Fisiologia

Lezione 2 04/03/2024

Sbobinatori: Marta Porcaro, Diego Oliveri Revisionatore:

Riassunto lezione 1
Durante la scorsa lezione si è parlato delle funzionalità dei neuroni, cellule eccitabili
in quanto sono in grado di generare risposte a determinati stimoli e ai segnali elettrici.
Il segnale elettrico è il cosiddetto potenziale di azione. Si è parlato delle caratteristiche
del potenziale d’azione, in quale parte del neurone insorge, come avviene la sua
propagazione lungo tutto l’assone. Si è anche detto che questo segnale elettrico deve
essere veicolato in qualche modo alle altre cellule del nostro corpo, le quali possono
essere neuroni, cellule muscolari, cellule ghiandolari.
Ma come avviene il passaggio di questa informazione tra una cellula e l’altra?
Attraverso strutture di comunicazione definite sinapsi, esistono sia le sinapsi
elettriche che quelle chimiche. Le sinapsi si diversificano sia dal punto di vista
strutturale e anche per ciò che concerne la modulazione attraverso cui questa
informazione viene veicolata dall'elemento presinaptico all’elemento postsinaptico
durante questo processo di comunicazione.
Le sinapsi elettriche sono maggiormente rappresentate nel cuore, quindi
principalmente a livello periferico e nei tessuti.
Le sinapsi di natura chimica sono principalmente presenti a livello del sistema nervoso
centrale. Le GAP JUNCTION esistono anche a livello del sistema nervoso centrale,
ma per lo più mediano la comunicazione tra le cellule gliali, quindi tra gli astrociti.
Il vantaggio delle sinapsi elettriche è che sono più veloci, la comunicazione avviene in
maniera quasi istantanea però di contro non può esserci una modulazione del
messaggio che viene trasferito dall’elemento presinaptico all'elemento post sinaptico.
Questa istantaneità nella comunicazione dipende proprio dalla loro struttura, le GAP
JUNCTION mettono in diretta comunicazione il citoplasma dell’elemento presinaptico
con il citoplasma dell’elemento post sinaptico attraverso strutture chiamate
connessoni, che sono dei veri e
propri fori di membrana ad apertura regolata.
Nelle sinapsi chimiche invece abbiamo sempre un elemento presinaptico e un
elemento post sinaptico, ma questi due elementi non sono collegati fisicamente tra di
loro. Il passaggio dell’informazione avviene quindi attraverso molecole segnale
definite neurotrasmettitori. Si è visto come avviene il processo di rilascio del
neurotrasmettitore, i vari processi di reclutamento, ancoraggio, fusione, reclusione.
Questi determinano il rilascio per esocitosi del neurotrasmettitore che è contenuto a
livello dell’elemento presinaptico e immagazzinato all’interno di vescicole.

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Ci sono vescicole che si trovano a ridosso delle zone attive e quindi sono le prime ad
essere esocitate nel momento in cui arriva il potenziale d’azione, poi c’è un pull
vescicolare di riserva che viene reclutato nelle fasi successive quando ad esempio la
sinapsi va incontro a stimolazione ripetuta nel tempo. Questa esocitosi è mediata dal
calcio che entra all’interno dell’elemento presinaptico per mezzo di canali per il calcio
voltaggio-dipendente.
Il potenziale d’azione arriva a livello della terminazione sinaptica, raggiunge la soglia
di attivazione per l’apertura di questi canali e il calcio spinto dal suo gradiente di
concentrazione entra all’interno della cellula e attiva i vari meccanismi di cui si è
parlato durante la scorsa lezione.

