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Farmacologia endocrina

INSULINA E FARMACI IPOGLICEMIZZANTI

Secrezione di insulina
L’insulina è un ormone proteico prodotto dalle cellule β degli isolotti di Langerhans, strutture endocrine del
pancreas all’interno dei quali viene accumulata.

La sua secrezione è regolata principalmente dalla glicemia, ma anche da altre sostanze come amminoacidi
(arginina e leucina), ormoni (glucagone, cortisolo, somatotropina), farmaci come le sulfaniluree, e dalla
stimolazione vagale.

Inoltre la quantità di insulina rilasciata è proporzionale alla glicemia. Infatti la principale funzione dell’insulina
è quella di abbassare i livelli di glicemia permettendo l’ingresso di glucosio all’interno delle cellule.

L’aumento della glicemia fa sì che del glucosio entri all’interno delle cellule β attraverso GLUT-2, una proteina
integrale di membrana che funge da trasportatore di tale zucchero. L’aumento della concentrazione glucosio
intracellulare causa un aumento della concentrazione di ATP, poiché questa viene prodotta dal catabolismo
del glucosio.

L’ATP provoca la chiusura dei canali ionici del K+, che non potrà più uscire dalla cellula. Pertanto il potenziale
di membrana non può mantenersi a un valore di -70mV, ma si sposta verso valori meno negativi, cioè la
cellula si depolarizza.

La depolarizzazione provoca l’apertura dei canali del Ca2+ voltaggio-dipendenti. Il Ca2+ entra nella cellula e
funge da secondo messaggero, inducendo la fusione delle vescicole contenenti insulina con la membrana
plasmatica e il conseguente rilascio dell’ormone all’esterno.

La fase di depolarizzazione si conclude con l’apertura dei canali del K+ e la conseguente fuoriuscita dello
ione e ritorno del potenziale di membrana a un valore di -70mV.

In assenza di insulina il glucosio permane in circolo, aumentando la glicemia e privando le cellule della loro
fonte primaria di energia. Ciò accade perché tutte le cellule dell’organismo, ad eccezione di quelle di fegato e
cervello, sono impermeabili al glucosio, per cui necessitano dell’insulina come trasportatore di tale zucchero.

Esse infatti sono definite insulino-dipendenti, e comprendono: cellule muscolari lisce e striate, adipociti ed
erirtociti.
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Effetti dell’insulina
Gli effetti dell’insulina possono essere suddivisi in effetti a breve termine ed effetti a lungo termine.
A breve termine, l’insulina agisce sul metabolismo di glucosio, lipidi e proteine, mentre a lungo termine agisce
sulla sintesi di determinati enzimi.

Azioni sul metabolismo del glucosio


• Inibizione della glicogenolisi → nel fegato viene inibita la glicogeno fosforilasi, enzima che causa la
liberazione del glucosio dal glicogeno.

• Stimolazione della glicogenosintesi → avviene per attivazione della glicogeno sintasi, enzima che catalizza
la polimerizzazione del glucosio in glicogeno.

• Inibizione della gluconeogenesi → l’insulina inibisce il glucagone e il passaggio degli acidi grassi, fonte di
glucosio, dal tessuto adiposo al fegato.
Il glucagone è un ormone secreto dalle cellule α degli isolotti di Langerhans del pancreas, che lega dei
recettori presenti sugli epatociti e sugli adipociti. Negli epatociti stimola la gluconeogenesi, mentre negli
adipociti, stimola una lipasi che scinde i trigliceridi in glicerolo e acidi grassi; questi ultimi verranno convertiti
per β-ossidazione in acetil-CoA. L’acetil-CoA può essere ossidato a Co2 ed H2O nel ciclo di Krebs, o
convertito in nuovi acidi grassi.

• Aumento del trasporto di glucosio nel tessuto adiposo e muscolare tramite il trasportatore GLUT-4.

