima il P.A. dura circa 1 millisecondo (msec) poi il tutto deve finire per poter cominciare un
altro P.A. .Nel cuore invece vedremo poi che nello studiare il muscolo questi P.A. che si possono
produrre a frequenze anche di 500 al secondo è importante perché se al muscolo gli arrivano molti
potenziali d’azione in sequenza il muscolo si contrarrebbe in via permanente e si ha quella che si
chiama una Contrazione Continua a livello tetano muscolare, che studieremo più avanti .

Tetano è una contrazione muscolo-continua dovuto a questo bombardamento.

Per quanto riguarda il cuore si è dovuto evitare che ci fosse un tetano nel cuore perché siccome il
cuore è una pompa e si contrae deve obbligatoriamente rilasciarsi altrimenti se sta contratto il
sangue non circola e questo fenomeno, quando succede è un fenomeno patologico, si chiama
fibrillazione e se questo fenomeno è a livello del ventricolo si muore nel giro di pochi minuti
perché il sangue non circola più .

Per evitare questa contrazione continua, questa fibrillazione si è sviluppato un diverso P.A. a
livello meccanico. La 1ª differenza è che il P.A. cardiaco è lunghissimo: dura 200-300-400 msec
quindi quasi mezzo secondo di fronte ad 1 ms di prima. Per produrre un potenziale d’azione così
lungo si è agito sulle permeabilità. Qui abbiamo un aumento di permeabilità al Na+ come nella
fibra nervosa quindi qui questo canale è stato conservato; poi quando però questo potenziale
d’azione si sviluppa, quindi questa salita depolarizza la membrana, ci sono dei canali del Ca2+
voltaggio-dipendenti per cui la depolarizzazione del Na+ produce nella fibra costituisce un
segnale elettrico e fa aprire i canali del Ca2+, che nella fibra nervosa non ci sono .questi canali del
Ca2+ sono lenti e si inattivano molto lentamente e allora questo aumento del Ca2+ fa entrare Ca2+
nella fibra muscolare e produce una depolarizzazione primaria. Poi lentamente si inattiva e quindi
qui abbiamo la ripolarizzazione. Di diverso troviamo anche la permeabilità per K+: anziché
aumentare diminuisce grazie ad un meccanismo che blocca il canale del K+ e non lo fa così aprire.
Questo meccanismo di chiusura però è da blocco; ci sono due tipi di chiusura per i canali: chiusura
per variazione sterica (1° tipo) e canali che rimangono aperti ma si infila qualcosa che fa da tappo,
da blocco e ciò impedisce allo ione specifico (in questo caso K+) di passare (2°tipo). Il blocco è dato
dallo ione Mg2+ che si infila nel canale del K+; lo ione Mg2+ è molto simile a quello del Ca2+ non
passa attraverso quello del K+, passerebbe attraverso quello del Ca2+ se non fosse che si disidrata
molto lentamente. Se lo ione Mg2+ si infila nel canale del K+ allora statisticamente (1 volta passa e
10 no) questo è chiuso. Aumentando la permeabilità del Ca2+ e bloccando quella del K+ il Pot. Az.
Cardiaco rimane più a lungo (?) .D’altra parte anche nel nervo se blocco permeabilità al K+ come
nel cuore la ripolarizzazione è molto lenta. Inoltre nel cuore ci sono dei canali ATP sensibili per il
K+ (scoperti pochi anni fa – presenti sul sito web dato dal prof). Sono canali K+ sensibili all’ATP
quindi all’Anossia. Quindi quando uno lavora un po’ di più e comincia un po’ di crisi di ossigeno
si attivano i canali del K+ in modo da iperpolarizzare il cuore in modo da ridurre l’eccitazione
cardiaca. Quindi il significato è che quando manca Ossigeno questi canali anziché bloccare il K+ lo
fanno entrare .
Ora, con altra diapositiva, vediamo: l’ ipereccitabilità Neuro-muscolare .ci sono delle patologie
dove il Sistema Nervoso e Muscolare sono particolarmente eccitati per es. malattie della
Paratiroide –se c’è troppo Ca2+ o poco Ca2+ l’eccitabilità cambia- .

Quindi il Ca 2+ regola l’eccitabilità regolando la funzione del canale del Na+ .Siccome è il Na+ il
responsabile delle insorgenze dei Pot. Az. se io faccio in modo che il Pot. Az. nasca più facilmente
ho ipereccitabilità oppure se rendo più difficile far nascere il Pot. Az. ho ipoeccitabilità .Questa
situazione quindi si ha nella carenza di Ca 2+ e nella carenza di Mg 2+ .Nella patologia è più facile
la carenza di Ca 2+ perché il Ca 2+ interferisce per gran parte ,due terzi e più ,rispetto all’ambiente
(?) ,ma la funzione del Ca 2+ e del Mg 2+ è identica .Si è scoperto che il Mg 2+ regola il traffico di
almeno una dozzina di canali ionici .

Ora azione del Ca 2+ e del Mg 2+ sul canale del Na + quello che provoca il Pot. Az. che è
responsabile degli stati di ipereccitabilità della fibra muscolare .

--Diapositiva—si vede al centro Canale Na + con membrana in stato di riposo a –70 mV .Il canale
contiene delle cariche fisse ,cioè dei gruppi proteici ,negative all’imboccatura .Quindi c’è un anello
di negatività intorno all’imboccatura esterna .Il che significa che se la membrana è –70 quelle
cariche negative sono in realtà una depolarizzazione perché il campo elettrico lì è minore di –70
.Quindi diciamo che in assenza di nient’altro il canale è in realtà a –60 mV cioè è già un po’
depolarizzato per via di queste cariche negative ;questa è la situazione di partenza .Il Ca 2+ e il Mg
2+ sono fuori dalla cellula ;quindi la nuvoletta di cariche + tende ad andare vicino alle cariche – del
canale per andare a neutralizzare queste ultime ;quindi la presenza del Mg 2+ riporta il canale ad
un livello vicino al Pot. di Riposo .Ripeto : --70 la membrana ,le cariche negative fisse fanno sì che il
canale sia –50 ; quindi siamo vicini alla soglia e potrebbero nascere dei Pot. Az. ;la presenza di Mg
2+ o del Ca 2+ neutralizzano le cariche negative e quindi più c’è Ca 2+ e più c’è Mg 2+ e meno
cariche negative ci sono e quindi il canale invece di –50 viene iperpolarizzato a –60 quindi il Ca 2+
ed il Mg 2+ servono da sedativi e quindi la membrana diventa meno eccitabile ;se ho ipocalcemia o
ipomagnesemia c’è lo scoperchiamento di queste cariche negative e quindi il canale è molto più
depolarizzato : --40 quindi siamo alla soglia per far nascere il Pot. Az. quindi in mancanza di Ca 2+
e di Mg 2+ possono insorgere spontaneamente dei Pot. Az. nelle fibre nervose e muscolari .(ora fa
esempio :faccia di un paziente ipereccitabile basta toccare meccanicamente un nervo che è
collegato ad un muscolo per far partire dei pot. az. e quindi contrazioni che normalmente non ci
sono – questo è il caso dell’ipocalcemia e spesso anche dell’ipomagnesemia --) .

N.B. il Pot. Az. è un fenomeno passivo ma ci sono pompe necessarie per creare il gradiente che
funzionano un po’ come gli accumulatori delle auto :noi carichiamo la batteria e questa sta sempre
carica perché la pompa crea il gradiente così l’accumulatore non deve separare mai ;poi quando
accendiamo la macchina la corrente passa .

Le pompe non sono solo Na+/K+ (3 Na+ escono e 2 K+ entrano) ;troviamo Ca 2+/Na+ (esce 1 Ca
2+ ed entrano 3 Na+) , Cl-/K+ (trasporto accoppiato-entrambi vanno fuori esce 1 Cl- e 1 K+) , e poi
una pompa che porta all’interno 1 Na+ 1 K+ e 2 Cl- .Queste pompe metaboliche sono
importantissime per tenere in equilibrio le concentrazioni ioniche .Più si va avanti e più si
scoprano nuove pompe .

--Diapositiva-- : i canali possono essere chiuso/aperto e c’è la possibilità di una porta di attivazione
ed una di inattivazione quindi il canale può essere aperto o chiuso e in questo caso in 2 modalità
diverse :chiuso attivabile e chiuso inattivabile .

--Diapositiva-- : somma totale della corrente di tutto un insieme di canali del Na+ e del K+ .Per
quest’ultimo la differenza è che non si inattiva quando la corrente passa e la latenza è maggiore
.Dalla diapositiva :Interferenza del canale del K+ con il Mg 2+ , quindi l’apertura del canale del K+
è controllata dal Mg 2+ che può interferire e costituire questa oscillazione .

Tutto quello che Strata ha detto finora è la prima parte della fisiologia nervosa :

l’ELETTROFISIOLOGIA ATTIVA cioè come la cell. è in grado di generare corrente.

Ora iniziamo l’ELETTROFISIOLOGIA PASSIVA cioè come si comporta il neurone che


passivamente subisce una corrente che viene dall’esterno ,quando noi cioè stimoliamo .

--Diapositiva fibra nervosa-- (il calamaro gigante con il suo assone gigante ha dato un contributo
enorme per dare le leggi fatte negli anni 40 e 50. N.B. la legge generale del Pot. Az. del calamaro
vale per tutte le cell. viventi) .

Vogliamo studiare che cosa succede se applichiamo su un assone della corrente ;corrente significa
applicare 2 poli uno + (anodo) e l’altro – (catodo) ;se noi mettiamo un anodo e un catodo sulla
superficie della membrana vediamo che cariche + vanno dall’anodo entrano nella membrana ed
escono in corrispondenza del catodo .(N.B. per convenzione parlo di migrazione di cariche + ma in
realtà migrano gli elettroni !). Ogni stimolo ha una polarità una certa ampiezza ed una durata .

--Diapositiva-- possiamo stimolare la cell anche con Elettrodi intracellulari cioè mettiamo il catodo
dentro e l’anodo fuori o viceversa e ho lo stesso flusso di cariche .Nonostante che lo stimolo sia
rapido la membrana impega un po’ a raggiungere il max valore .Domanda :perché la membrana ci
mette così tanto a salire e quando togliamo lo stimolo impiega un po’ a scendere (ha fatto vedere
un grafico mV su ordinate e tempo sulle ascisse) ? Perché la membrana si comporta come un
condensatore .La membrana fa da isolante tra i due conduttori .Quando non passa più corrente
,l’abbiamo chiusa , quelle cariche piano piano vengono restituite . Quanto è il tempo di salita ?
varia a seconda delle dimensioni del neurone .Come si misura il tempo di salita :con la Costante di
Tempo o TAU (il simbolo è Pi-greco) .Per definizione TAU è il tempo in cui il Pot. arriva al 63% del
massimo ;il tempo TAU indica sia il tempo di salita da 0% al 63% e il tempo di discesa dal 100% al
37% che sono uguali .Ampiezza stimolo :prendo un neurone applico stimoli iperpolarizzanti di
intensità crescente e vedo che c’è una iperpolarizzazione parallela fino ad arrivare ad un certo
valore max. .Se invece vado a depolarizzare le cose cambiano :uno stimolo fino ad una certa
intensità mi produce una depolarizzazione proporzionata (ciò che avviene anche per
l’iperpolarizz.) ma ad un certo valore molto grande la membrana perde il controllo e dice ora
faccio da sola cioè fa un Pot. Az. perché la membrana è fatta di Resistenze e Condensatori e quindi
quando gli do poca corrente si comporta come un circuito passivo ,un conduttore passivo ;quando
gli do troppa corrente metto in moto i meccanismi dell’elettrofisiologia attiva cioè apro dei canali e
allora i canali che si aprono per il mio stimolo sono la risposta della cellula che dice ora gli do la
mia corrente .Ecco un incrocio tra la l’elettrofisiologia passiva e attiva .Il Pot. Az. non è più la
corrente mia cioè che fornisco ma la corrente sua cioè della cellula. Allora PRINCIPIO GENERALE
DA RICORDARE BENE :i tessuti che sviluppano questa loro risposta cioè che il Pot. Az. che sono
in grado di produrre in seguito alla nostra manipolazione si chiamano tessuti eccitabili .Questo
succede nel cervello ,nel cuore ,nei muscoli ,nella musc. Liscia ;il fegato invece ha un potenziale di
riposo quindi noi lo possiamo depolarizzare ed iperpolarizzare ma si comporta in maniera del
tutto passiva quindi non è un tessuto eccitabile ;ci sono poi dei tessuti come le cell. del Pancreas
che in teoria non sono eccitabili ma in realtà loro sono in grado di produrre dei Pot. al Ca 2+ e
hanno dei Canali del K+ ATP sensibili che misurano quanto Glucosio c’è quanto ATP ,c’è e quindi
mettono in grado la produzione di insulina maggiore o minore ;sono quindi dei fenomeni ibridi
;comunque in senso classico i tessuti eccitabili sono quelli che rispondono a dei Pot. Az. con una
loro corrente ;gli altri tessuti si comportano in maniera passiva come se fossero resistenze e
condensatori .
Il Pot. Az. parte quando quella gradualità di stimoli vista prima arriva ad un livello che noi
chiamiamo SOGLIA .Quindi con uno stimolo soglia parte il pot. az. .Ora domanda :se do subito
dopo un altro stimolo uguale parte o no il pot. az.? No .Riprovo con un periodo maggiore e ce la
faccio .Quindi la membrana dopo un pot. az. impiega un po’ di tempo a ritornare normale ;questo
periodo si chiama PERIODO REFRATTARIO ,nel quale quindi anche se do uno stimolo soglia non
ho la produzione del pot. az. .Ma questo secondo stimolo è molto grande si può formare un pot.
az. ?Sì ,dopo un tempuscolo nasce un pot. az. ma la soglia è molto alta .Conclusione esperimento :il
Periodo Refrattario si divide in 2 parti :il primo periodo è detto ASSOLUTO e in questo nessuno
stimolo per quanto grande riesce ad eccitare il neurone e questo garantisce che non ci siano
sovrapposizioni di pot. az. ;passato un certo intervallo il Periodo Refrattario persiste ma è detto
RELATIVO nel senso che se io metto una maggior quantità di stimolo riesco a stimolarlo .

Importanza durata dello stimolo :io ho uno stimolo soglia di una certa ampiezza (disegna alla
lavagna e mostra diapositiva) ;se questo stimolo lo faccio più grande ma di minore durata è
sempre lo stimolo soglia :quindi quello che conta è l’area dato che posso compensare la durata con
l’ampiezza .Quindi disegno curva durata/intensità :più aumenta la durata più posso abbassare
l’ampiezza ;però questa curva mi dice che lo stimolo non può andare sotto un certo valore minimo
perché se è troppo basso non nasce la corrente .Questa minima intensità ,indicata con la lettera R
,che stimola il neurone è detta REOBASE (significa corrente di base) .

La corrente elettrica scalda passando attraverso i tessuti e questa proprietà è sfruttata in chirurgia
per le coagulazioni ,ad es. il bisturi elettrico è un bisturi dove ci sono tanti impulsi ma ciascun
impulso dura microsecondi quindi son talmente brevi che posso dargli dei voltaggi enormi da
scaldare il tessuto al punto da bruciare la cute umana (?) .Quindi il paziente non è stimolato perché
si è talmente lontani dal periodo minimo che non stimoliamo (in pratica :si è talmente a sin. della
curva circa 1 milioni di oscillazioni al sec. che non c’è lo stimolo) .

La durata minima per avere lo stimolo è la CRONASSIA .Si è arrivati in questo modo :prendiamo
la reobase e moltiplichiamola per due quindi abbiamo 2R :qual è la durata che corrisponde a 2R ?Il
punto che corrisponde a 2 volte la Reobase si chiama Cronassia. Sia la Reobase sia la Cronassia
sono convenzioni che abbiamo fatto noi. La cronassia cambia da tessuto a tessuto e se voglio
stimolare un tessuto conoscendo la cronassia metto la durata ottimale per stimolare meglio quella
fibra .

Altra proprietà della membrana sempre della corrente :la membrana cambia dopo che ha
sopportato per parecchi millisecondi lo stimolo .La soglia è il livello a cui la cellula dà il suo
contributo di eccitabilità e quindi se applico un catodo nella membrana nei millisecondi successivi
anche se non parte il pot. az. la membrana cambia le sue proprietà e l’eccitabilità aumenta subito
perché io la depolarizzo però poi questa eccitabilità diminuisce .Conclusione :se io applico un
catodo alla membrana si ha un aumento dell’eccitabilità immediato ,non nasce il pot. az. ma
aumenta l’eccitabilità se la vado a stimolare qui parte facilmente il pot. az. ,però se aspetto un po’
vedo che questa eccitabilità tende a diminuire ;questo fenomeno per cui l’eccitabilità aumentata
dal catodo tende a diminuire si chiama ACCOMODAZIONE della membrana ;accomodazione cioè
la membrana cambia le sue proprietà e risponde meno allo stimolo ;quindi l’eccitabilità aumenta
per il mio stimolo ma poi la membrana anche se io mantengo lo stimolo non rimane lei non rimane
eccitabile nel tempo .Ripeto : se io applico un catodo alla membrana ho una depolarizzazione cioè
diminuisce la soglia e quindi è più facile stimolare la membrana ,la vado a stimolare e vedo che il
pot. az. per la corrente è molto piccola ;l’aumento di eccitabilità quando la corrente passa al catodo
ci dice che è più facile che nasca il pot. az. però quest’aumento di eccitabilità non rimane costante
poiché anche se lo stimolo continua l’eccitabilità decresce ,e quando tolgo lo stimolo non c’è un
ritorno alla linea di base ma c’è una depressione di eccitabilità (o depressione post-catodica) .Stesse
considerazioni quando la corrente iperpolarizzante all’anodo :quando tolgo lo stimolo non c’è un
ritorno alla normalità ma si ha un periodo di ipereccitabilità detto ESALTAZIONE POST-
ANODICA .

In conclusione applicando il catodo aumenta l’eccitabilità però poi c’è un’accomadazione e


applicando l’anodo c’è una ipoeccitabilità con accomodazione ,accomodazione che è questo
cambiamento dell’eccitabilità della membrana all’applicazione di uno stimolo prolungato .

LEGGI DELL’ECCITAMENTO POLARE O LEGGI DI FLUGERS (con la dieresi sulla u) :si


prendono i due elettrodi si applicano su un muscolo e facendo passare corrente ho la contrazione
del muscolo ,all’anodo nasce il pot. az. ,ne nasce uno solo perché poi la membrana crolla ,ma quel
che è strano è che quando chiudo la corrente vedo che c’è di nuovo la contrazione muscolare
.Perché c’è contrazione anche alla rimozione della corrente? (Qui il nostro rappresentante risponde
per tutti noi ! NON SO !) Si fa un esperimento: si mette dell’anestetico sotto il catodo in modo che
la corrente passa però il nervo sta bloccato e vedo che se ho solo il catodo vedo che ho la
contrazione musc. solo alla chiusura del circuito ;vado ad anestetizzare sotto l’anodo e vedo che
quando si chiude il circuito quindi quando comincia a passare la corrente non ho nessuna
contrazione ,quando tolgo la corrente la contrazione c’è ;quindi ciò vuol dire che le leggi di Flugers
dicono che io stimolo il muscolo con la corrente continua al catodo quando chiudo il circuito e
all’anodo quando apro il circuito (per ricordarsi : CCAA cioè Catodo-Chiusura/Anodo-Apertura)
;l’esaltazione post-anodica è responsabile della nascita del pot. az. .Quindi in conclusione legge
Flugers dice che se stimolo un muscolo tra l’anodo e il catodo ho una contrazione all’inizio del
passaggio di corrente e alla fine del passaggio di corrente e con l’esperimento dell’anestesia si
dimostra che il pot. az. responsabile della contrazione muscolare nasce in corrispondenza del
catodo quando chiudo il circuito e dell’anodo quando apro (CCAA) ,e noto che in corrispondenza
dell’anodo c’è un’esaltazione dell’eccitabilità che mi fa partire un pot. az. come al catodo me lo
faceva partire alla chiusura del circuito .

Abbiamo concluso l’ELETTROFISIOLOGIA PASSIVA (forma dello stimolo quindi: polarità ,durata
,ampiezza) .

Ora iniziamo la PROPAGAZIONE DEI SEGNALI LUNGO LE MEMBRANE ECCITABILI cioè


vediamo come i fenomeni visti finora (variazioni pot. di membrana piccole o grandi compreso il
pot. az.) influenzano i punti vicini della membrana .Vediamo il primo esperimento :creo una
depolarizzazione quindi la membrana va da –70 a –60 ;ora vedo che succede nei punti vicini come
si propaga il segnale (segnale =variazione elettrica in un punto) ;la depolarizzazione c’è anche nei
punti vicini e più mi allontano dal punto1 (che è su diapositiva)e più diminuisce :la curva è
descritta da una curva esponenziale cioè che tende a un valore anche se non lo raggiunge mai
.Domanda :perché nei punti vicini c’è una depolarizzazione ?Ricorro a modello del neurone il
quale ha una membrana che è isolante ma ha dei pori quindi offre una certa resistenza al passaggio
delle cariche elettriche che poi sono ioni ;anche all’interno dell’assone ci sono delle resistenze
perché la colonna liquida all’interno dell’assone conduce anche se molto male rispetto al metallo,e
anche il liquido extracellulare ha le sue resistenze perché è fatto da conduttori ionici ;quindi
possiamo dire che nella membrana ci sono delle Resistenze Interne (Ri) ,delle Resistenze Esterne
(Re) e delle Resistenze di Membrana (Rm) .La Re è intuitivo che questa resistenza è quasi un corto
circuito quindi la possiamo anche trascurare perché c’è ma è una resistenza bassissima rispetto alle
altre due .La Ri dipende dal diametro della fibra perché come tutti i conduttori più è grande il
diametro e minore è la resistenza (è inversam. prop.)e quest’ultima è direttamente proporzionale
alla lunghezza della fibra .Quindi nelle fibre molto lunghe e sottili la resistenza è massima .La Rm
per membrane uguali è pressochè costante ma la Rm totale se la fibra è grande sarà diversa dalla
Rm se la fibra è piccola .
Perché la curva è esponenziale ?(vedi 16 righe prima di che curva si parla) :perché (per un po’
spiega il disegno fatto alla lavagna) la corrente di membrana tende a diminuire perché ogni volta
gliene tolgo un pezzo cioè ad ogni nodo si perde un tot costante di corrente :quindi ho un
decadimento .Il valore del decadimento cambia da fibra a fibra e dipende dal valore di Rm e dal
diametro (cioè Ri) e quindi essenzialmente dal rapporto tra Rm tot e Ri tot .Possiamo vedere che
più la resistenza è piccola e più il diametro è grande e più la curva scende lentamente .Conclusione
:le fibre grandi hanno discese molte lente (es. assone calamaro) ;per descrivere questa esponenziale
,come avevo fatto per la costante di tempo ,uso il concetto di Costante di Spazio (lambda) :è un
valore della distanza alla quale il segnale si è attenuato ad un valore del 37% rispetto a quello
iniziale ;inoltre ogni assone ha delle caratteristiche e la sua costante di spazio ;ultima cosa :quanto
sono in pratica queste distanze ?misuro le costanti di spazio :es. nella fibra muscolari sono 100-200
micron .Conclusione :queste correnti che abbiamo descritto ora si chiamano CORRENTI LOCALI o
CORRENTI ELETTROTONICHE (nome dato dai vecchi fisiologi) perché non fanno grandi
distanze .Sono importanti :non portano segnali a distanza ,il significato è portare il segnale in punti
vicini perché qui attivo dei meccanismi che a loro volta ne attiveranno altri e così andando avanti
come una catena .Devo avere un altro meccanismo di trasporto dell’informazione elettrica nelle
membrane ,per le lunghe distanze ,per mandare il segnale ad es. dal midollo spinale al muscolo
del piede poiché non riesco con la corrente locale .Per studiare questo fenomeno altro esperimento
:voglio sapere come si propaga il pot. az. e vedo su diapositiva che succede ;in un punto faccio
partire il pot. az. poi registro ai punti 1,2,3,4 e vedo che c’è un fenomeno di corrente locale che a
distanza di 1 mm è sempre più piccolo finchè non lo vedo più .E’ questa la corrente elettrotonica
,che precede il pot. az. .Ripeto esperimento :provoco pot. az. con uno stimolo ,vado a misurare con
un ago elettrico che succede in 1,2,3,4 vedo una depolarizzazione con il pot. az. ;quindi ho due
componenti :la corrente elettrotonica (prima che nasca il pot. az. c’è una depolarizzazione che si
propaga elettrotonicamente ed è istantanea ma diminuisce esponenzialmente ) e il pot. az. che
vedo che nasce ma mano mano che ci allontaniamo lo vedo sempre in ritardo come se ci mettesse
un po’ a camminare .

--Diapositiva-- dove ho il pot. az. ho + 30 mV e questo mi produce dei fenomeni elettrotonici là


dove la membrana a destra del potenziale sta avanzando da sin verso dx. ;fotografo in questo
punto e vedo che a dx c’è un decremento esponenziale che segue le leggi di prima ;a dx. succede
che c’è un tratto di membrana che in seguito alla depolarizzazione indotta dal pot. az. c’è un tratto
di membrana che si trova sopra-soglia quindi i canali del Na+ che sono in quel tratto si aprono e
aprendosi generano un altro pot. az. quindi la corrente locale indotta dal pot. az. a destra
costituisce la causa dell’apertura dei canali del Na+ per poter espandere quel pot. az. verso destra
;nello stesso tempo a sin. ho un tratto di membrana dove i canali del Na+ che restano aperti sono
diventati inattivabili (quindi c’è in attivazione canali Na+ e c’è anche il K+ che lavora) quindi il
pot. az. mentre si espande a dx si ritira a sin . Quindi ho il Periodo Refrattario Assoluto :in questo
tratto pur essendoci la depolarizzazione ,i canali del Na+ sono chiusi quindi non può nascere un
pot. az. .Il pot. az. si sposta verso dx e può andare all’infinito fino a che c’è membrana e questo
richiede un certo tempo .La velocità dipende dalla costante di spazio .

(Per farci capire ora considera un modellino fatto da un filo di rame ricoperto di polvere da sparo
;il filo è il nostro assone ;se scaldiamo un punto per es. a 100 gradi logicamente il calore si propaga
nei punti vicini quindi ho diminuzione esponenziale 100 90 40 gradi.. esattamente riproducibile col
fenomeno energico visto ;se al posto di 100 metto 200 gradi nasce la fiammella ,cioè ho l’eccitabilità
della fibra neuro-muscolare ;ora che succede:la mia corrente sale a 1000 gradi ma ci sarà un punto
in cui la temp. è talmente alta che si incendia la polvere quindi la fiammella si espande a dx perché
c’è la polvere che si incendia mentre a sin la fiammella non si espande ma anzi si spegne perché la
polvere è bruciata quindi Periodo Refrattario Assoluto. Il pot. az. non torna indietro perché basta
una piccola parte bruciata a sin.).
Fisiologia - Lezione del 10/10/2003

Allora,se io metto un catodo sulla fibra muscolare,questa si depolarizza. Se la fibra si depolarizza a


–70,-65 in quel punto diventa più eccitabile. Ieri abbiamo detto cos’è l’eccitabilità,è la capacità di
rispondere agli stimoli. Quindi come faccio a dire che è eccitabile? Stimolo la fibra per far partire il
potenziale d’azione. Quindi siamo d’accordo che dove c’è un catodo c’è un’ipereccitabilità. Si
aprono alcuni canali del sodio,entra un po’ di corrente,e quindi non è sufficiente perché sottosoglia
per la membrana più vicina…(?). Se io questo stimolo invece di tenerlo 2 msec,1 msec…se lo
stimolo dura 10 msec,un tempo lunghissimo,io vedo che succede qualcosa nella membrana per cui
l’ipereccitabilità rimane uguale,poi dopo 1 msec o 2 questa comincia a scendere. Emi avvio a una
situazione in cui è difficile da stimolare. Quando io tolgo lo stimolo,la membrana si accomoda,per
cui la sua ipereccitabilità tende a svanire,come se volesse ritornare normale,è un adattamento.
Quando io tolgo lo stimolo succede un rimbalzo,nel senso che l’eccitabilità che era depressa invece
di ritornare al valore di potenziale normale,lo fa in senso opposto,diventa ipoeccitabile. Questo si
chiama depressione post-catodica cioè dopo che c’è stato un catodo la fibra viene depressa. Questo
è l’esperimento. Poi all’anodo succede esattamente il fenomeno inverso:ipoeccitabilità,quando
comincio,e poi c’è quel rimbalzo ecc…ecc…per cui addirittura potrebbe anche nascere un
potenziale d’azione. Ecco,se lo stimolo raggiunge la soglia del potenziale d’azione,quindi allora io
ho un ricambio di corrente continua al muscolo e il muscolo si contrae all’inizio della fibra. Da
quello che abbiamo detto è chiaro che quando il stimolo un anodo o un catodo nel muscolo e vedo
che c’è energia all’apertura e alla chiusura,posso dimostrare che alla chiusura la contrazione
origina al catodo,all’apertura all’anodo.
Bene,allora andiamo avanti con la dimostrazione di quelle 2 o 3 figure che riguardano l’argomento
di ieri e che riprenderemo oggi. Questa è la figura che ieri vi ho fatto vedere in bianco e nero in una
diapositiva che qui si vede un po’ meglio. Allora,si vede,quello che ho detto ieri,il potenziale
d’azione,è fotografato lo spazio della membrana che in corrispondenza della linea verde c’è la
massima permeabilità al sodio con potenziale d’azione che…(?). A destra c’è la decrescita del
potenziale però quando arrivi ad avere una linea blu c’è quella zona dove la membrana è
depolarizzata. Mentre a sinistra c’è una riga rossa,c’è il periodo refrattario.
La velocità di conduzione come dicevo ieri dipende dalla costante di spazio λ,ovvero dal diametro.
Vedremo fra poco che io posso calcolare la velocità della testata di …(?),nonché il rapporto tra
velocità e diametro,e viene fuori questa formuletta semplice che dovete ricordare, y=kx ,la velocità
misurata in metri al secondo,è uguale a una costante…questa è una formula un po’
approssimata…(?). Una nostra fibra amielinica di circa 1 μm ha una velocità di 1 m/s. Questo è il
primo punto che volevo trattare. Questa è un’altra figura che vi fa vedere come la costante di
spazio sia diversa in 4 fibre diverse…(?). La velocità espressa in metri al secondo è uguale al
coefficiente k per la radice quadrata del diametro della fibra.
Qual è la conseguenza della maggiore eccitabilità? E’ che aumento la velocità di
conduzione,perché io ho come una fiammella che ieri camminava,se la fiammella è più grande
scalda più lontano e quindi incendia più facilmente e quindi la fiammella va più veloce. Se invece
la fiammella è piccola,la velocità è più piccola. Nella fibra amielinica il potenziale cammina tanto
più veloce quanto più è grande il diametro. Durante l’evoluzione c’è stato un progressivo aumento
del diametro della fibra perché se la velocità è lenta ma lo spazio piccolissimo…(?). Durante
l’evoluzione essendo aumentata l’estensione corporea è aumentata la velocità…(?). Nelle fibre
amieliniche la relazione tra diametro e velocità è espressa dalla formula che y=k√x → y^2=kx.
Quindi vuol dire che all’inizio aumentando il diametro guadagnamo molto di più ma poi
guadagnamo sempre meno,sempre meno,sempre meno,per cui per poter arrivare a quella velocità
non andava più bene.
Allora si è dovuto aumentare la velocità senza aumentare il diametro. Allora l’Ingegnere ha
dovuto trovare un’altra strategia che è la condizione delle fibre mieliniche.
A questo punto voglio spiegare perché le fibre mieliniche conducono molto più velocemente a
parità di diametro. La cosa è molto semplice,perché la mielina non è altro che un manicotto che c’è
intorno alla fibra,le cellule sono oligodendrciti,cellule di glia specializzate a formare un manicotto
isolante,e tra un manicotto e l’altro c’è una piccola zona di membrana dove ci sono i canali sodio e
potassio per il potenziale d’azione. I canali ionici sono pochi,sono solo nei nodi di Ranvier.
Prendiamo questi 2 punti nella figura:qui c’è un meno e qui c’è un più,nel senso che qui mettiamo
cariche positive che al potanziale d’azione che si deve propagare (?),le cariche positive vanno così.
Non potendo rientrare,non essendoci circuitazione perché c’è l’isolante,la corrente non si perde più
per strada e va direttamente al prossimo nodo di Ranvier.
A parità di depolarizzazione in un punto ho aumentato enormemente la distanza alla quale…(?).
E’ una specie di isolamento termico che impedisce la dispersione della corrente. La
depolarizzazione che avviene qui fa nascere un potenziale d’azione e una volta che il potenziale
d’azione si è verificato qui c’è di nuovo una corrente che depolarizza qui,poi di nuovo qui e così
via. Quindi il potenziale d’azione in questo modo non si propaga più in maniera continua ma si
dice con termine rigoroso in maniera saltatoria. Il potenziale d’azione è presente solo nei nodi di
Ranvier. Il potenziale d’azione salta da un nodo all’altro. L’Ingegnere ha fatto le cose in maniera
tale che anche se un nodo non funzionasse la propagazione elettrotonica garantisce al 100% anche
il salto di un paio di nodi.
Qual è la relazione tra velocità e diametro nelle fibre mieliniche? Perché in quelle amieliniche ho
capito perché,perché dipende dalle resistenze,dipende dal diametro,e quindi era tutto risolto. Ma
qui invece abbiamo un meccanismo diverso. Da cosa dipende la velocità? Noi possiamo
dimostrare a questo punto che la velocità è tanto maggiore quanto più è grande la distanza fra i
nodi. In teoria se io potessi avere un nodo lontano 1 m di distanza e la fiammella riesce a
incendiare quel nodo laggiù,io con un salto solo percorro 1m. Allora bisogna andare a calcolare
quant’è il tempo di salto. Quant’è il tempo di salto? Il tempo di salto è la sua velocità. Allora quello
che determina la velocità di conduzione è quanti salti deve fare,quanti nodi ci sono,dipende dal
numero di salti. Allora l’Ingegnere per rendere la fibra più veloce possibile deve ridurre al minimo
i nodi,però mi deve garantire che i nodi abbiano sempre la distanza giusta. Più una fibra è grande
e più la distanza internodale è maggiore,e qui nella fibra grande è più facile garantire la
trasmissione al 2° e al 3° nodo. Più la fibra è grande e meno nodi ci sono,e quindi meno nodi vuol
dire meno salti e meno salti vuol dire più velocità.
Che rapporto c’è quindi tra velocità e diametro? C’è un rapporto in funzione della radice
quadrata,esponenziale,com’è? Allora si fa un esperimento e si guarda quant’è il diametro e quant’è
la velocità,quant’è il diametro e quant’è la velocità,quant’è il diametro e quant’è la velocità e infine
il rapporto. E allora si vede questo:c’è un rapporto lineare secondo la formula che è v=k per
diametro (invece della radice quadrata del diametro). Quel k ha un valore approssimabile a 5 o a
6,quindi per la pratica medica di tutti i giorni,questo ve lo dovete ricordare,nelle fibre mieliniche se
sapete il diametro moltiplivcato per 6 avete il valore della velocità. Il diametro delle fibre
mieliniche è correlato col n° di nodi e c’è un rapporto lineare e si moltiplica per 6,per cui una fibra
di 10 μm conduce a 60 m e una fibra di 20 μm condice a 120 m. Chiaro? La conduzione nelle fibre
amieliniche è intorno alla frazione di metro (?),mentre nelle fibre mieliniche dipende dal diametro.
Vogliamo sapere quali sono i diametri delle fibre che abbiamo nel nostro organismo. Allora per
studiare quali sono le velocità reali delle fibre che abbiamo nel nostro organismo,ho costruito un
nervo ideale,dove ci sono tutti i tipi di fibre che ci sono. In realtà non esiste un nervo così. Allora,io
stimolo nel punto M,e vado a registrare questo nervo nel punto N. Stimolo e vado a registrare.
Vado a registrare che cosa? Il campo elettrico generato dai potenziali d’azione. Nel punto M è
come se ci fossero 100,1000 atleti che partono quando spara la pistola tutti insieme,assumono una
velocità diversa e arrivano al traguardo in N. Che cosa vedo? Vedo che nel punto N arrivano
prima degli atleti,c'è’un gruppo di atleti che corrono in onda di arrivo,in gruppo,e io posso
disegnare graficamente il potenziale d’azione con un’onda che nel grafico è chiamata α. Quel picco
lì è la depressione netta che ho registrato tra tutti questi potenziali d’azione. Quindi c’è una
famiglia di fibre che sono tutte omogenee,che hanno la stessa velocità e che sono arrivate tutte in
gruppo staccando il gruppo successivo. Poi c’è un secondo gruppetto che chiamo β,poi un altro
gruppetto che chiamo γ. Quali sono le velocità di conduzione di queste fibre? Intorno a 1000
msec.→ la velocità è di 1 m al secondo (?).
Conclusione:esistono tante famiglie con velocità diverse che ovviamente svolgono funzioni
diverse. Quindi la fibra che deve mediare le risposte veloci sarà più grande.
Perché sono state chiamate così queste famiglie di fibre? Perché tutte le fibre del gruppo
α,β,γ,δ,sono fibre somatiche mieliniche.
Le fibre B sono mieliniche ma del sistema nervoso autonomo (quelle che innervano i vasi,i visceri
ecc…, quindi sono state fatte più lente e più piccole). Le fibre C sono amieliniche. Questa è la
classificazione di Herlanger e Gasser,2 fisiologi tedeschi che hanno preso il nobel. Secondo questa
classificazione tutte le fibre nervose del corpo umano si dividono in amieliniche,ovvero C,e
mieliniche. Le mieliniche si dividono in un gruppo A e un gruppo B. Il gruppo A sono quelle che
innervano il sistema somatico,le B sono quelle che fanno appello al sistema nervoso autonomo.
Fisiologia - Lezione del 13/10/2003

Ci sono 2 famiglie di assoni con diametri diversi e adesso vogliamo classificarli. Ci sono 2 sistemi
di classificazione. La classificazione di Herlanger e Gasser distingue le fibre in 3 tipi:A,B e C. Le C
sono amieliniche,le B e le A sono mieliniche,le A appartengono al sistema nervoso somatico e le B
al sistema autonomo. Naturalmente qui c’è il diametro medio,15 μm,ed il massimo nelle fibre più
grandi arriva a 20 μm di diametro.
Le fibre del gruppo A si dividono in 4 sottogruppi:α,β,γ,δ e qui abbiamo i valori medi di ciascun
sottogruppo,15,8,5,3, sono tutti valori che non dovete ricordare a memoria,ma dovete avere
un’idea dell’ordine di grandezza. Ecco per esempio ricordare che le fibre arrivano a un massimo di
20 μm di diametro. Moltiplicate per 6 di cui ho parlato la volta scorsa ci danno 120 m. 20μm per
6→120 m. 12μm→72m. Quello che voglio farvi vedere in queste classificazioni è che ogni famiglia
ha un correlato (?) funzionale cioè ci sono motoneuroni che innervano i muscoli e sono fibre
grandi. Abbiamo bisogno per governare i muscoli di fibre veloci per scappare,per correre via.
Allora vedete qui che le Aα sono i motoneuroni delle fibre muscolari scheletriche ma sono anche le
fibre afferenti che dal muscolo vanno al midollo spinale per informare dello stato del
muscolo,quindi sono le più veloci che ci sono,Aα. Poi abbiamo le γ che sono anche questi
motoneuroni,vedremo che vanno a formare i fusi neuromuscolari. Poi abbiamo le β che sono fibre
sensitive cutanee da compressione e le δ che conducono il dolore e la temperatura. Poi ci sono
anche per la temperatura e il dolore anche le fibre lentissime come le fibre C che sono amieliniche.
Esiste una seconda classificazione delle fibre nervose che si chiama di Lloyd e Hund. Questa vale
solo per le fibre sensitive ,per le fibre afferenti e distingue le fibre in 4 gruppi,I,II,III,IV con i numeri
romani,e vedete anche che le I corrispondono alle α, le II alle Aβ, le III alle Aδ, le IV alle C. Le IV
sono amieliniche,le altre 3 sono mieliniche. Vedete che qui manca il gruppo γ perché il gruppo γ è
soltanto motorio. Abbiamo le stesse velocità di prima. Tutti quei numeri non sono da ricordare a
memoria. Quando abbiamo studiato la velocità di conduzione ,abbiamo detto che le fibre più
veloci vanno a 120 m/s…Queste velocità che sono scritte sui libri non trovano riscontri nei
pazienti. La velocità di conduzione dipende fortemente dalla temperatura. Questi valori che vi ho
detto valgono alla temperatura di 38°. Noi abbiamo nel corpo umano una serie di gusci concentrici.
C’è un nucleo centrale che si chiama nucleo centrale e la temperatura è di 38°,lo studieremo poi
nella termoregolazione. Poi ci sono tanti gusci più esterni dove la temperatura tende a diminuire e
siccome la velocità di conduzione si misura sulla superficie della cute,lì la temperatura è
notevolmente inferiore.
Come varia la velocità al variare della temperatura? Ad esempio a una temperatura di 40°,in una
fibra veloce,la velocità si avvicina a 120 m al secondo. Se la temperatura diminuisce per esempio a
30° (temperatura molto simile a quella che c’è nella cute),quando registriamo vedete che la velocità
si è dimezzata diventando 60 m al secondo. Addirittura i valori fisiologici son ancora più bassi
perché la temperatura è anche un po’ inferiore a 30°. Se poi vado a 20° addirittura è ancora più
piccola fino a che a 15° si ha il blocco da freddo. Quando andiamo a sciare in montagna e fa freddo
non abbiamo più la sensibilità per cui si può avere anche paralisi del movimento. Abbiamo blocco
da freddo anche quando facciamo l’anestesia locale spruzzando del cloruro di etile sulla
cute,questo evaporando raffredda e allora per qualche minuto possiamo anche fare qualche
piccolo intervento su quella parte di cute. Poi c’è un blocco da caldo che insorge rapidamente
sopra i 30° e a 50°…(?) non conduce più,d’altra parte non si arriva a 50° perché si muore prima.
Quindi questo è un dato teorico che non si raggiunge mai.
Come si fa a misurare la velocità di conduzione? Per misurare la velocità di conduzione riferiamoci
al nervo ideale,stimolato in un punto che è il punto di partenza di una corsa e poi sul traguardo
andiamo a misurare il tempo e la distanza,quindi spazio/tempo=velocità. Se io applico uno
stimolo per esempio qui e vado a registrare in corrispondenza del muscolo il potenziale locale,da
questa situazione dovrei da spazio e tempo ottenere un valore di velocità di conduzione. Ma
questo ci porta a degli errori notevoli. 1)perché la registrazione non avviene dal nervo ma dal
muscolocon dei potenziali molto più grandi e che nel nervo non si vedono equindi c’è in mezzo
una sinapsi dove perde tempo e quella non si deve contare nella velocità di conduzione. 2)gli
assoni che viaggiano verso il muscolo sono di quel diametro fino a in certo punto ma quando
arrivano vicino al muscolo cominciano a ridursi di diametro,a perdere la mielina e nella parte
finale la velocità di conduzione rallenta drasticamente per raggiungere le terminazioni. Poi c’è
anche altri piccoli errori,come il tempo di utilizzazione,quando stimolo il potenziale ci mette un
tempuscolo a nascere. Per evitare e cancellare tutti questi errori la tecnica è questa:si stimola in un
punto S1 e si registra qui il potenziale,si stimola in S2 e si registra il potenziale,si fa la differenza
della latenza dei 2. Questa differenza dà pulito pulito quello che succede tra questi 2 punti. Quindi
il ritardo sinaptico c’è nel 1° e nel 2° mase faccio il 1° meno il 2° mi cancello tutti questi difetti e mi
rimane solo il tempo che c’è tra il 1° e il 2°.
Abbiamo finito con la fisiologia del neurone e passiamo alla fisiologia dei recettori di senso,perché
i neuroni possono non sempre avere una parte specializzata che serve da recettore. Che non sono i
recettori di membrana,ma recettori di senso.
Che cosa sono i recettori di senso? Definizione:il recettore di senso è una struttura specializzata
sotto forma di cellula autonoma oppure di specializzazione di una parte del neurone.
Qual è il compito del recettore? E’ quello di trasformare uno stimolo fisico-chimico in un
potenziale bioelettrico. Stimolo fisico-chimico vuol dire temperatura,concentrazione di idrogenioni
del ph,concentrazione di ossigeno,rotazione della testa,onde elettromagnetiche,…Questo è lo
stimolo fisico-chimico il quale agendo sul recettore provoca uno stimolo bioelettrico che è una
variazione del potenziale di membrana,poi questo potenziale di membrana verrà condotto al
cervello e allora se l’onda che ha colpito il recettore è l’onda elettromagnetica come
nell’occhio,vedrò la luce.
Tornando al discorso dell’evoluzione del cervello,la luce non è fuori,è nel nostro cervello perché
fuori di noi esostono solo onde elettromagnetiche,e finchè non è nato il cervello il mondo era buio
e silenzioso,i temporali,i tuoni,non li sentiva nessuno,è il cervello che ha creato queste cose quindi
non possiamo dire che la luce arriva ai nostri occhi,al nostro occhio arrivano onde
elettromagnetiche che poi nel nostro cervello diventano luce.
Il recettore trasforma le onde elettromagnetiche in un potenziale il quale poi arrivato qui
all’interno della corteccia sensoriale in maniera misteriosissima è convertito in una sensazione
visiva. Ci sono delle cellule che quando ricevono un potenziale d’azione ci danno la luce,altre ci
danno il suono,altre ci danno un piacere,un dispiacere. Allora il recettore è una cellula o una parte
di neurone che ha questo compito,di trasformare lo stimolo in una risposta diretta. Esistono 3 tipi
di recettori:
1)il recettore di 1° ordine è rappresentato dal corpuscolo di Pacini il quale quando riceve le
vibrazioni meccaniche produce un segnale che verrà condotto nel neurone cosiddetto sensitivo
primario. E’ il 1° neurone di una catena che conduce gli impulsi al cervello. In questo caso è di 1°
ordine perchè il recettore è la parte specializzata del neurone sensitivo primario,la parte del
neurone sensitivo primario però in quella parte terminale non ha più la struttura del neurone ma
ha una struttura particolare.
2)il recettore di 2°ordine è quello …(?) al centro. Sono cellule autonome. Sono cellule non
nervose,non sono neuroni,per il semplice motivo che il neurone presenta eccitabilità. L’eccitabilità
è che quando io li stimolo loro invece di comportarsi passivamente si comportano attivamente
esprimendo una loro corrente che dà origine al potenziale d’azione. Queste cellule in nessun
animale dal più piccolo invertebrato fino all’uomo producono potenziale d’azione. Queste cellule
non hanno i canali sodio e potassio, quelli che agiscono separatamente con le modalità che
abbiamo visto,per cui si comportano passivamente e quindi anche fisiologicamente non sono
neuroni. Quindi sono cellule autonome che prendono contatto con la fibra dalla quale nascerà il
potenziale d’azione.
3)sono i recettori in cui tra la cellula recettrice non nervosa e il neurone sensitivo primario abbiamo
interposto un interneurone. Questa situazione accade solo nell’occhio.
Allora come funziona il recettore? Per dire come funziona un recettore dobbiamo studiarlo
sperimentalmente. Facciamo un esperimento. E qui ci ha dato un aiuto fondamentale il recettore
che si trova nei muscoli del gambero. Come l’assone gigante del calamaro è stato fondamentale per
capire le leggi del potenziale d’azione,che poi son valide per tutti i potenziali,così il recettore del
gambero aveva delle caratteristiche che ora vi faccio vedere che ci hanno permesso di studiare la
fisiologia dei recettori. Le leggi stabilite lì,anche qui sono universali. Le fibre muscolari che sono gli
equivalenti dei nostri fusi neuromuscolari…(?). Nel gambero il corpo cellulare del neurone
sensitivo primario è a ridosso del muscolo e i dendriti sono i recettori,essendo il corpo cellulare
vicino al muscolo e in periferia,è facile tagliare la zampina del gambero con un pezzetto del
muscolo,metterlo in vitro e fodelo con acqua,ossigeno,sali…Quindi abbiamo un preparato
eccezionale perché c’è un grosso neurone visto sotto il microscopio e si può mettere un
microelettrodo e registrare la risposta del neurone allo stimolo. E lo stimolo in questo caso è lo
stimolo di stiramento del muscolo. Io metto questo muscolo tra due pinzette con un
elettromagnete,provoco la distensione del muscolo e poi un rilasciamento. Noi possiamo quindi
stimolare,misurare lo stimolo e registrare la risposta con un microelettrodo extracellulare proprio
vicino ai recettori. Naturalmente il fenomeno elettrico sarà nella parte recettoriale dei dendriti ma
elettrotonicamente per pochi micron si propaga al corpo cellulare. Questo esperimento è stato fatto
mezzo secolo fa quando ancora di queste cose non si sapeva niente.
Il nostro fuso muscolare viene stimolato per vibrazione di poche decine di micron→stiro il
muscolo di 0,2 μm,nel neurone vedo che c’è una piaccola depolarizzazione che dura per tutta la
durata dello stimolo,anche se c’è un po’ di caduta. Questa depolarizzazione si chiama potenziale di
recettore perché è prodotta nel recettore,nella parte recettoriale. Allo stimolo,adesso non più di 0,2
ma di 0,4,la risposta è analoga a quella precedente che si chiama potenziale di recettore che però si
vede solo nella prima parte perché poi la membrana ha raggiunto la soglia ed è nato il potenziale
d’azione. Però io posso bloccare il potenziale d’azione con una sostanza chimica apposita e allora
vedo soltanto…(?) senza il potenziale d’azione. Quindi una volta che la risposta che ha il
potenziale di recettore sulla quale si sovrappongono i potenziali d’azione a una certa
frequenza…(?). Vale ancora per uno stimolo più grande, 0,6 ,e vedo lo stesso fenomeno,del
potenziale di recettore,vi è una frequenza maggiore di quella di prima.
Allora noi abbiamo due fenomeni:il recettore che è stato stimolato dallo stimolo meccanico di
stiramento ha prodotto due fenomeni:un potenziale di recettore ed il potenziale d’azione. Il
potenziale di recettore in questo caso siccome ha generato il potenziale d’azione si chiama anche
potenziale generatore. Quindi ha due nomi:potenziale di recettore e potenziale generatore.
Che relazione c’è tra l’intensità dello stimolo e l’intensità della risposta? Ma ho due risposte:una è
il potenziale di recettore,l’altra è il potenziale d’azione. Quando io vado a misurare la risposta,nel
potenziale di recettore misuro un’ampiezza che è graduale,a seconda dell’intensità dello stimolo
l’ampiezza varia in maniera continua. Mentre invece quando vado a studiare quantitativamente la
2°risposta cosa misuro? Non più le ampiezze ma misuro le frequenze. Il mio cervello apprezza lo
stimolo grande o piccolo a seconda della frequenza del potenziale d’azione che gli arriva. Quindi
funziona in modulazione di frequenza,quindi devo mettere in rapporto lo stimolo con l’ampiezza
nel caso del potenziale di recettore e con la frequanza nel caso del potenziale d’azione.
Che rapporto c’è tra stimolo e risposta? C’è un rapporto lineare y=kx. La frequenza è
proporzionale allo stimolo. Se siamo sottosoglia la frequanza è zero. Il punto in cui inizia la
frequenza lo chiamiamo S0,la frequanza di scarica è proporzionale a …(?) k moltiplicato non più
per S ma S meno S0. Questa è la formula che vale per il muscolo del gambero,per il recettore dello
stiramento del gambero. Questa stessa linearità,questo stesso rapporto c’è con le fibre da
stiramento dei fusi neuromuscolari che abbiamo nel nostro organismo. Dobbiamo vedere quanto
questo modello è valido per gli altri recettori. Intanto il gambero non ha solo questo recettore da
stiramento,ma ne ha uno che si comporta in maniera diversa:che allo stiramento ha una risposta
immediata e poi la risposta cessa anche se voi mantenete lo stimolo. Questo fenomeno si chiama
adattamento e anche nel muscolo umano abbiamo lo stesso fenomeno,allora in questo caso si
misura la risposta immediata,quella che c’è nei primi millisecondi ed è quella che ci interessa
perché poi la risposta viene cancellata e al nostro cervello non gliene importa più di quello che
succede dopo. Già nell’ambito dello stesso recettore ci sono due tipi di fibre ma vale la stessa
regolache se io riporto la frequenza che c’è nella prima parte della risposta,vale la stessa regola.
Volendo generalizzare,facciamo di nuovo un esperimento sull’occhio,sul vestibolare,sui corpuscoli
di Pacini,insomma,prendiamo tutti i recettori che conosciamo nell’organismo e vediamo che la
retta è comune a un gruppo di recettori che sono in minoranza ma nella maggior parte dei
recettorila linearità non c’è cioè ci sono delle curve esponenziali a sinistra e a destra (alcune con la
concavità a sinistra e altre a destra) →allora la formula è F=Kmoltiplicato S-S0,questo è per il
tessuto muscolare ma se voi ci mettete un coefficiente “n” questa legge vale per tutti i recettori ed è
l’equivalente di una legge della psicofisica in cui c’è una correlazione tra la frequenza di scarica e
quello che noi percepiamo e questa legge mette in relazione la frequenza,l’intensità della
concezione (?) del nostro cervello con la frequenza di scarica.
Che rapporto c’è tra l’intensità dello stimolo e quello che io percepisco? Vedremo più avanti
studiando gli organi di senso che è possibile misurare la percezione. Quando Cartesio aveva detto
che la mente e il corpo sono due identità separate,io studio il corpo ma la mente la lascio alla
religione,si era scaricato di questa grossa responsabilità di parlare in un periodo in cui si andava
facilmente al rogo…Fino all’ ‘800 il concetto era:noi possiamo studiare solo quello che
misuriamo,non possiamo misurare il nostro cervello. Poi la psicofisica ha dimostratoche questo
non è vero perché io posso misurare con test psicofisici,studiare anche quantitativamente se sento
di più,se sento di meno,qual è la soglia per esempio S0,io posso mettermi in una stanza buia e poi
darmi degli impulsi di luce e aumento l’intensità e quando vedo che vedo è S0. Questa legge di
Stevens che si applica è uguale e identica a questa che ci dà la scarica nei neuroni.
Conclusione:questo “n” ci dice che questa è una formula,una funzione esponenziale dove quando
n=1 è una retta,se invece n<1 siamo nel caso di destra,se n>1 siamo nel caso di sinistra.
Prendiamo il caso di destra:qui abbiamo una curva su cui posso segnalare dall’intensità
minima(che è questa soglia) fino all’intensità che arriva lì. Quindi ho un ampio ambito di stimoli.
Posso vedere quindi di notte in un bosco scarsamente illuminato con una luna che non è piena e
posso vedere anche su una spiaggia assolata,posso ancora vedere delle differenze. Quindi ho
un’ampia gamma,ma perdo naturalmente…(?). Invece nel caso di sinistra ,con una curva così,vuol
dire che quando insorge lo stimolo,di colpo si satura subito,quindi ho un ambito molto ristretto di
percezione di intensità,e questo caso estremo è quello del dolore. Mentre per la vista è importante
poter avere un’ampio spettro,per il dolore invece,quando insorge,non ha senso che io
discrimini,nell’occhio noi possiamo vedere 8-10-15 milioni di tonalità diverse,quindi piccole
differenze,abbiamo una capacità enorme di discriminazione,per il dolore non ci interessa avere un
milione di possibilità,vuol dire che arriva e che è sopportabile,poi può diventare insopportabile. Vi
ho fatto l’esempio della vista e del dolore per farvi capire perché l’Ingegnere ha dato a ciascun
recettore delle caratteristiche adatte allo scopo per cui deve funzionare.
Ora dobbiamo parlare dello stimolo adeguato e dell’adattamento del recettore. Ogni recettore ha
uno stimolo adeguato che è abbastanza banale,qual è lo stimolo adeguato per l’occhio? Sono le
onde elettromagnetiche. Però non sempre è così chiara la differenza. Allora perché il recettore
retinico può essere stimolato anche con un pugno in un occhio? Perché non viene chiamato stimolo
adeguato il pugno e invece la luce sì? Questa è una questione di buon senso. La scienza non è fatta
col buon senso,richiede delle leggi. Allora,siccome non è sempre così evidente,il rigore vuole che si
definisca come stimolo adeguato quello stimolo che provoca un potenziale nel recettore,con una
quantità di energia che è minima rispetto a tutti gli altri stimoli. E ce n’è uno che ha questi
requisiti. Per esempio nel caso dell’occhio un solo fotone è in grado già di innescare un potenziale
elettrico mentre nel caso del pugno la quantità di energia è di milioni o miliardi di volte superiore
a quella di un fotone.
Adattamento del recettore. I recettori si dividono in 3 categorie:recettori che non si adattano allo
stimolo,che segnalano per tutta la durata dello stimolo,per esempio noi abbiamo dei recettori per il
ph che hanno bisogno di informarsi continuamente dello stato del ph. Equindi per tutto il tempo
segnalano. I recettori vestibolari che ci segnalano dov’è la gravità,e sono sulla testa,funzionano in
continuazione,non si adattano. Mentre invece ci sono dei recettori che si adattano
rapidissimamente perché sono recettori per gli eventi immediati,poi scompaiono subito,il più
rapido di tutti è il corpuscolo di Pacini che subito si scarica. Poi quando voi sentite il permanere
dello stimolo non è più Pacini ma sono altri recettori. Il corpuscolo di Pacni segnala l’inizio del
potenziale d’azione,poi si spegne. Quindi questi recettori di sicono a rapidissimo adattamento. E
poi ci sono dei recettori che invece hanno delle funzioni intermedie.
A cos’è dovuto questo adattamento? E’ dovuto al fatto che in parte il recettore è già fatto in modo
da attenuare lo stimolo. Per esempio il corpuscolo di Pacini che avete visto prima è elastico,è
molle. Quando lo stimolo lo deforma,per esempio se voi prendete una bacchettina e la appoggiate
sul corpuscolo di Pacini,lui si deforma e poi lui si rimodella sul recettore e non sente più lo
stimolo. Poi c’è un problema di accomodazione della membrana,i potenziali nascono al 1°nodo di
Ranvier,e quidi ci puù essere il fenomeno della depolarizzazione che abbiamo già studiato. Cosa
succede quando invece in un recettore di 1°ordine di cui abbiamo parlato fin’ora,siamo nel caso di
un recettore di 2°ordine? In questo caso lo stimolo provoca un potenziale di recettore nella cellula
recettrice. La quale poiliberando una sostanza chimica influenza la fibra nervosa. Allora in questo
caso abbiamo il potenziale di recettore nel recettore e la depolarizzazione della fibra nervose si
chiama potenziale generatore,mentre prima erano tutti e due nella stessa cellula adesso sono
ovviamente separati perché il potenziale d’azione nasce sempre e solo nella fibra,al 1°nodo di
Ranvier,dove ci sono i canali del potenziale d’azione.
Lezione del 14/10/2003

FISIOLOGIA DELLA SINAPSI

Il potenziale d’azione generato da una cellula nervosa serve per “informare” la cellula vicina che a
sua volta può essere una ghiandola,un altro neurone o una fibra muscolare. Il passaggio della
informazione da una cellula all’ altra avviene attraverso una struttura specializzata:la struttura

sinaptica.

Il problema riguardo la FISIOLOGIA delle sinapsi fu causa di dispute nell’800 e per parte del 900.

Le due teorie messe a confronto erano quella della CONTINUITA’ e della CONTIGUITA’
supportate rispettivamente da Golgi e Kaal. Golgi,fautore della teoria della
CONTINUITA’,sosteneva l’assenza di interruzioni tra la cellula nervosa e quella bersaglio
paragonando in questo modo la cellula ad un cavo elettrico attraverso cui fluiva la corrente
.Questa tesi fu supportata dalla scoperta della “reazione nera” che dimostrava come il sistema
nervoso potesse essere paragonato a una rete chiusa. Kaal,dall’altro lato sosteneva la teoria della
CONTIGUITA’in base alla quale le due cellule comunicano tra loro per mezzo di sostanze
chimiche. La disputa tra la teoria ELETTRICA (sostenuta da Golgi) e CHIMICA(sostenuta da Kaal)
giunse a una svolta all’inizio del 900 con la scoperta degli ormoni ,considerati

secondo la cultura di quell’epoca come TRASPORTATORI DI INFORMAZIONI.

A metà degli anni ’70 fu confermata per la prima volta l’ esistenza dei MESSSAGGERI CHIMICI
ad opera di Otto Levi. L ‘esperimento fu eseguito prendendo in considerazione due cuori di
rana,ciascuno innervato dal nervo vago e immerso in una soluzione salina all’interno di un
contenitore( uno dei quali dotato di un forellino).La stimolazione del nervo vago( appartenete al
cuore posizionato nel contenitore forato) da parte di un potenziale d’azione provoca
BRACHICARDIA. La sostanza chimica responsabile della trasmissione del segnale dalla cellula
nervosa al muscolo cardiaco altro non è che l’ACETILCOLINA. Il neurotrasmettitore una volta
liberato dalle terminazioni sinaptiche perfonde attraverso la soluzione salina e tramite il foro
giunge nel secondo contenitore dove provocherà nuovamente brachicardia.La stessa
dimostrazione fu eseguita prendendo in considerazione il sistema simpatico;qui il trasmettitore
coinvolto era però l’ADRENALINA .In questo modo venne dimostrata l’ esistenza delle SINAPSI
CHIMICHE all’interno del sistema nervoso.

Lo studio della fisiologia delle sinapsi prende come modello un MOTONEURONE. Le


caratteristiche principali di questi tipi di neuroni sono essenzialmente due:1)una fibra nervosa che
innerva diverse fibre muscolari rappresenta un motoneurone con tutte le sue fibre muscolari.2)una
fibra muscolare riceve un solo motoneurone.Lo studio delle sinapsi è stato condotto considerando
una fibra muscolare in vitro innervata da nervo motore stimolata con elettrodi e registrandone il
potenziale di membrana per mezzo di una micropipetta intracellulare riempita di soluzione
conduttrice. All’interno della membrana il potenziale è uguale a –80mV.Questo potenziale di
riposo all’interno della cellula in assenza di stimolazioni però non è stabile ma varia a livello delle
sinapsi dove è possibile notare delle piccole deflessioni corrispondenti a minime
depolarizzazioni(1mV) della membrana plasmatica .Queste piccole depolarizzazioni SPONTANEE
della membrana che si propagano ELETTROTONICAMENTE(diminuiscono di intensità via via
lungo l’assone) sono chiamate:POTENZIALE DI PLACCA e sono dovute all’uscita localizzata di
un mediatore chimico pre-sinaptico a riposo che viene liberato sottoforma di vescicola contenente
all’incirca 5000 molecole di mediatore chimico.Questo stimolo è sufficiente per generare un
potenziale di placca pari a 1mV ma non un vero e proprio potenziale d’azione per cui sono
necessarie 100 vescicole per OGNI FIBRA MUSCOLARE. Fu il premio Nobel Katz a supporre per
primo la presenza di vescicole contenute nella zona presinaptica e ad elaborare la TEORIA
QUANTICA DI TRASMISSIONE CHIMICA in base alla quale un singolo quanto corrisponde al
contenuto di una vescicola(500 molecole di acetilcolina).

Nel muscolo il potenziale d’azione è costituito da due componenti:il pre potenziale o


POTENZIALE LENTO o potenziale di placca e il potenziale d’azione vero e proprio .La
componente lenta si propaga elettrotonicamente( diminuisce lungo l’assone)a partire dalla placca
.Quando il muscolo è stimolato dal nervo il potenziale lento è in grado di sviluppare il potenziale
d’azione invece se il muscolo non è stimolato il potenziale lento è presente ma non ha forza
sufficiente per produrre il potenziale d’azione(.in questo secondo caso avrò solo il potenziale di
placca ) .Il curaro ,una sostanza velenosa di derivazione vegetale usata dagli indiani nella caccia
per avvelenare le punte delle frecce,è in grado di bloccare la trasmissione neuromuscolare
causando morte da soffocamento .Una molecola curaro simile viene usata in sala operatoria e
permette di effettuare l’ anestesia a livello superficiale evitando così di arrecare gravi danni al
paziente.

CONCETTI FONDAMENTALI:

differenze tra il sistema nervoso centrale e muscolare:1)una fibra muscolare riceve 1 sola
terminazione nervosa mentre nel SNC un neurone riceve diverse fibre nervose.IN altre parole è
come se nel muscolo la cellula nervosa obbedisse a tanti padroni.

SINAPSI ELETTRICHE :l’impulso va da una cellula all’altra senza l’utilizzo di mediatori chimici
ma attraverso il collegamento tra la membrana pre e post sinaptica per mezzo di CONNESSORI.

SINAPSI NON DIREZIONALI:in questa tipologia di cellula non esistono membrane pre o post
sinaptiche.Qui un assone origina un enorme arborizzazione che contiene VARICOSITA in grado di
liberare sostanze chimiche quali :la noradrenalina, la dopamina,l’adrenalina…..Questi tipi di
sinapsi possono essere considerate come dei MODULATORI delle sinapsi vicine
Fisiologia Mercoledì 15 ottobre
Montarolo
Sistemi sensoriali
Il sistema nervoso centrale è un organo molto complesso che fondamentalmente come tutti gli altri
organi è il prodotto dell'evoluzione, come tale si è strutturato in milioni di anni e dotandosi sempre
di più di funzioni in grado di risolvere problemi permettendo l'adattamento dell'organismo
all'ambiente e questo è un pensiero fondamentale che non deve mai sfuggire.
Una delle proprietà, che è abbastanza intuitivo comprendere, che il sistema nervoso centrale ha
acquisito nel corso dell'evoluzione è stata la possibilità di rispondere ed elaborare informazioni che
ci provengono dall'esterno, questo in modo da acquisire sempre più efficaci poteri e si è dotato di
sistemi sensoriali.
Gli stimoli possibili che arrivano sarebbero infiniti, nel corso dell'evoluzione se ne sono scelti solo
alcuni, o meglio si sono sviluppati solo i sistemi per rispondere solo a una piccola parte degli infiniti
stimoli possibili, non era evolutivamente significativo un sistema in grado di rispondere ai raggi X e
così non c'è, mentre era significativo, ed offriva un grosso vantaggio, rispondere a degli stimoli
nocivi all'organismo stesso.
Tenendo presente che ci sono un certo numero molto limitato di sistemi sensoriali, noi affrontiamo
essenzialmente come sono fatti e grossolanamente come funzionano, in sostanza studiamo la
fisiologia sensoriale o meglio quello che viene detta estesiologia.
Questo problema, cioè lo studio delle funzioni sensoriali non è un problema nuovo ma un problema
che risale nella storia a parecchi millenni fa cerche investe una grossa domanda che l'uomo si pone:
” Da dove ci deriva la conoscenza?” “Come facciamo moi a conoscere?” Chi ha fatto filosofia ha
senti parlare, fin dall'inizio, del problema della conoscenza Inizialmente gli analizzatori di questo
problema della conoscenza, problema filosofico non risolto, erano dotati solamente del loro cervello
per poter speculare, man mano che si è andato avanti al cervello si è aggiunta tutta la tecnologia che
ha permesso di modificare e approfondire le possibili speculazioni. Per studiare la fisiologia
sensoriale, in ultima analisi, bisogna entrare in questo grosso filone del pensiero che studia l'origine
della conoscenza. Ci sono filosofi dell'antichità che hanno focalizzato l'importanza del senso
nell'elemento sensoriale e per citare alcune frasi dal: ”De rerum Natura“ di Lucrezio: ”A sensibus
esse creata notionam vera”, ”la conoscenza è creata dai sensi”, un altro filosofo San Tommaso
D'Aquino: ”Principium nostre conoscenza rei et intellectus”, “Il principio della nostra conoscenza è
la materia e l'intelletto:.
Ci sono fondamentalmente due modi per studiare la fisiologia sensoriale:
Via oggettiva: che studia le vie anatomiche che vanno a costruire i sistemi sensoriali, studiare dei
recettori, studiare le stazioni, le aree visive, acustiche, somato sensoriali primarie e vedere come
sono fatti.
Via soggettiva dove ci interessa come un soggetto intero, presupponendo o meno che sia dotato
di un sistema sensoriale, risponde ad uno stimolo preoccupandoci di sapere come il soggetto
l'organismo l'uomo, quanto lo percepisce dove lo percepisce, in sostanza la fisiologia oggettiva e
anche detta psico-fisica, queste due strane discipline accomunate apparentemente così diverse in
sostanza si preoccupano di sapere la reazione sensitiva lo stimolo e la risposta del soggetto.
Questa branca della fisiologia e di competenza soprattutto della psicologia dove il soggetto è
come un sistema e bisogna analizzarlo senza smantellare il sistema, considerando il sistema
come una scatola buia dove studiamo le cosiddette funzioni di trasferimento con uno stimolo e
un soggetto che dice quando lo sente come lo sente come lo descrivi e questa branca del
conoscere ci ha permesso di acquisire delle conoscenze che poi ci hanno aiutato a capire come
funziona il soggetto.
Parleremo delle caratteristiche comuni dei vari sistemi sensoriali perché c' è un piano di costruzione
comune, gli occhi l'udito il tatto c' è un modo di lavorare simile.
Lo studio della fisiologia soggettiva ci ha permesso di definire alcune modalità di risposta del
soggetto:
1- L'esperienza sensoriale: la risposta di un soggetto ad uno stimolo che non presuppone coscienza
da parte del soggetto. Per esempio un individuo addormentato con uno stato di coscienza
marcatamente alterato rispetto alla veglia lo tocchiamo e vediamo che risponde ma non ha coscienza
dello stimolo, ma può per esempio spostarsi e un rumore può senza svegliarlo modificare la sua
postura, questo è un classico esempio di esperienza sensoriale. Un individuo in coma leggero si
comporta nello stesso modo e legate a un'esperienza sensoriale vi sono elaborazioni molto semplici.
2- La sensazione è una esperienza sensoriale cosciente, presuppone la coscienza del soggetto senza
molti stadi di elaborazione.
3- La percezione è sempre una risposta ad uno stimolo che richiede coscienza da parte del soggetto
con un avanzato stato di elaborazione.

In questa immagine che è bidimensionale si vedono delle scodelle e delle palle che formano una X,
avete ricevuto uno stimolo e con un'avanzata elaborazione percepite scodelle e palle. In quest'altra
immagine le palle sono diventate scodelle e la X e formata con le scodelle, varia l'interpretazione.
L'interpretazione tiene conto del fatto che in natura esiste una sorgente luminosa che viene dall'alto,
il sole, mentre la lampadina inventata da Edison non ha ancora avuto il tempo di agire sul codice
genetico determinando un cambiamento nella macchina elaborativa e basandosi su questo ha
costruito un sistema interpretativo che tiene conto degli effetti della luce, le superfici appaiono
piane concave e convesse a seconda dell'ombreggiatura, un importante fatto di interpretazione
sensoriale.
Un altro esempio di interpretazione di percezione con un trucco è quello di non poter vedere due
cose contemporaneamente perché la nostra attenzione si pone soltanto su uno dei possibili soggetti
di attenzione: un possibile soggetto di interpretazione è il vaso al centro e tutto il resto è sfondo
oppure il soggetto sono i due profili e tutto il resto è sfondo.
Date queste definizioni possiamo dire che i sistemi sensoriali non sono tantissimi e l'interpretazione
di ciascuno con lo stimolo opportuno produce la sensazione che viene chiamata stimolo sensoriale.
L'interpretazione dello stimolo della luce sul nervo visivo ci da una sensazione visiva, una modalità
di sensazione visiva. Il sistema sensoriale è stato costruito in modo da rispondere in maniera
preferenziale ad un'unica categoria di stimoli: si chiama stimolo adeguato per un sistema sensoriale,
lo stimolo con la minor quantità di energia in grado di attivare un potenziale di azione.
Lo stimolo adeguato per il sistema visivo è la radiazione elettromagnetica, o meglio una banda
molto ristretta della radiazione elettromagnetica, la luce che attiva un sistema sensoriale con una
quantità di energia molto bassa, il limite minimo ad esempio è il lux quindi lo stimolo adeguato è
quello che con la minore quantità di energia è in grado di stimolare il sistema sensoriale. E'
possibile stimolare il sistema visivo anche con uno stimolo al di fuori della radiazione
elettromagnetica per esempio dandosi un pugno in un occhio. Dandoci un pugno su un occhio
abbiamo una sensazione visiva, anche premendo sull,occhio ma la quantità di energia è molto
elevata di gran lunga più elevata rispetto al fotone e lo steso vale per il tatto e il sistema acustico.
Quindi le modalità sensoriali ottenute sono quelle il cui risultato è l'attivazione del sistema. Ci sono
poche modalità sensoriali: visione udito equilibrio gusto olfatto tatto somatico rispetto a un infinito
numero di stimoli possibili.
Ogni sistema sensoriale inizia da un recettore, una struttura recettoriale in grado di trasdurre
l'energia di stimolo, un trasduttore biologico che trasforma lo stimolo in un energia.
Tutti i sistemi cominciano con dei recettori dopo di che le vie di comunicazione che possono essere
interrotte da diverse stazioni o nuclei di ritrasmissione. A ogni stazione lo stimolo viene elaborato
un po' di più e finalmente queste vie sensoriali arrivano a livello delle aree sensitive prima a livello
della corteccia e a livello delle aree sensitive primarie avvine un elevato grado di elaborazione che
non necessariamente si ferma lì, dalle aree sensoriali le informazioni possono addirittura unirsi in
aree di associazioni comuni ad esempio la confluenza di informazioni tattili visive e acustiche e
man mano che si va avanti l'elaborazione diventa sempre pic sofisticata così che se io tocco una
superficie riconosco che è legno perché sento la struttura del legno.
E una cosa comune del ambito dei vari sistemi sensoriali trasdurre vie di connessione e arre centrali
di elaborazione. Un'altra cosa comune ai sistemi sensoriali è la capacità di codificare l'intensità di
uno stimolo e di conoscere se uno stimolo è dotato di diversi livelli di energia, un conto è se siamo
toccati da una piuma o da una martellata, il sistema sensoriale riconosce l'intensità di uno stimolo, la
durata dello stimolo, da dove è venuto il segnale dello stimolo.
Nell'ambito delle diverse modalità sono riconoscibili diverse sub-modalità o qualità: una qualità del
gusto dolce amaro salato, nella visione bianco rosso o nero.
A rigor di logica ci sono dei sistemi recettoriali che monitorizzano continuamente lo stato interno
del corpo che non raggiungono mai coscienza, i recettori che monitorizzano la pressione del sangue,
non ci accorciamo se siamo ipertesi,non conosciamo lo stato della glicemia del liquido extra-
cellulare ma abbiamo dei recettori, il PH dello stomaco e del duodeno e questi recettori
importantissimi non sono inclusi nello studio della estesiologia.
C'è stato un ricercato Müller che ha detto che nell'ambito di un sistema sensoriale in qualunque
modo noi stimoliamo il sistema sensoriale, abbiamo sempre la stessa sensazione nel sistema
sensoriale visivo la stimolazione più usuale è la luce ma non necessariamente si può stimolare in un
altro modo: stimolare un neurone, con la stimolazione diretta e qualsiasi parte del sistema visivo noi
andiamo a stimolare abbiamo sempre una sensazione visiva mai una sensazione acustica questa è la
legge dell'energia specifica in pratica la sensazione dipende da quale dei sistemi sensoriali è
stimolato.
La relazione tra stimolo e risposta del soggetto ci danno due concetti molto importanti. Quello di
soglia: un livello al di sotto del quale non avviene il fenomeno e studiando la relazione tra stimolo e
risposta del soggetto noi possiamo determinare che se lo stimolo non può essere sentito da un
soggetto lo stimolo è sotto sogliare. Come si fa a determinare la soglia sensoriale? Ci sono molti tipi
di soglia, una soglia assoluta al di sotto del quale il soggetto i\dice di non sentire nulla, valutare la
soglia è semplice, si prende un soggetto so usano degli stimoli specifici per quel sistema sensoriale
e si chiede se sente lo stimolo, solo se lo sente, somministrando stimoli di diversa intensità in
maniera puramente casuale, senza partire dal più basso al più alto, ma mescolando si ottiene la
funzione di psico-metrica. In un grafico sull'asse delle ascisse c'è l'intensità di uno stimolo, sull'asse
delle ordinate la probabilità che il soggetto senta lo stimolo, esiste un'intensità di stimolo al di sotto
del quale il soggetto non risponde mai quindi una probabilità di risposta uguale a zero, esiste
un'intensità dove il soggetto ha il 100%di sentire la stimolazione, La soglia psico-metrica si
stabilisce quando nel 50% dei casi è sentita dal soggetto lo stimolo; dando più volte la stessa
intensità dello stimolo quando questo è sentito nel 50% delle volte e quando non è sentito nel 50%
delle volte. Questo è ben diverso dalla soglia del potenziale di azione che si riferisce solo alla
membrana dove in un neurone è sempre -60mV. Qui abbiamo un soggetto che a degli stimoli un po'
li sente e un po' non li sente. In più troviamo che la curva psico-metrica si sposta variando
ampiamente la sensibili ta di un soggetto secondo lo stato di coscienza e lo stato di vigilanza di un
soggetto che ha paura è ben diverso dallo stato di un soggetto rilassato sulla poltrona, uno stimolo
che nello stato di paura viene percepito molto nel 100% dei casi invece tranquillamente seduto non
viene percepito e viceversa, cala la responsibilità a uno stimolo. Le soglie del dolore non sono
uguali per tutti da una parte i pellerossa Apaci mentre dall'altra parte c'è la casalinga mediterranea.
C'è gente che per appendicite perforata sindrome molto dolorosa non se ne accorge quasi ogni
individuo ha un diverso valore di soglia atleti che per rotture ai piedi continuano a correre secondo
lo stato emotivo, questo è lo studio tra stimolo e risposta del soggetto per valutare la soglia.
La relazione tra stimolo e risposta del soggetto è quella che ci permette di valutare la relazione che
esiste tra l'intensità non senti dello stimolo e risposta del soggetto cioè il fatto che il soggetto e in
grado di valutare le diverse intensità di uno stimolo, quando valutavamo la soglia chiediamo al
soggetto semplicemente senti o non senti, quando facciamo questa seconda analisi dobbiamo
chiedere al soggetto che ci faccia una scala lo senti molto o poco, dai un numero da 1 a 10, quindi
una relazione tra intensità dello stimolo e risposta del soggetto, e qui vi cito questo particolare
fenomeno perché la relazione che si instaura tra intensità dello stimolo e risposta del soggetto è
una legge che si è visto essere, oltre che universale per i sistemi sensoriali, addirittura valida anche
per il singolo recettore vale a dire la legge di Stevens:
n
Y K 0
Questa legge è stata scoperta da un psico-fisico e dice la sensazione è uguale a una costante che
moltiplica l'intensità dello stimolo meno lo stimo lo soglia, tutto elevato a un esponente.
Studiando il recettore si è trovata la stessa relazione con i stimoli cambiati, ovviamente aumentando
il potenziale dello stimolo aumenta il potenziale di azione.
Una grande influenza è giocata dal esponente perché in base ai sistemi sensoriali si differenzia a
seconda dell'esponente che nel caso specifico indica una soglia.
Ci sono dei sistemi sensoriali lavorano con esponente minore di 1, altri lavorano a esponente
maggiore di 1, un classico che lavora a esponente maggiore di 1 e il sistema tattile, vuol dire che il
sistema tattile lavora con un potenziale di azione esponenziale che subito si satura e se aumentiamo
l'intensità dello stimolo non sentiamo di più perché il sistema è saturo ed ha la caratteristica di
leggere l'intensità di uno stimolo molto piccolo oltre non lo percepisce più perché è saturo per
nell'ambito di questa intensità di gamma intensità abbastanza piccola è in grado di discriminare
molto bene piccolissime differenze di intensità, il sistema tattile lavora così, se voi schiacciate
contro un dito sentite forza e più schiacciate sentite sempre la stessa forza e funzione bene nel
sistema tattile che vi dice la quantità della superficie che è stata stimolata e basta toccare appena
appena, nel sistema uditivo è lo stesso oltre una certo valore c'è un esasperazione, saturate questa
soglia. La gamma di intensità di stimoli è ristretta però questa gamma viene percepita molto bene
cioè le differenze di piccole intensità vengono percepite diciamo che la soglia di discriminabilità è
molto elevata e del resto che senso ha andare oltre determinate intensità di stimolo che non ci
portano a niente se non dolorabilità.
Mentre invece sistemi sensoriali che hanno nell'equazione degli esponenti minori di 1 tendono a
leggere un ampia gamma emissiva di stimolazioni, dallo stimolo soglia fino a stimoli migliaia di
volte più della soglia e vengono percepiti e valutati a scapito della distriminabilità e un esempio
classico è il sistema visivo, il sistema visivo è fatto per lavorare per leggere per interpretare per
dare al soggetto sensazioni visive nell'ambito di un enorme ampiezza di intensità visive. Un
ambiente con pochissima luce dove si vede poco tipo una notte senza luna e stelle diamo
un'intensità di un lux mentre a quell'intensità al confine con l'abbagliamento tipo un ambiente molto
luminoso come un ghiacciaio d'estate daremo un valore di 1011 .
Lo stimolo adeguato al sistema visivo è una banda molto ristretta della radiazione elettromagnetica
compresa tra i 400nm e 700nm, noi i 400nm li leggiamo come violetto i 700nm come rosso.
L'occhio umano sia con i suoi apparati fibbro-oculari e stato costruito in modo da garantire
l'immagine dell'oggetto, che si trova fuori dell'occhio, a fuoco fermo su un punto retineo che si
chiama fovea perché se un immagine scivola sulla retina non si vede nulla non si ha visione distinta,
la possibilità di vedere una immagine fissa è una possibilità che è venuta tardi nell'evoluzione
perché è legata alla frontalità degli occhi, caratteristica presenti in pochi animali, altri animali
vedono solo se un oggetto si muove caso che succede alla rana, contribuiscono al mantenimento
dell'immagine fissa sulla retina i muscoli oculari e tendini oculari, c'è l'apparato diottrico dell'occhio
un sistema diottrico centrato cioè con tutti i centri di curvatura giacciono sullo stesso piano. Il
sistema diottrico dell'occhio è fatto da una serie di diottri semplici: il primo è la superficie esterna
della cornea quella a contatto con l'aria dove c'è la maggior differenza dei vari indici di riflessione
tra i due mezzi, aria 1,083, poi il secondo sistema diottrico è la superficie posteriore della cornea e
l'umor acqueo anteriore del cristallino il terzo tra l'umor acqueo e la superficie anteriore del
cristallino e il quarto superficie posteriore del cristallino e umor vitreo, ognuno di queste superficie
curve che delimitano due mezzi diversi ognuno con il suo potere diottrico, i centri di curvatura sono
tutti messi sulla stessi linea o asse ottico, l'asse ottico è leggermente dislocato rispetto all'asse
anatomico che divide in metà il bulbo oculare. Il potere diottrico di questo sistema rifrattivo,
nell'occhio emmetrope, cioè senza vizzi rifrattivi, l'occhio emmetrope di un soggetto giovane che
guarda all'infinito cioè distante oltre i 6 metri, prendiamo questo punto di riferimento perché i
raggi luminosi che provengono da un oggetto posto oltre i 6 metri si considerano paralleli tra loro,
in queste condizioni il fuoco principale posteriore è esattamente sulla retina, questo perché il
sistema diottrico dell' occhio in queste condizione cioè guardando all'infinito è di 58 diottrie, la
diottria è l'inverso della distanza focale espressa in metri, il che vuol dire che l'occhio dalla
superficie anteriore dell'occhio è lungo solo 17mm. I raggi arrivano paralleli incontrando una
superficie curva vanno a fuoco esattamente sulla retina. I raggi luminosi...
Due muscoli sono nell'iride un muscolo circolare e un muscolo radiale: nei muscolo circolare se lo
contraggo il buco si restringe, nei muscoli radiali se li contraggo il buco si allarga; i muscoli
circolari responsabili della chiusura miosi, i muscoli radiali responsabili dell'apertura che si chiama
midriasi.
In più il complesso pupillare è consensuale, vuol dire che se coprite un occhio e illuminate l'altro
occhio, l'occhio illuminato ovviamente risponderà con uno miosi contemporaneamente risponde
anche l'altro occhio con la stessa miosi, il che vuol dire che il riflesso oltre che diretto è anche
incrociato cioè l'informazione di un occhio non viene portata solo all'occhio stesso ma anche
all'altro occhio riflesso diretto e consensuale.
La pupilla serve a graduare l'intensità di luce che arriva quindi la retina è più o meno illuminata, non
è che limitiamo la l'area della retina illuminata, la retina illuminata è sempre tutta semplicemente
con minor quantità di luce, con maggior quantità di luce c'è una midriasi, va sottolineato che la
midriasi, le pupille belle aperte, vuole essere una risorsa del maggior concentramento particolari
paure provocano midriasi quali la risposta dell'organismo a essere più vigile per combattere e
rispondere a un nemico ovviamente droghe e farmaci possono modificare lo stato di allarmismo. Se
voi andate per la strada e vedete un soggetto e lo trovate con un trauma cranico e gli fate la prova
della miosi e della midriasi e non risponde è un segno molto molto negativo, vuol dire che
l'emoraggia provocata agisce sulle parti del cervello,
Il cristallino visto dentro l'occhio togliendo cornea e iride con un taglio trasverso e guardando dal
alto si vede una struttura trasparente praticamente sospesa in questa grossa apertura e sospesa da
processi ciliari che sono inseriti sulla circonferenza equatoriale del cristallino e lo tengono sospeso,
tendini che si attaccano a un muscolo circolare il muscolo ciliare, se noi chirurgicamente
sezionassimo questi mini tendini possiamo enucleare il cristallino che non cade di sotto perché c'è
l'umor vitreo. Visto con una sezione trasversa, guardandolo di lato, il cristallino ci appare come una
lente, una lente biconvessa con l'equatore del cristallino dove i tendini lo ancorano al muscolo
ciliare.
Quando un soggetto guarda all'infinito, il potere diottrico dell'intero sistema è di 58 diottrie, se
questo potere diottrico non aumentasse noi non potremmo vedere gli oggetti che si trovano entro i 6
metri, perché se un oggetto entra nei 6 metri si assumono i raggi che arrivano alla superficie
corneale in maniera divergenti quindi se rimanessero costanti le nostre 58 diottrie l'immagine a
fuoco si formerebbe dietro la retina sfocata. Madre natura ci ha donato la possibilità di cambiare
automaticamente il potere diottrico dell'occhio attivando il processo di accomodamento per la
visione da vicino che consiste nel cambiare la curvatura e quindi il raggio di curvatura di uno degli
elementi diottrici la superficie anteriore del cristallino ed è una risposta consensuale e riflessa. Il
cambiamento della forma di curvatura così che il raggio di curvatura del cristallino sempre più
piccolo fa cambiare il fuoco sulla retina. Tutto nasce dalle caratteristiche elastiche che ha il
cristallino. Il cristallino ha fibre e quindi il suo volume di riposo se non è perturbato è
fondamentalmente abbastanza sferico, quando ha forma sferica il potere diottrico dell'occhio
aumenta di 14 diottrie 58+14=72 diottrie che e il potere massimo di rifrazione che può raggiungere
l'occhio umano.
Normalmente quando noi guardiamo lontano il cristallino non ha questa forma sferoidale, ha una
forma più appiattita perché nel sistema del cristallino il muscolo cigliato quando guardiamo lontano
i tendini nella regione equatoriale sottesi ed ancorati nella regione equatoriale del cristallino lo
appiattiscono e così quando è stirato guardando l'infinito il cristallino è più piatto perché il muscolo
tira e il fatto che il muscolo è rilasciato ed essendo circolare il buco formato dal muscolo è grande
largo con un grosso diametro, il cristallino essendo messo nel centro e ancorato dai tendini, i tendini
lo appiattiscono lo stirano infatti quando guardiamo lontano non c'è lavoro muscolare il muscolo è
rilasciato.
Adesso l'oggetto entra nei 6 metri, parte una risposta riflessa che attiva il muscolo cigliato lo contrae
restringendo il buco nel quale è sospeso il cristallino quindi i tendini vengono de tesi e in cristallino
può assumere la sua forma di riposo cioè più sferico aumentando di 14 diottrie il potere di
rifrazione. Quando viene meno questa risposta elastica ecco che il cristallino rimane sempre piatto e
comunque non assume quella forma quasi sferica con la conseguenza che l'oggetto per essere visto
a fuoco non potrà essere avvicinato più di tanto questa perdita di elasticità del cristallino va sotto il
nome di presbiopia, che si ha nella persona anziana perché si ha progressiva perdita di elasticità, e
determina un allontanamento di quello che si legge cioè il punto prossimo che è la distanza più
vicina all'occhio alla quale un oggetto può essere messo a fuoco, nel giovane occhio emmetrope,
l'occhio normale, la distanza è grosso modo di 10 centimetri man mano che si diventa anziani
perdendo la capacità di accomodazione il punto prossimo deve essere spostato e l'occhio diventa
presbite.
Lezione di Fisiologia

16/10/2003

Abbiamo detto che quando guardo l’oggetto posto all’infinito, cioè oltre i 6 metri,
formo un’immagine rimpicciolita ed invertita a livello della retina. Questa immagine è
a fuoco grazie al sistema diottrico dell’occhio, che in queste condizioni ha una potenza
pari a 58 diottrie.
Abbiamo anche detto che quando l’oggetto si avvicina entro quei 6 m, affinché l’occhio
metti a fuoco, è necessario aumentare il potere di rifrazione; questo si ottiene perché
parte un riflesso che si chiama riflesso di accomodazione per la visione da vicino; la
conseguenza di questo riflesso è la modificazione geometrica del cristallino che viene
ristretto come conseguenza della costrizione del muscolo circolare del corpo ciliare che
detende in questa maniera i tendini della zonula dello Zinn; cosicché noi possiamo
vedere come c’è una distanza minima alla quale l’oggetto può essere messo a fuoco
sulla retina. Questa distanza minima si chiama punto prossimo.
Il punto remoto è ovviamente oltre i 6 m, cioè all’infinito.
Il riflesso di accomodazione così come il riflesso che modifica il calibro pupillare è
costituito da un arco riflesso abbastanza semplice.
Questa figura dimostra come varia con l’età la capacità di accomodazione per la
visione da vicino:
- da una parte c’è il potere diottrico che si aggiunge alle 58 diottrie
- dall’ altra parte, aumento di curvatura della superficie anteriore del cristallino e di
conseguenza la distanza del punto prossimo.
Dal grafico si evince che un individuo giovane,15 anni, emmetrope, ha il massimo della
visione da vicino, corrispondente ad un aumento di 14 diottrie del cristallino, e il punto
prossimo si aggira attorno a 0,07 m, ossia 7 cm. Se l’oggetto si avvicina ulteriormente,
es. a 3 cm o meno, ovviamente il sistema diottrico non è più attrezzato di conseguenza
l’oggetto diventa sfuocato.
Con l’aumentare dell’età, il potere elastico del cristallino si riduce, vale a dire il raggio
di curvatura non diventa così marcato come nei giovani e di conseguenza il potere
diottrico come il processo di accomodazione piano piano diminuisce. A 70 anni la
scarsa elasticità del cristallino fa sì che ci sia un aumento soltanto di 1 diottria, 58 + 1.
Di conseguenza il punto prossimo si allontana, non è più 7 cm diventa addirittura 1 m.
I più comuni difetti di rifrazione: miopia ed ipermetropia
Miopia
Nella figura vedete nella parte alta l’occhio emmetrope che guarda all’infinito, i raggi
arrivano all’occhio paralleli fra loro; l’occhio miope quando guarda all’infinito i raggi
formano una immagine rimpicciolita ed invertita non già sulla retina ma avanti, di
conseguenza l’immagine è sfuocata. Cosa dovrebbe fare il soggetto? Avvicinare,
avvicinare, avvicinare fino a quando l’immagine diventa a fuoco: quello è il punto
remoto del miope, che è molto più prossimo dell’infinito, molto più prossimo dei 6 m.
Ovviamente il miope ha un punto prossimo più vicino dell’emmetrope.
Il miope di solito corregge questo difetto aggiungendo un sistema diottrico in più, con
una lente divergente. La miopia offre un vantaggio nella senectus: non avere più
necessità di mettere gli occhiali che metterebbe l’emmetrope!
A rigor di logica dovremo dire che il difetto caratteristico della miopia che si
concretizza nel fatto che l’immagine, se l’oggetto è all’infinito, si forma davanti alla
retina, non è dovuto ad un aumento del potere visivo, ma all’allungamento del bulbo
oculare. In sostanza può capitare a chiunque! Per cui le nostre 58 D formano
un’immagine a fuoco davanti alla retina. Ci sono delle interessantissime ragioni del
perché il bulbo oculare si allunghi, non è il caso di analizzarli.
Ipermetropia
È il difetto opposto alla miopia; l’oggetto è all’infinito, i raggi sono paralleli,
l’immagine a fuoco si forma aldilà della retina. E’ un difetto difficile da vedere, perché
il soggetto non ha bisogno d’occhiali. Perché? Continuamente che cosa fa? Aumenta il
potere di rifrazione, cioè contrae il muscolo ciliare, quindi c’è una continua
accomodazione, il punto remoto non esiste, è oltre l’infinito. Questa continua
accomodazione per vedere oltre i 6 m può essere causa di cefalea, e solitamente è il
motivo per cui si ricorre all’oculista!
Il difetto è correggibile mediante uso di lenti convergenti. Ovviamente l’ipermetrope
ha un punto prossimo più lontano che non l’emmetrope, e, ovviamente a maggior
ragione che il miope.
A parte le lenti, uno dei modi, che sta prendendo piede, per correggere soprattutto la
miopia è la cosiddetta chirurgia rifrattiva, in cui il chirurgo modifica la curvatura
della cornea; ciò non lo fa a mano con il bisturi, ma lo esegue avvalendosi dalla guida
del computer e dell’uso del laser.
Soprattutto nelle miopie molto gravi questa chirurgia rifrattiva può essere un gran
toccasana! La tecnologia attuale, però, non esime dalla possibile insorgenza di un
problema non trascurabile legato alla cicatrizzazione della cornea, soprattutto nella
parti più periferiche; infatti cicatrizzandosi la cornea fa si che il profilo della cornea
non sia perfettamente lineare, ma presenti degli avvallamenti, e ciò, soprattutto nella
visione notturna, quando usiamo tutta quanta la periferia della retina, risulta essere
causa di fastidiosissime sensazioni visive (guardare attraverso il parabrezza dell’auto
rivestito di goccioline di acqua). Inconveniente di scarsa incidenza, infatti, su 100
interventi solo 2-3 risultano con questo inconveniente molto fastidioso.