Integrazione sinaptica
Un neurone decide o meno se produrre un potenziale d’azione non sulla base di un
singolo stimolo, di fatto non c’è mai una comunicazione tra un neurone e un altro. Ogni
neurone realizza un numero
elevatissimo di sinapsi, e sulla
base di questi segnali che in
contemporanea o nel tempo
possono comunque arrivare
da altrettanti neuroni su
questo neurone post sinaptico
attua un processo di
integrazione che poi
determinerà con il potenziale
graduato la cui somma farà
con il potenziale graduato.
Questo può essere un
potenziale sopra soglia e
quindi generare un potenziale d’azione in questo neurone post sinaptico oppure può
non raggiungere quella soglia di attivazione per l’apertura dei canali sodio voltaggio
dipendenti e quindi in questo neurone post sinaptico non viene generato un potenziale
d’azione.
Questi processi di integrazione che avvengono a livello del soma del neurone possono
essere integrazioni da un punto di vista spaziale, ovvero due neuroni
contemporaneamente inducono un’alterazione, un potenziale graduato a livello
dell’assone post sinaptico. L’assone post sinaptico integra questi due messaggi e sulla
base di questo processo di integrazione spaziale decide se indurre o meno un
potenziale d’azione.
Possiamo anche avere eventi di sommazione temporale, uno stesso neurone se
stimolato in maniera ripetuta produce potenziali d’azione ad alta frequenza e quindi

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incrementa il rilascio di neurotrasmettitore che genera o meno l’insorgenza di un
potenziale d’azione a livello post sinaptico .

Può ripetere la differenza tra sommazione spaziale e temporale?

I processi di integrazione possono quindi essere di due tipologie, può esserci una
sommazione spaziale quando gli stimoli sono applicati in punti diversi del neurone
post sinaptico. Oppure può esserci una sommazione di natura temporale quando si
ha la somma di stimoli che però vengono applicati sullo stesso punto, sulla stessa
sinapsi, sempre a livello dell’elemento post sinaptico.
Esempio 1

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Sommazione spaziale

Su questo neurone post sinaptico (fa riferimento all’immagine) vanno a fare sinapsi
tre differenti neuroni (1-2-3), ciascuno di questi neuroni rilascia uno specifico
neurotrasmettitore inducendo una alterazione del potenziale di membrana a livello di
questa sinapsi che poi si propaga fino alla zona TRIGGER, sito in cui insorge il
potenziale d’azione.
Stimolo 1: produce la depolarizzazione, il potenziale diventa più positivo rispetto a
quello di riposo.
La linea tratteggiata indica la soglia di attivazione dei recettori per il sodio voltaggio
dipendenti. Questo stimolo non produrrà un potenziale a livello post sinaptico perché
è sotto la soglia, se ci fosse solo lo stimolo 1 il neurone non produrrebbe alcun
potenziale d’azione. Stimolo 2: anche questo è uno stimolo depolarizzante che ha
una certa ampiezza, ma quest’ultima risulta essere sempre sotto soglia a quel valore
che comporterebbe l’apertura per l’insorgenza del potenziale d’azione.
Quando questi due stimoli si verificano indipendentemente l’uno dall’altro nessuno di
questi due risulta essere efficace al fine di produrre un potenziale d’azione a livello
dell’elemento post sinaptico.
Se invece si applicano questi due stimoli contemporaneamente cosa succede? A
livello dell’elemento post sinaptico la depolarizzazione indotta sarà data dalla somma
dell’ampiezza generata dallo stimolo 1 e da quella dell’ampiezza generata dallo
stimolo 2. In questo caso si raggiunge la soglia di attivazione e quindi a livello
dell’elemento post sinaptico si genera un potenziale d’azione, quindi fase di
depolarizzazione e fase di ripolarizzazione.

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Gli stimoli possono essere anche di natura iperpolarizzante, quindi allontanano
l’elemento postsinaptico dal raggiungimento della soglia per poter generare il
potenziale d’azione come nel caso dello stimolo 3.
Stimolo 3: una volta rilasciato il neurotrasmettitore induce un’alterazione della
conduttanza di membrana che induce una iperpolarizzazione.
Rende ancora maggiore questa differenza di cariche tra citoplasma e ambiente
extracellulare, questi sono stimoli iperpolarizzanti che producono un potenziale post
sinaptico inibitorio.
Perché inibitorio? Perché non favoriscono l'insorgenza del potenziale d’azione,
allontanano il valore della membrana a livello della zona TRIGGER da quel valore
soglia in cui si apre il canale per il sodio voltaggio dipendente.
Gli stimoli depolarizzanti invece producono un potenziale postsinaptico eccitatorio.
Perché eccitatorio? perché favoriscono l’insorgenza del potenziale d’azione.