Azioni sul metabolismo dei lipidi


• Inibizione della lipasi, quindi della lipolisi nel tessuto adiposo → la lipolisi è un processo metabolico indotto
principalmente dal glucagone, ma anche dall’ormone della crescita e dall’adrenalina, che prevede la
scissione dei trigliceridi con conseguente liberazione di acidi grassi e glicerolo. Pertanto si riducono i livelli
di acidi grassi nel sangue.

• Riduzione della β-ossidazione, processo metabolico che consente di degradare gli acidi grassi con
produzione di acetil-CoA.

• Aumento della litogenesi per stimolazione della sintesi di acidi grassi e di trigliceridi → I precursori dei
trigliceridi sono l’acil-CoA o il glicerolo, principale metabolita del glucosio che viene esterificato con acidi
grassi per formare i trigliceridi. Pertanto, dal momento che l’insulina favorisce la captazione del glucosio nel
tessuto adiposo, la biosintesi di tali lipidi.

• Aumento della captazione di trigliceridi nel tessuto adiposo.

Azioni sul metabolismo delle proteine


• Aumento della sintesi proteica, poiché l’insulina aumenta il trasporto di amminoacidi nel muscolo, nel fegato
e nel tessuto adiposo.

• Riduzione della proteolisi, cioè del processo di degradazione delle proteine. Si tratta di un processo che
promuove l'utilizzo di amminoacidi a scopo energetico per la gluconeogenesi, principalmente durante il
digiuno prolungato.

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Meccanismo d’azione
Il recettore dell’insulina è un
recettore transmembrana di tipo
tirosin-chinasico, espresso nel
muscolo liscio e striato, nel fegato
e nel tessuto adiposo.

L’insulina si lega alle due subunità


α extracellulari, e tale legame
induce l’avvicinamento delle due
subunità β intracellulari.

Il legame dell’insulina al proprio


recettore dà il via all’attività
tirosinchinasica, che determina la
fosfororilazione di un residuo di
tirosina di una proteina chiamata
insulin receptor substrate (IRS-1).
A questo punto l’enzima
fosfastidilinositolo-3-chinasi si
lega a IRS-1 e fosforila il fosfatidilinositolo (PI) a fosfatidilinositolo-3-fosfato (PI-3-P). Quest’ultimo è un
segnale biochimico che produce l’attivazione di un’altra proteina, Akt, che si fosforila e va a fosforilare una
serie di proteine intracellulari.

L’insieme di questi eventi causa la traslocazione delle vescicole contenenti i trasportatori del glucosio GLUT-4
verso la membrana plasmatica: le vescicole si fondono con essa e arricchiscono la membrana di tali
trasportatori. Tutto questo avviene nell’arco di pochi minuti in seguito all’applicazione dello stimolo insulinico.

Un altro substrato di Akt è la glicogeno-


sintasi-chinasi-3 (GSK-3), enzima
responsabile dell'inattivazione della
glicogeno-sintasi (GS). Normalmente,
infatti, glicoleno-sintasi-chinasi-3
fosforila la glicogeno-sintasi,
inattivandola. Ciò significa che in
assenza di insulina non si avrà la
formazione del glicogeno.

Tuttavia, in seguito allo stimolo dato


dall’insulina, Akt fosforila la glicogeno-
sintasi-chinasi-3, e in questo modo
inibisce l’attività chinasica di tale
enzima. Pertanto non si avrà più la
fosforilazione della glicogeno-sintasi,
che risulterà attiva e che porterà
all’aumento della sintesi di glicogeno.

Nei soggetti diabetici però si verifica


un difetto di comunicazione tra Akt e
glicogeno-sintasi-chinasi-3: infatti, la

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chinasi Akt viene fosforilata normalmente, ma non riesce a fosforilare e quindi a inattivare la glicogeno-
sintasi-chinasi-3. Il risultato è la permanenza della glicogeno-sintasi nello stato inattivo, con riduzione della
sintesi di glicogeno.

L’insulina, oltre a promuovere la traslocazione di GLUT-4 sulla membrana e la sintesi di glicogeno, regola
anche la biosintesi dei trasportatori del glucosio GLUT-1 e GLUT-3 mediante l’ attivazione della trascrizione
dei rispettivi geni.