Arco riflesso
Responsabile della:
• miosi, riduzione del diametro pupillare
• midriasi, aumento del diametro pupillare, e
• accomodazione.
Che cosa è un riflesso? Il riflesso è una risposta secretiva e/o motoria ad uno stimolo.
Esempio di riposta secretiva: soggetto mette un chewing-gum in bocca ed inizia a
masticare, quasi subito la bocca si riempie di saliva, perché? C’è un arco riflesso che a
partire dai recettori del cavo orale vanno a stimolare le 6 ghiandole salivari maggiori,
parotide, sottomascellare e sottolinguale ed aumenta la secrezione salivare.
Esempio di risposta motoria: la risposta motoria quando ci viene dato un pizzicotto,
oppure quando sbattiamo o urtiamo contro qualcosa.
Motoria è anche la risposta del muscolo liscio. I muscoli responsabili della variazione
del diametro pupillare e dell’accomodazione sono appunto lisci, involontari, che hanno
una innervazione motoria da parte delle branche del S.N.A. orto o parasimpatico.
Molto simile è l’arco riflesso delle vie del riflesso di miosi e del riflesso di
accomodazione perché sono di pertinenza del sistema parasimpatico, in particolare del
sistema parasimpatico craniale. La midriasi, invece, è di pertinenza del sistema
ortosimpatico, che è toraco-lombare.
L’informazione dal fotorecettore passa al neurone sensitivo primario, che è la cellula
gangliare; gli assoni della cellula gangliare vanno a costituire il nervo ottico, che esce
attraverso il forame ottico, forma il chiasma ottico, da cui continuano come tratti ottici,
che vanno nella stazione principale che è il corpo genicolato laterale, dove l’assone si
ferma, cioè prende contatto sinaptico con un altro neurone. Nel percorso dal tratto
ottico al corpo genicolato laterale escono delle collaterali che vanno in una struttura
molto importante del mesencefalo, che si chiama nucleo pretettale o pretetto.
Dopodiché c’è un corto neurone che va a finire a livello dei nuclei di Edinger -
Westphal, che sono nuclei costituiti dal soma del neuroni pregangliari parasimpatici.
C’è una comunicazione tra i pretetti, così come c’è tra i 2 nuclei di Edinger - Westphal,
cosicché la stimolazione di un occhio determina la risposta, oltre che sull’occhio
stimolato, anche su quello controlaterale: è il riflesso consensuale.
Dal nucleo di Edinger - Westphal parte l’assone che s’interrompe nel ganglio ciliare,
dal cui parte l’assone del neurone che finalmente va alla muscolatura liscia degli
annessi oculari.
Se parliamo di miosi andiamo alla parte circolare della muscolatura dell’iride.
Se parliamo di accomodazione andiamo al muscolo ciliare, che è esclusivamente
circolare.
Il neurotrasmettitore della fibra pregangliare e postgangliare del parasimpatico è
l’Ach (acetilcolina).
La midriasi, ossia l’aumento del diametro pupillare, implica una via più lunga che è la
seguente: dal pretetto parte la via ipotalamica discendente che raggiunge il midollo
spinale, compreso tra T1 e T3, dove c’è l’accumulo o ammasso di corpi cellulari tra le
corna anteriore e posteriori a costituire la colonna antero-laterale lungo tutto il tratto
toraco-lombare, dove sono localizzati i corpi cellulari dei neuroni pregangliari
dell’ortosimpatico; da questi originano gli assoni che decorrono nella catena gangliare
simpatica, e, in particolare nel caso del riflesso di midriasi, vanno a finire nel ganglio
cervicale superiore. In questi ultimi c’è il neurone da cui origina l’assone molto lungo
che termina a livello delle fibre radiali dell’iride.
Il neurotrasmettitore della fibra pregangliare dell’ortosimpatico è l’Ach, mentre della
fibra postgangliare è NA (noradrenalina).
Ricordare che il riscontro su un qualsiasi individuo traumatizzato della mancanza del
riflesso della miosi alla luce diretta, è un pessimo segno prognostico.

Risposta tripla: accomodazione/ miosi/ convergenza


Raccogliendo adesso tutte queste informazioni controllate dalla muscolatura intrinseca
dell’occhio, cosa capita quando un oggetto da oltre i 6 m si avvicina? Avviene quella
che si chiama la risposta tripla: accomodazione/ miosi/ convergenza.
-accomodazione per contrazione del muscolo ciliare
-miosi perché, se l’oggetto si avvicina, la quantità di luce riflessa (perché l’oggetto è
visto per luce riflessa) emessa aumenta, per cui l’occhio regola il calibro del diaframma
dando una miosi
-convergenza dei 2 bulbi oculari sull’oggetto, a carico dell’azione della muscolatura
estrinseca; il processo inverso avviene se l’oggetto si allontana.

Oftalmoscopia:
E’ la visione per mezzo dell’oftalmoscopio del fondo dell’occhio a scopo diagnostico.
Per poter vedere il fondo dell’occhio lo dobbiamo illuminare, però, non direttamente
bensì indirettamente, altrimenti il fondo non rimanda la luce riflessa. È impossibile
vedere il fondo dell’occhio senza oftalmoscopio! È possibile, invece, vederlo in alcuni
animali soprattutto viaggiando in macchina: cani, gatti, lepri. Perché appare molto
luminoso il fondo oculare di questi animali notturni? Perché essendo animali che
vivono e cacciano al buio hanno uno strato lucido che garantisce la riflessione della
luce; nell’uomo c’è ma non così lucido. Questo strato in questi animali garantisce il
vantaggio di catturare la poca luce che c’è. La luce che arriva al fotorecettore non è
tutta quella che viene inviata, in parte viene persa, non viene catturata dal
fotorecettore, però rimbalza su questo strato lucido torna indietro e si spera che
tornando indietro ricatturi il fotorecettore; aumenta la probabilità di vedere in
condizioni di scarsa luminosità.
Essendo l’oftalmoscopio uno strumento portatile e di dimensioni ridotte, l’oculista
guarda direttamente, ma, il percorso che fa la luce in questo strumento miniaturizzato
è il seguente: per garantire una illuminazione del fondo il trucco è stato molto semplice
in quanto il percorso della luce è fatto in modo da non avere la sorgente luminosa
interposta tra paziente ed osservatore ma dalla sorgente luminosa va a colpire uno
schermo riflettente, una parabola, e finalmente la luce riflessa entra nell’occhio,
illumina il fondo e una luce riflessa dal fondo passa attraverso il foro della parabola
dietro il quale c’è l’osservatore.
È utile, per guardare il fondo dell’occhio, allargare il più possibile la pupilla, perché la
pupilla in questo caso viene illuminata dalla luce dell’oftalmoscopio e produrrebbe una
miosi che impedirebbe una bella osservazione. Per impedire la miosi si danno gocce di
collirio contenente un antagonista dell’Ach, che è l’atropina, che ha il compito di
impedire la miosi e, come effetto collaterale, però impedisce anche l’accomodazione in
quanto entrambi sono controllati dal parasimpatico; per questo quando si esce dalla
visita oculistica dopo aver fatto l’esame oftalmoscopico si ha un senso di
abbagliamento e si vede tutto sfuocato, appunto perché il cristallino per un po’ non
accomoda più. Bisogna aspettare che l’effetto del farmaco scompaia.
L’atropina, antagonista dei recettori dell’Ach, è una sostanza di origine vegetale
derivata da una pianta abbastanza comune, molto tossica, che è l’atropa belladonna.
Adesso è prodotta come prodotto di sintesi. L’atropa belladonna è cosi chiamata
perché le donne di una volta per ‘far colpo sugli uomini ’ usavano dilatarsi le pupille
appunto con l’atropina! La dilatazione pupillare, però, non faceva loro veder bene!
All’esame oftalmoscopico di un occhio normale appaiono visibili:
fondo appare di colorito rosso-giallastro
vasi arteriosi e venosi, distinguibili dal diverso colore
papilla ottica o disco ottico del Mariotti, se l’immagine dell’oggetto cade su essa non si
vede nulla. Normalmente nella visione binoculare, se l’occhio è ben allineato, è
impossibile che l’immagine cade contemporaneamente sulle 2 papille di Mariotti; è
possibile, però, se si guarda con un occhio solo!
fovea a lato della papilla ottica, nella quale si riconosce anche la foveola.

Aspetto funzionale della superficie recettoriale dell’occhio


Sulla retina, tagliata in sezione trasversa ed opportunamente colorata, è possibile
osservare al microscopio diversi strati:
strato pigmentato, di colore nero, che ha una duplice funzione:
1) assorbire la luce in eccesso, come corpo nero che non riflette, quello che invece si
verifica con lo strato lucido degli animali notturni
2) effetto trofico sui fotorecettori, la cui parte apicale si consuma in continuazione
strato dei fotorecettori o recettoriale, in realtà, chiamato così dagli istologi, è fatto dal
segmento esterno dei recettori
strato granulare esterno, contiene i nuclei dei fotorecettori; i recettori sono molto lunghi
strato plessiforme esterno, biancastro; dove esterno sta ad indicare più prossimo alla
sclera (ed interno verso l’interno dell’occhio). È parte molto importante dal punto di
vista istologico giacché il fotorecettore fa sinapsi con l’interneurone, cioè con la cellula
bipolare, che a sua volta fa sinapsi con la cellula ganglionare o gangliare
strato dei corpi cellulari delle cellule bipolari
strato plessiforme interno, biancastro, contiene le sinapsi fra cellule bipolari e cellule
ganglionari o multipolari
strato delle cellule gangliari, che sono i neuroni sensitivi primari; infatti gli assoni di
queste cellule escono attraverso la papilla di Mariotti e vanno, come nervo ottico,
direttamente nel SNC.
La luce proveniente dal basso normalmente cade nella fovea, ma per colpire il
fotorecettore deve attraversare tutti questi strati, che, per fortuna, sono
radiotrasparenti.
Nella fovea, che è il punto della retina dove c’è la massima acuità visiva, si assiste ad
una modificazione anatomica - morfologica della stratificazione retinica, consistente
nel fatto che tutti gli strati superiori al fotorecettore si allargano a ventaglio in modo
che la luce lo colpisce direttamente, invece di passare attraverso gli strati sopra
recettoriali. A tale livello, perciò, la luce colpisce direttamente il fotorecettore. Questo è
un aggiustamento adattativo per consentire a far sì che la fovea sia il punto del
maggior…
(finisce la cassetta!)

Acuità visiva
La capacità di riconoscere 2 punti, 2 stimoli come separati, e tanto maggiore è l’acuità
tanto più vicini risultano essere i punti percepiti come distinti. C’è un’acuità tattile che
si misura col compasso in cm, mm: la distanza delle punte del compasso. Si mettono le
punte del compasso sulla cute del soggetto e gli si chiede quante punte senti una o
due? Due, dopodiché si riavvicinano le punte e si va avanti così fino a quando le punte
sono così vicine che il soggetto dice di sentire una sola punta. L’acuità tattile non
uguale per tutta la superficie cutanea: certe zone hanno maggiore acuità rispetto ad
altre; infatti nell’uomo la maggiore acuità tattile si trova a livello di:
polpastrelli delle dita, sopratutto pollice ed indice
labbra
Nell’occhio si parla di acuità visiva e si misura in segmenti di grado, è una superficie
concava mentre la cute è piana: cm. Nella fovea il punto dove 2 punti luminosi sono
riconosciuti come distinti, a piccolissima distanza tra loro. Nella parte periferica della
retina l’acuità visiva scema. Una delle strategie per aumentare l’acuità in generale,
visiva o tattile, è quella di impacchettare i fotorecettori o i recettori tattili, cioè metterli
vicini uno all’altro, ovviamente rimpicciolendoli; perché se 2 stimoli cadono sullo
stesso recettore vengono visti come uno; per essere visti come due, i 2 stimoli devono
cadere su 2 recettori distinti. Tanto più i recettori sono vicini tra loro e piccoli, in
termini tecnici si dice: tanto più la grana recettoriale è fine, tanto più l’acuità aumenta.
Nella retina a livello della fovea, i recettori retinici sono molto impacchettati
densamente, la densità recettoriale è molto elevata: cioè il numero di recettori per unità
di superficie, mano a mano che ci si allontana la densità recettoriale diminuisce.
La distribuzione dei 2 tipi di recettori retinici sulla superficie retinica, considerando
come centro la fovea, concava come una scodella, si vede come nella fovea di
bastoncelli non ce ne sono mentre c’è la massima densità dei coni. Nelle zone
parafoveali (circa il bordo della scodella) iniziano a comparire i bastoncelli che
aumentano gradatamente fino a diventare solo bastoncelli. Nella papilla ottica o disco
ottico mancano entrambi i tipi di recettori.
Circuito: fotorecettore (cono o bastoncello) trasmissione direttamente alla cellula
bipolare e questa alla cellula gangliare; gli assoni delle cellule gangliari vanno a
costituire i nervi ottici. La trasmissione è essenzialmente dall’alto in basso. I punti di
contatto costituiscono lo strato plessiforme esterno. È importante sottolineare, a livello
degli strati plessiformi interno ed esterno, la presenza di cellule che permettono la
trasmissione laterale dell’informazione, data rispettivamente da:
• cellule orizzontali, localizzate nello strato plessiforme esterno, permettono la
trasmissione abbastanza distante in senso orizzontale
• cellule amacrine, localizzate nello strato plessiforme interno, che è il punto di
contatto sinaptico tra cellule gangliari e cellule bipolari
Esistono pertanto diversi tipi cellulari nella retina, però soltanto una è in grado di
generare il p.d.a., è la cellula ganglionare; tutte le altre, fotorecettori compresi, non
possono generare il p.d.a. perché non hanno i canali rapidi per il Na. Quindi sono tutte
trasmissioni che si propagano elettrotonicamente, tranne la cellula gangliare che deve
portare il segnale molto lontano e quindi, giocoforza, deve essere in grado di generare
il p.d.a.
Il recettore retinico è un recettore di 3° tipo, che significa che tra il recettore e il neurone
sensitivo primario c’è un interneurone. È l’unico esempio nell’uomo di recettore di 3°
tipo; mentre il corpuscolo di Pacini o il corpuscolo di Golgi - Mazzoni o le
terminazioni neuromuscolari sono recettori del 1° tipo, dove la parte recettoriale,
ovvero la parte che trasduce il segnale, è una parte del recettore primario.
Sono esempi di recettori di 2° tipo: calici gustativi, cellule capellute, le cellule
dell’organo del Corti, le cellule dei canali semicircolari.

Differenza morfologica tra bastoncello e cono


Se analizzati bene si comincia a capire il perché il sistema dei coni funziona
leggermente diverso dal sistema dei bastoncelli. I coni servono nella visione diurna e
per i colori, mentre i bastoncelli servono nella luce crepuscolare. Come mai? La
risposta prevede diversi punti, ma il primo punto importante è la differente
morfologia. Il bastoncello, infatti, è molto più grande, soprattutto il suo segmento
esterno è molto più grande di quello del cono. Il fotopigmento, che è una parte
fondamentale nell’elaborazione del segnale luminoso, è maggiormente contenuto nei
bastoncelli che non nei coni; quindi una piccola quantità di luce ha più probabilità di
eccitare una cellula che contiene molto fotopigmento e non una cellula che contiene
poco fotopigmento. Per eccitare una cellula che contiene poco fotopigmento ci va molta
luce, esempio luce diurna. Nei bastoncelli il fotopigmento è contenuto sulla membrana
dei dischi, quindi è intracellulare; nei coni invece è contenuto nella membrana del
neurolemma, cioè la membrana cellulare, che per aumentare la sua superficie ha intro-
ed extraflessioni.
Quindi bastoncello molto fotopigmento, che è uno dei presupposti per essere una
struttura molto sensibile alla luce, quindi lavorare anche in condizioni di scarsa
luminosità; non è l’unica strategia che fa sì che il sistema dei bastoncelli sia adattato
alla visione corpuscolare. Nei coni invece poco fotopigmento, e il fatto di poter vedere i
colori nasce dal fatto che il fotopigmento non è unico come nei bastoncelli, ma ci sono 3
tipi di fotopigmenti, e ciascun cono ha soltanto uno dei 3 tipi; per cui esistono 3
categorie di coni. Gli animali hanno un solo tipo di fotopigmento non vedono i colori,
perché la visione dei colori necessita di almeno un paio di fotopigmenti. In teoria
basterebbero anche 2 classi di fotopigmento, però la gamma delle tinte sarebbe molto
più ridotta. La visione dei colori è passo evolutivo successivo, cioè ci permette di
distinguere meglio l’oggetto circostante; perché se vedessimo in bianco e nero lo
distinguiamo lo stesso, però molto meno bene.
Lo spettro del visibile va da 400 nm a 700 nm.
Il fotopigmento dei bastoncelli è chiamato rodopsina, ha un assorbimento o assorbanza
massimo, cioè la minima quantità di luce di quella lunghezza che è in grado di essere
assorbita, ha una frequenza di circa 496 nel giallo-verdastro; quello che appare a noi
giallo-verdastro.
Nei coni, invece, abbiamo 3 fotopigmenti, che presentano un picco di assorbimento
relativo a
-419, che noi interpretiamo come blu; sono i coni per lunghezza d’onda corta, o meno
precisamente coni per il blu
-531-533, che interpretiamo come verde; coni per lunghezza d’onda media o coni per il
verde
-559, che interpretiamo come rosso; coni per lunghezza d’onda lunga o coni per il rosso

La rodopsina è inserita sulla membrana del disco del segmento esterno nei bastoncelli.
Dal punto di vista evolutivo si pensa che il disco derivi ancestralmente da un primitivo
cloroplasto, così come i mitocondri sono ancestralmente dei batteri.
La risposta del fotorecettore è un’iperpolarizzazione a partire da un p.d.r. di -40 mV;
se diamo dei piccoli lampi di luce osserviamo, aumentando l’intensità di questo lampo,
risposte iperpolarizzanti, da -40 a – 45, - 50 se il lampo è più intenso -60, - 65, - 70; per la
risposta del fotorecettore è una iperpolarizzazione a partire da un p.d.r. al buio di – 40
mV. Questo – 40 mV è un po’ diverso dal p.d.r. della membrana del neurone, che ha un
p.d.r. di -70 mV, cioè molto vicino al potenziale d’equilibrio per il K+. Quando una
membrana è massimalmente permeabile al K+, e solo a questo, …gradiente di
concentrazione, si porta verso un valore di -90 mV; se non è -90 vuol dire che c’è
qualche altro ione che “curva”. Nel fotorecettore lo ione che fa sì che a riposo il
potenziale sia di -40, quindi abbastanza lontano dal potenziale d’equilibrio del K+, è il
Na+. Questo è quello che si verifica al buio.
Al buio, sulla membrana cellulare a livello del segmento esterno del fotorecettore esiste
un canale del Na+ che non è un canale rapido che viene aperto dal p.d.a. come avviene
nel neurone o nella cellula muscolare, bensì è un canale che è aperto o mantenuto
aperto dalla concentrazione sufficientemente elevata di cGMP. È quindi un canale
operato da un ligando: cGMP.
Al buio di cGMP nella cellula c’è ne abbastanza, per cui i canali del Na+ sono aperti,
per cui il Na fluisce secondo il suo gradiente elettrochimico, cioè entra; entrando porta
cariche positive all’interno.
Nel segmento interno ci sono i classici canali del K+, che sono fondamentalmente
aperti, attraverso ai quali il K+ esce. Si stabilisce così una corrente dovuta all’entrata del
Na all’apice ed all’uscita di K alla base; risultato il p.d.m. non sarà quello del K+, perché
non solo il K+ esce ma c’è una contemporanea entrata di Na+, quindi si ha un valore di
– 40. Questo flusso di corrente di ioni tra segmento esterno e segmento interno si
chiama corrente al buio, ed è nell’ordine di 50-60 picoAmpere.
Cosa capita quando un fotorecettore riceve uno stimolo luminoso? Innesca la catena
biochimica, il cui risultato è la parziale o totale chiusura dei canali al Na+; di
conseguenza il Na+ non entra più, però, il K+ continua ad uscire e quindi il potenziale si
iperpolarizza. Tanto più intensa è la stimolazione luminosa quanto più il numero di
canali di Na+ cGMP - dipendenti, si occluderà e tanto più elevata sarà
l’iperpolarizzazione.
I canali del Na+ non si trovano sulla membrana del disco bensì sulla membrana
cellulare del recettore. Al buio, da elevata concentrazione di cGMP, canali del Na
aperti. Attraverso il poro di passaggio del Na+ passa soprattutto Na+ ma non
esclusivamente, entrano anche ioni Ca++.
Nel cono le cose sono molto simili, nel senso che il fotopigmento non è nel disco,
perché non ci sono i dischi nel cono, ma sulla membrana cellulare.
Quando lo stimolo luminoso è modesto non vengono chiusi tutti i canali del Na+, per
cui c’è ancora un po’ di corrente, anziché essere 50 picoAmpere può diventare 25
picoAmpere, e di conseguenza il p.d.m passa da -40 ad esempio a -55. Se l’intensità di
corrente è maggiore, ovviamente può chiudere tutti i canali del Na+ e quindi la corrente
di membrana attraverso il segmento esterno diventa zero; il p.d.m. si avvicina ancora
di più al potenziale d’equilibrio del K+. La risposta è quindi un’iperpolarizzazione, che
ha ampiezza crescente fino ad un valore massimo.

Elettroculogramma o elettroretinogramma
È un esame molto utilizzato nella pratica oculistica. Si tratta della registrazione
dell’attività elettrica dell’occhio. Nell’occhio c’è una mini-batteria che è la retina, cioè
soprattutto le cellule nervose. Il risultato di quest’attività elettrica dall’esterno si può
vedere mettendo un elettrodo a livello della cornea, quindi anteriore, e l’altro
posteriormente a livello del lobo dell’orecchio (nell’animale posteriormente all’occhio
isolato). La mini-batteria retinica si trova in un volume conduttore…(cambio cassetta!)
Decimi di μvolt, perché siamo lontani dalla batteria; questa batteria è fatta come se ci
fosse il polo positivo della batteria alla cornea e il polo negativo vicino al nervo ottico.
E non è vero, come mai? Perché non è l’inverso? Il capire perché non è l’inverso
bisogna vedere 1) come sono disposti anatomicamente i fotorecettori 2) dobbiamo
considerare che questo tipo di registrazione è giocoforza extracellulare.
L’elettroretinogramma è un esame che ci dà un’idea della bontà della funzionalità
retinica.
Disegno: come è messo il fotorecettore? Il segmento esterno, segmento interno; al buio
cosa capita nella parte esterna del segmento? Entra il Na, che crea un ambiente positivo
mentre fuori è negativo; alla base del segmento interno, invece, sta uscendo il K, quindi
l’interno si negativa e l’esterno si positivizza. Nell’ambiente extracellulare c’è un
voltaggio, un dipolo si dice, positivo verso la cornea e negativo verso l’origine del
nervo ottico. Se metto 2 elettrodi a distanza… vedo che questa batteria, se io potessi
avvicinare… entro dentro… vedrei lo stesso potenziale extracellulare semplicemente
più aumentato, anziché dell’ordine di μvolt dell’ordine di mV.
Fondamentalmente è la corrente al buio del fotorecettore che determina il p.d.r.
nell’occhio, che viene sfruttato in clinica per fare…
Se sperimentalmente mando l’occhio in anossia, cioè gli tolgo l’ossigeno, vedo che
questo potenziale si annulla. Se adesso diamo un flash dentro questo occhio vediamo
una serie di onde, soltanto la prima delle onde riflette l’attività del fotorecettore,
mentre le altre onde, più ampie, riflettono l’attività di tutto il complesso cellulare che
costituisce la retina, in particolare le cellule bipolari, gangliari, gliali della retina, ecc.
L’onda a soltanto è indice dell’attività del fotorecettore, tutto il resto sono l’onda b, di
complessa interpretazione che esula da questo corso.
Il potenziale legato all’attività recettoriale, all’iperpolarizzazione del recettore, al flash
di luce, all’insieme di tutti i fotorecettori è caratterizzato dall’onda a; l’onda b è un
insieme di attività di tutte le altre cellule.
L’anomalia di queste onde dice che c’è qualcosa che non va nella retina! Non è che si
possa riparare la retina! Al massimo si riattacca se si è scollata.
È allo studio una retina artificiale: una piastra di fotodiodi che sentono la variazione di
luce e che trasformano la luce in voltaggio, in teoria dovrebbe funzionare. Qual è il
problema? È la connessione con il SNC; l’interfaccia tra fotodiodo e il neurone è una
cosa complicata da risolvere.
prof.re P. Strata
Lezione di Fisiologia 17/10/2003

Parlando della classificazione delle fibre nervose, vi ricordate? Abbiamo detto che le fibre
amieliniche, il gruppo C, praticamente descrivono una emiparabola molto piccola risulta essere
una piccola retta, invece per quanto riguarda le fibre mieliniche c’è un rapporto di proporzionalità
del tipo f=kx e veniva fuori una retta con coefficiente angolare 6 e qui vedete la classificazione
delle fibre ,
Per riprendere il filo del discorso, abbiamo studiato il neurone poi abbiamo detto come
comunicano i neuroni abbiamo analizzato il punto di contatto che si chiama sinapsi, abbiamo
analizzato la sinapsi neuro-muscolare dove succede che il potenziale d’azione presinaptico diventa
un potenziale di placca enorme e poi da questo nasce sempre un potenziale d’azione e poi
vedremo in mezzo cosa ci sta tra i due eventi elettrici. Siamo poi passati a dire che la sinapsi ha
delle differenze: la prima differenza si basa su un concetto basilare, mentre la fibra muscolare
riceve ordini da un solo neurone attraverso una sinapsi enorme che quando gli dice vai, questo gli
da una frustata che deve andare per forza perché gli invia mezzo milione di molecole di
acetilcolina quello deve per forza generare un potenziale d’azione abbia visto che nel sistema
nervoso centrale un neurone riceve 3000,10000,100000,500000 fibre diverse quindi vuol dire che il
neurone centrale deve un è po’ decidere cosa fare di fronte a questa enorme divergente numero di
opinioni diverse di neuroni che magari uno gli da degli ordini anche contrastanti rispetto all’altro
allora vediamo adesso dopo aver illustrato la volta scorsa la istologia, la morfologia, adesso
vediamo l’elettrofisiologia di queste sinapsi.
L’esperimento è semplice, l’esperimento lo facciamo un’altra volta.
Del sistema nervoso centrale abbiamo detto che esistono due tipi di sinapsi: elettriche, chimiche.
La sinapsi elettrica la studieremo poco, perché sappiamo molto meno e poi anche dal punto di
vista clinico farmacologico terapeutico tutto il sistema nervoso viene manipolato dalle sinapsi
chimiche. Allora nelle sinapsi elettriche noi abbiamo un assone che conduce il potenziale d’azione
e qui abbiamo delle giunzioni strette con i connessoni per cui di fatto come il citoplasma del
neurone presinaptico è un conduttore ionico, questo conduttore ionico attraversa da una cellula
all’altra, quindi è come se ci fosse un filo di connessione, una resistenza che connette, quindi aveva
ragione Golgi quando diceva che c’è un reticolo che passa da una cellula all’altra.
Aveva ragione in un numero limitatissimo di casi…ma aveva ragione. Questo è il concetto, quindi
il potenziale d’azione che genera qui una corrente longitudinale che cammina lungo il neurone per
poi andare qui, parte di questa corrente va nell’altro e qui continua quindi è come se fosse un
unico neurone; questo è il meccanismo elettrico.
Vediamo quello chimico, qui abbiamo il compartimento di vescicole sinaptiche il
neurotrasmettitore, questo va bene, in generale, anche per il potenziale della placca
neuromuscolare ma nel SNC vediamo delle differenze fondamentale che è questa: il potenziale
d’azione presinaptico, a livello postsinaptico può dar origine a due eventi diversi, si può avere una
depolarizzazione oppure si può avere una iperpolarizzazione da –70 a –60 per esempio, o da –70 a
-80. Questi due eventi, uno depolarizzante e uno iperpolarizzante hanno due nomi differenti: uno
si chiama, il primo, potenziale post-sinaptico eccitatorio, il secondo si chiama potenziale post-sinaptico
inibitorio. Quindi vedete già una grossa differenza che nel muscolo c’è sempre eccitazione, sempre
depolarizzazione invece qui abbiamo due tipi diversi: alcune sinapsi depolarizzano per far nascere
il potenziale d’azione e altre invece iperpolarizzano per impedire il potenziale d’azione quindi
abbiamo due segnali…opposti.
Vediamo la prossima figura dove si vede che qui ho un neurone fra sinapsi eccitatoria e sinapsi
inibitori vedete il potenziale post-sinaptico eccitatorio potenziale post-sinaptico inibitorio a
seconda che esprimono…quindi questa è la prima differenza tra periferico e centrale.
C’è un’altra differenza fondamentale che vediamo nella prossima figura nel muscolo, avanti,
abbiamo detto che il potenziale post-sinaptico era sempre grande, si chiamava potenziale di placca
e dava sempre origine ad un potenziale d’azione, facciamo l’esperimento nel nervo, qui abbiamo
una via afferente che può essere fatta, che so io, da diecimila vie afferenti, quando ne stimolo cento
di queste in quell’istante avrò un certo potenziale post-sinaptico eccitatorio di una certa ampiezza
ben lontano dalla soglia, lo stimolo è troppo debole non ha innescato nulla se io stimolo duecento,
trecento questo aumenta, cinquecento, mille, ecco che questo qui aumenta fino a raggiungere la
soglia cioè qui ho dato un numero di fibre afferenti talmente alto da riuscire a raggiungere la soglia
e succede quello che c’è nel muscolo. Allora, questo esperimento, che conclusione traiamo? Che
mentre nel muscolo il potenziale sinaptico eccitatorio è un fenomeno o tutto o nulla, nel SNC
quando io stimolo delle vie afferenti eccitatorie di un neurone il fenomeno è graduabile, vuol dire
che è di ampiezza che varia, che viene graduata in base al numero di vie, di fibre afferenti che io
stimolo, questa è la seconda grande differenza dal muscolo: la graduabilità del potenziale, la prima
era segnale inibitorio/eccitatorio, la seconda è che il fenomeno sinaptico è graduabile e lo vedete
bene in questa figura, andiamo avanti con la prossima, vediamo qui l’inibizione, succede la stessa
cosa: stimolo poche fibre inibitorie, più fibre, più fibre, più fibre, quindi anche il potenziale post-
sinaptico inibitorio è graduabile come quello eccitatorio; più stimolo fibre inibitorie, più mi
allontano dalla soglia del potenziale d’azione, avanti con la prossima figura.
Allora, adesso ci chiediamo, ma se un motoneurone che deve fare contrarre il muscolo quadricipite
bisogna che abbia il potenziale d’azione in questo motoneurone ma qualcuno deve dargli degli
stimoli in modo tale che parta l’eccitazione con i motoneurone che voglio io, allora, siccome sul
motoneurone arrivano diecimila bottoni sinaptici io devo chiedermi, a questo punto, in che modo
questi diecimila bottoni sinaptici decidono che questo neurone deve sparare il suo potenziale,
bene, ogni bottone produce localmente una depolarizzazione, Na+ entra, si formano delle correnti
elettrotoniche già descritte però queste correnti locali sono sempre debolissime un singolo bottone
sinaptico libera una vescicola per ogni potenziale d’azione, addirittura, certe volte, nessuna
vescicola la media, su cento potenziali d’azione, si liberano trenta, cinquanta vescicole quindi
meno di una per potenziale d’azione quindi lì c’è un segnale locale talmente piccolo che non può
nascere un potenziale d’azione e lo stesso vale per quelli vicini ricevono una miriade di bottoni che
se anche attivati ciascuno ha un suo piccolo potenziale può darsi che in quel punto ci siano
parecchi bottoni attivati in maniera sincrona e che quindi questo segnale sia un po’ più grande
quello che è importante da dire è questo: con tanti punti che eccitano ma poi chi è che decide se il
potenziale d’azione, ciascuno non ha la forza di evocare un potenziale d’azione, ma poi c’è un altro
motivo che nella membrana dendritica non ci sono i canali per il potenziale d’azione, i quali sono
invece, lo abbiamo già visto per il ganglio, sono nel segmento iniziale, quindi è al segmento iniziale
che riceve questo segnale, questo produce una depolarizzazione qui che viene a generare una
depolarizzazione al segmento iniziale, naturalmente questa depolarizzazione è più piccola ???, lo
stesso dicasi per l’inibizione, esce il potassio quindi dentro rimane più negativo e questa negatività
viene ricevuta e trasmessa elettrotonicamente nel segmento iniziale, quindi in conclusione, il
segmento iniziale è il centro operativo del neurone che raccoglie i voti di questo referendum dove i
bottoni eccitatori sono per il sì i bottoni inibitori sono per il no ciascuno manda un segnale
elettrotonicamente trasmesso al segmento iniziale, questo misura che in quel momento ci sono
3227 bottoni che gli dicono di sì e 298 dicono di no, vince il sì e il potenziale d’azione parte, questa
è la logica, è un referendum istante per istante in cui può vincere l’eccitazione o l’inibizione, è un
sistema molto democratico, ogni bottone può votare, in questa democrazia c’è però un difetto
molto grave in termini di democrazia. Colo che sono vicini al segmento iniziale trasmettono il
segnale che viene attenuato poco quelli che sono lontani trasmettono un segnale che viene
attenuato molto perché la propagazione elettrotonica decresce esponenzialmente, quindi, un
bottone che si trova a 100 m manda al segmento iniziale un segnale piccolo, è un po’ come se
facendo un referendum in Italia, e al Viminale la raccolta dei voti, quando si fa il voto e si manda a
aRoma, decresce in funzione dei chilometri, noi torinesi e i catanesi conteremmo poco mentre
quelli che abitano a Viterbo conterebbero molto, questa è la democrazia un po’ distorta del
neurone, questo non toglie che il funzionamento del sistema nervoso sia perfetto lo stesso. Avanti
con la prossima dove si vede l’integrazione vedete, abbiamo un neurone che riceve
l’eccitazione/inibizione anche qui la membrana oscilla,oscilla, oscilla se in un istante le arriva un
segnale molto positivo per superare la soglia, parte il potenziale d’azione. La membrana è in
continua oscillazione, genera lo stesso potenziali d’azione ma magari aumenta la frequenza e se la
depolarizzazione dura un po’ di più c’è una salve di potenziali d’azione. Avanti con la prossima
figura, adesso devo spiegare quello che ho descritto, su cui devo insistere perché la mia esperienza
mi dice che in genere si inciampa, solito sistema delle metafore. Una domanda che dobbiamo
affrontare è questa: qui abbiamo una depolarizzazione che sia chiama potenziale post-sinaptico
eccitatorio qual è il meccanismo ionico che produce questa depolarizzazione? Seconda domanda,
abbiamo il potenziale inibitorio, chi è che iperpolarizza la membrana? Ogni volta che la membrana
cambia potenziale sono gli ioni che camminano lungo la membrana per produrre la
depolarizzazione, la domanda è questa, ma allora l’esperimento qual è? Immaginiamo che io ho
una pompa, un sistema elettronico in cui tengo la membrana a –95, dopo di che stimolo le fibre
afferenti e vedo che la membrana fa un balzo da –95 a –80 quello è un potenziale post-sinaptico
eccitatorio, poi porto la membrana a –45 stimolo e vedo una piccola depolarizzazione, porto la
membrana a –15, stimolo e vedo che non succede niente e infine se porto la membrana a +30,
stimolando, ho una iperpolarizzazione, paradossalmente stimolo la via eccitatoria e provoco una
iperpolarizzazione quando ci dovremmo aspettare un potenziale post-sinaptico inibitorio, questo
esperimento vuol dire che quella depolarizzazione lì che io vedo quando la membrana è a –90 mi
porta delle cariche che alle fine mi rendono???? Naturalmente se mi diventa più positivo dice: “L’
ha portato a -80” qual è lo ione che ha l’equilibrio a –80? Perché così mi faccio un’idea, questo
discorso non va bene, se io metto più stimolo provoco una depolarizzazione maggiore, quindi
tendo ai –80 ma tende ad andare più su, in effetti se stimolo di più va più su. Vedete che
l’equilibrio non è a –80 e nemmeno a –45, quando è a +30 depolarizza, vuol dire che il potenziale di
equilibrio è a –15, vuol dire che quando la membrana è a –15 gli ioni non si muovono, chiaro?
Quindi vuol dire che gli ioni che provocano la depolarizzazione sono degli ioni che hanno
l’equilibrio a –15; se fosse possibile dimostrare che qui si tratta del movimento di un solo ione
dovremmo andare a cercare lo ione con l’equilibrio a –15, ma nessuno ci dice che è uno ione solo,
potrebbero essere anche più ioni, nella lezione che ha fatto la dott.sa Buffo, il concetto
fondamentale era: la membrana ha un potenziale di equilibrio per Na+ a +60 il K+ a –90, se
aumenta la permeabilità al potassio andiamo a –90, se aumenta la permeabilità al sodio andiamo a
+60 e poi invece se sono misti dipende, è come un tiro alla fune, se predomina la permeabilità al
sodio si va verso la positività, se predomina la permeabilità al potassio si va verso la negatività. A
riposo abbiamo –70 perché fondamentalmente c’è molta permeabilità al potassio, allora, io devo
capire quando c’è il potenziale eccitatorio che tende a –15 quali sono gli ioni, bene, si può
dimostrare che esiste un solo canale che è permeabile sia al sodio che al potassio e permeabile in
egual misura al sodio e al potassio, [indicando una diapositiva]…questo è il canale che media il
potenziale post-sinaptico eccitatorio, non è l’unico ma è il più diffuso vedete che a sinistra il canale
è chiuso, ci sono delle proteine recettrici per il ligando, acetilcolina, il canale si apre e fa entrare lo
ione sodio e fa uscire potassio, ripeto, il potenziale di membrana mostra che si ha potenziale
eccitatorio è in equilibrio quando è a –15, questo è dovuto al fatto che il trasmettitore apre un
canale che è permeabile sia al sodio che al potassio, quando il ligando si lega al canale il sodio
entra e il potassio esce, adesso rimane il punto in cui una minoranza inciampa, se entrano ed
escono cariche positive , come si fa ad avere la depolarizzazione? Come si risolve questo rebus?
Semplice, entra più sodio di quanto esce potassio, il bilancio è a favore del sodio. Il sodio entra di
più perché ha una forza elettromotrice enorme!! Perché il potenziale di equilibrio del sodio è +60!
Se la membrana è a –70 è lui c’ha la spinta enorme per essere così lontano, mentre il potassio che
ha l’equilibrio a –90 quando la membrana è a –70, è quasi in equilibrio, chiaro? Un gradiente di
concentrazione e un gradiente elettrochimico che spingono il sodio dentro, quindi anche se la
permeabilità è uguale, cioè la facilità con cui passano è uguale, uno ha una forte spinta e l’altro ce l’
ha debole, è chiaro che la quantità di sodio che entra è enorme rispetto al potassio che esce! Adesso
voglio fare un modellino diverso, ho due resistenze uguali, se sono uguali ma ai loro capi applico
una differenze di potenziale diversa, è chiaro che dove applico una differenze maggiore passa più
corrente, la legge di Ohm, e così abbiamo spiegato che il potenziale post-sinaptico eccitatorio è un
equilibrio a –15. Vediamo il meccanismo ionico della iperpolarizzazione, questa può essere dovuto
ad un aumento della permeabilità, siccome il potassio ha il potenziale di equilibrio a –90, se la
membrana è a –80 o –70, aprendo i canali per il potassio, questo esce perché non è in equilibrio,
quindi esce e iperpolarizza. Un ruolo importante viene svolto dal Cl-, il cloro svolge un ruolo
importantissimo nell’inibizione in questo modo: se la membrana è a –70, qual è il potenziale di
equilibrio del cloro sulla base di quello che abbiamo detto finora? –70! Se non ci sono pompe che
tengono il gradiente, gli ioni migrano finchè sono in equilibrio, se la membrana è a –70, il cloro non
si muove, noi abbiamo delle sinapsi dove se si apre il canale del cloro aumenta la permeabilità al
cloro ma noi vediamo niente perché rimane in equilibrio.
Quando c’è un potenziale eccitatorio che tende a portare la membrana a –60 a –50, di fronte a
questa depolarizzazione l’apertura del canale del cloro, il cloro tende a migrare verso il potenziale
a –70, quindi fa da freno e quindi se non c’è niente non modifica la membrana ma se la membrana
si depolarizza, lui frena la depolarizzazione, si oppone alla depolarizzazione e siccome la
membrana e sotto continuo stimolo di inibizione/eccitazione, questa inibizione combatte e frena
l’eccitazione è chiaro? C’è un secondo meccanismo del cloro che in molte sinapsi del SNC vi sono
delle pompe del cloro e le pompe che spingono il cloro forzatamente fuori creando un gradiente
ma allora se il cloro abbonda fuori della cellula perché c’è la pompa e voi aprite il canale e il cloro
passivamente entra e si ha iperpolarizzazione. Ci sono delle sinapsi che hanno un pompa del cloro
che tiene un gradiente in modo che quando si apre inibisce.
Terzo esempio, ci sono delle pompe del cloro che portano il cloro forzatamente dentro la cellula,
quando si apre il canale del cloro, questo esce e depolarizza in questo caso abbiamo un potenziale
post-sinaptico inibitorio. Il cloro che depolarizza e agisce in senso inibitorio.
Fisio,Montarolo del 20/11/03
Dopo innumerevoli disguidi sono lieta di inviarvi questa sbobina,godetevela!

Stereopsi
La stereopsi è la percezione della profondità di campo. é originata dalle cellule della retina ganglionari
magnocellulari,queste ricostruiscono la tridimensionalità dell’immagine che sulla retina aveva una
proiezione bidimensionali.Esistono due strategie
1COGNITIVA/MONOCULARE(per oggetti oltre i 30 m)
2BINOCULARE(entro i 30 m)
La1 si basa su assunti cognitivi:
• Le ombre sono interpretabili ai fini della discriminazione delle profondità
• Parallassi:gli oggetti più vicini sembrano muoversi più velocemente di quelli lontani in realtà più
veloci
• La luce blu ha un corso rifrattivo diverso dal rosso e verde,mette in risalto se usato come sfondo(es
cattedrali)
La2necessita di occhi frontali e di una distanza interpupillare specifica(nell’uomo circa7cm).
Il cervello sfrutta il fatto che le immagini sulle2retine non sono perfettamente uguali.
STEREOSCOPIO=è simile ad un cannocchiale in cui vi sono2foto simili,ma non uguali prese con 2
macchine fotografiche distanti quanto la distanza interpupillare.Le foto individualmente non danno la
profondità di campo,ma insieme sì.Il SNC sfrutta la disparità oculare e interpreta le immagini.
Ogni occhio ha1punto di fissazione,che va a finire direttamente sulla fovea.Dal punto di fissazione al punto
nodale di ciascun occhio c’è un luogo dei punti(?):l’oroptene.(il punto nodale di1lente,di1superficie che
separa2mezzi è il centro di curvatura del sistema diottrico).
Tutti i punti che giacciono sulla circonferenza dell’oroptene vanno a finire su punti omologhi delle due
retine.(cioè vengono percepiti come un oggetto ingolo e non sdoppiati).
La diplopia,tipica dello strabico cancella costantemente l’immagine di 1occhio(occhio stanco).
Se invece un oggetto è posto entro od oltre il cerchio dell’oroptere proietta su punti non omologhi.
Se l’angolo di disparità è grande c’è lo sdoppiamento perché i punti non sono più omologhi.(il SNC
interpreta come2oggetti diversi)
Se la disparità oculare è modesta l’oggetto è percepito come più lontano o più vicino.L’angolo di disparità è
l’angolo che si forma fra la linea che parte da un punto di fissazione ideale e la linea proveniente da un
oggetto osservato.
Il cervello interpreta la disparità oculare

La visione dei colori

E’ dovuta ai3 diversi coni con i 3 diversi pigmenti che assorbono luce con lunghezza d’onda
preferenziale:TEORIA DELLA TRIVARIANZA.Il mescolamento dell’attività delle3 categorie di coni ci dà
la sensazione dei vari colori.
Questa teoria però deve essere ampliata,infatti i colori rimangono costanti nonostante cambi la luminosità.
La macchina fotografica in questo senso è diversa dal nostro sistema occhio-cervello in quanto essa se
fotografa un oggetto ad ore diverse lo rappresenta con colori diversi.La macchina foto registra le lunghezze
d’onda trasmesse dalla superficie ma falsa i colori a causa della luce ambientale riflessa.Quindi perché noi a
differenza della macchina foto siamo dotati di costanza dei colori?Evolutivamente la visione dei colori ha
notevolmente aumentato la capacità discriminatoria.Gli animali che vedono in bianco e nero
percepiscono500 scale di grigio.La discriminabilità si fa enormemente maggiore grazie alla visione dei
colori(siamo in grado di distinguere circa7000000 di gradazioni diverse).Questo vantaggio evolutivo si
perderebbe se questa discriminabilità fosse influenzata dalla luce ambientale(al mattino la banana ci
sembrerebbe blu).Noi riusciamo a compensare.La macchina foto è invece davvero una registrazione fedele
della luce riflessa.La nostra percezione è “accomodata”ai fini evoluzionistici.
Lezione del 21/10/03

RIPASSO:

*MECCANISMO IONICO DEL POTENZIALE ECCITATORIO

Il potenziale è GRADUABILE. Una volta raggiunto il limite soglia nasce il potenziale d’azione.

IL meccanismo ionico che genera il POTENZIALE ECCITATORIO è dovuto al ligando che si lega al
recettore e permette l’apertura del canale ligando dipendente. Il canale consente agli ioni NA (entranti) e K
(uscenti) di passare con uguale facilità (infatti entrambi gli ioni posseggono la stessa conduttanza ) anche se
il NA entra in maggiore quantità all’ interno della cellula.

*MECCANISMO IONICO DEL POTENZIALE INIBITORIO NELLA REGIONE POST SINAPTICA

Avviene secondo tre modalità:

1)L’aumento del ligando (CL) che produce l’inibizione fa sì che questo si leghi al canale e aumenti la
permeabilità al K che a sua volta esce dalla cellula provocando la depolarizzazione della cellula stessa.
L’aumento di permeabilità al CL non crea nessun potenziale sulla membrana dato che lo ione si trova in
equilibrio all’ interno delle sinapsi( infatti non c’è una pompa in grado di creare un gradiente)ma ha come
solo effetto il cambiamento della resistenza di membrana per cui la potenza eccitatoria è frenata.

2) SE si verifica una depolarizzazione, in seguito ad un imput eccitatorio, della membrana pari a –


60mV(anziché –70mV) il CL che si trova in questa condizione fuori equilibrio tenderà a portare la
membrana a –70mV rallentando così l’ eccitazione.

3)Attraverso una pompa per il CL che ha il potenziale di equilibrio pari a –80mV.Questa pompa crea un
eccesso di CL FUORI la cellula;in questo modo quando il canale si apre il CL entra ed

iperpolarizza la cellula.

TRASDUZIONE ELETTROCHIMICA:

il potenziale d’ azione produce un segnale elettrico che a sua volta genera un evento chimico ossia la
liberazione di NEUROTRASMETTITORI nello spazio sinaptico(in questo processo svolge un ruolo
fondamentale lo ione Ca). L’ importanza del Ca fu dimostrata con un esperimento in cui si osservava una
sinapsi in vitro: rimuovendo il Ca dalla soluzione si vide che il processo di trasmissione veniva bloccato.

Il potenziale d’azione che si sviluppa lungo l’assone ha come risposta primaria l’aumento della permeabilità
al Na e come risposta tardiva l’apertura dei canali K che permettono la ripolarizzazione della
membrana.Diversamente l’aumento di permeabilità al Ca non si verifica nell’assone ma solo nella
terminazione pre-sinaptica. L’aumento di permeabilità allo ione Ca è piccolissima rispetto a quella degli ioni
Na e K. Tuttavia il gradiente ELETTROCHIMICO è enorme infatti:

il rapporto Na fuori e dentro la cellula è1:10

il rapporto K fuori e dentro la cellula è 1:30

il rapporto Ca fuori e dentro la cellula è1:10000

questo sta a significare che anche se la permeabilità aumenta poco ,la differenza tra interno ed esterno è tale
che bastano solo la penetrazione di pochi ioni Ca a permettere la fuoriuscita del neurotrasmettitore.
MODALITà DI SECREZIONE:il potenziale d’azione si propaga elettrotonicamente fino a depolarizzare la
membrana plasmatica dove si trovano i canali CA-voltaggiodipendenti-che si aprono in risposta allo stimolo
generato dal potenziale.IL calcio in seguito all’ apertura dei canali fluisce nella membrana pre-sinaptica dove
si lega ad una proteina:la SINAPTOTAGMINA che poi interagisce con altre proteine.LO stimolo prodotto
dallo ione CA fa sì che le vescicole di secrezione contenenti il neurotrasmettitore si sgancino dal
citoscheletro(le vescicole a riposo si trovano legate al citoscheletro)e raggiungano la membrana pre-sinaptica
dove si fondono.

MODALITà DI FUSIONE CON LA MEMBRANA:nella membrana sinaptica(a livello delle vescicole) si


trova un complesso di proteine:le SNARE-essenziali per ancorare la vescicola alla membrana pre sinaptica
.Esistono tre proteine:1)

2)SINTAPSINA,3)SNAP25.

La 1)è una proteina transmembrana presinaptica o V-SNARE- V:STA PER VESCICOLA

La 2)e3) sono proteine post sinaptiche transmembrana o T-SNARE –T STA PER TARGET.

Dalla congiunzione tra 1,2,3 si forma un poro che permette la fuoriuscita del trasmettitore dalla vescicola e il
suo passaggio nella fessura intra sinaptica . La membrana che costituisce la vescicola deve poi venire in
qualche modo rimossa per non determinare l’ingrossamento spropositato della terminazione presinaptica su
cui si fondono migliaia di vescicole. Questi problema viene evitato attraverso tre modalità:

1)la vescicola che ha appena riversato il neurotrasmettitore riforma immediatamente la vescicola che si
riempirà nuovamente di neurotrasmettitore

2)la vescicola di nuova formazione si crea grazie all’ intervento di un gruppo di proteine :le CLATTRINE

3) la vescicola una volta riversato il neurotrasmettitore può dirigersi verso gli endosomi
Prof.re Benedetti
Lezione del 22 ottobre 2003

SISTEMA SOMATOSENSORIALE

In generale il sistema somatosensoriale (o SOMATOVISCERALE o SOMESTESICO) comprende


tutto l’insieme delle informazioni che provengono dal corpo e contribuiscono a molti tipi di
percezione a livello cosciente.
In genere si parla di 5 sensi: in effetti, le cose sono molto più complesse.

Alcuni concetti di base…

CORRELAZIONE TRA FISIOLOGIA SOGGETTIVA E OGGETTIVA


Esiste una stretta correlazione tra Fisiologia soggettiva e oggettiva.

- la Fisiologia soggettiva studia le sensazioni, le percezioni (ad esempio il senso di dolce dato
dallo zucchero);
- la Fisiologia oggettiva studia cosa succede nel cervello mentre si prova una sensazione.

La correlazione tra le due scienze è stabilita dalla legge di Stevens, che afferma che esiste un
rapporto stretto tra ciò che avviene oggettivamente nelle strutture nervose e ciò che avviene
soggettivamente.

Presentazione di un grafico che rappresenta sull’asse delle ascisse l’intensità dello stimolo e
sull’asse delle ordinate l’intensità della sensazione (o frequenza di scarica per la Fisiologia
oggettiva).
I dati oggettivi rappresentati sono raccolti durante un intervento chirurgico alla parotide in cui
viene scoperta la corda del timpano, che porta le sensazioni gustative al cervello. Si registra
l’attività del nervo mettendo nella bocca del paziente concentrazioni sempre maggiori di
zucchero.
L’intensità dello stimolo ha come unità di misura mmol x litro. La codifica dell’intensità dello
stimolo avviene tramite la frequenza di scarica dei neuroni sensitivi.
Le rette che rappresentano le risposte soggettiva e oggettiva al dolce hanno un andamento
sovrapponibile, da ciò si deduce che aumentando la concentrazione di zucchero aumentano sia
la sensazione soggettiva del dolce, sia la frequenza di scarica delle fibre gustative.

Intensità
dello
sensazione
(frequenza di soggettivo oggettivo
scarica)

Intensità dello stimolo


CONCETTO DI INIBIZIONE LATERALE
Quando ho uno stimolo l’informazione viene trasportata lungo una via neuronale molto
complessa.

Fondamentali sono i fenomeni di:


CONVERGENZA: ad un neurone arrivano informazioni da più neuroni;
DIVERGENZA: le informazioni da un singolo neurone divergono su più neuroni.

Se nel sistema sensoriale agissero unicamente questi due fenomeni, le informazioni che
procedono dalla periferia ai centri superiori si diffonderebbero sempre di più finendo per
attivare una porzione immensa di cervello. Un unico stimolo attiverebbe tutto il cervello!
Tutto questo non succede perché esiste l’INIBIZIONE LATERALE.
Lungo una via sensoriale dalla periferia al SNC esistono interneuroni inibitori che inibiscono
lateralmente zone contigue.
L’applicazione di un singolo stimolo attiva preferenzialmente una via e tutto ciò che si trova
intorno è inibito. In tal modo la via attivata arriva ad una singola area del cervello.

Sul concetto di inibizione laterale si basa il CONTRASTO, cioè la nostra capacità di distinguere
due stimoli come differenti.

CONCETTO DI CAMPO RECETTIVO


Campo recettivo è l’area (ad es. della cute) che se stimolata è in grado di modulare (attivare o
inibire) il neurone da cui si sta registrando.

Questo concetto ha importanza fondamentale nella NEUROFISIOLOGIA CLINICA perché


determinate zone del cervello si identificano proprio tramite l’identificazione dei campi
recettivi.

Per determinare un campo recettivo registriamo l’attività nel neurone toccando una zona della
cute con un sondino.
Il campo recettivo non è fatto solo dalla zona di cute che determina l’eccitazione (cioè
l’aumento dell’attività del neurone da cui stiamo registrando), ma anche da quella che porta
alla sua inibizione.

Nella cute un campo recettivo è formato da:


- una zona centrale che aumenta la frequenza di scarica della cellula;
- una zona circostante che inibisce il neurone.

Se stimoliamo tutto intorno non otteniamo alcuna variazione dell’attività del neurone: questa
zona è fuori dal campo recettivo.

Un neurone riceve informazioni solo dal suo campo recettivo.

MODALITA’ SENSORIALE
E’ un particolare sistema sensoriale.
Non deve essere confuso con la qualità, cioè ogni differente sensazione all’interno della stessa
modalità.

Ad esempio nella modalità della vista c’è la qualità del blu, del rosso, del verde…
Il sistema somatosensoriale è composto da almeno cinque differenti modalità:

1. MECCANOCEZIONE (superficiale) → capacità di discriminare gli stimoli esterni


2. PROPRIOCEZIONE (profonda) → per sensazioni profonde
3. TERMOCEZIONE → percezione del caldo e del freddo
4. NOCICEZIONE → riguarda il dolore
5. INTEROCEZIONE → informazioni dagli organi interni

MECCANORECEZIONE
Comprende 4 diverse qualità:

PRESSIONE: recettori SA (ad adattamento lento), che percepiscono intensità e tempo dello
stimolo.

I recettori ad adattamento lento, quando lo stimolo viene applicato, danno inizialmente una
scarica ad alta frequenza e poi si adattano allo stimolo molto lentamente:

|||| | | | | | | | | |

stimolo

Possono essere di due tipi:


- SA1, cioè i dischi di Merkl
- SA2, cioè i corpuscoli di Ruffini

TATTO: recettori RA (a rapido adattamento), cioè i corpuscoli di Meissner. Sono responsabili


della velocità, è sufficiente una minuscola depressione della cute per attivare i corpuscoli di
Meissner.
I recettori a rapido adattamento si adattano più rapidamente dei recettori ad adattamento
lento:

||| | | | | | |

stimolo

VIBRAZIONE: recettori a rapidissimo adattamento, i corpuscoli di Pacini, che, adattandosi


immediatamente, sono l’ideale per trasmettere uno stimolo vibratorio. Tali recettori scaricano
ad ogni vibrazione: infatti i recettori a rapidissimo adattamento allo stimolo generano un solo
potenziale d’azione.

|

stimolo

La vibrazione non è solo una condizione sperimentale ottenuta in laboratorio con l’ausilio di un
vibratore. Ogni superficie che noi esploriamo viene riconosciuta grazie ad una vibrazione. Ad
esempio la carta vetrata porta ad una stimolazione vibratoria di 50 Hz e la riconosciamo
proprio grazie a questo. Quando passiamo la mano sulla lana, la stimolazione è sempre
vibratoria, ma la frequenza è molto minore (30Hz).
Dunque è la capacità di percepire le vibrazioni a permetterci il riconoscimento delle diverse
superfici.

SOLLETICO: i recettori sono detti recettori rivelatori di soglia, e si pensa potrebbero essere di
nuovo i corpuscoli di Meissner, che danno origine ad un potenziale anche senza deformazione
della cute. Il meccanismo comunque è sconosciuto.

Densità dei recettori sulla mano:


PC e SA 2 si trovano in uguale densità sulle dita e sul palmo
RA e SA1 sono presenti ad alta densità sulle dita, mentre sul palmo la densità è bassissima.

PROPRIOCEZIONE
E’ la sensazione del nostro corpo in relazione allo spazio esterno e di ogni altra parte del nostro
corpo in relazione l’una con l’altra.
Parliamo delle informazioni provenienti dai tessuti profondi, prevalentemente muscoli,
tendini, articolazioni.

Esistono 3 qualità:
- senso di posizione: ogni istante siamo in grado di stabilire le posizioni degli arti, anche in
una stanza completamente buia;
- senso di movimento: siamo in grado di percepire i movimenti degli arti anche se non li
vediamo;
- senso di forza: ad ogni istante siamo coscienti della forza che viene sviluppata (ad esempio
per sollevare un peso)

Non si è ancora riusciti ad associare specificamente una qualità ad un particolare recettore.

Propriocettori importanti sono:

RECETTORI ARTICOLARI (alcuni sono più sensibili quando l’arto è alzato e meno quando
l’arto e abbassato, altri all’opposto sono più sensibili quando l’arto è abbassato)

FUSI NEUROMUSCOLARI (si trovano all’interno dei muscoli)

ORGANI TENDINEI DEL GOLGI (all’interno dei tendini)

COPIA EFFERENTE (ha un ruolo importante per sapere dove va un arto oppure l’intensità
della forza che sto imprimendo…Fine cassetta…)

TERMOCEZIONE
Si parla di temperatura.

Comprende 2 qualità: caldo e freddo.


Ci sono dunque recettori per il caldo (con una densità di 0,5 cm2)
recettori per il freddo (con una densità di 1,5 cm2)

Rispondono a due tipi di stimolazioni:


T (temperatura costante nel tempo)
ΔT (differenza di temperatura, cioè il passaggio brusco dal caldo al freddo e viceversa)

Grafico del comportamento dei recettori per il caldo e il freddo.


I recettori per il caldo iniziano ad attivarsi dai 30’C, hanno un massimo di attivazione a
temperatura intorno ai 43’C. Dai 45’C insorge la sensazione dolorifica.

I recettori per il freddo hanno un massimo di attivazione intorno ai 27’C e si inattivano dopo i
40’C. Interessante notare che scaricano temporaneamente per temperature che variano
improvvisamente al di sotto dei 45’. E’ una scarica paradosso che origina una sensazione di
FREDDO PARADOSSO.

NOCICEZIONE
Percezione del dolore.

Comprende diverse qualità, dal momento che diversi stimoli possono provocare dolore:
- termici
- meccanici
- chimici

I recettori hanno ciascuno una soglia.


Ad esempio la CAPSAICINA, contenuta nel peperoncino rosso, può provocare dolore se
assunta ad alte concentrazioni.

INTEROCEZIONE
Sensazioni dai visceri (organi interni).

Non deve essere confusa con la propriocezione, che riguarda muscoli, tendini e articolazioni.
L’interocezione comprende tutte le sensazioni che provengono dall’interno del corpo ad
eccezione di muscoli, tendini e articolazioni.

Distinguiamo:
- INTEROCEZIONE DIRETTA (esempio è il cardiopalma, cioè il sentire il proprio cuore che
batte. E’ una condizione che si verifica quando dopo uno sforzo fisico il cuore è aumentato
di volume e la frequenza è aumentata tanto da stimolare i recettori cutanei e muscolari)
- INTEROCEZIONE DIRETTA (esempio è il senso di fame, che insorge quando si muovono
stomaco e intestino).
Prof. Strata

FISIOLOGIA - Lezione del 23/10/03

Ieri vi ho fatto vedere la tabella dei neurotrasmettitori che avevo completato più o meno 20 anni fa,
ora ho recuperato questo schema e quindi vedete più o meno gli stessi trasmettitori con l’aggiunta
di qualcuno. Quindi abbiamo: acetilcolina (Ath), glutammato, aspartato, GABA, glicina,
adrenalina, noradrenalina, dopamina, serotonina e istamina; questi sono i 10 trasmettitori classici,
canonici.
Andiamo avanti con le figure… Questo è l’elenco delle centinaia di peptidi che vengono liberati
dalle sinapsi oppure che vengono liberati nello spazio extracellulare. Abbiamo alcuni esempi, tra i
più noti: le encefaline (perché ci sono la L-encefalina → “L” per leucina e la M-encefalina → “M”
per metionina), le endorfine… Queste 4 sostanze le studierete perché hanno a che fare col dolore;
questo vi dà l’occasione di ricordare un principio fondamentale dello studio di questi
neurotrasmettitori: l’uomo sapeva già in tempi antichissimi che la morfina provoca effetti sul
sistema nervoso, tanto che era ed è tuttora considerata una droga; l’idea di base allora di tanti anni
fa è stata questa, se esiste una molecola di una pianta che agisce sul cervello, i casi sono 2: o
l’”Ingegnere” ci ha messo nel nostro cervello i recettori per riconoscere la molecola della pianta,
per esempio per, riconoscendo la pianta, sfamarsi, ma questa teoria non regge molto, oppure ci
sono delle sostanze fisiologiche che servono a stimolare questi recettori per proteggerci dal dolore
e poi in natura esistono dei “sostituti”, delle molecole che ci assomigliano e che si legano agli stessi
recettori; quest’ipotesi è quella vera. Per cui prima si è cercato di capire dove si leghi la morfina,
poi, individuato il recettore, ci si è chiesti quale potesse essere un’altra molecola in grado di legarsi
allo stesso recettore; eccola: l’endorfina. Essa è la “morfina fisiologica”, mentre la morfina della
pianta va a legarsi al recettore dell’endorfina. E’ un concetto fondamentale: in natura ci sono delle
molecole che si legano ai recettori normali, ma c’è sempre una molecola fisiologica che ha la stessa
funzione, più o meno potente.
Poi torniamo a vedere la vasopressina e l’ossitocina; queste due molecole sono anche ormoni. Ad
es. l’ossitocina è un ormone che va in circolo e serve per innescare le contrazioni dell’utero durante
il parto e quella delle cellule muscolari lisce dei dotti lattofori, cioè i dotti che nella mammella
contengono il latte secreto da alcune cellule. Questo non esclude che l’ossitocina sia anche un
neurotrasmettitore nelle sinapsi del SNC, e questo vale per tutte le altre sostanze che, oltre che
neurotrasmettitori, sono anche ormoni.
La sostanza-P ha a che fare col dolore, e così la colecistochinina.
Quindi, questi sono i principali peptici che fungono da trasmettitori che studiamo in Medicina, poi
ce ne sono moltissimi altri.
Ora io dovrei analizzare, una ad una, le caratteristiche principali di ciascuno di quella decina di
trasmettitori che vi ho appena elencato e che sono scritti in questa figura qui, ma prima volevo
farvi vedere la stessa figura un po’ aggiornata. Vi ricordate che vi ho fatto vedere 3 fotografie
diverse di 3 meccanismi di funzionamento delle sinapsi? Qui vedete l’Ach, il precursore, l’enzima
che produce l’Ach e la ricaptazione della colina; qui vedete che c’è una molecola della membrana
che serve da trasportatore specifico per la colina, perché altrimenti essa non passerebbe da sola e
ha bisogno di una molecola che la faccia rientrare.
Poi qui abbiamo il glutammato (Glu) che viene ricaptato e qui c’è una pompa per il Glu , un’altra
qui e un’altra qui: vedete che c’è questo sistema; il Glu viene recuperato in parte per ricaptazione
diretta, in parte attraverso la glia, questo non ve l’avevo fatto vedere ieri. Qui è per farvi vedere la
ricaptazione diretta e quella indiretta e qui ci sono tutti i nomi degli enzimi che ieri avevamo
scritto con le abbreviazioni.
Qui abbiamo la glicina con il trasportatore. Questa figura ieri si fermava alla noradrenalina, ora ci
sono tutte le tappe per arrivare all’adrenalina, per farvi vedere che se qui ci sono questi 4 enzimi si
produce adrenalina, se ce ne sono 3, noradrenalina, se ce ne sono 2, dopamina. Quindi lo stesso
neurone, a seconda degli enzimi che possiede, può sintetizzare un certo neurotrasmettitore. Anche
questo è finito.
L’ultimo argomento non vi è chiesto di studiarlo, ma è solo per darvi un minimo di prospettive
future. In tutta la fisiologia della sinapsi che c’è su tutti i libri, la glia viene appena appena
accennata come possibile ricaptatore; in realtà negli ultimi anni si è dimostrato che essa è molto
attiva nel funzionamento della sinapsi e questi sono dati recentissimi, che se sapete bene, se no
pazienza. Per es. vedete qui che c’è il massimo ruolo della glia, c’è il trasmettitore liberato e
ricaptato e qui abbiamo il Ca + + che entra, quindi tutto normale. Volevo farvi notare che qui
abbiamo una situazione in cui la glia si è staccata, smette di coprire la parte pre- e post-sinaptica
della sinapsi e ciclicamente si sposta, si muove. Questo è l’unico esempio dimostrato e quindi
potrebbe essere un’eccezione, ma è interessante perché è stato dimostrato in un nucleo
dell’ipotalamo che funziona durante l’allattamento; vuol dire che ci sono delle sinapsi che, quando
devono funzionare, sono supportate dalla glia, quando sono messe a riposo, allora la glia toglie il
suo aiuto. Questo è un bellissimo esempio di inattivazione ciclica, che magari nella vita non viene
mai attivato, o viene attivato 2 volte o 1 ecc…
Qui abbiamo un altro esempio, sempre dimostrato poco tempo fa, dove si vede che la glia è in
grado di secernere una molecola in una sinapsi dove c’è Ach; questo è stato dimostrato negli
invertebrati, ma la stessa cosa succede nell’uomo. Qui allora abbiamo l’Ach che è stata liberata e
qui vedete una molecola che lega l’Ach in modo che, a seconda della quantità di molecola liberata,
l’Ach viene paralizzata, captata, neutralizzata e quindi non si lega più ai recettori. Quindi qui c’è
una modulazione dell’efficacia sinaptica in maniera graduata.
E infine qui abbiamo un altro meccanismo dimostrato recentemente, dove nella glia ci sono delle
molecole che stimolano la conduzione dei recettori e quindi rendono la sinapsi più sensibile;
quindi a seconda dell’attività della glia, la quale è a sua volta modulata da neurotrasmettitori, da
Ca + + e così via, si può avere una modulazione dell’attività sinaptica. Ciò che vorrei che vi
rimanesse in mente è che la glia è sì importante per la trasmissione sinaptica, ma soprattutto come
queste sinapsi siano strutture altamente instabili, cioè che funzionano più o meno, si dice “dotate
di un altissimo grado di plasticità”. Come ho già detto, lo ripeto: questa è stata un’importante
scoperta, la plasticità, la capacità di rimodellamento; ora tutti gli studi dimostrano che il nostro
cervello si muove continuamente e questo è importante perché quando studierete altre cose
(farmaci, comportamenti, esperienze positive, esperienze negative, memoria, malattie,
intossicazioni, psicoterapia…), dovete sempre considerare che queste sinapsi si muovono e che
funzionano in maniera transitoria. Quindi i 2 concetti-base sono: 1)la glia è importante e 2)le
sinapsi sono strutture altamente plastiche e soggette a fattori esterni. Con questo penso di poter
chiudere.
Adesso proviamo a descrivere le principali caratteristiche dei vari neurotrasmettitori, ma prima
devo enunciare alcune regole generali che valgono per tutti: detto questo sarà facile illustrare le
loro proprietà specifiche. Innanzi tutto non esiste, come vi ho accennato, l’idea che ci siano dei
neurotrasmettitori eccitatori o inibitori, perché l’azione del neurotrasmettitore dipende da dove è
localizzato il suo recettore rispetto al canale: se il recettore per il neurotrasmettitore si trova sul
canale del Cl − , avremo inibizione, se è sul canale del Na + / K + , sarà un segnale eccitatorio; quindi
la risposta eccitatoria o inibitoria dipende dal recettore.
Seconda cosa: i recettori, sia che medino eccitazione o inibizione, non sono tutti uguali perché ogni
recettore è una molecola multimerica, composta da tante subunità proteiche, per cui la funzione
può essere differenziata tra l’una isoforma del recettore e un’altra. E questo è molto importante
perché molti farmaci sono progettati in modo tale da agire su recettori costituiti da certe subunità e
non da altre; questa è la sfida soprattutto in psichiatria: per es. trovare farmaci che nelle sindromi
psicofreniche non blocchino i recettori della dopamina, poi con effetti collaterali enormi, e trovare
una molecola che si leghi in maniera specifica al canale che possiede una ben determinata
subunità.
Altra cosa da far notare: su un recettore si lega il suo ligando specifico, però su uno stesso
recettore, come vi ho accennato prima quando vi facevo vedere l’elenco delle sostanze
biochimiche, si possono legare tantissime altre molecole,e quando una molecola, che è affine, si
lega al recettore può produrre 2 diversi tipi di effetti: un primo effetto può essere quello di mimare
il trasmettitore, svolgere la stessa funzione; in questo caso la sostanza si chiama agonista; in altri
casi invece la sostanza si lega al recettore e lo blocca; in modo tale che anche il trasmettitore
fisiologico non può più agire sul recettore; in questo caso la sostanza si chiama antagonista. Ad es. il
curaro è una molecola che si lega ai recettori dell’Ach del muscolo e in questo caso è un
antagonista, perché, quando arriva l’Ach, essa non può più essere efficace, il muscolo non si
contrae e si muore per la paralisi. L’azione antagonista del curaro si esercita selettivamente sui
recettori del muscolo, non su altri recettori dell’Ach, per es. quelli del cuore, sui quali invece
agiscono con lo stesso effetto altri farmaci. Quindi, in conclusione, i recettori possono legare una
molecola che ha affinità per loro, ma o con blocco della propria funzione (antagonisti) o con
potenziamento della stessa (agonisti).
Poi devo ricordare ancora un principio generale della trasmissione: il Principio di Dale, un
farmacologo degli anni ’30-’40, il quale aveva dimostrato che alcuni neuroni che innervano
l’intestino sono acetilcolinergici, cioè usano l’Ach come neurotrasmettitore, altri usano la
noradrenalina; ha preso un Nobel per questi suoi studi, perché ha elaborato un concetto: ogni
neurone ha un proprio profilo biochimico individuale, perciò si possono distinguere tra di loro; era
una scoperta straordinaria negli anni ’30-’40. Si è così stabilito che ci sono i neuroni adrenergici,
quelli noradrenergici ecc… Quindi, a questo punto, un altro Premio Nobel anni dopo ha
consacrato come Principio di Dale quest’ipotesi di Dale, il quale ha semplicemente detto: “Ognuno
ha il suo trasmettitore; se voi avete un neurone che ha in una terminazione una certa molecola, in
tutte le terminazioni avrà quella stessa molecola”. Dopo di che questo principio è stato travisato e
si è detto: “Il principio di Dale dice che in ogni neurone c’è un solo trasmettitore e non ce ne
possono essere due”. Se nei libri trovate questo, è un errore: Dale ha detto che esistono i neuroni
acetilcolinergici, quelli noradrenergici ecc., ma non ha escluso nei suoi lavori che in un neurone
possano esserci anche 2 trasmettitori, però in questo caso ce ne saranno 2 ovunque, in tutte le
terminazioni del neurone. Il profilo biochimico del neurone è stata la grande scoperta di Dale.
A questo punto dobbiamo analizzare questa tabella e scorrere quali sono le caratteristiche
principali dei neurotrasmettitori classici.
Iniziamo dal glutammato (o acido glutammico, Glu). E’ il più diffuso trasmettitore del sistema di
trasmissione rapida eccitatoria. Anche l’aspartato è un trasmettitore che si lega al recettore del Glu
in certe sinapsi. I recettori possono essere ionotropi o metabotropi; tra gli ionotropi ne
distinguiamo 2 tipi: uno si chiama AMPA, l’altro NMDA.Cosa vogliono dire “AMPA” e “NMDA”?
Sono semplicemente l’acronimo di molecole che ho prima definito “agoniste” e “antagoniste”; in
questo caso si tratta di molecole agoniste, cioè con una molecola di questa sostanza che, si chiama
AMPA, ottengo lo stesso effetto del Glu. Però, mentre il Glu si lega a tanti recettori, l’AMPA si lega
a un solo sottotipo di recettori. A questi 2 recettori aggiungete pure il KAINATO, sempre
ionotropo. Quindi per i recettori ionotropi, abbiamo i recettori AMPA,NMDA e KAINATO. Ciò
che è importante sapere è che questi recettori hanno struttura proteica e funzioni diverse e
posseggono anche un’importanza diversa nella fisiologia e soprattutto nella patologia.
Vedete nella figura che AMPA e KAINATO provocano l’apertura del canale; il trasmettitore è
sempre Glu, però se prendete AMPA, ha lo stesso effetto, mentre con l’altro qui sopra, non succede
niente.
Questo canale fa passare Na + e K + , l’abbiamo già visto nella sinapsi neuromuscolare, dove però il
neurotrasmettitore che lo modulava era Ach; questa volta è Glu, AMPA o KAINATO. Di questo
canale ce ne sono diversi tipi: in alcuni passa anche del Ca + + , in altri no. Invece la differenza
fondamentale con gli NMDA è la seguente: nel canale degli NMDA passa nettamente anche il
Ca + + , oltre al Na + e al K + , così anche il Ca + + ,entra dentro la cellula. Quindi in uscita c’è il K + , in
entrata il Na + e il Ca + + ,. Il Ca + + che attraversa questi canali innesca all’interno della cellula delle
importanti reazioni metaboliche, tanto che viene anche detto secondo messaggero, come fosse un
trasmettitore che agisce sulla cellula. Circa questo è molto importante il fatto che il Ca + + abbia un
gradiente di concentrazione di 10.000 volte: infatti così basta un piccolo aumento di permeabilità
perché quest’enorme spinta lo porti dentro la cellula. I recettori NMDA, che fanno entrare il Ca + + ,
sono modulati dallo ione Mg + + , che abbiamo trattato parlando del potenziale d’azione cardiaco.
Avevo detto che il Mg + + modula 12-15 canali ionici; a quell’epoca vi avevo parlato del canale del
K + , ma anche di quello del Ca + + del cuore, e ora lo ritroviamo qui, nel senso che il Mg + + , che è
uno ione positivo, si comporta come il Ca + + che può passare nel canale: c’è un profilo energetico
per cui il Mg + + può attraversare il canale, oltretutto il tempo di disidratazione è lento per cui non
fa in tempo a disidratarsi. Quello che è importante è che il Mg + + , quando la cellula è a riposo,
tiene il canale libero dal suo substrato: il Mg + + infatti tenta di attraversare il canale, non ci riesce,
si ferma all’imboccatura del canale e blocca il passaggio agli altri ioni. Se però attraverso la
stimolazione AMPA, io depolarizzo la cellula, allora il Mg + + , poiché cambia la polarità, si
allontana dal canale e questo “tappo” vien fuori come fosse da una bottiglia di champagne; ecco
che gli ioni ora possono circolare. Quindi il Mg + + è un modulatore ed è il Ca + + -antagonista
fisiologico.
Perché è così importante questo argomento e mi soffermo di più rispetto ad altri argomenti?
Perché queste scoperte hanno prodotto effetti importanti sulla conoscenza delle malattie
neurologiche e forse anche psichiatriche, in quanto si è potuto accertare che il Ca + + che entra
dentro la cellula svolge un ruolo fisiologico importante, per es. nel caso della memoria: essa infatti
è dovuta alla decodificazione di alcune proteine, nella quale il Ca + + gioca un ruolo fondamentale.
Però il Ca + + può svolgere anche un ruolo patologico, qualora la quantità di Ca + + che entra nella
cellula diventi eccessiva. Quindi se io stimolo la cellula a rimanere accessibile al Ca + + , essa muore;
il mezzo per distruggere i neuroni che hanno i recettori da analizzare è semplice: con una
micropipetta di vetro vado nel cervello, applico una certa quantità di KAINATO e, dove ci sono i
recettori corrispondenti, la cellula lascia entrare una certa quantità di Ca + + , che è piccola all’inizio,
ma poi questo Ca + + depolarizza, fa passare altro Ca + + attraverso i recettori NMDA e la cellula
muore. Questo tipo di morte della cellula dovuta a eccesso di depolarizzazione, determinata
dall’attivazione dei recettori del KAINATO, seguita poi dall’entrata del Ca + + attraverso l’NMDA,
si chiama “eccitotossicità”, cioè tossicità da eccesso di eccitazione. Quindi sperimentalmente si può
dimostrare che se applico troppo Glu o troppo KAINATO posso facilmente determinare la morte
della cellula. E dato che questo tipo di morte è causata dall’eccesso di Ca + + che entra nella cellula,
è chiaro che se si pompa il Ca + + verso l’esterno, la morte non si verifica. Questa morte può anche
essere contenuta dall’eccesso di Mg + + : se voi somministrate del Mg + + , che limita l’ingresso del
Ca + + , si limitano i sintomi dell’intossicazione da Ca + + . Altra scoperta legata a queste nozioni è
che, quando c’è un’ischemia cerebrale, un’ipoglicemia, un ictus, una qualunque patologia in cui
viene a mancare l’ O2 al cervello, così come nell’infarto cardiaco, dove manca l’afflusso di sangue,
la cellula muore non perché viene a mancare l’ O2 che fa funzionare la cellula, ma perché con il
deficit di energia, causato dalla scarsità di O2 , il Ca + + che entra non può più essere pompato fuori,
perché la pompa non funziona bene e le cellule muoiono per intossicazione da Ca + + ; quindi i
Ca + + -antagonisti sono protettivi. L’industria ha cercato di elaborare una serie di molecole Ca + + -
antagoniste protettive, che però purtroppo funzionano meglio in periferia, mentre sul cuore e su
altri organi hanno diversi effetti. Di Ca + + -antagonisti ce ne sono diversi, alcuni sono in fase di
sperimentazione clinica, ma non vengono ancora messi in commercio, perché bloccare l’azione
citotossica del Ca + + vuol dire anche privare alcuni neuroni della loro normale quantità di Ca + +
con gravi effetti collaterali; tanto vale cercare molecole più specifiche che funzionino in maniera
migliore di quelle attuali. Però questo vi dà l’idea della direzione della ricerca, che tende a cercar di
bloccare l’afflusso del Ca + + . Quando studiavo io per es., c’era un farmaco chiamato maicron-d(??),
che si dava ai traumatizzati cranici, perché si vedeva un miglioramento, senza conoscerne il
motivo; aveva effetti modesti, però c’erano; esso era appunto un antagonista del Ca + + . Quindi, in
conclusione, noi abbiamo una citotossicità che ci spiega alcuni fenomeni ed anche alcune malattie
neurodegenerative. Tra questo tipo di sostanze, ce n’è una che noi usiamo tutti i giorni, quando
facciamo il minestrone e mettiamo i dadi, per es., che contengono Glu: in teoria questa sarebbe una
sostanza tossica. Perché non è tossica? Perché la barriera ematoencefalica non lascia passare gli ioni
e il Glu. Si possono però verificare dei casi di tossicità da Glu, che vanno sotto il nome di
“Sindrome del ristorante cinese”, perché la cucina cinese è molto ricca di Glu, infatti ingerendo Glu
in determinate condizioni, per es. per i bambini, quando la barriera ematoencefalica non è ancora
matura, o per l’uomo adulto quando, in seguito a certe malattie e stati febbrili, la barriera si
indebolisce, si possono manifestare i sintomi caratteristici dell’intossicazione da Glu. Ecco quindi
che dosi massicce di Glu non sono consigliabili, perché determina patologie dimostrate.
Comunque ve los piegheranno i miei colleghi. Quello che volevo dire è che questa scoperta del Glu
e questo capitolo della Fisiologia hanno aperto un campo sconfinato con delle strette correlazioni,
tanto che oggi si riconoscono molte malattie in cui si ipotizza un’intossicazione da Ca + + .
Ultima cosa e poi chiudo. Esistono dei topi mutanti che hanno un recettore per il Glu mutato che
lascia entrare un’enorme quantità di Ca + + ; ebbene, in questi topi, questo recettore mutato si trova
solo nelle cellule del Purkinjie del cervelletto, e poi nel corso dei primi mesi/primo anno di vita
tutte le cellule del Purkinjie degenerano e il topo rimane senza cellule del Purkinjie. C’è una
malattia anche nell’uomo in cui si verifica la degenerazione selettiva delle cellule del Purkinjie; è
possibile che ci sia qualche canale ionico che infiltra la cellula e faccia passare troppo Ca + + .
Chiudo il discorso dicendo che il Glu è un neurotrasmettitore, l’eccesso del Glu o del suo
antagonista può provocare danni cerebrali e molte malattie sono dovute a una sregolazione del
Ca + + mediata da recettori del Glu.
Per quanto riguarda il GABA e la Gly, essi sono 2 neurotrasmettitori entrambi inibitori.
Per il GABA esistono, anche qui, recettori ionotropi e recettori metabotropi. I recettori del GABA
sono tre: A, B, C. Trovate questa classificazione nel sito dove vi ho fatto mettere quel file con tutte
le diapositive che ho presentato prima. Quindi A e C sono ionotropi, B è metabotropo. C non lo
sentirete nominare spesso perché è un recettore nuovissimo, che sui libri è difficile trovare e di cui
si conosce pochissimo. Invece sentirete spesso dei recettori A e B. Vedremo che il Gaba è
importante per l’inibizione e perché moltissimi dei farmaci che si usano comunemente agiscono
sui suoi recettori. Per es i barbiturici: oggi essi sono scomparsi, ma una volta, quando avevo la
vostra età, erano i farmaci che tutti prendevano per dormire e per sedarsi, come ora ci sono le
benzodiazepine. I barbiturici si legano ai recettori del GABA e ne potenziano l’azione inibitoria. I
seguito sono venute le benzodiazepine, che si legano anch’esse a questi recettori e presentano un
vantaggio: hanno un’azione molto più selettiva e meno tossica; la dose letale e quella farmacologia
dei barbiturici erano molto simili, tanto è vero che i suicidi da barbiturici un tempo erano molto
diffusi; poi invece con le benzodiazepine si è avuto un salto di qualità, perché la dose letale è molto
alta, e anche se uno vuole suicidarsi, le dosi necessarie di benzodiazepine non sono facilmente
disponibili. Quindi le benzodiazepine han dato vita a una rivoluzione, sono i farmaci più venduti
al mondo perché hanno impiego in varie tipologie di disturbi di tipo motorio, psichiatrico, ansie…
Agisce su questo recettore del GABA anche l’alcol: come i barbiturici e le benzodiazepine, esso ne
stimola l’attività; qui non c’è un recettore ben identificato, ma l’alcol in qualche modo…
Anche qui ci sono delle molecole che bloccano l’azione dell’alcol, tanto è vero che una volta si
potevano bloccare gli effetti dell’ubriacatezza somministrando delle pastiglie, con però vari effetti
collaterali; questa molecola non ha preso campo perché non ha senso prender una pastiglia ogni
tot. Di livello di alcol, ma questo è per dirvi che si può modulare l’azione dell’alcol sui recettori del
GABA e vi dice anche perché molti che vogliono suicidarsi assumono un’ampia dose di
benzodiazepine e poi devono una gran quantità di un qualche tipo di alcol: perché l’azione
dell’alcol è sinergica a quella delle benzodiazepine, quindi il potenziamento dell’azione del
recettore in questo modo è maggiore.
Per l’Ach abbiamo già detto tutto. E’ il primo neurotrasmettitore scoperto del SNC. In base al
Principio di Dale, se questo è il corpo del neurone, lì c’è il muscolo e qui c’è l’Ach, in ogni
terminazione laterale ci dev’essere l’Ach.
L’Ach ha due tipi di recettori: ionotropi e metabotropi; quelli ionotropi sono anche detti nicotinici,
anzi nel linguaggio comune troverete maggiormente questa seconda nomenclatura. Invece, quelli
che agiscono per via metabotropica si chiamano muscarinici. Quindi l’Ach è un es. di trasmettitore
che è eccitatorio nel muscolo tramite i recettori nicotinici, e inibitorio sul cuore e sui visceri ramite i
recettori muscarinici. Anche qui vale il principio di prima. Come faccio a dire che un recettore è
nicotinico o muscarinico? L’identificazione fa riferimento all’agonista o all’antagonista: in questo
caso la nicotina è agonista dei recettori ionotropi, mentre la muscarina, che è un veleno del mondo
vegetale, dei funghi, blocca i recettori metabotropi. Quindi in base all’azione di queste sostanze
naturali si sono distinti i due tipi di recettori. Quindi la stessa molecola sui nicotinici si lega qui e
sui muscarinici su un altro punto; è come fossero la stessa molecola che si presenta in maniera
diversa, e quindi sono due molecole dal punto di vista concettuale. Facciamo un es: il curaro. Il
curaro si lega ai recettori nicotinici, bloccando l’azione dell’Ach sul muscolo scheletrico e
provocando una paralisi, ma non fa niente sul cuore, dove ci sono i recettori muscarinici. Invece,
per bloccare i recettori dell’altro tipo, una volta usavamo la belladonna; essa è sempre una
molecola vegetale, di cui troviamo traccia nella Cultura Egiziana, come cosmetico femminile,
perché, facendone una polverina dalle foglie secche e mettendosela sull’occhio, le donne Egiziane
acquistavano fascino, perché sembra che la pupilla puntiforme sia poco attraente e dia un senso di
aggressività, mentre la pupilla dilatata sembra conferisca fascino; per questo motivo veniva usata
come cosmetico. Poi la Medicina l’ha adottata come dilatatore della pupilla per l’esame del fondo
dell’occhio. Quando studiavo io, si usava ancora la belladonna in gocce: si metteva lì, ci voleva
circa mezz’ora perché agisse e poi per tutto il giorno bisognava stare in casa al buio.
LEZIONE DEL 24/ 10/ 2003
[ Nella registrazione manca la breve introduzione iniziale, integro dagli appunti:

ANATOMIA FUNZIONALE DEL SISTEMA NERVOSO

Le informazioni vengono trasmesse ai centri superiori a partire dalla periferia tramite 2 vie: una per le
informazioni termiche e dolorifiche e una per quelle propriocettive e meccanocettive superficiali (tattili).
I nervi delle sensibilità propriocettive e tattile, giungono attraverso i gangli radicolari alle radici
posteriori del midollo spinale. I neuroni sensitivi primari sono cellule a T il cui ramo periferico si
collega ai recettori specifici. ]

L’assone delle cellule a T entra nel midollo spinale e risale subito dallo stesso lato nelle
cosiddette colonne dorsali o cordoni posteriori fino ad arrivare al bulbo. Per questo motivo
questo sistema delle vie tattili-propriocettive si chiama anche sistema dei cordoni posteriori o
sistema delle colonne dorsali. Nella parte posteriore del midollo spinale ci sono i cordoni
posteriori che sono costituiti da insiemi di assoni che risalgono su fino al bulbo.Qua abbiamo la
prima sinapsi e quindi in pratica non esiste nessuna sinapsi fino al bulbo.
Nel bulbo, nei nuclei gracile e cuneato esistono i neuroni sensitivi secondari che sono quelli che
ricevono le informazioni dai neuroni sensitivi primari.
[RIASSUME:] quindi il neurone sensitivo primario in contatto con il recettore veicola le
informazioni nel midollo spinale, nelle colonne dorsali che formano le prime sinapsi a livello
bulbo, nei nuclei della colonna dorsale gracile e cuneato.
Oltretutto nel bulbo ci sono, l’ho già detto, i neuroni sensitivi secondari. La caratteristica
fondamentale dei neuroni sensitivi secondari è che i loro assoni formano un fascio, una via
nervosa importantissima che è il lemnisco mediale. Ovviamente c’è un lemnisco mediale di
sinistra e un lemnisco mediale di destra. Il lemnisco mediale è un fascio talmente importante
che ha dato il nome a questo sistema delle colonne dorsali o cordoni posteriori, pertanto
definito sistema lemniscale. Quindi quando si parla di sistema lemniscale si parla del sistema
che veicola le informazioni tattili e propriocettive.
Il lemnisco mediale di destra si incrocia subito dopo il bulbo con il lemnisco mediale di sinistra.
Quindi in pratica tutte le informazioni che provengono da un emicorpo vanno a finire dalla
parte opposta: tutte le informazioni di sinistra vanno a finire a destra e tutte le informazioni di
destra vanno a finire a sinistra. Quindi i neuroni sensitivi secondari si incrociano e le
informazioni vengono veicolate al talamo. Nel talamo esiste una seconda sinapsi. [RIASSUME:]
qua [e indica la figura] c’è la prima sinapsi: tra i neuroni sensitivi primari e secondari, la seconda
sinapsi è tra i neuroni sensitivi secondari e i neuroni talamici.
La proiezione di questi neuroni sensitivi secondari al talamo avviene in nuclei specifici del
talamo che si chiamano ventro-basali del talamo, detti anche complessi ventro-basali, c’è un
complesso ventro-basali di destra e uno di sinistra. Da qui inizia la proiezione finale: il sistema
talamo corticale. I neuroni dai nuclei ventro-basali del talamo proiettano a S1 che è l’area
somestetica o somatosensitiva.
In ultima analisi il succo del discorso è che le informazioni che provengono dall’epicorpo di
destra proiettano alla corteccia (quindi S1) di sinistra e viceversa. Quindi questo sistema
trasporta informazioni tattili e propriocettive.
L’altro sistema che in genere viene chiamato sistema extralemniscale (perché non passa dai
lemnischi mediali di cui abbiamo parlato adesso) trasporta invece informazioni dolorifiche o
nocicettive e termiche. La prima differenza rispetto al sistema precedente consiste nel fatto che
il neurone sensitivo primario fa sinapsi a livello del corno posteriore del midollo spinale con dei
neuroni spinali che si trovano appunto nel corno posteriore. Quindi mentre il sistema
lemniscale non fa nessuna sinapsi e risale subito lungo i cordoni posteriori, il sistema invece
extra-lemniscale, quello delle informazioni dolorifiche e termiche, forma subito sinapsi a livello
delle corna posteriori. Quindi il neurone sensitivo secondario in questo caso è nel midollo
spinale, nell’altro caso era nel bulbo. I neuroni sensitivi secondari si incrociano nel midollo
spinale e risalgono nel midollo spinale controlaterale in un fascicolo che si chiama fascicolo
anterolaterale. In neurochirurgia esiste una tecnica in cui si seziona il fascicolo anterolaterale
proprio per interrompere le informazioni dolorifiche. Quindi il fascicolo anterolaterale del
midollo spinale per esempio di destra contiene le informazioni che provengono dall’emicorpo
di sinistra. Ora, qua, nel fascicolo anterolaterale le cose sono molto complicate, non esiste
un’organizzazione precisa e ben conosciuta come abbiamo visto per le vie tattili e
propriocettive. Per le vie tattili e propriocettive è relativamente semplice: c’è un neurone
sensitivo primario, c’è una prima sinapsi qua, c’è il neurone sensitivo secondario e così via fino
alla corteccia cerebrale. Il sistema extralemniscale invece è molto più complesso perché il
fascicolo anterolaterale contiene perlomeno 3 sistemi che sono questi: fascio neospinotalamico,
fascio paleospinotalamico e fascio spino-reticolo-talamico. Poi qui le cose sono più complesse
ma è sufficiente che conosciate questi tre sistemi qua.
Fascio spino-reticolo-talamico. Il fascio spino-reticolo-talemico è un fascio molto complesso che
passa semplicemente come dice lo stesso nome, dal midollo spinale alla sostanza reticolare e
dalla sostanza reticolare va a finire al talamo passando attraverso un’infinità di neuroni: ci sono
decine, centinaia, migliaia di sinapsi. Quindi è un sistema che non è facilmente descrivibile,
l’importante è che vi rimanga in testa che esiste questo fascio spino-reticolo-talamico che passa
attraverso la sostanza reticolare.
Poi ci sono il fascio paleospinotalamico e neospinotalamico che portano le informazioni
direttamente al talamo, con una grande differenza però: che il fascio paleospinotalamico, che è
il più antico (“paleo”), il più antico dal punto di vista filogenetico ed evolutivo, non è
organizzato in maniera somatotopica, non è cioè organizzato in maniera topografica, precisa, al
contrario del fascio neospinptalamico in cui ogni parte del corpo proietta ad una precisa parte
del talamo.
Quindi vedete che il fascicolo anterolaterale è costituito da numerose parti, anche questo è il
motivo per cui quando si seziona il fascicolo anterolaterale, molto spesso il dolore scompare per
un certo periodo di tempo ma poi ritorna, proprio perché non esiste una via sola, ben definita,
ma esiste una distribuzione molto complessa di vie che in qualche modo non permette di fare
una lesione mirata e precisa.
Quindi dal talamo i tre fasci (i neuroni che si trovano nel talamo) proiettano non in maniera
specifica a livello di S1, della corteccia somatosensitiva primaria, ma diffusamente a livello di
tutta la corteccia. Quindi, questo vedete è spiegata l’anatomia funzionale di questi due sistemi,
quindi il succo del discorso è fondamentalmente che ci sono due punti importanti:

I) Nel midollo spinale le vie tattili e propriocettive non sono incrociate nel midollo spinale,
mentre le vie termiche e dolorifiche sono incrociate. Nel midollo spinale di destra abbiamo le
vie tattili e propriocettive che portano informazioni che provengono dallo stesso lato del corpo,
le informazioni termiche e dolorifiche contenute provengono invece da sinistra. Per capire
l’importanza di questa organizzazione è utile un esempio: tutte le patologie che colpiscono il
midollo spinale provocando una lesione specifica solo di una metà del midollo, producono una
sintomatologia caratteristica che si basa proprio su quel che abbiamo visto adesso. Ad esempio
un trauma vertebrale, una scheggia di vertebra si infila nella metà del midollo spinale e lo
seziona a metà, mentre l’altra parte rimane intatta. Questa è una situazione caratteristica che va
sotto il nome di sindrome da emisezione del midollo spinale che si chiama anche sindrome di
Brown-:…….[non si capisce il nome]. In cosa consiste? Consiste in una dissociazione sensoriale,
che vuol dire che il soggetto colpito presenta una dissociazione dei sintomi che compaiono a
livello delle informazioni tattili e propriocettive de un lato e termiche e dolorifiche dall’altro. In
base a ciò che si è detto prima, una emisezione di questo tipo a destra (per esempio a livello
toracico) cosa determina? Determina negli arti inferiori una scomparsa della sensibilità tattile e
propriocettiva a destra e una scomparsa della sensibilità termica e dolorifica nel lato opposto,
mentre la sensibilità termica e dolorifica dallo stesso lato della lesione è intatta.
Quindi le vie tattili e propriocettive viaggiano nel midollo spinale ipselaterale, le vie termiche e
dolorifiche viaggiano in quello controlaterale.