Esempio 2 (riferimento sempre all’immagine sovrastante)

Stimolo 1 + Stimolo 3, si sommano due stimoli. Uno depolarizzante, sotto soglia, (1) e
l’altro iperpolarizzante (3). Il risultato della loro somma è dato dalla linea blu, sarà un
potenziale depolarizzante, diventa più positivo ma ancora più lontano dal
raggiungimento della soglia di quello generato dallo stimolo 1.
Anche in questo caso non si genererà nessun potenziale d’azione.

Se sommiamo stimolo 1 + Stimolo 2 + Stimolo 3

Lo stimolo 1 con lo stimolo 2 da soli inducevano un potenziale d’azione, se a questi
viene aggiunto lo stimolo 3 il potenziale risultante è un potenziale sotto soglia.
Gli stimoli agiscono contemporaneamente su punti diversi del neurone, il soma integra
tutte queste correnti ioniche generate dai tre stimoli, il risultato sarà un potenziale
depolarizzato ma sotto soglia. Quindi non genererà nessun potenziale d’azione.
In ogni neurone ci sono migliaia di stimoli, alcuni polarizzanti e alcuni depolarizzanti.
Il potenziale graduato non è altro che la somma di tutti gli stimoli che si sommano sia
da un punto di vista spaziale ma anche da un punto di vista temporale.
Cosa significa?

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La sommazione temporale -> si verifica quando si ha un neurone presinaptico che
interagisce, fa sinapsi
con l’elemento
postsinaptico. Quando
rilascia il
neurotrasmettitore,
quest’ultimo induce una
depolarizzazione sotto
soglia e quindi non
produce alcun potenziale
d’azione. Dopo un po’ di
tempo il potenziale di
membrana torna al suo
valore di riposo.
Dopodiché arriva un
secondo potenziale
d’azione, al livello della
terminazione nervosa
dell’elemento presinaptico e si genera nuovamente il rilascio del neurotrasmettitore,
quindi lo stesso potenziale graduato a livello dell’elemento post sinaptico che non
genera potenziale d’azione.
Se questi stimoli, stimolo 1 e stimolo 2, ciascuno inducente la stessa ampiezza di
depolarizzazione, risultano essere ravvicinati nel tempo, se questo elemento
presinaptico aumenta la frequenza di generazione dei potenziali d’azione, quindi la
frequenza con cui arrivano a livello della terminazione assonale.
Cosa succede?
Il primo stimolo induce il rilascio del neurotrasmettitore, ancora prima che questo sia
stato tutto ricaptato a livello dell’elemento presinaptico e che le condizioni di calcio
citoplasmatico siano state ripristinate arriva un secondo potenziale. Quest’ultimo
produce l’ingresso di una nuova quantità di calcio e il rilascio di ulteriore
neurotrasmettitore, che va a sommarsi a quel calcio che ancora non era stato pompato
verso l’esterno e a quella quantità di neurotrasmettitore che era stata rilasciata
dall’impulso precedente.
Questi vanno a sommarsi tra di loro, quindi la risultante quale sarà? Quella di produrre
a livello dell’elemento post sinaptico un potenziale post sinaptico eccitatorio sopra
soglia, quindi si avrà la generazione del potenziale d’azione.
Quindi i processi di integrazione che avvengono a livello di un neurone possono
essere di tipo spaziale o temporale. La risultante di questi processi di integrazione
dice al neurone se deve o meno generare un potenziale d’azione, quindi veicolare
l’informazione al neurone o ai neuroni successivi.

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Unicità sinaptica
Sebbene tutte le sinapsi siano composte da un elemento presinaptico e da un
elemento postsinaptico, ogni sinapsi è unica e differente rispetto a tutte le altre.
Perché? In cosa differisce una sinapsi dall’altra? Può innanzitutto differire dal tipo di
neurotrasmettitore, che veicola il passaggio di informazioni, e ne esistono di vari tipi e
ciascuno determina un potenziale postsinaptico eccitatorio o inibitorio. Altra
caratteristica che differenzia le sinapsi le une dalle altre riguarda l’elemento
postsinaptico, questo infatti non presenta mai un solo recettore per un solo
neurotrasmettitore, ma possiede ciò che viene chiamato corredo recettoriale.
Quest’ultimo lo rende responsivo a uno o a più neurotrasmettitori, e anche all’interno
dello stesso neurotrasmettitore possono essere presenti diverse tipologie di recettori
per quello stesso neurotrasmettitore. Altra caratteristica che rende unica la sinapsi è
il processo di integrazione perché la funzionalità della sinapsi dipende da tutti i contatti
sinaptici, da tutte le informazioni che attraverso altre sinapsi arrivano a livello
dell’elemento postsinaptico.