GLUT-1 è ubiquitario, ma è espresso soprattutto dagli eritrociti, mentre GLUT-3 si trova sulla membrana dei
neuroni.

Diabete mellito
Malattia cronica inguaribile ma curabile, caratterizzata da iperglicemia dovuta a carenza di insulina e/o a
insulino-resistenza.

Il glucosio in eccesso non viene più trattenuto dai reni e si riversa nelle urine insieme a grandi quantità di
acqua, dando glicosuria.

La carenza di insulina può dare complicanze quali:

• Formazione di emoglobina glicata → si forma in seguito all’esposizione dell’emoglobina al glucosio


plasmatico. È meno capace di veicolare l’ossigeno, quindi può provocare danni a diversi organi e tessuti.
L’emoglobina glicata, inoltre, riflette il livello medio di glucosio al quale sono stati esposti gli eritrociti, e
fornisce anche valori indicativi dell’efficacia di una terapia. I danni microvascolari che si riscontrano nei
diabetici sono dovuti al deposito dell’emoglobilna glicata sulla parete dei vasi;

• Angiopatie, tra cui anche la retinopatia diabetica → i diabetici soffrono di danni al microcircolo, con
formazione di microaneurismi ed essudato, restringimento delle arteriole e conseguenti lesioni ischemiche.
Alcuni organi, come il rene, il cuore, il cervello e l’occhio, sono maggiormente colpiti.
Nella retinopatia diabetica questo danno comporta un inadeguato apporto sanguigno alla retina, con
conseguente ischemia e cecità. Ma prima che questo avvenga si verifica il rilascio di fattori di crescita di
nuovi vasi, che, proliferando in modo incontrollato, danneggiano la retina stessa;

• Nefropatia diabetica → per danneggiamento dei glomeruli e della capsula di Bowman; il glomerulo renale
va incontro a sclerosi con riduzione della funzionalità renale;

• Aterosclerosi, che predispone all’infarto del miocardio e all’ictus;

• Neuropatia periferica, per danneggiamento dei neri periferici, con perdita di sensibilità e gangrena.

Diabete I
È anche definito diabete mellito insulino-dipendente. SI tratta di una patologia autoimmune dovuta alla
distruzione delle cellule β degli isolotti di Langerhans, che provoca una totale mancanza di insulina, e quindi
iperglicemia.

Non potendo più utilizzare il glucosio come fonte energetica, l’organismo ricorre ai grassi, determinando
dimagrimento e, nelle forme più gravi, produzione eccessiva di corpi chetonici, che possono abbassare il pH
del sangue, dando crampi muscolari, nausea, vomito, stato confusionale, coma e morte.

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Diabete di tipo II
È anche definito diabete mellito non insulino-dipendente. È una sindrome metabolica caratterizzata da
insulino-resistenza, cioè dalla scarsa sensibilità delle cellule all'azione dell’insulina, e da insulino-deficienza,
cioè da una produzione inadeguata dell’ormone.

Analoghi dell’insulina

Azione rapida: Azione intermedia: Azione lenta:

• Lispro • NpH • Ultralente


• Aspart • Lente • Zinco protaminico
• Glulisina • Glargine


Somministrazione e parametri farmacocinetici


Gli analoghi dell’insulina sono impiegati per il trattamento del diabete mellito di tipo I, e in associazione con
altri ipoglicemizzanti per il trattamento del diabete mellito di tipo II.

L’insulina va iniettata nel tessuto sottocutaneo; per agire deve attraversare la parete dei vasi sanguigni per
diffusione passiva. La velocità di assorbimento varia da un minimo di 15 minuti per l’insulina premiscelata a
un massimo per le forme ad azione lenta.

L’insulina ad azione rapida si somministra circa 20 minuti prima dei pasti principali. Il suo effetto inizia circa
30 minuti dopo l’iniezione, raggiunge un picco d’azione dopo 2-3h e persiste per circa 6h.

L’insulina ad azione intermedia agisce dopo 2h dall’iniezione e raggiunge il picco massimo dopo 4-6h.