II) Il sistema tattile e propriocettivo proietta in maniera precisa, specifica, somatotopica; mentre
per ciò che riguarda le vie termiche e dolorifiche la proiezione come detto è diffusa. Quindi in
un caso abbiamo il sistema lemniscale in cui passano i lemnischi mediali, nell’altro caso
abbiamo il sistema extralemiscale.

Ora ci soffermiamo un attimo su questa parte, cioè sulle radici posteriori e su tutta quella parte
che si trova qua, subito prima dell’entrata nel midollo spinale, perché qua esiste
un’organizzazione fondamentale dal punto di vista pratico. Andiamo a vedere in dettaglio. Ciò
che succede è un tipo di organizzazione importantissima che si collega all’organizzazione in
dermatomeri, dermatomeri cutanei. Vediamo di capire bene in cosa consiste il dermatomero.
[Illustra uno schemino sulle radici posteriori dei nervi spinali]. Dal punto di vista anatomico e
funzionale la caratteristica fondamentale di quello che avviene a questo livello (delle radici
posteriori) è che si ha un riraggruppamento di tutte le fibre afferenti che provengono dalla
periferia. Cosa vuol dire esattamente? Se si considerano ad esempio 3 nervi A, B, C, innervanti
parti diverse del corpo, al livello che stiamo considerando (radici posteriori) si ha il
riraggruppamento. Cosa vuol dire riraggruppamento? Vuol dire che le fibre che provengono da
un nervo si mischiano con le fibre che provengono da un altro, da altri nervi anzi. Quindi in
ultima analisi il territorio d’innervazione di C è ben diverso dal territorio d’innervazione della
radice 3, [si riferisce allo schemino sopra citato] perché la radice posteriore 3 riceve un po’ di fibre
che provengono da C, un po’ di fibre che provengono da B, un po’ di fibre che provengono da
A. Il territorio d’innervazione di una radice posteriore si chiama dermatomero, quindi questa è
la definizione di dermatomero cutaneo. Ci sono diverse radici nervose, ognuna di esse ha un
territorio d’innervazione ben preciso sulla superficie del corpo. Questo è importantissimo,
perché se la lesione avviene qua [indica un punto sullo schemino], quindi a livello di un nervo
periferico, si avrà per esempio l’anestesia in questa zona della cute ma se la lesione avviene in
un punto diverso si avrà un’anestesia in un punto completamente diverso della cute. Quindi
conoscendo bene il territorio di innervazione di un nervo periferico e delle radici posteriori, è
possibile risalire, semplicemente valutando qual è la zona anestetica (io faccio l’esempio della
zona anestetica ma ci sono molte altre cose che possono essere valutate nelle cliniche) è
possibile risalire al punto della lesione. Questa ad esempio è la distribuzione approssimativa, la
distribuzione dermatomerica della superficie corporea [si riferisce a qualche figura proiettata],
vedete qua ad esempio questo territorio, rappresenta tutta la parte laterale della coscia, cosa
vuol dire? Vuol dire che tutta questa zona qua è innervata dalla radice dorsale L2. Ci saranno
tanti dermatomeri quante sono le radici posteriori. Ovviamente non sarà necessario ricordare a
memoria tutti i dermatomeri, li dovrà sapere a memoria il neurologo. Se arriva un paziente che
vi dice: “Ho un dolore” oppure “ho una zona anestetica nella parte anteriore della coscia di
destra”, cosa vuol dire? Vuol dire che a livello di L2 c’è qualcosa che non va. Quindi i
dermatomeri ci dicono quali sono le radici posteriori che innervano quel determinato territorio
cutaneo.

Finora abbiamo parlato del midollo spinale e di tutte le informazioni che vi giungono
provenienti da tutto il corpo ad eccezione della zona trigeminale, il volto. Quindi finora
abbiamo parlato dell’organizzazione funzionale degli arti inferiori, del tronco, degli arti
superiori e della parte posteriore della testa le cui informazioni giungono alla radice cervicale
posteriore C2. La parte anteriore della testa invece ha un’organizzazione completamente
diversa, perché è innervata dal trigemino, dal nervo trigemino. L’organizzazione funzionale del
nervo trigemino ha una caratteristica particolare. Dal punto di vista anatomico vi ricordo solo
che il ganglio radicolare del midollo spinale del trigemino sarebbe il ganglio di Gasser, dove ci
sono i neuroni sensitivi primari che costituiscono poi questa via, e che poi…La stessa cosa di
prima, solo che ci troviamo in un nucleo dell’encefalo invece che in uno del midollo spinale.
Ecco, ci passo velocemente perché dovreste già saperlo..Allora, per quanto riguarda il trigemino
le cose, dicevo, sono diverse e le informazioni non vengono più dal midollo spinale, ma
vengono invece dal nervo trigemino. Allora, 2 cose sull’organizzazione funzionale del nervo
trigemino. Il nervo trigemino si comporta allo stesso modo dei nervi spinali, come ho detto
finora: ci sono i dermatomeri, ci sono i neuroni sensitivi primari che stanno nel ganglio di
Gasser, esattamente le stesse cose, solo che stiamo parlando della parte anteriore della testa.
Allora, premesso che vi ricordiate l’anatomia, si possono dividere secondo l’organizzazione
funzionale del nervo trigemino in due grossi punti: un’organizzazione di tipo periferico e
un’organizzazione centrale. Cosa vuol dire, che differenza c’è? Allora, quando parliamo
dell’organizzazione periferica del nervo trigemino, parliamo in pratica dei territori di
innervazione delle tre branche del trigemino: la branca oftalmica, la branca mascellare e la
branca mandibolare. Vuol dire (vi ricordate?) che nel ganglio di Gasser vanno tre branche
trigeminali: quella oftalmica che innerva tutta la parte superiore della testa, la parte intorno
all’occhio e la parte superiore del naso, la 2 [si riferisce ad un’immagine proiettata in cui 1=branca
oftalmica, 2=mascellare, 3=mandibolare] innerva tutta la zona mascellare, la 3 la branca ascendente
della mandibola, il mento eccetera.. Si chiama organizzazione periferica che consiste
semplicemente nel territorio d’innervazione delle tre branche del nervo trigemino. Per quanto
riguarda invece l’organizzazione centrale, l’organizzazione centrale ha una caratteristica
particolare e indubbiamente se ne parla in dettaglio, se ne parla in profondità e ci si sofferma
ovviamente un attimo perché anche questa ha un’importanza fondamentale. Per
organizzazione centrale si intende il territorio d’innervazione di diverse porzioni, di diverse
popolazioni neuronali quindi del nucleo del trigemino che si trova a livello dell’encefalo.
Perché? Perché la connessione tra cute del volto e determinate popolazioni neuronali che si
trovano nei nuclei mesencefalici del trigemino avviene secondo modalità precisa, particolare e
viene definita, lo vedete scritto qua, a “bulbo di cipolla”, a bulbo di cipolla vuol dire
semplicemente come la buccia della cipolla, concentrica, come dire.. Spiego meglio, questa è
l’organizzazione a bulbo di cipolla, lo vedete qua rappresentata [e presenta un’immagine], a
bulbo si cipolla vuol dire che ci sono dei neuroni nei nuclei (sono 2, uno destro e uno sinistro)
del trigemino, che innervano a bulbo di cipolla, in modo concentrico, le zone del collo, ci sono
dei neuroni che innervano la zona peribuccale, il naso, c’e un’altra popolazione neuronale che
innerva la parte inferiore, quindi la mandibola, la mascella e la zona orbitale. Quindi vedete che
il territorio di innervazione delle branche periferiche (oftalmica, mascellare e mandibolare) e
invece dei neuroni centrali (quelli che si trovano nei nuclei dell’encefalo) è completamente
diversa. Perché è importante questo? È importante perché se ti arriva un paziente che ti dice:
“Io sento anestesia, non sento più nessuno stimolo sulla fronte, sulla parte superiore della
testa”, questo è il territorio d’innervazione della branca oftalmica, a cosa pensereste subito? C’è
verosimilmente qualcosa che non va (qualcosa che non va tra virgolette) a livello della branca
oftalmica. Se vi dice:”Io sento anestesia nel mento, non sento più gli stimoli qua, non sento più
gli stimoli qua, nella branca ascendente, nella parte superiore dell’orecchio”, quello è il
territorio d’innervazione della branca mandibolare e quindi penserete che c’è qualcosa che non
va a livello della branca mandibolare, quindi una lesione di tipo periferico. Se invece vi dice: ”Io
sento anestesia in tutta la zona peribuccale e anche a livello del naso”, allora vedete che qua sta
descrivendo un territorio concentrico, a bulbo di cipolla e allora lì penserete che c’è qualcosa
che non va non a livello della branca periferica, ma a livello dell’encefalo, che è una cosa ben
diversa: uno preferisce avere una lesione ad una branca periferica piuttosto che una lesione a
livello dell’encefalo. Se vi dice: “Non sento più gli stimoli, sento una zona di anestesia qua, a
livello della guancia, a livello del mento”, anche quella è una distribuzione a bulbo di cipolla
che vi fa pensare che c’è qualcosa che non va a livello centrale. Quindi esistono queste due
organizzazioni di distribuzione delle informazioni sulla cute del volto: una distribuzione di tipo
periferico e una distribuzione concentrica che rappresenta invece l’organizzazione funzionale
centrale, presente nei nuclei mesencefalici del tronco. Quindi questo è in pratica quel che
avviene a livello del trigemino, quindi da una parte abbiamo il sistema somatosensoriale che
trasporta le informazioni tramite il midollo spinale da tutto il corpo, dall’altra parte invece
abbiamo il trigemino che trasporta le informazioni dalla parte anteriore della testa. Cosa fa poi?
Il trigemino si unisce poi al lenisco mediale e va finire al talamo. Per essere più precisi il
complesso ventrobasale del talamo (se non ve lo ricordate questo non importa, è solo un
dettaglio, però ad esempio dal punto di vista neurochirurgico ha un’importanza fondamentale)
riceve le informazioni da tutto il corpo, il complesso ventrobasale laterale riceve informazioni
dalle radici posteriori del midollo spinale, il complesso ventrobasale mediale invece riceve le
informazioni dal trigemino.

Bene, adesso diciamo un’ultima cosa, se no poi andiamo troppo in là..Ultimissima cosa:
organizzazione del talamo. Ovviamente qua c’è un po’ di sovrapposizione con ciò che avete
fatto in anatomia, però in neurofisiologia si è interessati non tanto a capire l’organizzazione
anatomica, ma quella funzionale, cioè che funzione ha una determinata struttura cerebrale.
Allora il talamo dal punto di vista funzionale è una stazione di relais, avrete di sicuro appreso
fino alla nausea in anatomia che è una stazione di relais sensoriale importantissima, non solo
sensoriale ma principalmente sensoriale, dove arrivano tutte le informazioni con diverse
modalità sensoriali e da cui si va su alla corteccia cerebrale. Allora dal punto di vista
funzionale, visto che stiamo parlando del sistema somatosensoriale e la prossima volta
riprenderemo proprio col talamo, cioè cosa succede alle informazioni tattili e propriocettive,
alle informazioni dolorifiche nel talamo, il talamo può essere grossolanamente suddiviso in
queste zone, che io qua per semplicità vi ho suddiviso in 4: talamo specifico, talamo aspecifico,
talamo motorio e talamo associativo. Vi ripeto questa è suddivisone funzionale, che riguarda
fondamentalmente le funzioni che sono presenti a livello del talamo. Allora, talamo specifico,
cosa si intende per talamo specifico? Per talamo specifico si intende quello che stiamo
studiando adesso, cioè in pratica il talamo che riceve informazioni da una modalità sensoriale
specifica. Per esempio, il corpo genicolato laterale riceve informazioni dal sistema visivo, cioè le
informazioni che provengono dalla retina vanno a finire al corpo genicolato laterale, il corpo
genicolato mediale riguarda invece il sistema uditivo. NVB [fa evidentemente riferimento ad una
immagine proiettata] è il nucleo ventrobasale, quello di cui abbiamo parlato prima e riguarda
invece le informazioni che provengono dal sistema somatosensoriale, quindi dal bulbo e dal
midollo spinale. Quindi cos’è il talamo specifico? Per talamo specifico si intende quel talamo
che riceve le informazioni somatosensoriali specifiche, la vista, l’udito, il tatto.. Talamo
aspecifico. Il talamo aspecifico si trova medialmente, vicino alla linea mediana, ne parleremo
abbondantemente sia per quanto riguarda il dolore, sia per quanto riguarda il ciclo sonno-
veglia. Il ciclo sonno-veglia è importante per il talamo mediale, ci sono dei nuclei che si
chiamano intralaminari che apecorano nella fase di addormentamento e di sveglia, di
addormentamento e di sveglia ecc.. Poi c’è un talamo motorio, che è questo qua [e indica
un’immagine proiettata] , si chiama nucleo ventrolaterale e che è connesso con la
programmazione motoria; e poi c’è un talamo associativo. Talamo associativo che è questo
grosso nucleo qua [e indica un’immagine proiettata] che è connesso con la corteccia associativa
responsabile delle funzioni superiori. Funzioni superiori che sono ad esempio lo stato di
coscienza lo stato di veglia ecc. Quindi a grandi linee il talamo può essere suddiviso in queste
quattro porzioni dal punto di vista funzionale, questo ve lo dico perché adesso noi stiamo
studiando il talamo specifico cioè quello che riceve le afferenze sensoriali specifiche, e andando
ulteriormente nello specifico noi stiamo studiando questo nucleo ventrobasale del talamo.
prof.re Strata
Lezione di Fisiologia lunedì 27 ottobre 2003

MEDIATORI CHIMICI

Abbiamo visto il glutammato come principale trasmettitore, abbiamo visto i vari tipi di recettore,
abbiamo visto tutta la fisiopatologia del calcio, la eccitotossicità, eccetera.
Il GABA è un diffuso trasmettitore della inibizione centrale, del Sistema Nervoso Centrale. Ha due
tipi di recettori ionotropi e metabotropi e tra i recettori ionotropi abbiamo il GABA A e il GABA C
e tra i recettori metabotropi il GABA B. Il GABA C è nuovo, non si sa quasi nulla, tutto quello che
sappiamo dal punto di vista della terapia e della farmacologia è legato al recettore GABA A.
Questo recettore è potenziato da una classe di farmaci che si chiamano barbiturici e si usavano
molto in passato sia per le anestesie generali sia per le anestesie brevi, sia come sonniferi, sia come
ansiolitici. Queste molecole sono scomparse perché sono state sostituite da altre molecole che
hanno lo stesso effetto, di potenziare i canali del cloro del recettore GABA A; sono le
benzodiazepine le quali hanno lo stesso effetto, anche se si attaccano in un altro punto del
complesso recettore canale. Le benzodiazepine hanno dose tossica letale molto alta rispetto ai
barbiturici; poi abbiamo effetti collaterali minori, un sonno qualitativamente migliore, eccetera,
non è mio scopo illustrare tutto questo.
Il meccanismo è sempre simile, poi a seconda della molecola otterrete effetti diversi, più sedativi,
più ipnotici, di breve durata, di lunga durata; c’è un insieme di farmaci che hanno avuto successo
nella storia delle malattie del sistema nervoso. Se in quest’aula ci fossero 300 posti, 100 di questi
300 nella vita avranno problemi psichiatrici. Il 30% della popolazione secondo l’Organizzazione
Mondiale della Sanità nella vita in media ha problemi psichiatrici in senso lato: non solo
schizofrenia, depressione, ansia, insonnia.
Le benzodiazepine servono molto per le malattie psichiatriche ma vengono prese anche dagli altri
due terzi che invece non vanno incontro a queste malattie.
Poi c’è una terza categoria di farmaci che agiscono sul GABA, si chiamano imidazopiridine. Non
hanno soppiantato le benzodiazepine perché sono ancora tuttora valide, però hanno alcuni
vantaggi. Anche queste potenziano l’azione attaccandosi a un recettore per le imidazopiridine,
potenziando i recettori per il cloro, potenziando il GABA, ce ne sono in commercio che hanno
effetti collaterali di bassissimo peso; per esempio nel sonno ci sono diverse fasi, c’è una fase molto
importante, che se è presente è quella dei sogni e deprimendo questa fase del sonno uno non si
riposa bene, diminuisce la qualità del sonno. Una di queste diazepine dà un’azione di circa tre ore.
Infine abbiamo la quarta categoria di sostanze che agiscono sui recettori del GABA e che hanno
una certa importanza che non è un vero e proprio farmaco, che è l’alcol; ha la stessa azione delle
imidazopiridine ed è sinergico con loro soltanto che l’alcol ha enormi effetti collaterali, sia sulla
qualità del sonno, sia come effetti collaterali. L’alcol ha effetti collaterali disastrosi. Non c’è un
recettore specifico per l’alcol, come l’alcol agisce è ancora piuttosto ignoto, però potenzia:
associando l’alcol a queste sostanze… se avete uno che si vuole suicidare, con i famosi vecchi
barbiturici se prendendo una bottiglietta di barbiturici si beveva mezzo litro di whiskey gli effetti
erano notevoli.

Poi abbiamo l’acetilcolina. Abbiamo visto che nel muscolo media la contrazione rapida del
muscolo, abbiamo visto che è anche metabotropa, è anche un modulatore molto importante. Vuol
dire che ci sono dei nuclei nel tronco dell’encefalo dove ci sono delle cellule colinergiche che
proiettano in maniera diffusa, con delle sinapsi non direzionali, in certe aree cerebrali. E questo
sistema è quello che viene meno in alcune malattie, come il morbo di Alzheimer, malattia
degenerativa dove per cause ancora sconosciute degenerano delle cellule comprese fra le
colinergiche. E allora nelle fasi iniziali il potenziamento di questo sistema potrebbe dare dei
benefici; purtroppo i farmaci studiati finora sono stati un disastro, tanto che alcuni sono stati
ritirati dal commercio per gli effetti collaterali e bisogna andarci piano. Adesso ce n’è uno che
passa anche la mutua, costosissimo, cicli da un milione, due milioni al colpo, prescritti solo nella
fase iniziale, perché dopo sembra che non facciano niente. Si tratta di un farmaco che
potenzierebbe la memoria e in effetti è stato sperimentato anche un test di memoria su persone
normali dimostrando che c’è un lieve miglioramento della memoria.
Volevo ricordare che noi abbiamo due tipi di memoria. Abbiamo una memoria acquisita in passato
che rimane stabilmente nel nostro cervello e poi abbiamo un processo di memorizzazione di tutto
quello che vediamo e mettiamo in un magazzino. Nel morbo di Alzheimer manca il trasferimento
nella memoria, nel magazzino, quindi noi ricordiamo tutto quello che è passato, anche
nell’infanzia, però non ricordiamo quello che abbiamo fatto cinque minuti prima. A seconda della
gravità ce lo ricordiamo sempre meno e dimentichiamo prima quello che abbiamo fatto un anno fa,
poi dimentichiamo quello che abbiamo fatto 10 anni fa, 20 anni fa, eccetera… e questi pazienti
all’ultimo ricordano solo le preghiere e il linguaggio che gli è rimasto è il primo linguaggio di
quando erano ancora piccoli. Quindi più il ricordo è lontano, più questo rimane nel tempo, c’è una
specie di perdita all’indietro della memoria.
Ci sono dei pazienti con lesioni che studierete nel campo della memoria, il primo paziente della
storia è stato un signore che era epilettico, è stato operato al cervello in un’area critica per questo
processo che è l’ippocampo. Questo signore dopo l’operazione, gli hanno rimosso le cicatrici che
davano l’epilessia, sembrava apparentemente normale, ricordava bene tutta la sua vita, dove
abitava, numeri di telefono, però non era più in grado di ricordare niente di nuovo e quindi
quando ha cambiato casa continuava ad andare all’indirizzo vecchio.
L’acetilcolina gioca un ruolo importante nei processi di attenzione e memorizzazione e viene dato
come farmaco, anche se a mio parere, di scarsissima efficacia. La prescrizione è che va dato solo ai
casi iniziali di Alzheimer e non a tutte le persone che hanno un po’ di demenza che poi fra l’altro
magari non è Alzheimer, ma è demenza arterosclerotica o demenza di altro tipo.
Adesso passiamo alla noradrenalina; per la noradrenalina ci sono diversi tipi di recettori, non mi
interessa che sappiate tutti i nomi, ricordatevi solo la classificazione. La noradrenalina è molto più
importante come sistema ascendente; quello che vorrei dire della noradrenalina che riguarda
anche l’acetilcolina è la distribuzione nel Sistema Autonomo. Il Sistema Autonomo ha una
componente simpatica e parasimpatica. L’ortosimpatico è fatto da un neurone che si trova nel
Sistema Nervoso Centrale nel midollo spinale a livello toracolombare, non a livello cervicale, non a
livello sacrale. La fibra che esce dal midollo spinale termina molto vicino al midollo, in un ganglio
che è il ganglio paravertebrale. C’è tutta una catena di gangli vicino al midollo dove terminano le
fibre preganglionari che si chiamano preganglionari perché sono prima del ganglio simpatico. Qui
c’è una seconda cellula che manda l’assone in periferia, infatti lo manda lontanissimo e lì c’è
l’organo effettore che può essere una ghiandola, può essere muscolatura liscia, può essere il cuore,
l’intestino, la vescica.
Poi abbiamo il parasimpatico che anche lui ha un ganglio: il neurone preganglionare del Sistema
Nervoso Centrale che si trova o nel tronco dell’encefalo o nel midollo sacrale; il neurone
preganglionare esce e va vicino all’organo effettore, qui si interrompe in un ganglio da cui parte il
secondo neurone postgangliare che va ad innervare la periferia.
Quindi abbiamo in tutti e due i casi due neuroni ma il simpatico ha il primo neurone corto, il
parasimpatico lungo e viceversa.
Quali sono i trasmettitori di queste quattro sinapsi? Nella sinapsi dei gangli si ha quindi
acetilcolina e acetilcolina, invece a livello postgangliare nell’organo effettore abbiamo
noradrenalina per il simpatico e acetilcolina per il parasimpatico. Quindi è tutto acetilcolina tranne
il simpatico postgangliare. Vi ricordate l’esperimento di Levy sul cuore? La stimolazione del
simpatico provocava una tachicardia in rapporto ad una sostanza chiamata simpatina, che era
l’adrenalina nella rana e la noradrenalina nell’uomo; tutto il resto è colinergico.
Poi c’è la dopamina; la dopamina è molto importante, qui vedete che ha un recettore metabotropo;
la dopamina è coinvolta in molte malattie psichiatriche e lo studio dei recettori è solo all’inizio
perché siccome i recettori cambiano a seconda delle aree, colpire i recettori diversi con degli
agonisti della dopamina vuol dire curare diverse anomalie (schizofrenia e altre malattie
psichiatriche e anche malattie neurologiche…)
Il morbo di Parkinson è dovuto alla degenerazione (è una malattia neurodegenerativa) della
sostanza nera del mesencefalo che proietta allo striato, si chiama via nigrostriatale, la studierete
parlando della Fisiologia del movimento. Questa popolazione della dopamina liberata a livello
dello striato è importante perché fa funzionare bene lo striato, in mancanza di quella tremori,
spasticità, eccetera. Questa malattia già negli anni Settanta è stata la prima malattia neurologica
che ha trovato una terapia efficace e voi sapete che purtroppo la terapia del Sistema Nervoso è la
più deficitaria, la più indietro rispetto alle altre. Si era dimostrato che se degenerano i neuroni della
sostanza nera che producono dopamina e la dopamina non viene più liberata nello striato, posso
somministrare dopamina? No perché la dopamina va in circolo, va dappertutto e non va a
destinazione. Però siccome abbiamo un certo numero di cellule che possono degenerare anche a
venti anni e noi non ce ne accorgiamo, stiamo bene, però quando poi si va sotto un livello non ce la
fanno più a liberare abbastanza dopamina, si è detto, ma se io ti do il precursore della dopamina, le
cellule sopravvissute ne fabbricano di più. Gli esperimenti sugli animali somministrando dosi
molto più alte di quelle prevedibili danno effetti positivi e oggi anche nell’uomo la terapia del
Parkinson tratta di potenziare la dopamina residua: manipolando la sintesi di dopamina dal
precursore, manipolando con i farmaci che agiscono sui recettori; la cosa è abbastanza complessa,
la riprenderemo studiando la Fisiologia del corpo striato perché la terapia deve essere fatta bene,
deve essere fatta da qualcuno che capisce bene le cose, perchè bisogna regolare le dosi, i vari
farmaci, è una terapia molto efficace. Questo ha rappresentato una grossa vittoria negli anni
Settanta.
Poi abbiamo la serotonina; anche questa è un modulatore, soprattutto del controllo di determinate
aree cerebrali ed è connessa con l’umore, modula i rapporti sociali, la violenza, ha a che fare
soprattutto con molte funzioni controllate dal lobo frontale. Analizzando la quantità di serotonina
nel cervello di carcerati per omicidio negli Stati Uniti si era visto che c’era una significativa
presenza di persone con carenza di serotonina e i farmaci contro la depressione tendono ad evitare
la depressione della serotonina perché la serotonina ha a che fare con i sistemi che controllano il
comportamento e l’umore e anche qui la terapia è di successo: se il Parkinson si cura abbastanza
bene in Neurologia, la depressione è una malattia che si cura abbastanza bene in Psichiatria,
rispetto a tutte le altre, con tutti i limiti.
Poi ci sono anche qui recettori ionotropi e metabotropi.
Per chiudere questo argomento voglio presentarvi una tabella nella quale si vedono i principali
sistemi ascendenti che modulano l’attività corticale.
Il primo è la dopamina. Questo è il sistema della dopamina dove vedete quella macchia scura è la
sostanza nera che proietta con le frecce allo striato però vedete che nell’andare allo striato per
modulare l’attività dei gangli della base per il movimento, proietta anche alla corteccia prefrontale
ed è quella che è implicata poi nei comportamenti.
Poi abbiamo un altro sistema che è quello della noradrenalina, il sistema noradrenergico, che è
molto più diffuso anche attraverso il midollo spinale e il cervello. Pensate che una cellula di questi
nuclei piccoli proietta ad aree amplissime; uno stesso neurone può avere un assone con milioni di
varicosità che liberano in maniera non direzionale il loro contenuto nello spazio extracellulare. La
noradrenalina proietta dappertutto: al midollo spinale, al cervelletto, al lobo frontale, a tutta la
corteccia, ma io non vi chiedo dove proiettano, l’importante è che abbiate il concetto di questi
sistemi modulatori ascendenti che modulano attività diverse che mettiamo poi alla fine in una
tabella dove ci sono le funzioni di questi; io non vi chiedo dove va esattamente questo sistema,
l’importante è che sappiate che esistono diversi sistemi per diverse funzioni e che quindi
manipolando con la farmacologia queste molecole si può interferire con certe funzioni e non con
altre.
Un altro sistema è quello della serotonina; qui la serotonina vedete che va al cervelletto, va al
midollo spinale, abbiamo due nuclei come sorgenti di serotonina: il nucleo del rafe caudale che
proietta soprattutto al midollo spinale e alla parte più caudale del cervelletto e il nucleo del rafe
rostrale che invece è ascendente. La serotonina è importante per l’umore, la violenza, funzioni
cognitive.
Qui riassume la distribuzione di questi tre sistemi che ho detto, in più c’è anche quello colinergico
che è coinvolto nell’Alzheimer. Questi sono i quattro sistemi principali di cui si conosce qualcosa,
purtroppo si conosce molto poco, ma li conosceremo meglio anche perché la acetilcolina che si
libera qui e che si libera qui non necessariamente svolge funzioni diverse, non necessariamente si
lega agli stessi recettori, avete visto che ci sono miriadi di recettori, noi riusciamo ad avere dei
farmaci che vanno a colpire una zona precisa.
Per finire abbiamo questa tabellina nella quale ci sono i sistemi ascendenti a proiezione diffusa e
sono questi sei: quattro ve li ho illustrati con le figure e due no perché la loro funzione è ancora
sconosciuta. Allora:
- dopo lesione del sistema noradrenergico gli animali si distraggono molto facilmente a
seguito di qualunque stimolo ambientale. Questo fatto suggerisce che questo sistema serva
a focalizzare l’attenzione su stimoli importanti a spese dei meno importanti, cioè
fisiologicamente vi serve per dare importanza allo stimolo nuovo e importante, se invece è
patologica, qualunque stimolo non si seleziona più e c’è la tendenza a distrarsi facilmente;
- dopo lesione del sistema colinergico, sempre a proiezione diffusa, non c’entra la sinapsi
neuromuscolare, diminuisce l’accuratezza della percezione, del riconoscimento e
soprattutto del ricordo, quindi la memoria. L’acetilcolina è importante anche per la
memoria e potenziare questo sistema vuol dire rafforzare la memoria. Anche
fisiologicamente ci sono dei farmaci costosissimi che sembra che qualcosina facciano;
- dopo lesione del sistema dopaminergico si riduce la reattività dell’animale a premi e
punizioni. Quindi c’è il sistema nigrostriatale, il movimento, eccetera, però abbiamo una
proiezione al lobo frontale e qui si riduce la reattività dell’animale a premi e punizioni.
All’animale importa meno di essere bravo;
- la lesione del sistema serotoninergico porta l’animale a comportarsi in modo impulsivo e
intempestivo e altera i ritmi circadiani sonno/veglia e quindi dicevo che la serotonina
manca anche nei carcerati per omicidio, mediamente c’è un livello basso di serotonina;
avremo un individuo poco sociale e soprattutto molto aggressivo, la persona non medita su
quello che fa e prende iniziative senza meditare sulle conseguenze di quello che fa, nei casi
gravi commette omicidi. Poi c’è una distinzione a seconda che la violenza sia familiare o
non familiare. La serotonina è importante per dormire bene, una mancanza può provocare
insonnia.
Meno chiare sono le funzioni degli altri due sistemi, il glutamatergico e l’istaminergico.
Con questo abbiamo chiuso definitivamente la prima parte del corso di Fisiologia che riguardava il
neurone e la sinapsi; abbiamo visto come funziona il neurone, come comunica con altri neuroni,
l’importanza dei mediatori chimici perché nei mediatori chimici e nei neuromodulatori abbiamo la
chiave del funzionamento del Sistema Nervoso e la possibilità di manipolazione del Sistema
Nervoso sia in senso fisiologico che in senso patologico.

FISIOLOGIA della CELLULA MUSCOLARE


La cellula muscolare ha molti aspetti in comune con il neurone in termini di Fisiologia della
membrana e di eccitabilità in quanto come nel neurone la membrana è una membrana eccitabile,
quindi ha i canali Na+ /K+, quello che abbiamo detto a proposito della fibra nervosa, oltre ad avere
delle proprietà specifiche che sono quelle della contrattilità e quindi sono importanti per il
movimento. Questa figura è una figura di Anatomia ed è una delle più diffuse che ci siano sui libri
ed è molto bella perché serve a noi Fisiologi per ricordarvi il vocabolario, la terminologia di cui
non possiamo fare a meno. Cos’è il muscolo? Un insieme di fibre muscolari. Ciascuna fibra
muscolare regolare è composta da tanti filamenti che si chiamano miofibrille, fibrille muscolari,
mio vuol dire muscolo e le miofibrille, vedete si vede bene la striatura, sono formati da tante unità
tutte uguali messe insieme che si chiamano i sarcomeri. Ciascun sarcomero è delimitato da due
diaframmi, che sono i telomeri, le parti terminali, sulla parte terminale si attaccano dei filamenti
sottili che sono i filamenti sottili di actina, e poi sospesi tra i filamenti sottili ci sono dei filamenti
spessi che si chiamano miosina. Se facciamo una sezione traversa del muscolo a questo livello
vediamo solo i filamenti sottili, se facciamo una sezione corrispondente alla zona alta vediamo solo
i filamenti spessi, se la facciamo qui in mezzo li vediamo tutti e due. Quello che c’è da notare ed è
importante è che c’è una disposizione geometrica a esagoni con dei rapporti spaziali
importantissimi perché vedremo che un filamento rema su un altro con questa disposizione
geometrica.
Infine vedete l’actina che è formata da proteine globulari disposte come in una collana di perle,
due file intrecciate tra di loro, anche qui vedremo che è molto importante, poi invece la miosina
che è formata da tanti filamenti ciascuno dei quali ha una testa, tanto si dice che il filamento ha la
forma di una mazza da golf, un bastone con una testa che sporge asimmetrica e vedremo che è poi
il “remo”.
Lezione di Fisiologia del 28/10/03

Il muscolo si accorcia. Qual è il meccanismo?


(Si è conosciuto il meccanismo studiando i diversi momenti della contrazione al microscopio
elettronico)

A riposo: stato di distensione

Stato di
massima contrazione
miosina

La testa della miosina si ancora all’actina durante la contrazione. Si ha una deformazione della
configurazione sterica della testa della miosina: essa si carica di energia chimica e cede tale energia
in un movimento meccanico.
La lunghezza dei filamenti di actina e miosina non cambia, a cambiare è il loro rapporto reciproco.
La distanza tra le due linee Z diminuisce. La contrazione muscolare è dovuta ad uno
scorrimento dei filamenti sottili su quelli spessi ⇒TEORIA DELLO SCORRIMENTO.
Un singolo movimento dell’actina sulla miosina produce un movimento così piccolo che, se anche
esistono molti sarcomeri, l’accorciamento sarebbe molto piccolo. Infatti durante una singola
contrazione questo processo avviene molte volte AD ALTA FREQUENZA.
6 teste di miosina si legano a 6 filamenti di astina.

Che origine ha il comando per dare inizio alla contrazione?


Nella sinapsi neuromuscolare il gradiente elettrico del nervo diventa gradiente elettrico del muscolo
→ la fibra muscolare è eccitabile come il neurone: è in grado di produrre potenziali d’azione che
camminano lungo la fibra muscolare nello stesso modo in cui avviene nella fibra amielinica.

motoneurone ← midollo spinale ← corteccia



muscolo percorso dal potenziale → tubulo trasverso eccitazione di membrana
superficie del muscolo
dove corre il
tubulo potenziale d’azione
trasverso
Ca + +

ADP+P
ATP cisterna terminale Rilascio di Il Ca + + si lega alla
troponina
Captazione Ca + + rimuovendo l’azione
bloccante
++
del Ca Ca + + Ca + + della tropomiosina.
La rimozione del Ca + +
dal sito sulla troponina
ristabilisce l’azione bloccante
della tropomiosina.

Sulla superficie del muscolo ci sono dei fori che penetrano all’interno della fibra (TUBULI
TRASVERSI), Il potenziale d’azione si propaga elettrotonicamente dentro la superficie del tubulo.
≠ il potenziale d’azione corre sulla superficie della fibra.
Il segnale elettrico nel tubulo traverso stimola il reticolo sarcoplasmatico (struttura chiusa entro
cui è stipato il Ca + + ) attraverso le cisterne terminali che sono addossate alla superficie del tubulo

nel reticolo sarcoplasmatico si aprono i canali del Ca + +
Dal momento che la concentrazione del Ca + + è molto minore all’esterno, il Ca + + esce e si avvicina
alla miofibrilla → il Ca + + libero viene captato dalla proteina troponina, che è legata alla proteina
tropomiosina.
La tropomiosina si lega all’actina e le impedisce di legarsi alla miosina (per cui ha grande affinità)
→ perché actina e miosina si possano legare è necessario che la tropomiosina venga allontanata, e
questo avviene solo se la troponina è legata a Ca + + .

Legame con l’actina


A + M (ad alta energia) A + M (ad alta energia)
ADP + Pi ADP + Pi
Rilascio
dell’energia da parte
L’ATP si lega della
miosina e spostamento
alla miosina con della
miosina e dell’actina
un legame ad alta energia

ADP + Pi
trasformazione dell’energia
elettrica
in meccanica.
ATP

A+M Il legame con l’ATP distacca il A+M


ATP legame tra astina e miosina ↓
La miosina senza ADP perde affinità
per l’actina e l’ATP
tende nuovamente ad attaccarsi.
La miosina fa legami con l’actina e con l’ATP. Quando è senza ATP, l’ATP si lega e si idrolizza e
questo fa aumentare l’affinità per l’actina. Quando si libera ADP, perde affinità per l’actina e lega
nuovamente ATP.
⇒ questo avviene moltissime volte nel corso di una contrazione
⇒ la presenza dell’ATP è indispensabile per la contrazione, perché deve permettere al legame di
rompersi. La prova di tale importanza è che in assenza di ATP il muscolo rimane in contrazione e
muore → Rigor mortis (rigidità cadaverica): insorge dopo alcune ore perché inizialmente c’è ancora
una riserva di ATP, poi il legame rimane indissolubile.
In cardiochirurgia, in caso di by pass coronario, il cervello viene irrorato da una macchina, ma il
cuore rimane senza irrorazione, perciò:
- si mette del ghiaccio per ridurre al minimo il metabolismo
- si programma un tempo massimo in modo da non esaurire del tutto l’ATP.

Rapporti temporali tra potenziali d’azione


Esperimento sul muscolo di rana a bassa temperatura; i fenomeni avvengono con maggior lentezza,
però i rapporti temprali sono gli stessi.

A RIPOSO:
+−− − −−−+ ioni Ca + +
+− −+
+− −+
+− −+

5 msec:
Quando il
potenziale d’azione
− ++++++ − è quasi finito
(10 msec) il Ca + +
− − sta ancora
uscendo.
− −
− −

20 msec:

+− −−− −−+
+ +
+ +
+ +
Sono importanti i rapporti temporali tra:
- evento elettrico nella membrana neuromuscolare
- concentrazione del Ca + + nel citoplasma
- effetto meccanico (contrazione)
L’effetto meccanico inizia tardi e dura molto più a lungo del potenziale.
⇒ un fenomeno elettrico si esplica in uno meccanico (contrazione) → accoppiamento
elettromeccanico sulla superficie del muscolo.

Il muscolo come macchina meccanica (proprietà meccaniche del muscolo)


Il muscolo ha tre tipi di contrazione (≠ accorciamento)
1- con accorciamento → contrazione isotonica
2- senza accorciamento → contrazione isometrica
3- contrazione in allungamento
La contrazione è il processo dei movimenti di actina e miosina.
≠ non è necessariamente un accorciamento! ( se provo a sollevare un peso superiore alle mie
possibilità, la contrazione è intensa, ma il muscolo non si accorcia).
La contrazione in allungamento è possibile nel momento in cui noi facciamo un movimento e
freniamo.

Per studiare le proprietà meccaniche del muscolo nelle contrazioni isometrica e isotonica abbiamo 2
modellini:
foglio che si muove
1-

accorciamento
(mm)

carico
tempo

foglio che si muove


2-
trasduttore

tensione del muscolo

tempo

Abbiamo un muscolo isolato (ad es. di rana) scheletrico striato volontario.


1- es. di contrazione isotonica
Appendiamo il muscolo a una barra fissa e poniamo un carico. Per studiare la contrazione, applico
uno stimolo elettrico alla superficie del muscolo → questo genera un potenziale d’azione e il
muscolo si accorcia: in questo caso si accorcia e perciò solleva il peso. Se attacchiamo una penna
sul filo, abbiamo un’azione di leva e anche un piccolo movimento del muscolo la fa muovere → la
penna si muove sul foglio di carta che si muove e ci costruisce il grafico della contrazione
muscolare isotonica.
2- es. di contrazione isometrica (ad es. ho un peso eccessivo da sollevare)
Leghiamo i due capi muscolari alle due bande rigide (⇒ il muscolo si contrae, ma non si accorcia).
Misuro non i mm di accorciamento, ma la forza esercitata dal muscolo; tale forza in fisiologia viene
erroneamente chiamata tensione (è sbagliato perché la tensione ha un’unità di misura sua propria e
non si misura come la forza).
Come posso misurare la tensione? Utilizzo i trasduttori: scatoline che contengono una resistenza
percorsa da corrente. Se applichiamo a un lato della scatolina una forza, questa membrana ha
un’oscillazione che è minima e insignificante rispetto alla lunghezza del muscolo, però le variazioni
meccaniche tendono a trasformarsi in variazioni della resistenza, e quindi della corrente.
⇒ abbiamo dei fili che portano una corrente che misura la forza esercitata dal muscolo → se pongo
una penna guidata dalla corrente, scrivo la tensione.

Caratteristiche meccaniche delle contrazioni

CONTRAZIONE ISOMETRICA:
tensione
(grammi)

0 140 tempo (msec)



stimolo
periodo di
latenza fase di contrazione
fase di rilasciamento

Applico un singolo stimolo e ho una risposta meccanica.


Scossa muscolare: risposta meccanica a un singolo stimolo o a un singolo potenziale d’azione
≠ tetano muscolare: risposta meccanica a una serie di stimoli ravvicinati
(Queste definizioni valgono anche per la contrazione isotonica).
La scossa muscolare comprende tre fasi:
- periodo di latenza → distanza tra l’applicazione dello stimolo e la comparsa dell’evento
meccanico
- fase di contrazione → dalla comparsa dell’evento meccanico al picco
- fase di rilasciamento → dal picco alla fine

CONTRAZIONE ISOTONICA:

distanza
(mm)

tempo
0 40 60 80

stimolo
fase di fase di contrazione
latenza fase di rilasciamento

- La fase di latenza è molto più lunga che nella contrazione isometrica


- La fase di contrazione ha andamento lineare (≠ nella contrazione isometrica ha andamento
sigmoide)
- La fase di rilasciamento è lineare
- La durata totale è più corta
Perché queste differenze?
Nella contrazione isometrica misuro l’attività di actina e miosina, le quali, all’arrivo del Ca + + ,
iniziano subito a lavorare e aumenta in modo sigmoide la curva (come nelle reazioni chimiche,
perché c’è liberazione di energia).
Nella scossa isotonica prima devo aspettare che il muscolo si sia contratto, sviluppi una tensione
che eguagli il peso (tensione di 50 g per un peso di 50 g ad es.) e così inizia il movimento →
comincia quando il muscolo ha sviluppato una tensione superiore a quella del peso che deve
sollevare.

A seconda del carico, la scossa isotonica ha una latenza variabile.

distanza di
accorciamento
carico leggero

carico intermedio

carico pesante

↑ tempo
stimolo

⇒ la scossa isotonica varia a seconda del peso


⇒ più è grande il peso, maggiore è la latenza; la latenza è infinita se il carico è superiore alla
forza massima.
Quando aumenta il carico dobbiamo aspettare un tempo sempre più lungo perché il muscolo
sviluppi quella tensione in grado di sollevare il peso; se il peso è eccessivo, abbiamo una
contrazione isometrica e il peso non può essere sollevato.
Inoltre anche la pendenza delle curve in salita è diversa: la pendenza è la velocità di contrazione (è
uno spazio/tempo).
Più aumenta il carico, più la velocità di contrazione diminuisce.
FISIOLOGIA – Lezione 29/10/2003

La tensione muscolare, cioè la forza sviluppata dal muscolo, cresce con una curva fatta in questo
modo, fino a 100 unità, se il peso varia a 10, 50, 80 dobbiamo aspettare un tempo sempre più lungo
perché il muscolo sviluppi quella tensione in grado di sollevare il peso, se poi questo peso supera
un certo valore c’è la contrazione isometrica dove il peso si solleva. Nella scossa isotonica a 3 pesi
diversi, l’ampiezza è diversa perché varia la lunghezza.
La pendenza di quelle curve in salita è diversa: siccome nell’ordinata c’è lo spazio, quella
pendenza indica la percentuale di contrazione, più aumenta il carico più la velocità di contrazione
diminuisce.
Le curve velocità-carico indicano che, a carico zero, la velocità ha un valore massimo perché i ponti
si muovono velocemente e non incontrano resistenza, invece quando il carico è massimale la
velocità è uguale a zero. Questo in pratica vuol dire che se devo sollevare una valigia (tanto carico)
non posso fare un movimento veloce, invece se devo fare un movimento veloce ho bisogno che il
carico sia leggero. Ad esempio i muscoli oculari che hanno la massima velocità di movimento sono
quelli che hanno un carico minimo. Il bulbo oculare è sospeso in un cuscinetto di grasso e si muove
praticamente senza incontrare resistenza.

TETANO MUSCOLARE:

Il tetano è la risposta meccanica ad un treno di impulsi, di stimolazioni, cioè tanti stimoli uno dopo
l’altro.
Come devono essere somministrati questi stimoli? Con una frequenza che sia adeguata.
Fig: 3 stimoli applicati ad intervalli relativamente lunghi, quindi ogni stimolo mi da una scossa, di
conseguenza si hanno 3 scosse di tipo isometrico.
Sotto abbiamo un primo stimolo e in seguito un secondo stimolo applicato dopo 200 msec, ma se il
terzo stimolo non è dato ad un intervallo di 200msec dal secondo, ma ad un intervallo di 50msec,
come vedete lo stimolo meccanico subisce una sommazione e la risposta in tensione aumenta.
Se si applicano stimoli ravvicinati, si ha sempre una sommazione degli effetti meccanici.
E’ possibile nel muscolo, dando degli stimoli vicini, sommare l’effetto meccanico, perché questo è
possibile?
Intanto, l’effetto meccanico si somma ma quello elettrico non si somma (questo è importante nella
fisiologia cardiaca), se io do più stimoli ravvicinati, il potenziale d’azione è tutto o nulla non può
essere modificato in ampiezza: c’è un potenziale, poi c’e un periodo refrattario, poi un altro
potenziale; solo dopo un periodo refrattario avrò un altro potenziale d’azione, quindi io ho 2
potenziali d’azione dopo che è finito il periodo refrattario, che sono uguali, che non sommano il
loro effetto, questo perché c’è un disaccoppiamento della durata del fenomeno elettrico che è
brevissimo e di quello della contrazione che è lunghissimo, il potenziale d’azione per es. dura 1
msec, il fenomeno meccanico dura 150 msec.
Nel cuore questo non può avvenire perché abbiamo visto che potenziale d’azione dura tanto
quanto dura il fenomeno meccanico (= la contrazione cardiaca), quindi quando nasce un altro
potenziale d’azione cardiaco il fenomeno meccanico è finito, non abbiamo per cui il tetano cardiaco
e quando c’è il tetano cardiaco siamo nella patologia chiamata fibrillazione ventricolare.
Figura che mette in evidenza la sommazione degli effetti meccanici in confronto alla non
sommazione degli effetti elettrici.
Se l’intervallo è tanto per cui lo stimolo rispetto al precedente cade nella fase di rilasciamento, la
sommazione è incompleta, si ha TETANO INCOMPLETO.
Se il secondo stimolo cade, rispetto al precedente, nella fase di contrazione, si ha una curva
continua mantenuta costante, si ha TETANO COMPLETO.
CONCLUSIONE: il tetano è la risposta meccanica ad un treno di stimoli, dovuto alla sommazione
degli effetti meccanici rispetto quelli cardiaci, e il tetano secondo l’intervallo della frequenza di
stimolazione, può essere completo o incompleto.
Domanda: il potenziale d’azione è del tipo tutto o nulla, la quantità di calcio che entra nella fibra
muscolare dipende dall’ampiezza del potenziale d’azione per cui dovrebbe essere sempre uguale,
allora perché il muscolo mi può dare una contrazione tetanica, quando sommo gli effetti meccanici
perché si sommano e mi da (?) sempre uguali.
In altre parole si vede dalla figura che la tensione sviluppata dal sarcomero è da 3 a 4 volte la
tensione sviluppata dalla scossa. Se il potenziale d’azione è tutto o nulla ci deve essere qualcosa
per cui si sommano gli effetti meccanici e siccome lo scorrimento dei miofilamenti dipende da Ca2+
che si libera la spiegazione diventa difficile.

TEORIA DEGLI ELEMENTI ELASTICI IN SERIE

Figura: se vado a misurare la tensione sviluppata dagli elementi contrattili nello stato attivo, a
livello di ponti, ho una curva che scende rapidamente, invece se vado a misurare la tensione a
livello del muscolo nella scossa vedo che la tensione esterna del muscolo è un fenomeno più lungo,
come mai gli elementi contrattili sviluppano questa tensione e il muscolo quest’altra tensione?
Esempio: il mattone che pesa un chilo io tiro su 10 kg, il mattone rimane indietro e si solleva poco
perché la molla si distende e il mattone si solleva di 3 cm da terra. Siccome gli elementi contrattili
hanno degli elementi in serie sia nel sarcomero sia nei tendini, questa tensione del muscolo
sull’osso la esercito tramite una molla. Questa è la teoria degli elementi elastici in serie.
Che ci spiega perché la tensione che noi registriamo è minore di quella che è introdotta dagli
elementi contrattili. E’ chiaro che se il mattone lo tiro su velocemente, allora il mattone lentamente
con un po’ di ritardo si solleva anche lui e non rimarrà proprio al livello ma quasi. Ed ecco che se
do un tetano il mattone lo ho già sollevato e posso sollevarlo così. Ho la sommazione degli effetti
meccanici.
Perché alcuni ponti si muovono con una tensione 10 ma quando vado a registrare la tensione nel
muscolo trovo 3? La teoria degli elementi elastici in serie dice che se applico una forza non ad un
elemento rigido ma ad una molla questa subisce una distorsione. Esempio: ho un mattone sul
pavimento con una molla, il mattone si solleverà di poco perché c’è la molla con il suo ritorno
elastico, se ripeto l’esperimento più volte il mattone si solleverà un altro pochino e ancora un
pochino.
La scossa dovrebbe essere tutto o nulla, perché dipende dal potenziale d’azione tutto o nulla, ma in
realtà vedo che la tensione sviluppate dalla singola fibra muscolare, varia nella stessa fibra,
dipende dalla tensione e dalla lunghezza iniziale del muscolo. Facendo ad esempio braccio di
ferro, c’è un punto ottimale di lunghezza iniziale del mio bicipite in cui io metto il braccio in cui
posso esercitare una maggiore potenza. Se invece il muscolo parte da una distensione maggiore, io
esercito meno forza, se il muscolo è troppo corto sviluppo meno forza.
Grafico dove sulla ascissa vi è la lunghezza iniziale della fibra espressa in %, che è 100, se stimolo il
muscolo vado poi a vedere qual è la tensione sviluppata dal muscolo, vedo la scossa e l’ampiezza,
avrò un ampiezza del 100% cioè la massima contrazione, adesso allungo un po’ il muscolo e lo
stimolo nuovamente la lunghezza iniziale è 110 e l’ampiezza sarà del 70%, sarà minore. In pratica
allungo e diminuisce. Se accorcio il muscolo la tensione diminuisce.
C’è una lunghezza ottimale in cui il muscolo dà il massimo. E se la fibra parte da una lunghezza
maggiore o minore la fibra rende meno, esprime una minore forza di contrazione.
La lunghezza fisiologica è compresa nello spazio dato dall’area grigia, non arriveremo mai in
condizioni fisiologiche ad una lunghezza del 160%, perché i muscoli sono inseriti sulle ossa, ma in
laboratorio posso stirare di più il muscolo ed arriverò ad una condizione in cui non sviluppo una
contrazione, rimango immobile.
Visto il dato sperimentale, dobbiamo vedere la causa, abbiamo il muscolo in diversi stadi di
contrazione, al 100% abbiamo il 100% dei ponti traversi ma se la lunghezza diminuisce, se abbiamo
un accorciamento, c’è una sovrapposizione dei filamenti di actina, il numero di ponti traversi
diminuisce. Ecco perché la lunghezza iniziale condiziona la forza di contrazione. E’ importante per
il cuore perché se il cuore riceve una quantità di sangue pari a 100 si contrae in modo ottimale, se
gli arriva meno sangue, il cuore deve contrarsi di meno perché c’e un minore calibro, la riduzione
della distensione cardiaca porta ad una contrazione minore. Nel cuore manca un pezzo di curva,
più il cuore riceve sangue, più il cuore si dilata più la contrazione è potente, qui esce a espellere
tutto il sangue. Se c’è una malattia in cui la contrattilità cardiaca è diminuita, c’è uno scompenso
cardiaco, il cuore riceve più sangue e non ce la fa a espellerlo tutto. Oppure, in condizioni
patologiche, se la quantità di sangue distende il cuore troppo, il cuore è molto dilatato, il cuore non
funziona perché arriva più sangue e il cuore si contrae meno.
La scossa fisiologicamente non esiste, perché il motoneurone non spara mai il singolo potenziale
d’azione, arrivano comandi per il muscolo, arrivano dei treni di potenziali d’azioni che il
motoneurone manda nel muscolo e sviluppa un tetano incompleto mai completo, solo nella fibra
artificiale si arriva ad una frequenza tale da avere una contrazione caratteristica del tetano
completo, nella vita di tutti i giorni ho il tetano incompleto. Perché allora quando alzo la valigia
riesco a tenere il muscolo fermo? Dovrei avere il muscolo che trema visto che è un tetano
incompleto. Le fibre singole hanno un tetano incompleto, ma siccome la contrazione muscolare
non è mai data da una singola fibra ma da migliaia di fibre, anche se ciascuna unità motrice è
asincrona, alla fine la somma totale diventa statisticamente costante, perché il muscolo in toto ha
una costante di contrazione costante anche se è limitata dal fatto che fibre singole possano sparare
in maniera incompleta. Anche nel caso del crampo si ha un tetano incompleto. Il crampo non è una
contrazione spontanea del muscolo irregolare ma è il motoneurone che scarica di impulsi nel
muscolo, che tiene il muscolo in tetano. E’ un problema del SNC, il muscolo per cui viene stirato in
modo da stimolare alcuni recettori che inibiscono i motoneuroni.

Controllo della tensione muscolare: la tensione muscolare da sviluppare viene controllata in base
all’esperienza: esempio se io programmo di alzare un microfono so già più o meno quanto pesa e
lo alzo, sviluppo una forza adeguata al peso da sollevare, ma se il microfono è pieno di mercurio,
io non lo alzo, se invece ho sovrastimato il peso del microfono faccio un movimento sbagliato. In
pratica faccio una programmazione sapendo il peso in base all’esperienza e quindi graduando e
controllando la tensione muscolare. Come si controlla la tensione?
- Numero di fibre dell’unità motrice (se l’unità motrice e piccola o grande un singolo
motoneurone può dare una tensione maggiore o minore).
- Reclutamento (a seconda del peso recluto 50 motoneuroni invece che 100).
- Dimensioni delle unità motrice
- Attività asincrona delle unità motrici

Tensione prodotta da ciascuna fibra:


- Frequenza dei potenziali d’azione (tetano più o meno completo)
- Lunghezza iniziale
- Fatica (la contrazione si può ridurre per la fatica)
- Caratteristica delle singole fibre

Che cos’è la fatica?


Se do alcuni stimoli la fibra si contrae per tempi lunghi senza mostrare cedimenti, se invece do una
serie di stimoli ravvicinati da produrre contrazioni ravvicinate vado incontro ad una diminuzione
della contrazione.

TIPI DI FIBRE MUSCOLARI:


I muscoli si dividono in muscoli rossi e bianchi. La mioglobina è presente nei muscoli rossi. Non
tutte le fibre muscolari sono uguali.
Tipi di fibre:
1) Fibre a scossa muscolare LENTA, queste fibre non si affaticano o la fatica insorge
lentamente.
2) Fibre a scossa muscolare RAPIDA, in queste fibre la fatica insorge rapidamente.
Ci sono fibre piccole, con molti capillari, più rosse e che si affaticano lentamente e al contrario fibre
grandi, con pochi capillari, di colore bianco e che si affaticano rapidamente.

Fibre ROSSE Fibre BIANCHE


Velocità di contrazione Lenta Rapida
Attività ATPasica miosinica Bassa Alta
Fonte primaria della Fosforilazione ossidativa Glicolisi anaerobia
produzione di ATP
Attività enzimatica glicolitica Bassa Alta
Numero di mitocondri Molti Pochi
Capillari Molti Pochi
Mioglobina Alta Bassa
Colore Rosso Bianco
Glicogeno Basso Alto
Diametro della fibra Piccola Grande
Comparsa della fatica Lenta Rapida

Nella glicolisi si consuma glucosio e si produce acido lattico per ottenere ATP, per cui è necessaria
una fonte grande di energia, costa di più anche se ha il vantaggio di essere un
approvvigionamento di ATP rapido.
Non esiste un muscolo solo fibre rosse ed uno solo fibre bianche ma queste fibre sono mescolate,
ed inoltre esiste una differenza individuale. Es. l’atleta che deve fare il salto in alto, deve
sviluppare una elevata potenza, e allora la fibra grande è utile perché deve sviluppare potenza, più
grande è, più ci sono ponti di astina e miosina, nella fibra grande c’è la glicolisi anaerobia, per cui
si accumula acido lattico che viene metabolizzato finito il salto, è necessaria una contrazione
rapida, non è necessario che ci siano molti capillari che portano ossigeno perché si ha la
produzione di ATP con la glicolisi e allo stesso tempo non mi interessano i mitocondri. La
mioglobina lega ossigeno, si comporta nel muscolo come l’emoglobina, costituisce cioè una riserva
di ossigeno, questa riserva viene ceduta nel caso in cui il muscolo si trovi in carenza di ossigeno
notevole, quando il muscolo si contrae la contrazione può portare ad una chiusura del capillare e a
una riduzione dell’ossigeno e dell’emoglobina, la mioglobina cede il suo ossigeno. Mentre sto
facendo sollevamento pesi seleziono solamente le fibre di grande diametro. Per gonfiarsi i pettorali
bisogna sviluppare le fibre di grande diametro.
La fibra piccola è importante nel maratoneta, è importante avere fibre sottili che hanno meno
potenza, la contrazione rapida consuma molto di più, per cui si utilizzano fibre a contrazione lenta,
è necessario che ossigeno sia disponibile, si ha perciò una maggiore vascolarizzazione capillare, il
sistema cardio-respiratorio con l’allenamento si arricchisce di queste caratteristiche.

MUSCOLATURA LISCIA:
Esistono due tipi di muscolatura liscia:
1) Muscolatura liscia di tipo MULTI-UNITARIO
2) Muscolatura liscia a SINGOLE UNITA’

MUSCOLATURA LISCIA DI TIPO MULTI-UNITARIO:

• Non ha attività spontanea ma è guidata dal SNA, un po’ come il muscolo scheletrico, ad es.
il muscolo dell’iride è innervato dal sistema parasimpatico (la pupilla si restringe) e dal
sistema simpatico (la pupilla si dilata).
• Il mediatore chimico diffonde a più cellule lisce e dà una latenza lunga (non si eccita solo
una fibra come nel muscolo scheletrico ma più cellule, non c’è la selettività di eccitare solo
quella fibra, una volta che il neurotrasmettitore si è liberato ha una latenza più lunga e può
eccitare anche più fibre, nel muscolo inoltre è sufficiente un solo potenziale e nella cellula
liscia sono necessari 2-3 potenziali per avere un potenziale post-sinaptico, un po’ come nel
SNC).
• Sono sensibili ad ormoni circolanti, ad es. noradrenalina circolante e a tutta una serie di
molecole differenti a seconda della sede

MUSCOLATURA LISCIA A SINGOLE UNITA’:

• Ha una contrazione spontanea, anche sotto l’effetto di stimoli ambientali, può anche non
essere innervata, ad es. la midollare della surrene libera noradrenalina, che va in circolo e
agisce sulla muscolatura liscia, non riceve il neurotrasmettitore dalla sinapsi ma dal circolo.
• Ha una attività sincrona, mediata da giunzioni discontinue
• Ha un potenziale d’azione segnapasso (=pacemaker)
• Sono sensibili ad ormoni
• Sono sensibili allo stiramento, perché stirando entra calcio dall’ambiente extracellulare e si
ha la contrazione.
Esempi: Fig1: la tensione isometrica nel tempo è più ristretta nel muscolo scheletrico, piuttosto che
la tensione isometrica nel muscolo liscio. Fig2: l’eccitazione spontanea di una fibra che viene
depolarizzata viene trasmessa tramite le giunzioni elettriche, in questo modo questa
depolarizzazione si porta alle cellule vicine. L’attività pacemaker di alcune cellule, che
spontaneamente si depolarizzano e raggiungono il livello soglia per la nascita del potenziale, si
trasmette alle cellule vicine, che sono influenzate dall’attività del pacemaker, cioè le cellule
stimolate da una attività spontanea vanno a influenzare le cellule vicine. Nella muscolatura liscia ci
sono diverse oscillazioni spontanee (non date da cellule pacemaker) che quando raggiungono il
livello soglia danno origine ad un treno di potenziali d’azione. Sono modulari.
Esperimento: se prendiamo un pezzetto di intestino e lo mettiamo in un apparecchio e né
studiamo la contrazione della muscolatura liscia, vediamo che si ha un parallelismo tra la
frequenza dei potenziali d’azione e la tensione sviluppata. All’aumentare della frequenza aumenta
la tensione delle fibre muscolari lisce.
La frequenza può essere modulata a livello ormonale ma lo stesso ormone può produrre un effetto
diverso, somministrando noradrenalina, aumenta la frequenza, aumenta la tensione e il
parasimpatico provoca sulle arterie una vasocostrizione. Ci può essere un effetto dilatatorio ad es.
sulla muscolatura intestinale ??? (non si capisce…)
Se ho uno spavento, ho una scarica di adrenalina che mi porta ad una contrazione della
muscolatura liscia. Diversi ormoni possono modulare in modo diverso l’attività in funzione del
tono che quella struttura deve avere, se deve essere dilatata o contratta.
FISIOPATOLOGIA DEL MUSCOLO:
Aspetti della denervazione sulla fibra muscolare scheletrica:
Un individuo può ad esempio subire un incidente nel quale il nervo viene leso e il muscolo rimane
denervato. Cosa succede nel muscolo denervato? Ad esempio un’ernia del disco può comprimere
fibre motrici oppure può anche esserci una malattia neurodegenerativa che porta a una
degenerazione del nervo e a muscoli denervati.
Se il muscolo è denervato diventa più sensibile all’acetilcolina (ipersensibilità all’acetilcolina), una
volta si faceva un esperimento: si iniettava una dose bassissima di acetilcolina, alla quale il
muscolo generalmente non si contrae, e si vede che il muscolo si contrae. Era un esperimento
tecnicamente difficile perché veniva iniettata in un arteriola e prima che Ach arrivasse al recettore,
questa veniva distrutta.
Esperimento più adeguato: abbiamo una fibra muscolare di rana lunga qualche cm e con una
micropipetta registro il potenziale intracellulare, se stimolo il nervo, ho un potenziale di
membrana. In realtà non stimolo il nervo perché nella micropipetta c’è Ach che viene depositata
sulla membrana e ho un potenziale di membrana. Che l’Ach venga depositata sulla membrana o
venga rilasciata dalla micropipetta il muscolo risponde con una contrazione. Se aumento Ach e la
metto fuori dalla placca non ho risposta muscolare questo significa che i recettori per Ach sono
disposti a livello della giunzione neuromuscolare. Si possono anche usare antagonisti
dell’acetilcolina come il curaro o un’altra tossina, resi fluorescenti, e in questo modo vedo dove
sono localizzati i recettori, cioè nella placca.
Quando ho una denervazione, applicando una quantità di Ach minima, il potenziale di placca si
ha lungo tutta la fibra muscolare. Quando la fibra è denervata, si hanno recettori per l’Ach lungo
tutta la fibra muscolare, riproducendo le condizioni presenti nella vita embrionale. Il muscolo
rimasto deinervato, reagisce aumentando i recettori per l’Ach e quindi la sensibilità all’Ach.
La stimolazione elettrica del muscolo riduce la presenza del recettore dell’Ach nella zona della
placca, in teoria la stimolazione elettrica dovrebbe fare bene, cioè non porta alla degenerazione del
muscolo, ma i realtà la stimolazione elettrica provoca un restringimento della zona di innervazione
e non facilita la innervazione.
Esp: ho un muscolo tagliato in 2, il nervo passa in questo muscolo e viene tagliato e ricucito, e
viene messo nell’altro pezzo, se aspetto settimane vedo che nascono delle placche, e il muscolo
viene reinnervato e se vado a registrare vedo che c’è un potenziale d’azione. Se taglio un nervo
queste fibre rigenerano e vanno ad innervare la stessa placca. Ad es. nervi del plesso brachiale
nell’incidente motociclistico si ledono, si può in questo caso ottenere la rinnervazione del muscolo
ma i nervi devono essere immediatamente ricuciti. L’ipersensibilità all’Ach è un segnale
importante per la innervazione perché si ricostituiscono nuove placche per sopperire alle nuove
condizioni. Se il muscolo è deinervato per tempi lunghissimi scompare e degenera, se la fibra
muscolare è denervata per breve tempo questa può essere reinnervata.
Esperimento: se prendo un nervo che va ad un muscolo e invece di tagliarlo gli metto intorno del
silicone impregnato di una tetrodo-tossina (???) che inibisce il potenziale d’azione, con questa il
potenziale d’azione non arriva più, il muscolo arriva alle stesse condizioni del muscolo deinervato,
con il blocco dell’attività elettrica si ha la denervazione del muscolo.
Prendo un muscolo vicino, e con il nervo di questo muscolo arrivo nel muscolo deinervato e il
muscolo prima deinervato risponde al nervo del muscolo vicino, in questo modo un nervo ha una
doppia innervazione, è un caso anomalo, bloccando una fibra l’altra riesce a sostituirla, ho
un’innervazione temporanea, ma appena sblocco i 2 nervi entrano in competizione, e il
proprietario di casa scaccia l’inquilino che aveva innervato il territorio.
Fisiologia
30.10.2003

DENERVAZIONE DELLA FIBRA MUSCOLARE.


Le fibre muscolari denervate sviluppano i recettori per l’acetilcolina e possono diventare cellule
che generano spontaneamente i potenziali d’azione. Quindi queste fibre muscolari si contraggono
spontaneamente: questo fenomeno si chiama fibrillazione muscolare. Tuttavia il movimento non è
percepibile poiché sono singole fibre che si contraggono l’una indipendentemente dall’altra.. La
contrazione spontanea nel muscolo può avvenire sotto forma di quelle che si chiamano
fascicolazioni; queste invece si vedono perché non sono dovute ad una attività spontanea delle fibre
muscolari, ma ad una attività spontanea dei motoneuroni. Per cui se un singolo motoneurone
genera un potenziale d’azione in modo spontaneo si ha come effetto la contemporanea contrazione
di tutte la fibre innervate da quel motoneurone: sono tante le fibre che si contraggono insieme per
cui la contrazione è percepibile.
Fascicolazione: fenomeno caratterizzato da fasci di fibre muscolari che si contraggono
simultaneamente sotto la direzione del motoneurone.
Consideriamo due motoneuroni ciascuno dei quali innerva una fibra muscolare; se uno dei due
muore (la morte dei motoneuroni è tipica delle malattie neurodegenerative), dall’altro
motoneurone (quello “sopravvissuto”) parte una fibra nervosa collaterale che va ad innervare la
fibra muscolare denervara. Questo fenomeno si chiama sprouting collaterale (to sprout =
germogliare) . Il soggetto pur avendo perso dei motoneuroni ha comunque recuperato delle fibre
muscolare. L’unità motrice sarà più grande ed i movimenti meno fini.
Un motoneurone può innervare delle fibre in più però anche lui ha esigenze metaboliche che gli
impediscono di poter svolgere l’attività di infiniti altri motoneuroni; il limite alla innervazione di
altre fibre muscolari è di 6/10 volte.
Nel caso in cui in seguito alla lesione il nervo rigenera, la fibra collaterale va ad innervare la fibra
muscolare denervata, ma successivamente, a rigenerazione avvenuta, questa si ritrae.
In conclusione, se il motoneurone degenera in modo irreversibile, la fibra collaterale diventa
permanente; se invece il nervo lesionato rigenera, la fibra collaterale regredisce.

Si conclude così la prima parte del corso: tutti gli argomenti trattati fino a questo punto ( Fisiologia
della cellula nervosa, Fisiologia dei recettori, Fisiologia della sinapsi e Fisiologia della cellula
muscolare) saranno oggetto del primo colloquio.

Fisiologia INTEGRATIVA

Costituisce la seconda parte della Neurofisiologia.


Studia come si integra l’attività di più neuroni, come funziona il sistema nel suo insieme.
Ci sono aggregati di neuroni che si trovano ovunque nel sistema nervoso.

Organizzazione delle reti neurali.


Per studiare il funzionamento degli aggregati neurali si considerano i seguenti esempi:
- un neurone sensitivo primario che va a finire su un motoneurone che a sua volta è connesso
con la fibra muscolare;
- un neurone può costituire una catena con in mezzo un neurone più piccolo. Quest’ultimo
prende il nome di interneurone, il quale non ha lo scopo di portare il segnale a distanza. Il suo
scopo è quello di invertire il segnale di trasmissione da eccitatorio a inibitorio. Quindi le vie
lunghe, i neuroni lunghi sono eccitatori, gli interneuroni sono inibitori. Nell’interneurone
cambia semplicemente il mediatore chimico, si passa ad es. da glutammato a gaba. Questo tipo
di connessione tra neuroni si trova ovunque nel sistema nervoso;
- principio della divergenza: in tutto il sistema nervoso ciascuna cellula non proietta mai solo ad
un’altra cellula, ma ad un gruppo di cellule. Quindi, in base a questo principio, tutti i neuroni
propagano il loro segnale a molti altri neuroni;
- principio della convergenza: ogni neurone non riceve mai segnali da un singolo neurone, ma da
più neuroni.

In conclusione ogni neurone diverge, manda un segnale a tante cellule, e allo stesso tempo ogni
neurone converge, riceve segnali da tante cellule. Questo ci mette nella condizione di cominciare a
capire che c’è un processo di integrazione, per cui molte cellule comunicano tra loro.
Combinando insieme il principio delle divergenza e quello della convergenza si ottengono i
seguenti circuiti di:
- inibizione ANTAGONISTA. Es. Un neurone sensitivo primario della corteccia visiva manda un
segnale eccitatorio ad un motoneurone per i muscoli estensori, ed una fibra collaterale ad un
interneurone, il quale serve ad invertire il segnale. L’interneurone diffonde un segnale
inibitorio ad un muscolo antagonista al precedente;
- Inibizione A RETRAZIONE NEGATIVA. Un neurone eccita un altro neurone, ma questo ha una
collaterale ricorrente che va anch’essa su un interneurone e sulla stessa cellula o anche su
cellule vicine.(?). In sostanza più la cellula scarica, più si auto-inibisce; è un sistema a feedback
negativo che fa sì che se la cellula viene eccitata troppo si autoregoli;
- Inibizione LATERALE. C’è una via che trasmette l’eccitazione a più parti, ma ad un certo punto
di una via vi è un neurone con delle collaterali che inibiscono i neuroni vicini(?). Quindi c’è un
canale centrale con delle ramificazioni che mandano segnali che spengono l’attività nei canali
vicini. Si crea così un tunnel di eccitazione e tutt’intorno un’area dove l’attività è bloccata.
Questo è importante ad es. per la percezione, perché per percepire la presenza di un capello in
un punto è necessario stimolare quel punto, ma al tempo stesso il sistema nervoso inibisce
quelli vicini.

Il concetto di Fisiologia integrativa può anche essere introdotto con un esperimento.


Esperimento.
Si prende una rana e la si uccide per decapitazione. La rana tuttavia sopravvive perché respira
attraverso la cute, per cui bagnandole la cute la si mantiene in vita. In questo modo si ha un
midollo spinale isolato. La rana subisce uno shock spinale: il suo midollo, essendo stato isolato dal
resto non funziona per un breve periodo di tempo (5-15 minuti), nell’uomo invece dura 6 mesi,
dopo di che i riflessi ricompaiono. L’esperimento consiste nell’appendere il corpo della rana ad un
gancio. Durante lo shock spinale le zampe della rana pendono, per cui sembra morta, mentre
quando lo shock passa le zampe tornano ad avere un tono. Si prende un quadratino di carta
assorbente (o bivula??? = che assorbe acqua) di un 1,5 mm quadrati e lo si immerge nell’acido
acetico puro (che se messo in bocca pizzica la lingua). Mettendo il pezzettino di carta assorbente
imbevuta di acido acetico sulla schiena della rana si verifica una cosa sorprendente: la rana solleva
la zampa, prende il quadratino di carta e se lo toglie dalle schiena. Questo può avvenire nella rana
poiché è un animale che ha l’encefalo poco sviluppato ed ha invece un midollo molto sviluppato
ed organizzato. In un punto l’acido acetico stimola i recettori del dolore e quindi dà un senso
focalizzato di bruciatura. Questi recettori stimolati attraverso le cellule nervose portano al midollo
spinale il segnale. Dal midollo esce un segnale che va ad eccitare e ad inibire diversi tipi di
neuroni. Ci sarà un muscolo che viene eccitato, un altro che viene inibito. Questo avviene
millisecondo per millisecondo perché il movimento cambia .E’ una scala di motoneuroni
perfettamente adatta a fare un movimento complesso come quello che avviene quando la rana
toglie da un punto preciso della schiena il pezzettino di carta. Vuol dire che c’è un segnale che
viene elaborato dal sistema nervoso, da questa miriade di neuroni, che alla fine si incanala
precisamente in quella fibra muscolare facendola contrarre. Quindi c’è una scala di motoneuroni
che nello spazio e nel tempo permette di compiere un movimento preciso.
La fisiologia integrativa comprende:
- Fisiologia integrativa degli organi di senso: studia come stimolando la periferia i segnali
raggiungono il sistema nervoso centrale per darci sensazioni e percezioni.
- Fisiologia integrativa del sistema motorio: studia come nel nostro cervello nascono dei segnali che
vanno ai muscoli per farci fare i vari movimenti.
- Studio delle funzioni superiori del sistema nervoso: è la parte più complessa della fisiologia. Si
occupa delle emozioni, della razionalità, del sonno e del riflesso incondizionato.

La fisiologia degli organi di senso e quella del sistema motorio hanno una “barriera
insormontabile”, perché è possibile parlare in termini fisico-chimici di tutto ciò che succede nel
recettore, come una informazione arriva al sistema nervoso, ma rimane ignoto come nasce la
percezione, come nasce la coscienza, come nasce il dolore, come nasce la volontà; questo è il
problema mente-corpo che ancora rimane alla scienza e in particolare alla Neurofisiologia.

Fisiologia integrativa del Sistema Motorio


Principio dell’equivalenza motoria: nella nostra mente c’è un qualcosa per cui movimenti compiuti da
parti diverse del nostro corpo hanno comunque qualcosa in comune. Questo principio trova
conferma nella firma, la quale ha quasi la valenza di un’impronta digitale: un esperto calligrafo è
in grado di distinguere una firma falsa per quanto sia ben riprodotta.
Esperimento.
Una frase viene scritta dalla stessa persona in vari modi:
- con la mano destra
- con la mano destra, ma con il polso immobilizzato
- con la mano sinistra
- con la penna tra i denti
- con il piede
Indipendentemente da come viene scritta, la frase può essere attribuita alla stessa persona da un
perito calligrafo.

Ogni neurone modificando la frequenza dei potenziali di azione può indurre movimenti che
differiscono tra loro per i seguenti parametri:
1. AMPIEZZA
2. LOCALIZZAZIONE SPAZIALE
3. DURATA
4. VELOCITA’

Ci sono tre tipi di movimenti:


1. MOVIMENTI RIFLESSI: es. riflesso istintivo di flessione dopo aver toccato un chiodo.
2. MOVIMENTI RITMICI: es. camminare.
3. MOVIMENTI VOLONTARI: sono tutti i movimenti finalizzati ad uno scopo.
Ciascun movimento ha una modalità fasica ed una modalità tonica.
Fasico = transiente, un qualcosa che nasce e muore subito
Tonico = costante, un qualcosa di continuo ma che comunque può avere variazioni lente. Es. la
testa sta eretta tutto il giorno grazie all’attività tonica dei muscoli della nuca. Dopo aver compiuto
un movimento della testa (attività fasica) i muscoli stabiliscono un nuovo tono.
Fase e tono sono interdipendenti: se non c’è tono il movimento fasico non può avvenire.
LEZIONE DEL 31-10-2003

Abbiamo introdotto alcuni concetti di sistemi motori ed ora vogliamo vedere la struttura
dell’edificio facendo vedere che l’organizzazione del sistema motorio è un sistema di tipo
gerarchico. Gerarchico vuol dire che ci sono soldati semplici, caporali, ufficiali, generali. C’è
qualcuno al di sopra che ordina e controlla. Ora cominciamo dal basso, dai soldati semplici. A chi
obbediscono i muscoli? Al motoneurone che dà gli ordini. Nel midollo spinale i motoneuroni sono
i più ordinari(?) quindi il primo livello è il sistema nervoso centrale dicotomico. L’anatomia vi
ha insegnato che nel midollo spinale c’è una sostanza grigia, una sostanza bianca. Ciò che importa
sapere è che i motoneuroni sono nel corno anteriore ed escono tramite la radice ventale e sono
distinti in due gruppi funzionali. C’è un gruppetto di motoneuroni situati più lateralmente e un
altro assembramento di motoneuroni situato più medialmente. Quelli mediali innervano
soprattutto la muscolatura assiale (tronco, schiena, spalle) mentre invece il gruppo laterale innerva
la muscolatura degli arti. Poi all’interno di questi gruppi c’è una distinzione tra motoneuroni che
provvedono alla flessione e quelli che provvedono alla distensione. Questi due gruppi, le cellule
mediali e laterali, ricevono un’unità diversa dalle ventrali superiori. Questo è il primo piano.
Vediamo il secondo piano: cosa c’è al di sopra del midollo spinale? C’è quello che si chiama
l’encefalo. Cominciamo dalla regione caudale. Nell’encefalo abbiamo il bulbo, il ponte e infine il
mesencefalo. Queste tre strutture funzionalmente le raggruppiamo insieme e le chiamiamo tronco
encefalico. E quindi diciamo che se il midollo spinale è il primo livello, il piano di sopra che lo
controlla è il tronco encefalico dove vi sono delle strutture che proiettano ai bulbi mediali della
muscolatura assiale e altre strutture che proiettano al gruppo laterale per l’innervazione degli arti.
Mentre la muscolatura assiale, quella che controlla la postura, è controllata dalle aree motorie
dell’area 4 e dell’area 6, il gruppo laterale è controllato oltre che dall’area 4 e 6 anche dall’area1, 2 e
3 che è un’area sensitiva, somestesica.
Vediamo tutti insieme i vari piani che vanno dai muscoli che si distinguono in muscoli assiali e
muscoli distali della periferia. Poi abbiamo assoni di motoneuroni assiali e distali anche questi a
livello del midollo spinale, poi nel tronco dell’encefalo c’è il sistema mediale e il sistema laterale
che proiettano rispettivamente -------- la corteccia cerebrale c’è una corteccia motoria e qui c’è
l’altro ramo della corteccia, la corteccia ----- primaria -------però non possiamo non ricordare che ci
sono altre due strutture che svolgono un ruolo fondamentale importantissimo di controllo
dell’attività motoria che sono: il cervelletto ed i gangli della base. Il cervelletto riceve dalla
periferia------ e proietta alla corteccia, il cervelletto ------------- c’è una parte che guarda verso
l’alto----- e c’è un’altra parte che guarda--------- cioè il cervelletto controlla sia il midollo che la
corteccia.