Neurotrasmettitori
Quale caratteristica deve avere una molecola affinché possa essere classificata come
neurotrasmettitore?
I neurotrasmettitori vengono sintetizzati a livello della cellula presinaptica, quindi a
livello della terminazione presinaptica.
La loro liberazione induce sempre un effetto a livello della cellula postsinaptica, una
volta liberato nello spazio sinaptico deve essere rimosso, deve essere allontanato
dalla fessura sinaptica.
Questo può avvenire attraverso processi che riguardano o la degradazione per mezzo
di enzimi, che inducono la degradazione come nel caso dell’acetilcolina, o
tramite trasportatori che ne mediano il reuptake e possono essere posizionati a livello
delle cellule gliali o a livello dell’elemento presinaptico stesso. Quindi devono esserci
a livello della terminazione sinaptica dei trasportatori che ne inducono il reuptake. La
sua somministrazione esogena deve indurre lo stesso effetto della sostanza rilasciata
in maniera endogena. Sulla membrana post sinaptica devono essere presenti specifici
recettori in grado di riconoscerlo e mediare la risposta che è sempre e solo quella. Se
una molecola rispetta tutte queste caratteristiche allora è un neurotrasmettitore.
Sono stati identificati diversi neurotrasmettitori, questi vi sono:
quelli a basso peso molecolare come l’acetilcolina; quelli di natura amminoacidica
come la glicina, il glutammato, l’acido Gamma-Amminobutirrico o GABA;
recettori di natura purinergica, quelli a base di adenina ma anche a base di guanina.
Il GTP è stato visto essere un neurotrasmettitore.
Le ammine biogene, di cui fanno parte le catecolamine che comprendono la
dopamina, la noradrenalina, l’adrenalina, l’istamina e la serotonina.

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Questi sono i vari neurotrasmettitori che ad oggi sono stati identificati.
Quali sono le azioni associate a questi neurotrasmettitori? Quali sono le funzioni che
sono in grado di modulare?

Acetilcolina
Nel caso dell’acetilcolina, neurotrasmettitore che viene sintetizzato a partire dalla
colina tramite opportune reazioni enzimatiche e viene poi immagazzinata
nell’elemento presinaptico. Ogni neurotrasmettitore ha i propri enzimi che a partire
da un substrato lo sintetizzano, nel caso dell’acetilcolina il substrato è la colina. La
colina attraverso l'acetilcolintransferasi viene convertita in acetilcolina e
immagazzinata in vescicole, custodite nell’elemento presinaptico.
Una volta rilasciata non sono presenti dei trasportatori che ne mediano il reuptake ma
viene degradata ad opera dell’enzima acetilcolinesterasi in colina e acido acetico.
Questi vengono nuovamente recuperati a livello dell'elemento presinaptico e tramite
l'enzima presente a livello presinaptico viene risintetizzata l'acetilcolina.
Quali sono le azioni mediate dai recettori colinergici? I recettori colinergici sono
recettori che mediano la comunicazione sinaptica per mezzo del rilascio di acetilcolina.
L'acetilcolina viene rilasciata sia a livello periferico, sia a livello del sistema nervoso
centrale. Il suo rilascio è correlato alla modulazione di varie funzioni. Quali sono
queste funzioni?