L’insulina ad azione lenta agisce dopo 2h dall’iniezione, e gli effetti persistono per 12-22h. Serve a
contrastare l’innalzamento glicemico nelle prime ore del mattino.

Normalmente si utilizza l’insulina premiscelata, costituita da un’insulina ad azione rapida e un’insulina ad


azione intermedia a diverse concentrazioni. La sua azione ha inizio dopo 15 minuti dall’iniezione e il picco si
ha dopo 60 minuti.

(N.B. l’insulina “regular”, in figura, è l’insulina naturale)

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Sulfaniluree

1ª generazione 2ª generazione

• Acetoxamide • Glimepiride
• Clorpropamide • Glipizide
• Tolazamide • Gliburide

• Tolbutamide

Meccanismo d’azione
Le sulfaniluree sono dei secretagoghi dell’insulina, infatti stimolano e aumentano la secrezione di insulina da
parte delle cellule β degli isolotti di Langerhans, e inoltre sensibilizzano i tessuti periferici all’azione
dell’insulina.

Agiscono legandosi ai canali del K+ -ATP-dipendenti presenti sulla superficie delle cellule β insulari
pancreatiche. Bloccando i canali del K+, impediscono la fuoriuscita dello ione, perciò promuovono una
maggiore entrata di Ca2+ all’interno della cellula e una maggiore durata della fase di depolarizzazione. La
conseguenza è l’attivazione degli eventi intracellulari a cascata che portano al rilascio di una maggiore
quantità di insulina.

Le sulfaniluree hanno anche due azioni aggiuntive:

• potenziano l’azione dell’insulina endogena, perché liberano la parte d’insulina che nel plasma è legata a
proteine e perché aumentano l’espressione di GLUT-4 da parte delle cellule muscolari e adipose.

• inibiscono la gluconeogenesi epatica.

Indicazioni terapeutiche
L’uso delle sulfaniluree è strettamente legato alla presenza di cellule β funzionanti, perciò questi farmaci
vengono utilizzati esclusivamente per il trattamento del diabete mellito di tipo II.
Vanno assunti 30 minuti prima dei pasti, così da indurre il rilascio di insulina al termine del pasto stesso.

Effetti collaterali
Gli effetti collaterali sono più frequenti e accentuati con i farmaci di prima generazione.

• Ipoglicemia

• Aumento ponderale, per aumento della lipogenesi indotta dall’insulina. Questo rende necessario un
cambiamento nella dieta.

• Alterazioni della funzionalità epatica

• Reazioni cutanee di fotosensibilità

• Aumento del rischio di aggravare patologie coronariche preesistenti

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Controindicazioni
• Insufficienza renale → le sulfaniluree sono escrete con le urine, quindi la loro azione risulta accentuata in
pazienti con malattie renali e anche nei pazienti anziani.

• Obesità → l’efficacia delle sulfaniluree sarà ridotta, in quanto negli obesi si riscontra spesso una resistenza
all’insulina più accentuata. Inoltre le sulfaniluree, per la loro azione sulla secrezione di insulina e di
glucagone, stimolano l’appetito.

• Gravidanza e allattamento → perché le sulfaniluree passano la barriera placentare e vengono secrete nel
latte.

Glinidi
• Meglitinide *
• Rapeglinide
• Nateglinide ( * non più in commercio)

Meccanismo d’azione
I glinidi hanno lo stesso meccanismo d’azione delle sulfaniluree. Infatti agiscono come secretagoghi
dell’insulina bloccando il canale per il K+ -ATP-dipendente presente sulla membrana delle cellule β degli
isolotti di Langerhans e favorendo l’ingresso di Ca2+.

Parametri farmacocinetici
I glinidi, contrariamente alle sulfaniluree, stimolano la secrezione di insulina soltanto in presenza di glucosio.

Determinano una rapida liberazione di insulina da parte del pancreas, consentendo di coprire il picco
glicemico postprandiale. Rispetto alle sulfaniluree, infatti, hanno una più rapida insorgenza d’azione, ma una
durata minore: l’insulinemia torna ai valori a digiuno entro 6 ore.