Cominciamo a studiare la fisiologia del midollo spinale. In realtà non c’è una fisiologia di una
struttura precisa e certa ma c’è la fisiologia di una funzione che coinvolge----------- ma c’è una
fisiologia del midollo spinale---- cosa c’è di importante nel midollo spinale a livello di sistema
nervoso. Il sistema del midollo spinale conduce a delle vie verso l’alto e verso il basso----vie che si
chiamano alterazioni ma è essenzialmente un centro di ------riflessi ci sono anche dei riflessi al di
fuori del midollo spinale-------nel sistema nervoso centrale---------- ogni volta che voglio sapere
come funziona, cosa serve, la prima cosa che si impara è quella di distruggere?------ oppure
utilizzare un paziente che ha---- un tumore un trauma-------utilissime perché sono----- fenomeni -
-------e soprattutto quando le armi si sono affinate e sono diventate armi -------che fanno di tutto un
po’----- e queste lesioni vengono sfruttate------ sono pazienti preziosi------- soprattutto in quelle
zone che---------
Un esempio di grande scienziato che ha fatto delle lesioni al sistema nervoso------ è questo signore
che vedete troneggiare lì in alto e che si chiamava Rolando e che c’è su tutti i libri.
Rolando è stato un grande perché illustrò per la prima volta le cellule del cervelletto. Il secondo
metodo di studio è quello di stimolare le strutture per vedere che cosa succede, è andato a
stimolare un certo spazio della corteccia che va a influire sui movimenti. Il terzo metodo di studio
è quello della registrazione----------- individuo---- Oggi grazie al contributo delle nuove tecnologie
per immagini è possibile vedere nei cervelli, cellule che diventano colorate sullo schermo. ------ la
risonanza magnetica la tomografia sono tecnologie in cui l’individuo viene messo dentro
una macchina, si vedono dei nuclei di cellule che si accendono sullo schermo tanto che si parla di
anatomia della mente per indicare che lì dove si può vedere---------. Queste tecniche si stanno
diffondendo a macchia di olio e permettono di vedere lesioni e stimolazioni.

Cominciamo a studiare il midollo spinale.


Anatomia pura e semplice. L’encefalo e il midollo spinale divisi in diverse regioni che sono:
cervicale, toracica e sacrale. Ciascuna zona è formata da tanti segmenti nella parte
posteriore del midollo vi sono delle cosiddette radici spinali che si riuniscono in un fascetto?
Queste sono radici cosiddette sensitive perché nell’universo del midollo spinale delle informazioni
vedete un altro fascetto di radici, le radici ventrali, sono anteriori e poi si riuniscono allora
noi possiamo definirli segmenti di midollo spinale però radici . Il segmento di midollo
che ha una radice finale? ventrale o dorsale si chiama mielo ? Che cosa è un mie è quel
segmento di midollo spinale che corrisponde a una sola? radice ventrale Tutte le fibre che
partono da questa radice ventrale tutte queste fibre tutte diverse tutte le fibre
muscolari innervate da una radice spinale formano quello che noi chiamiamo mio ? il mioma ?
è il corrispondente del nel senso che comprende tutto fibre muscolari innervate dal mi Lo
stesso dicasi per le radici dorsali. Queste fibre sensitive da dove verranno. Verranno da una
zona allora quella zona che è connessa motoria che corrisponde
Dal punto di vista chimico è importante ma soprattutto lo specialista almeno sapere che
questa organizzazione è ben precisa. Questi miomeri? Radice c’è un certo ordine a ogni
radice corrisponde una certa vedere come sono fatte
Ecco vedete qui per esempio queste sono le radici spinali di provengono da
quest’area quelle dall’altra se noi dove sono veramente abbiamo il
fenomeno dell’implicamento? degli ematomeri? il che vuol dire che ogni segmento di un solo
mie cioè in quella zona in quell’e questo è importante perché se per caso voi avete una
lesione di una radice non c’è la scomparsa della sensibilità perché c’è sempre una radice
vicina che comunque innerva 2,4,6,10,12 etc torace se essere un
disordine sembrano un po’ caotici in realtà non sono caotici se ci ricordiamo e non
sono caotici perché se noi ci mettiamo in posizione vedete che allora i tomeri e i
corrispondenti e la parte posteriore del torace quindi in questa posizione c’è
torace cervicale braccio lombare questa è la zona sacrale . Questa è la
presentazione funzionale del midollo spinale.
Adesso passiamo alla fisiologia vera. Il midollo spinale un centro riflesso molto importante e
quindi studiamo proprietà e riflessi e vediamo quali sono i riflessi più rappresentativi che ci
interessano.
Che cosa è un riflesso: il riflesso è la capacità motoria consecutiva ad uno stimolo che coinvolge
però un centro nervoso una risposta basata riflessi locali stimolo, che è
costituita da una serie di componenti che sono elencati lì e sono illustrati in questo schemino.
Perché vogliamo sempre la risposta perchè il rilfesso non è soltanto il riflesso ma
anche stimolazione il riflesso queste strutture un recettore ha un
centro riflesso, una e muscolo con una ghiandola. Questa è la definizione di rilflesso
che poi vale anche per tante altre cose. Chi è l’attore principale di questo riflesso. e’ il one
che esegue dai suoi ai suoi soldati, il caporale suoi soldati. Ogni one contiene un
certo numero di fibre muscolari e questo insieme con le sue fibre muscolari perché
quelle tre che sono lì sono poche ma 30, 300, 30.000 funzionano tutte insieme ecco perché
dal punto di vista della fisiologia si comporta come un unico essere comando a tutte
le sue nessuna eccezione un po’ più in profondità rispetto qual è il numero del
risultato di . allora questo è l’ordine di grandezza: nei muscoli 12,13,. 14 fibre come
minimo nei muscoli della mano che sono , 1800. Più il movimento è fine occhi, la mano è
un po’ meno fine ma è più fine della gamba, più il movimento è fine più se voglio piccoli se
invece con stimolo 2000 fibre contemporaneamente difficile quadricipite
raffinatezza mentre invece nelle mani le mani sono occhi si è
conservato ecco qui rispecchia la finezza dei movimenti adesso vediamo
contrazione. Vedete la forza di una contrazione avevamo già detto che dipende muscolo da
quante fibre muscolari entrano in azione e dalla frequenza di scarica. ma le cose non sono
diverse nel senso che la frequenza che abbiamo questo è un movimento volontario in cui si
registrano le singole cellule e si vede che per un movimento volontario di 1 grammo poche
fibre, in questo caso una, esse aumentano la forza di contrazione, vedete che la frequenza di scarico
a mano a mano che aumenta la seconda fibra la terza, la decima Più io spingo il
mio pugno e più le singole fibre aumentano lo scarico questa figura è a seconda se io
voglio sollevare un peso piccolo o un peso grande, come vi ho accennato, mette in moto
un numero diverso di motoneuroni. Se io mi aspetto che questo sia un po’ più pesante metto in
moto subito e poi altre Quindi se io so già che questo pesa mezzo chilo io già mi preparo
.
E ora parliamo dei riflessi tipicamente spinali Voi vedete che Nel midollo spinale vi sono
essenzialmente tre tipi di riflessi: il riflesso miotatico tonico e fasico , i riflessi miotatici inversi
intensi e i riflessi flessori ? dobbiamo parlare di ciascuno di questi
Siccome c’è scritto che il riflesso meccanico muscolari e monosinaptico
che ha una componente ha due sinapsi centrali riflesso flessorio
recettori cuore sinapsi danno origine a tipi di riflessi il riflesso flessorio
e lasciamo stare Parliamo adesso di questi tre riflessi, cominciamo con il riflesso miotatico
Che cosa è come è costituito e cosa . preliminare ci sono dei
muscoli, fibre muscolari striate che abbiamo e poi vi sono delle fibre molto sottili sempre
muscolari che sono all’interno di una capsula Questa struttura all’interno di una capsula
si chiama muscolare ed è e questo lo faccio vedere Golgi che invece si trova
muscolo significa una innervazione sensitiva questa differenza
fondamentale e cioè è costituito da fibre muscolari alle fibre muscolari che si
chiamano anche extra quelle che sono nel profondo si chiamano fibre intra
quelle più sottili hanno caratteristiche . Il struttura questa è invece una
struttura importanza di questa localizzazione Questa era solo per mostrarvi la
differenza fondamentale
Adesso vediamo il riflesso miotatico in condizioni semplici o in condizioni un po’ più complicate.
Che cosa è il riflesso miotatico; è detto anche riflesso da stiramento. E’ detto anche riflesso de ma
non è corretto perché questo può far intuire alcuni errori che i recettori che
stimola in effetti lo stimolo ai tendini ma come vi dirò fra poco siccome si
chiama anche riflesso tendineo , Allora è un muscolo isolato con la sua innervazione
questo muscolo ha un con una penna che scrive se io do un colpo sulla penna, stira il
muscolo questo stiramento del muscolo dopo la partenza? provoca una contrazione.
In altre parole il riflesso miotatico è un riflesso espirando, lui dopo una partenza si
contrae .
Si vede bene cosa è . questo è il tendine, qui c’è la rotula sopra c’è il tendine, c’è un muscolo che
si quadricipite il cui tendine quindi quando il ricettore non è solo un
attendente, il tendine l’allungamento, del muscolo stira il ricettore il ricettore del
ganglio a suo tempo e questo stiramento del ricettore del ganglio provoca una scarica e quindi
lo stiramento del muscolo provoca una scarica la quale scarica va sensitiva
muscolo si contrae questo si chiama riflesso del riflesso miotatico fasico? Fasico vuol dire che
dura poco, è transitorio io posso un riflesso non basta un colpetto e io
stirando il muscolo e allora componente tonica La componente basica a cosa serve?
Serve per
La componente tonica a cosa serve? Serve perché questo riflesso è continuamente attivo
perché loro sono continuamente stimolati e ottengo se facessi una lesione
qui natuaralmente questo riflesso da solo non è idoneo a funzionare perché colpito da un
pugno perde il tono muscolare perché questi riflessi non funzionano più. Quindi vuol dire che
questi riflessi spinali sono mente stimolati da per cui lesioni delle strutture superiori
portano o a un indebolimento del riflesso oa anche le emozioni, la paura, la scarica
di adrenalina avrà tensione degli arti anteriori e l’estensione di quelli posteriori se invece
sull’albero aumenta
Vediamo più nel dettaglio. Vediamo meglio come è fatto questo muscolare che è un po’
complicato. Nel muscono ci sono che servono alla contrazione e le fibre che quando si
contraggono queste all’interno di una capsula sono di due tipi: a catene e a
vedete che le fibre e questa è una caratteristica tipica sono distribuite in modo
la fibra è tutta in superficie la differenza della fibra rispetto sono
solanto nella zona non ci sono se io allora ecco che in mezzo non
ci sono nello stesso modo dello spazio. In questa zona abbiamo due tipi di
terminazioni sensitive: una terminazione angolospinale? e un’altra terminazione che si
chiama la terminazione angolo spinale primaria classificazione di
siccome però nell’ambito del gruppo uno, che è una famiglia, sono le più grandi? Sono state
chiamate 1A un po’ più sottile e queste sono le innervazioni sensitive vi
ricordo che la stessa terminazione ricettori stiramento modello
Nel fuso c’è dove va la motrice di questa perché perché lì ci sono i sarcomi c’è
della zona che si può questa fibra per cui
Le fibre alfa che appartengono il muscolo e le fibre molto
più sottili che si chiamano
Alla luce di queste cose che ho detto lo stiramento fa nascere il fuso delle membrane
Queste fibre muscoli vicini che si chiamano antagonisti. Sono quelli che fanno
Lo stimolo dello stesso muscolo qui abbiamo un’altra terminazione che produce
impulsi che vanno su
Per rispondere alla domanda su quale è la differenza tra il funzionamento dei vari tipi di fibre
scarica e l’esperimento ci dice questo risultato.
Il concetto che abbiamo visto nella lezione prima in maniera più dettagliata per far
capire.
Muscolo, stiro il muscolo lo tengo stirato per 10 secondi 20 secondi
quando facevo così fermo si comporta in questo modo scarica
terminazioni primarie lo stiramento continua ma non aumenta più vedete che la scarica
allora io tutto il periodo dello stiramento componente fasica poi quando il muscolo rimane
steso la scarica componente fasica
Proviamo adesso a fare uno stiramento molto io vedo che la componente fasica
stiramento ergo concludo che la fibra primaria registra la velocità c’è
correlazione tra velocità più è alta la velocità più questa scarica.
un altro esperimento stessa velocità di stiramento però un’ampiezza? minore. Non
cambia quindi cosa vuol dire questo? Che la componente tonica misura l’ampiezza. Se stiro
molto la componente tonica è più alta se stiro meno è più bassa quindi la componente basica
misura la velocità la componente tonica misura lo spazio.
Guardate adesso cellule due questa risposta componente tonica sensibile
abbiamo fibre due scarica cioè se stiro di più se stiro di meno più piccolo si comporta
come una componente tonica questo stiramento dà una risposta più lenta non questi
recettori sono e sono sensibilissimi come mantenere costantemente anche se
vediamo chequi basta uno stiramento issimo veloce scarica breve nel tempo
mentre sui recettori secondari . Quindi i recettori primari sono sensibilissimi ed io
addirittura li posso stimolare selettivamente stiramento e rilasciamento stimolo tutti
e due i recettori se prevale molto alta lo stimolo i due sono troppo lenti e non
così a 50 hertz normali sono a 50 hertz e riproducono la frequenza della corrente però se noi
nziamo la corrente e applichiamo 100 hertz allora stimolo selettivamente le fibre del gruppo 1A e
non e allora io ho una scarica una scarica a tripla frequenza a più di 100 herz.
Questo per darvi l’idea della differenza dei due sistemi : uno molto preciso dinamici? e
anche su quelli tonici e il secondo invece se superano .
Andiamo essenzialmente muscolo le fibrille della mandibola uno
stiramento continuo perché la mandibola sta proprio così applicato un sistema per avere un
riflesso che superiori così può stare questo è un riflesso
Però questo stiramento, riflesso potrebbe non funzionare bene in questa condizione
muscolo
Carico

Se io stiro un muscolo lo stiramento produce una di scarica elettrica

condizione ottimale per essere stirato. Se io dico stirare prima devo lottare poi
scarica
Visto che l’occhio è sempre lì e la luce ricade sempre nello stesso modo ma il recettore muscolare
l’ampiezza e la posizione muscolo non corrisponde sempre la stessa
Strumento per fare in modo che se anche cambi posizione io ti aggiusto i sensori
regolatore del guadagno allora come si vede in questa figura se io oltre a stimolare
per contrarre il muscolo B, stimolo anche gamma e siccome la stimolazione di gamma contrarre
solo il e non e quindi
Ho qui queste condizioni con un muscolo che potrebbe essere il tricipite se uno lo stimola
se però nessuno si trova in questa condizione il mio fuso intramuscolare non è candidato per
essere esercibile come prima. Ho bisogno di uno strumento che me lo riporti alle condizioni
originali . Allora lancia una scarica il centro che mi porta in distensione e
qui scoperta ha portato alla a teoria della coattivazione alfa-gamma. Significa che
quando io faccio qualunque movimento volontario non mando ai muscoli ma
contemporaneamente mando un segnale al fuso coattivazione alfa-gamma, li attiviamo
insieme. Il sistema nervoso scarica e contemporaneamente dà un segnale a
questo, questo e quell’altro. Ecco il significato quindi la zona essere
stimolata, allungata sia dallo stiramento del muscolo sia dalla scarica
clinica, vedrete che ci sono degli stati ipotonici dove questo riflesso ? può essere alterato
facilitato o impedito allora ci saranno delle situazioni in cui o perché stimolo di più o
perché tolgo inibizione che scarica di gamma e allora ho un risultato di rigidità che si
chiama rigidità alfa perché c’è la stimolazione diretta o la disinibizione diretta In altre
condizioni invece questo sistema è sbagliato previsioni, ictus qualche volta, non c’è più il
controllo spinale oppure i gangli funzionano troppo dell’ictus, c’è una spasticità perché io
distruggo delle vie che inibiscono è troppo attivo la parte recettoria del filo è in
uno stato di stiramento continuo di scarica quindi c’è una contrazione di tutto il muscolo
che può essere di origine alfa e una di origine gamma è chiaro che la spasticità ovvero
gamma coinvolge senz’altro se proprio vogliamo la contrazione dà un
contributo muscolo di zero. Perché tutta la contrazione centrale non
esiste il contributo di chiaro che se non ci sono, il muscolo non dà segni di vita. Questa è
l’essenza del ****
Per studiare questi riflessi in clinica si usano martelletti che stirano il muscolo perché si
stirano i tendini si chiamano perché poi se
vogliamo fare analisi accurate devo ma uso lo stimolo elettrico si
prend si lascia i nervi che vanno della gamba che corrono
superficialmente scossa perché la percussione del nervo ci sono
superficiali delle fibre nervose che andranno in una direzione o nell’altra.
Ricordate la miccia, se io do il fuoco ricordate che la fibra lunga, la fibra più grande che c’è,
e ricordate che più la fibra è grande e più è bassa la . cosa succede? Se io applico un
catodo anodo sul nervo e comincio a stimolare con 10 volt secondi più rapido, 20 25 30 35 a
un certo momento vedo una scossetta muscolare vuol dire che il mio stimolo è diventato
contrarre il muscolo ma invece che metto nonché registro il potenziale sul scopio
questo stimola questo registro e se stimolo qui e do un voltaggio di 35 volt io vedo
si chiama da che è lo scienziato . onda qui, un’onda che ha una
lunga perché stimolo le fibre che hanno stimolo solo quelle e che
midollo spinale, dal midollo spinale muscolo muscolare, un potenziale
se il muscolo lo ha ricevuto. Adesso aumento l’intensità 49 vedete che la risposta riflessa è
aumentata, 69 c’è una risposta precoce e La risposta di prima è anticipata come mai
aumentando l’intensità ho reclutato il . Quindi fino ad un certo punto stimolo solo le
fibre sensitive poi stimolo direttamente il muscolo e quindi ho la risposta diretta che si
chiama anche risposta EMME, da muscolo E’ una risposta molto se aumento ancora
l’intensità dello stimolo vedo che la risposta diretta aumenta sempre di più e quell’altra tende
invece a scomparire e questo può sembrare strano perché se ne stimolo una se ne stimolo due le
ho tutte e due e poi perché se c’è quella davanti quella dietro deve sparire? Perché la risposta non
c’è più? riduzione della stimolazione che aumenta l’inibizione della risposta riflessa. Il
problema è semplice. Ci sono almeno due fattori che sono diversi. -----------siccome questo è molto
più veloce questo muscolo si scontrano uno contro l’altro vi è una
collisione perché in quel punto ciascuno spalle quindi c’è una zona. Secondo motivo è
che quando aumento, stimolo anche le fibre che vanno
Riflesso miotatico inverso. Il nome lo dice. Il riflesso miotatico: io spiego il muscolo e invece
di ottenere che il muscolo si oppone al mio stiramento io lo spiego e lui si comporta in maniera
lo vedo quando ha uno stato di spasticità per sapere si può molto
semplice se io taglio la radice afferente dei fusi e se e questa è una
terapia che è stata adottata per lungo tempo qualcuno anche recenti per la spasticità.
Invece di tagliare tutta la radice che la sensibilità, tagliava in maniera tale che
essendoci non ci fossero delle complete però la diminuzione di questa del riflesso
e quindi una cura per la spasticità. Il motivo per cui è stata abbandonata questa terapia che è
durata tanti anni, è primo che poi c’èra un fenomeno di recupero per l’ipersensibilità dei recettori
le fibre che oramai erano tagliate non le restituiva più nessuno e quello stava male come prima
secondo intervento spasticità non c’è stato più bisogno
Se io ho uno stato di spasticità .compare un riflesso inverso cioè
Si chiama serramanico. questo perché, perché corpo tendineo del Golgi nel tendine
due sollecitazioni, la contrazione muscolare e .
Il corpo tendineo di Golgi è inserito tra muscolo e tendine in serie e quindi questo recettore è
sensibile alla contrazione muscolare (se lui si stira). Differenza fondamentale di funzionamento
muscolare che stirato ci dava questo fenomeno e invece qui il comportamento è opposto
perché lo stiramento evoca una scarica al corpo tendineo di Golgi ma lo stiramento molto
intenso dovuto non solo ma contrazione muscolare gli dà una scarica intensa che tramite la
fibra questa volta 1B (così si chiama questa fibra che è leggermente più piccola di quella dei fusi )
va per via disinapsica a inibire la stimolazione intensa del corpo tendineo di Golgi che
normalmente agirebbe controllando la tensione muscolare in queste condizioni sommando
lo stiramento al muscolo
Lezione di fisiologia del 21/10/2003

Inibizione presinaptica

Abbiamo visto che cos’è l’inibizione e l’eccitazione post sinaptica, i potenziali post sinaptici
eccitatori e inibitori,adesso ci concentriamo su un particolare tipo di inibizione:l’inibizione pre
sinaptica .per ragioni storiche si deve dire che questa inibizione è stata scoperta da un torinese,
Michele…(?) Che era stato reclutato,insieme ad una grande schiera di altri scienziati ebrei cacciati
dall’europa nazista,dagli Stati Uniti prima della guerra.
Descrivo l’esperimento.A un motoneurone arriva una fibra afferente(2) e,in apparenza sembrerebbe
anche un’altra(1).Mettendo un elettrodo a livello della membrana post sinaptica del neurone e
stimolando la fibra1gli scienziati si accorsero che non si generava alcun potenziale d’azione nel
neurone,invece,stimolando la fibra2 il potenziale d’azione si generava normalmente. Sulla base
delle loro conoscenze dedussero che non ci fosse connessione tra la fibra1 e il
motoneurone.stimolandole entrambe,però, il potenziale della sinapsi eccitatoria risultava
ridotto.Interpretarono questo fatto come se ci fosse uno sconosciuto meccanismo presinaptico per
cui la1raggiungendo il motoneurone in qualche modo influenzava la fibra2.Ma siccome non si
conoscevano ancora le sinapsi assoassoniche e non c’era la filosofia di cercare sinapsi del genere,la
curiosità rimase.Un altro scienziato,che prese il nobel,ha registrato la depolarizzazione.Se si
stimolano le fibre1 e 2,chiaramente il potenziale d’azione viaggia.Stimolando la fibra1 vedete come
se ci fosse un potenziale postsinaptico eccitatorio,in questa sinapsi c’è quindi una
depolarizzazione,come se fosse appunto un potenziale post sinaptico eccitatorio,ma non si chiama
così,perché un potenziale post sinaptico eccitatorio si crea in un corpo cellulare,non in un assone.E’
quindi un potenziale depolarizzante,che va a ridurre il potenziale di riposo.Se adesso si stimola1+2
l’ampiezza del potenziale d’azione risulta ridotta .Cioè:stimolando due potenziali A+ B(quindi
stimolando anche1)si riduce l’ampiezza del potenziale d’azione.La riduzione del potenziale di
membrana,la depolarizzazione presinaptica,fa sì che quando arriva il potenziale d’azione questo sia
ridotto.ciò e’un dato di fatto,non un’interpretazione.Ma come mai se depolarizzo poi il potenziale
d’azione mi viene più piccolo?Questa depolarizzazione è molto lenta,dura centinaia di
millisecondi.SE la fibra è depolarizzata il potenziale d’azione è molto più piccolo perchè la
depolarizzazione provoca un’ apertura dei canali del sodio durante il potenziale d’azione che però
non (…..???)ma si chiudono alcuni canali del sodio.Quindi anche se non c’è potenziale d’azione si
inattivano alcuni canali del sodio a causa della depolarizzazione.Questa in attivazione fa sì che
quando arriva il potenziale d’azione trova alcuni canali aperti altri già chiusi.E’ chiaro che se
avrò80 canali su100 il potenziale d’azione sarà più piccolo.Quindi la depolarizzazione produce una
parziale innattivazione dei canali del sodio e quindi il potenziale d’azione è più piccolo perché
utilizza meno canali del sodio.Quindi con il potenziale d’azione più piccolo entra meno calcio,si
libera meno trasmettitore e l’effetto post sinaptico è minore.Qui il trasmettitore è il GABA che usa i
canali del cloro,il quale crea un gradiente tale che quando si aprono i canali invece di
iperpolarizzare depolarizza la membrana.

Fisiologia dei neurotrasmettitori

I neuro trasmettitori sono liberati da terminazioni nervose.In alcuni casi vengono riversati in circolo
e poi trasportati dal sangue finiscono su un’altra cellula nervosa o della muscolatura liscia ,sui vasi
,sul rene..questa si chiama Neurosecrezione, perché il neurone si comporta come ghiandola
endocrina e la sostanza secreta si comporta come un ormone.Il secondo meccanismo è quello
classico(presinaptico) e infine il terzo è quello delle sinapsi non direzionali per cui la sinapsi,libera,
riversa il contenuto in tutte le direzioni e non verso la membrana post sinaptica del neurone
successivo.Nella terminazione presinaptica ci sono due tipi diversi di vescicole,alcune normali che
conoscete già ed altre a nucleo denso.Le une contengono un certo tipo di neurotrasmettitori,
aminoacidi,le altre invece peptici.Questa( alterazione?) avviene in modo differenziale,nel senso che
se la stimolazione è a bassa frequenza si liberano quelle classiche,se invece è ad alta
frequenza,entrambe.Per dire se una sostanza è un trasmettitore bisogna avere una prova. Il concetto
di base è questo:Se raccogliessimo le sostanze alla sinapsi non necessariamente queste sarebbero
neurotrasmettitori.Per esempio nelle sinapsi neuro muscolari nei fasci(?)che raccolgono
Acetilcolina trovo anche acido lattico.Se nella terminazione quindi c’è una determinata molecola
non è detto che questa sia un neurotrasmettitore.Il GABA serve alla cellula per il suo metabolismo
e non necessariamente come trasmettitore.In certe sinapsi il GABA oltre ad essere presente nel
corpo cellulare è anche nelle vescicole del neurotrasmettitore.Per essere sicuri quindi che una
determinata molecola sia un neurotrasmettittore ci vuole anche un enzima deputato alla sua
costruzione,dei recettori postsinaptici ecc
Ci sono dei neurotrasmettitori classici,che agiscono nel modo che abbiamo descritto finora.Non è il
caso che vi studiate la formula!!!!I neurotrasmettitori classici sono:
• L’Acetilcolina,che è stato il primo ad essere scoperto
• L’acido Glutammico o meglio il glutammato( perché il PH è scisso in modo tale che la
molecola che si lega in effetti è il Glutammato)
• L’Adrenalina e la Noradrenalina,la forma è uguale tranne il fatto che nell’adrenalina l’azoto
è senza radicale.
• L’acido γ-amminobutirrico che si usa per ottenere il GABA
• Dopamina
• Glicina
• Serotonina
• Istamina
Esistono altri neurotrasmettitori ma sono più rari.
Esiste poi un gruppo di sostanze che non sono neurotrasmettitori classici,canonici,(amminoacidi o
derivati di amminoacidi)ma sono un’altra categoria di molecole,composta da catene peptidiche,sono
quindi più complesse.Questi ultimi si trovano spesso nelle vescicole a nucleo denso,hanno la
funzione di modulatori dell’ambiente circostante,modulano le sinapsi classiche.Di qesto gruppo
fanno parte laColecistochinina,L’endorfina,la Neurotensina la Vasopressina…ecc.
Ma come nascono,come agiscono,come muoiono questi trasmettitori?C’è una differenza nella
nascita vita e morte dei componenti delle due classi.

Neurotrasmettitore Azione Neuromodulatore


Presenza di strutture sinaptiche Rapporti intracellulari Effetti diffusi,anche a distanza
precise
Breve (msec-sec) Latenza Lunga (sec-min)
Prevalentemente ionotropa Natura Prevalentemente metabotropa
Breve(msec-sec) Durata Lunga(min-ore)
Rapida scissione enzimatica e Inattivazione Lenta scissione enzimatica
riassorbimento da parte della
terminazione Presinaptica

Naturalmente una stessa molecola Può essere sia un neurotrasmettitore che un neuromodulatore
nello stesso tempo.La classificazione dunque è generale,indicativa..La prima differenza sta
nell’anatomia del trasmettitore,nel neurotrasmettitore ci devono essere strutture sinaptiche precise.
Anche la latenza è molto importante per esempio quello del muscolo(l’acetilcolina) è un
neurotrasmettitore che deve agire e finire nell’arco di millisecondi o secondi al max.Perché se devo
fuggire non posso aspettare troppo prima che il muscolo si muova!
Ionotropa significa che apre i canali ionici, metabotropa che attiva all’interno della cellula le
proteine G e la conseguente cascata enzimatica.Anche qui ci sono però eccezioni,lo stesso recettore
può infatti essere sia ionotropo che metabotropo.
Ci sono dei farmaci,usati per esempio in psichiatria contro la depressione,che possono richiedere
molto tempo,anche giorni o settimane.Hanno azioni sinaptiche che investono poi delle reazioni a
livello post trascrizionale del mRNA,delRNA,ecc.Queste azioni molto lunghe non sono molto
spiegabili.A questa terapia farmacologia può essere affiancato l’elettroshock ,che però è una terapia
pericolosa,può provocare gravi danni neurologici ma se eseguita correttamente e in dosi non
eccessive ha un indubbio effetto benefico.Si inietta prima per endovenosa dell’anestesia,poi del
curaro per paralizzarlo,respirazione artificiale,a questo punto si attaccano due placche di una scarica
di una durata ben precisa.Questa scarica produce una specie di epilessia che dura qualche minuto,a
questo punto,forse,ma non si sa con certezza,probabilmente si ha una secrezione in massa di
neurotrasmettitori.Quando il paziente si risveglia non ricorda nulla,ha un’amnesia retrograda.Nella
memoria c’è infatti una fase di apprendimento e una di consolidamento,che dura qualche giorno.è
una pratica indolore e benefica se si procede con una scarica ogni tanto.Per la depressione sappiamo
che nell’organismo c’è un’alterazione,un difetto della concentrazione di serotonina. I farmaci
antidepressivi agiscono in questo senso e funzionano abbastanza bene(Prozac).
Come funziona un neurotrasmettitore?
L’ACETILCOLINA nasce nella cellula da acetilCoA+Colina(reazione catalizzata dalla CAT
AcetilColinaTrasferasi).L’acetilcolina rimanendo libera potrebbe essere distrutta
dall’acetilcolinaesterasi,viene quindi immagazzinata in vescicole,manipolate dal citoscheletro.Si
liberano nello spazio sinaptico e attaccandosi a recettore svolgono la loro funzione.Le molecole di
neurotrasmettitore vengono distrutte dall’ACH-esterasi ,che si trova nella membrana post
sinaptica,non lontano dal recettore.L’azione dura millisec.Scinde quindi la colina in colina e acetato
e la colina verrà poi riutilizzata e ricaptata dalla cellula per formare Acetilcolina.
La TIROSINA,invece funge da precursore per il NA,ci sono diversi enzimi che agiscono, la TH
(grazie alla proteina cinasi stimolata da cAMP generato dall’ATP,a sua volta stimolato da NA
subito ricaptata,meccanismo a feed-back) trasforma la Tyr in Dopa,che grazie alla Dopa
decarbossilasi si trasforma in DA che infine,per merito della DA-βidrossilasi diventa Na libera, che
verrà raccolta in vescicole e secreta nello spazio postsinaptico.Ci sono poi delle sinapsi che
producono dopamina,queste avranno solo due enzimi.
Infine per il GABA abbiamo un precursore e un enzima che dalla Glutammina ci fa avere
Glutammato(è già un trasmettitore) .Se invece ci sono due enzimi,cioè c’è anche la glutammato
decarbossilasi allora abbiamo produzione di acido gamico.In questo caso c’è una ricaptazione
diretta del GABA,che può essere riciclato anche tramite la Glia(che lo scinde in glutammato o
glutammina).Schema comune a tutti: PRECURSORE/1oppure+ENZIMI/DEPOSITO-
/LIBERAZIONE/DISTRUZIONE per ricaptazione,(tramite la Glia per scissione).

Scusate per i periodi poco chiari,ho cercato di integrare con i miei appunti,ma non
garantisco!!Controllate sul libro!!
FISIOLOGIA - LEZIONE DEL 3 NOVEMBRE 2003

Riprendendo il riflesso miotatico inverso


Quando si stira un muscolo, per esempio questo, vedete un’estensione del braccio: si stimola un
neurone muscolare e questo impulso va al motoneurone che va allo stesso muscolo però man
mano, vedete, degli altri motoneuroni sempre per via monosinaptica, che sono nei muscoli
agonisti, vedete, fanno contrarre il bicipite. L’altro concetto è che, assieme ad una azione eccitatoria
sui muscoli agonisti, c’è un’inibizione sui muscoli antagonisti, in questo caso il bicipite brachiale,
attraverso un’inversione del segnale che avviene tramite l’interneurone,ricordate, qui c’è un
segnale lungo le vie lunghe eccitatorio che eccita l’interneurone e questo interneurone eccitato
frena questo motoneurone e quindi c’è un’azione di contrazione da una parte e di rilasciamento
dall’altra. Questo lo si vede anche in altri riflessi e in altre contrazioni, questo lo volevo precisare.
Un’altra cosa che volevo dire, lo abbiamo visto alla fine della lezione, è che lo stiramento ad opera
del motoneurone avviene sia perché il muscolo si contrae sia perché il muscolo viene stirato e la
combinazione di tutti e due perfeziona il potenziale d’azione, ed è all’origine del riflesso miotatico
inverso.
IL RIFLESSO DI FLESSIONE
Adesso andiamo al terzo tipo di riflessi spinali tra i grandi gruppi che hanno importanza per la
clinica di tutti i giorni: è il cosiddetto riflesso di flessione, quel riflesso in gran parte di difesa che
tende a fare flettere la gamba col piede per allontanarlo da una situazione di pericolo o di danno, e
in questo caso si tratta di uno stimolo obbligato che proviene dal piede con la conseguente
flessione della gamba. Oppure io metto la mano su una zona che è molto calda, non so che è
rovente e ho un movimento di flessione; in questo caso non è importante che io stimoli la parte
della mano per cui ho la flessione, in questo caso qualunque sia la parte stimolata tutto converge
per fare in modo che si verifica la flessione dell’intera mano; questo si chiama riflesso di flessione.
Oltre che su base nocicettiva ci sono anche delle contrazioni da parte di stimolazioni di
esterocettori che promuovono queste risposte comportamentali. (lasciamo stare il riflesso di
raddrizzamento). Qual è la via di questi riflessi di flessione? La stimolazione di questi recettori
attraverso delle fibre del gruppo tre oppure la partenza dei recettori del dolore attraverso le fibre
amieliniche, provoca una scarica che vede una gradazione di molti interneuroni, alcuni sono
allineati,( qui in rosso la via eccitatoria): tutti questi neuroni sono eccitatori e con la scarica sul
motoneurone flessore si ha la flessione dell’arto. Contemporaneamente invece andiamo a eccitare
un interneurone eccitatorio, un altro neurone eccitatorio e poi ce n’è uno inibitorio, e qui
l’estensione. Fermiamoci un momento su questa via, perché questa ricorre frequentemente nel
sistema nervoso centrale, e credo che sia importante accennarne. Quando avviene una serie di
neuroni eccitatori, l’eccitazione si mantiene, mentre se tra questi interneuroni in serie ce n’è uno
solo che è inibitorio è chiaro che il segnale si inverte, e allora da lì in poi invece che eccitazione si
avrà inibizione; cioè io eccito A, A eccita C, ma se C eccita B che è inibitorio, B inibirà E. Quindi,
quando vogliamo ottenere un effetto inibitorio ci basta avere in una serie di interneuroni, un
numero dispari inibitorio. Se invece ne ho due inibitori allora è abbastanza chiaro che si ha un
effetto eccitatorio. E questo è il riflesso di flessione. C’è un’altra legge di inibizione reciproca che
dice che appunto dove eccito il flessore inibisco l’estensore o viceversa. Qui parliamo del riflesso
controlaterale estensore, cioè ad ogni riflesso di flessione in un lato stimolato si ha un riflesso
controlaterale estensorio, e nel lato stimolato si ha il riflesso ipsilaterale flessorio. Se avvenisse solo
questo, ogni volta che io incontro uno stimolo nocivo e il movimento è inconscio e non volontario
io cadrei per terra. Ecco allora lo stesso riflesso che provoca la flessione dell’arto colpito provoca
un’estensione dell’altro arto, attraverso quello che si chiama riflesso controlaterale estensorio. Lo
stesso stimolo che attiva la flessione qui, invece va ad eccitare un interneurone che mi va ad
eccitare un motoneurone estensorio. Quindi insieme all’eccitazione degli estensori c’è un
interneurone che mi porta ad un’inibizione dei flessori; quindi dall’altro lato avviene esattamente
in modo speculare, si inverte. Allora concludendo, i riflessi flessori sono dovuti a stimoli
nocicettivi che provocano un’attivazione dei muscoli flessori dell’arto stimolato
indipendentemente dalla zona stimolata. Questo provoca una scarica dei motoneuroni flessori per
flettere con un’inibizione degli estensori.(riflesso ipsilaterale flessorio). E dall’altro lato viceversa,
stimolazione degli estensori con inibizione dei flessori (riflesso controlaterale estensorio). Così
abbiamo finito di parlare dei riflessi, di questi tre tipi principali di riflessi, ma di riflessi di tipo
spinale ce ne sono anche altri soprattutto di riflessi viscerali che sono molti importanti in clinica,
soprattutto in pazienti che hanno delle lesioni del midollo spinale come i paraplegici, i quali hanno
difficoltà nell’espletare le funzione fisiologiche, come la minzione, come la defecazione; anche qui
ci sono dei riflessi spinali che sono importanti e che devono funzionare compatibilmente
ovviamente con la vita perché sono funzioni essenziali.
RIFLESSO SESSUALE DI EREZIONE
Allora, io vorrei dedicare un po’ di tempo ad un riflesso che è molto importante e che viene
trattato di solito poco, che è il riflesso sessuale di erezione perché le scoperte recenti su questo
riflesso sono enormi. Per questo accendiamo il nostro computer……………………Riflessi che non
sono nella categoria di quelli che vi ho descritto, che sono il riflesso di minzione, che ci spiega
come quando l’urina si accumula nella vescica, si dilata, ci sono recettori di stiramento della
vescica che con l’aiuto di centri superiori portano allo svuotamento, e questo lo si studia di solito
nell’apparato renale, così come il riflesso della defecazione lo si studia. Invece il riflesso di erezione
viene trascurato, ci sono tantissimi dati nuovi, ci sono farmaci nuovi, non si fa altro che parlare di
Viagra. Nei riflessi sessuali che sono importantissimi per la sopravvivenza e l’evoluzione ci sono
tantissime disfunzioni. Allora……..queste sono statistiche recentissime che dimostrano
l’impotenza nelle varie età: all’età di quarant’anni queste sono tutte le persone che denunciano
problemi sessuali, voi vedete: il 40% delle persone di quarant’anni accusa disturbi di erezione di
modesta entità, minore la quantità di impotenza assoluta. Vediamo che questa aumenta in maniera
lineare, arriviamo all’età di settant’anni dove il 70% ha problemi e l’impotenza assoluta è sempre
consistente, intorno al 15%. Quindi di fronte a questa popolazione capirete che il problema è
estremamente importante se si considera poi che il numero di pazienti nel mondo che presenta
problemi di questo tipo è assolutamente enorme,e questo ovviamente interessa alle case
farmaceutiche. Vediamo la prossima figura nella quale si dimostrano le cause di questa
disfunzione, allora la principale causa di questa disfunzione è di tipo vascolare, problemi di
arteriosclerosi dei vasi e una grossa componente è dovuta all’incidenza del diabete che, come
sapete, soprattutto in età giovanile sta aumentando in maniera preoccupante con l’incidenza della
popolazione. Poi c’è una fetta del 15% che è dovuta a farmaci, e vedremo anche perché, ci sono dei
farmaci che sono utili per la pressione arteriosa, per abbassare la pressione, ma creano di questi
problemi; oppure per le interferenza degli effetti collaterali dei farmaci; poi naturalmente ci sono
chirurgie di varia specie che possono incidere sulla innervazione degli organi genitali. Adesso i più
grossi vedete che sono questi due più l’assunzione dei farmaci che diventa sempre più cospicua.
Allora, mi piace sempre fare riferimenti al passato: era noto dai tempi medioevali che le persone
che morivano di impiccagione morivano con l’erezione. Allora, Leonardo da Vinci incuriosito ha
voluto andare a dissezionare il pene di questa persone, e ha visto che era pieno di sangue,. Allora
vide che c’era questo accumulo di sangue e quindi fu la prima dimostrazione di questo fenomeno
che noi sappiamo essere molto semplice: qui noi abbiamo dei corpi cavernosi, delle lacune con
queste cellule muscolari lisce le quali vengono tenute in contrazione dall’attività simpatica
(ortosimpatico); quindi il primo punto che è importantissimo è che il sistema nervoso autonomo
simpatico stimola queste cellule e quindi le cavità si chiudono e questo è il contrario di quello che
deve succedere nell’erezione. Quindi gli stati di ansia, di paura, tutto ciò che porta ad
un’attivazione del simpatico chiaramente va nella direzione opposta dell’erezione. L’erezione può
avvenire quando queste cellule vengono inibite, vengono inibite da inibire queste
cellule attraverso il parasimpatico e attraverso la liberazione di sostanze, queste si rilasciano e il
rilasciamento comporta la distensione, e quindi questi capillari, si gonfiano, le cavità si dilatano
comprimono le vie di drenaggio e quindi il sangue rimane intrappolato. Adesso vediamo un po’ di
fisiologia di questo riflesso; in questa tabella è riassunto tutto quello che si deve sapere: abbiamo
detto che questo riflesso è un riflesso che si può vedere come tutti con stimolazione periferica in
quanto ci sono dei nervi sensitivi che stimolati possono produrre questo riflesso. Voi vedete qui
queste cellule muscolari lisce sono innervate da questi gangli simpatici paravertrebrali e attraverso
queste fibre blu, poi ci sono nella zona sacrale soltanto queste fibre rosse parasimpatiche che
invece agiscono in senso antagonista-simpatico e favoriscono il rilasciamento delle cellule lisce e
l’accumulo di sangue. Questo viso così potrebbe sembrare un semplice riflesso come il riflesso di
flessione, come il riflesso miotatico, ogni volta che stimolo questi recettori per via riflessa ho
un’erezione con tutto quello che viene dopo con l’eccitamento sessuale. In realtà questo riflesso è
un riflesso che funziona in maniera molto diversa rispetto agli altri riflessi. L’ingegnere quando ha
costruito questo sistema ha sentito il bisogno di mettergli un grosso freno inibitore; per fare in
modo tale che questo riflesso non funzioni altro che in condizioni particolari. Come ha fatto a
mettergli questo freno? Evidentemente non si è spiegato fino a qualche anno fa come funzioni
questa in inibizione: gli esperimenti su ratto hanno mostrato la stessa cosa, se ad essi si fa
un’eliminazione parziale del midollo spinale che coinvolge le vie discendenti, questi ratti hanno un
numero di erezioni giornaliere che aumenta in maniera vistosa fino al 1000%. Quindi dieci volte di
più rispetto al normale. Non solo, ma anche il tempo di erezione diventa molto più rapido del 94%,
quindi chiaramente questo dimostra che nei centri superiori vi è un freno continuo che impedisce
questo fenomeno, e se io chirurgicamente taglio queste vie posso ottenere un aumento di riflesso,
un aumento della soglia. Ancora più recentemente è stato scoperto che se tagliando qui si ottiene
più facilmente l’erezione, si dovrà capire dove sono queste strutture, ci deve essere un nucleo che
manda delle fibre discendenti, indicazione molto importante perché conoscendo elementi
chimici si può intervenire, come infatti è successo. Vedete questo nucleo che si trova nel tronco
dell’encefalo, che si chiama nucleo paragigantocellulare, e la sola lesione di quello con un
microelettrodo si va dentro questo nucleo e si ottiene la stessa cosa che si otteneva con la
dissezione del midollo spinale, quindi è stata una grossa conquista per dimostrare che
effettivamente c’è un nucleo deputato specificamente a inibire questo riflesso; ebbene l’altra cosa
molto importante è che questa via che discende nel midollo spinale usa come neurotrasmettitore la
serotonina; quindi la serotonina inibisce il riflesso. Allora adesso si capisce perché i pazienti per
esempio depressi che fanno cure antidepressive ad alta serotonina soffrono di impotenza, o di
diminuzione dell’attività sessuale. Naturalmente anche qui dipende dalle dosi e da altri fattori,
non è che tutti, però certamente la maggiorparte di chi prende farmaci antidepressivi. Certamente
le cose non sono così semplici, più tardi vedremo che ci sono altri giocatori che ha inviato il
cervello, che anche questi interferiscono, quindi la dose può favorire l’uno o l’altro. Certamente un
effetto diretto su questa via è quello contrario a quello che si crede. Allora abbiamo un riflesso
molto chiaro giocato da due attori che sono il simpatico e il parasimpatico, quest’ultimo che
inibisce. Ma questo non è il solo nucleo che gioca, vedete che qui ci sono altri tre nuclei importanti:
uno è il locus coeruleus, che si trova a questo punto nell’encefalo, quando studierete il sonno e la
veglia scoprirete che c’è la parte di sonno dei sogni coi movimenti contrattili degli occhi, è il
momento in cui si sogna, e qui interviene il locus coeruleus. Allora studierete che su questo nucleo
interviene un nucleo che è noradrenergico, quindi è del simpatico, mentre durante questo periodo
dei sogni questo nucleo viene inibito, quindi è come se si spegnesse l’attività simpatica, e allora
questo momento è proprio quando si hanno quei fenomeni di erezione notturna nei due sessi.
Quindi abbiamo anche qui un sistema che gioca anche se in realtà è legato a un’attività ,
quindi in un certo senso significa sconosciuto, però il perché di questo fenomeno prima non si
spiegava. Succede perché è legato a questa regolazione del circolo sonno-veglia. Altro dubbio
molto importante, non le trovate queste cose sui libri perché sono cose nuove: Qui abbiamo
un’altra area, che è dell’ipotalamo con il nucleo sopraottico, accessorio e paraventricolare. Bene,
quest’area preottica cosa fa? Anche qui se andiamo a stimolare abbiamo una via antagonista della
serotonina. Abbiamo un riflesso spinale il quale è inibito da una via serotoninergica ed è però
facilitato da un’altra via che è quella del nucleo dell’area preottica. Quindi abbiamo due vie, una
che agisce e tira verso destra e una che tira verso sinistra, due vie antagoniste. E allora arrivano
non solo inibitori ma anche nell’altro senso, e vedremo anche questo, tra poco, la sua importanza.
Quindi il concetto è di un riflesso che è modulato sia in senso eccitante sia in senso inibente da
questo nucleo. Quello è stimolato da serotonina, quell’altro da dopamina. La dopamina agisce su
questi due nuclei, la apomorfina mima l’azione della dopamina. La somministrazione di
apomorfina è il contrario della serotonina. Quindi vedete quanti strumenti ci sono per controllare
questo freno. Allora, dal punto di vista della cura di queste, è chiaro che dobbiamo fare tesoro di
queste lezioni, tenendo presente che sostanze come il Viagra agiscono esclusivamente
perifericamente, il sistema nervoso centrale non è toccato, quindi è una specie di protesi periferica,
di arto artificiale che è sconnesso. Mentre invece la somministrazione di apomorfina stimola
attraverso, mimando l’azione della dopamina, stimola la via discendente, che è quella che in via
fisiologica corrisponde ad un fenomeno. Quindi possiamo agire non solo a livello periferico ma
anche a livello centrale, anche la dopamina ha disturbi collaterali, come nausea. Abbiamo poi
questo nucleo paraventricolare con l’ossitocina; l’ossitocina è un tipico ormone legato alla
riproduzione, studierete più avanti che l’ossitocina è liberata in circolo dalla scarica di un neurone
dell’ipotalamo che poi va a stimolare il nucleo durante il parto nella contrazione per espellere il
feto durante il travaglio. Lo stesso la stimolazione meccanica del capezzolo provoca liberazione di
ossitocina che fa contrarre le cellule muscolari lisce dei dotti che conservano il latte, e il latte viene
secreto, e quando si munge la mucca, all’inizio di latte ne viene poco e poi invece avviene questo
riflesso per stimolazione del capezzolo. Poi è venuto fuori che l’ossitocina è coinvolta nel
comportamento sociale ed è importante per il senso materno e per i rapporti affettivi. Bene, anche
in questo riflesso l’ossitocina è coinvolta. Quindi vedete che
l’ingegnere ha messo un grosso freno inibitorio. Tra l’altro Leonardo da Vinci aveva detto che il
pene è un organo con il suo cervello e la sua intelligenza perché noi non lo possiamo dominare, fa
quello che vuole, in realtà è dominato perché ha un suo cervello che è il cervello vere. A questo
punto ci si chiede: ma queste quattro vie che scendono giù e dominano questo riflesso avranno
qualcuno che le influenza? Ma certamente, con la risonanza magnetica funzionale si possono
vedere accendersi nel nostro cervello dei neuroni: io do una stimolazione visiva: area visiva. In
questa maniera mi vengono date le aree interessate. Allora, è interessante andare a vedere, ma che
rapporto c’è tra l’attività sedentaria e il sesso? Allora si fa un esperimento con tre gruppi di
persone: le persone a cui viene dato da vedere un film così, un po’ amorfo, con contenuto emotivo
di nessun tipo, una storiella, persone a cui viene dato da vedere un film a forte contenuto emotivo,
non sessuale, e un altro invece un film erotico, con alto contenuto sessuale. Che cosa è venuto
fuori? Si fa la sottrazione fra quello che si vede nel cervello con queste emozioni non sessuali e al
differenza è quello che ci contribuisce il sesso; ecco qui la figura di quali sono le aree attivate.
Vedete che ci sono aree attivate solo quando il contenuto di quel che si vede è sessuale. Queste
stesse aree, anche se non in maniera così forte, possono essere attivate invitando un individuo a
fare fantasie erotiche. Allora sono stati presi dei volontari e si è detto: se tu riesci a farti venire
un’erezione ti do 10 dollari (senza pornografie, senza niente); e allora quello si concentra, si
concentra. Quando immagino di fare un movimento e non lo faccio si accendono le aree come se io
la facessi. Io ho finito, credo di aver detto l’essenziale su questo argomento. Ovviamente ci sarà
tutto un campo che riguarda la farmacologia perché per esempio in condizioni normali i farmaci
non servono solo per una deficienza, possono essere anche utili la dove abbiamo dei problemi
d’eccesso. Per esempio l’eiaculazione precoce è un fenomeno abbastanza diffuso. Qual è il
significato di aver messo questo soldato che reprime questo riflesso, questa via discendente? Il
primo motivo è un po’ filosofico, se non ci fosse questo si avrebbe tutto il giorno l’erezione; ma c’è
un motivo molto più serio: che quando il sangue ristagna nell’organo in quel momento non circola,
quindi dopo tre o quattro ore si ha un’ischemia che comincia ad arrivare alle cellule, quindi se
questo blocco durasse troppo c’è pericolo, e quindi aver messo un meccanismo di controllo;
Il terzo motivo per cui è importante questa inibizione è che l’attività sessuale dieci volte al giorno
non avrebbe senso perché deve anche ricaricare il materiale che serve per l’eiaculazione; è chiaro
che gli spermatozoi non possono essere riprodotti se non con un certo ritmo, quindi è necessario
lasciare un po’ di tempo per la ricostituzione per questo patrimonio il cui significato è non
disperderlo. C’è chi proponeva di utilizzare farmaci per fermare pedofili e alterazioni sessuali che
studierete in psichiatria.
Il Viagra è monossido di azoto.
Quelli che hanno il Parkinson, non hanno dopamina, prendono farmaci e hanno un risveglio
enorme dell’attualità sessuale.
L’ATTIVITA’ INTRINSECA
Ritorniamo al nostro midollo spinale, abbiamo finito i riflessi, e passiamo adesso ad un’altra
attività del midollo spinale che è la cosiddetta attività intrinseca. Cosa vuol dire attività intrinseca?
Il midollo spinale segue i generatori di modelli di movimento, così come anche i centri superiori,
per esempio quando noi mastichiamo non pensiamo tutte le volte che dobbiamo masticare, è un
movimento altamente sofisticato, se pensiamo che la lingua la muoviamo spostando il cibo a
destra e a sinistra. Quindi ci sono dei generatori di scarica che funzionano e funzionano molto
bene con un movimento ritmico ben preciso anche se questo movimento è sotto controllo riflesso,
cioè c’è un’informazione di quel che succede in periferia e in un certo senso è un riflesso ma non è
un riflesso vero perché la risposta non è solo mediata ma l’afferenza sensoriale modula l’attività
spontanea. Un tipico riflesso ben studiato è quello della deambulazione, che la si può studiare bene
in un gatto come vedete qui nella figura; noi possiamo produrre nel gatto una situazione di
paraplegia eliminando il midollo da T12 a S3, quindi una lesione in quella zona elimina il riflesso.
Facciamo un esperimento, mettiamo il gatto paraplegico su un tapis roulant e facendo muovere il
tapis roulant possiamo registrare l’attività dei muscoli flessori ed estensori, mettiamo degli
elettrodi nel midollo spinale per registrare l’attività dei neuroni e degli interneuroni e quindi
vedete cosa succede e come funziona questo sistema.
FISIOLOGIA - lezione del 04/11/2003 - Prof. Strata
Paraplegia : isolati arti inferiori.
Tetraplegia : lesione a livello cervicale, si isoleranno tutti e 4 gli arti.
Questo è un modello di paraplegia in cui si cerca di vedere che cosa riesce a fare un paraplegico in
termini di riabilitazione.
Uno dei più grandi fisiologi della fisiologia integrativa, Sharinton, aveva visto che un animale di
questo tipo è in grado di deambulare, come d’altra parte movimenti di deambulazione ci sono anche
nell’uomo paraplegico. Sono movimenti spontanei che insorgono anche stimolando spontaneamente
e che a volte danno l’illusione al paraplegico di poter incominciare a muoversi e di aver avuto un
recupero dalla lesione: in questo caso non si tratta di recupero, semplicemente di movimenti
deambulatori spontanei.
Allora vedete, noi mettiamo questo animale su un tapis roulant e a velocità adeguate vediamo che
l’animale è in grado di deambulare, così come l’uomo se messo appoggiato ad un tappeto riesce ad
avere dei movimenti. Se noi registriamo nei muscoli flessori ed estensori dell’arto posteriore
vediamo una contrazione alternata di estensori – flessori e di flessori – estensori e si ottengono delle
bande di oscillazione per l’arto che si muove con questa alternanza. Se andiamo a registrare
l’attività dei motoneuroni vediamo la stessa cosa. Ci chiediamo se questa attività e davvero
un’attività intrinseca o se è un riflesso stimolato dalla periferia.
Sharinton fece un altro esperimento: fece una sezione delle radici dorsali, abolendo le sensazioni,
quindi lasciandoli midollo spinale senza informazioni dalla periferia e il risultato fu che la
deambulazione era ancora presente anche se più rudimentale , cioè i movimenti erano meno
coordinati. Quindi vuol dire che anche senza informazioni il midollo spinale è in grado di generare
dei movimenti ritmici alternati sui quali tuttavia si inserisce l’informazione dalla periferia che rende
il movimento più raffinato.
Dove sono questi centri? Certamente c’è un’area a livello spinale ma dev’essere per forza al di sotto
di questa lesione ma questo movimento è anche controllato dalle aree del tronco dell’encefalo (es.
regione locomotoria mesencefalica è un centro che controlla dall’alto questo meccanismo).
Se noi andiamo a studiare quest’area nell’animale intanto vediamo che iniziano dei movimenti che
poi possono continuare anche se noi interrompiamo la stimolazione . se si va a stimolare l’area
mesencefalica con intensità di stimolazione diversa (es. prima scarica di impulsi, poi aumentiamo
l’intensità) si vede che con la stimolazione si ha un‘andatura deambulatoria simile a quella spinale
in cui aumentando l’intensità della stimolazione aumenta la velocità con cui avviene questa
deambulazione, ma questo avviene solo per il controllo dall’alto fino che a un certo movimento,
vedete, che il coordinamento passa da un’andatura lenta e alternata a un’andatura che è sempre
meno alternata e se si aumenta ancora la stimolazione, vediamo che non è più una deambulazione
ma solo movimenti sincroni.
Quindi il cambiamento di andatura della deambulazione è sotto controllo di un centro
mesencefalico la cui stimolazione ci provoca un cambiamento di comportamento.
Com è che si possono creare dei ritmi centrali generati in maniera alternata?
Questo problema dei generatori centrali del movimento è stato studiato molto bene sull’anguilla
(perché l’anguilla ha un sistema di midollo spinale molto semplice ed ha anche lei dei movimenti
ritmici per camminare). Allora è possibile registrare le singole cellule e vedere come si comportano
i neuroni, interagire con i neurotrasmettitori verificare dove c’è eccitazione o inibizione e alla fine
viene fuori un quadro con motoneuroni estensori e motoneuroni flessori tale che quando c’è la
scarica di uno si tende a inibire l’altro. In base a questa inibizione alternata, alla fine si può costruire
un modello di scarica alternata dei motoneuroni estensori e flessori (questo circuito viene riprodotto
ogni qualvolta ci sia un movimento ritmico).
Un altro movimento ritmico è la masticazione, che è molto più sviluppato in alcuni animali rispetto
ad altri (es. nel coniglio).
Un’altra attività ritmica interessante nel midollo spinale è il riflesso di grattamento nel cane. Negli
animali provvisti di pelo è più facile che ci vadano pulci o zecche che disturbano l’animale e allora
in questi animali c’è un riflesso che si chiama di grattamento in cui una puntura provoca prima un
movimento della zampa nella zona dove c’è lo stimolo, poi l’azione di grattamento dell’animale.
Questo è un modello interessante di come funzionano le attività ritmiche con delle proprietà nuove.
Qui c’è uno stimolo ( es. un piccolo stimolo elettrico, una puntura nella zona del dorso
dell’animale) e si vede che c’è un periodo di latenza; qui un singolo stimolo non ce la fa: bisogna
dare stimoli ripetuti ad una certa frequenza. Allora si ha una sommazione temporanea di impulsi sui
neuroni e si vede che dopo il periodo di latenza variabile comincia il movimento ritmico.
Quindi: prima c’è una lunga latenza, poi il riflesso comincia, dopo finisce lo stimolo ma ormai il
riflesso non si arresta mai, va avanti da solo.
Stimoliamo di più a maggiore ampiezza: in questo caso c’è sempre la latenza e la risposta è più
grande, però la frequenza di oscillazione rimane costante. L’intensità dello stimolo può solo
aumentare l’ampiezza della risposta, ma non la frequenza.
Stimolo ancora maggiore: la latenza si riduce, di nuovo finisce lo stimolo e per un tempo
relativamente lungo il riflesso continua (di nuovo, la frequenza è costante).
Questo per dimostrare che c’è un generatore nel midollo spinale, un generatore di ritmo che per
funzionare dev’essere innescato da un meccanismo di stimolazione tanto più velocemente quanto
più alta sarà l’intensità dello stimolo.
Abbiamo così finito la fisiologia del midollo spinale.
Un po’di fisiopatologia :
cosa succede nell’uomo o negli animali quando si fa una sezione del midollo spinale? (sezione del
midollo spinale a livello toracico = paraplegia; sezione a livello cervicale = tetraplegia).
Se la lesione è a livello cervicale viene interrotto il rapporto tra i centri respiratori e il motoneuroni
respiratori, quindi c’è paralisi respiratoria: quindi il tetraplegico ha bisogno di un polmone
artificiale.
Cos’è la sindrome da sezione del midollo spinale?
Dobbiamo distinguere due fasi: una fase acuta, che segue immediatamente la lesione, e una fase
cronica che comincia a periodi variabili a seconda degli animali (es. nella rana comincia dopo pochi
minuti, nell’uomo dopo circa sei mesi).
- Fase acuta: si ha una paralisi immediata e permanente di tutti i movimenti volontari dei
muscoli innervati dai motoneuroni che si trovano al di sotto della sezione (es. se la sezione è
in T12, tutti i moto neuroni del midollo lombare rimangono senza rapporti gli uni con gli
altri, quindi tutti i muscoli innervati dal midollo lombare non potranno più muoversi
volontariamente). Secondo punto: la sezione completa porta a scomparsa immediata e
definitiva della sensibilità dei territori innervati dalle fibre che terminano nei dermatomeri
caudali alla sezione. Terzo punto: vi è la perdita temporanea di tutti i riflessi.
- Fase cronica: i movimenti volontari non ricompaiono più, quelli che ricompaiono sono di
natura riflessa: prima compaiono i movimenti di flessione, poi aumenta l’attività dei muscoli
estensori che poi alla fine predominano su quelli flessori e allora si stabilisce uno stato di
spasticità; questi movimenti diventano prevalenti e permettono di mantenere una stazione
eretta e l’equilibrio. Poi c’è la comparsa di riflessi che normalmente non sono presenti (es.
riflesso patellare). Poi si ha la ricomparsa dei riflessi neurovegetativi e l’instaurarsi degli
automatismi (es. svuotamento vescica, peristalsi intestinale, riflessi sessuali).
STUDIO DEL TRONCO DELL’ENCEFALO
Composto da bulbo, ponte e mesencefalo.
Macchie rosse e verdi in questa figura rappresentano i principali nuclei del tronco dell’encefalo che
proiettano al midollo spinale, quindi nuclei discendenti controllano l’attività del midollo spinale.
A livello sperimentale si fanno delle sezioni a diversi livelli del tronco dell’encefalo e si va a vedere
come si comporta l’animale.
Un po’ di anatomia :
nel tronco dell’encefalo vi sono cinque vie principali che proiettano ai motoneuroni. Sono sotto il
controllo di vie che vengono dalla corteccia cerebrale e dai gagli della base.
Principali vie discendenti dal tronco dell’encefalo al midollo spinale:
- via vestibolo-spinale
- via reticolo-spinale mediale
- via reticolo-spinale laterale
- via rubro-spinale
- via tetto-spinale
Quali sono le capacità motorie di un animale che ha delle sezioni a questo livello?
Se si fa una lesione a livello mesencefalico si ottiene un gatto decelerato (la lesione è fatta a livello
dei due cunicoli): questa lesione consiste in una esagerazione caricaturale del tono posturale.
Per postura si intende la posizione delle varie parti del corpo fra di loro e la posizione del corpo
nello spazi.
Il gatto per postura fisiologica ha una postura antigravità (i muscoli estensori mantengono la
posizione sulle quattro zampe; noi abbiamo questo solo negli arti inferiori). Poi c’è il tono
mandibolare che impedisce alla mandibola di cadere e nell’uomo gli arti anteriori hanno un lieve
tono flessorio. Ognuno ha una postura molto caratteristica.
Nel caso di animale decerebrato c’è questa esagerazione della postura, cioè i muscoli antigravità
diventano più attivi e la testa diventa ipertesa.
Se noi facciamo una lesione un po’ più rostrale e lasciamo il nucleo rosso vediamo che questa
rigidità si riduce notevolmente.
In termini di movimento cosa può fare un animale con lesione a livello del tronco dell’encefalo?
L’animale decerebrato se ha il nucleo rosso tende a raddrizzarsi (riflesso di raddrizzamento). In più
se aspettiamo qualche giorno l’animale può fare dei movimenti deambulatori.
05-11-2003
Fisiologia
A.a. 2003/2004
Docente: Strata

[incipit con breve riassunto della lezione precedente]


Siamo arrivati a dire che , nel caso della
E pertanto una cupola
E quindi questi canali semicircolari provocano soprattutto delle modificazioni nella posizione del
cranio come compenso alla rotazione della testa. Cioè se io mi tolgo gli occhiali, guardo in un
punto avanti a me e giro la testa a sinistra di dieci gradi, per poter conservare l’immagine sulla
retina devo muovere l’occhio di 10° a destra sicchè abbiamo un movimento compensatorio
dell’occhio. Questo è un riflesso vestibolo-oculare mediato da tre recettori. Poi studierete i
movimenti oculari meglio. Si chiama guadagno ed è il riflesso del rapporto fra il movimento
dell’occhio e il movimento della testa. Il guadagno ottimale è 1 perché 10° di movimento
dell’occhio compensano perfettamente 10° di movimento della testa. Se invecie il movuimento
dell’occhio fosse di 9° allora 9/10=0.9 allora il rapporto non è ottimale ma è sempre buono; se
invecie l’occhio si muovesse di 5° il guadagno sarebbe 0.5 che chiaramente non andrebbe bene.
Quindi per avere un rapporto ottimale, l’ideale sarebbe di compensare completamente.
Quello che ci interessa osservare è cosa succede in questo riflesso vestibolo-oculare quando noi
muoviamo la testa facendo una breve escursione, per esempio 2°, 5° a sinistra; poi vedremo invece
cosa succede se la testa anziché farle prima dei movimenti fare dei movimenti rotatori completi, in
questo caso naturalmente le cose vanno diversamente. Quindi due situazioni: prima di movimenti
che fanno parte della vita quotidiana, noi spostiamo continuamente la testa, non solo muovendo la
testa, ma anche muovendo il corpo, camminando andando in bicicletta saltando facendo jogging,
io ho sempre la testa che muove, e abbiamo l’esigenza di stampare l’immagine sulla retina quindi
l’occhio si deve aggiustare cercando di rimanere fisso sull’immagine. Allora vediamo cosa succede
per piccoli movimenti della testa e per evitare la complicazione che anche lo stimolo visivo
collabori a questa risposta vestibolare, noi facciamo questo esperimento al buio, prendiamo un
individuo, gli facciamo ruotare la testa, registriamo i movimenti oculari e della testa.
Questa figura a destra fa vedere ……… se la testa gira a sx la cupola girerà verso dx. Quindi la
cupola di ??? vuol dire spostamento della cupola, se io vado a guardare la cupola durante un
movimento del genere vedo che la cupola si sposta e poi torna nella posizione iniziale.
Siccome la cupola ha un’inerzia e un peso si muove quindi praticamente l’andamento della
velocità corrisponde alla posizione.[???è impossibile sbobinare sta roba!!!]Se io vado a calcolare
l’accellerazione angolare che è quella che ci interessa, vedo che qui l’accellerazione sarà positiva e
poi negetiva. Cosa fa la frequenza di scarica dei potenziali della cupola, come si comporta. Si
comporta in questo modo: che la frequenza aumenta e diminuisce quindi riproduce esattamente
questo fenomeno di velocità. Abbiamo detto: stimolo adeguato è l’accelerazione, però per
movimenti piccoli, data l’inerzia di questo [pendolo ?, non chiaro nel nastro] la scarica che si
genera riproduce la velocità e non l’accelerazione, se riproducesse l’accelerazione noi dovremo
vedere una scarica che aumenta e poi la scarica che diminuisce, invece vediamo che la scarica
aumenta e poi diminuisce [contraddizione], chiaro? Quindi di fatto grazie all’inerzia della cupola
noi abbiamo che durante piccoli movimenti della testa abbiamo una scarica che riproduce la
posizione della cupola e la velocità, non l’accelerazione. Però lo stimolo adeguato è l’accelerazione.
Allora a questo punto è chiaro che nasce una scarica che ragiunge i centri nervosi, va sui
motoneuroni oculari in modo da portare l’occhio esattamente nella posizione desiderata. Adesso
vediamo invece cosa succede se noi facciamo la famosa rotazione. La rotazione è quella che si fa in
clinica per esaminare la funzionalità dell’apparato vestibolare. Cosa si fa (lo facevano già cent’anni
fa): all’inizio la seggiola gira lentamente, poi accelera fino a portarsi ad una certa velocità e in
questo modo io posso vedere (sempre al buio) come si comporta la cupola e come soi comporta la
scarica del nervo vestibolare.
[figura]
Quindi in questo caso la scarica è correlata con l’andamento dell’accelerazione mentre per piccoli
movimenti era correlata con la velocità.
[…]
Intanto visto che siamo in argomento voglio fare un altro riferimento alla clinica ed è questo: io
posso evocare un movimento della endolinfa nei canali semicircolari con un principio fisico che è
la convezione. Che cos’è la convezione? E il fenomeno per cui due fluidi a temperature diverse
tendono a disporsi su due piani diversi (il caldo sale e il freddo scende) Quindi come si può fare?
Semplicissimo, si mette dell’H20 calda o fredda nel meato acustico ext. Allora se l’H2O è a 45°
calda, l’endolinfa sale qui verso l’alto e qui verso il basso, quindi c’è una scarica con conseguente
movimento oculare. Questa stimolazione si chiama stimolazione calorica. Si può anche stimolare
con H2O fredda 15° allora in questo caso ho raffreddamento quindi l’endolinfa scende e poi sale e
quindi si ha una stimolazione inversa. E allora anche qui vedo che si ha una scarica vestibolare.
Questo è il test diagnostico di funzionalità dell’apparato vestibolare che si usa in clinica. Se uno ha
una lesione dell’apparato vestibolare, cosa si va a misurare? Si misura coi movimenti oculari di cui
parleremo tra poco. C’è un altro test di funzionalità che è quella della stimolazione galvanica (con
corrente continua) metto un anodo e un catodo sempre nella solita zona qui vicino alla mastoide e
poi far pasare una corrente continua e qsta corrente depolarizza o iperpolarizza i recettori
vestibolari e mi provoca i movimenti dell’occhio.
Chiuso con il meccanismo dei recettori, vediamo gli impulsi dove vanno. Qui ci sono le tre
ampolle, le due macule del sacculo e dell’utricolo, le fibre formano il nervo vestibolare, qui
abbiamo il ganglio di Scarpa, il neurone sensitivo primario va a finire su 4 nuclei vestibolari( lat,
med, sup, inf), cosa succede da qui in poi: parte di questi neuroni dei nuclei vestibolari vanno in
quella via vestibolo-spinale che abbiamo studiato da poco, poi abbiamo delle proiezioni che vanno
direttamente o indirettamente al cervelletto, il cervelletto è un organo importante per regolare la
postura, per regolare l’apparato locomotore, deve sapere cosa sucede ‘in periferia’ per quanto
riguarda i movimenti della testa. Poi una proiezione al sistema reticolare da cui partono le vie
reticolo-spinali e poi, naturalmente al talamo e corteccia. Infine all’ipotalamo, che come studierete
è una struttura che controlla gran parte delle funzioni vegetative (respiro circolo…). Con questo
credo di avere finito con l’apparato vestibolare
Adesso passiamo alla fisiologia dei movimenti oculari.
[L’occhio, nozioni anatomiche.]
I moscoli dell’occhio, per contrarsi hanno bisogno di una innervazione, devono essere sotto il
controllo di motoneuroni del SNC, e questi muscoli sono detti estrinseci, per distinguerli dai
muscoli intrinseci. Quali sono i nervi che innervano questa muscolatura?
Il 3°,4° e 6° paio di nervi cranici, il retto laterale è innervato dal 6°, siccome i due occhi si muovono
in maniera coniugata, stimolare l’abducente da un lato dovrò poi inibirlo dall’altro e invece
stimolare il retto mediale. Il 4° agisce sull’obliquo.[nervi cranici…].
I movimenti oculari servono per esplorare l’ambiente che abbiamo intorno. Quando noi
osserviamo un oggetto, per esempio una figura, i nostri occhi si fissano su certi particolari. Come si
registrano i movimenti oculari?
1° metodo: il bulbo oculare è di fatto un dipolo. La cornea è positiva, la parte posteriore è negativa.
Quindi io posso misurare le linee di forza isopotenziali nei movimenti oculari. Se il dipolo si
muove, il campo elettrico varia e io lo posso registrare.Usando uno scema di disposizione degli
elettrodi a croce, posso registrare i movimenti verticali e orizzontali dell’occhio. Questa è la tecnica
più comune e più facile per registrare i movimenti oculari. Questa tecnica si chiama ellettro-oculo-
grafia, da non confondere con l’ellettro-retino-grafia.
[pausa]
Ci sono tecniche moderne + raffinate per registrare movimenti molto piccoli, io vi dico solo che
esistono…
2° metodo: un metodo è quello di mettere sull’occhio una lente a contatto e all’interno della lente
c’è una spira con circa 80 giri, l’individuo si trova in un campo magnetico , che induce nella spira
una corrente, la spira è collegata ad un sistema amplificatore e quindi il segnale amplificato può
essere registrato. Se si muovono gli occhi, la corrente nella spira cambia, in relazione alla sua
posizione rispetto al campo magnetico della stanza.
Il 3° metodo è quello di mettere al paziente un paio di occhiali con un emittente ad infrarossi che
va sulla cornea e poi un altro diodo che capta i raggi riflessi. Il principio è che se si muove l’occhio
cambia la quantità di luce captata dal diodo, e quindi posso registrare i movimenti oculari.
[inizio frase tagliato] …siano dipendenti dalla volontà, non evocati da stimoli, … [cambio lato
cassetta]. … detti microsaccadici. Ora definiamo cosa vuol dire ‘saccade’: è un movimento molto
rapido dell’occhio. Anche quando sembra fermo, in realtà l’occhio si muove copntinuamente.
Vogliamo andare a vederli questi movimenti? Certo, eccoli qua … [figura] vedete che l’occhio si
muove .. ha questo tremore, poi ha queste microsaccade, poi ha questi movimenti lenti… La prima
domanda che ci poniamo è questa: ma è un difetto del sistema oppure servono a qualche cosa? La
risposta è: sì, servono. Dimostrazione: con un sistema di specchi chre compensano le microsaccadi
dell’occhio, posso proiettare un’immagine che cade sempre esattamente sulla stessa porzione di
retina, risultato: l’immagine scompare. Se io ho l’immagine fissa sulla retina, non la vedo. Questo
perché il recettore retinico ha un adattamento. Quindi se io stimolo quel recettore in maniera
stabile per poco più di qualce decina o centinaia di millisec. Quel recettore non risponde più, la
scarica cessa, quindi l’adattamento dei recettori retinici fa sì che l’immagine fissa sulla retina
scompaia. E allora le microsaccadi spostano continuamente l’immagine su recettori diversi.
Siccome lo spostamento è talmente piccolo (dell’ordine di pochi recettori), i nuovi recettori
stimolati, convergeranno sulle stesse vie centrali. Quindi queste microsaccadi sono utili per
impedire il fenomeno dell’adattamento ad uno stimolo continuo dei recettori. Adesso dobbiamo
studiare un secondo gruppo di movimenti: quelli che stabilizzano l’immagine sulla fovea. Questo
piche se la velocità sulla retina dell’immagine che si forma supera i 2 °/sec l’immagine si deteriora
e noi non la possiamo percepire. Conclusione: abbiamo bisogno per una visione distinta di tenere
l’immagine ferma sulla retina per avere una visione distinta, se l’oggetto sui muove l’occhio lo
deve inseguire. Prima cosa, l’occhio si deve fissare su un punto, poi fa un rapido movimento e si
fissa su un altro punto. Il movimento rapido è detto saccade. E’ impossibile esplorare l’ambiente
facendo dei movienti lenti, ma solo con una serie di movimenti saccadici. Riesco invece a eseguire
dei movimenti lenti se “inseguo” un oggetto che si muove nel mio campo visivo con una certa
velocità. (esempio del dito che segue il profilo di un bastone: se osservo il dito sono in grado di
fare dei movimenti costanti e lenti, se provo a seguire il profilo del bastone da un capo all’altro
senza guardare il dito che ci scorre sopra, non riesco, ma ‘esploro’ il profilo del bastone con
movimenti saccadici, non controllabili dalla volontà). Questi movimenti sono fondamentali, se non
ci fossero, l’immagina scorrerebbe in modo uniforme sulla retina e io avrei una sensazione confusa
del mondo esterno. Quindi il momento in cui muovo l’occhio deve essere ridotto al minimo per
avere un’immagine sostanzialmente ferma sulla retina. E’ importante ricordare che durante la
saccade, per eliminare la sensazione fastidiosa dell’immagine in movimento sulla retina, la
percezione viene soppressa. Quindi noi non percepiamo la saccade perché l’occhio non riesce a
registrare le variazioni così rapide. Si può fare l’elettro-oculo-grafia (EOG) mentre si legge un libro
e si vede che l’occhio si ferma in un punto, e voi leggete un pezzettino, poi si sposta con una
saccade, e si legge un altro pezzettino ecc… Conclusione: l’occhio si fissa e poi si sposta con
movimenti saccadici.
Poi c’è un’altra situazione: con gli oggetti in movimento, l’esigenza è quella di fissare sulla retina
l’immagine per un certo periodo, quindi l’occhio deve compensare il movimento: lo fa con dei
movimenti di inseguimento lento (esempio di inseguimento della punta del dito con lo sguardo).
Quindi per esplorare l’ambiente ho le seccadi e per gli oggetti in movimento i movimenti di
inseguimento lento (lento perché oltre una certa velocità [angolare] l’inseguimento diventa
inefficace).Terzo gruppo di movimenti: i movimenti compensatori che sono di origine vestibolare o
di origine visiva.
Breve parentesi sui movimenti di vergenza: le immagini si formano in punti omologhi della retina.
Quando un oggetto si sposta di lato o sopra o sotto ho dei movimenti coniugati degli occhi, se però
l’oggetto si avvicina o si allontana, l’immagine tenderà a non formarsi più su punti omologhi della
retina, quindi i movimenti di vergenza correggono questo problema con movimenti di
convergenza o divergenza.
Movimenti compensatori: cosa succede quando io cammino, che ho questi movimenti della testa
che sbalzella in alto in basso a destra e sinistra… ho bisogno di qualcosa che mi stabilizzi allora qui
utilizzo l’apparato vestibolare. Vuol dire che utilizzo quei riflessi vestibolo-oculari che ho già
descritto parlando del sist. vestibolare per cui quando la testa si muove in alto, l’occhio in basso, a
destra a sinistra, eccetera.
[esperimento pratico impossibile da sbobinare]
Nel caso di stimoli visivi, rispondo molto bene a stimoli lenti ma non a quelli rapidi, quindi è come
se avessi un filtro che funz bene a basse frequenze ma quelle alte le taglia. Se vado a fare invece la
stessa cosa sull’apparato vestibolare, vedo che più lo stimolo è alto più l’apparato-vest. funziona
bene. Nei movimenti compensatori c’è l’interazione di riflessi visivi e di riflessi vestibolari
(interazione visuo-vestibolare) in modo da garantirci in qualsiasi movimento una stabilizzazione.