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Funzioni acetilcolina
-La regolazione della peristalsi intestinale.
I recettori del sistema nervoso enterico, che è quello che media la motilità e la
secrezione a livello del sistema gastrointestinale, attraverso il rilascio di acetilcolina a
livello della muscolatura liscia dell'intestino inducono effetti di contrazione della
muscolatura circolare e della muscolatura longitudinale che stanno alla base dei
movimenti peristaltici. I movimenti peristaltici sono movimenti propulsivi che
garantiscono il passaggio del contenuto alimentare dalla bocca all'esofago,
dall'esofago allo stomaco, dallo stomaco all'intestino. I residui del contenuto
alimentare non opportunamente digeriti e assorbiti vengono poi allontanati, convertiti
in feci ed espulsi tramite il riflesso della defecazione.
-Ipersecrezione ghiandolare.
Altra azione modulata dai neuroni colinergici. Attraverso le afferenze sia simpatiche
che parasimpatiche l'acetilcolina viene rilasciata a livello delle ghiandole salivari e
induce un incremento della salivazione. Questo ovviamente avviene sotto opportuni
stimoli, se si vede il cibo o se si sente il profumo di un alimento viene l'acquolina in
bocca. Perché avviene questo? Perché percepisco uno stimolo, si attiva un percorso
detto circuito neuronale che ha come effettore le ghiandole salivari. Queste ghiandole
salivari grazie al rilascio dell'acetilcolina da parte di questa via, come ultimo segnale
incrementano la produzione della saliva.
-Vasodilatazione.
Quando si parlerà del sistema cardiovascolare ci si renderà conto che uno dei
meccanismi che il corpo utilizza per modulare i valori della pressione arteriosa è la
regolazione del calibro di alcuni vasi, in particolare delle arteriole. Aumentando il
calibro vasale si ha una riduzione della pressione arteriosa, andando invece a
vasocostringere l’arteriola sia un incremento della pressione arteriosa. In caso di
ipertensione il corpo agisce rilasciando da parte del sistema nervoso parasimpatico
l’acetilcolina, che induce vasodilatazione, così cerca di ripristinare i corretti valori della
pressione arteriosa.
L’acetilcolina è il neurotrasmettitore utilizzato a livello della giunzione
neuromuscolare, quindi è quel neurotrasmettitore rilasciato da tutti i motoneuroni
che vanno ad innervare i muscoli scheletrici presenti all’interno del corpo. Sta quindi
alla base del movimento di qualsiasi parte del corpo, alla base dell’attivazione
generale scheletrica.
A livello del sistema nervoso centrale i neuroni colinergici sono in grado di modulare
funzioni come la memoria, l’apprendimento e sono anche responsabili della
regolazione dei cicli sonno-veglia.
L’acetilcolina infatti fa parte di quei sistemi che permettono la transizione dallo stato di
coscienza o di veglia allo stato di incoscienza o di sonno. Fa parte del cosiddetto
sistema reticolare attivante, alti livelli di acetilcolina sono correlati con lo stato di

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veglia, quando questi livelli si abbassano si passa dallo stato di veglia allo stato di
sonno.

Recettori dell’acetilcolina
Come fa l’acetilcolina ad esplicare tutte queste funzioni di cui si è parlato fino ad ora?
Le esplica grazie a specifici recettori.
Nel caso dell’acetilcolina i recettori appartengono a due differenti famiglie:
recettori ionotropici, detti anche nicotinici e recettori di natura metabotropica, detti
anche muscarinici. Nicotina e muscarina sono due agonisti specifici per la diversa
tipologia recettoriale.
I recettori nicotinici sono recettori canali ligando-dipendenti, quindi il legame con
l’acetilcolina induce l’apertura di questo canale. I canali ionici sono selettivi per una
determinata specie ionica, nel caso specifico sono selettivi per ioni sodio (Na) e
potassio (K). L’apertura di questi canali determina un flusso di cariche positive verso
il citosol, quindi eventi depolarizzanti ovvero eccitatori. Esistono varie tipologie di
recettori nicotinici, sono unità pentameriche, composti da cinque subunità differenti.
Esistono vari sottotipi di queste 5 subunità, e il riarrangiamento di queste diverse
subunità molto spesso risulta tessuto specifico.
La subunità principalmente presente a livello del sistema nervoso centrale risulta la
subunità α7 (alfa 7), a livello muscolare è composto oltre che dalla subunità alfa, che
è quella che lega l’acetilcolina, anche dalla subunits β, γ e δ. (Beta, Gamma, Delta)