Le proprietà farmacocinetiche non sono influenzate dall’insufficienza renale, che pertanto non costituisce una
controindicazione.

Indicazioni terapeutiche
I glinidi sono indicati nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo II, perché la loro efficacia è strettamente
legata alla presenza di cellule β funzionanti.

Sono indicati nelle fasi iniziali della sindrome metabolica.

Effetti collaterali

• Ipoglicemia • Aumento ponderale per aumento della lipogenesi
indotta dall’insulina.

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Biguanidi
• Metformina

Meccanismo d’azione
Il meccanismo d’azione della
metformina non è ancora del tutto
chiaro.

La sua attività farmacologica


sembra essere data dall’attivazione
della chinasi AMPK.

Normalmente, l’AMPK viene


attivata quando la concentrazione
intracellulare di ATP cala e quella di
AMP aumenta per via dell’aumento
delle varie reazioni di biosintesi
(lipogenesi, gluconeogenesi, sintesi
proteica etc.). Proprio l’AMP attiva
l’AMPK, che attiva il catabolismo di
acidi grassi e glucidi.

Tra gli effetti, nel fegato si avrà la diminuzione della gluneogenesi, della glicolisi e della lipogenesi.

Nel muscolo invece si avrà un aumento della glicogenosintesi, un aumento della captazione del glucosio per
via dell’incremento del numero di recettori dell’insulina, e una diminuzione della lipogenesi.

Nell’intestino, la metformina riduce la captazione di glucosio.

Inoltre la metformina riduce i livelli di trigliceridi e di colesterolo, dando una diminuzione del peso corporeo.

Indicazioni terapeutiche
Può essere impiegata in monoterapia nei soggetti obesi, perché non aumenta la lipogenesi e presenta un
blando effetto anoressizzante.

Per via degli effetti collaterali gastrointestinali frequenti, è consigliabile assumerla dopo i pasti.

Effetti collaterali
• Effetti gastrointestinali → anoressia, nausea, vomito, dolore addominale, diarrea.

• Acidosi lattica → la metformina inibisce il metabolismo dell’acido piruvico, prodotto finale della glicolisi ma
anche uno dei possibili composti di partenza per la gluconeogenesi. In questo modo, a partire dall’acido
piruvico si forma l’acido lattico. L’acido cattivo viene prodotto anche a livello intestinale attraverso la glicolisi
anaerobia. Il lattato entra nella circolazione portale e raggiunge il fegato, dove normalmente viene usato
per la gluconeogenesi. Quando però la concentrazione di lattato è troppo elevata, aumenta la quota che va
nella circolazione sistemica.
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Tra i sintomi dell’acidosi lattica ci sono: letargia, parestesie, crampi muscolari e disturbi gastrointestinali.

• Riduzione dell’assorbimento intestinale di vitamina B12, con possibile anemia macrocitica.

Tiazolidindioni o glitazoni
• Pioglitazone
• Rosiglitazone

Meccanismo d’azione
I tiazolidindioni agiscono legando il recettore nucleare PPAR𝝲, la cui attivazione induce l'espressione di geni
coinvolti soprattutto nel metabolismo glucidico, lipidico e nella trasduzione del segnale veicolato dall’insulina.

Infatti questi farmaci:

• causano una riduzione della resistenza all’insulina nel tessuto muscolare, adiposo ed epatico e di
conseguenza una maggiore captazione di glucosio;

• promuovono la differenziazione degli adipociti, con produzione di un maggior numero di adipociti di


dimensioni ridotte, caratterizzati da maggiore sensibilità all’insulina e da ridotta liberazione di acidi grassi
liberi. I tiazolidindioni danno anche una redistribuzione del tessuto adiposo, riducendo quello viscerale e
aumentando quello sottocutaneo, e ciò contribuisce all’aumento dell’azione insulinica.

Gli effetti dei tiazolidindioni sull’insulina sono spiegabili anche per l’azione protettiva di questi farmaci sulle
cellule β del pancreas.