FINE
LEZIONE DEL 6 NOVEMBRE 2003

Alcune delle malattie del sistema nervoso hanno come base un’alterazione di questi meccanismi
legati alla funzione dei neurotrasmettitori e della trasmissione sinaptica. Le patologie vengono
definite in base a certi criteri che sono l’eziologia delle malattie sulle lesioni anatomopatologiche
che si riscontrano nelle particolari patologie in questione, poi su determinati parametri che potete
misurare, per esempio per il diabete il parametro che andate a misurare è la glicemia; ci sono molti
casi misurabili in modo preciso che danno un indice della patologia in esame. E poi ci sono dei
segni obiettivi che voi potete rilevare e dei sintomi che vi descrive il paziente. Tutte queste
caratteristiche quando riguardano malattie mentali sono molto meno chiare, infatti le malattie
mentali per molto tempo sono state considerate malattie a sé proprio perché è difficile avere un
riscontro chiaro dei sintomi di come misurarli e di solito la diagnosi delle malattie mentali viene
fatta in base alla storia del paziente, quindi a quello che lui riferisce, all’osservazione del suo
comportamento, con tutti i parametri non misurabili come potrebbe essere invece per la glicemia
in una malattia del metabolismo; e poi un altro criterio che viene usato per la diagnosi delle
malattie mentali è a posteriori, cioè in base alla risposta alla terapia, determinate patologie poco
definite vengono poi classificate in una o nell’altra patologia a seconda di come rispondono a
determinate terapie. E quindi negli ultimi decenni si è andato chiarendo alcuni meccanismi
neurobiologici che stanno alla base delle malattie mentali e che sono alla base dell’azione
terapeutica dei farmaci che vengono utilizzati per la cure delle patologie mentali. E tra le patologie
mentali più importanti ci sono due grosse famiglie che sono la schizofrenia e le sindromi
depressive. Sono patologie relativamente gravi e che hanno una diffusione abbastanza ampia con
gradi diversi di intensità di manifestazioni. Comunque le sindromi depressive sono caratterizzate
dalle cosiddette alterazioni dell’umore, lo stato affettivo dell’individuo è alterato, e senza andare
ad addentrarsi nella clinica, esistono due tipi fondamentali di sindromi depressive, una detta
unipolare e l’altra bipolare. Qual è la differenza? La sindrome depressive unipolare è caratterizzata
solo da episodi di depressione, mentre la sindrome depressiva bipolare è caratterizzata dall’avere
sia episodi di depressione sia episodi maniacali. Quindi bipolare per queste due diverse
manifestazioni, una in senso negativo di riduzione del tono del soggetto e l’altra come esaltazione
dell’attività del soggetto. Il tipo di sindrome depressiva più frequente è quella unipolare e colpisce
mediamente tra il 2 e il 5% della popolazione mondiale. Anche se un numero molto maggiore di
soggetti possono avere episodi di lieve entità, infatti ci sono varie forme di gravità variabile. L’età
media di insorgenza è intorno ai 25-30 anni e c’è una notevole di incidenza nel sesso femminile.
L’andamento delle sindromi depressive è tipicamente ricorrente, cioè ci sono degli episodi già
acuti da cui poi il soggetto recupera, torna ad avere una vita quasi normale e poi possono esserci
ricadute a distanza di mesi o di anni. La forma più grave è la cosiddetta depressione endogena che
è caratterizzata da avere un livello di depressione marcato con un umore peggiore al mattino e poi
progressivamente il tono dell’umore migliora leggermente. Tendono ad avere problemi di
insonnia, soprattutto si svegliano presto al mattino e si svegliano molte volte nella notte; hanno
difficoltà nell’alimentazione, di solito prevale l’aspetto anoressico, ma si hanno dei casi con
iperalimentazioni. In generale, l’umore di questi pazienti è triste, non hanno la capacità di provare
del piacere , della gioia per qualsiasi tipo di attività che in precedenza li aveva interessati, per cui
c’è un progressivo incupimento della personalità con dei sensi di colpa non legati a delle questioni
oggettive e anche dei pensieri di morte e di suicidio nei casi più gravi. Questo è un po’ il quadro
della depressione maggiore. Poi ci sono dei quadri meno gravi come le depressioni atipiche e le
distimie che sono di intensità minore. Invece la sindrome bipolare è caratterizzata dall’alternanza
di episodi depressivi ed episodi maniacali; in questo caso non c’è una prevalenza del sesso
femminili ma questo tipo di patologia si presenta con la stessa incidenza in entrambi i sessi.
L’episodio di depressione ha le stesse caratteristiche di quello di cui abbiamo parlato prima,
mentre la mania si manifesta con caratteristiche opposte alla depressione, cioè il paziente anziché
essere chiuso in sé stesso, triste e inattivo si presenterà molto espansivo, parla molto,ha delle idee
grandiose, eccessive, fa tantissimi programmi, ha tantissimi interessi, ma spesso è inconcludenti,
vuole fare molte cose ma in pratica non riesce a farle anche perché è molto facilmente distraibile, il
livello dell’attenzione è scarso, per cui comincia molte cose ma non li realizza e nei casi più gravi ci
sono dei veri e propri deliri di grandezza, deliri di tutti i generi e delle allucinazioni, cioè delle
false percezioni.
EZIOLOGIA
L’alternanza di questi episodi depressivi e maniacali può essere molto variabile nel tempo e ci
sono per cercare di capire l’eziologie sono stati fatti molto studi e alla fine si è visto che c’è sia una
componente genetica sia una componente ambientale. Sono stati fatti molti studi per trovare i geni
responsabili delle sindromi depressive, in realtà non ci sono dei dati chiari che dimostrino quali
siano questi geni; quello che si sa è che esiste una certa predisposizione e questi dati vengono dal
fatto che l’incidenza di queste malattie depressive è molto più alta nei pazienti che hanno parenti
di primo grado che già manifestano la sindrome depressiva. Non solo, un altro modo per studiare
queste patologie è vedere come si comporta l’incidenza di queste malattie nei gemelli monozigoti,
voi sapete che i gemelli monozigoti hanno lo stesso patrimonio genetico e in questo caso c’è una
alta concordanza della manifestazione delle sindromi depressive nei gemelli omozigoti rispetto al
resto della popolazione. Comunque per avere la patologia non sono sufficienti i fattori genetici ma
sono importanti anche i fattori ambientali, come uno stress sia acuto che cronico, traumi emotivi, la
perdita di persone care, oppure episodi nell’infanzia di maltrattamenti e di abusi, sono tutte
eventualità che di per sé non sono sufficienti a dare la patologia però sommandosi alla
predisposizione possono indurre l’insorgenza di queste malattie. Uno dei problemi per studiare
delle terapie, per studiare i meccanismi di queste malattie, è il fatto che un disturbo dell’umore,
come voi potete capire non è facilmente studiabile in un modello animale, perché se voi potete
studiare una qualsiasi patologia indotta da una sostanza tossica, da un agente infettivo, da un
agente virale, voi potete usare dei modelli animali per questi studi, ma chiaramente studiare
l’umore di un topo è relativamente difficile, sono stati comunque elaborati dei protocolli che
permettono di utilizzare modelli animali andando a studiare determinati comportamenti
dell’animale che vengono messi in relazione al suo stato dell’umore, per esempio ci sono degli
esperimenti in cui ci sono dei topi, vengono messi in situazioni di stress, per esempio messi a
nuotare dentro una vasca e l’animale dopo un certo tempo comincia a disperarsi se non trova un
punto dove uscire dall’acqua, nel senso che cambia il suo modo di nuotare, si vede che è
innervosito e poi a lungo andare quando si rende conto che non troverà una via di uscita l’animale
tende ad affogare e smette di nuotare; e questo modello è stato utilizzato come modello di
depressione animale. L’utilità di questo modello è data dal fatto che se agli animali si
somministrano determinati farmaci antidepressivi, l’animale non tenderà a disperarsi così
facilmente, ma continuerà a nuotare e a cercare di uscire dalla vasca per un tempo più lungo, è
ovvio che sono dei modelli molto differenti da come si manifesta la depressione nell’uomo, però
sono comunque utili per testare dei farmaci e per andare a vedere gli eventuali meccanismi
d’azione su queste molecola.
SUBSTRATO ANATOMICO E FISIOLOGICO
Abbiamo detto che le malattie mentali hanno comunque un substrato anatomico e morfologico con
delle alterazioni di alcuni sistemi, per esempio nella depressione c’e un’alterazione di quello che si
chiama asse ipotalamo- ipofisario-surrenale. Sapete che esiste questo controllo da parte
dell’ipotalamo sul rilascio di determinati ormoni dell’ipofisi che a loro volta vanno a controllare il
rilascio di altri ormoni, per esempio i corticosteroidi sono gli ormoni che sono sotto il controllo
dell’ACTH rilasciata dall’ipofisi che a sua volta è controllata da dei fattori rilascianti da neuroni
dell’ipotalamo. Questo circuito è molto importante nello stress, sapete che i glucocorticoidi sono
gli ormoni dello stress, vengono secreti in condizioni di stress e la loro azione per breve tempo e in
quantità moderata è positiva, in quanto potenziano determinate risposte dell’organismo, ma se la
loro secrezione è troppo elevata e prolungata si vengono a creare dei danni per esempio nelle
cellule dell’ippocampo. L’ippocampo è una struttura estremamente importante soprattutto per i
processi plastici di memoria e di apprendimento, molti esperimenti dimostrano che durante
l’apprendimento si verificano delle variazione della trasmissione sinaptica a livello dell’ippocampo
e per esempio l’effetto di una alta concentrazione di glucocorticoidi è quella di provocare una
progressiva atrofia dei neuroni dell’ippocampo, quindi una perdita di questi neuroni; e in molti
pazienti con questa sindrome depressiva c’è un aumento della secrezione dei glucocorticoidi e
noumeno che hanno una variazione nel modo di secrezione di questi ormoni, perché voi sapete
che i glucocorticoidi hanno dei livelli di secrezione che sono massimi al mattino e poi nel corso
della giornata si abbassano, nei pazienti depressi invece il livello basale di secrezione è già più alto
a poi si mantiene elevato per il periodo delle24 ore, quindi questa alterazione ormonale può già
provocare dei danni a livello di strutture importanti per le attività cognitive superiori. Sempre i
pazienti con sindromi depressive (questi sono riscontri fatti post mortem nei pazienti umani e
invece fatti in animali messi in situazioni stressanti) si è visto che ci sono delle alterazioni
anatomiche e funzionali anche in altre aree oltre all’ippocampo, per esempio nella corteccia
prefrontale, voi vedrete che la corteccia prefrontale è importante per il controllo dell’umore,
dell’attenzione; pazienti con danni alla corteccia prefrontale manifestano una variazione della loro
personalità e una perdita di una capacità critica, ci sono altre struttura alterate, che sono quelle
legate alle emozioni, tutte quelle del sistema libico; quando farete la fisiologia delle emozioni
vedrete che il sistema libico, in particolare l’amigdala, media gli aspetti emotivi dei
comportamenti, sia della memoria emotiva sia dei comportamenti della vita di relazione. Le
alterazioni a livello dell’amigdala, del sistema libico potrebbero essere quelle responsabili della
anedonia, cioè della mancanza di provare piacere che si ha nei pazienti depressi, la mancanza di
fare qualcosa al fine di provare delle sensazioni piacevoli. Le alterazioni della neocorteccia
prefrontale e dell’ippocampo possono spiegare quelli che sono i deficit cognitivi, mnemonici che si
trovano nei pazienti depressi, mentre le alterazioni dell’ipotalamo e di tutte le varie strutture
neuroendocrine, stimolano i sintomi vegetativi che presentano questi pazienti come le alterazioni
del sonno, i disturbi dell’appetito, il fatto che questi pazienti abbiano poca energia e poca voglia di
fare attività di qualsiasi genere. Un’altra delle teorie che cercano di spiegare la patogenesi delle
sindromi depressive è basata sull’alterazione dei cosiddetti meccanismi neurotropici (ci sono dei
fattori di crescita che regolano, potenziano e alcuni proprio permettono la sopravvivenza e la
crescita dei neuroni durante lo sviluppo ma non solo, alcuni sono importanti per poter mantenere
la buona salute dei neuroni anche nell’adulto. Uno di questi fattori è il BDNF, che è una di queste
molecole proteiche che regolano il funzionamento soprattutto di neuroni dell’ippocampo,
coinvolto nello stress. Nei pazienti depressi sembra che questo sia ridotto, ne venga prodotto di
meno e i neuroni già sottoposti allo stress dall’aumento dei glucocorticoidi risentono della
mancanza di questo fattore, e vedete, un neurone ippocampale ha un certo numero di dendriti, di
spine sui dendriti, zona dove può formare dei contatti con altre cellule, invece in un ipotetico
neurone di un paziente depresso il numero delle ramificazione si è ridotto e il numero delle spine
dove sono possibili dei contatti sinaptici si è ridotto, cioè il neurone si sta atrofizzando, è come se
mancassero degli elementi per farlo vivere in buona salute; l’effetto invece della terapia
antidepressiva è quella di riportare in buona salute il neurone in questione, cioè i dendriti tornano
e essere ben ramificati e ricompaiono delle spine; questo sembrerebbe mediato da fattori di crescita
stile BDNF.
TERAPIA
Quali sono le terapie della depressione? Ci sono terapie di diverso tipo, dalle terapie di tipo
elettroconvulsivo, elettroshock, una terapia molto usata nel passato adesso in disuso, che viene
utilizzata praticamente solo quando i trattamenti farmacologici non sono efficaci. E poi ci sono una
serie di composti che hanno delle azioni molto diverse fra di loro, ma tutti vanno ad agire o sui
sistemi o della serotonina o della noradrenalina. Quindi i neurotrasmettitori che sono alterati nella
depressione sono questi. Questi farmaci sono degli inibitori della MAO (se voi conoscete la via
della sintesi della serotonina sapete che viene sintetizzata e poi degradata dalla MAO; inibendo
questo enzima voi inibite la degradazione della serotonina, quindi ne potenziate l’azione, perché
ne riducete la distruzione. Altri farmaci molto utilizzati sono quelli che inibiscono il reup-take di
queste ammine (una parte del neurotrasmettitore rimane nello spazio presinaptico e può essere
ricaptato dal terminale presinaptico), inibendolo la ricaptazione si aumenta il numero di molecole
di neurotrasmettitore che ritrovano nello spazio presinaptico per legarsi con i recettori, quindi si
potenzia anche in questo caso la trasmissione. Alcuni di questi farmaci sono più o meno selettivi,
per esempio per la serotonina uno che è diventato famoso recentemente è il Prozac (?) .
Adesso abbiamo detto che queste terapie coinvolgono le monoammine, quali sono le vie
aminergiche importanti nel cervello? La serotonina è concentrata soprattutto a livello del nucleo
del rafe; dal nucleo del rafe partono una serie di vie che si diramano a molte strutture del sistema
nervoso: il sistema libico, l’ippocampo, la neocorteccia, lo striato e altre vie vanno a regolare il
funzionamento del cervelletto, mentre delle vie discendenti vanno verso il midollo spinale, quindi
le vie serotinergiche raggiungono tutte le strutture del sistema nervoso e la serotonina ha diversi
recettori che appartengono al gruppo di recettori metabotropi associati a delle G-protein e la loro
azione di solito è legata alla modulazione dell’attività dell’adenilato ciclasi, che è l’enzima che
regola la sintesi dell’AMPc, e quindi tutta la cascata di messaggeri intracellulari legati
all’attivazione della proteina chinasi A. Altrettanto diffuse sono le vie noradrenergiche, che
prendono origine soprattutto dal locus coeruleus, che si trova nel tronco encefalico e da qui
originano delle proiezioni che sono praticamente sovrapponibili a quelle che originano dal nucleo
del rafe per la serotonina, quindi le fibre noradrenergiche raggiungono le strutture del sistema
libico, la neocorteccia, il talamo, il cervelletto, e ci sono delle vie che discendono al midollo
spinale. I recettori a cui si lega la noradrenalina: alcuni sono legati al sistema dell’AMPc altri sono
legati al sistema della fosfolipasi C, dell’acido arachidonico e quindi hanno un’azione che può
essere molto variabile in molte strutture, non solo nel cervelletto, voi vedrete quando studierete il
sistema cardiovascolare quanto sono importanti i recettori della noradrenalina e dell’adrenalina
per il controllo della pressione cardiaca per esempio e della contrattilità del miocardio. Vediamo
più nei dettagli cosa avviene in un terminale da quando il neurotrasmettitore viene sintetizzato,
viene trasportato verso il terminale, le vescicole si fondono, il neurotrasmettitore è liberato, c’è
tutta la componente postsinaptica in cui si va a legare al suo recettore e poi la componenti legate
ad alterazioni della ricaptazione e della degradazione della molecola. I vari farmaci antidepressivi
vanno ad agire in molti di questi punti. La serotonina, come voi sapete, deriva dal triptofano, per
cui se voi andate a bloccare questa via di sintesi verrà a mancare serotonina, mancando serotonina
si potrà avere uno stato di depressione. Altro modo per interferire con il metabolismo della
serotonina è quello di interferire con l’immagazzinamento della molecola all’interno di vescicole
sinaptiche; anche in questo caso se si altera questo meccanismo di immagazzinamento si possono
avere delle crisi di depressione. Le vescicole poi si fondono e il neurotrasmettitore si viene a
trovare nello spazio sinaptico; a questo punto è possibile andare ad agire sui recettori sia pre- che
post-sinaptici (sapete che sul versante presinptico possono esserci degli autorecettori che regolano
a loro volta il rilascio di un neurotrasmettitore. In questo caso i farmaci antidepressivi vanno a
regolare la sensibilità di questi recettori aumentando quindi l’effetto delle molecole della
serotonina sarà potenziato. Poi l’altro punto su cui si può agire può essere l’inibizione della
ricaptazione del neurotrasmettitore, e voi potete avere un neurotrasmettitore che anziché essere
portato nel terminale, resta più a lungo nello spazio sinaptico e ha più tempo di agire con i
recettori postsinaptici. Altro punto di azione dei farmaci antidepressivi sono gli inibitori della
MAO, che riducono la degradazione della serotonina. Il modo di agire di questi farmaci può essere
di due tipi: o si potenzia l’azione oppure si riduce la degradazione. L’effetto finale è lo stesso: il
neurotrasmettitore è più efficace. Situazione analoga è quella che si ha nei terminali
noradrenergici, l’unica cosa che cambia ovviamente è la via di sintesi perché la noradrenalina
deriva dalla tirosina, per cui ci sono tutta una serie di passaggi che possono essere inibiti agendo
su questa via di sintesi (ricordate che da qui derivano anche la dopa e la dopamina, trasmettitori
importanti a livello del sistema motorio, soprattutto dello striato e dei gangli della base. L’L-DOPA
viene utilizzato per la terapia contro il Parkinson, legato a una carenza di dopamina. Anche qui si
hanno gli stessi meccanismi, i farmaci antidepressivi provocano o un aumento del rilascio oppure
ne inibiscono la ricaptazione del trasmettitore. Gran parte di questi meccanismi portano quindi a
un’azione maggiore del neurotrasmettitore sui recettori della membrana post-sinaptica, quindi a
un potenziamento delle vie metaboliche coinvolte in questa trasmissione, che sono principalmente
la via della PKA e poi anche della CAM-K e della PKC. Uno dei problemi di questi farmaci è che
l’azione sui terminali è quasi immediata e si ha un aumento del rilascio del neurotrasmettitore;
però l’efficacia della terapia si manifesta solitamente dopo due o tre settimane, quindi c’è un
periodo di latenza durante il quale la terapia non è efficace. Questo fa sorgere dei dubbi sul fatto
che i meccanismi non siano solo legati a questa azione a breve termine sul rilascio del
neurotrasmettitore, ma che questo aumento di attività dei sistemi per esempio della PKA portino
ad attivare qualcosa che richieda più tempo come l’attivazione dei geni, la regolazione
dell’espressione di alcune molecole: per esempio il sistema dell’AMPc e della PKA agisce
attraverso dei fattori di trascrizione che si chiamano CREB, che sono dei fattori di trascrizione che
regolano la trascrizione di alcuni geni che a loro volta porteranno alla sintesi di alcuna proteine.
Tra i geni del CREB sembra che ci sia quello responsabile della sintesi dei fattori di crescita della
famiglia di BDNF. Quindi, l’effetto protettivo di questi fattori di crescita potrebbe dipendere dal
fatto che l’aumentata presenza del neurotrasmettitore dovuta al trattamento antidepressivo attiva
dei meccanismi di regolazione delle trascrizione genica che potenziano la sintesi di questi fattori
neurotrofici. E infine, volevo ancora ricordarvi una delle ultima ipotesi sulla patogenesi della
depressione, che alla base di essa ci sia una alterazione delle capacita plastiche del sistema nervoso,
in particolare che ci sia una alterazione della neurogenesi a livello di alcune parti dell’ippocampo
(voi sapete che i neuroni sono cellule che non si dividono nell’adulto, ci sono solo eventi molto
limitati e nell’uomo poco dimostrati della moltiplicazione di neuroni a livello del sistema olfattivo
e a livello dei granuli del giro dentato dell’ippocampo: sono gli unici casi di neurogenesi
nell’adulto descritti. Nell’uomo, vi ripeto, non è chiaro se questo sia vero; comunque è possibile
che un disturbo in queste capacità plastiche del sistema nervoso sia alla base di psicotiche gravi
come la depressione, tant’è vero che gli effetti degli antidepressivi sono quelli di potenziare la
formazione di nuove cellule e di nuove connessioni.
FISIOLOGIA

7 NOVEMBRE

VIE CHE PORTANO INFORMAZIONI DALLA PERIFERIA AL MIDOLLO SPINALE

Le vie anatomiche che trasportano le informazioni tattili e propriocettive viaggiano in una parte
del midollo spinale; quelle che trasportano informazioni termiche e dolorifiche in un'altra parte del
midollo spinale. C’è una dicotomia netta tra questi 2 tipi di informazioni che dal punto di vista
clinico ha un’importanza fondamentale. Le vie che trasportano informazioni tattili o propriocettive
entrano nel midollo spinale per esempio dall’emicorpo di destra. salgono attraverso i cordoni
posteriori, viaggiando nel midollo spinale ipsilaterale; si incrociano poi nel lemnisco mediale. Ci
sono 2 lemnischi mediali che si incrociano dopo il bulbo e risalgono verso la corteccia. Le vie
termiche dolorifiche entrano nel midollo spinale, fanno la prima sinapsi coi neuroni dei corni
posteriori, sii incrociano subito nel midollo spinale e risalgono nel midollo spinale controlaterale in
una via nervosa che si chiama fascicolo antero-laterale. Nel midollo spinale c’è un incrociamento
delle informazioni termiche e dolorifiche mentre non c’è un incrociamento di quelle tattili e
propriocettive. La sindrome da emisezione del midollo spinale o SINDROME DI BROWN-
SEQUARD comporta la dissociazione sensoriale. Se si ha un’emisezione del midollo spinale a
sinistra in seguito a trauma, per via dell’incrociamento, si ha un’interruzione delle vie ipsilaterali
tattili e propriocettive; dallo stesso lato della lesione scompare la sensibilità tattile e propriocettiva
mentre non vengono sezionate le vie termiche e dolorifiche che si incrociano subito e si trovano
nell’altra parte del midollo spinale. Quindi dallo stesso lato della gamba sinistra, se la lesione è a
sinistra, le vie termiche e dolorifiche sono intatte. Viceversa nella gamba controlaterale alla lesione.
Questa è la dissociazione sensoriale e conoscere l’incrociamento immediato delle vie termiche e
dolorifiche ha difatto importanza pratica notevole per il medico.

DERMATOMERO

È la zona cutanea innervata da una radice posteriore. In ogni radice post ci sono tante fibre che
provengono da diverse aree cutanee. Perché avviene ciò? I nervi periferici che innervano
determinate aree della cute (area A-B-C) si ri-raggruppano in diversi punti del SNP, come nei
plessi nervosi e cosi ad es. la radice post 3 riceve fibre dal nervo C B e A. Il territorio cutaneo
innervato da questa radice post prende il nome di dermatomero e ci sono tanti dermatomeri
quante sono le radici post del midollo spinale.Importanza pratica: in base a una determinata
sintomatologia in una zona specifica della cute, ad esempio la parte anteriore della coscia possiamo
dire che c’è qualcosa che non va alla radice post di L2. Se il paziente sente una zona di anestesia
nella parte anteriore della coscia,se il territorio corrisponde a qsto territorio di forma
triangolare,sospetteremo che c’è qcosa che nn va in L2. Se il paziente sente una zona di anestesia
subito sopra il ginocchio, parte mediale della coscia, c’è qualcosa che non va rispetto a L3. La
suddivisione dermatomerica permette di mettere relazione un territorio della cute con una radice
post e viceversa. Tutto qsto è valido solo nel midollo spinale. Qsti che vedete sono ancora i
dermatomeri ma visti da un’altra prospettiva che corrisponde alle radici posteriori del mid spin.

NERVO TRIGEMINO

C’è un territorio di innervazione che non dipende dal mid spin. C’è una zona del corpo(il volto)
che è innervata dal trigemino. Il nervo trigemino innerva tutta la parte ant del capo; la parte post e
super è innervata dalla radice cervicale 2. Tutto qllo detto fino ai dermatomeri riguarda solo il mid
spin. Nel caso del trigemino non si parla di una vera organizzazione dermatomerica, ma si parla di
una distribuzione particolare. C’è un’innervazione da parte delle branche del trigemino: oftalmica,
mascellare, mandibolare. Sono qste: la 1, la 2, la 3. Mentre a livello dei nuclei mesencefalici del trig
(SNC) c’è una particolare distribuzione dell’innervazione cutanea detta a bulbo di cipolla, cioè a
cerchi concentrici. Se il paziente sente anestesia in una zona che corrisponde alla seconda branca,
cioè livello del mascellare (sotto il naso, sopra il labbro superiore e parte sup della guancia) ci sarà
qualcosa che non va alla branca mascellare. Se invece non sente stimoli sul naso, labbro sup e inf,
parte sup del mento, questo è un territorio che corrisponde a un’innervazione centrale a livello del
nucleo mesencefalico del trigemino. Per il paziente è meglio avere problemi nella branca periferica
piuttosto che nell’SNC. Questa organizz funzionale ha un risvolto pratico immediato: è possibile in
base a un sintomo in un territorio cutaneo risalire al punto, o la branca periferica del trigemino o i
nuclei centrali, dove c’è la lesione.

TALAMO

E’ suddiviso da punto di vista funzionale in:


• Specifico: si parla cioè di una specifica modalità sensoriale. Ad es il sistema somato-
sensoriale arriva al nucleo ventro-basale del talamo; le vie ottiche passano per il corpo
genicolato laterale; quelle uditive per il corpo genicolato mediale.
• Aspecifico: si intende la parte mediale del talamo. E’ connesso al dolore e al ciclo sonno-
veglia.
• Motorio: connesso col sistema motorio.
• Associativo: connesso con le aree associative.
Nell’ambito di una integrazione delle informazioni sensoriali esiste una vera e propria gerarchia
dei neuroni che si trovano in diversi punti ad es nel talamo,nella corteccia somato-sensoriale
primaria, nelle cortecce associativa (parte post del lobo parietale), nella corteccia somato-sensoriale
primaria. Esiste cioè una gerarchia di integrazione dei segnali: mano a mano che passiamo al
talamo, alla corteccia somato-sensoriale primaria, alle aree associativa i neuroni integrano le info in
maniera sempre più complessa fino ad arrivare ad una integrazione globale che rappresenta
addirittura un comportamento dell’uomo o dell’animale. Le info che provengono dal mid spin e
dal trigemino arrivano al nucleo ventro-basale del talamo. La parte laterale del nucleo riceve info
dal midollo spinale; quella mediale dal trigemino cioè dalla parte ant del capo. Per capire qste cose
è importante capire il concetto di campo recettivo.

IL CAMPO RECETTIVO, nel caso del tatto, è una zona di cute che se stimolata è in grado di
modulare l’attività dal neurone in cui si sta registrando. In un campo recettivo ci sono delle zone
inibitorie,in cui c’è inibizione del neurone (parte periferica del campo) e eccitatorie, in cui c’è
eccitazione del neurone (parte centrale). Qui vedete il complesso ventro-basale del talamo:e’è una
parte mediale..qui c’è la linea mediana..qsto è il talamo di dx,qua ci sarà qllo di sx…qsta è la parte
laterale, qsta la mediale…Per identificare una determinata zona nell’uomo si fa così : si infila un
elettrodo con cui posso registrare l’attività dei singoli neuroni, l’elettrodo farà un certo
percorso(seguite il tratto rosso..);qsto elettrodo compirà invece un percorso di qsto tipo ecc.. Di
ogni cell di cui abbiamo la possibilità di registrare l’attività,quindi il potenziale d’azione,si può
stabilire il campo recettivo. Come si fa? La punta dell’ elettrodo arriva in qsta zona,si stimola la
cute con un sondino e si vede che questa cellula risponde solo quando si tocca la parte sup
dell’arto inf, la coscia. UN’altra cellula,la prima della quinta fila, risponderà solo quando tocco la
spalla,il dorso. Qsto che vedete è il campo recettivo della cell da cui sto registrando. Se l’elettrodo
va giù di qua,nella parte sup.,i campi recettivi sono qui a fianco:qua alla coscia,qua al dorso,al
braccio,al braccio e al polso,al pollice,al pollice e all’indice,alla mano e così via. C’è un ordine nella
distribuzione dei campi recettivi nel talamo; è una distribuzione topografica cioè ordinata.Per
esempio qsta parte qua,la parte più profonda,riceve informazioni dalla mano;qsti neuroni dal
pollice,dalle dita ,da tutta la mano,dall’avambraccio. I neuroni più superficiali invece ricevono
dalle parti più basse. Se vi spostate a vedere i campi recettivi della parte mediale del nucleo
ventro-basale del talamo,vedete che ricevono dal trigemino,cioè da tutto il volto:labbro sup e
inf,dalle zone interne della bocca,dalla lingua ,dalla guancia,ecc.. C’è una distribuzione
ordinata,quindi, delle afferenze delle proiezioni da parte della superficie corporea fino al talamo. Il
nucleo ventro-basale laterale riceve info da tutto il corpo;quello mediale le riceve dal
trigemino,dalla parte anteriore del capo(volto). Questa distribuzione topografica è detta
distribuzione SOMATOTOPICA: c’è una distribuzione ordinata delle diverse parti del corpo a
livello di una struttura del SNC.Si parla di distribuzione somatotopica quando si tratta di superfici
del corpo. Quando si parla di sist. visivo c’è invece una distribuzione RETINOTOPICA a livello
della corteccia visiva: ogni parte della retina proietta esattamente a una parte specifica della
corteccia visiva. Tutti gli esperimenti sono stati fatti sugli animali.
Vediamo un esperimento classico sulla scimmia(1952).Nella scimmia la rappresentazione della
mano è norme rispetto a qlla del tronco; la rappresentazione del volto è enorme rispetto a quella
di tutto il resto del corpo: non c’è una rappresentazione del corpo che è proporzionata all’altezza di
quella parte de corpo.
Dal punto di vista evoluzionistico qsta è la rappresentazione nel talamo della superficie corporea
nel roditore,nel gatto,nella scimmia. Vedete che gran parte della rappresentazione nel roditore è
qlla del volto.Man mano che si procede nella scala filogenetica diminuisce la rappresentazione del
volto e aumenta quella delle mani. Ad es. nella scimmia è più rappresentata la mano rispetto ad
altro. Perché? Ciò riflette l’esplorazione del mondo esterno. Nell’uomo si ha la massima
rappresentazione della mano perché noi esploriamo con la mano, con le dita,ma soprattutto coi
polpastrelli. I polpastrelli dell’uomo hanno una superficie piccolissima rispetto al torace e al
tronco, ma a livello centrale hanno una rappresentazione molto maggiore rispetto a tronco e
torace. Qual è il concetto importante? La rappres del corpo a livello di SNC non dipende dalla
superficie cutanea ma dalla densità dei recettori nell’ambito di qlla parte del corpo. A livello del
torace e della schiena ci sono pochissimi recettori che mandano informazioni al talamo e poi alla
corteccia rispetto a quelli presenti sulla superficie cutanea dei polpastrelli. Il talamo proietta
all’area somato-sensoriale ( la parte dietro la scissura primaria,nel solco centrale:si chiama infatti
giro post –primario) o S1, dove c’è una rappresentazione della superficie del corpo che viene
definita HOMUNCULUS SOMESTETICO: ha una rappresentazione sproporzionata. Qsta è la
sezione frontale del cervello a livello di S1 :qsto è l’emisfero di sx visto dall’avanti. C’è una grande
rappresentazione di mano e labbra, molto meno del tronco della schiena,della spalla.C’è la
rappresentazione dei genitali nella parte mediale interna dell’emisfero. L’homunculus rappresenta
quali e quanti sono i neuroni che ricevono info da una determinata parte della cute. Per es. tutti
qsti neuroni ricevono dalle labbra;qsti dalla mano,mentre pochissimi,vedete,ricevono dalla spalla
anche se una superficie maggiore delle dita. Quindi la rappresentazione dipende non dalla
grandezza della parte del corpo ma dalla densità dei recettori in qlla parte. In qst’ altra
rappresentazione dell’homunculus si vede meglio la sproporzione: la mano e la parte inf del volto
sono ampiamente rappresentati rispetto al torace e alla schiena.
Se registro campi recettivi a livello delle diverse parti dell’area somato-sensoriale primaria, si vede
che i campi recettivi variano di dimensioni a seconda della parte del corpo in cui sono, cioè a
seconda di dove si trova il campo recettivo. Ad es sui polpastrelli sono piccolissimi. Se registro
l’attività di neuroni del talamo o di S1, i campi recettivi di qsti neuroni che ricevono info dalla
punta delle dita sono piccolissimi, anche nel pollice di soli 2,3,4,5 mm, cioè la cell viene eccitata o
inibita stimolando una zona piccolissima della cute con un sondino. In senso
prossimale(polso,spalla,torace) i c.r.aumentano di dimensioni. Sul torace,se registro l’attività di
neuroni che sono in S1 e ricevono da qsta area cutanea vedo che sono enormi: vuol dire che
l’attività delle cell da cui stiamo registrando è modulata se tocco una superficie amplissima.
Procedendo in senso distale-prossimale la dimensione dei c.r. aumenta. Il significato della
dimensione dei c.r. è importante sia dal punto di vista della vita di relazione sia dal punto di vista
clinico. Il fatto di avere c.r piccoli nelle zone con cui esploriamo(polpastrelli) e più grandi nelle
zone con cui non esploriamo si spiega con l’ ACUITA’ TATTILE,la capacità di discriminare tra 2
stimoli. Il compasso è un test clinico che si fa in neurologia. Ad es.quando si ha una lesione al
S.N.C , può diminuire l’acuità tattile(nell’acuità visiva non si parla di 2 punte come nel compasso
ma di 2 spot luminosi). Se prendo un compasso, lo chiudo in modo che le 2 punte siano distanti
solo 2 mm e lo appoggio sul polpastrello delle dita, in un soggetto sano nn c’è problema a
discriminare le due punte. Mantenendo qsta apertura,procedendo in senso prossimale il sogg sente
una punta sola e allora devo aprire di più il compasso. Per es. al polso il compasso deve essere
aperto di 1-2 cm; se è aperto a 0,5 cm il sogg sente una sola punta . Per cui in senso prossimale
bisogna aprire sempre di più il compasso. Per sentire le 2 punte sulla schiena il compasso deve
essere aperto fino a 7 cm. C’è un’altissima acuità tattile a livello delle parti distali e una bassissima
acuità tattile a livello delle parti più prossimali(spalla, schiena). L’acuità tattile è la distanza che le
due punte devono avere una dall’altra per sentirle entrambe. Qsta qua è l’acuità tattile su diverse
parti del corpo e qsta qua è la distanza che devono avere le 2 punte per sentirle entrambe. Sui
polpastrelli siamo al di sotto dei 10 mm;sulla schiena,torace,parte anteriore coscia bisogna aprire
fino a 7 cm. Le zone della cute con la più alta acuità tattile sono qlle con cui esploriamo
l’ambiente. Ma perché allora l’ acuità tattile della lingua e della zona periorale è altissima, come nei
polpastrelli? Nn si sa,forse in qsta zona è rimasta un’alta capacità discriminativa connessa col
comportamento animale.
Maggiore è la densità dei recettori di una parte del corpo, maggiore è la rappresentazione nel
S.N.C;minori sono i campi recettivi di quei neuroni, maggiore è l’acuità tattile. Qualsiasi lesione
del S.N.P o del S.N.C che interferisce con le vie che portano qste informazioni tattili causa un
deficit nella discriminazione tra due punti, cioè ridotta acuità tattile:lesione al nervo periferico o ai
corni post. In seguito di lesione di qste vie ai polpastrelli è necessario aprire il compasso anche fino
a 3 cm perché l’acuità tattile si è abbassata. Lo scopo della lesione è capire come avviene
l’integrezione nelle aree associative. S1 nn è la stazione di arrivo.Ci sono aree associative in cui
diversi tipi di integrazione vengono elaborati in modo sempre più complesso: diversi segnali
sono associati uno con l’altro. Nel sist somato-sensoriale esistono diverse aree associative. S1 si
trova nella parte anteriore del lobo parietale. Tutto il lobo parietale posteriore è occupato da 2
grandi aree associative, dall’area 5 e 7 di Brodmann. In effetti nell’ambito di S1 esistono 3 o 4
homuncoli, cioè 3 o 4 rappresentazioni della superficie corporea. Finora il c. r. riguarda la
superficie cutanea(zona di cute che stimolata è in grado di ritrovare l’attività del neurone da cui
registro). Registrando da neuroni al confine tra S1 e l’area associativa 5, vedo che l’attività di
queste cell è maggiore quando vengono manipolate delle forme con spigoli, mentre la loro attività
è silente quando l’oggetto è rotondo. Qsta è l’acuità;vedete dei picchi: se le palline sono in alto la
cell è attiva;se sono più basse è inattiva. In qsto caso avviene il contrario: il neurone è attivo
quando ho una palla o un cilindro,mentre nno c’è attività quando l’oggetto è appuntito. Questi
neuroni rispondono selettivamente a delle forme. Le cose cambiano ancora se considero neuroni
dell’area 5 o in un’area associativa parietale: si passa da neuroni con campo recettivo cutaneo ad
altri neuroni con campi recettivi molto complessi. Nell’esperimento sulla scimmia questo neurone
è attivato solo quando la scimmia compie un certo movimento. Non si parla più di campo recettivo
semplice (cioè caratterizzato da una zona di cute), ma si parla di campo recettivo complesso,
caratterizzato dall’associazione di movimenti di diverse parti del corpo. A livello del lobo parietale
posteriore c’è la convergenza polimodale o polisensoriale: differenti segnali provenienti dal sist
uditivo, dal sist sensitivo, dalla cute convergono sugli stessi neuroni, i quali sono attivati solo
quando il sogg ha una certa posizione,un certo pattern. Ad es questo neurone è attivato solo
quando tocco una parte del gomito e contemporaneamente c’è uno stimolo visivo (banana per la
scimmia) oppure quando si stimola contemporaneamente qsta zona della cute e gli stimoli visivi si
avvicinano a qsta zona oppure un altro neurone viene attivato solo quando contemporaneamente
stimolo una parte del gomito, avvicino gli stimoli visivi verso quella parte del gomito e il braccio si
muove verso questa parte. Quindi il campo recettivo complesso consiste nell’attivazione di un
neurone quando più stimoli vengono applicati. Questi neuroni sono coinvolti nella reazione di
attenzione verso lo stimolo alimentare che permette alla scimmia di nutrirsi. Si vede che a mano a
mano aumenta il sist di integrazione nel sist nervoso centrale. Queste rappresentazioni, gli
omuncoli, non sono statiche ma plastiche, possono cioè modificarsi a seguito di certe
situazioni,come le amputazioni. Se a un soggetto viene amputata la mano dx, cosa succede alla
rappresentazione della mano dx nell’emisfero sx, nell’area somato-sensoriale? Se viene amputato il
terzo dito, a livello di S1 avviene una riorganizzazione di tutte le aree contigue alla parte del corpo
amputata, cioè il secondo e quarto dito e il palmo della mano. La rappr del secondo dito si espande
e occupa quella del terzo e così per il quarto dito e il palmo della mano. Quando si ha una
soppressione dei segnale d’ingresso all’area S1 le aree contigue si riorganizzano ed espandono
sulla zone che rappresentava la parte amputata. Questa riorganizzazione avviene in pochi
secondi(ci sono vie nervose silenti che diventano attive) e dipende dall’età (molto pronunciata
nell’età dello sviluppo). Se vengono iperstimolate le dita (violinisti,dattilografe) si ha una plasticità
in senso opposto: l’iperstimolazione del secondo e terzo dito determina un aumento della loro
rappresentazione a livello dell’area somatosensoriale primaria, cioè S1.

La sindrome dell’arto fantasma avviene nell’80-85% dei soggetti mutilati: essi riferiscono di sentire
ancora l’arto anche quando nn c’è più. La tipica situazione è il dolore all’arto fantasma. Il soggetto
può anche sentire l’arto che si muove oppure dei formicolii alla mano inesistente. Se viene
amputato l’arto super sx con l’elettromagnetoencefalografia è possibile visualizzare l’attività
elettrica celebrale. Si vede una rappres della mano, del volto, dell’arto superiore dx, nell’emisfero
di sx che riceve dal lato dx.
Nell’emisfero di dx non c’è più l’arto superiore sx; tutta la parte della mano è rimpiazzata dalla
rappresentazione del volto. Quando il sogg viene stimolato su certe parti del volto, queste che ora
a livello di S1 non sono più nella loro zona ma su quella della mano producono delle sensazioni
sulla mano che non esiste più. Se stimolo la guancia il sogg sente di toccarsi il pollice; se stimolo il
labbro super sente di toccarsi l’indice; se stimolo l’inferiore il palmo. La percezione di un arto nello
spazio non dipende dall0’arto stesso ma è presente solo a livello celebrale. Anche in assenza di una
parte del corpo è possibile avere esattamente le stesse sensazioni. Tutta l’integrazione nervosa a
livello delle aree associative è quella fondamentale per la ricerca delle percezioni.
LEZIONE DEL 10/11/03
Benedetti

DOLORE

• Partiamo dalla definizione di dolore in senso classico, dal punto di vista fisiologico:il dolore
è una sensazione che ha un connotato negativo (vedremo che ci sono anche sensazioni con un
connotato positivo), cioè l’organismo, umano o animale che sia, cerca di evitare, sfuggire dallo
stimolo nocivo nocicettivo; al contrario di altri stimoli percepiti come positivi che stimolano i
cosiddetti centri del piacere e quindi l’organismo cerca di avvicinarsi a questi stimoli.
[Ci sono sensazioni con connotato positivo e con connotato positivo]
Il dolore ha un’importanza fondamentale per la sopravvivenza: senza dolore non sarebbe possibile
sopravvivere, sicuramente non sarebbe possibile arrivare fino all’età adulta, basti pensare che se si
appoggia una mano su un fornello acceso e non si sente dolore ci si può bruciare gravemente e così
via (l’esempio tipico è una rara neuropatia caratteristica in cui una neuropatia genetica da origine a
una condizione, a una sintomatologia che va sotto il nome di INSENSIBILITA’ CONGENITA AL
DOLORE: neuropatia in cui c’è una degenerazione delle fibre che convogliano al SNC le
informazioni dolorifiche; raramente i bambini che ne soffrono arrivano all’età adulta perché non
riconoscono gli stimoli dannosi e c’è per esempio un fenomeno che ancora una volta fa capire
come sia importante il dolore: AUTOMUTILAZIONE ,i bambini non sentono dolore, cominciano a
mangiarsi le unghie, poi cominciano a mangiarsi i polpastrelli, le dita, la mano, ecc. senza sentire
dolore).
[Il dolore è una condizione fondamentale per la sopravvivenza perché è una condizione che serve
ad evitare uno stimolo nocivo, termico, meccanico, ecc.]
Questo è un dolore che rientra tipicamente nella fisiologia, cioè nelle funzioni fisiologiche
dell’organismo: a stimolo nocicettivo sulla mano si ha ad es. una flessione del braccio che serve
per allontanarsi dallo stimolo, quindi il dolore è fondamentale per la vita di relazione.
• A un certo momento però il dolore perde il suo significato induttivo, cioè di difesa dagli
stimoli nocivi che si trovano nell’ ambiente esterno e diviene un dolore che va ,in senso lato,
generale ,sotto il nome di DOLORE CRONICO : in certe situazioni anche in assenza di uno
stimolo dannoso, insorge questo dolore che in un certo modo è connesso all’attivazione di
determinati centri che si trovano nel SNC. In questo caso il dolore perde il significato di
campanello d’allarme, di difesa. Il dolore cronico è quello che richiede un trattamento medico ed è
un vero e proprio meccanismo di memoria in cui uno stimolo nocivo produce dolore e questo
dolore produce delle modificazioni nel SNC che poi vengono immagazzinate in un ricordo ,ad es.
visivo, sia nel cervello che nel midollo spinale e permangono anche se si leva poi lo stimolo
dannoso. Si è visto che i meccanismi che stanno alla base della cronicizzazione del dolore sono
uguali a quelli della memoria che avvengono a livello dell’ippocampo.
[Il passaggio dal dolore acuto a cronico è un meccanismo fondamentalmente mnemonico, la
percezione dolorifica rimane nel SNC, dove lo stimolo modifica certi circuiti]

Dal punto di vista pratico, sia neurofisiologico che chimico ci sono 2 tipi di dolore che si basano
fondamentalmente sul luogo di insorgenza del dolore:
1)DOLORE NOCICETTIVO e 2)DOLORE NEUROPATICO. 1) Qualsiasi situazione, qualsiasi
danno tissutale che stimola i recettori : nocicettori ,che sono le terminazioni libere ,nervose, nei
neuroni sensitivi primari. Dolore che insorge in seguito a un danno (insulto termico, meccanico,
ecc.) tissutale che fa sviluppare meccanismi, come ad es. la vasodilatazione, il rilascio di
prostaglandine, istamina dai mastociti, ecc. ,che stimolano le terminazioni libere che sono i classici
nocicettori sensibili alle tipiche sostanze rilasciate nel tessuto danneggiato.
2)Deriva esclusivamente da una lesione (ad es. taglio di un nervo, tumore che distrugge una parte
del cervello o comunque da un’alterazione in generale (es. infiammazione del SNC) che colpisce
direttamente il SNC (es. nervo periferico, midollo spinale) .Esempio caratteristico è il cosiddetto
DOLORE CENTRALE : dolore a insorgenza nel SNC, tipico (90% dei casi) in seguito ad emorragia
nel talamo.
I 2tipi di dolore non vengono percepiti in modo simile, dal punto di vista diagnostico e terapeutico
è importante suddividerli, e ciò è possibile anche in base a una semplice visita ambulatoriale.

• C’è una differenza profondissima tra nocicezione e dolore : nocicezione = passaggio delle
informazioni dalla periferia al SNC: tutti gli eventi fisiologici, organici che attivano i nocicettori, la
conduzione lungo il fascicolo antromolaterale del mid. spinale, ecc., cioè tutti quegli eventi
fisiologici che avvengono nel SNC; dolore = esperienza globale del dolore, molto + complessa che
coinvolge tanti fattori che influenzano la nocicezione, per es. è sufficiente essere distratti perché il
dolore possa essere modificato in qualche modo, ci sono dei meccanismi neurofisiologici alla base
di questo. La differenza tra nocicez. e dolore è un esempio tipico della fisiologia oggettiva e
soggettiva (il dolore è un’esperienza sia oggettiva che soggettiva, perché coinvolge anche tutta la
componente privata, psicologica dell ‘individuo, anche se si cominciano a capire i meccanismi
fisiologici di quest’ultima ).
• Ci sono diverse qualità (riguardano una singola modalità, ad es. il sistema visivo è una
modalità che ha diverse qualità: i colori )anche per il dolore: VISCERALE, il dolore proviene dai
visceri (tutti gli organi interni) e gioca un ruolo fondamentale per i fenomeni che avvengono
all’interno dell’organismo, per es.la colite spastica, le contrazioni dell’intestino, ecc. SOMATICO,
proviene dalle parti superficiali dell’organismo ,superficiali in senso stretto : cute e somatico
profondo da non confondere col viscerale perché per dolore somatico profondo si intendono il
tessuto connettivo, le ossa ,i muscoli e le articolazioni, quindi in generale l’apparato muscolo
scheletrico: tipici sono il crampo muscolare o l’artrite. Il dolore cutaneo ha una caratteristica
fondamentale : si può suddividere in 1)dolore iniziale o primo dolore (ben circoscritto) e 2) dolore
iterativo o secondo dolore (sordo, non localizzato, tardivo). Se si prende uno spillo e ci si punge
un polpastrello si provano tipicamente 2sensazioni dolorifiche :la prima sensazione è il primo
dolore, cioè un senso di puntura ben localizzato, con una certa intensità, ma soprattutto ben
localizzato nel punto colpito dallo spillo; il dolore tardivo compare dopo 1-2-3 sec. ed è un dolore
non ben localizzato, sordo, diffuso, irradiato a una zona molto più ampia ,ad es. tutto il
polpastrello oppure tutto il dito se si è colpito forte con lo spillo.
• Questo avviene perché esistono 2tipi di fibre che producono il dolore:1)FIBRE A LENTA
VELOCITA’ DI CONDUZIONE (C, amieliniche) responsabili del secondo dolore 2)FIBRE A
ALTA VELOCITA’ DI CONDUZIONE (A mieliniche responsabili del primo dolore. In un
nervo ci sono sia le fibre C e le fibre A . In determinate neuropatie periferiche si ha una
degenerazione selettiva dell’uno o dell’altro tipo di fibre e quindi compare solo il primo dolore o
solo il secondo.
• Ci sono fondamentalmente 3teorie tutt’oggi dibattute che cercano di spiegare come
avvenga selettivamente la percezione dolorifica: 1) TEORIA DELL’INTENSITA’: stimoli ad alta
intensità possono provocare dolore quando vengono stimolati diversi tipi di recettori
(termocettori, meccanorecettori, chemorecettori). Esistono degli stimoli a diversa intensità che sono
in grado di attivare diversi tipi di recettori, cioè non esistono nocicettori specifici, ma uno stimolo
che è termico ad es. a 40° che viene percepito come caldo, a un certo momento se si aumenta la
temperatura fino a 45°circa (è la soglia del dolore), il termorecettore veicola un’informazione
nocicettiva; lo stesso vale per i meccanorecettori; se si preme sulla cute piano piano dapprima si
sente uno stimolo tattile, se si aumenta la pressione a un certo momento compare dolore.2)
TEORIA DEL MODELLO :esiste un pattern di scarica ,un modello, dei diversi tipi di recettore e
questo è collegato con la percezione dolorifica. Ad es se si ha una frequenza costante di 30 Hertz
per un termocettore si ha sensazione di caldo, quando compare una frequenza non più costante ma
si ha una scarica di qualunque tipo (scarica-scarica; oscillazioni di scarica ) quella è
un’informazione di per sé dolorifica. 3)TEORIA DELLA SPECIFICITA’: è un po’ il contrario di
quella dell’intensità, però si è visto che valgono tutte e due. Dice che esistono dei nocicettori
specifici e solo quando si stimolano quelli ,si ha una sensazione dolorifica. Questi recettori sono
stati trovati e sono le terminazioni libere, cioè i classici recettori del dolore, i nocicettori. Una teoria
non esclude l’altra, si è visto che ci sono nocicettori specifici e la loro stimolazione evoca dolore,
ma ci sono anche sensazioni dolorifiche quando si aumenta l’intensità dello stimolo su un
termocettore, su un meccanorecettore, su un chemocettore, quindi la nocicezione e il dolore
generale è un meccanismo molto complesso ,in questo caso dal punto di vista periferico, e diversi
fattori sono coinvolti.
Una caratteristica fondamentale è che esiste un tipo particolare di organizzazione per quanto
riguarda le fibre afferenti primarie (A C): i neuroni sensitivi primari possono essere in relazione
con diverse parti del corpo, tipicamente sono in relazione con una parte della cute (c’è una
biforcazione) ma anche con un viscere per es.; cioè uno stimolo dolorifico che insorge a livello di
un viscere attiva gli stessi neuroni di uno stimolo che insorge a livello cutaneo. Può anche
succedere che invece della biforcazione ci siano 2 cellule ,una che innerva cute e un’altra che
innerva un viscere e queste 2cellule convergono sullo stesso o sugli stessi neuroni .Abbiamo
quindi 2 modalità. Questo è un tipo di organizzazione periferica delle fibre afferenti che
producono il dolore che da origine a quel concetto importantissimo di DOLORE RIFERITO :una
patologia che colpisce un organo profondo viene riferita spesso a una parte della cute (tipico es: il
dolore alla spalla , ovviamente a meno che non ci siano una patologia alla spalla, è dovuto a
un’alterazione a livello del diaframma ipsilaterale, infatti tipicamente tutti i tumori che invadono
la pleura basale e quindi il diaframma ,producono dolore e questo si sente sulla spalla perché c’è
convergenza delle informazioni sugli stessi neuroni da parte di alcuni visceri e da parte di alcune
parti della cute. Il dolore cardiaco ad es ,l’angina pectoris, da un tipico dolore recordiale nella zona
subito al davanti del cuore ,alla spalla e al braccio sinistro).Alcuni dolori corrispondono come zona
organo-cute, ad es il fegato, i testicoli si irradiano nella pelvi,ecc.
Lezione di FISIOLOGIA - 12 novembre 2003

Oggi vediamo cosa succede nel midollo spinale. C’è qualcosa di importante da dire. Tutti gli
stimoli nocivi che attivano le fibre afferenti primarie quindi fibre C e fibre A delta,no? Gli stimoli
dolorifici attivano le fibre A delta e poi C, neuroni sensitivi secondari che hanno una relazione con
quasi tutti i sistemi, centri cardiovascolari, centri respiratori, p. arteriosa, vasi, sistema endocrino.
Quindi quando vengono stim queste fibre hanno delle risp di percezione dolorifica dovute
proprio alla connessione tra queste fibre afferenti e il nucleo di questi centri. Praticamente tutto è
connesso alle vie di questi centri.
SCHEMA: vi fa vedere che tipi di connessione esistono fra fibre che cond. Informazione dolorifiche
e i diversi sistemi che si trovano nel sist nervoso centrale. Ovviamente questo è importantissimo
dal p di vista medico perché ogni stimolo dolorifico altera determinati parametri fisiologici. Anzi
sarebbe meglio dire che altera tutti i parametri fisiologici, visto che le connessioni sono
praticamente con tutto. Allora, sommariamente anche se questa suddivisione è molto didattica, per
il fatto che un tipo di risposta può sempre essere sovrapposta ad un’altra. Didatticamente si usa
dividere in 4 parti, vedete qui:
• RISP. LOCALI
• RISP RIFLESSE VEGETATIVE SEGMENTARIE, cosa vuol dire? Che prendono contatto con
differenti segmenti del midollo spinale. Sono risp che avvengono a diversi livelli nel mid.
Spinale.
• RISP. VEGETATIVE SOVRASEGMENTARIE al di sopra dei segmenti del mid. Spinale
• RISP. CORTICALI
Vediamo in dettaglio:
Non mi soffermo sulle locali, sono quelle di cui abbiamo parlato ieri e nei giorni precedenti,
coinvolte nella liberazione di sostanze (istamina) che stimolano i nocicettori, stimolazione e
sensitizzazione di nocicettori, etc. Perché si chiamano locali? Perché localizzate solo alla parte del
dolore.

Risp. Segmentarie: cosa s’intende?


Qui ci sono tre esempi in cui le risp sono riflesse, quindi c’è un riflesso che avete fatto con Strata,
cioè c’è una via efferente, afferente, centro riflesso, e una via efferente. Se consideriamo una
situazione molto pratica, per es. un’incisione chirurgica in cui c’è stimolo nocivo, non è altro che
un insulto meccanico che abbiamo visto.Cosa determina? Attivazione fibre A delta e C, le quali
producono una connessione con i motoneuroni e la contrazione della muscolatura della parete
addominale, spasmo muscolare.
2° es.: La stimolazione delle f. A delta e C è connessa con il sist. Nervoso vegetativo( che faremo
poi), che va ad innervare i vasi. Cosa produce? Prod. ad es. vaso spasmo, costrizione dei vasi.
3° es.: Attivazione f. A delta e C produce sempre tramite riflesso, quello che va sotto al nome di
ileodinamico o ileoparalitico. Ileodinamico, vuol dire che si ha un aumento della motilità,
paralitico che si ha blocco motilità intestinale.
Il concetto fondamentale è che l’attivazione di fibre A delta e C conduce da una parte a dolore,
d’altra parte ci sono risp collaterali che sono connesse con tante cose, tanti sistemi e possono
provocare appunto spasmi, vasospasmi, spasmi alla muscolatura liscia vasale.
Per risp segmentarie s’intende che possono essere:
-CUTANEOSOMATICHE
-SOMATOSOMATICHE
-VISCEROSOMATICHE
Vi ripeto che quando si parla di risp per es cutaneosomatiche ci si riferisce ad un riflesso in cui lo
stimolo è cutaneo e la risposta è somatica.”cutaneo” vuol dire che è afferente, “somatico” efferente.
Qui vediamo altri esempi a livello di lesioni muscolo-scheletriche, a livello gabbia toracica, etc.
Ci sono anche risp non più somatiche ma viscerali vasi, intestino. Queste sono:
-CUTANEOVISCERALI
-SOMAOVISCERALI
-VISCEROVISCERALI

Risposte soprasegmentarie invece


Vuol dire “sopra spinali”. Per es, risp neuroendocrina: si può avere un aumento di ormoni
anabolizzanti, tipico è il cortisolo, ormone dello stress. Le vie afferenti nocicettive sono connesse
all’ipofisi anteriore che secerne ACHT che stimola la produzione di cortisolo. Anche altre cose,
attivazione dei centri respiratori, cardiovascolari e così via.

Risposte corticali
In genere si intende la sfera psichica, la percezione del dolore stessa, è chiaro, poi ansia, paura.
Risp. Motoria volontaria, cioè assumere una determinata posizione a scopo antalgico.

La differenza fondamentale fra risp locali e segmentarie, soprasegmentarie da una parte e corticali
dall’altra è che le corticali sono coscienti, mentre tutte le altre sono a livello incosciente.
In pratica il concetto fondamentale è che oltre a chi porta l’informazione dolorifica alla corteccia
cerebrale, ci sono tante collaterali, tutte fibre afferenti che sono connesse con diversi centri e
producono diversi effetti. Questi effetti sono molto impotranti perché permettono di valutare la
risp ad un determinato stimolo dolorifico.Per soggetti che comunicano il medico fa riferimento su
quanto detto dal paziente. Per soggetti che non possono comunicare, perché affetti per es da
demenza, permangono tutte le risp segmentarie ed esistono veri indicatori fisiologici che sono
quelli visti finora.
In seguito a stimolo dolorifico aumenta la p arteriosa, frequenza cardiaca si modifica, frequenza
respiratoria….(non li vediamo tutti!!)
Tutte queste modificazioni vengono dette INDICATORI FISIOLOGICI del dolore perché possono
essere misurati e analizzati come alterati.
Non esiste un patter di risp costante in tutti i soggetti e non si sa bene il perché. Perché ci sono
differenze culturali e genetiche. Esiste un PATTERN INDIVIDUALE per il, dolore, quindi la risp al
dolore varia da soggetto a soggetto. Ci sono studi su gemelli omozigoti con risp a stimoli dolorifici
simili, o studi su soggetti con pattern particolari perché hanno vissuto in periodi di guerra, in
Israele e mostrano diverse risp al dolore. Giocano molti fattori: genetici e culturali.

Allora, detto questo, non vi sto a ridire tutta la pappardella delle vie ascendenti (già viste). Tutti i
centri coinvolti nel cervello sono dispersi ovunque nel cervello appunto. Se dovessimo vedere, per
ogni stimolo si attivano tante regioni cerebrali. Per semplificare le cose si è suddiviso in un
SISTEMA DOLORE MEDIALE e SIST DOLORE LATERALE. Fra i due esistono notevoli
differenze. Informazioni vanno sul midollo spinale e arrivano ovunque, talamo, ipotalamo, insula,
etc. E’ più semplice di quanto sembra.

SIST MEDIALE è fondamentalmente il sistema libico e si chiama così perché passa dai nuclei
mediali del talamo. Avevo detto che avremmo parlato del talamo mediale e ci torneremo parlando
del dolore, è fondamentalmente costituito da nuclei intralaminari. (ci torneremo anche per il ciclo
sonno-veglia) Particolare importanza ha ACC (CORTECCIA CEREBRALE ANTERIORE). ACC è
una delle zone più importanti del sist mediale del dolore.

SIST LATERALE passa dai nuclei vasali. Va a finire su S1 cioè CORTECCIA


SOMATOSENSORIALE PRIMARIA.

Perché si è suddiviso? Lo vediamo subito:


Le funzioni sono completamente diverse. Ci sono 2 grosse componenti connesse alla percezione
dolorifica:
COMP SENSORIALE DISCRIMINATIVA e COMPONENTE EMOTIVA AFFETTIVA.
Cosa vuol dire? Nella sensoriale discriminativi, se applico ad es uno stimolo sul dorso della mano
sinistra, voi siete in grado di dire che lo stimolo è sul dorso della mano sinistra a questa
componente.
E’ responsabile della localizzazione, dell’intensità e durata. Il responsabile di questa componente è
il sistema laterale che va alla corteccia somato sensoriale primaria.
Il sistema mediale è invece responsabile della componente affettiva-emotiva. Dà al dolore quel
connotato negativo, senso di spiacevolezza, sensazione di sofferenza. Per esempio: ci sono lesioni
selettive o del sistema mediale o del sistema laterale anche se è molto difficile una lesione pura, e
lo vedrete. In genere sono coinvolte S1 e ACC. Dicevo, ci sono pazienti con lesione ACC e sono
caratterizzati dal fatto che sono in grado di dire dov’è lo stimolo, quanto è intenso, e quanto dura
perché S1 è intatta, però non danno connotato negativo proprio per la lesione ACC. Un paziente
di questo tipo dice: “Si, io sento come, dove ma potete aumentare l’intensità dello stimolo perché
non mi dà nessun fastidio”. Scompare la reazione emotiva che rende spiacevole. Al contrario, una
lesione laterale S1 dà un soggetto che sente solo una sensazione spiacevole, ma non sa localizzarla,
dirne l’intensità e la durata. E’ difficile per noi immaginare qualcosa del genere.

DOMANDA STUDENTE NON CAPISCO


RISPOSTA: Lesione ACC tipicamente non riconosce lo stimolo dolorifico però poi impara. Per
rispondere, il soggetto dice “si, questo provoca dolore” ma non ha riflesso di flessione.

DOMANDA NON CAPISCO


RISP: lo stimolo che in genere determina flessione è stile scossa elettrica. In pratica non esiste
dicotomia netta fra componente discriminatoria e affettiva, emotiva.

DOMANDA: Un dolore non fisico produce la stessa cosa?


RISP: La risp è sì. ACC è coinvolta con un connotato negativo in diverse situazioni. Per es, se vi
faccio vedere un filmato di uno sgozzamento, provoco sensazione sgradevole, di disgusto. Se
vedessimo con un esame detto Tomografia ad emissione di positroni, durante la visione dello
sgozzamento noteremmo attivazione di ACC: Anche se odorate qualcosa di cattivo si attiva ACC,
di buono non si attiva ACC:

DOMANDA
RISPOSTA: la memoria gioca un ruolo fondamentale. Se guardiamo sgozzamento e
contemporaneamente vediamo quali aree si attivano la memoria non è per niente implicata. Nel
caso di immaginarsi uno scempio, sì! In questo caso ACC si attiva.

DOMANDA
RISP: non è così facile testare questo in pazienti con lesione solo di ACC. Non ci sono molti
pazienti con lesione solo a questo livello, quindi non si sa se durante il ricordo c’è una sensazione
spiacevole oppure no. Una lesione solo qui vuol dire avere un’emorragia solo in questa zona. E’
difficile, capisce?

DOMANDA: La lesione specifica di ACC può essere usata come terapia del dolore?
RISPOSTA: si è provato, esiste un intervento chirurgico usato in psicochirurgia,cingolotomia,. I
risultati ci sono nell’immediato ma poi il dolore è tornato proprio perché ci sono tante zone
coinvolte e non è suff ledere solo la zona specifica.

Vi faccio vedere cosa succede a S1: questa è la situazione in cui si voleva vedere cosa succede nel
caso di ipnosi, analgesia da ipnosi.
Questa è la proiezione di S1 e questa di ACC prima dell’ipnosi, vedete l’attivazione del sistema
mediale e laterale. Il soggetto è sottoposto ad ipnosi, in S1 cosa succede? Non si modifica niente
mentre ACC è diverso, non è più attiva. Succede anche con molti farmaci, es morfina. Durante il
trattamento ipnotico quello che succede non è tanto la riduzione dell’intensità del dolore quanto
l’inibizione della sfera emotiva del dolore. Infatti il soggetto sotto ipnosi dice che sente uguale
intensità, sa dire dove e quanto dura però non gli dà fastidio. Molto importante dal punto di vista
neuropsicofarmacologico perché molti farmaci agiscono proprio su componente affettive, emotiva,
sul sist libico.

DOMANDA:
RISPOSTA: ne parliamo dopo perché non la farete, se lei vuole. Forse dagli psichiatri vi verrà detto
qualcosa sull’ipnosi che consiste fondamentalmente nella suggestione verbale. Ripetere più volte, è
simile all’effetto placebo (dopo domani). Si dice “vi passerà il dolore”

Altra cosa importante da dire: fattori psicologici servono molto nella percezione dolorifica. Per es:
al soggetto si dice che fra qualche secondo gli arriverà uno stimolo dolorifico. Praticamente le
stesse aree viste adesso si attivano anche nella fase anticipatoria dello stimolo. Questo fenomeno è
connesso con l’ansia anticipoatoria. E’ suff dire che lo stimolo sta per arrivare perché si attivino
quasi le stesse aree.

FINITA LA CASSETTA mentre commenta un’immagine sull’anticipazione dello stimolo.

Perché vi faccio vedere questo? Perché questo ancora una volta fa capire fa capire il ruolo dei
fattori psicologici. Speso no è necessaria la presenza dello stimolo dolorifico per attivare
determinate aree cerebrali; è suff una suggestione verbale che mette il soggetto in uno stato
anticipatorio.

DOMANDA: La percezione al livello del sistema libico cambia se ho detto o no al paziente prima?
RISPOSTA: certo che sì, si ha diversa attivazione, se non lo si dice prima si può avere risposta
inferiore di quella che avrei altrimenti.

Non ho più voce, solo due cose..


La corteccia orbito frontale ,vi faccio vedere dove si trova, alla base del lobo frantale e riposa sotto i
bulbi olfattivi. E’ importante nella percezione per la componente sensitiva spiacevole. Per es. si è
provato a produrre lesione della corteccia orb frontale senza risultati.
L’ultima cosa che vi dico riguarda sistemi diversi. Si è parlato di trasmissione dell’informazione
dolorifica dalla periferia al midollo spinale e la seconda lezione vi avevo fatto vedere diversi stati
funzionali.
STATO 2: in cui informazione dolorifica nel midollo spinale si trova in una situazione di
inibizione. Ci sono due tipi di inibizione: segmentarla o ascendente e l’altra discendente. I sistemi
inibitori sono importanti perché intervengono nella vita di tutti i giorni e lo capirete domani. Poi
perché sono sfruttati dal punto di vista terapeutico. Cominciamo dall’inibizione segmentarla:
avete una zona dolente, es. mano. In genere sulla zona dolente, la stimolazione meccanica ha
effetto analgesico. Sia ben chiaro, dipende da tante cose, per esempio su un’ustione la stim. mecc.
fa male. Però se stimolo dermatomero corrispondente si ha effetto analgesico. Qualsiasi
stimolazione meccanica è in grado di ridurre il dolore. Partendo da ciò, si può identificare un
circuito nervoso nel sistema nervoso centrale e si può stimolare questa inibizione ascendente. Il
meccanismo è più o meno questo: esiste un tipo di organizzazione particolare a livello spinale in
cui le fibre A delta che arrivano al midollo risalgono nelle colonne. Esistono tuttavia fibre laterali
che finiscono agli interneuroni inibitori. Questi sono detti ?oppiodermici perché contengono
sostanze oppioidi simili alla morfina (es. endorfine, metionina e leucina encefalina). Sono
neuropeptidi con funzione analgesica. Le fibre A delta attivano un neurone sensitivo secondario
che porta informazioni a centri superiori e inibisce con meccanismo di inibizione presinaptica per
cui blocca l’informazione dolorifica. Questo meccanismo è la TEORIA DEL CANCELLO. E’
metaforico per dire che l’informazione dolorifica può trovare il cancello aperto o chiuso. Aperto se
gli interneuroni non sono attivi, chiuso se sono attivi e inibiscono la trasmissione nocicettiva.
Semplicemente stimolando selettivamente le fibre A delta è possibile attivarli. Come si fa? Stimolo
i meccanocettori, fibre A delta e quindi chiudo il cancello. E’ semplice attivare le A delta perché
hanno grosso diametro e soglia di eccitabilità bassa. Es. subito dopo un intervento di laparotomia
vengono stimolati a bassa intensità le fibre A delta ed è sufficiente per bloccare il dolore. Come
vengono attivate? Stimolando un nervo direttamente, il soggetto sentirà formicolio. Ultima cosa,
come sia possibile stimolarle selettivamente? Neurone sensitivo primario manda l’assone
periferico in periferia a livello del midollo spinale non fa sinapsi e risale. Noi possiamo
direttamente stimolare nelle colonne dorsali con due elettrodi, uno a destra uno a sinistra. In
questo caso produciamo chiusura del cancello in maniera selettiva, attiviamo interneuroni
inibitori. Questa teoria del cancello ha avuto grosso impatto perché ha dato origine alla
stimolazione di un meccanismo neuronale a livello spinale, è stato sfruttato subito a livello
terapeutico.
Continuiamo domani.
LEZIONE DEL 13/11/03
Prof.re Benedetti:

DOLORE,CONTROLLO DISCENDENTE

[L’altra volta avevamo parlato di inibizione ascendente :è un’inibizione segmentaria].


L’INIBIZIONE DISCENDENTE è in qualche modo analoga all’inibizione ascendente soltanto che è
discendente: ci sono delle vie che dalle diverse zone dell’encefalo (ad es. la corteccia cerebrale) van
giù fino al midollo spinale attraverso dei contatti sinaptici e determinano un’inibizione
dell’informazione nocicettiva. Per es. il dolore, la sensazione dolorifica non viene percepita sempre
nello stesso modo, ci sono diverse situazioni in cui il dolore viene percepito in maniera più o meno
intensa e casi estremi in cui il dolore può non venire percepito per niente o in maniera
intensissima;
- una tipica situazione è una situazione di stress che va sotto il nome di analgesia da stress : se si da
uno stimolo nocicettivo in una situazione di rilassamento e tranquillità, si sente lo stimolo
dolorifico con una certa intensità, se invece si da lo stesso stimolo dolorifico cioè con la stessa
intensità, in una situazione di stress, di allerta (mentre ad es. a mezzanotte si cammina in un vicolo
buio sentendo dei passi che ci seguono) ,in questo momento il dolore viene percepito in maniera
totalmente diversa, in alcuni casi non si sente addirittura nessun dolore. [In una situazione di
stress, di allerta ,spesso si ha un’inibizione quasi completa dell’informazione nocicettiva. Questo è
valido per tutte le creature viventi, anche gli animali] . Il significato di ciò è chiaro: nel momento in
cui si è sotto stress l’organismo deve mettere in atto un certo repertorio comportamentale che è
costituito fondamentalmente dal difendersi, o dallo scappare, o così via e il dolore dal punto di
vista della sopravvivenza in quel momento non avrebbe significato.
- Un altro es. che fa capire cosa vuol dire differente percezione dolorifica in differenti situazioni è:
se io adesso vi segassi una gamba oppure se ve la staccassi improvvisamente senza anestesia
sentireste un dolore indescrivibile ,eppure ci sono situazioni particolari di stress in cui la
percezione nocicettiva è temporaneamente silente:quella tipica è quella del soldato in guerra a cui
esplode una granata sotto il piede e la gamba gli viene staccata di netto ,bene, il soldato raccoglie il
moncone e saltella fino alla trincea senza sentire nessun dolore, in quel momento il dolore è
bloccato completamente, solo quando raggiungerà un posto sicuro comincerà a sentire dolore.
- Una gazzella attaccata da un leone anche se ferita riuscirà a scappare e solo una volta al sicuro si
leccherà la ferita e sentirà dolore.
L’analgesia da stress vi fa capire ,con questi3 esempi estremi, che la percezione del dolore, cioè la
trasmissione attraverso le vie dolorifiche delle informazioni nocicettive ,fino ad arrivare ai centri
superiori, varia da condizione a condizione, bastano anche solo la distrazione o la concentrazione
per farla variare.
Anche l’ANTICIPAZIONE DEL DOLORE è importantissima : se vi tagliate improvvisamente con
una lattina ,in genere non sentite gran che dolore nel momento in cui viene fatta la ferita, se invece
avete qualcuno di fronte pronto a tagliarvi ,voi siete talmente in una condizione di spavento ,di
ansia anticipatoria ,che nel momento in cui venite feriti sentite molto più dolore. Tutto ciò è dovuto
all’esistenza delle vie discendenti che provengono dai centri superiori, raggiungono il midollo
spinale e sono in grado di modulare il dolore. Dal punto di vista neurofisiologico ci si chiede quali
sono i centri nervosi responsabili di questa modulazione e si è visto già molti anni fa che era
possibile indurre analgesia in base alla stimolazione di diverse aree dell’encefalo, ad es. alcune
zone della corteccia cerebrale, dell’ipotalamo, del tronco dell’encefalo e ,andando più a fondo ,la
stimolazione di queste zone produceva un’inibizione dei neuroni spinali (neuroni sensitivi
secondari nelle corna posteriori del midollo spinale); questo però avveniva solamente se il funicolo
dorsolaterale ( spina che discende dai centri superiori fino al midollo spinale e, come dice il nome,
che si trova nella parte laterale e dorsale del midollo spinale) era intatto. Se si somministra morfina
ad un soggetto con sezione del funicolo dorso laterale la morfina non ha praticamente effetto
Allora si è cominciato a parlare di controllo discendente del dolore, inibitorio perché questo
sistema di vie che discende dalla corteccia cerebrale ha funzione di inibire il dolore in certe
circostanze.
1. Esperimento : c’è una sostanza grigia periacquedottale (popolazione di neuroni che si trova
intorno all’acquedotto di Silvio) .Se si stimola con uno stimolo dolorifico ,ad es. una
temperatura al di sopra dei 45°C ,e si va a registrare cosa succede a livello del midollo spinale
,si vede che all’aumentare della temperatura aumenta la frequenza di scarica dei neuroni
spinali; se si da uno stimolo nocivo (al di sopra di 45°C ) mentre si stimola la sostanza grigia
periacquedottale si vede che la frequenza di scarica dei neuroni spinali va subito più
lentamente. In altre parole l’attività del neurone è molto minore durante la stimolazione della
sostanza grigia periacquedottale rispetto alla non stimolazione, quindi la stimolazione della
sostanza grigia periacquedottale attiva una via discendente che inibisce l’attività di questi
neuroni, il che significa analgesia. La sostanza grigia periacquedottale è quella che da gli effetti
più potenti, eclatanti, però ci sono diversi altre porzioni dell’encefalo da dove parte la via
inibitoria discendente: zone corticali (parte della corteccia parietale, la corteccia cingolata
anteriore, la corteccia lobotofrontale e poi 2 zone corticali molto importanti che sono alcuni
nuclei del talamo e dell’ipotalamo), sottocorticali e zone che si trovano nel tronco dell’encefalo.
2. Si è visto però che tutte queste zone non proiettano direttamente al midollo spinale ,cioè
l’effetto analgesico in seguito ad es. alla stimolazione di una porzione del lobo parietale ,è
dovuto alla connessione di queste zone con la PAG (sostanza grigia periacquedottale) che
riceve le informazioni dai centri superiori, dalla corteccia, cioè esiste una connessione netta tra
dei processi cognitivi coscienti molto complessi (riferendosi all’es della camminata al buio con
rumore di passi: situazione che richiede elaborazione a livello corticale con l’intervento della
coscienza, della memoria per evocare la possibilità che i passi si riferiscano a un
malintenzionato )e le zone che si trovano nel tronco dell’encefalo.
3. La sostanza grigia periacquedottale poi, orienta l’? nervosa in una zona del bulbo che si
chiama bulbo RVM (rostro ventro mediale), zona dove sono contenuti molti nuclei, i nuclei del
rafe per es.(importantissimi perché sono nuclei serotoninergici, la max parte della serotonina
del nostro cervello deriva da qui) e il nucleo del rafe principale per quanto riguarda il controllo
discendente del dolore è il nucleo del rafe magno.
4. Quindi questa via discendente dalla sostanza grigia periacquedottale fino a RVM ,connette
queste 2regioni, dopo di che RVM proietta giù nel midollo spinale e qui c’è un’organizzazione
di interneuroni inibitori stimolati da RVM che a loro volta vanno ad inibire i neuroni sensitivi
secondari (come nella via inibitoria ascendente solo che in questo caso gli interneuroni inibitori
ricevono afferenze dalla via discendente anziché ascendente). In pratica possiamo dire che
nelle corna posteriori del midollo spinale ci sono dei neuroni opioidertici (?) che contengono
dei glicopeptidi oppioidi (es. encefaline, endorfine) che ricevono afferenze sia dai
meccanorecettori della periferia, sia dal bulbo RVM.
Ci sono diversi neurorecettori che hanno un’importanza enorme dal punto di vista
neurofarmacologico perché tutte le regioni sopracitate, corticali, subcorticali, tronco dell’encefalo,
sono zone ricche di particolari tipi di recettori che sono bersaglio di certi farmaci analgesici. Per
esempio tutte queste zone sono ricche di recettori per gli oppioidi (oppioidi principali: es.
endorfina) e dei loro neuropeptidi oppioidi .Ci sono diversi tipi di
recettori:es Questo sistema di controllo discendente è perciò anche chiamato
sistema di controllo discendente oppioide perché agisce principalmente tramite delle sostanze
simili all’oppio, simili alla morfina, che sono prodotte dal nostro stesso organismo.

5. Dal bulbo in poi la via non è più oppioide, cioè i neurotrasmettitori non sono più oppioidi , ma
qui ci sono i nuclei del rafe serotoninergici Dal bulbo in poi la via non è più oppioide, cioè i
neurotrasmettitori non sono più oppioidi , ma qui ci sono i nuclei del rafe serotoninergici,
quindi questa via discendente è una via serotoninergica. Esiste quindi una connessione tra
centri sovraspinali e midollo spinale che è serotoninergica, poi esiste un’altra via discendente
che è una via norandrenergica. E’ possibile attivare questi sistemi nella terapia del dolore in
pazienti che ad es. non rispondono più ai narcotici, alla morfina, impiantando degli elettrodi
ad es. nella sostanza grigia periacquedottale che stimola costantemente il sistema oppioide
discendente provocando un’analgesia costante.
Nel tronco dell’encefalo in generale (rafe magno, sost. grigia periacquedottale) esistono 2 tipi di
neuroni: CELLULE OFF e CELLULE ON, queste si chiamano così perché quando ad es. si
somministra uno stimolo nocivo (che può essere una temperatura superiore a 45°C) le cellule off
scaricano, ma subito prima del riflesso di flessione del braccio, il neurone smette di scaricare ;la
cellula on si comporta in maniera opposta: quando c’è lo stimolo nocivo non scarica e subito prima
del riflesso di flessione, comincia a scaricare, si attiva. Le cellule off inibiscono la trasmissione
dolorifica, le cellule on la potenziano, quindi esistono neuroni inibitorie ed eccitatorie accoppiate
.Dal punto di vista farmacologico si è visto che la morfina non ha solo effetto inibitorio ,ma anche
eccitatorio, solo che ha attività eccitatoria su neuroni particolari: inibisce le cellule on ed eccita
quelle off. Per quanto riguarda ancora la sensibilità dolorifica, si parla di ALLODIMIA quando si
ha percezione dolorifica a una stimolazione che di per sé è innocua: nella zona di una ferita ad es.
basta fare una carezza nel punto in cui la cute è allodimica perché si senta dolore ; non bisogna
confonderla con l’IPERALGESIA che è un’esagerazione della percezione di un effettivo stimolo
dolorifico. IPERESTESIA è un termine generico che vuol dire aumento di tutte le sensazioni, anche
il tatto per es.e il soggetto reagisce in maniera abnorme alla pressione anche se non sente dolore.
IPERPATIA si riferisce invece alla comparsa di dolore in assenza praticamente completa di stimolo
dolorifico esterno(es. emorragia talamica che provoca dolore centrale nella max parte dei sogetti e
si chiama anche iperpatia talamica; sembra che l’emorragia ecciti i neuroni nocicettivi del talamo
che scaricano anche se non c’è stimolo nocicettivo esterno). IPOESTESIA è una diminuzione di
tutte le sensazioni, IPOALGESIA è una diminuzione del dolore, ANALGESIA: scomparsa totale
del dolore. ISESTESIA: termine generico per una sensazione abbastanza precisa, molto spesso
quando si tocca la parte di cute tipicamente di una ferita postchirurgica non si ha una vera e
propria comparsa di dolore ,ma piuttosto una sensazione di spiacevolezza (brivido, scossa
elettrica, a volte una sensazione difficile da descrivere); in un soggetto normale l’es. tipico è quello
di toccare il bulbo oculare e c’è una sensazione di fastidio che però non è dolore. Il dolore è uno
degli esempi più classici per far capire come si sia passati direttamente in pratica dalla ricerca di
base all’applicazione clinica, la terapia del dolore si basa essenzialmente su 3 metodi:
- metodi farmacologici :tutti i recettori e i neurotrasmettitori che abbiam visto hanno permesso
di sviluppare delle sostanze chimiche, farmaci che hanno fondamentalmente lo scopo di
bloccare quei meccanismi che facilitano la trasmissione del dolore e eccitare i meccanismi che
potenziano l’inibizione del dolore (es. analgesici non narcotici)
- metodi fisici : l’esempio tipico è la terapia del dolore effettutata mediante neurochirurgia in
casi estremi, tecniche di stimolazione elettrica del sistema di controllo discendente; ma anche
blocco delle informazioni dolorifiche (esiste un intervento di cordotomia in cui si seziona nel
midollo spinale solo il fascicolo anterolaterale che dalle corna posteriori del midollo va su fino
ai centri superiori); massaggi; caldo-freddo per agire su meccanismi di vasodilatazione e
vasocostrizione (abbiam visto che durante la vasodilatazione si ha liberazione di sostanze che
stimolano i nocicettori)
- metodi psicologici :hanno lo scopo di eliminare ad es. l’ansia anticipatoria
14/11/2003
L’EFFETTO PLACEBO

Vogliamo analizzare quali sono state le possibili soluzioni terapeutiche ad un problema generico,
quale la gonalgia , nel corso dei secoli:

- 2000 anni prima di Cristo si va dallo stregone e lo stregone dice:”Tieni,


mastica questa radice e ti passerà la gonalgia!”

- un millennio dopo “La radice è qualcosa di pagano, dì questa preghiera, fai


quelle invocazioni e ti passerà!”

- nell’800 “La preghiera è superstizione, beviti questa pozione!

- anni ’40 (vengono introdotti in terapia gli antibiotici) “La pozione è olio di
serpente, ingoiati questa pillola e tutto passerà!”

- nei tempi recenti, un decennio fa “La pillola non funziona, ma se prendi


questo farmaco disegnato secondo le biotecnologie più moderne
sicuramente avrai beneficio!”

- ai giorni nostri (il cerchio si chiude) “Va’ in erboristeria, l’ultimo rimedio


consigliato è una radice che, se la mangi ,il problema è risolto!!!”

C’è una certa ciclicità, nel corso della storia, circa i rimedi proposti. Il filo conduttore è che,
evidentemente, c’è una qualche efficacia nascosta in questi medicamenti.Qualche forma di
successo la dovevano pur avere! Questo qualcosa che funziona, in tutti questi medicamenti, oggi è
attribuito all’effetto placebo.
Quest’ultimo è quell’effetto per il quale la condizione patologica che viene trattata migliora per
effetto di una sostanza che è inerte, priva di un’attività terapeutica, ma che funziona perché il
paziente si aspetta l’effetto. Quindi, se io sono convinto che funzionerà, allora funzionerà!
Il concetto di placebo comincia ad affermarsi nella pratica clinica alla fine dell’800. In questo
periodo nella scuola neurologica dell’ospedale Salpetriere di Parigi, insegnano alcuni illustri
neurologi. Tra questi Charcot (il titolare della cattedra) è un neurologo affermato che ha descritto
per primo svariate patologie neurologiche ,per esempio la sclerosi multipla, la…, che è la forma
più avanzata di sifilide nella quale l’affezione di estende al sistema nervoso. Questo professore
decise di rivolgere la propria attenzione ad una patologia che fino a quel momento aveva eluso
ogni tentativo di sistemazione nosografia; questa patologia è l’isteria. Charcot tenta di fare
un’analisi razionale delle pazienti isteriche cercando di classificare i loro sintomi e cercando di
prevedere la comparsa dei sintomi nel loro svolgersi, durante la crisi isterica. Per fare questo
monta alla Salpetriere un apparato fotografico che per allora rappresentava una tecnologia di
avanguardia e riesce a classificare e inquadrare in modo razionale i sintomi delle pazienti isteriche,
ma non solo. Riesce infatti a suscitare delle crisi isteriche e a prevederle, premendo in
corrispondenza o vicino alle ovaie ,punti che quindi definì isterogeni(ύστερον in greco significa
utero). Questo inquadramento razionale e logico dell’isteria fu in qualche modo demolito da un
altro neurologo, Bernstein, contemporaneo di Charcot, che riuscì a dimostrare come questi sintomi
descritti da Charcot fossero tali perché erano suscitati dallo stesso Charcot. Cioè, le pazienti erano
così suggestionabili che la previsione di questi sintomi, trasmessa dal medico al paziente, faceva sì
che il paziente reagisse in conformità alla reazione attesa. Quindi Charcot aveva preso un bel
granchio! Credeva di descrivere logicamente qualcosa che lui stesso aveva riflesso nei suoi
pazienti. All’epoca non si aveva molta considerazione dell’aspetto psicologico delle malattie , per
cui il fatto che questi sintomi potessero venire influenzati, che le persone fossero suggestionabili,
stava a dimostrare come, secondo la visione del tempo, queste pazienti simulassero. Questa
patologia quindi venne dimessa come qualcosa che non interessava alla neurologia o alla
fisiologia, ma come qualche cosa che veniva provocata dall’atteggiamento mentale senza una
radice biologica e senza alcun fondamento fisiologico. Dopo di che il termine si è esteso a pazienti
isterici, ipocondriaci, ad indicare appunto una serie di patologie, che con l’isteria non avevano
nulla a che fare, ma nelle quali vi erano dei sintomi molto generici, poco specifici; tutti questi
pazienti necessitavano comunque di una terapia. Viene data loro una pillola inerte, che è la pillola
placebo. Ecco l’accezione del placebo come medicina che viene somministrata non tanto ai fini
terapeutici , quanto per compiacere il paziente che la riceve.

La terminologia PLACEBO è attestato per la prima volta nella Bibbia. Placebo è parola latina,
1˚persona, futuro del verbo placeo, piacerò; è attestato nel Salmo 116, “Placebo Domino in regione
vivorum”, piacerò a Dio nella regione dei vivi. Questo Salmo veniva recitato nei monasteri quando
moriva un monaco, e quindi ha contribuito a tramandare questa accezione di placebo come “essere
gradito a…”. Da notare che in questo Salmo la parola placebo viene utilizzata erroneamente,
perché deriva da una traduzione sbagliata dall’ebraico al greco; la parola non era piacerò, ma
camminerò.
Poi, andando avanti, la parola acquisisce un secondo significato, negativo: “essere gradito a…”
con connotazione di “volere a tutti i costi essere gradito a…”quindi “adulare”. E questo è
testimoniato, ad esempio, in un racconto di Chaucer, che, nelle Canterbury Tales, nel racconto del
mercante,parla di un vecchio mercante che vuole prendere in moglie una ragazza giovane per
aiutarlo nella vecchiaia. Il fratello di questo vecchio mercante è un personaggio al quale viene
attribuito il nome di Placebo; la caratteristica di questo personaggio è l’adulazione: egli, facendo
una descrizione sarcastica di se stesso, si descrive appunto come un adulatore.
Nella pratica medica c’è un doppio aspetto del concetto di placebo che si va affermando
simultaneamente nel corso dei secoli. Uno è un concetto negativo legato alla ciarlataneria, l’altro
invece è un concetto positivo che viene percepito come una parte dell’arte medica, come strumento
terapeutico aggiuntivo. Per esempio, per quanto riguarda il concetto negativo di ciarlataneria,
nell’Elisir d’amore di Donizetti, il protagonista, molto timido e innamorato, si fa vendere dal
ciarlatano di passaggio l’elisir d’amore, che non è altro che un fiasco di vino. In questo caso
parliamo quindi di impostura ai fini di un guadagno illecito. Tuttavia c’è anche l’aspetto positivo:
utilizzare un placebo ,la sostanza inerte, aiuta il medico nella sua pratica clinica. Soprattutto in
passato, quando gli strumenti realmente dotati di un potere terapico erano pochi, il potere intorno
al medico voleva dire moltissimo, per cui il fatto che il paziente avesse fiducia nel suo medico era
buona parte dell’armamentario farmacologico in positivo e in negativo.
Oggigiorno si possono dare del placebo definizioni un po’ più articolate:
- trattamento o parte di un trattamento che viene utilizzato deliberatamente, pur sapendo
che è inefficace per determinare un effetto favorevole sul paziente, pur essendo
obiettivamente privo di una attività specifica nei confronti della malattia.
- sostanza o preparazione somministrata per gratificare o soddisfare la necessità psicologica
di una terapia da parte del paziente oppure procedura senza alcun potere terapeutico
intrinseco effettuato a scopo preordinato. (Si dice in più, rispetto all’altra definizione, che è
nata da una necessità psicologica e che può essere effettuata anche a scopo preordinato. Per
esempio, in un ambulatorio con un unico farmaco a disposizione,io so già che, come
medico, a qualunque paziente si presenti, darò quell’unico farmaco che ho. Quindi mi
propongo già di darglielo, senza neanche sentire quale sarà il suo problema; però me lo
propongo per soddisfare una necessità psicologica della terapia.)

Si verifica un cambiamento drastico e importante verso gli anni ’40, con l’introduzione in terapia
degli antibiotici. Qui si ha un vero e proprio spostamento dell’attenzione verso il meccanismo di
azione dei farmaci e, come conoscenza del meccanismo d’azione, arriva anche la capacità di
modificare le sostanze in modo da variare il potere terapeutico di una molecola. Questo però
comporta evidentemente un problema pratico; io modifico la mia molecola e poi devo vedere se è
più o meno attiva di quella che avevo a disposizione prima della modifica. Questo problema della
sperimentazione si scontra per certi versi con il problema del placebo perché, se una sostanza
inerte è in grado di produrre un risultato, io in qualche modo devo distinguere, quando provo il
mio farmaco, l’effetto dovuto al farmaco e l’effetto dovuto al farmaco in quanto sostanza inerte. Vi
è un lavoro degli anni ’50 che è una pietra miliare della fisiologia, di un certo Beach, che
,analizzando una quindicina di studi su svariati farmaci, giunge alla conclusione che, se si
prendono 100 soggetti trattati tutti quanti con un placebo, una parte di questi soggetti risponderà
alla terapia (35%), un’altra parte (65%) non risponderà. Questo studio pone in pratica l’accento sul
fatto che, sul totale della popolazione si potranno distinguere delle persone che sono sensibili
all’effetto placebo (35%), altre che invece non lo sono (65%). Nonostante tutti i tentativi fatti non si
è mai giunti al potere di individuare, con una serie di criteri, una persona che risponde al placebo
da una che non risponde. E’ un fattore molto variabile, che cambia a seconda della situazione; non
si può parlare di un sintomo psicologico. Tuttavia resta il problema che, se io somministro il mio
farmaco, di cui voglio provare l’efficacia, a soggetti che appartengono a questo gruppo, io rischio
di scambiare l’effetto del placebo con l’effetto del farmaco. Ecco che quindi il placebo diventa
qualcosa che ostacola il progresso medico. E’ un bell’impaccio!
Nella risoluzione di questo problema si è progressivamente giunti alla elaborazione di quello che è
lo standard di riferimento, cioè il trial clinico. Questo viene chiamato anche standard dorato,
ovvero il protocollo di riferimento. Se vuoi provare l’efficacia di un farmaco devi utilizzare tutta
una serie di criteri. Questi criteri sono:
- il trial clinico deve essere randomizzato ( devo dividere la popolazione dei soggetti ai quali
voglio dare il farmaco per vederne l’efficacia in due o più gruppi assegnando i soggetti ai
gruppi in modo casuale.)
- lo studio deve essere controllato per l’effetto placebo( Nel disegnare un trial clinico
dev’essere previsto un gruppo che è posto nelle stesse identiche condizioni del gruppo che
riceve il farmaco, pur tuttavia questo riceve una pillola priva della sostanza
particolarmente attiva, ma uguale in tutto e per tutto alla pillola che contiene la sostanza
attiva.)
- Il trial clinico deve essere in doppio cieco ( né il paziente, né il medico conoscono la
sostanza che stanno somministrando; questo per evitare che involontariamente si possano
influenzare i risultati.)
- Gli studi possono avere un disegno di cross-over (quando si può, può essere una cosa utile
far sì che lo stesso paziente per parte dello studio appartenga ad un gruppo e per parte
dello studio appartenga all’altro gruppo. Si ottengono quindi persone che hanno ricevuto
entrambi i farmaci, quello vero e il placebo)
E questo è lo standard utilizzato ancora oggi per trial clinici.

(Qui vedete una serie di grafici) Immaginiamo di voler analizzare nel tempo la variazione
dell’intensità del dolore nel corso di una crisi emicranica. Bene ,la prima cosa che io devo fare è
avere il decorso della storia naturale, cioè cosa succede di questo sintomo, di cui io voglio poi
studiare l’andamento sotto farmaci, in assenza di qualunque terapia. Lasciato a se stesso ,cosa fa
nel tempo questo sintomo? In questo particolare caso si può vedere che il dolore sale, raggiunge un
culmine e poi ,per i fatti suoi, il dolore recede. Se io in una situazione del genere do un farmaco
quando il dolore si fa intenso e poi registro il livello di dolore nei momenti successivi ottengo una
curva che ricalca esattamente la curva della storia naturale. Se io non conoscendo questa storia
naturale facessi questo studio preliminarmente penserei che il farmaco sia efficace (perché dopo
aver dato il farmaco il dolore recede) e commetterei un grande sbaglio. Ciò dimostra l’importanza
della presenza di un gruppo “storia naturale” in cui la patologia viene osservata nel suo svolgersi
,senza che nulla sia fatto. Nel grafico si possono osservare altre due curve; la curva b è la curva
dell’andamento del dolore presente nella somministrazione di una sostanza placebo. Questa
sostanza inerte un certo effetto ce l’ha, perché la sua curva non ha un andamento sovrapponibile a
quello della storia naturale, ma fa sì che il dolore receda più in fretta, oppure a parità di tempo il
dolore sia inferiore. Se poi, invece di un placebo viene somministrato il farmaco attivo, si può
osservare che la curva è simile alla c, ovverosia ha un effetto ancora più spiccato che nel caso della
somministrazione del placebo: il dolore recede molto più in fretta. Se io non avessi utilizzato il
gruppo placebo, anche qui avrei preso un abbaglio, perché avrei potuto attribuire tutto al farmaco,
ovvero la differenza tra l’andamento della storia naturale e l’andamento della curva del farmaco.
Ma in realtà questa curva del farmaco riflette un doppio effetto: parte di quest’effetto è dovuta alla
sostanza vera e propria, ma, una piccola parte è dovuta all’effetto placebo. Io posso scomporre
quest’effetto nelle sue due componenti dando il placebo da solo. Se io ho un effetto 10 nel gruppo
trattato con il farmaco e un effetto 2 nel gruppo placebo, evidentemente l’effetto del farmaco è 8.
Sembra molto ovvio, pur tuttavia molti trial clinici, anche in tempi molto recenti, non sono stati
disegnati secondo questo schema logico.
Queste sono cose che non si vanno a studiare nel singolo paziente ma devono essere studiate in un
campione rappresentativo di quella popolazione di pazienti che poi riceverà il farmaco. Questi
effetti sono effetti di popolazione.

Questo nuovo concetto del placebo come qualcosa di cui tenere conto nel problema scientifico
della valutazione di un farmaco solleva un grosso dibattito riguardo un problema di tipo etico,
perché, per sua natura, il placebo richiede un inganno. Per avere un effetto placebo ho bisogno che
il mio paziente si aspetti il miglioramento, quindi gli devo dire che è un farmaco attivo. D’altra
parte c’è l’esigenza, modernamente intesa, del consenso informato del paziente a ogni atto
terapeutico. Io devo spiegare al paziente al meglio della sua capacità di comprensione quali sono i
pro ed i contro e le alternative della terapia a cui lo sottopongo.
Questo è il problema: lo inganno e quindi posso usare il placebo in terapia oppure
gli devo dire esattamente come stanno le cose e quindi mi precludo la possibilità di usare un
placebo? La risposta tende a tendere un po’ da un lato e un po’ dall’altro a seconda dello scopo del
mio placebo. Ci possono essere due scopi: uno è l’uso del placebo in terapia( ovvero io do il
placebo perché non ho un farmaco migliore e quindi questa bugia va a vantaggio del paziente); il
secondo invece è utilizzare un placebo per scopi sperimentali ( ovvero ho 200 pazienti divisi in
gruppi, 100 prendono il farmaco e 100 prendono una pillola di zucchero. Ma è etico che io dia una
pillola di zucchero a queste 100 persone?)
Nel caso dell’ uso del placebo in terapia la bilancia è sempre stata a favore dell’inganno.