NICOTINICI MUSCARINICI

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Di ogni recettore, sia esso nicotinico sia esso muscarinico, ne esistono varie tipologie.
Lo stesso neurotrasmettitore può esplicare azioni differenti attraverso il legame a
recettori nicotinici o a recettori muscarinici, e all’interno di questa stessa tipologia
recettoriale ne esistono vari sottotipi che possono differire ad esempio nella cinetica
di apertura, e quindi mediare risposte più o meno rapide.
I recettori muscarinici sono recettori a 7 eliche transmembrana accoppiate a
proteina G. Di questa proteina G ne esistono vari tipi, sulla base della tipologia
attivano pathway specifici.
Nel caso dei recettori muscarinici sono per lo più pathway che regolano l’attivazione o
l’inibizione del pathway dell'adenilato ciclasi. Vengono classificati in cinque diversi
sottotipi: M1, M2, M3, M4, M5. Alcuni di questi sono di natura eccitatoria, altri mediano
un’azione di natura inibitoria.
Questi recettori sono metabotropici, quindi c’è un sito di legame extracellulare e poi
questo attiva un pathway a livello citoplasmatico, un pathway molecolare.

I neuroni che rilasciano acetilcolina li troviamo a livello del sistema nervoso periferico
e a livello del sistema nervoso autonomo. Quest’ultimo è composto da due
componenti, una componente simpatica e una parasimpatica.
La componente simpatica e quella parasimpatica sono composte da un neurone che
origina all’interno del sistema nervoso centrale, quindi si intende encefalo e midollo
spinale. In particolar modo originano dal tronco encefalico o dalle varie porzioni del
midollo spinale.
Il primo neurone, neurone pregangliare, origina dal sistema nervoso e prende
contatto con un secondo neurone, chiamato postgangliare. I gangli sono i corpi
cellulari dei neuroni.

SNA -> sistema nervoso autonomo

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Cosa fanno questi neuroni? Proiettano i loro assoni ai vari organi bersaglio (cuore,
muscolo liscio, ghiandola surrenale). In questo modo modulano la loro attività
attivandola, incrementandola o inibendola.
Il sistema nervoso autonomo presenta la componente simpatica e la componente
parasimpatica.
Nel sistema nervoso simpatico i neuroni pregangliari sono localizzati nei vari tratti del
midollo spinale, prendono contatto con il neurone postgangliare. Questi gangli si
trovano vicino al midollo spinale. I neuroni postgangliari proiettano i loro assoni su tutti
i vari organi.

Dal punto di vista strutturale il sistema nervoso parasimpatico origina a livello del
tronco encefalico, o del mesencefalo, o del bulbo o dai tratti terminali sacrali del
midollo spinale. Entrano in contatto sempre con il neurone postgangliare, i cui corpi
cellulari questa volta sono raggruppati in prossimità dell’organo bersaglio, e poi
modula l’attività dei vari organi.

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La componente simpatica media azioni attivanti che sono coinvolte in tutte quelle
risposte che vengono attuate in caso di allerta.
Il parasimpatico invece interviene quando si è in una condizione di relax.
Come fanno a mediare risposte differenti? Questo avviene perché secernono
neurotrasmettitori differenti, sia il simpatico che il parasimpatico a livello pregangliare
rilasciano acetilcolina.
Quello che differenzia le risposte è quello che rilascia il neurone postgangliare, nel
caso del parasimpatico è l’acetilcolina, mentre nel caso del simpatico è la
noradrenalina. L’acetilcolina a livello periferico viene secreta a livello pregangliare
nel sistema nervoso autonomo sia simpatico che parasimpatico, e a livello del neurone
postgangliare del sistema nervoso parasimpatico.
Ricapitolando -> Il primo neurone origina livello del sistema nervoso centrale, il
secondo neurone invece origina dei gangli localizzati in prossimità del sistema
nervoso centrale del midollo spinale come nel caso del simpatico o più a ridosso dei
vari organi bersaglio.
Il sistema nervoso simpatico origina dai vari tratti del midollo spinale; mentre il sistema
nervoso parasimpatico origina dal tronco encefalico, o dal bulbo o dal mesencefalo o
dalla porzione sacrale del midollo spinale. Il neurone pregangliare rilascia acetilcolina
sia nel simpatico che nel parasimpatico; il neurone postgangliare nel simpatico rilascia
noradrenalina e il parasimpatico svolge le sue azioni rilasciando acetilcolina.
Nei vari organi ci saranno recettori nicotinici o muscarinici, e sulla base della tipologia
di recettore esplica una determinata azione.
Per esempio a livello del cuore si vedrà come il sistema nervoso parasimpatico induce
una diminuzione della frequenza cardiaca.
A livello del sistema nervoso centrale l’acetilcolina fa parte di quelli che vengono
definiti sistemi modulatori diffusi. Che caratteristiche hanno questi sistemi modulatori
diffusi? Sono dei sistemi formati da un ristretto numero di neuroni, che hanno il loro
corpo cellulare localizzato in un punto ben preciso dell’encefalo e sono anche in grado
di proiettare questi assoni in maniera diffusa in diverse regioni encefaliche o in regioni