Indicazioni terapeutiche
I glinidi sono indicati nei soggetti affetti da diabete mellito di tipo II, perché la loro efficacia è strettamente
legata alla presenza di cellule β funzionanti.

Effetti collaterali
• Aumento del peso corporeo, per l’azione sul tessuto adiposo.

• Aumento del rischio cardiovascolare, perché i tiazolidindioni promuovono il riassorbimento reale di Na+ e di
H2O, quindi contribuiscono all’aumento della pressione arteriosa.

• Edemi agli arti inferiori, per via dell’aumento della pressione arteriosa.

• Ipoglicemia

• Aumento del rischio di fratture, perché i tiazolidindioni riducono la densità ossea.

• Epatotossicità

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Controindicazioni
• Scompenso cardiaco

• Insufficienza renale

• Insufficienza epatica

• Osteoporosi

Inibitori α-glucosidici
• Acarbosio
• Miglitol

Meccanismo d’azione
L’α-glucosidasi è un enzima presente sull’orletto a spazzola degli enterociti del duodeno.

Esso catalizza l'idrolisi del residuo terminale non-riducenti, con legami 1-4, di α-D-glucosio con il rilascio di
α-D-glucosio. Il processo di demolizione avviene nella prima parte dell'intestino tenue, detta duodeno

Quest'enzima è responsabile dell'idrolisi del legame glicosidico α-(1-4) che lega l’ultima e la penultima unità
di glucosio delle catene glucidiche.

Pertanto l’acarbosio e il miglitol, inibendo l’α-glucosidasi, riducono l’assorbimento intestinale del glucosio
derivato dai carboidrati complessi, permettendo di ridurre il picco glicemico postprandiale.

Indicazioni terapeutiche
A differenza di altri ipoglicemizzanti orali, questi farmaci non stimolano la secrezione di insulina, né
aumentano la sua azione a livello dei tessuti bersaglio. Perciò, se utilizzati in monoterapia, non hanno un
effetto ipoglicemizzante.

Effetti collaterali
• Effetti gastrointestinali → diarrea, flatulenza, dolore addominale, per via della fermentazione nell’intestino
dei carboidrati non assorbiti.

Controindicazioni
Gli inibitori della α-glucosidasi sono controindicati nei soggetti che soffrono di malattie infiammatorie o
croniche dell’intestino.

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Incretine
• Exenatide
• Liraglutide
• Sitagliptin
• Vildagliptin

Effetti fisiologici delle incretine


Le incretine sono peptidi secreti in seguito all’ingestione di un pasto, coinvolti nella regolazione di molteplici
funzioni dell’apparato gastrointestinale e della secrezione di insulina e glucagone da parte del pancreas.

Infatti stimolano la secrezione di insulina e riducono quella di glucagone.

A tale famiglia di peptidi appartengono:

• il gastric inhibitory polypeptide (GIP);

• il glucagon-like peptide -1 (GLP-1).

Il GIP è un peptide prodotto dalle cellule K dell’intestino tenue, in particolare nel duodeno, del digiuno e
dell’ileo. Viene rilasciato dopo l’assunzione di un pasto, soprattutto se ricco di carboidrati e lipidi.

Tra i suoi effetti si notano:

• l’inibizione della secrezione acida gastrica;

• l’incremento della secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente;

• un’attività simil-insulinica sul tessuto adiposo.

Il GLP-1 è un peptide prodotto dalle cellule L dell’intestino tenue distale e del colon in seguito all’ingestione di
un pasto ricco soprattutto di carboidrati.

Il GLP-1 svolge diverse azioni:

• incrementa anch’esso la secrezione di insulina in modo glucosio-dipendente;

• inibisce la secrezione di glucagone;

• rallenta lo svuotamento gastrico → perché ha un effetto inibitorio sulla motilità della parete dello stomaco, e
ciò implica una riduzione della frequenza delle onde peristaltiche e un aumento del tono dello sfintere
pilorico;

• diminuisce il senso di appetito e aumenta il senso di sazietà per azione sull’ipotalamo;

• a livello del sistema cardiovascolare abbassa la pressione arteriosa e la frequenza cardiaca, e aumenta la
contrattilità del miocardio.