-rischio di scoperta e perdita di fiducia


-prescrizione per imperizia e/o negligenza
-effetti collaterali:il nocebo
-prescrizione come placebo di sostanze o procedure non inerti
-placebo a doppio senso

Addirittura c’è un detto latino che dice “mentirai come un medico”. Ci sono dei documenti di un
arcivescovo inglese che nel ‘600 esortava il medico ad utilizzare anche l’inganno nella terapia dei
suoi pazienti, utilizzando come limitazioni la carità cristiana e l’onore della professione. La carità
cristiana sta ad indicare di agire nell’interesse del paziente (non faccio la prescrizione di un
placebo per levarmi di torno il paziente o perché non ho idea di cosa altro dargli o per negligenza,
perché c’è una partita di tennis tra 10 minuti)
Questo problema del mentire al paziente dal placebo si allarga anche ad un discorso più generale;
fino a 10-15 anni fa si mentiva regolarmente ai malati terminali e ai pazienti con diagnosi di
tumore. Questa mentalità è andata cambiando negli ultimi tempi.
Un effetto placebo può anche avere degli effetti collaterali negativi: ad esempio ciò si può
verificare se io somministro una sostanza inerte al posto di una sostanza che per esempio dia
nausea come effetto collaterale. Dopo aver somministrato la sostanza attiva per un certo periodo il
paziente si aspetta l’effetto collaterale , quindi, quando io gli do il placebo, la nausea compare
comunque. L’effetto del placebo si allarga nell’imitare l’effetto terapeutico anche a livello di effetti
collaterali. Siccome gli effetti collaterali sono visti come qualcosa di negativo si raccoglie questo
concetto sotto il nome di NOCEBO. In realtà, più propriamente, il concetto di nocebo è un
concetto che viene utilizzato quando io do un’istruzione verbale opposta; se io ho due persone e ho
un farmaco inerte che do ad una delle due persone dicendogli: “Ti allevierà il dolore”, in quel
momento il farmaco è un placebo. Ma se do lo stesso farmaco ad una persona dicendogli:” Questo
farmaco ti farà aumentare il dolore per le prossime 24 ore e poi passerà”, in tal caso io provoco un
aumento del dolore. Il potere della suggestione in questo caso è negativo e invece dell’effetto
placebo ho un effetto nocebo.
Nella pratica medica contemporanea molto spesso si utilizzano realmente come placebo delle
sostanze che placebo non sono e comunque non sono inerti. Un esempio diffusissimo è
rappresentato dagli antibiotici dati per la terapia di affezioni virali. Il medico che da’ un antibiotico
alla vecchietta che arriva con il naso che cola e che non se ne va perché vuole il farmaco e vuole
essere guarita, ok, è vero, le da’ un placebo perché comunque questo farmaco è inerte dal punto di
vista dell’azione sull’affezione virale ,però non è inerte in generale perché contribuisce a generare
fenomeni di resistenza (un antibiotico potente che agisce su molti ceppi batterici e al quale questi
ceppi non hanno ancora sviluppato resistenza è un’arma potentissima). La stessa cosa può valere
non soltanto per procedure terapeutiche ma anche diagnostiche( es. utilizzo di RX)

Nel caso in cui si desideri utilizzare il placebo a scopi sperimentali, l’opinione comune è molto più
rigida e spostata a favore della negazione del placebo a favore del consenso informato.

-spiegazione dello scopo del progetto


-disegno sperimentale
-rischi e benefici
-possibilità di trattamento alternative

Il paziente che entra in un trial clinico in generale viene informato di tutto quello a cui va incontro,
su quale sia lo scopo del progetto e su come è fatto il disegno sperimentale, su quali sono i rischi e i
benefici della nuova terapia rispetto a quella vecchia e su quali alternative ci sono. Vi è una
dichiarazione di Helsinki che regola molti degli aspetti etici della relazione medico-paziente e della
sperimentazione animale; l’enunciazione del ’96 diceva che “in ogni studio clinico,a ogni paziente
e gruppo di controllo compreso, deve essere assicurato il miglior metodo diagnostico e terapeutico
efficace”. Questo principio è stato ampiamente disatteso sia dagli sperimentatori sia anche dalle
riviste che poi andavano a pubblicare questi studi clinici.
E’ necessario tenere anche presente che qualche volta esiste un metodo migliore ma magari non è
disponibile o non è consigliabile per ragioni collaterali. Qualche anno fa, per esempio c’è stata una
polemica rovente su uno studio clinico che riguardava l’utilizzo della azatirpaina contro l’AIDS in
donne gravide in uno stato africano. Lì c’era già un protocollo conosciuto che prevedeva la
azatirpaina data ad alte dosi per via endovenosa per un lungo periodo di tempo a queste donne in
gravidanza. Dopo il parto queste donne non potevano allattare, i bambini andavano allevati per
mesi a latte formulato e sicuramente il protocollo funzionava. C’è la consapevolezza di avere una
terapia disponibile. Una possibilità e’ quella di proporre a queste donne incinte di provare, magari
con una dose più bassa, per un tempo minore, per poi allattare. Ma siamo matti?? Questi bambini
come verrebbero fuori? Non lo si può sapere prima, ma si sa che un metodo valido è disponibile.
Detto così in astratto sembrerebbe logico, ma le condizioni collaterali erano che comunque il costo
della sperimentazione per via endovenosa, ad alte dosi era di centinaia e centinaia di dollari a
persona. Inoltre queste donne non potevano allattare e quindi doveva arrivare loro latte formulato.
Posto che questo latte arrivasse, esse lo scioglievano nell’acqua dei pozzi, per cui 9 bambini su 10
morivano di diarrea. Per cui, alla luce degli effetti collaterali che cosa è meglio? Non c’è una
risposta. Bisogna valutare molte cose e non solo quelle che sembrano logiche di primo acchito. Una
organizzazione internazionale che ha recepito questo problema e ha dato delle linee-guida un po’
meno restrittive è stata la Conferenza internazionale sull’armonizzazione dei requisiti tecnici per la
registrazione dei farmaci per uso umano (International conference on harmonization of technical
requirements for registration of pharmaceuticals for human use). Questa è una specie di
organismo dove si cerca di armonizzare tra di loro i vari criteri nei diversi Paesi per l’approvazione
dei farmaci. Questa è una cosa molto utile perché attualmente devono essere condotti moltissimi
trial clinici con enorme dispendio di denaro e enormi rischi per i pazienti in molte parti separate
del mondo. E’ molto più logico cercare di decidere quali sono i criteri e svolgere questi trial una
volta sola per tutte.
Il paziente che entra nel trial clinico e riceve il placebo senza saperlo ,a che cosa va incontro? Gli
viene negato un farmaco salvavita? Rischia per questo un grave danno?
Se il danno è grave il placebo non è accettabile, se invece non c’è il rischio di causare un grave
danno, allora il placebo è accettabile. La gravità del danno viene decisa da un comitato etico (IRB).
Lo scorso anno anche la dichiarazione di Helsinki, nella sua ultima formulazione, ha definito il
placebo come eticamente accettabile se il suo uso è necessario per ragioni scientifiche, per
dimostrare l’efficacia e la sicurezza di un metodo terapeutico. Non si parla di un metodo
terapeutico qualunque, ma di un metodo terapeutico esaminato con i pazienti che non subiscono
un rischio aggiuntivo di danno grave.

Placebo come fenomeno biologico. Il placebo può anche essere un aspetto di un problema più
vasto ,ovvero un mezzo usato per indagare quello che più globalmente è il comportamento
psicobiologico umano, cioè l’interazione tra psiche e soma, come l’attività mentale diventa poi
un’attività fisica.
Un antico proverbio diceva che quando il dito indica la luna, l’idiota guarda il dito. Il placebo può
essere visto in questo senso: l’effetto placebo è il dito che indica un qualche cosa di enorme, un
campo enorme non studiato che è l’interazione tra psiche e corpo e vi sono molti altri aspetti che
come il placebo possono gettare luce o sollevano dei problemi che riguardano questa interazione;
ad es. le pratiche vudù( perché una persona muore perché qualcun altro gli pianta degli spilloni in
una bambola? Visto sotto un certo aspetto non è così assurdo ,perché , la persona sottoposta alla
pratica , viene rigettata dalla società a cui appartiene, si ha un isolamento dell’individuo, una
messa al bando che coincide con una grave depressione che in parte può spiegare il fenomeno), il
fenomeno della morte rinviata (questo è un fenomeno per il quale spesso le data di morte tende ad
essere dopo quella dell’ultimo compleanno. E’ come se la persona cercasse di resistere con tutte le
proprie energie fino a compiere ancora un anno. Si ha lo stesso cluster di decessi dopo festività
importanti), fenomeno detto camera con vista (c’è uno studio dove si è andati a vedere la richiesta
di analgesici e il tempo di decorso postoperatorio per patologie minori in gruppi di pazienti che
avevano condizioni di ricovero diverse: camera con vista, finestra su giardino ,servizio impeccabile
oppure muro di fronte e condizioni tristi e opprimenti. Si è visto che c’erano differenze
statisticamente significative come la richiesta di analgesici ), nanismo psicosociale( è stato visto in
bambini in orfanotrofi dopo la seconda guerra mondiale; questi bimbi privati dei genitori e privi
del normale ambiente affettivo sviluppavano una forma di nanismo. Si trattava quindi di
un’interazione importante tra un fattore cognitivo ed il sistema endocrino), cecità psicogena
(questo è accaduto ad alcune centinaia di donne cambogiane che, costrette con la forza ad
osservare i Kmer Rossi che torturavano i loro familiari ,hanno urlato così tanto, fino al punto di
non poter più vedere).
Nel momento in cui viene dato un farmaco si hanno parallelamente due ordini di effetti: uno è
l’effetto specifico (che contribuisce all’effetto finale che si può osservare); tuttavia questo effetto
specifico, intrinseco nella molecola, è accompagnato dall’effetto placebo che può essere definito
come l’insieme dei fattori non specifici. Nel momento in cui viene somministrato un farmaco non
si ottiene soltanto la somministrazione del farmaco ma contemporaneamente sono presenti una
serie di condizioni intorno che costituiscono un complesso di fattori non specifici che
rappresentano l’effetto placebo e che contribuiscono all’effetto finale. Il farmaco ,comunque, ha di
per sé delle caratteristiche che fanno parte degli effetti aspecifici. Quindi nel momento in cui io
effettuo un trattamento medico, io ho il trattamento medico e ho qualcosa che nel suo insieme
posso indicare con il nome di contesto e il contesto agisce sul paziente attraverso tutte le modalità
sensoriali(l’odorato ,la vista, le parole,l’udito, il tatto). Quindi nel momento in cui viene
somministrato un placebo, cambia il principio attivo ,ma tutto il resto resta invariato. E’ dunque
possibile sostituire al concetto di placebo come sostanza inerte il concetto di contesto,ovvero ciò
che costituisce il contorno della terapia e che però non ha effetti specifici. Questo ha delle
conseguenze importantissime nella pratica clinica, perché significa che il modo in cui il medico si
pone nei confronti del paziente può contribuire ad aggiungere qualcosa all’effetto specifico.
L’effetto placebo, quindi ,invece di essere la risposta alla sostanza inerte diventa l’effetto del
contesto.
Dal punto di vista biologico per spiegare l’effetto placebo sono state proposte due grandi teorie.
Una è la teoria cognitiva che considera nell’effetto placebo un ruolo centrale svolto dall’aspettativa
(il paziente si aspetta che il farmaco funzioni) e dal desiderio di sollievo. L’altra teoria, invece,
considera l’effetto placebo come risultato di un condizionamento( il condizionamento si ha quando
si appaiano due stimoli e uno dei due produce una risposta, mentre l’altro non c’entra nulla.)
L’aspettativa può essere più o meno elevata; se si vuole dimostrare che nel placebo gioca un ruolo
l’aspettativa devo dimostrare che ho un effetto placebo più o meno spiccato a seconda che varino
certi aspetti, che sono i parametri dell’aspettativa. L’aspettativa può essere più o meno elevata a
seconda che l’intervento sia credibile. Si parla quindi di credibilità dell’intervento proposto, di
probabilità che si verifichi l’evento atteso, di entità dell’intervento(più è alta la dose e più ci
aspettiamo che ci sia un effetto). Ci sono degli studi sul placebo che dimostrano una correlazione
tra il placebo e ciascuno di questi aspetti.
Es.Studio che riguarda la credibilità dell’intervento: effetto di un farmaco nella prevenzione delle
caldane durante la menopausa. Divido in 2 gruppi e faccio lo studio con il cross-over in doppio
cieco. Comincio a dare il farmaco efficace al primo gruppo e il placebo al secondo, dopo di che li
scambio. Nel gruppo 1 in cui i pazienti avevano ricevuto il farmaco inizialmente, c’è un
peggioramento; nel gruppo 2 c’è invece un miglioramento. I pazienti che hanno ricevuto il placebo
per secondo e prima hanno provato il miglioramento prodotto dal farmaco, hanno scoperto il
trucco. Si è persa quindi la credibilità!
Es.Studio della probabilità che l’evento si verifichi. Abbiamo 2 gruppi di pazienti ad entrambi i
quali viene somministrato del caffè decaffeinato. Al gruppo 1 viene detto che il caffè
somministrato serve per lo studio degli effetti della caffeina, al gruppo 2 invece viene detto che
riceverà o una tazza di caffè decaffeinato o una tazza di caffè vero. La differenza tra i 2 gruppi sta
nell’istruzione verbale: in un caso genera la sicurezza di ricevere della caffeina, nell’altro caso
genera un’incertezza. La risposta al placebo è maggiore nel primo gruppo.
Es. Entità dell’intervento. Al soggetto vengono indicate 3 zone dell’avambraccio e ad esso si dice:
“In questo punto applichiamo una crema con una elevata attività anestetica, qui applichiamo
invece una crema con una lieve attività anestetica e qui non applichiamo nulla. Dopo di che su
queste 3 zone verranno inviati degli stimoli dolorifici che dovrai valutare con una scala da 1 a 10.”
In realtà le creme sono tutte quante inefficaci e lo stesso stimolo doloroso viene applicato a tutte le
3 zone. Nella zona 1 è stata generata una forte aspettativa, nella 2 una debole aspettativa e nella 3
nessuna aspettativa. Il dolore più elevato è riportato per la zona della cute laddove non era stata
applicata nessuna crema e non c’era nessuna aspettativa.
L’altra teoria, come già detto ,considera l’effetto placebo come un riflesso condizionato. Il primo
riflesso condizionato è stato descritto con i riflessi di secrezione dei succhi gastrici nella salivazione
nei cani ,in Russia. Si somministrava all’animale un pasto per cui un riflesso intrinseco provocava
la salivazione e a questo stimolo ne veniva associato un secondo che non aveva nulla a che fare con
il primo, per esempio il trillo di un campanello. Con molte somministrazioni ripetute di questi due
stimoli appaiati si arrivava alla possibilità che, somministrando il secondo stimolo da solo ,si
poteva ottenere la simulazione.
La somministrazione di un farmaco e l’effetto placebo possono essere visti in quest’ottica; quando
somministro un farmaco ho due componenti, ovvero la sostanza attiva e il contesto. La sostanza
attiva genera la risposta terapeutica, ma contemporaneamente interviene anche il contesto che è
casualmente associato alla molecola; l’associazione ripetuta della presenza di questo contesto con
un presidio farmacologicamente attivo porta alla possibilità che il contesto da solo, cioè l’effetto
placebo, generi la risposta. Se io condiziono la risposta, ottengo una risposta placebo elevata.
Parecchi studi hanno dimostrato questa teoria. Uno di questi prevedeva la somministrazione, a
pazienti affetti da sclerosi multipla, di un immunosoppressore di cui uno degli effetti era
l’insorgenza di una leucopenia. Se a questo farmaco veniva associato lo sciroppo all’anice, a furia
di somministrare le due cose insieme ,la sola somministrazione dello sciroppo all’anice poteva
indurre la leucopenia. Tra le due teorie non ce n’è una più giusta; probabilmente funzionano
entrambe. Ciò può essere dimostrato attraverso questo esperimento.Viene indotto
sperimentalmente un dolore su cui è possibile studiare. Si prendono ad esempio 10 studenti a cui,
tramite uno sfigmomanometro ,viene bloccato il flusso di sangue al braccio. A questi viene detto di
resistere quanto più possibile e di dire quando non ce la fanno più, in modo che il manicotto venga
loro allentato. A ciascuno di questi studenti viene quindi fornito il proprio tempo di resistenza.
Questo è il disegno sperimentale. Si vuole applicare questo disegno in diverse condizioni, in modo
da vedere se conta di più l’aspettativa o il condizionamento o entrambi. Voglio misurare
l’aspettativa: prendo uno studente che non ha mai fatto l’esperimento prima e vedo la
resistenza(15 min). Il giorno seguente prendo lo stesso studente e gli dico che prima di iniziare
l’esperimento gli do della morfina ,in modo che possa resistere molto di più. In realtà gli
somministro un placebo, tuttavia lo studente resiste più del giorno precedente. Questa differenza
si può attribuire ad una aspettativa. Faccio una serie di misure simili sempre con lo stesso metodo
dello sfigmomanometro, ma in 5 giorni successivi dove: primo giorno, normale; secondo giorno,
dico allo studente che gli do della morfina e gliela do davvero, così che lui resiste veramente di
più; il terzo giorno, come il secondo e lo studente resiste; quarto giorno gli dico che gli
somministro di nuovo morfina, ma in realtà gli do il placebo. Ovviamente la prestazione sarà
inferiore, ma maggiore rispetto a quella iniziale senza morfina. Egli sarà influenzato non solo
dall’aspettativa ma anche dal condizionamento. Se voglio disegnare un esperimento in cui
intervenga il condizionamento da solo, procedo come nell’esperimento precedente, soltanto che, il
quarto giorno ,anziché dire allo studente che gli somministro della morfina, gli dico che gli do un
antibiotico. Il contesto è identico all’esperimento in cui interveniva il condizionamento, viene
invece a mancare l’aspettativa. Si ottiene di nuovo un aumento della resistenza rispetto alle
condizioni iniziali, tuttavia questo aumento è minore di quello che si è verificato nell’esperimento
precedente.
Nel campo di un particolare tipo di effetto placebo, che è l’analgesia da placebo, si è visto che sono
coinvolti gli oppioidi endogeni (encefaline, endorfine). Ciò si può dimostrare attraverso lo stesso
esperimento utilizzato per condizionamento e aspettativa ; tuttavia in questo caso il
condizionamento deve essere il più elevato possibile, quindi il quarto giorno dico allo studente che
gli do morfina e gli faccio un placebo( in modo da avere aspettativa e condizionamento), ma non
gli faccio solo il placebo; a quest’ultimo associo un antagonista degli oppioidi ,il naloxone. Il
naloxone andrà a legarsi sui recettori degli oppioidi inibendo l’azione di eventuali oppioidi che
dovrebbero andarcisi a legare in maniera competitiva. In questo caso il placebo viene bloccato. E’ il
rilascio degli oppioidi endogeni(e non esogeni, perché allo studente non è stata data morfina) che
media l’analgesia da placebo. In generale l’analgesia da placebo ha una componente oppioide e
una non oppioide. Della componente oppioide c’è una organizzazione somatotopica. Se io faccio
un disegno sperimentale dove posso dare degli stimoli dolorosi in diversi punti, ad es. o su una
mano o su un piede e posso applicare una crema anestetica nei dintorni di questi punti ( che è il
mio placebo, in quanto è completamente inerte), io posso dirigere l’attenzione riferita allo schema
corporeo del soggetto su un punto in particolare. In qualche modo ,da qualche parte ci sarà una
mappa somatotopica che fa sì che l’effetto placebo con il rilascio di sostanza endogene riguardi i
neuroni che rappresentano una parte del corpo, quella su cui è stata applicata la crema-placebo.
Un altro studio ha dimostrato che, andando a misurare nel liquido cefalorachidiano, in pazienti
con dolore cronico, le endorfine, nei pazienti che non rispondono al placebo le endorfine non
cambiano, mentre in quelli che rispondono esse sono più che raddoppiate. E’ possibile riprodurre
gli effetti collaterali degli oppioidi. Uno di questi è la depressione respiratoria. Se io faccio un
protocollo sperimentale in cui prendo una popolazione di pazienti durante il decorso
postoperatorio e vado a misurare la ventilazione al minuto, subito prima di somministrare la
terapia con oppioidi e poi dopo un’ora, vedo che ho una depressione. Questo viene fatto per 3
giorni consecutivi e contemporaneamente si misura l’effetto analgesico (si ottiene una certa
diminuzione del dolore); il quarto giorno do al paziente un placebo e osservo l’effetto placebo
,ovvero la diminuzione della sintomatologia dolorosa, ma osservo anche l’effetto collaterale,
ovvero la depressione respiratoria. Questo perché anche gli oppioidi endogeni che ho liberato sono
oppioidi e quindi agiscono anch’essi sui centri respiratori ;tant’è vero che se io faccio la stessa
identica cosa ma il quarto giorno do il placebo più il naroxone, invece di osservare la depressione,
vedo che la depressione non c’è più.
,Lezione di fisiologia del 17/11/2003 prof.Montarolo

FUNZIONE DELLA VISIONE


Siamo arrivati all’analisi della formazione del potenziale di recettore a livello della retina e vi ho
detto anche com’è fatta la retina (strati, categorie neuronali diverse…).
Analizziamo come a livello retinico avviene il primo processo di elaborazione dell’informazione
visiva.
Il neurone sensitivo primario del sistema visivo è la cellula gangliare o ganglionare della retina,
quella i cui assoni, uscendo dal bulbo oculare,vanno a connettersi con il SNC a livello del corpo
genicolato laterale.
Registrando da queste cellule si comincia a intravedere che cos’è che è importante dal punto di vista
fisiologico affinché si possa vedere. Non basta la luce,vedere vuol dire distinguere particolari,
essere in grado di determinare la forma, essere in grado di vedere dei colori, capire se un oggetto si
sta muovendo o meno, capire se un oggetto è più vicino o più distale rispetto a un altro…è un
processo complessissimo.
Analizzando l’attività elettrica delle cellule ganglionari,si comincia a intravedere la modalità di
funzionamento del sistema visivo.
Concetto di campo recettivo: si definisce campo recettivo quell’area della superficie sensoriale,in
questo caso, un’area di retina,che se stimolata,in questo caso se illuminata,modifica l’attività di
scarica di un determinato neurone.
Registrando dal neurone sensitivo primario, vediamo: primo, che il campo recettivo è circolare (in
questo cerchio c’è un certo numero di fotorecettori; non è costante l’area di questo cerchio a
seconda che ci portiamo nella fovea o nelle parti periferiche);questi fotorecettori in qualche modo
vanno a prendere contatto con la cellula gangliare da cui stiamo registrando.
Al buio la cellula gangliare non è silente, ma ha una sua attività spontanea, un potenziale d’azione a
bassa frequenza; se voi chiudete gli occhi non avete una sensazione del nero, ma una sensazione del
grigio scuro e questo è dovuto all’attività di scarica a bassa frequenza al buio delle cellule gangliari.
Adesso vediamo come si comporta la cellula ganglionare illuminando il campo recettivo.Non è
necessario che si vada a registrare dalla cellula ganglionare, posso anche registrare a livello di un
assone del nervo ottico.
Esperimento:
c’è un pennello di luce molto piccolo che lavora solo sull’area circolare che costituisce il campo
recettivo della cellula gangliare; non è un flash, è un piccolo spot luminoso.
Posso illuminare tutta l’area-illuminazione diffusa nel centro e nella periferia del campo recettivo:
la cellula ganglionare non modifica la sua frequenza di scarica rispetto a quando la retina è al buio,
non c’è informazione, la cellula gangliare non risponde.
Se illumino solo una parte del campo recettivo la cellula risponde.
A questo punto distinguo 2 grosse categorie delle cellule gangliari della retina:
-cellule gangliari a centro on;
-cellule gangliari a centro off;
cellula a centro on : se illumino solo il centro del campo e non la periferia, la cellula scarica
moltissimo; cellula a centro off: se illumino il centro del campo recettivo, la cellula blocca
completamente la sua frequenza di scarica di base.
Se illumino solo la periferia del campo recettivo( centro al buio): comportamento opposto: cellula a
centro on smette la sua frequenza di scarica; cellula a centro off aumenta molto la sua frequenza di
scarica.
Se illumino solo una piccola parte della periferia: si ottiene una situazione intermedia: cellula a
centro on ha solo piccole frequenze di scarica: cellula a centro off aumenta di poco la sua frequenza
di scarica.
Se illumino sia il centro sia la periferia entrambi i tipi di cellule(on-off) non modificano la propria
frequenza di scarica.
Affinché una cellula gangliare scarichi al massimo una parte del campo recettivo dev’essere
illuminato e l’altra al buio.Se noi illuminiamo in modo indiscriminato la cellula gangliare non
manda informazioni, quindi non c’è una particolare sensazione visiva significativa.
Affinché noi possiamo vedere bene e distinguere i particolari dobbiamo avere zone più chiare e più
scure, ci deve essere il contrasto tra una zona chiara e una zona scura.
L’esempio più plateale di mancanza di contrasto è un flash di luce: non si vede nulla, si ha quella
che si chiama sensazione di abbagliamento.
Perché c’è il contrasto di luminosità? Perché il sistema nervoso è stato fatto in modo da essere in
grado di rilevarlo.
L’unica cellula che è in grado di produrre un potenziale d’azione è la cellula ganglionare ( no il
recettore, la cellula bipolare, le cellule amacrine e orizzontali).
Analizziamo una sequenza visiva con e senza contrasto.
Ci sono 3 strisce: il confine tra le 3 strisce non è sempre uguale; la striscia centrale, nonostante
abbia la stessa luminosità sia a sinistra che a destra, appare di diversa luminosità. Togliendo la
striscia sopra e la striscia sotto, la striscia di mezzo ha la stessa luminosità.
Come si spiega questa apparente illusione?
Le strisce sopra e sotto non hanno la stessa luminosità, essendo la parte sinistra più chiara rispetto
alla parte destra, mentre la striscia centrale ha la stessa uniforme intensità. Dove c’è la stessa
luminosità fra le 3 strisce, i confini tra le 3 strisce non sono chiari, mentre dove c’è diversa
luminosità, il confine tra le strisce diventa ben netto, cioè l’informazione è molto più accurata.
Cerchiamo di capire in termini di campi recettivi.
Facciamo l’esempio con una cellula ganglionare on. Quando questa cellula si trova su tutta la
striscia poco illuminata, in maniera indifferente, sia il centro che la periferia hanno la stessa
luminosità. Quando il nostro campo recettivo si trova al confine di queste zone più e meno
illuminate, la cellula gangliare inizia a dirci qualcosa: c’è una zona della periferia del campo
recettivo che è più illuminata rispetto al centro e la cellula di centro on riduce la sua frequenza di
scarica.
Un altro campo recettivo si trova perfettamente a cavallo tra la zona più scura e la zona più chiara:
c’è pochissima informazione perché metà del campo recettivo è più al buio della parte sottostante e
la cellula non risponde.
Altro es: il campo recettivo di questa cellula è più nella parte illuminata che non nella zona non
illuminata.
Se portiamo tutto nella zona illuminata la cellula è leggermente più eccitata.
Le situazioni più significative sono quelle in cui c’è contrasto di luminosità.
Noi possiamo avere la sensazione del contrasto proprio perché il sistema visivo comincia a livello
delle cellula gangliare con una particolare situazione elaborativi che è visibile studiando il campo
recettivo ( zone più scure + zone più chiare ). Il massimo della informazione è quando il centro è
illuminato rispetto alla periferia che è scura o viceversa. Se illuminiamo ugualmente centro e
periferia l’informazione è pressoché zero.
Usciamo dalla retina e iniziamo ad analizzare le vie visive.
Misurazione del campo visivo:
il campo visivo è quel volume che noi possiamo percepire tenendo occhi aperti, testa ferma e collo
fisso. Di solito si misura con uno strumento, detto campimetro.
Il campo visivo può essere distinto in campo visivo binoculare e campo visivo monoculare. Il
campo visivo binoculare è fatto di una zona comune, cioè visibile ai due occhi, le zone laterali sono
invece di pertinenza di un occhio solo, perché c’è il naso di mezzo.
Campo visivo monoculare: si vede una macchia scura, corrisponde a quella parte della retina che
non ha fotorecettori, la macula.
Se io, invece della luce bianca, utilizzassi una luce monocromatica es. blu, il campo visivo avrebbe
la stessa dimensione di che quello misurato con luce bianca?
Dove sono i coni che leggono la lunghezza d’onda corta?
La luce bianca è letta sia dai coni che dai bastoncelli, quindi copre un’area visiva maggiore rispetto
all’area visiva dei coni che io eccito se uso luce blu. Se io utilizzassi una luce verde o rossa avrei
ulteriori modificazioni: campo visivo di luce verde è molto più piccolo.
Questo perché i coni per la lunghezza d’onda lunga, media e corta non sono distribuiti in maniera
casuale nell’ambito della fovea, ma sono in maniera molto ordinata; ciò permette di correggere un
fenomeno rifrattivo che è l’aberrazione cromatica (non si può eliminare in nessun modo, c’è
sempre).
Fisiologia - Lezione del 18/11/03

Prof.re P. Montarolo

CAMPIMETRIA: misura del campo visivo binoculare e monoculare.

Il campo visivo binoculare


Se un oggetto o parte di esso si proietta sulla macchia cieca di un occhio, per ragioni geometriche
non va a proiettare sulla macchia cieca dell’altro occhio, quindi l’oggetto viene visto. La zona
tratteggiata è la parte comune, visibile da entrambi gli occhi, mentre le parti in bianco laterali
sinistra e destra, sono di pertinenza di ciascun occhio, le cosiddette semilune rispettivamente
nasale e temporale. Il clinico oftalmologo utilizza questa metodologia per vedere se il paziente
presenta delle zone di alterazione del campo visivo, ovvero se ci sono delle zone che il paziente
non percepisce, non vede. Queste zone si chiamano scotomi. Lo scotoma fisiologico del campo
visivo monoculare è la macchia cieca di Mariotti.
Riassumendo, il mondo circostante che vediamo stando fermi con la testa e fissando un punto, lo
chiamiamo campo visivo. Esiste una pertinenza comune e una pertinenza specifica di ciascun
occhio. Il campo visivo ha la sua proiezione sulla retina, e tale proiezione è capovolta: ciò che nel
campo visivo è sopra è visto dalla retina al di sotto dell’orizzonte, e ciò che è a destra è visto a
sinistra. L’immagine è invertita e capovolta.
Negli animali, come l’uomo che hanno una grossa sovrapposizione dei campi visivi monoculari,
vale a dire che hanno gli occhi centrali, (e non laterali come il cavallo, nei quali le sovrapposizioni
sono minime), si ha la proprietà della stereoxi , e perde però la capacità esplorativa. Gli animali
con gli occhi laterali hanno una visione molto più panoramica.
Tuttavia l’uomo vede un oggetto come singolo grazie al fenomeno dell’incrociamento di alcune
delle fibre provenienti dalla retina. Gli animali con gli occhi laterali hanno pochissimo
incrociamento, non gli serve, mentre in quelli con gli occhi frontali hanno molto incrociamento.
Gli assoni delle cellule gangliari che si trovano nella parte nasale della retina di un occhio e
dell’altro si incrociano a livello del chiasma. Gli assoni delle cellule gangliari che si trovano nelle
parti laterali o temporali della retina non si incrociano. Dal chiasma ottico emerge un nuovo fascio
neurale che si chiama tratto ottico, che veicola le fibre provenienti dalla parte temporale di un lato
più gli assoni delle cellule gangliari della parte nasale della retina dell’altro occhio. Questi assoni
vanno al corpo genicolato laterale, che fa parte del talamo. Nell’ambito del corpo genicolato
laterale le cose non sono mescolate, ma sono disposte in maniera estremamente ordinata. Vi sono
dei nuclei ciascuno dei quali è di pertinenza delle fibre provenienti da un occhio, quindi non c’è
mescolamento.
Le cellule gangliari oltre ad essere suddivise in ON ed OFF, possono anche essere divise in
- P = PARGOCELLULARE= corpo cellulare piccolo
- M=MARGOCELLULARE= corpo cellulare grande
Tale suddivisione anatomica sottende una suddivisione funzionale estremamente importante. Da
qui originano infatti due sistemi paralleli delle vie visive che si chiamano VIA
PARGOCELLULARE o CANALE “P” e VIA MAGNOCELLULARE o CANALE “M”.
Le cellule di tipo M finiscono nelle prime due lamine, ciascuna delle quali è dedicata ad un occhio.
Gli assoni delle cellule gangliari di tipo P vanno a finire nelle altre quattro lamine, rispettando
sempre la dominanza oculare, ovvero il fatto che una lamina riceve gli assoni provenienti da un
occhio e la lamina vicina riceve quelli provenienti dall’altro occhio.
Recentemente è stata classificata un’altra categoria di cellule gangliari, chiamate “I”, la cui
funzione è ancora sconosciuta e sui testi non sono ancora riportate.
Le due vie, P e M saranno sempre sistemi in parallelo, e tale parallelismo diventerà sempre più
complicato. Il nervo ottico, il tratto ottico e chiasma ottico veicolano fibre che portano informazioni
diverse tra loro. Ciascuna fibra contribuisce alla percezione visiva.
Dal corpo genicolato laterale queste fibre vanno a livello della Corteccia Visiva Primaria o V. La
porzione dedicata alla rappresentazione delle fovea è molto più estesa rispetto alle altre parti della
retina, per quanto queste siano anatomicamente più estese rispetto alla fovea. Anche in questo caso
vale la logica per cui la rappresentazione di una zona a livello della corteccia cerebrale è
direttamente proporzionale al numero di recettori contenuti ed indipendente dalle dimensioni
anatomiche.
Lesioni delle vie ottiche
Tali lesioni possono essere causate da fenomeni traumatici, emorragici e così via.
1- Sezione del nervo ottico: determina la cecità (monoculare)
2- Sezione a ½ del chiama ottico: determina un deficit dei due emicampi laterali. Questa è una
condizione caratteristica dei tumori dell’ipofisi, che si trova sopra il chiasma.
3- Sezione del tratto ottico: si ottiene un deficit analogo al precedente. In questo caso però è
un’emianopsia omonima, in quanto interessa o la parte destra o quella sinistra a seconda che
rispettivamente la lesione riguardi il tratto ottico di destra o di sinistra
4- Lesione vicino alla corteccia.

Corteccia visiva primaria.


Le fibre arrivano al quarto strato della corteccia visiva primaria, dando una striatura biancastra. La
corteccia si differenzia nei vari punti (ad esempio la corteccia frontale e quella visiva primaria) in
base allo spessore dei vari strati, ovvero in base al numero differente di cellule che occupano i vari
strati. Nella corteccia visiva primaria, lo strato quattro è molto spesso, ed è suddivisibile in
substrati (alfa, beta, gamma…).
Le cellule del sistema P e quelle del sistema M non si mescolano a livello del quarto strato, ma si
distribuiscono in substrati diversi e alcune vanno addirittura al di fuori del quarto strato. L’unica
via d’uscita dalla corteccia sono gli assoni delle cellule piramidali. Le afferenze sensoriali arrivano
al quarto strato della corteccia, quelle provenienti da altre parti arrivano al secondo strato.
La corteccia visiva primaria, dal punto di vista funzionale, è organizzata in
- COLONNE A DOMINANZA OCULARE, ovvero in uno strato di corteccia che va dalla pia alla
sostanza bianca, una fetta, dove la maggior parte delle cellule risponde fondamentalmente ad
un occhio; la fetta vicina risponde prevalentemente all’altro occhio. Ci sono tuttavia anche
neuroni binoculari, che rispondono sia ad un occhio che all’altro. Il concetto di colonna di
dominanza oculare è stato sviluppato con un metodo elettrofisiologico: è stato messo un
elettrodo nella corteccia e si è stimolato un occhio con flash luminosi. Analizzando le risposte
agli stimoli si è riusciti a caratterizzare la corteccia ed è stata rilevata questa alternanza. La
corteccia visiva primaria è spessa circa 2 mm e larga 250-300 micron. Iniettando in un occhio un
amminoacido marcato, questo giunge alle cellule della retina ed in particolare dalle cellule
gangliari, da dove, tramite il trasporto assonico viene impacchettato in vescicole che vengono
liberate a livello del corpo genicolato laterale, e da qui alla corteccia. Le radiazioni emesse
dall’amminoacido impressionano una pellicola fotografica e compare un’immagine a strisce.
La seconda categorizzazione funzionale visibile quando la corteccia visiva è in attività, è la
- COLONNA DI ORIENTAMENTO. Ha un’informazione molto più sofisticata. L’orientamento
riguarda una banda luminosa utilizzata per esplorare il campo recettivo delle cellule della
corteccia visiva primaria. Le cellule piramidali di V1 che ricevono informazioni dagli assoni
che arrivano dal corpo genicolato laterale, hanno a loro volta dei campi recettivi che però non
sono circolari, ma ellittici, in quanto prevale una dimensione rispetto all’altra. La cellula
piramidale è attivata da uno stimolo luminoso appropriato, che è stato scoperto per caso, a
seguito del fatto che nel proiettore utilizzato per illuminare il campo visivo è stata inserita una
diapositiva rotta, per cui a livello della lesione si è formata una linea di diversa luminosità. La
modalità di risposta è influenzata enormemente dall’orientamento della barra luminosa.
Fisiologia

prof.re Montarolo

Lezione del 19/11/2003

(Manca la registrazione dell’inizio della lezione)


Proseguendo nell’organizzazione funzionale, è stato scoperto un ulteriore ordine funzionale anche
qui rappresentabile come strisce di corteccia, nel quale troviamo neuroni dotati di determinati
campi recettivi: il neurone risponde se poniamo nell’ambito del campo recettivo una barra
luminosa, una striscia di luce. Questa striscia di luce funziona solo se ha un determinato
orientamento spaziale (verticale, orizzontale…tutte le possibili inclinazioni comprese tra 0° e 360°).
Vediamo degli esempi di registrazioni elettrofisiologiche della corteccia visiva del gatto ( sempre a
livello della corteccia visiva primaria V1), dove registriamo un determinato neurone,
probabilmente di tipo piramidale, che aumenta la sua frequenza di scarica solo in determinate
condizioni. Presentando infatti la barra di luce verticale la cellula risponde con un certo numero di
potenziali d’azione. In un altro esperimento viene presentata la barra di luce orizzontale: in questo
caso la cellula non risponde per nulla; modifichiamo ancora l’orientamento e ci troviamo per
esempio in una condizione in cui la barra non è perfettamente orizzontale ma forma un angolo con
la linea orizzontale che abbiamo preso come riferimento, e vediamo che la cellula piramidale che
stiamo registrando scarica per tutto il periodo in cui viene presentata la barra luminosa.
In questo modo i ricercatori hanno esplorato tutta V1 e hanno scoperto un ordine nella
disposizione delle cellule.[presenta uno schema della corteccia in cui sono inseriti degli elettrodi].
Osserviamo che se un elettrodo viene inserito all’interno della corteccia, troviamo che tutte le
cellule da cui registriamo rispondono solo se la barra luminosa forma un angolo di 10° con il piano
orizzontale. Se approfondiamo l’elettrodo e passiamo in un’altra zona corticale, incontriamo
cellule che per rispondere devono ricevere uno stimolo in cui la barra luminosa abbia un
orientamento verticale. Andando ancora più in giù troviamo cellule per le quali la barra deve
essere orizzontale e così via.
Esplorando in questo modo le varie “fettine” di corteccia e le diverse cellule, copriamo tutti i
possibili confini di un oggetto, confini risolvibili in barre di diversa inclinazione. Il sistema visivo
quindi analizza i contorni per farci così percepire la forma degli oggetti. In questo modo possiamo
percepire anche i contorni di un oggetto curvo in quanto sono risolvibili in barre con diversa
inclinazione con intervalli molto piccoli tra le une e le altre.
Le cellule che rispondono solo all’inclinazione della barra che si trova nell’ambito del loro campo
recettivo si chiamano SEMPLICI (queste cellule si trovano solo in V1, nelle altre aree extrastriate
non ci sono in quanto i gangli recettivi diventano più sofisticati)
Vediamo come arriva l’informazione alle cellule piramidali per comportarsi in questa
maniera.Ammettiamo che sulla cellula piramidale semplice convergano tre cellule ,che chiamiamo
ON, provenienti dal corpo genicolato laterale; la cellula piramidale scaricherà quando tutte queste
cellule sono attivate. L’attivazione simultanea avviene disponendo verticalmente la barra
luminosa, mentre se cambio l’inclinazione posso attivare solo una di queste cellule ON. Da questa
analisi si evince che la cellula corticale semplice ha un campo recettivo di maggiori dimensioni di
quelle gangliari, perché occorrono 3 campi recettivi per attivare la cellula piramidale semplice.
Sempre nell’ambito della V1 esiste un altro tipo di cellula che si chiama COMPLESSA dove la
dimensione del campo recettivo è maggiore, il che indica un ulteriore stadio elaborativo. Anche in
questo caso la cellula necessita di una barra luminosa per rispondere allo stimolo ma,
diversamente dalla cellula semplice, la barra deve muoversi in una particolare direzione. Il
movimento deve essere infatti perpendicolare al suo orientamento:se la barra è verticale, si
muoverà in orizzontale. Anche in questo caso sulla cellula corticale complessa convergono tre
cellule semplici ciascuna delle quali si attiva se attraversata con una certa inclinazione dalla barra.
Ovviamente il campo recettivo della cellula della cellula complessa è maggiore rispetto a quello
della cellula semplice e ancora più grande di quello delle cellule gangliari della retina e, ad
esempio, di quello delle cellule del corpo genicolato laterale
Quelle che fino adesso abbiamo considerato non sono gli unici tipi di cellule corticali della V1, ce
ne sono infatti un numero considerevole che non rispondono né al movimento né all’orientamento
ma bensì al colore. Queste ultime sono organizzate in strutture grossolanamente cilindriche che
prendono il nome di BLOB. Questi ammassi cellulari sono stati scoperti grazie all’utilizzo di un
marcante delle citocromo ossidasi: le cellule che risultano maggiormente colorate hanno un
metabolismo più elevato e sono appunto quelle deputate al riconoscimento del colore. Per capire la
struttura dei blob dobbiamo considerare l’unità operativa elementare, rappresentabile come un
cubo di corteccia V1: se dividiamo questo cubo in due parti, otteniamo due “ipercolonne” in
ciascuna delle quali sono presenti cellule che rispondono prevalentemente a un occhio o all’altro.
Ortogonalmente a questa direzione troviamo le cellule che rispondono a uno stimolo colorato i
blob appunto.
Osservando la struttura di V1 viene da pensare che l’immagine dell’oggetto sulla retina venga
elaborata analizzando indipendentemente la forma, il colore, il movimento. Esiste un’abbondante
casistica clinica che fa pensare che questo sia vero: ci sarebbero dei canali in parallelo ciascuno dei
quali con il compito di elaborare un elemento dell’immagine visiva. Questa casistica entra nella
terminologia di carattere essenzialmente psicologico identificata da Freud con il termine di
agnosia. Questa patologia viene definita come l’incapacità di un’esperienza sensoriale senza che ci
sia compromissione dei sistemi sensoriali periferici.. Ad esempio troviamo pazienti che hanno
occhio e retina perfettamente funzionanti ma che,se gli chiediamo di descrivere un oggetto,
possono avere difficoltà a farlo. L’agnosia dunque insorge per distruzione delle aree corticali
elaborative.
Esistono tre tipi di agnosia:
1. Per la forma: il paziente non distingue la forma di un oggetto nonostante percepisca il
colore, il movimento e la profondità di campo. Una delle più “spettacolari” agnosie per la
forma e la cosiddetta prosopoagnosia cioè l’incapacità di riconoscere i volti; in alcuni casi
più gravi il paziente non è in grado di riconoscere addirittura il proprio volto. Una modesta
forma di prosopoagnosia ce l’ ha ciascuno di noi quando: se ad esempio osserviamo un
gruppo etnico diverso dal nostro: inizialmente i diversi soggetti possono sembrarci tutti
uguali!
2. Per il colore (acromatopsia) : i pazienti vedono il mondo in bianco e nero ( da non
confondersi con i difetti congeniti che vanno sotto il nome di daltonismo).
3. Per il movimento (acinetopsia) : i pazienti vedono per fotogrammi.
Queste patologie insorgono in seguito a lesioni corticali situate in zone diverse tra loro. Ci possono
essere zone comuni ma è evidente la lesione in territori completamente diversi: infatti l’esempio
classico della prosopoagnosia è la lesione bilaterale delle parti centrali dei lobi infero-temporali.
Avendo trovato pazienti con disturbi visivi così ben separabili, ha senso pensare che esistano
canali in parallelo attraverso i quali passa l’informazione. Si è infatti scoperto che a livello della V1
il sistema si divide in tre parti che chiamiamo: blob, interblob e cellule in particolari gruppi di
strati. Mentre a livello della V2 è stato possibile individuare gruppi neuronali compresi in
particolari formazioni evidenziate con il marcante per la citocromo ossidasi: in questo modo sono
state scoperte strisce sottili ( cellule raggruppate in strisce sottili), strisce più spesse (cellule
compattate in modo tale da dare al microscopio l’immagine di una striscia più spessa) e, in mezzo
alle due, una striscia pallida cioè meno colorata. I due sistemi, in V1 e in V2, sono collegati in
quanto gli assoni dei blob vanno alle strisce sottili, gli assoni degli interblob vanno alle strisce
pallide e le cellule restanti vanno alle strisce spesse.
Esistono poi il sistema P e il sistema M. Il primo si divide in due parti a livello della V1. quello che
origina dai blob che fondamentalmente è deputato alla percezione del colore, e quello che origina
dagli interblob che è essenzialmente per la forma. Il sistema M invece è responsabile della
percezione del movimento. Tra M e P esiste una terza via per la percezione della profondità di
campo.Nonostante questi canali siano in una certa misura indipendenti, non sono nettamente
separati: è infatti difficile trovare un paziente con lesioni “pure” o solo per il colore, o solo per la
forma ecc…
Analizziamo adesso questi canali separatamente.
Forma: è una funzione molto complessa perché interpretativa [proietta alcune immagini con
illusioni ottiche]. In particolare nell’area infero-temporale esiste un gruppo di neuroni deputati
all’analisi del volto. In caso di lesione a questi neuroni, il soggetto perde la capacità di riconoscere i
volti ma continua ad avere la capacità di riconoscere forme di oggetti più semplici. Il campo
recettivo di questi neuroni è molto ampio perché solo se sulla retina è presentato un volto la cellula
risponde.
Movimento: esistono due modi per la percezione del movimento. In un caso l’occhio è fermo e
l’oggetto si muove cioè l’oggetto “scivola” sulla retina; la seconda modalità l’abbiamo quando
l’oggetto si muove e l’occhio lo segue con conseguente movimento della testa. Per capire cosa sta
alla base della percezione del movimento possiamo pensare al funzionamento del cinematografo:
vengono proiettate delle immagini statiche ad una certa frequenza e in questo modo abbiamo la
percezione del movimento. Lo stesso effetto si ottiene accendendo in sequenza un certo numero di
lampadine messe in fila: si ha la sensazione della luce che si sposta mentre in realtà non è così.
Il funzionamento di queste cellule è abbastanza complesso. [proietta l’immagine di un reticolo] se
noi muoviamo il reticolo, il neurone risponderà sia analizzando gli elementi del reticolo costituiti
da un certo tipo di sbarre, sia gli elementi del reticolo costituiti dalle sbarre ortogonali rispetto a
quelle di prima: analizza gli elementi singoli del reticolo stesso.
Esistono poi in MT (medio temporale) dei neuroni che fanno la somma vettoriale di queste strisce:
vede quindi la reale inclinazione del reticolo e il reale movimento; andando a turbare con elettrodi
l’attività di questi neuroni, il soggetto cessa di avere la reale percezione del movimento.
Montarolo 21-11-2003 cassetta 1

Voi siete dei selezionati… è tutto relativo. Dovreste riuscire a capire. Avere la visione dei colori è
un grosso vantaggio evolutivo perché vuol dire essere in grado di differenziare meglio tra un
numero molto più elevato di caratteristiche unitarie, cioè le gradazioni monocromatiche = ~ 5000
gradazioni, invece la visione dei colori permette la distinzione di 7 milioni.
Questo vantaggio evolutivo si perderebbe se al cambiare dell’illuminante (la sorgente di luce)
cambiassero anche le tinte per cui ad es. un limone diventasse blu. In base alla teoria classica
della visione dei colori, vale a dire la tricromatica che sarebbe meglio dire teoria dei recettori della
visione dei colori, quella di Helmutz Jang che dice che siccome abbiamo tre tipi di pigmenti il
colore risulta dalla attività proporzionale di ciascun tipo di cono (ciascun tipo di pigmento) e quindi
in sostanza la sensazione colorata risulterebbe dalla mescolanza di queste. Contro questa teoria
c’è il fatto che cambiando l’illuminante questo si verrebbe a distorcere. In altre parole, se
l’illuminante è ricco in maniera proporzionale delle tre lunghezze d’onda, breve media e lunga
rispettivamente, ed è impreciso dirlo, badate bene, blu verde e rossa, e io adesso passo ad una
luce artificiale in cui se io avessi un telefotometro potrei misurare la proporzione di queste tre
principali lunghezze d’onda che escono da quella lampadina, la proporzione sarebbe diversa.
Nonostante questo, i colori ci appaiono nella stessa maniera. Vi faccio l’esempio della luce
dell’alba. La componente in proporzione delle principali lunghezze d’onda è diversa da quella della
luce del meriggio, da quella della luce della lampadina, al tramonto. E se fosse interamente vera la
teoria di Helmutz la teoria dovrebbe cambiare invece non cambia.
Questo è un apparente paradosso, conosciuto già da parecchio tempo, infatti Helmutz stesso si è
accorto di questa difficoltà e ha scritto 3 parole dove mette questo: la mia teoria è vera se non si
tiene conto dell’illuminante. La traduzione inglese è “Discount the illuminant” … io non conosco il
tedesco. Invece dobbiamo tenerne conto. Allora come si spiega l’apparente paradosso: al
cambiare dell’illuminante il colore rimane costante. Si spiega è stato Land, l’inventore della
polaroid, un fisico che si è fatto un sacco di soldi con la sua invenzione ma non ha perso la
curiosità scientifica e ha cercato di risolvere con esperimenti questo apparente paradosso che il
SN sembra aver risolto. Questa teoria Land stesso l’ha chiamata RETINEX. È una crasi tra 2
parole, retina e cortex. Il che vuol dire che non è che non dà importanza alla teoria classica, per i
coni, i pigmenti diversi, quello è validissimo. Però ha sottolineato l’importanza dell’attività del SNC.
Questa teoria è abbastanza complicata.
Chi volesse leggere le parole originali di Land può andare sulle pubblicazioni sue. C’è una
pubblicazione su “Le Scienze” e raccolta nei “Quaderni delle scienze” di qualche anno fa, intitolata
“Il Colore”. Non è facile comunque.
Questa non è soltanto una teoria, perché i fisiologi si sono buttati ad analizzare l’attività della
corteccia visiva in particolare quella parte deputata alla visione dei colori, che non è la V1 ma la
V4, fuori dalla corteccia visiva primaria, dà nell’infero-temporale. Hanno trovato il corrispettivo
neuronale di cui io non vi parlo. Cerco di convincervi attraverso una disamina dei principali
esperimenti di Land. Innanzitutto: è possibile metterci in una condizione in cui a seconda
dell’illuminante la nostra sensazione colorata cambia? È possibile! Sono condizioni molto
particolari ma è possibile e vediamo come.
Attraverso questo esperimento vedrete che quello che fa il cervello è paragonabile a delle costanti
fisse proprie di ciascuna superficie riflettente la luce. Allora vediamo un lucido: questo è un
esperimento di Land. È una condizione sperimentale un po’ complicata, ci và mezz’ora per capirla.
Premesso: tutto ciò che sto spiegando nella pratica clinica non serve a niente. Dovete usare il
cervello. Utilizziamo una superficie variamente colorata. Sono patch senza forme particolari che
possono essere ricordate, ciò per togliere ogni influenza della memoria sul riconoscimento del
colore. E qui siccome questa superficie ricorda un quadro di Mondrian l’hanno chiamato
l’esperimento di Land-Mondrian, ma Mondrian non c’entra niente. Di che cosa abbiamo bisogno?
Di un osservatore e di 3 proiettori. E ad esempio ci fissiamo su questa piccola zona del quadro che
appare verdastra e attraverso 3 telefotometri misuriamo per ciascuna delle 3 lunghezze d’onda
principali, lunga media corta, blu rossa verde, ciò che questo piccolo quadratino mi manda e
questo è un dato oggettivo. Accendo il proiettore blu, che spara luce a bassa lunghezza d’onda,
punto il mio telefotometro su questa piccola superficie e vario l’intensità luminosa in modo che di
qui mi esca fuori in gradazioni artificiali il valore 1, cioè l’entità di luce riflessa. Poi spengo il
proiettore blu 1 e accendo il proiettore 2 e di nuovo mi punto il telefotometro su questa piccola area
e faccio in modo, variando il reostato del proiettore, che questa stessa superficie mi rifletta
un’intensità della radiazione media adesso uguale a 1 come prima. Di nuovo spengo e accendo il
terzo. In altre parole io con questi 3 proiettori monocromatici vario l’intensità di luce in modo che
ciascuna delle 3 onde delle 3 luci diverse per λ sia esattamente uguale.
Se fosse vera la teoria tricromatica che sensazione dovremmo avere noi? La miscela delle 3
componenti, blu verde e rosso, dovrebbe darmi il bianco. Adesso io accendo tutti e tre i proiettori e
il pezzetto è verde. Lo sposto su un altro patch che è rosso e mi appare rosso. In che condizioni
questo patch verde può diventare bianco? Soltanto se io mi metto in questa condizione particolare,
vale a dire isolo il patch verde da tutto il resto. Tutto il resto è nero. In queste condizioni il patch
diventa bianco. Ed è giusto, perché la superficie rifletta nella stessa quantità la luce verde, rossa e
blu. Solo in questa situazione particolare di visione con la superficie isolata dal contesto. Avete
capito? Il punto è che quando il patch è insieme agli altri mi appare verde, se è da solo mi appare
bianco.
Che differenza c’è tra questa condizione (A, di isolamento) e questo? Qui io non ho le altre
superfici con cui paragonarmi, mentre nella condizione A il cervello dell’osservatore fa dei paragoni
tra l’emissione di luce del patch e l’emissione della luce degli altri patch, che sarà diversa.
Uno si chiede: cosa viene paragonato? Un qualcosa di costante, che non cambia, tra le varie
superfici che ci appaiono diversamente colorate. Il cervello deve enucleare dalle varie superfici
qualcosa che è uguale per ciascuna superficie, che non cambi mai, nonostante varino le condizioni
di illuminazione. Che cos’è che non cambia mai? È la RIFLETTANZA, proprietà della superficie
riflettente. Essa è la percentuale di Energia di ciascuna λ che viene riflessa da quella superficie.
Perché è costante nella superficie.
Qui c’è una spiegazione terra terra della riflettanza. Ammettiamo di avere una superficie che io
dico essere rossa. Qui c’è una luce incidente; per farvi capire che la riflettanza non cambia, la
regolo io come voglio io. Per sapere qual è la componente tricromatica di quella lampadina lì uso
degli strumenti; per sapere innanzitutto che Energia ha quel fascio incidente che arriva e di
ciascuna delle 3 λ d’onda qual è l’energia. Io vi ho messo dei numeri. Vedete questa luce che
verosimilmente è bianca, ma non ci interessa, spara alla lunghezza d’onda lunga => qual è la
componente energetica? 100 milliwatt. La componente della media? 100 mW e anche la
lunghezza d’onda corta, uguale.
La luce incidente cade su una superficie, ciascuno di questi elementi viene riflesso. Ma non viene
riflesso nella stessa maniera come uno specchio o una superficie lucida, ad es. da una superficie
rossa, cioè per il fatto che quella superficie si comporta in questo modo diventerà nel mio cervello
rossa, ma non c’è il colore fiori, è una colorazione del cervello; questa superficie rifletterà il 90%
della radiazione lunga, quindi di 100 mW ne rifletterà 90, rifletterà il 20% della media e gli altri sono
assorbiti. Dell’onda corta rifletterà il 5% solo, sparerà fuori 5 mW. Cambio ora illuminante, uso
un’altra luce. Cambieranno queste percentuali di riflessione, cioè la riflettanza? No, rimane
costante. Uso la stessa superficie rossa e mi spara una luce un po’ strana. Che verosimilmente
sarebbe sul verdastro, perché quei 100 mW delle radiazioni lunghe che verosimilmente se io la
guardassi questa luce qua è sul verdastro perché ha quei 100 mW, 400 mW delle radiazioni medie
e 140 mW delle corte. Cosa sparerà fuori? Il 90% delle lunghe, perché riflette sempre nella stessa
maniera, delle lunghezze d’onda medie il 20% (80 mW su 400) e così via.
La Riflettanza è una proprietà fisica della superficie che rimane inalterata e il cervello lavora su
questa roba perché non cambia mai, nonostante fosse cambiato il raggio incidente.
Riprendiamo questo concetto con dei numeri, vi faccio un disegnino.
Anziché ……c’ho anche dei gessi colorati ….. verde e rosso. Due superfici qui mentre faccio e
darò i numeri, poi vi faccio la domanda. Non c’ho voglia di riempirlo tutto, ma voi mi avete capito.
Lo vedete rosso? Si. E qui sotto, verde. Sono 2 superfici diverse. Adesso le illuminiamo entrambe
(prima ce n’era solo una) con una luce inizialmente, p.e. lampadina, io non sono capace a
disegnare. La componente lunga = 100 mW, la media = 100 mW, la corta 100 mW, come prima.
La luce lunga rifletterà come prima, il 90%, la media 20% e la corta 5%. L’altra superficie non si
comporterà come questa: avrà 5% della componente lunga, 90% della media e 20% della corta.
Avendo usato 100 mW viene fuori 90 di qua, 20 mW e 5 mW. Nell’altra => 5 mW, 90 e 20mW.
Chiaro fin qua? E ora cambiamo illuminante. L’illuminante è un po’ strano perché rimane 100 mW
lunghezza lunga e artificialmente io sparo 1.000 mW nella lunghezza d’onda media, 100 mW nella
corta. Questa corta reagirà esattamente come prima e vediamo cosa viene fuori, dalla λ lunga non
cambia nulla, nella media: se vedo che superficie rossa riflette il 20%, il 20% di 1.000 quant’è? 200
mW. Qui quanto sarà il 90% di 1.000? 900. sia la superficie rossa che la verde riflettono
proporzionalmente un quantitativo maggiore. Se fosse vera solo la teoria tricromatica, entrambe le
superfici dovrebbero apparirmi verdi, invece no, continuano ad essere una rossa e una verde. In
che condizioni questa potrebbe comparirmi verde? Che prima era rossa? Se fosse isolata, ed è
giusto che mi compaia verde perché la superficie A è quella che sotto questa strana luce mi riflette
la luce a λ media in maggior quantitativo.
Se le 2 sono insieme, questo rosso non sarà rosso come prima, ma rosso è. Quest’altra, in
isolamento continua a comparirmi verde. Spara 900. Perché sotto quella luce la prima superficie
continua a comparirmi rossa? Perché evidentemente qualcuno fa dei paragoni, e mi dice: tu mi hai
messo più componenti verdi che rosse? Benissimo, ma c’è la superficie verde che me ne manda
molti di più.
Il cervello non è un telefotometro: cosa usa per misurare la riflettanza? L’equivalente biologico
della riflettanza, che è la luminosità: non si misura con uno strumento, perché è una sensazione.
Quando il soggetto dice questo è + o – luminoso.
Io utilizzo 2 superfici, una rossa e una verde, come quelle di prima. Cosa vuol dire luminosità?
Abbiamo visto che la superficie rossa riflette bene la luce a λ lunga e molto meno bene la λ media.
Io illumino questo patchwork fatto di 2 superfici con una luce rossa. Se avessi il telefotometro: 90%
e 20%. Biologicamente, siccome la superficie verde riflette poco la lunghezza d’onda lunga, mi
appare molto poco luminosa, quasi da sembrarmi nera, mentre la parte rossa mi appare bene. Il
contrario se illumino la stessa superficie con una luce monocromatica verde.
Questo è ciò su cui il cervello lavora. Per non tener conto della luce incidente non fa altro che fare
paragoni tra le varie percentuali di luminosità di ciascuna superficie colorata per ciascuna
lunghezza d’onda, che non cambiano, e dopo i paragoni fa saltare fuori il risultato.
La cosa interessante è che un certo Zeki, neurofisiologo della University College, si è messo a
studiare le cellule che sono interessate a questi paragoni e le ha trovate in V4.
Recentemente è uscito un articolo (lo cito ma non capisco), dove c’è un paziente che vede in
quella condizione di colore isolato: è una visione molto strana, perché questa struttura adatta a
fare i paragoni non funziona.
L’importante è che per estrarre la sensazione dei colori il nostro cervello deve fare i paragoni,
registrare i diversi gradi di luminosità che riflettono la riflettanza delle varie superfici. E quindi solo
se ci sono 2 superfici almeno possiamo mantenere la costanza dei colori, se ce n’è 1 sola il
paragone finisce e quindi la sensazione sarà dettata solo dall’onda elettromagnetica della λ
principale, più magneticamente efficace.
Sui testi non c’è, ma secondo me è la chiave per capire il significato biologico della visione dei
colori. Troverete sui testi le cecità al colore, coi pigmenti, io non ve lo faccio. Fine della visione.
Analizziamo un’altra modalità sensoriale basata sui percettori. Il recettore visivo è un telecettore,
registra uno stimolo lontano, che sta fuori.
Ora lo stimolo è sempre un’onda, ma invece che elettromagnetica è pressoria: infatti parliamo
dell’udito. [Gira]
Le illustrazioni non si capiscono. L’anatomia si può chiedere all’esame e lo studente che non le
sappia verrà bocciato.
Che nota è? Tutti pensate che sia un La, e invece è un Do! [eh, io me n’ero accorto… -voce ironica
di un compagno, forse Carlo-] Trasmissione aerea. Se lei avesse problemi al sistema uditivo
potrebbe risolvere con la trasmissione ossea, però…
Beethoven, eh, poverino, l’unico che non doveva diventar sordo…però, insomma, se l’è cavata lo
stesso. Adesso sentite un suono diverso da prima? Ma non è possibile, lei che musica sente? Gli
U2? Loro la sanno la musica. Poi ve li faccio sentire al microfono. Questo sembra più alto, che
nota è? Lei la sente la musica, ha presente un pianoforte, le ottave? Se questo è un DO, questo è
spostato di una ottava. Va bè. Lo sposti finché non scotta. Voi vedete in questa diapositiva un’onda
di contrazione e rarefazione dell’aria o del solido o del liquido generate da una sorgente sonora. La
sorgente più di base è il diapason. La rappresentazione grafica: quando il diapason oscilla, se va
in questo senso comprime l’aria, se viene in quest’altro la decomprime. Cosa importante: le
molecole d’aria non si spostano, semplicemente gli urti tra di loro si passano come le onde del
mare, non spostano la barca che va solo su e giù. È una forma di energia. La rappresentazione
grafica di questa compressione/rarefazione è una sinusoide caratterizzata da una lunghezza
d’onda e da un’ampiezza. Nell’aria, se non ci sono le molecole il suono non si propaga e ciò
avviene nel vuoto, mentre la luce sì. La velocità con cui il suono si propaga dipende dal mezzo.
Nell’aria 340 m/s. nell’acqua è più veloce, sui 1450 m/s. nell’acciaio di più.
È molto raro sentire un suono con questa caratteristica sinusoidale assolutamente semplice.
Questo è un suono puro, come il diapason. La maggior parte dei suoni che sentiamo, compreso il
linguaggio e la musicaccia che ascoltate voi, sono composti di un’armonica fondamentale con altre
armoniche che la accompagnano. L’insieme dell’onda fondamentale, un DO suonato da un violino
e un DO del pianoforte è diverso. È la caratteristica del timbro e il suo equivalente fisico è la
diversa componente delle armoniche.
La fondamentale rimane costante e rimane un suono puro. Questo è suono semplice, o tono, e
questo è suono complesso: A e B hanno la stessa fondamentale. Perché qui non ha armoniche,
qui sì e si tirano fuori con l’analisi di Fourier. Però la sensazione che noi abbiamo è qualcosa di
distinto, cioè il timbro.
L’altra distinzione si può fare con la frequenza, o, se vogliamo, il periodo. Abbiamo suoni gravi
(bassa ν) e acuti (alta ν).
Un’altra cosa che può distinguere un suono dall’altro è l’ampiezza dell’onda: forte, piano.
Quando in un suono non è possibile riconoscere l’andamento sinusoidale lo definiamo “rumore”.
Non si riesce ad evincere né le frequenze fondamentali né le armoniche ed è una cosa fastidiosa.
Come si misura il suono? Di queste possibili frequenze di onde il nostro orecchio ne percepisce
una banda limitata, da 20 o 10 a 20.000 hz. Sopra si chiamano ultrasuoni, sotto infrasuoni.
Animali come le balene emettono e percepiscono gli infrasuoni. È raro trovare un orecchio che
senta bene i 10 e i 20.000 hz. L’orecchio giovanile ce la fa, invecchiando si perde l’ampiezza della
banda. Anche qui conta molto l’allenamento, ci aiuta a discriminare molto meglio. Se non si allena
la modalità, si perde.
L’unità di misura in cui si valuta l’Energia sonora, a uso medico, non assoluto e fisico, è qualcosa
di relativo. Se no si può misurare l’Energia di pressione o l’intensità sonora che sono misure
assolute. I medici fanno un paragone tra un suono soglia e quello in questione. Si usa il Bell, quello
dei telefoni. È un rapporto tra (???) …….logaritmo in base 10 fra l’intensità del suono in esame e
l’intensità di quello di riferimento. Allora si usa il decimo, il decibel, detto dB = 10(l/10), logaritmo.
Nella clinica anziché usare l’I si usa la P sonora, ma mettere la Pressione al posto dell’intensità è
sbagliato, perché che relazione c’è tra P e I? numericamente I=P2, però si dimenticano il quadrato.
Per cui un suono sogliare che valore in dB ha? Se Pi = P0 il rapporto è 1, quindi dB = 0 è un suono
sogliare. Quando cominciamo a parlare siamo intorno ai 140 dB: quante volte è superiore alla
soglia? Fate il calcolo questo week end. Ora vediamo l’organo per la ricezione del suono,
l’orecchio. Vediamo lo schemino. Lo stimolo adeguato è uno stimolo meccanico che deriva da un
lungo processo che comincia con un’onda sonora, di compressione e rarefazione, che viene
veicolata dall’orecchio, dal padiglione, a livello del meato acustico o canale volitivo e va a far
vibrare della stessa frequenza la membrana timpanica. Essa può essere più o meno lassa in
funzione della tensione di un muscolo tensore del timpano ad esso associato, innervato da .. [non
lo dice] . Serve ad impedire un’eventuale traumatologia se il suono è troppo forte. Dal timpano c’è
una serie di elementi meccanici che portano l’onda all’organo recettoriale che è a valle. Se non ci
fosse il sistema meccanico l’organo recettoriale perderebbe il 99,9% dell’energia dell’onda sonora.
Basta vedere mettendo la testa nell’acqua:l’onda viene riflessa e non sentite più. Infatti i recettori
sono a bagno nel liquido. L’organulo è un adattatore di impedenza = timpano + ossicini.
Questa è la catena. La staffa entra a contatto con il liquido; è inserita sulla finestra ovale. Il suono
fa vibrare alla stessa frequenza il timpano. C’è la trasmissione, abbastanza efficace, ma per le
altissime frequenze non si muovono neanche, la trasmissione avviene per via ossea.
Consideriamo fino a 1500 hz: la staffa comprime un liquido nell’orecchio interno.
Nell’orecchio medio bisogna considerare un’altra cosa, la tuba di Eustachio. Essa ha la funzione di
mettere in equilibrio la pressione della cavità del meato medio con l’esterno. Basta pinzarsi il naso
e soffiare. Fate aumentare la Pressione nella camera e la membrana timpanica protrude verso
l’esterno. Non vibrerebbe mica bene. Bisogna far sì che il rapporto di pressione rimanga sempre
1:1, così la membrana può essere fedele alla frequenza del suono. Se voi fate un’immersione, in
apnea, potete avere il pericolo della rottura del timpano perché la pressione a livello del meato
acustico esterno è proporzionale alla colonna d’acqua. Ogni 10 metri è 1 atm in più. Visto che non
aprite la bocca, all’interno la P rimane decisamente più bassa. Si può spaccare e si vede perché
perde sangue. Il timpano di solito si può riparare, ma le cicatrici non garantiscono più la perfezione
della trasmissione.
Otiti catarrali, raffreddori: la tuba di Eustachio si riempie di essudato. Vedrete poi i vari tipi in clinica
ORL: può determinare dolore e disturbi uditivi.
Adesso noi ammettiamo che il timpano sia perfettamente funzionante, con tutto libero. La stanga
del diapason va su e giù con la stessa frequenza del movimento del timpano. C’è un vantaggio
meccanico perché se io ho una P=10 su tutta la membrana, sulla staffa sarà maggiore, perché la
superficie della staffa propriamente detta è più piccola, quindi ho un guadagno. Se le 2 superfici
(staffa e timpano) fossero uguali, il guadagno sarebbe nullo.
Questa staffa va su e giù ed esercita pressione e rarefazione su un liquido. Voi sapete che il
liquido è incomprimibile; se il liquido fosse in una cavità chiusa ermeticamente potremmo solo
avere pressione ma non movimento di una particolare struttura: la membrana basilare e l’organo
del Corti.
Il liquido compresso sfoga attraverso la finestra rotonda quando la staffa preme. Quando essa
torna indietro, la membrana che copre la finestra rotonda torna indietro. È fondamentale lo sfogo,
se no non ci sarebbe movimento delle strutture nel canale. In determinate patologie può capitare
che le finestra rotonda si occluda e si perde la capacità di udire, si sviluppa una ipoacusia, tanto
più grave quanto è più grave l’occlusione.
Questo è l’orecchio interno, ha una forma a chiocciola. Questo tubo dentro è sedimentato, cioè
suddiviso. La membrana basilare suddivide la scala timpanica dalla scala vestibolare. Nella scala
vestibolare c’è un’altra sepimentazione, la membrana di Meissner (? Non ho capito, controllate)
Il tubo della chiocciola, visto in sezione, con la membrana basilare. Poi c’è un’ulteriore
sepimentazione con la nostra struttura recettoriale. Questi tre tubi formano la chiocciola;
l’espressione che la descrive è la serie di Fibonacci. (Parla ora di uno morto di recente che usava
la serie, ma non si capisce chi, c’è qualcuno che continua a filosofare sul registratore…forse parla
di Escher) Il numero successivo è uguale alla somma dei due numeri precedenti [Alberto litiga con
Montarolo su come comincia la serie].
Nella scala timpanica e vestibolare passa la perilinfa, che ha una composizione ionica diversa
dall’endolinfa, il liquido che passa nel tubo di mezzo.
La diversità di composizione ionica è molto importante per la genesi del processo meccano-
acustico e la trasduzione.
Non siate così amanuensi, c’è tutto sui libri, mi dà molto fastidio all’esame sentirmi ripetere quello
che ho detto.
Questo è un vecchio esperimento a conferma che se noi applichiamo una sorgente sonora sulla
membrana ovale e sulla rotonda, la membrana non si muove. Per il fatto che le onde di pressione
e rarefazione vibrano sulla fin. Ovale, la membr. Basilare vibra alla stessa frequenza del suono. Le
due scale, vestibolare e timpanica, comunicano all’apice della chiocciola attraverso un buco che si
chiama elicotrema.
Se arriva una pressione qui, la membrana va verso il basso e aumenta la pressione nella scala
timpanica. Poiché la membrana è stretta alla base e molto più larga all’apice, vibra in maniera da
sintonizzare meglio, o vibrare di più, su alcuni tratti della membrana stessa a secondo dell’altezza
del suono. A 1600 Hz vibra di più alla base, dove è più stretta. Anche l’apice vibra, ma l’ampiezza
della vibrazione è molto ridotta. La distanza massima dalla membrana della finestra ovale è di 30
mm. 0 millimetri è proprio dove c’è la staffa.
Se noi mandiamo un suono di 25 Hz, vibra con ampiezza maggiore verso l’apice, vicino
all’elicotrema. La membrana si comporta come una serie di risuonatori; voi amate il jazz? Sapete
di uno strumento, lo xilofono, che ha tante barre di lunghezza diversa. Funziona nello stesso
modo. Non ci sono fibre di lunghezza diversa, è la larghezza che permette la variazione di
ampiezza nella vibrazione. [fine cassetta]
…diventa un sintonizzatore, o meglio decodificatore delle varie lunghezze d’onda che sono
comprese nel suono => analisi di Fourier; se voi date un suono puro 500 hz, allora fate vibrare
soltanto una parte qui così, un suono composto ci saranno tanti diversi picchi con ampiezza di
vibrazione diverse, cioè decodifico l’onda. Sulla membrana basilare è dislocato l’Organo del Corti.
Quindi muovendosi la membrana si trascinerà dietro l’Organo del Corti e, dove, al picco di onda
maggiore l’Organo del Corti sarà spostato di più, nelle immediate vicinanze.
La base stretta della membrana basilare, ………, sintonizzata sulle frequenze elevate, all’apice,
wider, è sintonizzata sulle frequenze più basse. Questo non sarebbe possibile se la larghezza
della membrana fosse costante. Guardate che è un perfetto sincronizzatore, il sistema acustico.
Incomincia con la decomposizione delle frequenze che costituiscono il suono, dando questo modo
diverso del vibrare della membrana.
Questa che voi vedete è la membrana basilare su cui è inserito l’Organo del Corti che è con le
cellule ciliate. A queste cellule ciliate deve essere convogliata l’onda presso ria in modo che
quest’onda presso ria in qualche maniera faccia muovere le ciglia del recettore, cioè le cellule
ciliate interne. E come avviene questo convogliamento? Questi sono i 2 attacchi ossei: uno è della
membrana basilare e l’altro è di questo cappello che copre le cellule ciliate dell’Organo del Corti.
I 2 punti di attacco, è la cosa interessante, non sono sulla stessa linea verticale perché se fossero
sulla stessa linea verticale non arriverebbe nulla. Perché si muoverebbero tutte insieme e invece si
deve muovere una di più dell’altra cosicché si sfreghino.
Le nostre cellule fanno muovere anche la membrana di sopra: per il differente attacco ce lo sfrega
meglio, in orizzontale. Questo sfregamento diventa maggiore dopo che l’oscillazione della
membrana è più ampia. Se voi date un suono acuto, dove sarà più ampia l’oscillazione della
membrana?
Alla base, vicino alla finestra ovale, è lì che questi recettori saranno più attivati che non lì. Non è
che non vibrino, ma vibrano molto meno e il segnale meccanico non fa generare un segnale.
Adesso io vi ho detto tutte le parti meccaniche del sistema.
Nistagmo vestibolare

Il nistagmo è rappresentato dal movimento alternato degli occhi

Delineiamo l’esperimento:
Sono seduto su una seggiola che ruota sul proprio asse
Sono al buio per non avere stimoli visivi
La sedia gira con una certa accelerazione
La velocità della sedia passa da zero a 120
Raggiungo la velocità voluta e la mantengo costante
L’accelerazione diventa quindi zero.

Poi freno bruscamente fino ad avere velocità uguale a zero

Cosa fa l’Occhio??
Quando ruotavo la testa di dieci gradi a sx al buio si metteva in moto un riflesso vestibolo oculare che mi
faceva ruotare l’occhio 5 gradi a dx.
Ma l’occhio non gira se lo stimolo è sotto soglia
E abbiamo un guadagno dato dal rapporto tra la risposta e lo stimolo
L’occhio si muove 5 gradi a dx, la testa si muove 10 gradi a sx; 5/10: il guadagno è 0,5.
E il guadagno massimo è uno, quando l’occhio si muove uguale alla testa: 10 e 10 il guadagno è perfetto.
In questo caso però lo spostamento non dura dieci gradi perché magari io continuo a girare per dieci minuti
che cosa fa l’occhio allora?
L’occhio va a sx quando la testa va a dx… e adesso possono succedere due cose: o io continuo a girare e
l’occhio mi rimane deviato o l’occhio fa dei movimenti che seguono il riflesso vestibolo oculare

L’occhio è al centro, io sono al buio, la seggiola comincia a ruotare , l’occhio fa il riflesso vestibolo oculare poi
si riporta rapidamente al centro.. riflesso vestibolo oculare, poi rapidamente al centro… riflesso vestibolo
oculare , poi rapidamente al centro e così via.

La seggiola va a sx. l’occhio va a dx, lentamente: riflesso vestibolo oculare, poi c’è questo movimento di
riportare l’occhio sul centro, che è costituito da un movimento rapido e staccato.
Si produce quindi al buio un movimento circolare dell’occhio che si chiama nistagmo.
E siccome lo stimolo è vestibolare lo chiamiamo nistagmo vestibolare.
E più precisamente siccome è dovuta ad una rotazione si chiama anche nistagmo vestibolare rotatorio

Il nistagmo rotatorio è il movimento circolare dell’occhio che abbiamo pian piano durante la
stimolazione/rotazione a velocità variabile o in presenza di accelerazione angolare.
Poi la seggiola rimane velocità costante di 120 gradi al secondo cioè 3 secondi a fare 360 gradi.
Finita l’accelerazione io ho il nistagmo ancora per qualche secondo.
Quando il nistagmo si mette in moto rimane una specie di memoria dentro come se noi caricassimo un
condensatore… quando lo stimolo finisce il condensatore si scarica e rimane una specie di circuito
riverberante che continua a funzionare ancora per qualche secondo.
Quindi il nistagmo dura per tutto il tempo dell’accelerazione più qualche secondo.

Cosa succede adesso che la seggiola gira a velocità costante??


In questo caso al buio non abbiamo nessuna informazione che la sedia giri, perché l’unica informazione che
la sedia gira è data dai recettori vestibolari che non sono più stimolati e infatti l’individuo in queste condizioni
crede, giura di essere fermo e soltanto se noi accendiamo la luce lui vede girare il mondo intorno a lui ed è
convinto che giri il mondo e se si trova dentro un cilindro lui dice che gira il cilindro, quindi per tutto questo
periodo lui è come se fosse fermo: l’apparato vestibolare non è stimolato e i movimenti oculari non ci sono.

Poi se invece di frenare bruscamente diminuissimo lentamente la velocità avremmo esattamente il fenomeno
speculare, come se prima fossimo fermi e poi subissimo un’accelerazione dell’apparato: per il vestibolare non
cambia nulla. Quindi avremmo un nistagmo esattamente come quello di prima, ma invece di andare a destra
va a sinistra… sinistra destra, sinistra destra…
Questo nistagmo si chiama nistagmo post rotatorio, identico ma speculare.

In realtà quando in clinica si fa questa prova si frena bruscamente perché così l’accelerazione è enorme,
negativa, ma enorme, quindi abbiamo un nistagmo più chiaro.
Inoltre frenando bruscamente posso poi guardare l’occhio del paziente.
Ma se questo ruota al buio come faccio a guardare l’occhio??
Allora i fisiologi usavano un trucco: siccome volevano guardare l’occhio al buio ma non potevano, lo
guardavano alla luce, mettendo all’individuo le lenti di Frentzer, lenti che miopizzano l’occhio: hanno un fuoco
vicinissimo: sono altamente convergenti. Quindi l’individuo guardando in giro vede un campo del tutto
uniforme. Noi illuminiamo l’ambiente e l’individuo è come se guardasse attraverso un vetro smerigliato.
In questo caso lo stimolo visivo non c’è, perché per aver uno stimolo visivo non è necessario essere alla luce,
ma vedere qualcosa che si muove.
Quindi mettendo questi occhiali che rendono altamente miopi, l’individuo non ha più lo stimolo visivo e se
ruota, non vede ruotare niente. Dunque dando la frenata l’osservatore poteva mettersi di fronte all’individuo e
guardare i suoi occhi attraverso questa lente.

Infine il nistagmo ha una direzione


Per convenzione si usa la direzione della fase rapida.
La direzione della “saccata” è la direzione del nistagmo.
Questo è importante per la descrizione del nistagmo patologico… ad esempio il nistagmo batte a destra o a
sinistra… il nistagmo non riesce a tenere la posizione dell’oggetto.

Nistagmo ottocinetico

Il nistagmo ottocinetico è dovuto al movimento visivo.


In questo caso è un movimento che dura nel tempo.
Esperimento di Burguigny che osservava gli occhi delle persone che guardavano i cavalli alle corse: gli occhi
seguivano il cavallo e poi tornavano rapidamente indietro: ecco il nistagmo: un movimento di inseguimento e
un ritorno rapido.
E fino a quando l’occhio è stimolato il nistagmo dura.
Ad esempio l’occhio che segue il paesaggio dal treno che viaggia.
Abbiamo dunque una fase lenta di inseguimento e una fase rapida di ritorno, dalla quale si deduce, come
sopra, la direzione.

Ma cosa succede quando io metto insieme questi due fenomeni?


Quando giro con la luce accesa?
Il nistagmo parte soprattutto per azione del vestibolare molto bene, si mantiene bene, non c’è più un deficit
all’inizio, il nistagmo è regolare durante tutta la stimolazione e quando noi lo fermiamo non c’è più quella
scarica postuma dell’occhio che continua a muoversi, ma si blocca: abbiamo un riflesso di fissazione che
blocca l’occhio.
Quando ci si ferma al buio si ha il nistagmo postrotatorio, ma quando ci si ferma con il vestibolare che non è
più stimolato, ma c’è lo stimolo visivo, si ha un riflesso di fissazione del mondo esterno che blocca l’occhio: la
scarica postuma è scarsissima.
Il vestibolare e il visivo si integrano dunque andando a costituire l’interazione viso-vestibolare, che c’è anche
nel nistagmo ottico-vestibolare, per integrazione e complementazione.

Lo stimolo visivo va nel tronco dell’encefalo, dove si genera la risposta ottocinetica che pigra all’inizio ma poi
migliora, poi c’è lo stimolo vestibolare che è buono all’inizio ma tende a finire, e se li mettiamo insieme avremo
una risposta perfetta e costante lungo tutto il periodo di stimolazione… interazione viso-vestibolare.

Introduzione al cervelletto.
È importante la suddivisione nelle sue parti:
possiamo dividerlo dal punto di vista rostrocaudale: vediamo la fessura posterolaterale e più avanti la fessura
primaria.
Queste dividono il cervelletto in 3 lobi: anteriore, flocculo-nodulare e posteriore.
Quello flocculo-nodulare è quello più antico, ed è il centro viso-vestibolare. Viene detto anche archicerebello.
Davanti alla fessura posterolaterale abbiamo gli altri due lobi divisi in lobuli
I lobuli vengono numerati con i numeri romani:
5 lobuli per il lobo anteriore da 1 a 5.
4 lobuli per il lobo posteriore da 6 a 9
1 lobulo per il flocculo: il 10

Abbiamo anche una suddivisione in senso laterale


Abbiamo una parte mediana detta verme e gli emisferi laterali
In mezzo c’è una parte intermedia..
Il verme contrae connessioni con i nuclei intracerebellari , mediale e del fastigio sulla linea mediana
Gli emisferi le contraggono con il nucleo laterale, il dentato
La parte intermedia le contrae con il nucleo interposito.
La suddivisione laterale trova riscontro con la suddivisione funzione.
Neocerebello: parte degli emisferi in relazione con la corteccia cerebrale.
Paleocerebello:verme per interazione con midollo spinale

Lezione dell’11 novembre 2003

Vediamo cosa succede nel midollo spinale quando si passa da una stimolazione tattile ad una stimolazione
dolorifica.

Dal punto di vista funzionale il midollo spinale può essere suddiviso in diversi stati:

stato 1 (condizione di normalità)


stimolo a Bassa Intensità → afferenti a bassa soglia (Aβ meccanorecettori) → midollo spinale →
→ sensazione tattile

uno stimolo a bassa intensità come il tatto o la pressione, attiva le fibre afferenti a bassa soglia (fibre dei
meccanorecettori, soprattutto fibre Aβ di grosso calibro e ad alta velocità di conduzione).
Lo stimolo arriva così al midollo spinale e ciò che viene percepito è una sensazione tattile.

Stato 2

Stimolo ad Alta Intensità (meccanico, chimico, termico..) → afferenti ad alta soglia (Aδ e C nocicettori) →
midollo spinale → dolore fisiologico.
Uno stimolo ad alta intensità attiva i nocicettori che sono correlati con le fibre afferenti Aδ ad alta velocità di
conduzione e C a bassa velocità di condizione, ma ad alta soglia.
In questo modo l’informazione arriva al midollo spinale e si produce il dolore fisiologico che serve ad
allontanare l’organismo da uno stimolo nocivo.

Questi sono i due stati fondamentali di normalità che ci possono far sentire le sensazioni tattili e quelle
dolorifiche.

La teoria dell’intensità spiega la trasformazione da una percezione tattile ad una percezione dolorifica:
aumentando l’intensità dello stimolo si producono dei cambiamenti che determinano il passaggio da una
stimolazione tattile o termica ad una stimolazione dolorifica.

STATO 2
Si ha una modulazione delle informazioni che dalla periferia arrivano al sistema nervoso e questo avviene
grazie a particolari vie nervose:

stimolo ad alta intensità



attivazione delle fibre afferenti ad alta soglia

inibizione segmentarla → midollo spinale ← inibizione discendente

nessun dolore (o riduzione del dolore)

lo stimolo ad alta intensità come prima arriva al midollo spinale, però quest’ultima è sotto l’effetto di due tipi di
inibizione che sono importantissimi per due motivi:
- sono importanti per la vita d relazione in quanto ci sono situazioni in cui a seguito di uno stimolo ad
altissima intensità non proviamo dolore grazie all’attivazione di un tipo di inibizione.
- questi due tipi di inibizione sono sfruttati a scopo terapeutico; se queste vie sono attivate ad esempio
usando elettrodi non proviamo dolore.
STATO 3
Passaggio dal dolore acuto al dolore cronico:

stimolo a Bassa Intensità → attivazione delle fibre afferenti ad Alta Soglia SENSITIZZATE (Aδ e C nocicettori)
→ midollo spinale → dolore (iperalgesia primaria)

Le fibre afferenti Aδ e C sono sensitizzate, cioè hanno soglia di attivazione più bassa (ad esempio si sente
dolore non più a 45 ° ma a 40°)
Qualsiasi tipo di abrasione è in grado di abbassare la soglia di attivazione di queste fibre.
È esperienza comune come una leggera pressione che sulla pelle sana non provoca dolore, causa invece una
sensazione dolorifica su un ferita. In alternativa se beviamo acqua ad una certa temperatura non sentiamo
dolore, ma alla stessa temperatura abbiamo un’intensa sensazione dolorifica dopo aver ingerito peperoncino
rosso contenente capsaicina.

Qualsiasi lesione determina una zona soggetta ad iperalgesia primaria:

stimolo a bassa intensità (tatto, pressione) → attivazione delle fibre afferenti a bassa soglia → midollo spinale
sensitizzato → dolore ( iperalgesia secondaria o allodimia meccanica)

In questo caso ho una stimolazione dei meccanocettori come nello stato1 però queste informazioni trovano il
midollo sensitizzato e questo attiva le vie dolorifiche.
L’allodimia meccanica è una condizione tipica del dolore neuropatico.
Una zona della cute è allodimica quando è sufficiente uno stimolo minimo (anche solo il contatto di una piuma)
per provocare un dolore molto forte.

-se sono sensitizzate le fibre afferenti primarie si parla di sensitizzazione periferica


-se è sensitizzato il midollo si parla di sensitizzazione centrale

Nella zona della lesione si abbassano sia la soglia termica che quella presso ria e questo avviene perché le
fibre afferenti primarie sono sensibilizzate.
Nella zona circostante la lesione si abbassa solo la soglia meccanica (presso ria).

Quando avviene la lesione si sensitizzano le fibre C e quindi si ha iperalgesia primaria, però le fibre C vanno
anche ad innervare neuroni che ricevono informazioni dalle fibre che si trovano nelle zone contigue: la
sensitizzazione delle fibre primarie sensitizza quindi anche i neuroni del midollo spinale di zone distanti.
Dunque le fibre della zona contigua non sono sensitizzate ma trovano il midollo sensitizzato…

La comprensione di questo meccanismo ha avuto ricadute enormi sulla terapia del dolore perché esistono
terapie mirate che sono indirizzate a
– eliminare la sensitizzazione nella fibra afferente primaria
– eliminare la sensitizzazione del midollo spinale

SINAPSI tra : fibre afferenti primarie


neurone sensitivo secondario (nelle corna posteriori del midollo spinale)

sono stati identificati recettori presenti sia nella membrana presinaptica che nella membrana postsinaptica…
questi recettori sono bersaglio dei farmaci antidolorifici.

Abbiamo:
-recettori inibitori: per gli oppioidi (sono bersaglio per la morfina che a livello presinaptico
inibisce il rilascio del neurotrasmettitore e che a livello
postsinaptico genera un potenziale postsinaptico inibitorio)

GABA A e B (sono i recettori per il GABA che il principale


Neurotrasmettitore inibitorio; i farmaci che potenziano
l’attività di tali recettori hanno attività analgesica:
un esempio tipico sono le benzodiazepine, che sono sia
ansiolitici che analgesici)
recettori per la serotonina 1, importanti per il dolore da cefalea
i farmaci che potenziano questi recettori determinano un potenziale
postsinaptico inibitorio, quindi si inibisce la trasmissione.
Questi recettori si trovano anche nelle meningi e si è visto che pazienti che
soffrono di cefalea cronica (emicrania) hanno una sensitizzazione delle fibre
afferenti primarie che provengono non dalla cute ma dalle meningi

-recettori NMDA: sono particolari recettori per il glutammato e sono alla base dei processi mnemonici.
Nel caso del dolore si è visto che la stimolazione ripetitiva dei recettori NMDA (ad esempio per una
stimolazione continua delle fibre afferenti meccaniche per un insulto meccanico ripetuto nel tempo) questi
conducono un potenziale postsinaptico inibitorio che dopo un po’ dura nel tempo… questa è la causa della
trasformazione del dolore acuto in quello cronico.
Esistono farmaci capaci di bloccare questi recettori e quindi capaci di prevenire il dolore cronico.
27/11/2003

I gangli della base sono organizzati come una stazione intermedia che riceve informazioni
provenienti da vaste aree della corteccia cerebrale, le rielabora e le invia alle aree motorie e al lobo
frontale: è coinvolta nel controllo del movimento.
Abbiamo visto che questo controllo consiste in due vie: una via diretta, che tende a facilitare il
movimento togliendo il freno inibitorio,e un’altra via che invece tende a frenare il movimento.
Questi due sistemi devono essere modulati in modo equilibrato per permettere di muoverci o di
fermarci. L’alterazione, la lesione, la soppressione di qualche componente di questi sistemi può
condurre a dei sintomi di inibizione del movimento oppure di eccesso del movimento.
Assieme alle vie diretta e indiretta abbiamo visto che esiste un'altra via collaterale, che coinvolge il
sistema della dopamina la quale parte dalla sostanza nera e si dirige al corpo striato attraverso due
vie diverse: di queste due vie, una è eccitatoria ed una è inibitoria, a seconda del tipo di recettore cui
va a legarsi la dopamina. Quella eccitatoria va a facilitare la via che promuoveva il movimento,
mentre quella inibitoria inibisce quella che inibiva il movimento, quindi questa via collaterale
tramite la dopamina è in definitiva un sistema che facilita il movimento: ciò spiega i deficit motori
che si verificano in patologie in cui manca la dopamina, come nel morbo di Parkinson.
Questo è un riassunto dei concetti fondamentali della lezione di ieri.

A questo punto abbiamo visto che ci sono due patologie degenerative molto gravi, per cui si muore,
ma che si possono curare, che sono il morbo di Parkinson e il morbo di Huntington. Queste malattie
sono molto studiate perché colpiscono anche persone relativamente giovani, considerando che al
giorno d’oggi una persona di quarant’anni è giovanissima, rispetto ad una volta, quando a
cinquant’anni si era considerati vecchi.
Sono malattia genetiche, la cui diagnosi dipende dalle alterazioni del genoma: in base al numero di
alterazioni si può predire a che età insorgerà la malattia, e questo tipo di analisi è utile soprattutto
per individui che abbiano famigliari già colpiti dalla patologia. In pazienti che presentano
predisposizione genetica alla malattia il Parkinson può manifestarsi ad età diverse, con gravità
diverse, o addirittura rimanere silente. Ci sono invece delle forme con mutazioni molto gravi che
portano sicuramente alla malattia e anche abbastanza precocemente.
Il caso più eclatante è quello di un gene che è stato identificato nelle zona di Contursi, vicino a
Napoli, dovuto ad una signora che alla fine dell’800 emigrò negli Stati Uniti e portò lì questo gene.
E’ stato ricostruito l’albero genealogico dei suoi discendenti ed è stato visto che vi sono alcune
migliaia di Parkinsoniani di questo tipo che hanno lo stesso gene alterato nella medesima maniera,
ed è stato possibile ricondurlo a quella persona. Ci sono diversi tipi di alterazioni genetiche che
possono predisporre alla malattia. Le cause della malattia non si sanno, però si sa che le cellule
produttrici di dopamina muoiono, probabilmente per insulti ossidativi.

-Perché si muore di Parkinson?-


Si muore perché ad un certo momento comincia a degenerare il sistema di cellule della sostanza
nera: queste cellule sono 250000 nell’uomo. Se ne possono perdere fino a 100000-150000 per
processi fisiologici dovuti all’età, senza che si presenti alcun sintomo, poiché ve ne è una riserva
notevole. Quando il numero di cellule rimaste scende al di sotto di un certo livello, comincia invece
a manifestarsi il Parkinson.
Il Parkinson non è però solo una malattia della sostanza nera, ma coinvolge e altera anche altri
sistemi dopaminergici: la dopamina è molto importante per numerose funzioni del cervello, come le
funzioni del lobo frontale e il controllo della vita vegetativa, la sua riduzione causa quindi un
deterioramento generale dei processi cognitivi.
La terapia sintomatica che viene adottata è molto efficace: prima che questa fosse utilizzata i
pazienti morivano molto presto, ed avevano una qualità di vita pessima, a causa dei sintomi quali
rigidità muscolare, che li costringeva a stare a letto, o ipercinesia e tremore. Con le terapie
farmacologiche che sono state introdotte, adesso i parkinsoniani vivono abbastanza bene anche
vent’anni dopo l’insorgere dei primi sintomi. I pazienti hanno qualche difficoltà dovuta a tremori
che talvolta sfuggono, ma in generale le condizioni fisiche sono buone, anche dal punto di vista
cognitivo.
Ritornando al discorso dell’eziologia, abbiamo visto che in questa patologia manca la dopamina,
poiché degenera la sostanza nera. Lo studio del Parkinson è molto istruttivo per quanto riguarda il
metodo di identificazione della terapia, perché è stata applicato in seguito anche ad altre malattie.
Negli anni ’70-’80 si scoprì che la malattia è dovuta ad una mancanza di dopamina conseguente alla
riduzione del numero di cellule della sostanza nera a 100000-50000, e si ipotizzò come terapia la
somministrazione di dopamina esogena. Questo approccio non ebbe i risultati sperati, poiché la
dopamina esogena non è in grado di attraversare la barriera ematoencefalica. Fu proposto allora di
somministrare un precursore della dopamina, capace di superare la barriera ematoencefalica, come
la L-dopa, affinchè le cellule sopravvissute, avendo più substrato, potessero produrre più dopamina.
Dopo alcune difficoltà iniziali nella sperimentazione, questa terapia ha dato risultati positivi, prima
in animali con lesioni cerebrali, poi sull’uomo: si tratta di un’impresa storica per la medicina,
perché da questo momento si è cominciato a curare il Parkinson, mentre prima assolutamente non si
poteva fare nulla. E’ chiaro che, quando le cellule continuano a morire, anche un ulteriore
incremento del substrato di L-dopa non è più sufficiente a compensare il deficit di dopamina, e la
terapia risulta inefficace.
Un altro approccio terapeutico consiste nell’agire sui recettori della dopamina; lo studio sempre più
approfondito delle subunità proteiche dei recettori consente di metter a punto terapie sempre più
perfezionate.
Questo sistema di somministrazione del precursore sarebbe molto utile se si potesse applicare anche
ad altre malattie, come ad esempio nel caso del morbo di Alzheimer, dovuto alla mancanza di
acetilcolina: purtroppo, mentre per la L-dopa/dopamina la terapia è efficace, per l’acetilcolina non
ha effetti. Studi approfonditi sulla struttura dell’acetilcolina mirano alla scoperta della cura per
l’Alzheimer.
Dal momento che somministrando L-dopa i pazienti miglioravano enormemente, si era pensato di
installare una minipompa a diffusione continua nel cervello dei parkinsoniani, ma questa terapia fu
abbandonata a causa degli evidenti effetti collaterali. Ricercatori svedesi proposero quindi, dal
momento che si tratta di un sistema a proiezione diffusa, di impiantare cellule produttrici di
dopamina direttamente nello striato. Prove sperimentali effettuate prima sui topi, poi sulle scimmie,
infine sull’uomo hanno dato risultati incoraggianti, ma scarsi: i trapianti venivano infatti effettuati
solo su pazienti molto gravi allo stadio terminale, quando ormai le terapie farmacologiche non
funzionavano più. Fino a che le terapie farmacologiche funzionano, è inutile il trapianto: questo
diventa invece necessario quando le cellule sono totalmente distrutte. E’ stato dimostrato che queste
cellule trapiantate perdurano anni anche nell’uomo, e quindi sarebbe un ottima risoluzione del
problema.
Il problema che si pone è: dove si prendono le cellule produttrici di dopamina per i trapianti? Si
prelevano da embrioni di aborti provocati, dopo attente analisi per verificare che non vi siano
infezioni o alterazioni. Sono necessari numerosi aborti organizzati nello stesso momento perchè la
quantità di materiale necessaria è notevole. Bisogna prelevare l’embrione e sezionare nel
mesencefalo quella porzione che corrisponde alla futura sostanza nera composta per il 3% da cellule
dopaminergiche, per il resto da cellule di glia e di altro tipo. Occorre una grande quantità di cellule
pure di sola dopamina, che vanno poi trapiantate in diversi punti dello striato.
Vi sono quindi evidenti difficoltà tecniche da superare, e ciò sarà possibile quando potranno essere
prodotte in vitro solo cellule pure di dopamina: questo si può fare usando le cellule staminali. Le
cellule staminali si trovano nel midollo osseo e nel sangue, ma per ora queste non funzionano;
quelle che sono adatte per poter essere manipolate, sono le cellule staminali prese dagli embrioni.
Su questo aspetto ci sono però delle regole etiche, perché il prelievo di cellule embrionali non è
consentito in tutti i paesi: l’Italia è l’unico paese dove è proibito manipolare materiale embrionale.
Per esempio, i trapianti embrionali eseguiti per la terapia del Parkinson che hanno funzionato in
Svezia, in America, in Sudamerica, in Africa, non potevano essere effettuati in Italia: nel nostro
paese l’unico trapianto è stato fatto a Milano, prendendo cellule del surrene che, oltre alla
noradrenalina, producono dopamina, ma ha avuto risultati scarsi.
Voglio cogliere l’occasione al riguardo per sviluppare questa questione, perché è importante parlare
di problemi pertinenti al mestiere del medico, come l’uso di cellule provenienti da embrioni: in tutto
il mondo esso è regolamentato. Ci sono paesi, di solito di tradizione cattolica, che sono più
resistenti a questo tipo di sperimentazione, ma in generale, anche in paesi più aperti, c’è sempre una
parte della popolazione, soprattutto quella meno informata al riguardo, che è preoccupata per la
possibile evoluzione di queste tecniche. Spesso non si sa che le cellule embrionali non vengono
comprate o prelevate con la forza: la gente deve sapere che queste cellule sono prese da embrioni
congelati usati per la fecondazione artificiale. Siccome in tutto il mondo, anche nella nostra
cattolica Italia, è legale che una donna possa avere un figlio per via artificiale attraverso la
fecondazione in vitro, questi embrioni esistono. In tutto il mondo vi sono decine di milioni di
embrioni congelati che, dopo un certo periodo di tempo, vengono gettati nell’inceneritore. Il solo
problema etico, che ognuno risolve secondo la propria coscienza è: è più giusto mandare questi
embrioni nell’inceneritore oppure prelevare da essi una cellula, coltivarla e cercare di capire come
farla evolvere in una cellula produttrice di dopamina o acetilcolina? Visto che sono i segnali
ambientali che indirizzano lo sviluppo delle cellule, si potrebbe avere tutto un repertorio di cellule
per la pelle, per il muscolo, per il miocardio (come si sta sperimentando per il recupero di cellule
distrutte dall’infarto). Tutti sono convinti che nel futuro queste tecniche diventeranno assolutamente
importanti, e in alcuni paesi, come in Inghilterra, queste manipolazioni si fanno regolarmente.
Ovviamente, è sempre mantenuta la limitazione per cui l’uso di cellule embrionali non è a
discrezione del singolo ricercatore, ma deve rientrare entro certe regole. Negli Stati Uniti è stata
fatta una moratoria dopo che l’opinione pubblica si era allarmata. E’ stato stabilito che per cinque
anni è permesso l’utilizzo di cellule che erano già state prelevate in precedenza, ma non il prelievo
di nuove cellule. Allo stesso modo in Europa si è deciso un po’ più di un anno fa, a settembre
dell’anno scorso, per una moratoria di un anno. L’Italia è l’unico paese dei 15 in cui si è posto un
divieto assoluto, ma nel secondo anno la questione è stata riaffrontata, vi è stato una votazione
controversa e ancora oggi la situazione non è chiarissima.
Questo è un problema di etica, che ognuno deve risolvere personalmente, però sappiate che la verità
è che non si fa alcuna violenza nei confronti di nessuno, né alcun commercio di embrioni. Si tratta
di decidere se prelevare l’encefalo di un embrione nelle prime due settimane di vita. quando, come è
scientificamente provato, nell’embrione non vi è una sola proteina che corrisponda ad una proteina
specifica e definitiva del cervello. E’ difficile immaginare che almeno nelle prime due-tre settimane
di vita vi sia un qualunque barlume di quella che si può chiamare anima, mente, individuo. D’altra
parte, la chiesa stessa aveva ammesso che l’anima comparisse nell’embrione solo al terzo mese di
gestazione. Addirittura, nel Medioevo, con Sant’Agostino, era stato stabilito che nell’uomo l’anima
entrasse prima, e nella donna comparisse dopo.

L’altra applicazione terapeutica, in base a quello che abbiamo detto, è quella della stimolazione
artificiale.
I disturbi di acinesia o ipercinesia dei pazienti parkinsoniani possono essere attenuati stimolando le
vie di cui abbiamo parlato ieri. Forse qualcuno di voi ha visto un servizio di Piero Angela fatto a
Torino in cui si vedeva un paziente a cui erano applicati degli elettrodi sul pallido: il paziente stesso
regolava la stimolazione degli elettrodi più o meno intensamente, a seconda di come si sentiva, per
limitare i tremori. Quello che era mostrato era un caso che funzionava benissimo: non in tutti i casi
si hanno risultati così positivi, ma comunque questa tecnica è usata in tutto il mondo. E’ stata
inventata pochi anni fa in Francia, a Lione, dove vi è un centro di altissima qualificazione,
estremamente attrezzato e con una grossa esperienza nel fare questi impianti in modo eccezionale.
Vengono fatti anche a Torino, dove per altro vi è una casistica abbastanza ampia.
Tempo fa, addirittura, si effettuava chirurgicamente la lesione di alcuni nuclei per evitare il tremore,
però il rischio era di compromettere anche altre strutture cerebrali che contigue a questi centri, e che
rimanevano poi menomate. Questa tecnica è stata usata solo per un breve periodo negli anni 80.
Questo è tutto per quanto riguarda i gangli della base, la fisiopatologia e le applicazioni
terapeutiche.

Corteccia motoria.
La prima domanda è: quali aree della corteccia cerebrale sono le aree motorie?
Già nel secolo scorso si discuteva se esistesse o meno una specifica localizzazione delle funzioni.
Due fisiologi tedeschi hanno provato a stimolare nel cane le diverse aree della corteccia, osservando
che, quando vengono stimolate determinate aree, l’animale muove la zampa, muove la lingua,
compie precisi movimenti. Queste osservazioni si possono ripetere anche nell’uomo, con gli stessi
risultati, quando si fanno delle operazioni di neurochirurgia dove, sotto anestesia locale, si apre il
cranio e si possono stimolare diverse aree della corteccia.
Questa figura mostra quali sono le aree la cui stimolazione provoca dei movimenti. Si tratta di14-15
aree, ma noi faremo riferimento alle tre principali: l’area motoria primaria, l’area motoria
secondaria o supplementare e l’area premotoria.
L’area 4, l’area motoria primaria si trova al davanti della scissura di Rolando ed è indicata come
M1. Al davanti dell’area 4 si trova l’area 6, l’area premotoria (PM), che continua poi, soprattutto
verso la parte interna, con l’area supplementare motoria (SMA)

Cominciamo a concentrarci sull’area motoria primaria. Andandola a stimolare, si vede che una
parte della muscolatura può essere stimolata in modo localizzato, vi è cioè una rappresentazione
molto alta della muscolatura, e che ci sono invece aree corticali la cui stimolazione provoca un
movimento meno preciso. Possiamo quindi stabilire quale rapporto vi è fra un dato punto della
corteccia e la periferia muscolare. Questa organizzazione “punto a punto” è definita organizzazione
somatotopica. Stimolando punti diversi si muovono ad esempio i muscoli del ginocchio, o del
polso, o del dito mignolo,o dell’anulare. Ciò che risulta da questo omuncolo, che si chiama
omuncolo motorio, è che la somatotopia, cioè la rappresentazione topografica della muscolatura
nella corteccia motoria primaria, non ha una distribuzione omogenea, nel senso che non vi è una
corrispondenza quantitativa fra centro e periferia.
L’omuncolo motorio è distorto; anche nella corteccia sensitiva primaria esiste un omuncolo, ed è
anch’esso distorto. Il corpo è rappresentato nel cervello con una grossa testa ed enormi mani
(capacità di manipolazione).
Nell’area supplementare motoria vi è una rappresentazione somatotopica meno precisa, è bilaterale,
e necessita di una stimolazione più intensa perché si verifichi il movimento.

Ciò che vi ho detto fin qui porta a capire che esistono nella corteccia motoria gruppi di neuroni
collegati ai motoneuroni, che si portano poi sulle fibre muscolari. Posso avere una serie di neuroni
corticali che attraverso una catena di neuroni terminano sulle fibre muscolari, attraverso le unità
motrici. Con i metodi di stimolazione è stato osservato che, se la microstimolazione veniva fatta in
maniera non localizzata, si evidenziavano nella corteccia motoria delle colonne simili a quelle che
avete studiato nel sistema visivo. Ci sono cioè dei cilindretti in cui sono contenuti tutti i neuroni che
controllano un movimento fondamentale: stimolandoli si ha un movimento di un gruppetto di
muscoli. Per esempio vedo che stimolando una sola cellula corticale posso attivare più fibre
muscolari. Non è più valido il concetto per cui ad ogni neurone corrisponde una sola fibra
muscolare, perché la fibra muscolare può essere attivata anche dalla colonna vicina. Nella colonna
non è rappresentato il muscolo, ma è rappresentato il movimento; la corrispondenza non è
anatomica ma funzionale. Se per un dato movimento elementare necessito di 7 fibre, o di 70, per un
altro movimento ne servono 7 o 70, ed alcune possono essere in comune; non vi è separazione di
canali. Con la scarica contemporanea di più colonne posso ottenere una vasta gamma di movimenti
complessi.

Un altro aspetto importante riguarda la registrazione dell’attività motoria, invece che la


stimolazione. L’esperimento descritto nella figura riguarda una scimmia a cui, alla mattina, quando
questa si aspetta di mangiare, viene dato del cibo solo dopo che questa ha eseguito un determinato
ordine. L’ordine può essere, ad esempio, di compiere un movimento di flessione quando si accende
una determinata luce: vedete nella figura che l’animale deve torcere una leva a cui è legato un peso
da sollevare. La scimmia ha elettrodi impiantati nel cervello, i quali registrano la scarica delle
singole unità di corteccia motoria durante il movimento. Si registra la relazione esistente fra la
direzione del movimento e la scarica di una cellula. Si osserva che, già prima del movimento, ha
inizio una scarica spontanea che si intensifica velocemente. Osservando una singola cellula, si nota
che ha attività molto intensa quando la scimmia compie un movimento verso sinistra: se ripetiamo il
movimento più volte, sempre verso sinistra, si hanno sempre scariche di massima intensità, mentre
se la scimmia si muove in direzione opposta, verso destra, la stessa cellula è inibita.
Esiste quindi una direzionalità del movimento. La cellula risponde massimamente al movimento
verso una data direzione, e viene inibita da quello nella direzione opposta. Posso costruire per ogni
cellula una serie di vettori, che rappresentano l’entità della scarica corrispondente ad ogni direzione.
Registrando l’attività di tutte le cellule mentre è compiuto un movimento, avrò la cellula
corrispondente alla direzione del movimento che scarica massimamente, e tutte le altre cellule
corrispondenti ad altre direzioni che scaricano con minore intensità, contribuendo comunque al
movimento finale. Unendo i vettori di tutte le cellule che si attivano durante il movimento ottengo
un tracciato definito come vettore di popolazione, costruito come media fra tutti i vettori di
direzione delle singole cellule attivate: il vettore di popolazione coincide con la direzione del
movimento. La variabilità di scarica della popolazione neuronale garantisce la stabilità del
movimento: se ad ogni direzione fosse associato solo un piccolo gruppo di neuroni, il sistema
sarebbe molto più instabile.

Per concludere, rimane ancora una domanda a cui rispondere: perché abbiamo tre (in realtà sono
una quindicina, ma per semplicità ne consideriamo solo tre) aree deputate al controllo motorio?
Sono aree che hanno ruoli differenti, ciò è stato studiato attraverso molti esperimenti.
Questo che analizziamo è un esperimento chiave, che è stato effettuato con la tomografia ad
emissione di positroni, o risonanza magnetica funzionale. Si registra l’attività corticale di un
individuo durante vari tipi di movimento. Se si chiede al soggetto di compiere un movimento
elementare, che viene eseguito automaticamente (es: piegare un dito), si osserva l’attività dell’area
motoria primaria: l’area 4 è quindi deputata al controllo dei movimenti volontari.
Se invece si chiede al soggetto di compiere un movimento complesso, per cui è necessario prestare
attenzione (es: fare il nodo della cravatta per la prima volta, suonare al pianoforte un pezzo nuovo),
si attivano sia l’area 4 che l’area 6, l’area motoria supplementare.
Infine, se si chiede al soggetto di pensare di compiere un movimento, senza eseguirlo
effettivamente, si attiva solo l’area supplementare motoria, e non l’area 4.

Ciò significa che l’area supplementare motoria è correlata all’ideazione e alla pianificazione del
movimento, mentre l’esecuzione effettiva è controllata dall’area 4.
La corteccia supplementare motoria è un’area associativa collegata direttamente all’area 4; l’area
motoria primaria controlla direttamente i motoneuroni del midollo spinale, ma invia anche stimoli ai
gangli della base (responsabili dell’eliminazione del freno inibitori al movimento) e al cervelletto. I
gangli della base proiettano, oltre che all’area motoria primaria, al lobo frontale, che è una struttura
peculiare dell’uomo che controlla gli aspetti cognitivi del movimento. L’area 4 quindi è istruita sia
direttamente dalla corteccia supplementare motoria, sia dai gangli della base, sia dai feedback
cerebellari periferici.
L’area premotoria si differenzia dall’area motoria primaria, deputata al controllo dei movimenti fini,
poiché controlla la muscolatura assiale, quindi la postura.
Una lesione dell’area premotoria provoca diminuzione della motilità, acinesia, bradicinesia,
riduzione dell’attività riflessa, astenia della muscolatura assiale, mentre rimane intatto il controllo
dei movimenti fini (compromesso invece nel caso di lesione dell’area 4).
LEZIONE di FISIONLOGIA del 28/11/2003
Prof. MONTAROLO

L’onda sonora fa vibrare della stessa frequenza del suono la membrana basilare. La membrana è
fatta in modo che risuoni meglio a determinate frequenze secondo la sua posizione del nucleo.
L’onda sonora è composta da COMPRESSIONI e RAREFAZIONI: quando arriva alla finestra
ovale la parte positiva (apicale) dell’onda determina una compressione della membrana. Nei
momenti di rarefazione dell’aria la membrana torna verso l’alto.
Questo consente la decodificazione di un suono complesso quale ad esempio tre onde sonore a
diverse frequenze: la membrana decodifica il suono cioè vibra preferenzialmente in tre punti diversi
(questo è dovuto al fatto che parti diverse della membrana basilare vibrano con una maggiore
ampiezza ad una determinata frequenza, quindi dalla base all’apice ci saranno cellule più eccitate di
altre e questo fenomeno è detto tonotopia). Sulla membrana è inserito l’organo sensoriale
(ORGANO DEL CORTI). La trasmissione meccanica attiva i recettori specifici della funzione
uditiva, cioè le CELLULE CIGLIATE INTERNE che hanno le ciglia incastrate nella membrana
tettoria.
Quando si sposta il liquido, si spostano sia la membrana basilare che la membrana tettoria e con
essa l’organo del Corti con le cellule in esso contenute.
Per il fatto che il punto di attacco alla struttura ossea delle due membrane è disassato, si ottiene un
movimento di sfregamento orizzontale tra le ciglia e la membrana tettoria (questo è lo stimolo
adeguato).

Traduzione meccano-acustica significa trasformazione di un fenomeno meccanico in uno acustico.


Come avviene la traduzione meccano-elettrica? La scala media, un tubo a contatto con la membrana
basilare che contiene ENDOLINFA prodotta dalla secrezione della stria vascolare e ha una
composizione diversa dal solito liquido extracellulare, cioè contiene molto più K+ e meno Na+. La
PERILINFA (contenuto della scala vestibolare o scala del timpano) ha una composizione simile
all’ultrafiltrato del plasma quindi la composizione ionica è uguale a quella degli altri fluidi
extracellulari.
La differenza di potenziale tra la scala media e la scala vestibolare è di 80 mV (positiva perché
l’endolinfa è più positiva rispetto alla perilinfa a causa dell’abbondanza di K+ e di Na+.
La parte basale è a contatto con la membrana tettoria e con la perilinfa della scala del timpano.
Il potenziale di riposo delle cellule cigliate si aggira intorno ai – 45 mV.
Quindi la differenza di potenziale tra l’esterno (+80mV) e l’interno (-45 mV) sarà + 125 mV.
La deflessione della membrana basilare rispetto alla membrana tettoria può determinare un duplice
movimento delle ciglia.

Le ciglia dell’epitelio cigliato non sono tutte uguali; ne esiste uno più lungo che non è un vero e
proprio chinociglio perché cambia la sua struttura sub-microscopica. Agli apici delle ciglia esiste un
legamento apicale (formato da microfilamenti di actina) che ancora i canali che si trovano sulla
punta delle ciglia (canali per il K+). Il movimento dell’endolinfa determina uno spostamento delle
ciglia più piccole sulle ciglia più lunghe e questo determina l’apertura dei canali per il K+.
A causa del potenziale elettrico e di concentrazione (l’endolinfa ha una concentrazione di K+ molto
più alta dell’interno della cellula), il K+ entra depolarizzando la membrana.
La depolarizzazione fa aprire i canali del Ca2+ che entra; il Ca2+ intracellulare ha tantissimi ruoli tra
cui quello di permettere l’apertura delle vescicole che contengono il neurotrasmettitore
(probabilmente glutammato).
Come avviene la ripolarizzazione?
Il Ca2+ fa aprire dei canali per il K+ che si trovano alla base della cellula (nella perilinfa). In questo
caso il K+ esce. Si ha quindi iperpolarizzazione.
Inoltre la ripolarizzazione avviene quando il movimento delle ciglia è opposto, cioè quando il ciglio
più grande va verso il ciglio più piccolo si chiudono i canali per il K+. In questo caso non entra K+ e
la cellula si iperpolarizza.

Il potenziale di recettore sarà OSCILLANTE e tenderà ad oscillare con la stessa oscillazione della
frequenza del suono.
Questo vale per frequenze piuttosto contenute; infatti con frequenze molto elevate (come 5000 Hz)
non si seguono più le oscillazioni ma abbiamo una corrente continua e l’ampiezza della corrente è
proporzionale alla frequenza del suono.
C’è una relazione tra lo spostamento delle ciglia e il potenziale di recettore; ad esempio una
deflessione di 10 nanometri determina una variazione di potenziale di 2 mV (5 nm. 1 mV).
Questo è indice dell’altissima sensibilità del sistema.

Le cellule cigliate interne sono in relazione con il neurone sensitivo primario che si trova nel
GANGLIO SPIRALE. Questi neuroni sono bipolari:
- un prolungamento periferico in contatto con il recettore
- un prolungamento centrale che forma il nervo acustico che prende contatto con il nucleo
cocleari

Più neuroni prendono contatto con una sola cellula cigliata interna (riceve molte afferenze), mentre
una sola cellula del ganglio spirale prende contatto con più cellule cigliate esterne. Inoltre alle
cellule cigliate esterne arrivano molte fibre efferenti (vanno dal centro alla periferia).
Questo ha fatto pensare al fatto che le cellule cigliate esterne siano impegnate in qualcosa di diverso
dalla traduzione del segnale. Hanno cioè il compito di raffinare ulteriormente la sintonizzazione
tra parte della membrana basilare che vibra e il suono che genera la vibrazione.
Le cellule cigliate esterne hanno una struttura simile a quelle interne e anche le loro ciglia sono
conficcate nella membrana tettoria, inoltre si comportano in modo simile dal punto di vista elettrico.
Tuttavia il corpo cellulare delle c. cigliate esterne si accorcia o si allunga; se si ALLUNGANO un
po’ c’è una DEPOLARIZZAZIONE, se si ACCORCIANO c’è una IPERPOLARIZZAZIONE.
Questa “danza” (movimento di accorciamento-allungamento) è perfettamente sincrona con la
frequenza del suono.
A cosa serve questo movimento? L’onda sonora fa vibrare la membrana basilare. Siccome
determina anche il movimento delle cellule che agiscono sulla membrana basilare l’ampiezza della
vibrazione della membrana basilare diventa molto più appuntita e quindi seleziona meglio le
frequenze a cui rispondono le cellule della membrana basilare (solo un gruppo molto ristretto di
cellule cigliate interne rispondono seleziono una banda di frequenze molto ristretta)
Se le cellule cigliate esterne sono distrutte lo stesso suono dà una vibrazione della membrana in quel
determinato punto, ma la vibrazione è molto più larga e molto meno ampia (quindi un numero
maggiore di cellule cigliate interne risponde).
Questa sembra essere la funzione delle cellule cigliate esterne.
Cosa le fa muovere? Sono proteine motrici (proteine che allungandosi o accorciandosi modificano
la posizione della cellula).

Il movimento delle cellule cigliate esterne può generare a sua volta dei suoni; questi suoni fanno
vibrare la membrana su cui ci sono le c.interne che a loro volta percepiscono il movimento. Tali
movimenti microscopici sono responsabili anche del fenomeno comune detto EMISSIONE
OTOACUSTICA (fischio delle orecchie). Questo fenomeno, quando diventa particolarmente
fastidioso è generato da infiammazioni che possono alterare l’elettrofisiologia delle cellule cigliate
esterne.
Discrepanza tra numero cellule cigliate esterne e interne:
- interne sono circa 3500
- esterne sono circa 20-25000

La distruzione delle ciglia delle cellule cigliate esterne (che determina IPOACUSIA) può essere
determinata da:
- suoni particolarmente forti
- alcune classi di antibiotici (le cefalosporine e le calomicine sono pericolosissime quindi non
bisogna né somministrarle ad alte dosi né per lungo tempo).

ANATOMIA DELLE VIE ACUSTICHE


Il prolungamento centrale delle cellule del ganglio spirale costituisce il NERVO ACUSTICO che
entra e pende contatto con il nucleo cocleare (divisibile in almeno 4 sottonuclei: rostrale, dorsale,
laterale, mediale). Dal nucleo cocleare partono delle fibre (assoni) che vanno ad interessare sia i
nuclei acustici dello stesso lato che del lato opposto (quindi solo il nucleo cocleare è monoaurale
mentre tutte le altre stazioni rispondono sia a un orecchio che all’altro).
Le fibre dal nucleo cocleare vanno all’oliva superiore (ha 3 sottonuclei: mediale, laterale e corpo
trapezoide) di entrambi i lati. Una parte delle fibre ascende e va ai collicoli inferiori ipsilaterali.
Oppure si segue questa via: dall’oliva superiore di un lato (o dell’altro), arrivo al collicolo inferiore
controlaterale attraverso la struttura vescicolare detta soresinior. Il collicolo inferiore di un lato
comunica con il controlaterale attraverso al commessura intercollicolare. Poi da ciascun collicolo si
sale e si formano sinapsi con il corpo genicolato mediale (MGB) nel talamo. Dal MGB parte un
neurone che termina nell’AREA ACUSTICA PRIMARIA o area 41 di Broadmann
(circonvoluzione temporale superiore).
Esistono molti feedback cioè fibre che da un nucleo vanno a quelli sottostanti (ad esempio
dall’oliva superiore ci sono fibre che vanno ad innervare le c. cigliate esterne).

CODIFICAZIONE DELL’INTENSITA’ DEL SUONO


Come si può codificare l’intensità un suono di una certa frequenza più forte o più debole?
Immaginiamo di codificare dal nervo acustico (fatto da un numero abbastanza elevato di assoni) che
riceve segnali da recettori posti in punti diversi della membrana basilare. Eseguiamo una micro
elettroneurografia (per visualizzare l’attività elettrica di una fibra del nervo).
Cambiando la frequenza di stimolazione vediamo come il nervo risponde.
Ciascuna fibra risponderà in modo preferenziale ad una certa frequenza (sono neuroni a frequenza
specifica, cioè neuroni che rispondono ad uno stimolo di frequenza specifica, ma ciò non implica
che la frequenza di risposta sia uguale alla frequenza del suono in arrivo). Si comportano così
perché il corpo cellulare di un assone che compone il nervo acustico è in contatto con i recettori
della membrana basilare che si trovano nella membrana basale i quali rispondono ad una precisa
frequenza.
C’è quindi un codice di localizzazione.

Tenendo conto di queste considerazioni, cosa succede quando un suono ad una determinata
frequenza cambia di intensità? Il neurone in questione aumenta la sua frequenza di scarica.
A livello della membrana basilare il punto di vibrazione rimane sempre lo stesso ma se lo stimolo
aumenta di intensità anche la vibrazione diventa più alta e quindi si allarga (aumenta il numero di
potenziali di azione). L’allargamento della membrana (aumento della deflessione della membrana
basilare in seguito ad aumento dell’intensità dello stimolo) permette di reclutare altri recettorini
(neuroni) che quando il suono è a bassa intensità non vengono reclutati.
In questo modo il sistema uditivo codifica l’intensità del suono.
CODIFICAZIOE DELLA FREQUENZA DELLO STIMOLO
Utilizza due strategie:
- una si basa sulla TONOTOPIA. Esempio del nucleo cocleare con neuroni che rispondono
in modo specifico ad un determinata frequenza (vedi sopra). A seconda dei neuroni che
rispondono possiamo capire se un suono è diverso da un altro anche se non riusciamo a
stabilire la frequenza di quel suono.
Questo meccanismo è analogo alla retinotopia e alla somatotopia
- strategia dell’AGGANCIAMENTO DI FASE

Ci sono delle frequenze per le quali non sono stati individuati dei neuroni che rispondono secondo
la strategia tonotopica (soprattutto nel nucleo cocleare e nelle stazioni successive).
Per poter discriminare certe frequenze non basta un solo neurone ma serve un pool di neuroni; solo
se un certo numero di neuroni vengono attivati insieme il messaggio arriva al sistema acustico che
percepisce di sentire un suono di una determinata frequenza.
Il recettore non ha potenziali d’azione ma solo oscillazioni del potenziale di membrana.
Un neurone non risponde a tutti i cicli ma solo ogni tanto. Tuttavia risponde sempre nella stessa fase
del ciclo. Per avere una codifica della frequenza devo avere più neuroni (ognuno risponde in
momenti diversi, sempre nella stessa fase). In questo modo la somma dei potenziali di azione di tutti
i neuroni del pool è pari alla frequenza di oscillazione dell’onda sonora. Le stazioni superiori
devono ricevere l’informazione da tutti i neuroni. Questa strategia sembra essere applicabile per le
frequenze al di sotto dei 200 Hz e sopra i 1500 Hz.
Per le frequenze intermedie invece basta la posizione (tonotopia).

CODIFICAZIONE dell’ORIGINE (DIREZIONE) della SORGENTE


SONORA
Negli altri sistemi (visivo o tattile) la comprensione dell’origine del segnale si effettua grazie al
sistema SOMATOTOPICO, cioè c’è una rappresentazione del campo visivo o della superficie
corporea sulle aree cerebrali. Nel sistema acustico questa rappresentazione MANCA. C’è solo una
tonotopia, cioè una rappresentazione delle frequenze che però non mi permette di identificare
l’origine. Tuttavia è importantissimo, anche dal punto di vista evolutivo, sapere da dove viene un
suono.

Ci sono due strategie per capire da dove viene un suono:


- strategia che si basa sul RITARDO INTERAURALE cioè sulla differenza di tempo di
arrivo dell’onda sonora ad un orecchio rispetto all’altro
- strategia che si basa sulla DIVERSA INTENSITA’ del SUONO che colpisce le due
orecchie

Il sistema nervoso deve essere in grado di valutare il ritardo e trasformarlo in posizione di


origine del suono.
Quando il suono proviene da un lato colpirà prima un orecchio e poi l’altro. Quanto tempo passa
tra i due fenomeni?
Le orecchie sono separate tra loro da una distanza di circa 20 centimetri.
Nell’aria il suono viaggia a una velocità di 340 m/s.
Quanto sarà quindi il ritardo temporale di un’onda sonora che origina a destra?
Il suono arriva all’orecchio destro circa 0.6 ms prima che all’orecchio sinistro.
Si parla quindi di DISTANZA INTERAURALE tra le due orecchie.
Se un suono arriva frontalmente colpirà le due orecchie contemporaneamente RITARDO
interaurale pari a 0.
Il sistema nervoso deve “leggere” questi ritardi che possono variare da 0 a 0.6 ms.
Questa strategia si applica bene all’inizio di un suono. Però quando si è immersi in un suono
continuo il problema diventa più sofisticato perché le due orecchie ricevono il suono con un
ritardo non quantificabile (se il suono è continuo). Tuttavia, anche in questo caso si può usare la
strategia del ritardo interneurale. Infatti in qualsiasi momento, nonostante io sia immerso in un
suono continuo riesco ad individuare l’origine di un altro suono. Questo perché l’ONDA
SONORA, ad una determinata frequenza (200 Hz) ha un determinato periodo quindi una
specifica lunghezza d’onda λ (di 172 cm); in questo caso λ è molto maggiore della distanza
interaurale. Il sistema nervoso allora sfrutta il fatto che la FASE dell’onda che colpisce un
orecchio avrà un ritardo di 0.6 ms per colpire l’altro orecchio con la stessa fase.
Se il suono è ad alta frequenza (ad esempio 20000 Hz) il periodo sarà 100 volte inferiore
rispetto a prima e λ sarà pari a 1.7 cm, molto minore della distanza interaurale. In questa
situazione è molto probabile che un orecchio e l’altro sentano le stesse fasi non della stessa onda
ma di due onde diverse, non capendo così l’origine dei due suoni.
In questo caso si adotta la strategia della DIVERSITA’ di INTENSITA’ tra le due orecchie.
Quando il suono arriva da una parte, andrà a colpire un orecchio e poi l’altro. Tuttavia, siccome
un orecchio è dall’altra parte della testa, si trova nell’OMBRA del SUONO, cioè la testa
maschera, generando un’OMBRA SONORA dove il suono ha una MINORE intensità (anche se
non di molto). Se il suono arriva frontalmente non ci sarà un’ombra sonora, cioè le due orecchie
sentono con la stessa intensità.

Nella prima strategia c’è un gruppo neuronale che valuta la distanza interaurale mentre nella
seconda c’è un altro gruppo neuronale che valuta la diversa intensità sonora percepita da un
orecchio rispetto ad un altro.

CIRCUITO CHE SPIEGA COME IL RITARDO INTERAURALE VIENE CODIFICATO.


Metto un altoparlante vicino all’orecchio sinistro. Il suono inizia ad eccitare prima i neuroni
dell’orecchio sinistro e un tempuscolo dopo quelli dell’orecchio destro. I neuroni del nucleo
cocleare dorsale formano sinapsi con i neuroni del nucleo mediale dell’oliva superiore. Una
delle fibre dei neuroni cocleari manda terminali su neuroni diversi. Il potenziale d’azione
avendo cominciato prima percorre una distanza maggiore rispetto all’altro potenziale dell’altro
orecchio che è iniziato un tempuscolo dopo a causa del ritardo interaurale.
Ci sarà però un momento in cui contemporaneamente i potenziali d’azione provenienti
dall’orecchio più vicino all’altoparlante e da quello controlaterale andranno sullo stesso
neurone. (il neurone proveniente da sinistra ecciterà il neurone proveniente da più lontano).
Se il suono proviene da di fronte, allora il neurone eccitato sarà quello intermedio. Questi
neuroni sono delle codifiche degli intervalli che intercorrono tra distanza interaurale pari a 0 e
distanza interaurale pari a 0.6 ms.

Anche il padiglione auricolare probabilmente influenza la percezione del suono (per distinguere
se un suono che giunge al neurone centrale origina da dietro o da davanti). Il padiglione
auricolare fa un’ombra. Cioè se il suono arriva da davanti o da dietro l’intensità del neurone
centrale è diversa.
Questi tipi di problemi sorgono nella codifica su un piano orizzontale di un suono. Per la
codifica su un piano verticale (suono proveniente dall’alto o dal basso) è sufficiente un orecchio
solo ed è fondamentale il padiglione auricolare.
Ad esempio sott’acqua è molto difficile capire la provenienza di un suono. Questo è dovuto al
fatto che nell’acqua il suono viaggia molto più velocemente e il nostro sistema è tarato per
calcolare la distanza dei suoni nell’aria.
La strategia dell’intensità coinvolge un’altra struttura del tronco. Il neurone più vicino alla
sorgente sonora manda un assone ipsilateralmente (al nucleo olivare superiore laterale) e manda
un altro assone al nucleo olivare superiore controlaterale con un interneurone inibitorio in
mezzo. Di conseguenza un suono che giunge da un lato ecciterà molto il neurone olivare
ipsilaterale e inibirà quello controlaterale. Questi due neuroni olivari mandano informazioni nei
centri superiori (collicolo e corteccia acustica); a questi livelli probabilmente viene calcolata la
diversa attività di scarica delle fibre originate da un nucleo olivare e da quello dell’altro lato. Se
il, suono viene di fronte i due neuroni avranno lo stesso grado di eccitazione perché si eccitano o
si inibiscono a vicenda. Lo stesso livello di eccitazione è letto come suono che arriva alle due
orecchie con la stessa intensità. Spostandosi l’eccitazione da un lato piuttosto che da un altro
possiamo capire da che lato viene il suono.

CORTECCIA ACUSTICA PRIMARIA


La corteccia acustica primaria si trova nel lobo temporale, è la circonvoluzione superiore
mediale inferiore. Esiste anche una corteccia acustica secondaria che è messa in profondità.

I neuroni qui presenti rispondono indifferentemente a un orecchio o ad un altro (non ci sono


neuroni monoaurali, a differenza della corteccia visiva dove ci sono neuroni monoculari).
C’è però un ordine ben caratteristico, cioè strisce o colonne non di dominanza auricolare ma di
isofrequenza. Cioè tutti i neuroni situati negli strati corticali rispondono ottimamente ad una
specifica frequenza e tra i vari strati si coprono tutte le frequenze trovabili nella membrana
basilare RAPPRESENTAZIONE TONOTOPICA DELLA MEMBRANA BASILARE.

La presenza dei neuroni biaurali nella corteccia acustica primaria è indicativa di un fatto banale:
distruggendo completamente la corteccia acustica di un lato non divento sordo da un lato
(diversamente da ciò che accade se distruggo metà della corteccia visiva, dove perdo la funzione
di un occhio). Non perdo neanche la capacità di discriminare le frequenze.
Perdo però la capacità di localizzare i suoni nello spazio.
Lezione del 03/12/2003

Già nella scorsa lezione, in cui avevamo parlato della malattia della depressione, avevamo visto
come anche patologie mentali abbiano alla base alterazioni funzionali ben precise, soprattutto nei
meccanismi che sono alla base della trasmissione sinaptica. Nella depressione il problema era nei
neurotrasmettitori come la serotonina ed altre amine biologiche.
Un’altra delle patologie mentali, molto grave ed altamente debilitante, è la schizofrenia, che
provoca un’alterazione di tutti gli aspetti del funzionamento cerebrale, soprattutto delle funzioni
superiori, tanto è vero che in passato la schizofrenia era stata definita come una demenza precoce. Il
quadro di demenza è associato generalmente all’età avanzata, con perdita delle capacità cognitive
ed intellettive superiori: anche nella schizofrenia si verifica similmente la perdita delle facoltà di
pensiero e di comportamento, con l’unica differenza che la schizofrenia colpisce solitamente
individui in età giovanile, che manifestano i primi sintomi verso i 20-30 anni. La schizofrenia era
anche stata definita coma la patologia della mente scissa, poiché nel quadro patologico della
malattia, c’è una frammentazione della mente e delle capacità mentali.
La schizofrenia è una patologia estremamente variabile, sia come tipo di insorgenza, sia come
decorso, sia come sintomi. In linea di massima, può avere sia un esordio acuto, sia un esordio più
lento, con dei tratti detti prodromici, cioè delle lievi alterazioni del comportamento che man mano si
fanno più evidenti: comincia ad esserci una certa tendenza da parte del soggetto all’isolamento
dall’ambiente in cui vive, compaiono pensieri insoliti, che però, nella fase iniziale, sono ancora
abbastanza legati alla realtà. Quando poi compare il vero e proprio episodio psicotico, vi sono
sintomi caratteristici.
Esistono vari tipi di schizofrenia, che studierete poi più avanti, ognuna caratterizzata da sintomi
specifici: in generale si può fare una grossolana distinzione fra sintomi positivi e sintomi negativi.
Si intendono per sintomi positivi le manifestazioni che normalmente sono assenti e che compaiono
nella situazione di patologia, mentre i sintomi negativi sono intesi come la mancanza di un
comportamento normale. Tra i sintomi positivi, i più caratteristici della schizofrenia sono i deliri e
le allucinazioni. I sintomi negativi sono invece tutte le forme di catatonia e catalessia, che sono la
mancanza di ogni iniziativa di attività sia fisica che psichica del soggetto: il paziente schizofrenico
catatonico può stare immobile nella stessa posizione per molto tempo senza manifestare alcun
interesse per il mondo circostante. Questa patologia può essere acuta o cronica, e ha decorso molto
variabile, ma generalmente l’episodio acuto è seguito da una cosiddetta fase residua in cui i deliri ,
le allucinazioni e gli altri sintomi più evidenti tendono a scomparire, però permane comunque una
certa alterazione soprattutto dell’interazione sociale, un appiattimento emotivo ed affettivo nei
confronti del mondo esterno. Il problema psichiatrico sarà ovviamente fare diagnosi preferenziali
con altre patologie; la prognosi è molto variabile a seconda delle varie forme.
Sull’eziologia della schizofrenia sono state fatte moltissime ipotesi e si è giunti alla conclusione che
sia una patologia che dipende sia da fattori genetici, sia da fattori ambientali, che vi sia cioè una
predisposizione genetica sulla quale si vanno a sommare dei fattori ambientali che favoriscono
l’insorgenza della malattia. Come avevamo già visto per la depressione, gli studi più illuminanti in
materia sono quelli che sono stati condotti su coppie di gemelli monozigoti. Se la malattia fosse
legata esclusivamente alla genetica, questi soggetti, avendo lo stesso corredo cromosomico,
dovrebbero presentare una concordanza del 100% nel manifestare la patologia. Questo è invece
vero solo nel 50 % dei casi: ciò significa che in una coppia di gemelli omozigoti vi è una probabilità
del 50 % che uno abbia la schizofrenia e l’altro no. La percentuale fra fratelli non gemelli
monozigoti è intorno al 10—15%, contro il 50% fra gemelli omozigoti: esiste quindi una certa
componente genetica, che però non è sufficiente ed è sempre accompagnata da una componente
ambientale.
Sono stati analizzati moltissimi fattori ambientali, come l’ambiente famigliare, possibili infezioni
durante la gravidanza, traumi al momento del parto, ma nessuno di questi è determinante: è
l’insieme dei fattori che, se sommati, può favorire l’insorgenza della patologia. Anche la ricerca di
marker biologici che siano indici della malattia, e che permettano di effettuare la diagnosi prima che
la malattia insorga, non ha portato a dei risultati chiari. Sono stati riscontrati in pazienti
schizofrenici alcuni parametri alterati, per quanto riguarda i potenziali evocati, test che permettono
di valutare il funzionamento del sistema nervoso, e in determinati movimenti oculari: si tratta però
di indici non determinanti.
Il fatto di avere un parente affetto da schizofrenia influenza la probabilità di contrarre la stessa
malattia nell’arco della vita: in presenza di un fratello gemello monozigote affetto il rischio è del 50
%, mentre il rischio generale della popolazione (nessun parente affetto) è intorno all’1%.
E’ stata elaborata un’ ipotesi, detta a due stadi, in cui vi sono due elementi importanti: la
predisposizione genetica, a cui si va a sommare un’anomalia nello sviluppo del sistema nervoso.
Per vari motivi, che ancora non sono stati identificati, lo sviluppo nervoso è imperfetto, alcuni
circuiti non vengono a formarsi in modo corretto: questa potrebbe essere la causa della comparsa
della patologia. E’ interessante osservare che questa patologia compare nei giovani quando lo
sviluppo dei circuiti neuronali dovrebbe essere terminato.
Al termine dello sviluppo, quando si presentano problematiche legate alla fase
dell’adolescenza,fattori come il passaggio alla vita adulta, il cambiamento dei rapporti sociali e
famigliari possono agire da stressogeni e, instaurandosi su un ambiente di lieve alterazione del
sistema nervoso, causare la comparsa della malattia.
Questa ipotesi dell’alterazione dello sviluppo del sistema nervoso è stata formulata perché sono
state rilevate delle anomalie anatomiche nel cervello di soggetti schizofrenici. Ovviamente molti
dati sono stati ottenuti dall’esame del cervello post-mortem, ma più recentemente la disponibilità di
strumenti di analisi come la risonanza magnetica ha permesso di valutare anche in pazienti vivi
l’alterazione dell’attività di alcune aree del cervello, durante il manifestarsi dei sintomi caratteristici
della schizofrenia.
Tra le alterazioni morfologiche più evidenti vi è un allargamento di tutti i ventricoli cerebrali, in
particolare di quelli laterali. Tenendo conto che il volume del cranio è praticamente identico ai
soggetti normali, se i ventricoli sono allargati, ciò significherà che la restante parte dell’encefalo è
un po’ ridotta. Infatti la massa corticale è leggermente ridotta rispetto ai soggetti normali. Esiste una
certa asimmetria nell’anatomia e nella funzione degli emisferi cerebrali: alcune funzioni superiori,
tra cui la più evidente è quella del linguaggio, sono lateralizzate. Il linguaggio è lateralizzato a
sinistra; un'altra funzione lateralizzata è l’uso preferenziale di una mano rispetto all’altra, associato
ad una maggiore attività della corteccia motoria controlaterale, poiché le vie motorie sono quasi
tutte crociate. Una delle possibili alterazioni del cervello degli schizofrenici riguarda questi processi
di lateralizzazione delle funzioni, che si manifesta con una minore asimmetria dell’encefalo,
evidenziata da test funzionali
L’analisi anatomopatologica su reperti post-mortem mostra inoltre alterazioni nella citoarchitettura
dell’encefalo. La formazione dell’encefalo è un processo estremamente complesso, caratterizzato da
stadi precisi che coinvolgono specifici tipi di cellule le quali, in periodi critici ben determinati,
devono migrare e raggiungere la loro destinazione finale, per assicurare la formazione dei circuiti
appropriati. Nel cervello degli schizofrenici vi sono alterazioni nel numero e nella disposizione di
alcuni neuroni in aree particolari: queste riguardano soprattutto la disposizione delle cellule
piramidali, come se fosse venuto a mancare uno dei segnali necessari per la corretta migrazione di
questi neuroni.
In questo schema del cranio di un soggetto normale si può osservare l’asimmetria del lobo frontale,
più grande a destra, e del lobo occipitale, più grande a sinistra. Negli schizofrenici, invece, il cranio
ha una forma più simmetrica. Le aree più interessate da questa asimmetria sono le aree del lobo
temporale e le aree prefrontali, le quali hanno una grande importanza in quanto sono aree
associative polimodali: in esse vengono integrati segnali provenienti da stimoli diversi (come ad
esempio stimoli sensoriali e stimoli motori). Tutte le aree anteriori prefrontali sono molto importanti
per l’ideazione e l’esecuzione di problemi complessi, di pattern di movimenti che richiedono
un’elevata coordinazione; sono inoltre importanti per la working memory, una memoria che
permette di mantenere informazioni sensoriali per un breve tempo, in modo che possano poi essere
elaborate successivamente. Tutte le aree della parte bassa del lobo frontale, al limite con il lobo
temporale, corrispondono invece al linguaggio, e sono aree legate allo scambio di informazioni con
molte strutture sottocorticali, come ad esempio l’amigdala, il complesso dei gangli della base, il
talamo; sono aree particolarmente sviluppate nell’uomo, molto meno negli animali.

Uno dei sintomi caratteristici della schizofrenia è la presenza di allucinazioni. Le sensazioni visive
derivano da una stimolazione specifica dei recettori sensoriali: un’onda elettromagnetica di
determinata lunghezza d’onda colpisce un fotorecettore e, con una serie di elaborazioni, tenendo
conto dell’esperienza precedente, è possibile percepire una certa immagine. Ciò che determina la
percezione, in condizioni normali, è uno stimolo fisico esistente. L’allucinazione è invece una
percezione senza oggetto: non esiste una fonte luminosa che stimola il fotorecettore, ma il paziente
schizofrenico afferma comunque di vedere determinati oggetti che in realtà non esistono.
L’allucinazione è una falsa percezione che non deriva dall’effettiva presenza di uno stimolo
sensoriale, ma in cui tutti gli elementi dell’esperienza sensoriale fanno parte della memoria o della
fantasia del paziente. I soggetti normali non hanno mai allucinazioni, se non sotto l’effetto di
sostanze allucinogene o nello stato del dormiveglia.
Le allucinazioni possono interessare vari sensi, ed essere di veri tipi.
Possono essere visive: il soggetto riferisce di vedere figure umane, strani simboli, animali. Nel
delirium tremens, tipico delle psicosi alcoliche gravi, sono frequenti allucinazioni visive
microzootiche, in cui sono presenti animali molto piccoli come topi, mosche, vermi.
Le allucinazioni di tipo uditivo sono ancora più frequenti nella schizofrenia: il soggetto riferisce di
sentire delle voci, che possono essere del paziente stesso, di persone conosciute o addirittura
soprannaturali. Queste voci possono spingere il soggetto a compiere determinate azioni, impartire
ordini, possono essere voci offensive, o addirittura il paziente dice di sentire il proprio pensiero.
Le allucinazioni olfattive, in cui sono percepiti falsi odori, possono aversi anche nella fase che
precede le crisi epilettiche.
Altre allucinazioni sono quelle gustative e somestesiche (punture, caldo, freddo), o anche quelle di
alterazioni dello schema corporeo, in cui il paziente pensa di avere la testa mozzata, o gli arti
amputati.
Il fatto di avere a disposizioni di tecniche di brain-imaging che permettono di vedere l’attività delle
varie aree del soggetto in vita, ha permesso di capire quali sono le aree coinvolte durante le
allucinazioni visive o uditive. Le zone più attivate sono quelle che corrispondono ai nuclei della
base, quindi le fibre dopaminergiche della sostanza nera, connesse con il talamo, a cui convergono
molte informazioni sensoriali: da queste aree centrali le informazioni passerebbero alla corteccia
associativa sita nella parte bassa del lobo temporale, a loro volta collegate con il sistema libico e
l’ippocampo. E’ possibile quindi trovare una base fisiologica di queste patologie.

Il delirio è un disturbo del pensiero, è l’incapacità di avere pensieri finalizzati. I deliri sono pensieri
abnormi, errori di giudizio che non sono giustificabili dalla realtà. Il paziente è assolutamente
convinto delle esperienze che riferisce: non è in nessun modo influenzabile da giudizi esterni o
dall’evidenza del fatto che ciò di cui sta parlando non esiste, perché è del tutto svincolato dalla
possibilità di razionalizzazione.
Esistono deliri di vario tipo. Tipici della schizofrenia sono i deliri di persecuzione: i pazienti
pensano di essere vittime di calunnie, offese, magie da parte di sette, alieni…
Vi sono poi deliri di influenzamento, in cui i pazienti sentono di perdere la loro identità, in una sorta
di furto del pensiero.
Possono anche esservi deliri di tipo malinconico, cioè di inadeguatezza, di disperazione, di perdita
di stima, di colpa, o i deliri di grandezza.
Questi deliri si manifestano con disturbi evidenziabili anche nei testi scritti da un paziente
schizofrenico. È persa la capacità di scrivere frasi compiute, vi sono errori formali, parole troncate,
sottolineature, lettere ripetute.

Passiamo ora alla parte che più ci interessa, quella sui recettori e sui neurotrasmettitori.
Da una cinquantina di anni esistono farmaci in grado di alleviare almeno qualcuno dei sintomi della
schizofrenia, come le fenotiazine, i butirrofenoli e i cosidetti antipsicotici atipici, di cui il più
conosciuto è la clozapina. Hanno un effetto, abbastanza a lungo termine, di sedazione, e riducono la
percentuale e la gravità dei deliri e delle allucinazioni. Si tratta di farmaci bloccanti i recettori della
dopamina, dotati infatti di struttura molecolare molto simile a quella della dopamina. I recettori
della dopamina sono recettori di tipo metabotrobo, associati alle G proteins, alcune attraverso il
sistema dell’AMPciclico, altre attraverso il sistema dell’inositolotrifosfato e del diacilglicerolo. Ne
esistono di vari tipi: uno di questi è il tipo D2, bersaglio degli antipsicotici più classici come le
fenotiazine e i butirrofenoli. Questi recettori si trovano sia nel sistema libico, sia nel sistema dei
gangli della base, nel caudato: la loro presenza anche nel sistema extrapiramidale (gangli della base)
è la ragione per cui alcuni pazienti trattati con questi farmaci manifestano sintomi simil-Parkinson.
I recettori D3e D4 sono espressi prevalentemente nel sistema limbico e sono il bersaglio specifico
degli antipsicotici atipici come la clozapine, i quali non presentano effetti extrapiramidali.
L’ipotesi della dopamina è emersa poiché si è sperimentato che i farmaci che bloccano i recettori
della dopamina inducono miglioramenti nelle condizioni del paziente. Altre sostanze conosciute per
potenziare la trasmissione dopaminergica, come la cocaina, le anfetamine, l’l-dopa, possono dare
crisi simili ai deliri e alle allucinazioni della schizofrenia.
L’eccesso di dopamina può quindi portare ad un quadro schizofrenoide. Esistono dati abbastanza
contrastanti, riguardo alle variazioni del numero di recettori per la dopamina in pazienti
schizofrenici.
Gli eventi che regolano la vita di un neurotrasmettitore sono molti. La sintesi, l’immagazzinamento
nelle vescicole, la liberazione, l’azione sui recettori postsinaptici e l’eventuale ricaptazione e
degradazione. A livello di qualsiasi di questi passaggi è possibile agire farmacologicamente; le
anfetamine, ad esempio aumentano il rilascio della dopamina; gli antipsicotici più comuni agiscono
a livello recettoriale; la cocaina rallenta la ricaptazione della dopamina, la quale ha effetti più
prolungati.

Le principali vie dopaminergiche nell’encefalo sono 4, due delle quali si pensa siano implicate
nella schizofrenia.
La prima via è la nigrostriatale, che va dalla sostanza nera allo striato, ed una via del controllo
motorio, alterata nel Parkinson.
La seconda è la via tuberoinfundibolare, che va dall’ipotalamo all’ipofisi ed è una via di interesse
neuroendocrino.
Vi sono poi le due vie ritenute più importanti nella schizofrenia che sono la via mesolimbica, che
dalla parte centrale del diencefalo arriva al sistema limbico, e la via mesocorticale , che si diffonde
alla corteccia prefrontale. La via mesolimbica è ritenuta più importante per i sintomi positivi della
schizofrenia, i deliri e le allucinazioni; la via mesocorticale sembra essere alla base dei sintomi
negativi. In situazioni normali, queste due vie dopaminergiche partono dalle cellule del tronco
encefalico e si dirigono alla corteccia prefrontale e il sistema libico, inibendo queste strutture;
l’inibizione è rafforzata poiché la corteccia prefrontale manda a sua volta ulteriori segnali inibitori
al sistema limbico. Quando si manifesta la schizofrenia vi è la sregolazione della via mesocorticale.
Il fatto che vi siano alcuni farmaci, come i neurolettici atipici, che agiscono per esempio anche sulla
serotonina, fa pensare che la dopamina non sia l’unico neurotrasmettitore implicato nella
schizofrenia, ma che possano essere coinvolti anche la serotonina, il glutammato, il GABA: tuttavia
l’ipotesi finora più accreditata trova le basi di questa patologia nell’iperattività del sistema
dopaminergico mesocorticale e mesolimbico.
Prof. Benedetti – 05 dicembre 2003

Fisiologia del sistema nervoso vegetativo (o sistema nervoso autonomo)

Cercheremo di capire globalmente come funziona.


C’è un concetto molto importante che va sotto il nome di EQUILIBRIO SIMPATICO-
VAGALE o EQUILIBRIO SIMPATICO-PARASIMPATICO (il sistema vagale è il sistema
più importante per quanto riguarda il parasimpatico).
In ogni situazione della nostra vita di tutti i giorni esiste un equilibrio in cui c’è un attivazione
di un sistema, per esempio del simpatico, e c’è dalla parte opposta una disattivazione (o
inibizione) dell’altro sistema, cioè il parasimpatico, e viceversa. Dal punto di vista
strettamente fisiologico, nella vita di tutti i giorni, il sistema simpatico svolge determinate
funzioni, mentre il sistema parasimpatico svolge funzioni che sono diametralmente opposte
(se uno eccita, l’altro inibisce, se uno inibisce, l’altro eccita).
La modulazione delle diverse funzioni del nostro organismo si basa su questo equilibrio: se è
più attivo il parasimpatico succederà qualcosa, se è più attivo il simpatico succederà
qualcos’altro (per esempio, se è più attivo il simpatico aumenterà la frequenza cardiaca, se è
più attivo il parasimpatico diminuirà la frequenza cardiaca).
Ci sono delle situazioni tipiche per l’attivazione del sist. simpatico, che possono prendere il
nome molto generico di stress (può essere stress fisico, mentale, psicologico) . Il sist.
simpatico prepara l’organismo ad una reazione di difesa o di fuga di fronte ad un pericolo
(prepara l’organismo a lottare o a scappare). E’ sufficiente fare un calcolo mentale, per
esempio 34+48, oppure uno stimolo dolorifico, una semplice scossetta elettrica, perché venga
attivato il simpatico.
Il sistema parasimpatico è, invece, quel sistema che tipicamente è attivo in una situazione di
riposo. Quando l’individuo si trova in una situazione di riposo, in una situazione di non stress,
prevale l’attività parasimpatica. Quindi, esiste nella vita di tutti i giorni questo equilibrio
simpatico-vagale in cui in condizioni di stress prevale il simpatico, in condizioni di riposo,
invece, prevale il parasimpatico.
Questi due sistemi originano fondamentalmente dall’ipotalamo e hanno come centro di
controllo l’ipotalamo e altre diverse zone che si trovano nel diencefalo, cioè quella struttura
che si trova alla base del telencefalo e che tra le varie funzioni ha anche quella di controllare
l’equilibrio simpatico-vagale.
Dall’ipotalamo e anche dal tronco dell’encefalo, esistono delle vie discendenti che vanno giù
nel midollo spinale e raggiungono quelle che vengono definite corna laterali o zone
intermedie destra e sinistra, dove avviene una sinapsi tra le vie discendenti che provengono
dall’ipotalamo e dal tronco dell’encefalo e i neuroni che si trovano nelle corna laterali..
I neuroni che si trovano nelle corna laterali vengono definiti neuroni pre-gangliari. Gli assoni
di questi neuroni pre-gangliari escono tramite la parte anteriore del midollo spinale e arrivano
ad un ganglio periferico (ci sono tanti gangli del sistema nervoso vegetativo) dove formano
sinapsi con i neuroni post-gangliari. Questi ultimi mediante i loro assoni
vanno agli organi bersaglio vegetativi (cuore, intestino, polmone, bronchi, vasi, etc.). Dal
punto di vista organizzativo e morfologico il concetto fondamentale è che esistono dei neuroni
pre-gangliari nel midollo spinale che, mediante delle fibre che vengono definite pregangliari,
prendono contatto sinaptico con i neuroni post-gangliari, che si trovano nei gangli vegetativi
periferici e che mandano gli assoni post-gangliari negli organi bersaglio. Questa è
l’organizzazione molto generale sia del sistema simpatico che del parasimpatico. Esiste, però,
una grossa differenza dal punto di vista farmacologico, cioè i neurotrasmettitori: il
neurotrasmettitore fra neuroni pre-gangliari e post- gangliari è l’acetil-colina sia per il
simpatico che per il parasimpatico, mentre nella sinapsi fra i neuroni post-gangliari e gli
organi bersaglio i neurotrasmettitori sono la noradrenalina per il simpatico, l’acetil-colina per
il parasimpatico. Questo dal punto di vista farmacologico è importantissimo: ci sono infatti
farmaci che potenziano l’azione della noradrenalina (simpatico-mimetici), altri che bloccano
l’azione del simpatico (simpatico-litici), altri che potenziano l’azione dell’acetil-colina a
livello periferico (parasimpatico-mimetici), altri ancora che bloccano l’azione dell’acetil-
colina (parasimpatico-litici).

Il sistema simpatico viene definito anche sistema toraco-lombare, in quanto i neuroni


pregangliari si trovano nelle corna laterali a livello toracico e a livello lombare (da T1 a T12 e
da L1 a L3). Sopra e sotto non esistono neuroni pregangliari simpatici. I neuroni pregangliari
vanno a finire in diversi gangli (gangli paravertebrali, cervicale superiore, mesenterico
inferiore, ecc), dove prendono contatto sinaptico con i neuroni post-gangliari i quali vanno ad
innervare diversi organi. Per esempio, a livello della pupilla il simpatico determina midriasi
(dilatazione della pupilla), a livello delle ghiandole salivari produce una saliva viscosa, densa,
povera d’acqua (fenomeno che va sotto il nome di secchezza delle fauci, che è la situazione
tipica di uno stato di stress). Il simpatico determina inoltre bronco dilatazione (per ossigenare
meglio il sangue), aumenta la frequenza cardiaca e la forza di contrazione del cuore, inibisce
la motilità intestinale, etc. Il concetto importante è che tutte queste modificazioni servono per
preparare l’organismo ad una situazione di stress.

Il sistema parasimpatico viene definito sistema cranio-sacrale, perché i neuroni pregangliari


si trovano a livello craniale (cioè a livello del tronco dell’encefalo) e a livello sacrale. Il
parasimpatico determina miosi, bronco-costrizione, inibizione della frequenza cardiaca,
diminuzione della forza di contrazione, aumento della motilità intestinale. Queste
modificazioni sono tipiche di una situazione di riposo, di rilassamento.

Una volta per sapere quale fosse l’attività simpatica e parasimpatica di un individuo era
necessario ipotizzare delle procedure invasive, cioè era necessario andare a registrare
direttamente da un nervo (per es. dal nervo vago) per vedere il suo funzionamento (se era
iperattivo o ipoattivo).
Ora esiste una tecnica che si basa sulla valutazione dell’equilibrio simpatico-vagale con un
metodo completamente non invasivo, cioè semplicemente registrando un elettrocardiogramma
e analizzando i battiti cardiaci al minuto.

Un altro concetto importante è quello di riflesso vegetativo.


I riflessi vegetativi sono alla base delle principali funzioni dell’organismo: per esempio, la
regolazione della pressione arteriosa, della frequenza cardiaca, la minzione (cioè la fuoriuscita
di urina dalla vescica) avvengono in base ad un riflesso vegetativo.
Per qualsiasi riflesso, somatico o vegetativo, ci sono una via afferente, un centro del riflesso
che si trova nel sistema nervoso centrale e una via efferente, cioè una risposta.
E’ importante capire che questi meccanismi servono per riportare alla norma un parametro
che è variato.

Riflesso vegetativo per il controllo della pressione arteriosa. La via afferente è data
semplicemente da recettori che si trovano in determinate parti delle arterie: quando la
pressione aumenta si ha una dilatazione, il sangue spinge con maggior forza contro le pareti
delle arterie e i recettori vengono stirati; quando la pressione diminuisce, il sangue spinge di
meno sulle pareti delle arterie, quindi i recettori non sono più attivi, perché non sono più
stirati. Questa informazione viene comunicata ai centri nervosi che si trovano nel tronco
dell’encefalo (centri del riflesso), i quali comunicano, tramite una via efferente, come
riportare la pressione ad un livello normale: se si è alzata, vengono mandate informazioni in
modo da abbassarla, se si è abbassata, vengono mandate delle informazioni in modo da
alzarla. Per esempio, l’informazione efferente mediata dal sistema simpatico può essere quella
di produrre vasocostrizione quando la pressione arteriosa si è abbassata (la vasocostrizione
non fa altro che aumentare la pressione), oppure quella di far battere il cuore più forte. Quindi,
la regolazione della pressione arteriosa si basa sul comunicare al centro che si trova nel sist.
nervoso centrale che la pressione si è abbassata o alzata, e mandare informazioni efferenti in
modo da mettere in atto dei meccanismi per riportare la pressione arteriosa a livelli normali.

Riflessi genitali. L’erezione nel maschio si basa su un riflesso vegetativo: c’è una via
afferente, in questo caso parasimpatica, che proviene dai meccano-recettori che si trovano sul
glande: questi, quando vengono stimolati, proiettano ad un centro che si trova nel segmento
simpatico del midollo spinale e che manda delle informazioni efferenti consistenti nella
vasodilatazione (l’afflusso di sangue nel pene provoca l’erezione). Lesioni a livello di questa
regione del midollo spinale determinano impotenza, cioè incapacità di avere un’erezione.
Una cosa simile avviene anche nella donna. Durante l’orgasmo avviene un fenomeno, che va
sotto il nome di manicotto orgasmico, che è una ipervascolarizzazione della cervice uterina e
del canale vaginale. Il manicotto orgasmico si basa su un riflesso vegetativo: la via afferente
comunica al centro del riflesso che qualcosa sta succedendo a livello vaginale, il centro del
riflesso manda una via efferente che in questo caso provoca vasodilatazione, la
vasodilatazione poi provoca orgasmo.

Minzione. Ci sono dei meccano-recettori che vengono stirati quando la vescica si riempie
(più si riempie, più questi meccano-recettori vengono stirati, più la via afferente è attiva). Il
centro del riflesso si trova a livello di S3: da qui parte la via efferente che fa contrarre un
muscolo che si chiama detrusore della vescica, il quale si contrae e l’urina esce. Lesioni a
livello di S3 danno incontinenza.

Defecazione. La massa fecale riempie l’ampolla rettale e stira le pareti, stimolando i


meccano-recettori (via afferente parasimpatica). Il centro del riflesso si trova in S2, S3, S4
(anche in questo caso la lesione di S2, S3, S4 dà incontinenza fecale). La via efferente ha la
funzione di far rilasciare il muscolo sfintere interno dell’ano, determinando la fuoriuscita
delle feci.

Questi sono solo alcuni esempi di riflessi vegetativi che servono per mantenere costante una
determinata funzione.
LEZIONE DI FISIOLOGIA DEL 10/12/2003.

LA DOMINANZA EMISFERICA.

Il termine dominanza non è completamente esatto, dal momento che si preferisce parlare di
specializzazione o lateralizzazione emisferica.

SIMMETRIA CEREBRALE.
Nel 1968 furono fatti degli esperimenti per sapere se l’emisfero destro e quello sinistro
avessero la stessa dimensione. Due studiosi hanno analizzato 100 cervelli umani, misurando la
dimensione del planum temporale sinistro (cui viene assegnata la funzione dell’area di Wernicke,
che ci permette di comprendere il linguaggio) e del giro trasverso (corteccia uditiva primaria).
Nel 65% dei casi è risultata maggiore la dimensione del planum temporale sinistro, nel 25%
quella del destro e nell’11% i due emisferi avevano le stesse dimensioni. Si inizia dunque a parlare
di asimmetria emisferica.
Successivamente si è cercato di scoprire se a dimensioni diverse corrispondano funzioni
diverse, attraverso tecniche di lateralizzazione emisferica, quali il test dell’amital sodico, i compiti
acustici dicotici, la presentazione tachistoscopica e i pazienti split brain.
Test dell’amital sodico: l’amital sodico è un barbiturico a rapida azione, che veniva iniettato
nella carotide sinistra e destra a pazienti che dovevano essere sottoposti ad un intervento
neurochirurgico, per sapere se inibiva la funzione del linguaggio. Al paziente veniva chiesto di
contare ad alta voce: quando il farmaco viene iniettato a sinistra, il paziente smette di contare e
inizia a confabulare, se invece viene iniettato a destra, il paziente continua a contare. E’ così
confermata l’ipotesi di Broca, secondo il quale l’emisfero sinistro è deputato alle funzioni del
linguaggio.
Ci si è chiesti dove risiedesse la manualità (perché ci sono persone mancine e destrimane?i
destrimani hanno l’area del linguaggio a destra o a sinistra?). Occorreva dimostrare se la dominanza
emisferica per il linguaggio corrispondesse alla manualità. Si è dimostrato che nei mancini la
dominanza era nel 70% a sinistra, nel 15% a destra e nel 15% in entrambi i lati. Nei destrimani nel
96% dei casi l’emisfero sinistro era dominante sia nel linguaggio che nella manualità. Si è concluso
che la dominanza manuale non è indice di dominanza emisferica.
Il concetto di dominanza emisferica venne correlato con quello di simmetria: se esisteva una
dimensione maggiore nell’emisfero sinistro, ciò è correlato con l’esistenza di queste funzioni
principali a sinistra.
Quando un oggetto viene presentato nell’emicampo visivo destro, l’informazione giunge alle
vie ottiche temporali di sinistra. L’informazione, attraverso il corpo calloso, può giungere anche
all’emisfero destro. Nell’uomo le vie ottiche possono essere dirette o incrociate. In alcuni animali,
però, le vie ottiche non si incrociano.
Attorno al 1970 circa si giunse alla conclusione che il corpo calloso mette in contatto i due
emisferi. Si pensò di sfruttare questa capacità del corpo calloso per fare una serie di esperimenti.
Circa 30 anni fa, si iniziò a sezionare il corpo calloso nei pazienti epilettici, per evitare che la crisi
epilettica si diffondesse da un emisfero a un altro. Questi pazienti venivano detti commessurizzati o
split brain: sembrava che svolgessero una vita normale, ma avevano delle peculiarità. Su questi
pazienti si fecero esperimenti con il tachistoscopio, uno strumento in cui si ha una divisione degli
emicampi. Si possono far vedere delle immagini molto rapidamente nell’emicampo destro o
sinistro. Quando viene proiettata l’immagine nell’emicampo destro, viene attivato l’emisfero
sinistro (il corpo calloso è tagliato e l’emisfero sinistro non può comunicare con il destro) e il
soggetto riferisce ciò che vede. Proiettata l’immagine nell’emicampo sinistro, l’emisfero destro
recepisce l’immagine e il soggetto non sa dire ciò che ha visto. Da qui è stato proposto che
l’emisfero sinistro è l’emisfero cui spetta la funzione del linguaggio, mentre il destro possiede la
funzione visuo-spaziale.
A questo punto si chiede al paziente di prendere un oggetto da dietro lo schermo. Proiettando
un’immagine nell’emicampo visivo sinistro e domandando al paziente di prendere l’oggetto
proiettato, egli riesce a riconoscere l’oggetto e a prenderlo, ma non riesce a dire ciò che ha preso. Il
problema non è riconoscere, ma esprimere ciò che vede.
Si chiede al soggetto di guardare al centro dello schermo. A sinistra viene proiettata una
parola chiave (key). Gli si chiede di associare alla parola chiave un oggetto. Il paziente esegue il
compito, ma, nel momento in cui gli viene chiesto quale fosse la parola proiettata, egli dice di non
saperlo. Il paziente non è cosciente di quello che è riuscito a fare grazie all’intervento dell’emisfero
destro. Se lo stesso compito viene fatto con una frase più complessa, il paziente non sa svolgere il
compito.
Gazzaniga propose un esperimento in cui venivano proiettate due immagini: a destra una
zampa di gallina e a sinistra una nevicata. Questa è nota come teoria dei doppi cognitivi. Se era
infatti chiaro che un emisfero avesse una funzione verbale e l’altro una visuo-spaziale, non era
chiaro se i due emisferi collaborassero, anche se era stato sezionato il corpo calloso. Si chiese al
paziente di associare a queste due figure degli oggetti, indicandoli semplicemente. Egli associa con
la mano destra la zampa della gallina alla gallina e la nevicata alla pala da neve. Giustifica ciò
dicendo che associava la zampa di gallina all’animale e alla pala, che serviva per pulire il pollaio,
ignorando la nevicata. L’emisfero sinistro infatti inizia il ragionamento e lo conclude da solo.
Anche quando i due emisferi vengono separati, è possibile fare un ragionamento logico: in maniera
alternativa, l’emisfero più adatto a giustificare il fatto compensa le funzioni dell’altro. In questo
caso, l’emisfero destro vede l’oggetto e il sinistro esprime ciò che vediamo. Si chiede ad un
soggetto split brain di mettere insieme dei cubi (abilità manuale, visuo-spaziale): gli si chiede di
svolgere il compito con il lato sinistro (controllato dall’emisfero destro). E’ abbastanza abile, ma ,
mentre svolge il compito, la mano destra interferisce, disturbandolo.
Proiettato una figura chimerica con emivolto maschile ( a destra) e uno femminile (a sinistra):
il paziente split brain dice di aver visto un volto maschile. Prevale l’emisfero sinistro. Gli si
presentano dei volti maschili e femminili e gli si chiede di associarli alla figura chimerica: egli
prende in considerazione tutti i volti femminili. Prevale infatti il compito analogico e non
sequenziale: prevale l’emisfero destro.
Esiste una lateralizzazione e specializzazione degli emisferi.
• VISIONE: l’emisfero sx formula e comprende il linguaggio, il dx è preposto al
riconoscimento di pattern geometrici, volti e all’espressione delle emozioni (le labbra
dell’emivolto sx si muovono di più e sono più espressive del dx).
• UDITO: l’emisfero sx riconosce i suoni linguistici, il dx i suoni non linguistici e la
musica.
• TATTO:prevalgono nell’emisfero dx i pattern tattili e il Braille.
• MOVIMENTO: nell’emisfero sx sono formulati i movimenti di tipo complesso, nel dx
di tipo spaziale.
• MEMORIA: verbale nell’emisfero sx, non verbale nel dx
• LINGUAGGIO: l’emisfero sx controlla l’eloquio, la lettura, la scrittura, l’aritmetica,
nel dx ha sede il contenuto emozionale.
• ABILITA’ SPAZIALI: a dx risiedono quella geometrica, la direzione, la distanza, il
sx non ha la possibilità di controllare questa attività.
A proposito di musica: se la melodia viene fatta ascoltare ad una persona che non studia
musica, si attiva l’emisfero dx, se invece la stessa melodia è ascoltata da una persona che studia
musica, si attivano gli emisferi dx e sx.
Alla base della asimmetria c’è una base ereditaria? Non si sa, ma l’emisfero sx nel feto è più
esposto all’esterno, quindi è più stimolato alla funzione del linguaggio.
Filogeneticamente, qual è il significato della lateralizzazione? Tutti i molluschi in cui questo
processo non è avvenuto si sono estinti.
Nei bambini con lesioni dell’emisfero sx, si ha una lateralizzazione del linguaggio a dx (esiste
una certa plasticità fino al 4° anno di vita).
Il cervello è asimmetrico, ma integrato (dimostrata la dicotomia, cioè la presenza di una
lateralizzazione e comunicazione tra gli emisferi)
LEZIONE DEL 12/12/2003

EQUILIBRIO SIMPATICO-PARASIMPATICO:IL CUORE.

Il sistema nervoso vegetativo generale ha un’attività di funzionamento ciclica: c’è infatti una
attivazione e una disattivazione che varia nel tempo. Il cuore è innervato in parte dal sistema
nervoso simpatico e in parte dal parasimpatico: a livello del cuore è presente un equilibrio
simpatico-vagale.
La frequenza cardiaca in un soggetto normale varia moltissimo (70 battiti al minuto circa) ed è
regolata dal simpatico e dal parasimpatico. Se prevale l’attività simpatica si ha tachicardia, se
invece prevale l’attività parasimpatica si ha bradicardia.
La frequenza cardiaca non è costante, ma ogni qualche secondo può diminuire o accelerare, e
questo avviene in sincronismo con gli atti respiratori (inspirazione ed espirazione). Durante la fase
espiratoria il sistema nervoso simpatico è attivato, mentre è inattivato durante la fase espiratoria:
durante l’inspirazione si ha accelerazione del battito cardiaco, durante l’espirazione si ha
decelerazione del battito cardiaco. In un ECG, le modificazione sono minime. Questo è un
fenomeno puramente fisiologico che va sotto il nome di aritmia sinusale.
E’ possibile studiare l’attività simpatica o parasimpatica studiando l’aritmia sinusale in un
ECG. Per fare ciò, si trasforma l’ECG in un tacocardiogramma o, più semplicemente tacogramma:
si pone il tempo o i battiti cardiaci sulle ascisse e l’intervallo tra i battiti sulle ordinate. Se aumenta
l’intervallo tra un battito e il successivo, diminuisce la frequenza cardiaca; se diminuisce
l’intervallo, aumenta la frequenza cardiaca.
Esiste un’attività parasimpatica ciclica che è sincrona con il ciclo respiratorio e che ha una
frequenza di circa 15/min (gli atti respiratori al minuto sono circa 15).
Il simpatico ha un’attività ciclica simile a quella del parasimpatico, ma è dovuta, anzichè al
ciclo respiratorio, ad una variazione della pressione arteriosa che avviene ogni 10 secondi.
Le variazioni della frequenza cardiaca sono di due tipi: una ogni 4 secondi (legata all’attività
parasimpatica) e una ogni 10 secondi (legata all’attività simpatica).
Attraverso la tecnica di Fourier è possibile analizzare un tracciato fisiologico identificando
quali sono le frequenze presenti nel tracciato. Applicando questa tecnica ad un tacogramma, è
possibile identificare una bassa frequenza ogni 10 secondi e un’alta frequenza ogni 4 secondi. Sullo
spettro di frequenza (compiendo un’analisi spettrale della variabilità cardiaca), si può infatti notare
come vi sia una frequenza a 0,1 hz (picco a bassa frequenza che rappresenta l’attività simpatica) e
una a 0,2/0,25 hz (picco ad alta frequenza che rappresenta l’attività parasimpatica).
Se diminuisce il sincronismo dell’attività parasimpatica con il ciclo respiratorio, diminuisce il
picco ad alta frequenza; se diminuisce il sincronismo dell’attività simpatica con la pressione
arteriosa, diminuisce il picco a bassa frequenza. Possiamo quindi concludere che se prevale
l’attività simpatica, prevale il grosso picco a bassa frequenza; se prevale l’attività parasimpatica,
prevale il picco ad alta frequenza. E’ possibile studiare l’equilibrio simpatico- vagale valutando
l’andamento di questi picchi.
Durante una situazione di esercizio fisico o un calcolo mentale (stress fisico o mentale), si ha
un aumento dell’attività simpatica e una diminuzione di quella parasimpatica.
In un qualsiasi ECG è presente aritmia sinusale, che ci dà indicazioni sul tono vagale:
maggiore è il tono vagale, maggiori saranno le oscillazioni sul tacogramma.
In un soggetto giovane, l’aritmia sinusale è marcata e, quando il soggetto è a riposo, si vede
che la maggior parte delle frequenze è a 0,2/0,25 hz: questo significa che il sistema parasimpatico
funziona bene (il soggetto è a riposo, tranquillo). Le basse frequenze sono rappresentate per il 27%
(attività simpatica), mentre le alte frequenze sono rappresentate per il 72% (attività parasimpatica).
Se si sottopone il soggetto ad un test di attivazione (si stimola l’attività simpatica: calcolo
mediamente completato oppure cold pressure test= immersione del braccio in acqua alla
temperatura di 1°), scompare il tono vagale. Le alte frequenze sono infatti rappresentate per il 43%,
le basse frequenze per il 56%. Questa è una situazione di attivazione simpatica e serve per valutare
l’equilibrio simpatico-vagale.
In un soggetto di 70 anni, nel tacogramma non sono più presenti il tono vagale e aritmia
sinusale: il parasimpatico non esercita più la sua influenza su variazioni di frequenza sincrone con il
respiro. A riposo, le basse frequenze sono rappresentate per il 24%, mentre la componente
simpatica è del 75%.
I soggetti in cui prevale l’attività simpatica sono ad alto rischio per quanto riguarda l’infarto
miocardico e le malattie cardiovascolari; nei soggetti in cui prevale l’attività parasimpatica si ha
minor rischio di malattie cardiovascolari.
Prof. Benedetti - 07 gennaio 2004

L’elettroencefalogramma

Quando si fa un elettroencefalogramma si mette un elettrodo a livello di cuoio capelluto e si registra


una certa attività elettrica. L’attività elettrica che si registra è completamente diversa da quella del
potenziale d’azione, dei potenziali post-sinaptici eccitatori e inibitori: si registrano i potenziali di
calco (?), che sono la somma di tutti i potenziali post-sinaptici inibitori ed eccitatori che ci sono in
una determinata zona che è sottostante all’elettrodo messo sul cuoio capelluto (per esempio a livello
del lobo occipitale destro). Quindi, quello che si registra è una somma dell’attività di tutti i neuroni
(centinaia di migliaia, milioni di neuroni) che si trovano in quell’area.
Il principio con cui avviene la registrazione è lo stesso del potenziale d’azione. Se si mettono delle
cellule nervose in una vaschetta con della soluzione fisiologica che conduca elettricità , è possibile
registrare una differenza di potenziale fra un elettrodo che viene messo all’interno del neurone e un
elettrodo che viene messo all’interno della soluzione. La differenza di potenziale fra l’interno della
cellula, che in condizioni di riposo è negativo, e l’esterno, che è positivo, ci dà il potenziale di
riposo. Durante il potenziale d’azione si ha un’inversione della polarità: l’interno diventa positivo,
l’esterno diventa negativo. Questa è una tipica registrazione intracellulare, in cui si registra la
differenza tra l’esterno e l’interno. E’ possibile anche registrare una differenza di potenziale
puramente extracellulare, con i due elettrodi extracellulari. Se c’è una propagazione , quindi
un’inversione di polarità, ci saranno all’esterno una zona positiva e una zona adiacente negativa: i
due elettrodi registrano questa differenza di potenziale: l’elettrodo più vicino alla zona negativa
esterna registrerà una negatività, rispetto all’elettrodo che si trova in una zona di positività esterna.
E’ possibile registrare l’attività di un singola cellula nervosa non necessariamente mettendo un
elettrodo all’interno della cellula, ma anche mettendo due elettrodi all’esterno della cellula.
Quando si effettua un elettroencefalogramma si fa una registrazione extracellulare.
Se complichiamo questa situazione e, invece di un singolo neurone, ne consideriamo cento o
centomila o cento milioni, la situazione non cambia per niente: la maggiore positività presente in
una zona, sarà dovuta alla somma delle eccitazioni e delle inibizioni che ci sono a livello delle
sinapsi che sono presenti in questa popolazione di neuroni.
L’unica differenza è che nella condizione intracellulare si registra la negatività interna rispetto alla
positività esterna , mentre in questo caso si registra una negatività a livello di una zona di una
popolazione neuronale, rispetto alla positività di un’altra zona della stessa popolazione neuronale.
Quando si effettua un elettroencefalogramma si registra l’attività elettrica di un enorme numero di
neuroni che possono diventare all’esterno positivi /negativi, positivi/negativi, a seconda delle
complessissime situazioni di eccitazione o inibizione.