Gli effetti di GLP-1 sullo stomaco permettono un miglioramento del picco glicemico postprandiale, mentre gli
effetti sull’ipotalamo stanno alla base del calo ponderale che si registra con l’impiego delle incretine nel
diabete mellito di tipo II.

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Le incretine nel diabete mellito di tipo II


Nel diabete di tipo II si verificano la secrezione di insulina e di GLP-1 calano, mentre rimane invariata quella
di GIP.

Alla luce di queste osservazioni, è stato ipotizzato il ruolo terapeutico della somministrazione di GLP-1 per il
ripristino della corretta funzionalità delle cellule insulari, con l’obiettivo di riportare a livelli normali la
secrezione di insulina, ma anche quella di glucagone.

Si è notato che l’esposizione cronica degli isolotti pancreatici alle incretine, oltre a dare gli effetti già descritti,
favorisce:

• la differenziazione dei precursori delle cellule β;

• la proliferazione delle cellule β già esistenti.

Quindi il GLP-1 permette il mantenimento se non l’incremento della quantità di cellule β.

Tuttavia, GLP-1 e GIP, essendo dei pepitdi, hanno un’emivita molto breve, rispettivamente di 2 e 7 minuti,
poiché vengono rapidamente metabolizzate dalla dipeptidil-peptidasi DPP-4.

Per questo motivo sono stati sviluppati:

• farmaci incretino-mimetici, che sono analoghi del GLP-1 resistenti all’azione della DPP-4 → exenatide e
liraglutide;

• inibitori della DPP-4, per prevenire la degradazione di GLP-1 → sitagliptin e vildagliptin.

Indicazioni terapeutiche
Adatti alle fasi precoci della malattia, quando è ancora presente una buona quantità di cellule β funzionanti.
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Effetti collaterali
• Incretino-mimetici → sono farmaci molto sicuri, principali effetti collaterali sono:

- nausea, vomito;
- pancreatite;
- insufficienza renale.
- Il rischio di ipoglicemia è estremamente basso.

• Inibitori della DPP-4:

- danni epatici, con aumento delle transaminasi;


- reazione cutanee con discolorazione della cute e dermatite esfoliativa;
- il rischio di ipoglicemia con questi farmaci è estremamente basso. Non danno disturbi dell’apparato
gastrointestinale.

Analoghi dell’amilina
• Pramlintide

Meccanismo d’azione
La pramlintide è un analogo dell’amilina. L’amilina è un ormone peptidico che viene accumulata con l’insulina
nei granuli secretori delle cellule β pancreatiche, quindi assente nel diabete mellito di tipo I e presente in
ridotta quantità nel diabete mellito di tipo II. L’amilina viene secreta insieme all’insulina per contrastare i picchi
glicemici postprandiali.

Essa agisce su vari livelli, in particolare:

• inibisce la motilità gastrica, il che implica una diminuzione della frequenza della peristalsi e un aumento del
tono dello sfintere pilorico. Ciò contribuisce a rallentare lo svuotamento gastrico;

• diminuisce il senso di appetito e aumenta il senso di sazietà per azione sull’ipotalamo, ma in siti diversi
rispetto a quelli di GPL-1;

• inibisce la secrezione di gulcagone da parte delle cellule α degli isolotti pancreatici.

Il glucagone è un ormone che si oppone all’azione dell’insulina e dell’amilina, e che contribuisce all’aumento
della glicemia liberando il glucosio dal fegato.

Pertanto la pramlintide permette un più graduale assorbimento del glucosio, evitando i picchi glicemia
postprandiali.

Indicazioni terapeutiche
La pramlintide è indicata sia per il trattamento del diabete mellito di tipo I, sia per quello di tipo II.

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Effetti collaterali
• Ipoglicemia

• Nausea

Controindicazioni
• Soggetti che soffrono di gastroparesi, una patologia caratterizzata dalla perdita della motilità gastrica.

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