Schemino che fa vedere come viene registrato un elettroencefalogramma a livello di determinate


popolazioni neuronali che si trovano sulla superficie della corteccia celebrale, al di sotto degli
elettrodi.
Sono disegnati tre neuroni, ma potrebbero essere trecentomila.
Un elettrodo intracellulare che riceve per esempio un’eccitazione profonda dal talamo, registrerà
una deflessione positiva: se c’è un’eccitazione profonda, cioè a livello del corpo cellulare,
l’esterno diventa negativo (il potenziale d’azione è un’inversione di polarità: dalla condizione di
riposo in cui l’interno è negativo e l’esterno è positivo, si passa ad una condizione di eccitazione in
cui l’esterno diventa negativo e l’interno diventa positivo). A livello extracellulare ne risulta che la
zona in cui è avvenuta l’eccitazione (a livello del corpo cellulare) sarà negativa, mentre la parte
distale dei dendriti risulterà positiva. Il meccanismo funziona come un dipolo elettrico, c’è un polo
positivo e un polo negativo.
A livello elettroencefalografico non è possibile distinguere un’eccitazione da un’inibizione.
Un’eccitazione profonda (=a livello del corpo cellulare) delle cellule piramidali, per esempio,
produce una negatività cosicché la parte superficiale (=a livello dei dendriti) risulta positiva rispetto
alla parte profonda. L’elettrodo piazzato in questa zona superficiale registrerà una deflessione
positiva (verso il basso).
Non ci sono solo eccitazioni profonde, ci sono anche eccitazioni superficiali. Per esempio, dalla
corteccia controlaterale arrivano delle fibre afferenti eccitatorie che prendono contatto sinaptico con
la parte apicale dei dendriti delle cellule piramidali: in questo caso la negatività si produrrà in
superficie, mentre la parte profonda risulterà positiva (situazione diametralmente opposta a quella
dell’eccitazione profonda). L’elettrodo posto in superficie registrerà una deflessione negativa (verso
l’alto).
Si potrebbe dire che la deflessione positiva corrisponde all’eccitazione profonda e quella negativa
all’eccitazione superficiale, se non ci fossero anche le inibizioni..
Con l’inibizione abbiamo esattamente i fenomeni opposti a quelli che abbiamo visto per
l’eccitazione.
Un’inibizione produce una maggiore positività esterna ( iperpolarizzazione: l’esterno diventa più
positivo rispetto alla situazione di riposo). Un’inibizione profonda (= a livello dei corpi cellulari)
produce una situazione che è esattamente uguale a quella di eccitazione superficiale: parte
superficiale negativa , rispetto alla parte profonda. In entrambi i casi un elettrodo posto sullo scalpo
registrerà una deflessione negativa (verso l’alto). L’inibizione superficiale provoca un aumento
della positività extracellulare a livello superficiale (=a livello dei dendriti), quindi la parte profonda
diventa negativa rispetto alla parte superficiale. Di conseguenza l’elettrodo elettroencefalografico
rileverà una deflessione positiva (situazione del tutto indistinguibile dall’eccitazione profonda). Non
è possibile stabilire se una deflessione positiva o negativa rappresenta in un determinato momento,
in un determinato punto del cervello, un fenomeno eccitatorio o inibitorio.
Con un elettroencefalogramma (elettrodo posto sullo scalpo) o con un elettrocorticogramma
(elettrodo posto direttamente sulla corteccia) non è possibile distinguere un’eccitazione da
un’inibizione. La chiave di lettura per cercare di capire come funziona un’integrazione neuronale a
livello delle singole cellule è, in genere, l’inibizione/eccitazione, cosicché è possibile classificare le
sinapsi come inibitorie o eccitatorie; per l’elettroencefalogramma, invece, la chiave di lettura risiede
in tutt’altra cosa.
L’elettroencefalogramma si può registrare secondo un sistema standard internazionale in cui
vengono messi 19-20 elettrodi. Questo sistema internazionale si chiama sistema 10-20, che significa
10-20%: piazzando circa 20 elettrodi la distanza fra un elettrodo e l’altro corrisponde a circa il 10-
20% della linea nasion-inion.
Con questo sistema standard è possibile mappare praticamente tutti i lobi cerebrali (per esempio, ci
sono due elettrodi frontali a sinistra e due a destra, due elettrodi temporali a destra e due a sinistra,
uno occipitale sinistro e uno destro, un parietale sinistro e un parietale destro, uno centrale in
corrispondenza della scissura di Rolando a destra e a sinistra, uno al vertex, cioè la parte più alta del
cranio). In questo modo è possibile vedere cosa succede a livello dei diversi lobi cerebrali. Sulle
orecchie ci sono due elettrodi, posti sui lobi auricolari destro e sinistro, che rappresentano gli
elettrodi indifferenti di una registrazione extracellulare: mentre ciascun elettrodo, per esempio il
frontale sinistro o l’occipitale sinistro, si trovano vicino ad una sorgente nervosa, gli elettrodi
auricolari rappresentano l’elettrodo indifferente, posto a distanza rispetto alla sorgente nervosa. In
teoria, si potrebbe mettere un elettrodo indifferente anche su un polso.
Una registrazione di questo tipo viene detta registrazione (o derivazione) unipolare e ha esattamente
lo stesso significato di una registrazione extracellulare. Un altro metodo di registrazione si chiama
registrazione (o derivazione) bipolare e consiste nel registrare non più fra un elettrodo posto vicino
alla sorgente nervosa e uno lontano (come l’elettrodo auricolare), ma fra due elettrodi posti vicino
alla sorgente nervosa ( per esempio fra T e T, fra T e O, ecc.).
I due elettrodi posti vicino alla sorgente nervosa si chiamano anche elettrodi attivi. Ci sono poi dei
dettagli tecnici, per cui a volte si usa un tipo di registrazione invece di un altro (con la registrazione
unipolare, per esempio, si registrano i movimenti oculari, l’ammiccamento delle palpebre,ecc).

Immagine con 8 tracce elettroencefalografiche (frontale sin, frontale dx, temporale sin, temporale
dx, parietale sin, parietale dx, occipitale sin, occipitale dx)
Quando abbiamo messo degli elettrodi sullo scalpo e degli elettrodi indifferenti e cominciamo a fare
la registrazione, unipolare o bipolare, con il soggetto in stato di veglia rilassata (cioè disteso su un
lettino, ad occhi chiusi, con scarsissima stimolazione sensoriale), vediamo delle deflessioni, cioè
delle onde negative (verso l’alto) e positive (verso il basso). In condizioni di veglia rilassata c’è un
andamento oscillatorio: le oscillazioni sono molto ampie sui lobi occipitali, più basse sui lobi
parietali, bassissime sui lobi frontali.

2^ immagine elettroencefalografica con 8 tracce.


Se il soggetto è in condizioni di veglia rilassata (occhi chiusi, disteso sul lettino, scarsa stimolazione
sensoriale), è sufficiente dare una piccola istruzione verbale per far cambiare completamente
l’elettroencefalogramma.
In genere si dice al soggetto di aprire gli occhi. Il soggetto apre gli occhi, guarda il soffitto perché è
in posizione orizzontale: il tracciato elettroencefalografico diventa meno ampio rispetto alla
condizione di veglia rilassata e la frequenza delle oscillazioni aumenta. Questa è la condizione di
veglia attiva. Non è necessario fare aprire gli occhi al soggetto: è sufficiente un’attività mentale
complessa, dire al soggetto di fare un piccolo calcolo mentale (non 2+2 perché la risposta è
automatica, ma per esempio 18+34) e si ha il passaggio dalla condizione di veglia rilassata alla
condizione di veglia attiva, con oscillazioni più frequenti e più piccole.
Il passaggio dalla condizione di veglia rilassata alla condizione di veglia attiva prende il nome di
reazione di arresto di Berger.
FISIOLOGIA: LEZIONE DEL 08/01/2004 Prof. Benedetti

Viene richiesto al soggetto di aprire gli occhi, ed eravamo arrivati a questo punto, cioè
alla reazione di arresto di Berger; qua sono presenti quelle oscillazioni che avevamo visto
ieri. Quando il soggetto apre gli occhi quindi entra in stato di veglia attiva scompaiono
queste oscillazioni e compare invece un'attività molto piu' veloce, molto piu' frequente e
molto meno ampia (cioè le onde sono molto piu' piccole).
Allora, quindi, la prima situazione che abbiamo visto, cioè quella di veglia rilassata, è
una situazione che produce tipicamente questo tracciato, che è un tracciato che viene
definito SINCRONIZZATO. Perchè viene definito sincronizzato? Proprio perchè sono
presenti queste oscillazioni che rappresentano nient'altro che la scarica sincrona di piu'
neuroni di piu' popolazioni di neuroni. Maggiore è l'oscillazione in ampiezza (cioè
sull'asse verticale in pratica - cioè piu' grandi sono queste onde, queste oscillazioni) e
maggiore è la sincronizzazione fra le diverse popolazioni neuronali, quindi una
deflessione verso l'alto (quindi una deflessione negativa) o una deflessione verso il basso
(quindi una deflessione positiva) rappresentano la scarica sincrona di centinaia di
migliaia di neuroni. Minore è l'ampiezza (quindi se diminuisce l'ampiezza, come nel caso
della veglia attiva), minore è la sincronizzazione. Quindi queste oscillazioni
rappresentano nient'altro che la sincronizzazione di piu' popolazioni di neuroni e per
questo motivo questo tracciato elettroencefalografico viene definito TRACCIATO
ELETTROENCEFALOGRAFICO SINCRONIZZATO.
Ci sono tanti tipi di tracciati elettroencefalografici sincronizzati, però in situazione di
veglia rilassata (cioè il soggetto è sveglio in pratica, però è in condizione di rilassamento,
senza stimoli sensoriali particolari), questo ritmo –si chiama anche RITMO
SINCRONIZZATO- viene definito RITMO ALFA (o “onde alfa” o “tracciato
elettroencefalografico alfa”, è la stessa cosa); quindi in condizione di veglia rilassata è
presente una sincronizzazione fra piu’ neuroni che è espressa da quello che noi definiamo
ritmo alfa oppure onde alfa.
Quando il soggetto apre gli occhi, quindi quando c’è un’attività mentale particolarmente
complessa – ricordatevi che l’apertura degli occhi corrisponde praticamente
all’esplorazione dell’ambiente esterno, il soggetto si guarda intorno quindi ha una
stimolazione sensoriale, in questo caso una stimolazione visiva che induce un’attività
mentale piu’ complessa rispetto a quella che si ha in condizioni di rilassamento- ora in
questa situazione di mente attiva scompare il ritmo alfa, scompaiono le onde alfa, quindi
scompare questo tracciato sincronizzato e vedete che praticamente scompaiono del tutto
queste oscillazioni, quindi si passa ad uno stato che viene definito TRACCIATO
ELETTROENCEFALOGRAFICO DESINCRONIZZATO, cioè non è piu’ presente una
sincronia fra piu’ popolazioni neuronali, cosi’ come è presente nella situazione di veglia
rilassata. Questo tracciato desincronizzato che è caratteristico, è tipico della veglia attiva,
viene definito TRACCIATO o RITMO BETA o ONDE BETA. Quindi anche in questo
caso è indifferente dire tracciato, ritmo o onde beta.
Quindi, la reazione di arresto di Berger, che consiste nel passaggio dalla veglia
rilassata alla veglia attiva, consiste dal punto di vista elettroencefalografico nel passaggio
dalle onde alfa alle onde beta; oppure si potrebbe anche dire nel passaggio da un ritmo
sincronizzato (dove sono presenti queste oscillazioni) ad un ritmo desincronizzato (dove
non sono piu’ presenti queste oscillazioni).
Ora, nel soggetto adulto sano in stato di veglia –sia che sia rilassata sia che sia attiva- nel
tracciato EEG normale dovranno essere presenti solo ed esclusivamente questi due ritmi:
alfa o beta. Lo dico perchè esistono anche altri tipi di onde che adesso vedremo e ne
parleremo meglio a proposito del sonno.
Allora, queste (mostra un lucido) ve le ho disegnate io, ovviamente a scopo didattico,
giusto per farvi capire meglio in cosa consistono le onde beta e le onde alfa; vedete che ci
sono poi anche delle onde delta di cui parleremo fra poco. Allora, onde alfa abbiamo
detto sono sincronizzate, un tracciato sincronizzato; la frequenza delle onde alfa
(ovviamente sono delle oscillazioni che hanno una certa frequenza) ha una media di circa
10 Hz, con range che varia da circa 8 Hz a 13 Hz. Cosa vuol dire? 10 Hz vuol dire che in
un secondo ci stanno 10 onde alfa. Quindi la frequenza delle onde alfa è di circa 10 Hz,
però c’è una grossa variabilità interindividuale, e si va da 8 fino a 13 Hz.
Le onde beta invece hanno una frequenza molto maggiore e l’ampiezza diminuisce; le
onde beta hanno infatti una frequenza media di circa 20 Hz: vuol dire che in un secondo
ci stanno 20 onde beta. Anche qua c’è una grossa variabilità interindividuale: il range va
da circa 14 a 30 Hz, però se si fa una media globale le onde beta hanno una frequenza di
circa 20 Hz.
Allora, dicevo che in un soggetto adulto sano devono essere presenti solo onde beta e
onde alfa ed è importante sottolineare che non c’è una netta, una nettissima distinzione (a
volte almeno) fra la veglia rilassata e la veglia attiva; infatti se torniamo al tracciato EEG
che vi ho fatto vedere prima - e adesso che sapete cosa sono le onde beta e le onde alfa
potete analizzarlo un po’ piu’ criticamente- vedete che queste oscillazioni per esempio
alle volte si interrompono. Quindi in situazione di veglia rilassata è presente
prevalentemente un tracciato di tipo alfa, però sono presenti anche onde beta, cioè è
presente sia un tracciato sincronizzato (le onde alfa) sia (in certi momenti) un tracciato
desincronizzato (quindi un ritmo di tipo beta), che è tipico della veglia attiva. Perchè è
presente? Perchè quando noi parliamo di veglia rilassata, ovviamente il termine “veglia
rilassata” è una nostra definizione, però noi non possiamo controllare lo stato mentale del
soggetto che è steso sul lettino, e ci sono ovviamente dei momenti in cui il soggetto ha
un’attività mentale, il soggetto sta pensando: viene nell’ambulatorio di neurofisiologia, fa
un EEG, sta pensando che ha parcheggiato la macchina in divieto di sosta, è preoccupato
e allora in quel momento si passa, senza che noi lo sappiamo, da una condizione di veglia
rilassata ad una condizione di veglia attiva. Quindi, la condizione di veglia rilassata e la
condizione di veglia attiva sono nostre definizioni: noi cerchiamo di non dare degli
stimoli sensoriali e di indurre una situazione di veglia rilassata, però anche in situazione
di veglia rilassata sono presenti delle scariche desincronizzate.
Allora, queste onde alfa e onde beta, devono essere presenti in un soggetto adulto e sano.
In effetti, in un tracciato EEG sono presenti anche 2 altri tipi di onde, che sono onde
molto “piu’ lente”, si dice. Vuol dire che hanno una frequenza molto minore rispetto alle
onde alfa e alle onde beta.
Allora, innanzitutto ci sono le ONDE cosiddette TETA (si chiamano anche RITMO
TETA o tracciato elettroencefalografico teta), caratterizzate da una frequenza di circa
(anche qua è una media) 5-6 Hz, con un range che va da circa 4 a circa 7 Hz.
Possono essere presenti (poi vedremo quando, come e perchè ) onde ancora piu’ lente, le
ONDE DELTA, che hanno una frequenza ancora minore, di circa 3 Hz (però varia da 0.5
Hz a 3.5 Hz).
Quindi in pratica queste onde teta e delta sono dette onde lente: le onde lente in un
soggetto sano in stato di veglia non devono essere mai presenti . Quando si parla di
“rallentamento elettroencefalografico” vuol dire che compaiono delle onde teta oppure
delle onde delta che hanno quasi sempre a che fare con la condizione patologica.
Quindi, queste onde teta e delta sono onde lente e soprattutto le onde delta sono delle
onde molto lente (circa 3 Hz) e molto ampie, molto grandi.
Quindi, in condizioni di normalità, in un soggetto adulto sano in stato di veglia (rilassata
o attiva) devono essere presenti solo onde beta e onde alfa.
Ci sono delle eccezioni (sempre per quanto riguarda un soggetto adulto sano): lo STATO
DI SONNO.
Il sonno è caratterizzato da un rallentamento EEG: scompaiono prima le onde beta, poi le
onde alfa (il soggetto si addormenta) e compaiono prima onde teta e poi nel sonno
profondo compaiono le onde delta.
Quindi, in un soggetto adulto sano devono essere presenti onde teta e delta solo ed
esclusivamente durante il sonno, non in stato di veglia –sia che sia rilassata, sia che sia
attiva.

Altre eccezioni in cui sono presenti onde teta e delta: un bambino, nel periodo prima
della pubertà fino a circa (e qui c’è una grossa variabilità interindividuale) i 12-13-14
anni; quindi PRIMA DELLA PUBERTÀ, un bambino perfettamente sano può presentare
delle onde teta, delle onde delta, quindi può presentare quel che viene detto un “tracciato
EEG lento” che non è espressione di nessuna patologia ma è un’alterazione puramente
fisiologica dovuta alla non completa maturazione del SNC, e soprattutto alla non
completa mielinizzazione.

Quindi vedete che nella maggior parte dei casi, quando si parla di veglia attiva, veglia
rilassata, devono essere presenti solo onde beta e onde alfa; nel bambino possono essere
presenti onde teta e onde delta solo prima della pubertà e le onde teta e delta sono
caratteristiche del sonno di un soggetto perfettamente normale.
Questo è un esempio che vi fa vedere come l’attività EEG può essere correlata ad un
processo patologico. Questo può essere una qualsiasi massa occupante spazio, cioè una
massa nella scatola cranica che può essere qualsiasi cosa (un tumore, un ascesso…);
vedete che dove sotto l’elettrodo c’è una condizione normale, nel soggetto adulto sano è
presente solo ritmo alfa e ritmo beta –in condizione di veglia rilassata o attiva-; quando
invece l’elettrodo si trova al di sopra di un danno cerebrale, di una qualsiasi massa
occupante spazio nel cervello, a livello di questo elettrodo è presente invece un
rallentamento dell’EEG, quindi compaiono le onde teta e delta. Quindi in base a questo si
può dire, a seconda delle onde cerebrali, se in un dato punto del cervello c’è qualcosa che
non va. Questa parte rientra poi nella clinica, che farete meglio in neurologia.

Faccio vedere solo due o tre esempi di EEG in cui vedete che sono rappresentati i
tracciati provenienti da 14 elettrodi. Adesso che avete visto qual è la chiave di lettura di
un tracciato EEG siete in grado di leggerlo. Qual è la chiave di lettura? La FREQUENZA
del tracciato EEG. Quindi il tracciato varia in differenti condizioni (vi ho detto le
principali) e questa variazione si riflette soprattutto nella frequenza elettroencefalografica
(ritmo alfa che ha una frequenza di circa 10 Hz, ritmo beta che ha una frequenza di circa
20 Hz, ritmo teta che ha una frequenza di circa 5-6 Hz, ritmo delta che ha una frequenza
di 2-3 Hz circa). Quindi la chiave di lettura di un EEG (se vi ricordate da ieri) non è
l’identificazione di fenomeni eccitatori e inibitori a livello di un punto dei lobi cerebrali,
ma è l’identificazione delle variazioni di frequenza delle onde che sono presenti nel
tracciato EEG.

Quindi adesso che avete questa chiave di lettura e avete un po’ capito come vengono
mappate queste variazioni a livello dei diversi punti del SNC, della calotta cranica,
adesso è facile identificare certi fenomeni: qua per esempio (mostra un lucido) vedete
che in questo caso (adesso ovviamente il vostro occhio è inesperto ma ve lo dico io) l’
EEG è grossolanamente normale (c’è prevalentemente attività beta e poca attività alfa);
ma vedete per esempio che negli elettrodi nelle derivazioni (sono derivazioni bipolari -
quindi la misura della differenza di potenziale tra due elettrodi attigui (?)) 12 e 13 invece
sono presenti queste grosse onde che sono onde teta e onde delta (vedete le onde delta
che sono molto lente, hanno una frequenza bassa e sono molto ampie) quindi vuol dire
che qua c’è qualcosa che non va, ed è facile andare a vedere a cosa corrispondono la
derivazione 12 e la derivazione 13:la derivazione 12 rappresenta la ddp fra l’elettrodo 2 e
l’elettrodo 3, mentre la 13 rappresenta la ddp fra l’elettrodo 3 e il 4. Quindi questa attività
lenta è presente grossolanamente a livello della parte posteriore del lobo frontale sinistro
e della parte anteriore del lobo temporale sinistro.
Giusto un altro esempio, vi faccio vedere come invece si può presentare il tracciato
quando si ha una diffusa alterazione, quindi quando su tutto il cervello è presente
un’alterazione del ritmo EEG (per esempio un attacco epilettico, ma non è importante
sottolinearlo).
Quindi, in pratica è possibile localizzare in maniera dettagliata con l’EEG quali sono i
processi fisiologici, parafisiologici e patologici a livello di un determinato punto del lobo
cerebrale.

Ci rimangono ancora 10-15 minuti, e vi faccio vedere un attimo allora il sito, che però
non può ovviamente rimpiazzare la visione diretta di come si fa un EEG. Sul sito io vi
guido un attimo per farvi vedere come… Seguono attimi di panico: il computer non
funziona, il prof. comincia a sudare freddo…

Dopo 5 minuti:
Allora, dicevo che il sito lo raggiungete in questo modo: dovete andare su
www.personalweb.it/fabrizio.benedetti. L’EEG lo potete studiare lì (è piu’ che sufficiente
per l’esame). Quando arrivate lì, ci sono diverse cose: c’è anche il programma di
fisiologia clinica; voi andate direttamente sulle esercitazioni e vedete che ce ne sono
diverse. Vi ho detto che è un sito sperimentale, quindi vediamo come va quest’anno; i
primi ad usarlo siete voi. Ci sono diverse esercitazioni che devono essere ultimate, vedete
che ci sono: (elenca la serie di esercitazioni presenti nel sito). Voi andate
sull’elettroencefalografia: io la dico velocemente, poi esplorate voi, se avete dei problemi
ovviamente ce lo dite, anzi accettiamo tutte le critiche possibili. La parte di teoria la
potete anche studiare qui sopra (anzi qui c’è persino qualcosa in piu’ rispetto a quello che
abbiamo fatto). Ogni tanto c’è qualche domanda per vedere se avete capito.
Allora, qui invece c’è la parte pratica che dovrebbe essere quella sostitutiva
dell’esercitazione, cioè in pratica viene spiegato come si mettono gli elettrodi, che
significato ha modificare un segnale elettrico proveniente da una popolazione neuronale
etc…
E qua vedete quali sono i tracciati EEG, e qua la registrazione di un EEG, come si monta
un EEG, quali sono i diversi trucchi e sarebbe in altre parole quello che voi vedreste
stando in un laboratorio di neurofisiologia.
Poi, queste sono tutte le diverse fasi del montaggio, come vengono selezionate le diverse
onde, le diverse bande che si vogliono studiare-alfa, beta, gamma etc…
Qua invece vedete in pratica quello che io vi avevo disegnato per farvi vedere un po’ piu’
chiaramente le onde alfa, beta, teta e delta. Vedete che differenza enorme c’è tra le onde
alfa e le onde beta.
Quando si sta in un laboratorio di neurofisiologia clinica, la prima cosa importante che
dovete fare è distinguere un artefatto da un evento fisiologico reale: cioè quella che
potrebbe sembrare un’onda, per esempio una deflessione positiva o negativa potrebbe
essere semplicemente un artefatto da movimento piu’ rapido (??); e in questa parte vedete
come identificare i principali artefatti.
Allora, ultima parte importante: ci sono due simulazioni che servono per farvi interagire
con il computer. In una dovete identificare voi gli elettrodi e piazzare voi gli elettrodi e
l’altra invece è la risoluzione (in genere è quello che facciamo fare agli specializzandi) di
problemi tecnici: in pratica identificare quali sono gli artefatti, che tipi di artefatti sono.
E infine due ultimissime cose. Primo: test di autovalutazione, dove ci sono un po’ di
domande sull’ EEG, che poi vi possono capitare all’esame. Ci sono le risposte
ovviamente; potete vedere il voto che avete preso, etc.
E poi ci sono dei link, alcuni in italiano, altri in inglese in cui ci sono esercitazioni simili
(meno belle di questa devo dire) per quanto riguarda l’EEG.
Buon lavoro a tutti.
Ditemi in coro: “CHE BEL SITO CHE È QUESTO!!”
12 gennaio 2004

POTENZIALI EVOCATI

Abbiamo fatto l’EEG. fondamentalmente abbiamo parlato di un’attività elettrica cerebrale


in condizione di assenza di stimolazione. Il sogg sta disteso sul lettino, si registra
un’attività beta a livello cerebrale, che dipende dalla situazione. Se abbiamo un tracciato
EEG con un po’ di alfa, un po’ di beta…e diamo uno stimolo sensoriale, p.e. un flash o un
click, si ha una risposta sulla corteccia visiva ma spesso è talmente piccola che si
confonde sul tracciato. Il sogg p.e. ha una cuffia e gli viene presentato un click per lo
stimolo acustico, ora quando gli viene dato lo stimolo sensoriale visivo, il flash, vediamo il
tracciato EEG.
Su questo poi generalmente non vedete nulla. In effetti è successo qualcosa nel tracciato
EEG, a livello del lobo occipitale, sulla corteccia visiva, dalla radiazione ottica, dal corpo
genicolato laterale. Però quello che è successo, la risposta di neuroni che si trovano sulla
corteccia visiva in seguito a questo flash luminoso è talmente piccola che si confonde nel
tracciato; p.e. ho qui una risposta piccolissima, indistinguibile dal resto.
Quindi se somministrate un solo stimolo sensoriale generalmente non vedete niente
perché la risposta si confonde con le onde alfa o beta.
In neurologia clinica i potenziali evocati SONO IMPORTANTISSIMI. Ci permettono di
stabilire l’integrità di una via nervosa, sensoriale, ma anche motoria. Se c’è un’interruzione
in queste vie la risposta non arriva più. Se l’interruzione è parziale la risposta è alterata.
Come fate a evidenziare una risposta, innanzitutto per essere sicuri che ci sia, e in modo
da studiarla?
Il concetto fondamentale nello studio dei Pot Ev è che la stimolazione sensoriale deve
essere ripetuta più volte,. Esistono due metodi:
la registrazione dei pot ev si basa sul fatto che invece di essere somministrato un singolo
stimolo ne date diversi, fino a 50, 100,150, dipende.
Il criterio poi utilizzato per evidenziare un pot ev è questo, che si basa sul metodo della
sommazione in cui la presentazione di più stimoli in rapida successione, produce delle
risposte di questo tipo che si sommano l’una sull’altra. Questo è un disegno molto
schematico, anche fatto un po’ male, in cui vedete la freccia che è lo stimolo, la risposta è
1,2,3,4. Mano a mano che si procede ho una sommazione. Dopo un certo numero di volte
ho una somma di tutte le risposte evocate dalla somministrazione p.e. di 50 stimoli. Dopo
la presentazione di questi 50 stimoli è possibile evidenziare la risposta evocata, pot ev,
mentre tutto il resto dell’EEG diventa una linea piatta.
Quello che succede è un po’ questo, si dà uno stimolo, il tracciato EEG sta scorrendo, si
sta registrando, se ne dà un secondo. Il tracciato continua a scorrere. Le risposte si
sommano e quello scorre.
Il concetto fondamentale della sommazione è che la risposta evocata, avendo sempre la
stessa latenza, intervallo fisso ripsetto allo stimolo, è capace di sommarsi una sull’altra
PERCHé AVVIENE SEMPRE NELLO STESSO ISTANTE, mentre tutto il tracciato EEG,
essendo casuale, ci sono delle deflessioni positive e negative che si sommano anche loro
e perciò si annullano.
Percui alla fine invece di avere una confusione di questo tipo avremo che qua c’è una
sommazione di + e – che diventa quasi una linea piatta, perché si sommano casualmente.
Il concetto è: è presente sempre una risposta, anche se data da un solo stimolo
sensoriale, il trucco per evidenziarla è di ripetere la stimolazione sensoriale più volte in
modo che si ha solo la risposta evocata e il resto si annulla.
Questo è il metodo che viene applicato nella maggioranza dei casi. Si può usare un altro
metodo, io ve lo dico solo così, dei pot ev allo stato stazionario.
Si basa sull’analisi di Fourier, sugli spettri di freq. Che abbiamo visto la scorsa lezione. Noi
diamo una stimolazione ad una freq nota,p.e.16 scariche al secondo, 16 Hz, e se andiamo
a fare l’analisi dovremmo trovare nel tracciato Eeg una grossa deflessione con una
componente di 16 Hz.
Lo stomolo viene dato a 16 HZ, questo metodo sappiate solo che c’è, è molto sofisticato, il
metodo più usato è quello della sommazione che abbiamo visto.
La sommazione ovviam. La fa il computer.
Quando si registrano i pot ev non è necessario posizionare elettrodi su tutto lo scalpo, ma
solo sulla parte che ci interessa.
Bisogna considerare qual è l’anatomia funzionaLE dei sistemi sensoriali che stiamo
studiando.
Per i pot visivi sul lobo occipitale, dove arriva l’informazione visiva. Somatosensoriali, sul
giro postcentrale, dove arriva quel tipo di informazione. Pot acustici, sul lobo temporale.
Quello che uno va a studiare è la via nervosa che trasporta dalla periferia dove viene dato
lo stimolo fino all’area di proiezione primaria a livello della corteccia cerebrale.
Ora andiamop a vedere i singoli potenziali evocati. Noi li facciamo dal punto di vista
neurofisiologico, per farvi vedere a cosa servono dal punto di vista pratico.
POT EV VISIVI
Applicando quel metodo della sommazione : rappresentazione di 50 flash luminosi, si
viene a formare una deflessione verso l’alto, una verso il basso, una verso l’alto. Queste
sono le tre componenti principali di un potenziale visivo. E’ un pot di una certa
complessità, bisogna avere la chiave di lettura. P è positivo, N negativo, dell’onda.
Per convenzione la deflessione si mette in alto se negativa, però in certi casi può anche
essere verso il basso.
I numeri indicano la latenza espressa in millisec. P.e. N75 vuol dire una deflessione
negativa con una latenza di 75 millisec. P100 una positiva con latenza di 100msec. N145,
negativa dopo145msec.
In realtà il fenomeno è più complesso, dipende dai due parametri indicati, l’esistenza
dell’onda e la sua latenza.
Esempio, neurite ottica in Sclerosi multipla,in cui si ha alterazione nel nervo ottico che si
demielinizza. A tre giorni praticamente scompare il pot evoc visivo. Se voi somministrate
una serie di flash luminosi non si vede niente, nessun pot. La via visiva è interrotta, il
nervo non conduce più e quindi a livello corticale non arriva niente. Caso estremo.
A 10 gg. O scompare del tutto o si può avere un recupero. Il pot ev rappresentato in rosso,
vedete che la N75 diminuisce di ampiezza e pure le altre e soprattutto la latenza di tutte è
mAggiore.
Quello che viene indagato qui con i pot ev è o la presenza dell’onda o l’aumento della
latenza o la riduzione di ampiezza delle onde. Aumenta il tempo per trasportare
l’informazione. LA velocità di conduzione si abbassa. Questi due parametrisono quelli che
ci interessano dal punto di vista neurofisiologico; presenza o assenza, latenza.

POT UDITIVO
Ecco una situazione normale. Per evitare complicazioni è stato ridotto a N0, N1 etc. in
realtà è molto complesso, è un concetto fisiologico importante. Ci sono tante componenti.
Ognuna delle onde ha una latenza; ci sono onde a lat breve, media, lunga.
Esempio: se si è in presenza di una lesione ( ependimoma midollare) si avrà la presenza
o l’assenza di certe onde. La lesione in qualche modo interrompe il passaggio delle
informazioni uditive. Qui l’orecchio dx, il sx, in rosso quello patologico, in blu il normale. Il
potenziale è presente fino alla componente 2, dopodiché è piatto. Qui ancora c’è fino alla
componente 3, poi è piatto.
Il concetto importante è che quando registriamo attività elettrica cerebrale allo scalpo, pot
ev, noi registriamo prevalentemente l’attività della corteccia cerebrale, ma gli elettrodi
sono in grado di rilevare anche attività sottocorticale. Quello che vediamo in un tracciato
EEG, nei pot ev, deriva da una somma del sottocorticale più gli eventi corticali. Nel pot
acustico si vede molto bene. Se voi date uno stimolo acustico, fate indossare al sogg una
cffia e presentate lo stimolo acustico, a un orecchio o entrambi, e registrate a livello del
lobo temporale superiore, aree uditive primarie, cosa succede? Componente1 dopo 2
msec, la 2 dopo tre etc.
Fino ad una componente 7 che compare dopo 9-10 millisec.
Ognuna di queste componenti, e questo non vale solo per i potenziali uditivi, sono
l’attivazione di diverse stazioni sinaptiche.
GIRA LA CASSETTA
È dovuta all’attivazione dell’organo del Corti, la componente due è dovuta all’attivazione
del nervo acustico, la tre del nucleo cocleare…la sei il CGM, sette, attivazione aree uditive
primarie. Questo è un concetto importantissimo.
In altre parole, quando noi diamo un click acustico i segnali bioelettrici, cioè le informazioni
uditive, dopo due e tre millisecondi [giungono] al nucleo cocleare, poi all’oliva superiore, al
lemnisco laterale, al CGM, alla corteccia uditiva.
Quando si registra l’EEG come in questo caso abbiamo sia le componenti corticali che
quelle sottocorticali. Dal punto di vista clinico applicativo è molto importante. Vi faccio due
esempi.
È importante perché se abbiamo un blocco delle informazioni uditive a livello del lemnisco
laterale, p.e. c’è un tumore che comprime o lede il lemnisco, l’informazione uditiva si
ferma qua. Nel pot. Evocato uditivo avremo solo 1,2,3.
Allora in base solo a questa informazione potremo dire che c’è qualcosa che non va di
qua in poi, mentre in giù è tutto normale. Se invece vediamo che un soggetto presenta le
componenti fino alla 6, fino al CGM è tutto normale. Vece c’è qualcosa che non va o nella
corteccia uditiva primaria o nella proiezione che arriva al CGM. Quindi grazie a ogni onda
del potenziale evocato (uno qualsiasi) è possibile risalire alla localizzazione precisa del
danno, guardando quali onde sono presenti o assenti.

Pot Ev. Somatosensoriali.

Abbiamo una situazione simile ma diversa. Si stimola una parte diversa, l’arto inferiore,
p.e., il nervo tibiale posteriore. Oppure si stimola il nervo mediano qua al polso. Vedete
che i potenziali evocati somato sensoriali presentano fondamentalmente 2 componenti e 2
onde che sono una la P16 (deflessione positiva con latenza 16 millisecondi) e una
deflessione negativa, N20, con una latenza di 20 msec. La P16 è ancora circa a livello
talamico, attivazione a livello talamico, arriva l’informazione. La N20 invece rappresenta
l’attivazione a livello della corteccia somatosensoriale, il giro postcentrale. Esempio, in
questo caso emorragia a livello talamico: infatti l’informazione somatosensoriale si ferma a
P16. infatti la P16 c’è mentre scompare la N20, vuol dire che l’informazione
somatosensoriale si ferma. Al giro postcentrale non arriva. Quindi in pratica questo
avviene nel sistema somatosensoriale. In questo sistema le cose cambiano leggermente:
infatti non stimoliamo sempre la stessa via come per i potenziali evocati volitivi ma a
seconda delle zone che stimoliamo: se stimoliamo l’arto inferiore le latenze saranno
maggiori che non se stimoliamo l’arto superiore. Vedete qua, p.e., questi sono i potenziali
evocati, ma l’importante è il concetto. I potenziali evocati dalla stimolazione del nervo
mediano sono in rosso. La stimolazione al polso produce una N20 per arrivare alla
corteccia. Se stimolate l’arto inferiore la N20 diventa praticamente una N35, la latenza è
maggiore perché stimolate una parte più distale. E in questo caso anche per quanto
riguarda il sistema somatosensoriale rispetto p.e. alla retina.
Allora anche in questo caso un paio di esempi che vi fanno vedere come scompare un
potenziale evocato somatosensoriale. È il caso di una lesione a livello del talamo.
Stimolazione del nervo mediano dx e sx. il nervo mediano dx è presente il potenziale
evocato N20; la stimolazione del sx invece resta qua e non produce nessun effetto, vuol
dire che si ha un’interruzione.
I potenziali evocati sensoriali che riguardano l’analisi delle vie sensitive.
Poi ci sono anche i potenziali evocati olfattivi, ma …….
Al contrario possiamo studiare i potenziali evocati motori per analizzare l’integrità del
sistema motorio. Il concetto è sempre lo stesso ma il sistema è opposto: registrazione
periferica e stimolazione centrale. Dopo o domani vi faccio vedere un filmino che vi fa
capire molto bene come viene fatto.
Questi sono i potenziali evocati motori; si studia la corteccia motoria (e ci sono vari
sistemi: stimolazione elettrica = metto elettrodi a livello del solco centrale: stimolazione
transcranica elettrica. Poi c’è il sistema magnetico transcranico). Comunque si stimola la
corteccia motoria e ovviamente si produrranno delle contrazioni a livello periferico.
Generalmente, vi ricordate dell’omunculus motorio, c’è una grossa rappresentazione dei
muscoli della mano lateralmente e una rappresentazione invece degli arti inferiormente
poi medialmente.
In altre parole, se si stimola qua vicino alla linea mediana avremo contrazionione degli arti
inferiori. Se stimolo più lateralmente avrò delle contrazioni principalmente sulla mano. P.e.
la stimolazione laterale produce i potenziali motori a livello dell’eminenza tenar p.e. il
pollice si muove e a livello del muscolo tibiale se si stimola la parte più mediale.
In senso centrifugo invece che centripeto rispetto a prima. Presenza di una risposta
muscolare -> se c’è un’interruzione a livello del midollo spinale scompare totalmente il
potenziale evocato.
Non studiamo solo la presenza o l’assenza del potenziale ma anche la latenza. Problemi a
livello del midollo spinale aumentano la latenza.
Potenziali evocati sensoriali da una parte e motori dall’altra. Vie centripete e centrifughe.
Esiste poi un’altra categoria di potenziali evocati e sono alcuni, facciamo un excursus
velocissimo.
C’è anche una serie di potenziali evocati, che però il termine è sbagliato, non si chiamano
potenziali evocati nello stretto senso della parola ma si chiamano potenziali correlati ad
evento, che generalmente vengono definiti ERP (potentials related events). Potenziali
correlati sono correlati ad una determinata funzione. Tutte le funzioni complesse, quelle
che vanno sotto il nome di funzioni superiori, come l’attenzione, l’aspettativa. E ce ne sono
diversi di questi ERP. Io ve ne dico solo 2 o 3. il primo va sotto il nome di P300; vi dico
subito che questi ERP non vengono utilizzati nella routine perché sono ancora a livello
sperimentale e servono per studiare soprattutto patologie mentali. Sono usate soprattutto
in ambito della psichiatria. La P300 è un ERP e si chiama P300. P è un’onda positiva che
ha una latenza di 300 msec. Allora la situazione è abbastanza complessa, potete capire.
La situazione tipica è questa qua: pigliate un soggetto e gli presentate uno stimolo,
generalmente funziona meglio con lo stimolo acustico. Lo stimolo è frequente, vuol dire
che lo stimolo p compare una volta al secondo, ha una certa frequenza. Allora il soggetto
sentirà pi, pi, pi, etc e sta lì a sentire questi pi che compaiono. Poi ogni tanto in mezzo a
questi pi che vengono presentati una volta al secondo viene presentato uno stimolo
“RARO” che deve essere differenziato da quello frequente. Ogni tanto, interpersi fra i pi, ci
mettiamo un “bop”. Il soggetto deve differenziare pi, pi, pi, bop, pi , pi. Senza che il
soggetto sappia quando compare bop. Ogni 4, ogni 10 secondi, chi lo sa. Se al soggetto
non viene detto niente di particolare, cioè il soggetto sente e basta, cosa comparirà? Dei
potenziali evocati che qui ho semplificato A1, B2.
Ora al soggetto devo dare un’istruzione verbale molto semplice per cambiare le cose dal
punto di vista EEG, per far comparire la P300. Al soggetto viene detto di fare attenzione ai
“bop” -> glieli faccio contare. Alla fine di tot minuti devi dirmi quanti bop hai sentito. Questo
è sufficiente. In questo caso vedete che ai pi non viene prestata attenzione -> c’è
comparsa del solito potenziale evocato, mentre ai bop compare la P3 che vuol dire P300,
una grossa deflessione positiva con una latenza di 300 millisecondi.
Questa P300 è studiatissima perché è strettamente correlata e compare solo in situazioni
come quella descritta ora, quindi P300 è un ERP, prestare attenzione, una funzione
particolarmente complessa del SNC.
Vi dicevo che non sono di routine ma si sta cercando di vedere se c’è correlazione tra
P300 e certe malattie mentali. Si ha la scomparsa di P300 o molto ridotta in schizofrenia e
nei bambini autistici.
Secondo esempio: CNV = vuol dire variazione contingente negativa. Anche in questo
caso è un ERP perché è necessaria una situazione particolarmente complessa per
evocarlo.
Se non diamo uno stimolo acustico al soggetto, un “click”, ho questo. Se diamo dei flash
registriamo potenziale visivo. Se diamo prima un click e poi un flash registreremo prima un
potenziale evocato acustico e poi uno visivo. Se invece diciamo al soggetto che il click è
un segnale di avvertimentoe che dopo un tempo indefinito compariranno dei flash luminosi
e il soggetto ha in mano un pulsante e deve premere il più in fretta possibile il pulsante per
spegnere i flash luminosi, fra la presenza dei click e l’accensione dei flash luminosi
compare il CNV, cioè quella variazione contingente negativa, una grossa deflessione
contingente negativa che dura tutto il tempo che il soggetto aspetta. Variazione
contingente negativa; quando compare il flash ed il soggetto preme il pulsante la CNV
scompare del tutto. Quindi questa CNV è qui correlata all’aspettativa. Anche in questo
caso questo non è routine ma a livello sperimentale e si è visto che popolazioni
psichiatriche p.e. gli schizofrenici e gli autistici hanno una totale assenza del CNV o una
grossa riduzione. È possibile con l’elettrofisiologia applicata capire e studiare certe
funzioni superiori.
L’ultimo esempio è il potenziale premotorio, un ERP. Vi rinfresco le idee. Un potenziale
premotorio è la comparsa di un potenziale circa 1 secondo (800 msec) prima che il
soggetto effettui un movimento. Io in pratica per fare questo movimento di flessione della
mano, a livello cerebrale circa 1 secondo, o meglio 800 msec, prima che io faccia
effettivamente il movimento compare qualcosa a livello cerebrale e questo potenziale
premotorio è particolarmente evidente alla registrazione al vertex, l’area supplementare
motoria, implicata nell’ideazione e nella programmazione del movimento. Quindi questa
flessione della mia mano è programmata circa 800 millisecondi prima.
La grossa distinzione tra un potenziale evocato e un potenziale correlato ed evento è che
il primo è un potenziale evocato con uno stimolo sensoriale o dalla corteccia motoria per
quanto riguarda i potenziali motori. Gli ERP invece compaiono in seguito a delle attività
mentali complesse.
Esempio pratico che facevano nelle esercitazioni di neurologia pratica.
L’applicazione dei potenziali evocati serve a valutare l’integrità di una via nervosa. Queste
risposte evocate sono anche importantissime per localizzare le strutture nervose.
Se voi vedete un cervello dal vivo è come un budino
FINE CASSETTA

Per identificare esattamente un’area o una via nervosa è fondamentale usare


l’elettrofisiologia, proprio perché la localizzazione precisa di una determinata parte del
SNC è possibile solo grazie alla funzione e non all’anatomia, perché l’anatomia non è
riconoscibile. Vi faccio vedere un esempio di come è possibile localizzare il Ganglio di
Gasser in base all’utilizzo dei potenziali evocati. Il Ganglio è del trigemino ed ha tre
branche: orbitaria, infraorbitaria (o mascellare) e mandibolare. Si vuole raggiungere con
l’elettrodo il ganglio di Gasser per distruggerlo, p.e. in caso di nevralgia del trigemino. Ora
la localizzazione del ganglio è una delle più difficili che esistano dal punto di vista
strettamente anatomico. Vogliamo sapere esattamente che cosa stiamo ledendo quando
tocchiamo il ganglio di Gasser ed esclusivamente sapendo qualìè la funzione di una zona.
P.e. sapendo che la punta dell’elettrodo è qua, cosa succede? Si usano i potenziali
evocati che servono per localizzare un certo punto del SNC. Supponiamo che questi sia
un soggetto che ha una nevralgia del trigemino che interessa una branca infraorbitaria. Io
fisiologo voglio localizzare esattamente quale punto del ganglio distruggere in modo da
rendere insensibile questa zona. L’unica cosa che mi può aiutare è l’elettrofisiologia.
Andiamo a fare dei potenziali evocati trigeminali, somatosensoriali, si può stimolare qua,
la branca mandibolare o la sovraorbitaria, mettendo un elettrodo qua e registrando i
potenziali evocati a livello dello scalpo. P.e. un elettrodo al vertex e uno a livello della
colonna cervicale. Quando noi stimoliamo il nervo trigemino abbiamo dei potenziali
evocati di questo tipo, come quelli che abbiamo visto prima, solo che avranno forme
diverse e latenze diverse. Io sono interessato a distruggere la parte che provoca questa
risposta del nervo infraorbitario. Voglio raggiungere quella parte nel ganglio di Gasser.
Si mette un elettrodo tramite il naso e la guancia e si va su, su, fino a raggiungere il
ganglio che si trova subito al di sopra del foramen ovale, io voglio andare su con
l’elettrodo, passare il foramen ovale e mettere l’elettrodo nel ganglio di Gasser.
Questo anatomicamente è abbastanza facile. Una volta che sono arrivato qua con la
punta dell’elettrodo io voglio sapere mediante i potenziali evocati dove si trova
esattamente l’elettrodo, la punta. Si testa, una volta che l’elettrodo è lì, si testa i potenziali
evocati in seguito alla stimolazione 5 mm sopra al foramen ovale, 10 mm sopra il foramen
ovale, 15 mm.
Stimolando 5 mm sopra voi avere questa risposta: la stimolazione della branca
sopraorbitaria produce un piccolo potenziale evocato, la stimolazione del nervo
mandibolare produce un grosso potenziale evocato. Dunque la punta dell’elettrodo è nel
punto sbagliato. È nella parte delle fibre per il nervo mandibolare. Allora si va un po’ più
su, a 10 mm. Le cose cambiano. Alla stimolazione del nervo infraorbitario ho un grosso
potenziale. Questo potenziale del nervo mandibolare si rimpicciolisce. Vuol dire che ci
siamo avvicinati. Andiamo a 15 mm e vedete che il potenziale del nervo infraorbitario
diminuisce: il punto migliore era quello di prima.
Testando in diversi punti con le stimolazioni possiamo dire dove si trova esattamente
l’elettrodo.
Vedete che tramite l’analisi dei potenziali evocati è possibile localizzare con molta
precisione il punto p.e. che si vuole ledere.
La stessa cosa se si vuole distinguere in vivo, non crediate che sia semplice, la scissura di
Rolando, il solco centrale, l’unica certezza è l’elettrofisiologia. È possibile individuare, una
volta che è stato aperto il cranio, è possibile identificare con precisione dov’è il giro
precentrale e postcentrale solo mediante lo studio funzionale. Qua, questo è il solco
centrale determinato elettrofisiologicamente. Alla vista non è possibile. L’identificazione si
basa su della risposte in seguito alla stimolazione p.e. del sistema somatosensoriale. Poi
si passa invece nella parte motoria.
Il succo è che l’anatomia in vivo può essere ben determinata in base alla funzione, e la
funzione in questo caso è determinata tramite l’utilizzo dei potenziali evocati.
13 gennaio
Le risposte evocate sono fondamentali per la LOCALIZZAZIONE delle strutture nervose in modo
preciso, e si rivelano particolarmente utili nella chirurgia ….

Es 1 Intervento chirurgico di asportazione di un tumore nel midollo spinale.

E’ importante non andare a ledere le colonne dorsali di destra o di sinistra: l’incisione va effettuata
esattamente sulla linea mediana. Per individuare la linea mediana la metodologia utilizzata si basa
sulla definizione delle aree corrispondenti alle colonne dorsali 1 grazie all’utilizzo di una placca di
elettrodi ( 8) applicata sulla superficie del midollo spinale, di cui si è in grado di visualizzare le
registrazioni .
Alla stimolazione di un nervo - es nervo tibiale sinistro- si visualizzeranno risposte di diversa entità dai
diversi elettrodi - da 1 a 4-, procedendo dal laterale al mediale- ; tali risposte -potenziali evocati-
saranno via via maggiori per gli elettrodi posti via via più vicini alle colonne dorsali, e massime per
l’elettrodo ( n. 4 ) posizionato precisamente su queste ultime. Ripetendo la stessa stimolazione
sull’arto destro, sarà possibile individuare allo stesso modo la colonna dosale di sinistra –massima
risposta registrata dall’elettrodo 5 -. Una conferma viene ottenuta con la controprova della
stimolazione contemporanea dei due arti inferiori.
In tal modo sarà quindi possibile individuare la linea mediana come lo spazio compreso tra i due
elettrodi ( 4 e 5 ) che registrano potenziali evocati di massima intensità. Tale spazio sarà quindi
aggredibile chirurgicamente senza il rischio di danni alle vie sensitive. Il monitoraggio dei potenziali
evocati prosegue per la durata dell’intervento, in modo da rendere possibile un controllo sulla effettiva
innocuità dell’operazione ( le registrazioni dei potenziali evocati non dovranno variare).

Es 2 Alcune strutture del SNC si identificano in base a determinate risposte di singoli neuroni .
Volendo posizionare un elettrodo in un determinata area ( nucleo subtalamico) si può sfruttare il fatto
che i neuroni di questa area siano in grado di rispondere ad uno specifico movimento ( movimenti di
flesso estensione del polso) 2 .
Al paziente con elettrodo in profondità sotto il talamo viene chiesto di muovere il polso. Se l’elettrodo è
correttamente posizionato nel nucleo subtalamico, quando il soggetto è a riposo, i potenziali d’azione
sono estremamente ridotti, mentre durante i movimento si hanno scariche di potenziali d’azione da
parte dei neuroni del nucleo stesso. Poiché questo tipo di scarica in risposta a questo specifico
movimento è tipico dei neuroni del nucleo subtalamico, si può essere sicuri di aver posizionato
l’elettrodo nella corretta area.

1
Le colonne dorsali contengono vie ascendenti di sensibilità lungo le quali viaggiano la maggior parte delle
informazioni sensitive ( fascicolo gracile e fascicolo cuneato)
2
Si tratta quindi di “potenziali evocati” di tipo particolare, essendo appunto risposte di singoli neuroni più che
potenziali di campo.
TECNICHE DI BIOIMMAGINE

ANGIOGRAFIA indagine vascolare

TAC indagine statica / morfologica a scopo diagnostico

PET indagine funzionale ( dinamica)

NMR indagine statica e funzionale ad altissima risoluzione

Consentono nel complesso di visualizzare il SNC. Le ultime due hanno permesso di studiare le funzioni
complesse e superiori del SNC, e la loro localizzazione in strutture precise, mentre angiografia e TAC sono a
carattere più strettamente clinico e diagnostico.

TAC

Tomografia assiale computerizzata.


Fornisce immagini statiche che descrivono morfologicamente l’area considerata in un determinato istante ( e
come tale non si utilizza esclusivamente sulle strutture del SNC) .
Il principio di funzionamento si basa sull’emissione di raggi x. Sorgenti di raggi x e rilevatori di raggi x
circondano la parte da esaminarsi: i raggi penetrano attraverso i tessuti e ne vengono assorbiti in modo
diverso. Emergeranno quindi con Intensità diversa per essere rilevati dai rilevatori , le cui informazioni,
combinate ed elaborate , consentiranno di ottenere una immagine bidimensionale in bianco e nero che
visualizzerà le diverse strutture presenti nella zona esaminata.
In neurofisiologia la TAC può essere utile nel determinare eventuali asimmetrie negli emisferi che si possano
ricollegare ad una dominanza emisferica in relazione a funzioni complesse ( es il planum temporale di destra
si è dimostrato essere meno esteso e sviluppato del planum di sinistra. Studi successivi hanno poi dimostrato
che tale area è connessa con la funzione del linguaggio, caratterizzata da una effettiva dominanza
dell’emisfero sinistro) .

PET

Tomografia ad emissione di positroni


Ha permesso notevoli sviluppi nell’ambito della neurofisiologia, in quanto è in grado di visualizzare l’attività di
una o più aree cerebrali mentre il soggetto compie una qualche azione, il che consente di creare mappe di
anatomia funzionale che assegnano ad aree specifiche del SNC funzioni specifiche.

Il funzionamento è piuttosto complesso, ma si basa essenzialmente sulla emissione di positrone da parte di


isotopi radioattivi che vengono iniettati nel soggetto. Questi isotopi ( C11, O15, F18) iniettati o meno, ma
sempre presenti nel circolo ematico ( es O15 può essere inalato), vengono quindi a distribuirsi uniformemente
nell’organismo. I detettori della PET sono detettori dei raggi gramma.
Gli isotopi, instabili, tendono a decadere ed ad emettere un positrone. Tale positrone percorre 0.9 mm prima di
scontrarsi con un elettrone ( annichilazione) producendo l’emissione di 2 raggi gamma in direzioni opposte.
Sul detettore si avrà un segnale quando i due raggi andranno a colpire contemporaneamente i rilevatori.
Poiché esiste una correlazione strettissima tra attività neuronale e flusso ematico regionale (aumentando
l’attività di una popolazione di cellule, aumenta necessariamente l’apporto ematico in quella regione, per
garantire un supporto metabolico sufficiente ), si avrà un assorbimento del radioisotopo maggiore nella zona
del cervello metabolicamente più attiva, con conseguente iper-emissione di raggi gamma dalla stessa zona.
Questa maggiore attività radioattiva risulterà rilevabile nella immagine tomografica , che evidenzierà l’area
iperattiva nel confronto con aree e strutture vicine che non hanno invece modificato la loro attività di base.
E’ quindi possibile determinare funzionalmente le aree cerebrali attraverso la misurazione indiretta ( attraverso
la valutazione del flusso ematico) della attività neuronale.

La PET non fornisce però immagini morfologiche di alcun tipo , ma esclusivamente una serie di “macchie di
colore” corrispondenti alle aree che hanno aumentato ( o diminuito ) la loro attività. Per una lettura efficace è
quindi indispensabile sovrapporre una immagine PET ad una immagine anatomica ottenuta con la TAC, così
da poter attribuire a strutture anatomiche note l’incremento o il decremento della attività neuronale.

Si possono creare così patterns di attività neuronale in condizioni diverse ( veglia rilassata/ stimolazione
visiva/ stimolazione acustica/ ricordo/ movimento….) .
Es pattern ottenuto con PET in condizione di veglia rilassata ( serie di immagini di sezioni trasversali di
encefalo in direzione cefalo-caudale) . Si evidenziano aree di iper- ( in rosso) e di ipo- attività
neuronale ( in verde). In queste condizioni si evidenzia una maggiore attività dei lobi frontali e
prefrontali ( tipicamente associati con le funzioni complesse).
Un EEC evidenzia nella stessa situazione una maggiore attività beta nelle stesse aree, mentre nelle
aree posteriori si rilevano generalmente onde alfa. La PET dà ora ragione di questo, con una
aumentata attività neuronale dei lobi frontali e prefrontali.

Es pattern ottenuto con la stimolazione visiva semplice o complessa


Nel primo caso si ha una attivazione limitata spazialmente all’area visiva primaria, mentre nel secondo
caso l’area attivata è più estesa e coinvolge anche le aree secondarie.

Es pattern ottenuto con stimolazione acustica semplice e con ascolto di un racconto accompagnato da
richiesta di memorizzare frasi specifiche
Nel secondo caso vengono attivate oltre alle aree acustiche temporali, anche le aree corrispondenti
all’ippocampo ( correlato con la funzione della memoria)

La PET può poi essere utilizzata per la identificazione della distribuzione di diversi recettori per determinati
neurotrasmettitori nell’uomo in vivo, conoscenza fondamentale per il disegno, ad esempio, di nuovi farmaci.
In questo ambito, si sfrutta la possibilità di disegnare e sintetizzare molecole agoniste del neurotrasmettitore in
studio che contengano un isotopo radioattivo ( es il metilspiperone porta un C11 o altro isotopo radioattivo ed
è un agonista della dopamina). Iniettata in circolo, tale molecola andrà a legarsi ai suoi recettori specifici in
specifiche aree cerebrali, che saranno evidenziati dalla PET come aree di maggior emissione di raggi gamma.
Si andranno ad evidenziare in questo modo, ad es con il metilspiperone, le aree cerebrali dopamino-sensibili.

Es sviluppo di un farmaco antipsicotico


Esistono diversi tipi di recettori per la DOPA ( almeno 5 : D1, D2, D3, D4 e D5), che hanno
localizzazione specifica nel cervello, individuata con la PET ( D1 e D5 nell’ippocampo, D2 nei gangli
della base,e giro del cingolo, D3 e D4 corteccia cerebrale e sistema libico).
Alcuni farmaci antipsicotici ( clorotropazina) si vanno a legare ai recettori D1 e D5 della dopamina,
impedendo il legame di dopamina su questi siti. Il trattamento a lunga durata con questi farmaci
induceva però la comparsa di sintomi di tipo parkinsoniano, a causa appunto della diminuita azione
della dopamina stessa sulle aree dell’ippocampo.Lo stesso risultato si aveva con trattamento a base di
alloperidolo, i cui bersagli erano i recettori di tipo D2. Per eliminare questo effetto collaterale, si sono
disegnati nuovi farmaci che andassero a legarsi a zone diverse, mantenendo le loro capacità
antipsicotiche. Lo sviluppo di questa linea d’azione ha portato al disegno della clozapina, che lascia
liberi buona parte dei recettori dopaminergici dei gangli della base, con conseguente notevole
diminuzione dell’effetto collaterale indesiderato.
NMR

Risonanza magnetica nucleare

Principio di funzionamento basato sulla possibilità di rilevare la attività ( intesa come frequenza emessa) degli
ioni idrogeno ( o altri ion 3 i) fisiologicamente presenti nel nostro organismo – in generale, è l’idrogeno lo ione
più utilizzato, in quanto ubiquitario nell’organismo-. Come tale non è considerata invasiva, non coinvolge
nessuna radiazione esterna e potenzialmente dannosa.
Lo spin degli ioni è casuale; applicando un campo magnetico molto forte è possibile orientare ordinatamente
nella stessa direzione gli spin di tutti gli ioni, nel senso del campo magnetico stesso. Una volta applicato il
campo e ordinati gli spin, si fornisce un segnale di disturbo che risparpagliano tutti gli atomi di
idrogeno.Interrotto il segnale di disturbo, gli spin tenderanno a riportarsi in configurazione ordinata: il tempo
che intercorre tra l’interruzione del segnale di disturbo e il ripristino di una situazione “ordinata” ( condizione di
risonanza) è il fattore discriminante per la NMR i cui macchinari registrano ed elaborano la frequenza di
risonanza ( diversa da tessuto a tessuto) e il tempo di latenza. Tempo e latenza sono le informazioni
fondamentali elaborate da una NMR per ottenere una immagine di risonanza.

L’indagine è definita “ad alta risoluzione” in quanto possono venire utilizzati più campi magnetici di intensità
diversa, ordinati per intensità, ognuno dei quali darà una risonanza diversa dalla stessa zona. Con un
continuum di campi magnetici ordinati, i diversi tessuti possono inviare una quantità pressoché infinita di
segnali di risonanza, che poi, confrontati tra loro, daranno una immagine ad altissima risoluzione.

14 gennaio

Lo sparpagliamento degli spin può essere anche ottenuto in maniera non casuale, ma controllata. Ad esempio
è possibile ottenere, con una perturbazione perpendicolare al campo magnetico, un ordinamento degli spin
perpendicolare al precedente. Interrotta la perturbazione, il ritorno degli spin nella posizione ordinata indotta
dalla presenza del campo magnetico avverrà in due fasi la prima trasversale ( che da origine ad un segnale
detto T1) e la seconda lungo l’asse longitudinale (segnale T2). 4 Le rilevazioni ottenute vengono trasformate
in una immagine di qualche migliaio di punti spaziali ( da cui l’alta risoluzione).
La NMR consente di effettuare tanto analisi statiche che analisi funzionali e dinamiche.
Può essere utilizzata come tecnica statica in quanto in grado di discriminare i diversi tessuti sfruttando le loro
diverse responsività all’applicazione del campo magnetico 5 .
Può essere utilizzata per indagini funzionali ad esempio
- attraverso l’iniezione nelle vie ematiche di una sostanza dalle proprietà paramagnetiche ( che sia in
grado cioè di modificare e distorcere il segnale del campo magnetico applicato). Poiché, come già
detto, esiste una correlazione strettissima tra attività neuronale e flusso ematico regionale
(aumentando l’attività di una popolazione di cellule, aumenta necessariamente l’apporto ematico in
quella regione, per garantire un supporto metabolico sufficiente ), si avrà un assorbimento di questa
sostanza molto maggiore nella zona del cervello metabolicamente più attiva, con conseguente
rilevante modificazione delle caratteristiche dell’emissione elettromagnetiche ( risonanza) dalla
stessa zona. Tale modificazione risulterà rilevabile nella immagine di risonanza, rendendo possibile
l’individuazione dell’area attivata nel confronto con aree e strutture vicine che non hanno invece

3
Generalmente vengono utilizzati ioni idrogeno, ma altri ioni possono essere impiegati in funzioni delle finalità
dell’esame
4
T1 e T2 = precessione libera, o tempo di rilassamento
5
In tessuti diversi, come già ricordato, sono diversi tanto la frequenza di risonanza che la durata del tempo di
rilassamento
modificato la loro attività di base – e la cui risposta al campo magnetico non è variata per la mancata
interferenza della sostanza paramagnetica.

-sullo stessi principio si basa anche il funzionamento della BOLD, che risulta essere una tecnica
assolutamente non invasiva in quanto sfrutta come sostanza paramagnetica per le rilevazioni, la
desossiemoglobina, fisiologicamente presente nel nostro organismo.
La BOLD prevede il calcolo stimato del contenuto di desossiemoglobina nel distretto arterioso
deputato alla irrorazione di una determinata area e nel distretto venoso drenante la stessa area. La
differenza tra i due dati fornisce una stima del livello di attività metabolica del distretto considerato;
sfruttando ancora una volta la correlazione tra attività neuronale e flusso ematico regionale , si può
ottenere una immagine che evidenzi le strutture e le aree attive nel processo in studio
16 gennaio 2004 prof. Benedetti

L’elettroencefalografia è una tecnica in neurofisiologia che serve per rilevare non i potenziali
elettrici come fa l’elettroencefalogramma ma i campi magnetici.
Ci sono delle cariche elettriche che si muovono, che sono gli ioni, che si muovono avanti e indietro
lungo tutto il sistema nervoso centrale, e qualsiasi carica elettrica che si muove genera un campo
magnetico.
C’è uno strumento capace di rilevare i campi magnetici invece di quelli elettrici; è una struttura
molto complicata che non vi faccio vedere, e anche molto costosa perché ha un superconduttore che
deve essere raffreddato…?
Il vantaggio della elettroencefalografia è che si può fare una localizzazione precisissima di dov’è la
sorgente elettrica, cosa che invece non si può fare con l’elettroencefalogramma.
Questi sono campi magnetici e l’unità di misura è il Tesla.
L’unico e grosso vantaggio della elettroencefalografia è che si può localizzare dove avviene il
campo elettrico.
(descrive una figura)

Quello che dirò adesso non lo trovate sui libri.


La spettroscopia in vivo è una tecnica recentissima che ha una potenzialità enorme ed è utilizzata
soprattutto adesso a livello sperimentale.
Gli spettroscopi utilizzati in chimica vengono usati per analizzare chimicamente la struttura di un
determinato campione di tessuto per esempio un assunzione di liquido, ecc..?
Tranne che questa viene fatta in vivo, cioè il soggetto sveglio per identificare certi ? in maniera
completamente non invasiva.
Vediamo cosa significa spettroscopia. Quello che permette la spettroscopia, il suo principio, si basa
sul fatto che se proiettiamo una radiazione incidente a un determinato campione di tessuto,
se prendiamo un tessuto, questa radiazione incidente si comporterà diversamente a seconda di cosa
c’è dentro, cioè in pratica a seconda di come è fatto quel tessuto.
Se si prende ad esempio un pezzetto di sostanza bianca la radiazione incidente si comporterà in
maniera diversa rispetto alla sostanza grigia. Se in questo pezzetto di sostanza grigia ci fosse per
esempio tanto glutammato la radiazione incidente si comporterebbe diversamente rispetto a se ci
fosse tanto GABA ok?
Quindi il principio su cui si basa la spettroscopia è quello per cui rende possibile in base a cosa
succede alla radiazione incidente, sapere cosa è contenuto dentro.
Allora la radiazione incidente, per esempio, in un tessuto può essere completamente trasparente
quindi la radiazione incidente poi passa completamente; oppure può essere riflessa oppure rifratta in
diverso modo. Ci sono tante cose che possono succedere, l’importante è che queste cose che
succedono (riflessione cutanea, diversi tipi di rifrazione, trasparenza completa..) ci indicano la
struttura del determinato campione.
Allora la radiazione incidente quindi può essere tante cose.
Per esempio si parla di fotospettroscopia quando la radiazione incidente è una luce monocromatica,
un laser; oppure può essere un campo magnetico e allora si parla di spettroscopia in multisonanza
con tecnica nucleare, ecc.. In genere queste sono le cose più usate.
Allora torniamo un attimo alla risonanza magnetica nucleare; se la radiazione incidente non più una
radiazione, se noi applichiamo un campo magnetico a un pezzo di tessuto in cui si trova per caso
dell’idrogeno, gli atomi di H risuoneranno in maniera diversa a seconda dell’ambiente in cui si
trovano.
Per esempio se applichiamo un campo magnetico a degli atomi di H che si trovano circondati dagli
atomi di un determinato tessuto avremo che gli atomi di H risuoneranno con una certa frequenza,
per es. una di questo tipo; se invece sono circondati da atomi diversi, da trabecole diverse, per
esempio di potassio, risuoneranno in maniera diversa, con una frequenza più alta.
In base a questa differenza di risonanza è possibile ricostruire quello che va sotto il nome di
spettrogramma.
Nello spettro fatto dalla risonanza magnetica nucleare (figura) sulle ascisse avete le diverse
frequenze di risonanza, e sulle ordinate avete lo spettro.
Nel SNC ogni parte del cervello ha un suo spettrogramma caratteristico. Per esempio questa è la
sostanza bianca: gli atomi di H che sono circondati da reattina, quelli da fosfato, quelli da inositolo,
risuonano a frequenze diverse quindi noi possiamo stabilire in questa zona cosa c’è, in
quest’altra..(indica punti della figura).
Quindi in questa zona che viene analizzata dallo spettroscopio possiamo stabilire in vivo nell’uomo
la posizione chimica dei neurotrasmettitori che in questo caso sono l’aspartato e il glutammato.
Ovviamente come si fa a sapere che quello è aspartato? Con le varie prove che si sono fatte si è
visto che gli atomi di H che si trovano circondati da esso risuonano con una determinata frequenza
che è rappresentata da questo picco.
Ora vi faccio vedere una situazione eclatante. Questo è lo spettrogramma dell’emisfero cerebrale
sinistro in condizioni normali, e poi con occlusione bilaterale degli acquedotti; immaginate una
situazione estrema.
Nella porzione normale ci sono dei picchi di glutammato, fosfocreatina e ATP. Ora, quando viene a
mancare il flusso ematico quello che succede lo vedete da soli: vedete che il picco di fosfato
inorganico per esempio aumenta e scompaiono ATP e fosfocreatina.
In pratica è possibile vedere in particolari situazioni, non solo in queste situazioni estreme, anche in
situazioni meno eclatanti, come si modifica la composizione dal punto di vista chimico in vivo
nell’uomo, in maniera completamente non invasiva.
Dopo una serie di studi che sono stati fatti, in pratica si è arrivati a tracciare una mappa delle cose
che succedono, che avvengono, in seguito alla modificazione di determinati composti che rendono
meno efficace la spettroscopia.
Vedete per esempio qua che la presenza, l’assenza, la riduzione, l’aumento di questi picchi di
risonanza sono associati a composti contenenti colina (come la fosfocolina, la glicerofosfocolina,
che sapete benissimo sono i componenti della membrana cellulare, importantissima),che sono
associati in genere all’aumento dell’attività per esempio del tessuto nervoso.
Quindi è possibile studiare il danno cerebrale, cioè se è avvenuta una lesione a livello dei neuroni, a
livello delle cellule nervose o anche delle cellule gliali in base allo studio degli spettrogrammi di
colina.
La densità cellulare per esempio è espressa dalla creatina e dalla fosfocreatina: dove c’è maggiore
densità cellulare, dove c’è minore densità cellulare, si modificano i picchi di creatina e di
fosfocreatina.
Quindi ad esempio la densità cellulare è bassissima o quasi nulla nella sostanza bianca (dove non ci
sono cellule), e altissima nella sostanza grigia; e allora la creatina e la fosfocreatina sono un buon
indice per identificare sostanza grigia e sostanza bianca.
Il danno tumorale per esempio è sempre associato ad un aumento di lipidi.
Quindi quando c’è un primo danno di tipo neoplastico viene rilevato dai lipidi.
La densità neurale è espressa dall’aspartato: maggiore è la concentrazione, il picco, maggiore è la
densità neuronale.
Ultima cosa l’assenza di ossigeno in determinate regioni cellulari è associata con un’alterazione dei
picchi della risonanza dell’acido lattico.
Quindi vedete che ci sono queste mappe cellulari che possono essere evidenziate mediante la
spettroscopia fatta in vivo.
Il concetto importante è doppio: dal punto di vista neurofisiologico puro e dal punto di vista
applicativo. Dal punto di vista neurofisiologico puro noi possiamo semplicemente stabilire dove è
distribuito un neurotrasmettitore come l’aspartato, come il glutammato e determinare anche il SNC.
Dal punto di vista applicativo, clinico, è possibile stabilire l’esistenza di una lesione prima che sia
vista morfologicamente cioè prima che sia vista ad esempio con una risonanza magnetica come
l’abbiamo vista ieri.
Ad esempio negli stadi iniziali di un tumore aumenta la risonanza degli atomi di H che si trovano
nei composti lipidici e quindi prima di vedere una lesione morfologica è possibile vederla
dall’aspetto metabolico.
Per quanto riguarda il primo punto ecco questo è quello che viene fuori da spettrogrammi sul
cervello: qua c’è l’emisfero sx, qua c’è il dx, i lobi occipitali…
Quindi potete vedere in maniera completamente non invasiva che in questo soggetto la
distribuzione dell’aspartato è uguale nell’emisfero sx, in parte del lobo temporale dx, in parte
dell’occipitale sx (non nel dx e non si sa perché ovviamente).
In pratica è una mappa della distribuzione neurotrasmettitoriale di determinate sostanze.
Due esempi: per esempio questo è il rilevamento di un tumore che si chiama macroadenoma con lo
spettroscopio indirizzato sull’ipofisi, divisa in 3 prospettive, e in questa zona c’è un classico
aumento di lipidi, cosa che non ci dovrebbe essere, dovrebbe essere piatto.
Questo picco dei lipidi è associato a una massa tumorale. È possibile in questo caso fare una
diagnosi velocissima.
Vedete lì lo spettroscopio che è indirizzato nella parte del lobo temporale destro. C’è il picco di
aspartato, di colina e anche in questo caso significa che bisogna fare delle analisi.
Abbiamo parlato finora fondamentalmente dei sistemi di registrazione, cioè registrare un
elettroencefalogramma o campi magnetici o altri segnali. Non abbiamo parlato della stimolazione
del SNC, a cosa serve in neurofisiologia?Cioè perché si stimola il SNC?
Se io vado a stimolare con un elettrodo in qualsiasi parte del SNC (nel lobo temporale, non so
nell’amigdala, nei centri del linguaggio) posso attivare una funzione in base a quello che succede
con la stimolazione.
(Per esempio la prossima settimana vedremo che stimolando il sistema libico possiamo evocare
tante situazioni emotive, sensazioni…angoscia, amore)
Il problema principale in fisiologia, per quanto riguarda la localizzazione di una determinata
struttura o di una determinata funzione, è compressissimo per una ragione molto semplice: se
questo è il cervello, (lobo frontale, temporale, occipitale, parietale) e noi andiamo a inserire un
elettrodo nella parte superiore del lobo temporale, supponiamo che il soggetto in quel caso riferisca
di sentirsi depresso mentre viene stimolato, possiamo dire che esiste un centro della depressione in
quella struttura?No! è molto difficile stabilire una cosa del genere perché quando stimoliamo una
piccola parte del SNC noi praticamente non sappiamo cosa stiamo stimolando. Quello che si sta
stimolando sono sicuramente tutti i neuroni che si trovano li intorno, che sono centinaia di migliaia,
ma noi stimoliamo anche le fibre di passaggio, che passano di li, e che possono andare a finire per
esempio nella parte inferiore del lobo temporale e quindi quello che noi rileviamo può essere
dovuto o alla stimolazione dei neuroni qua, o alle fibre di passaggio che stimolano un’altra zona.
Cioè ci sono fibre che vanno da tutte le parti quindi la stimolazione può essere dappertutto.
Ci sono ulteriori complicazioni:se uno stimolo è applicato su questo neurone, il potenziale viaggia
verso il corpo cellulare.
Ci sono delle zone che evocano determinate sensazioni mentre altre non le evocano ma è difficile
localizzarle. Localizzare le funzioni di un’area determinata di stimolazione è un concetto molto
difficile.
Sicuramente se si va a stimolare la corteccia visiva otterremo sempre delle percezioni visive,
punticini luminosi; però è difficile stabilire se la percezione di quei puntini luminosi che il soggetto
vede è legata alla zona stimolata o ad altre aree visive extrastriate per esempio.
Se applichiamo a un soggetto una serie di elettrodi nella corteccia visiva primaria, e questo soggetto
è cieco, (fino a 120 elettrodi), il soggetto vede dei punti nel campo visivo.
Questo è un fenomeno costante, evocare sensazioni visive dalla corteccia visiva.
Quello che il soggetto vede è una figura di questo tipo, che compare in questo quadrante..(figura).
Questo esempio vi fa capire come è possibile utilizzare la stimolazione primo per cercare di capire
determinate funzioni cerebrali,tenendo però presente il guazzabuglio che ne deriva, secondo dal
punto di vista applicativo.
Lezione del 19 gennaio

Funzioni complesse del sistema nervoso centrale.


Non sono necessariamente funzioni superiori, perché ovviamente il ciclo sonno-veglia non fa parte
delle funzioni superiori. Per funzioni superiori in genere si intendono funzioni tipiche della specie
umana, come il linguaggio.

Il ciclo sonno-veglia
Il ciclo sonno-veglia è una funzione presente dagli animali inferiori fino all’uomo. E’ un tipico ciclo
o ritmo cosiddetto circadiano. Cosa vuol dire ritmo circadiano? Circadiano, lo dice lo stesso nome,
cioè un ciclo o un ritmo che si ripete nell’ambito del giorno, nell’ambito della giornata, nel giro di
circa 24 ore. Tra le funzioni biologiche della specie umana ma non solo della specie umana, di cicli
biologici ce ne sono tantissimi, questo è un esempio, quando faremo per esempio la secrezione di
determinati ormoni come ad esempio il cortisolo, i glucocorticoidi scopriremo che anche questi
sono sottoposti a dei cicli, a dei ritmi circadiani: vengono secreti in un certo modo la mattina ecc..
Non ci sono solo cicli circadiani, ci sono anche dei cicli mensili. Il ciclo mensile è il tipico ciclo
della donna, il ciclo ovario, il ciclo mestruale. E vi dirò di più, ci sono anche dei cicli, dei ritmi
annuali che si dice circannuali, che però non sono presenti, almeno per quanto si sa, nella specie
umana ma sono presenti ad esempio negli uccelli. Gli uccelli migratori ad esempio hanno un ciclo
circannuale.
Il ciclo sonno-veglia è un ciclo giornaliero ed è caratterizzato dal fatto che noi in certe condizioni
siamo attivi, in certe condizioni abbiamo un certo stato di coscienza, quello che abbiamo
denominato veglia attiva o veglia rilassata. La veglia rilassata non è, sia ben chiaro, uno stato di
sonno ma uno stato di veglia. La veglia viene alternata giornalmente con il sonno.
Questo ciclo (svegliarsi-addormentarsi, svegliarsi-addormentarsi) dipende fondamentalmente da
due fattori:
I° - che noi siamo sincronizzati in qualche modo con l’alternarsi del giorno e della notte, quindi con
l’alternarsi della luce e del buio, poi vedremo le strutture nervose che permettono questa
sincronizzazione.
II°- il secondo meccanismo è invece un meccanismo interno , cioè un orologio biologico che noi
abbiamo, che risiede in una determinata struttura che poi vedremo qual è, che però non corrisponde
a 24 ore, corrisponde a un pochino di più, c’è una variabilità fra diversi soggetti: alcuni hanno un
orologio biologico interno che è di circa 25 ore, altri di 26 ore, 27 ore fino a circa 28 ore. Quindi
diciamo che questo orologio biologico interno varia da circa 25 ore a circa 27 ore molto
grossolanamente. Quindi vuol dire che questo orologio biologico interno che abbiamo, se fossimo
completamente isolati dall’alternarsi del giorno e della notte, durerebbe circa 25/27 ore, provare per
credere. Sono stati fatti diversi esperimenti che tutti voi conoscete perché se n’è parlato tantissimo,
ho visto che fanno molto colpo, in cui si è isolato per esempio in grotte completamente isolate
dall’alternarsi del giorno e della notte. Se Voi vi isolate per un certo periodo di tempo, settimane,
mesi fino a 7/8 mesi , l’orologio biologico interno ovviamente si sfasa con le 24 ore , si sfasa con il
giorno e la notte proprio per questo motivo, perché non corrisponde a 24 ore ma circa a 25/27 ore,
quindi chi è isolato ha un giorno interno un po’ più lungo del giorno astronomico. Per questo
motivo succede quello che vedete sulla figura tipica che trovate su tutti i libri.
[e illustra la figura ] se noi siamo isolati dell’ambiente esterno, dal buio e dalla luce consideriamo il
giorno un pochino più lungo, per cui in pratica chi si isola per circa 7 mesi è convinto che ne siano
passati solo 4 per esempio.
Quindi questo cosa ci dice? Ci dice quello che vi ho detto prima, che il ciclo sonno/veglia dipende
da questi 2 fattori: orologio interno ma anche sincronismo con l’esterno, cioè l’alternarsi del buio
con la luce. Quindi il sincronismo esterno è un ciclo biologico che possiamo definire culturale, nel
senso che noi non ci addormentiamo fondamentalmente quando abbiamo sonno, ma culturalmente.
Per esempio sicuramente tutti voi avete sonno a quest’ora ma non vi addormentate perché siete qui.
Quindi questo ciclo ci permette di sincronizzarci con l’esterno.
Quindi questi sono i 2 fattori fondamentali, vedrete che ci sono delle strutture nervose responsabili
di questi fattori. L’altro esempio, adesso mi viene in mente, oltre a quello dell’isolamento, è quello
degli astronauti che girano in orbita. Anche in questo caso c’è uno sfasamento con il giorno e la
notte per quanto riguarda il ciclo sonno/veglia.
Allora vediamo un po’ dal punto di vista generale, poi andiamo a vedere un po’ in dettaglio. Allora
sicuramente c’è una costante per le caratteristiche del ciclo sonno/veglia e la costante è che tutte
queste caratteristiche si modificano con l’età, quindi quando noi parliamo del ciclo sonno/veglia
dobbiamo considerare l’età del soggetto che stiamo analizzando. Lo si vede particolarmente per 3
parametri: allora il primo parametro è la durata totale del sonno, il secondo parametro è la quantità
di sonno rem (fase onirica) , il terzo parametro è lo stadio 4 del sonno ( sonno profondo).
Allora, durata totale. Vedete che la durata totale del sonno diminuisce drasticamente già nei primi
20 anni, si ha una caduta brusca di sonno dai primi anni di vita fino circa a 20 anni dopo di che la
durata totale del sonno tutto sommato (poi potete immaginare come ci sia una grossa variabilità
individuale, gran parte di questa variabilità individuale è culturale, cioè dipende da quello che si fa )
si mantiene pressoché costante. Quello che si modifica in tarda età sono altri parametri, soprattutto
la fase rem, cioè la fase onirica, cioè quanto sogniamo. Vedete che si ha un’alta percentuale della
fase rem (della parte che corrisponde ai sogni) nei primi anni di vita che poi diminuisce circa
intorno ai 15/20 anni, poi si mantiene costante e poi si ha un brusco decremento nelle fasi più
tardive della vita, quindi intorno ai 70-75 anni in poi.
L’ultimo parametro è poi lo stadio 4 del sonno, cioè lo stadio profondo del sonno. Quanto tempo
passiamo nello stato di sonno profondo? Anche qua vedete che c’è una grossa riduzione e con
l’andare dell’età quello che si modifica soprattutto non è tanto la durata totale del sonno, quanto la
durata specifica del sonno profondo (stadio 4). Vedete che si passa da una grande quantità di sonno
profondo nei primi anni della vita fino ad arrivare ad una piccolissima quantità negli stadi più
tardivi, a 70-80 anni. Anche qua esiste una grossa variabilità individuale, quella illustrata nel
grafico è una media generale della popolazione.
Quindi quando si parla di sonno è importante considerare l’età perché la situazione cambia
drasticamente soprattutto per certi parametri.
Dal punto di vista elettroencefalografico è possibile suddividere il sonno in diversi stadi. Ci sono
diversi stadi del sonno, ogni stadio è caratterizzato da qualcosa di particolare. In linea di massima
dal punto di vista elettroencefalografico è possibile individuare quattro stadi del sonno (che sono
anche stadi comportamentali): stadio 1, stadio 2, stadio 3, stadio 4. E poi è possibile descrivere, se
proprio si vuole essere pignoli, una fase dell’addormentamento.
Allora, stato di veglia. Lo stato di veglia dal punto di vista elettroencefalografico, è caratterizzato
da un’alternanza di onde alfa e onde beta: onde alfa caratteristica della veglia rilassata e onde beta
caratteristica della veglia attiva. Allora, se voi foste un esperto di elettroencefalografia potreste dire
con precisione quando il soggetto si sta addormentando perché la prima caratteristica fondamentale
della fase di addormentamento è la comparsa sul tracciato elettroencefalografico di onde teta che
hanno una frequenza inferiore rispetto a quella delle onde alfa (circa 8/12 Hz) di circa 5/6/7 Hz.
Quindi quando cominciano a comparire le onde teta, quindi più lente, si dice che il soggetto si sta
addormentando; infatti è tipico di chi deve fare degli elettroencefalogrammi particolarmente lunghi
quindi in stato di veglia rilassata, potete immaginare, il soggetto è steso sul lettino, con gli occhi
chiusi, in ambiente rilassato quindi ci si addormenta abbastanza facilmente; allora quando sui
tracciati cominciano a comparire queste onde teta, questo è il primo segno per dire di svegliarsi.
Quindi il primo dato caratteristico è la comparsa di onde più lente, si dice che il tracciato
elettroencefalografico rallenta.
Quindi, riassumendo, la fase di addormentamento è caratterizzata dalla presenza principale di onde
alfa ( la veglia rilassata) però cominciano a comparire ogni tanto, qua e là delle onde teta, delle
scariche di onde teta.
Fase 1 o stadio 1.- La caratteristica fondamentale dello stadio 1 è che si ha la prevalenza delle onde
teta, di questo ritmo più lento. Nella fase precedente c’erano solo delle scariche di onde teta che poi
ogni tanto scompaiono, qua invece nella fase 1 si ha la prevalenza delle onde teta. Quindi quando
nel tracciato elettroencefalografico prevalgono le onde teta si dice che il soggetto è nello stadio 1.
Lo stadio 1 è il tipico stadio di sonno leggero; dal punto di vista comportamentale è caratterizzato
dal fatto che qualsiasi stimolo sensoriale è in grado di svegliare l’individuo ( ad esempio se si
accende la luce, se si battono le mani, se cade una penna per terra , se lo si tocca).
Poi si passa allo stadio 2; lo stadio 2 è caratterizzato dal fatto che su questo tracciato cominciano a
comparire delle onde di due tipi: una si chiama complesso K (e ce ne sono diversi di complessi K) e
gli altri invece vengono definiti fusi beta (da non confondere con le onde beta caratteristiche della
veglia attiva). I fusi beta sono molto più ampi delle onde beta, hanno frequenza di 12-14 Hz circa.
La presenza di fusi beta e di complessi K rappresenta in pratica l’entrata nella fase 2 del sonno.
Da cosa è caratterizzato lo stadio 2 del sonno? Lo stadio 2 è caratterizzato dal fatto che, mentre
nello stadio 1 qualsiasi stimolo sensoriale è in grado di risvegliare il soggetto, ora lo stimolo
sensoriale riesce a svegliare il soggetto solo se lo stimolo sensoriale ha un significato per il soggetto
stesso. Mi spiego meglio.
Passo velocemente sui fusi beta perché non si capisce bene a cosa servano. Sembrano associati per
esempio a delle contrazioni muscolari delle estremità, ma non è sicuro; d’altronde questo si vede
bene soprattutto negli animali, per esempio il cane muove le zampe, e questa contrazione delle
estremità sembra essere associata ai fusi beta e dico sembra perché non è sicuro. Si conosce invece
il significato dei complessi K; i complessi K sono un meccanismo che possiamo definire di difesa
dal risveglio nel momento in cui lo stimolo sensoriale non ha un significato per il soggetto. Faccio
un esempio. Cosa vuol dire significato di uno stimolo sensoriale? Io qui in genere faccio sempre un
esempio banale che fa capire molto bene cosa intendo dire. E’ l’esempio dello stimolo sensoriale
forte come il tuono è lo stimolo invece debole del bambino che piange nell’altra stanza. Bene, dal
punto di vista dell’intensità è molto più forte il tuono rispetto al bambino che piange, però la
mamma che si deve alzare per allattare il bambino e quindi ha necessità di percepire un pianto
anche molto debole, se avverte il tuono del temporale non si sveglia e al posto del risveglio compare
un complesso K. Quindi se lo stimolo sensoriale non ha nessuno significato per l’individuo, il
soggetto non si sveglia e al posto del risveglio compare il complesso K. Se invece lo stimolo
sensoriale come il pianto del bambino è molto meno intenso ma ha un significato molto importante,
il complesso K non compare e l’individuo si sveglia. Quindi si dice che i complessi K sono un
meccanismo, la cui base neurofisiologica non si conosce esattamente, che però si dice
rappresentano un meccanismo di difesa dal risveglio. Questo dal punto di vista evoluzionistico è
importantissimo, voi provate a immaginare un animale che non si sveglia quando c’è un forte
temporale nella savana ad esempio, mentre è sufficiente un fruscio d’erba per farlo svegliare.
Quindi stadio 1 e 2 sono ancora stadi di sonno leggero, si dice invece che stadio 3 e 4 sono stadi di
sonno profondo.
Allora nello stadio 3, cosa succede nello stadio 3? Il soggetto entra nello stadio 3 quando, dal punto
di vista elettroencefalografico, insieme alle onde teta cominciano a comparire delle onde delta, delle
onde ancora più lente, quindi si dice che il tracciato elettroencefalografico rallenta ulteriormente.
Nello stadio 4 il tracciato elettroencefalografico rallenta ancora e praticamente tutta l’attività teta
viene sostituita dall’attività delta. Quindi il tracciato dell’elettroencefalografico nello stadio 4 è un
tracciato lentissimo con ampie onde, lente, con una frequenza di mezzo Hz, 1 Hz, 2 Hz. Sia lo
stadio 3 che lo stadio 4 rappresentano una condizione di sonno profondo, non ci sono grandi
differenze comportamentali, e in genere nessuno stimolo sensoriale è in grado di svegliare il
soggetto. Forse in qualche caso solo uno stimolo nocicettivo (uno stimolo dolorifico) è in grado di
svegliare il soggetto nello stadio 3 o nello stadio 4. Quindi ovviamente nel caso dell’allattamento
del bambino, la mamma ,che si deve svegliare a seconda se sente piangere oppure no, si ferma
sempre allo stadio 2 e non entra mai nello stadio 3 e nello stadio 4. La caratteristica fondamentale
dello stadio 3 e dello stadio 4 è questa quindi: di essere resistente al risveglio in seguito a stimolo
sensoriale. Se voi svegliate il soggetto mentre è in fase 3 o 4 ( con un pizzicotto oppure buttandolo
giù dal letto, anche se ci sono certi individui che continuano a dormire anche se buttati giù dal letto
se si trovano nella fase 4) e gli si chiede se stava sognando, se si ricorda qualcosa, molto raramente
riferisce che stava sognando qualcosa e comunque lo ricorda in maniera confusa, a volte non riesce
neppure a ricordare se stava sognando. Perché vi dico questo? Perché in altri casi invece la
situazione è molto diversa. Quindi nello stadio 3 e nello stadio 4 è possibile che il soggetto riferisca
che stava sognando, però i ricordi sono molto confusi.
Poi ad un certo momento succede qualcosa di paradossale, è il motivo per cui questa parte che ora
andiamo ad esaminare viene definita di sonno paradosso. Perchè? Del perché ve ne renderete conto
osservando il tracciato elettroencefalografico. Ad un certo momento il tracciato acquista le
caratteristiche della veglia attiva, cioè compare il ritmo beta, compaiono le onde beta. Per questo
motivo questa fase viene definita di sonno paradosso, oppure fase di sonno desincronizzato, vi
ricordate che quando abbiamo trattato dell’elettroencefalogramma, abbiamo definito il ritmo beta
come tracciato desincronizzato per distinguerlo dal ritmo alfa. Però la caratteristica fondamentale
dal punto di vista comportamentale è che, per capire se il soggetto si trova in questa fase di sonno
paradosso, è sufficiente guardare le palpebre, quindi anche se ha gli occhi chiusi, e si vede molto
bene che muove gli occhi velocemente, a destra e a sinistra, in alto e in basso. Quindi per questo
motivo questa fase è stata definita fase rem; rem che vuol dire dall’inglese Rapid Eye Movement :
movimenti rapidi degli occhi. Quindi questa è la caratteristica fondamentale: questo movimento