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del sistema nervoso, perché alcuni proiettano i loro assoni anche verso il midollo
spinale.
Che caratteristiche hanno questi neuromodulatori diffusi? Proiettando verso diverse
porzioni del sistema nervoso modulano diverse abilità, diverse funzioni.

Sistema colinergico
Nel caso specifico del sistema colinergico questi neuroni dove sono localizzati? I corpi
cellulari sono localizzati in raggruppamenti, nel sistema nervoso centrale prende il
nome di nuclei, nel sistema nervoso periferico prende il nome di gangli. I nuclei sono
quindi gruppi di corpi cellulari di neuroni, in questo caso colinergici. Dove li troviamo?
Li troviamo a livello del tronco encefalico, dove è presente il gruppo del complesso
ponto-mesencefalo-tegmentale. Questo complesso va a irradiare diverse porzioni.
Alcuni scendono verso il midollo spinale; altri entrano in contatto con altri nuclei, i
cosiddetti nuclei settali.
Di questi ultimi fanno parte il nucleo mediale settale, il nucleo basale di meynert, che
vanno a proiettare gli assoni. Quello di meynert in maniera diffusa a livello della
corteccia, si vedrà in seguito come ogni regione corticale è deputata allo svolgimento
e all’elaborazione di determinati tipi di informazioni. Si vedrà in seguito come il lobo
frontale, piuttosto che il lobo parietale, piuttosto che il lobo occipitale regola differenti
funzioni. Il fatto di poter modulare in maniera diffusa tutte queste regioni spiega il
perché delle regolazioni mediate dal sistema colinergico. Quest’ultimo seppur
costituito da un piccolo gruppo di neuroni ben localizzato modula tutte quelle funzioni
di cui si è parlato prima. Il nucleo mediale settale invece attraverso la via del fornice
raggiunge un importante struttura, deputata ai processi di memoria e apprendimento,
che è l’ippocampo.

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Questa è la via (della fornice) che va incontro a degenerazione nella malattia
dell'Alzheimer, sono i primi neuroni ad andare incontro a degenerazione.
Uno dei primi sintomi che caratterizza questa malattia infatti è proprio la perdita della
memoria, che inizialmente riguarda solo l’acquisizione di nuove informazioni.
L’ippocampo è deputato alla formazione della memoria dichiarativa, episodica e
semantica.
Se viene a mancare la funzionalità di questa struttura il soggetto, da quel momento
in poi, non è più in grado di acquisire nuove informazioni e di memorizzarle. Nella
malattia dell’Alzheimer questa degenerazione si estende anche a livello corticale,
quindi la perdita di memoria riguarda anche fatti antecedenti. Il soggetto affetto dalla
malattia inizia a dimenticare anche il volto dei familiari.
Il sistema colinergico oltre a mediare la trasmissione sinaptica, è stato visto essere
alla base anche di processi di neuroprotezione e modulazione del trofismo
neuronale, ovvero della sopravvivenza neuronale.
È stato visto essere in grado di indurre plasticità sinaptica, quindi un rimodellamento
di queste connessioni che si verifica per tutta la vita di un individuo.
Determina anche la crescita del neurite, la sopravvivenza neuronale perché modula i
livelli dei fattori neurotrofici come FGF-2.
Tramite questi processi va a modulare l’attenzione, l’apprendimento, la memoria. È
stato visto che andando a modulare il sistema colinergico si vedono delle migliorie in
alterazioni funzionali neuronali, che possono essere sia di origine patologica come nel
caso dell’Alzheimer, o dovute al semplice invecchiamento.

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Neurite
Cosa è il neurite?
I neuroni inizialmente sono cellule sferiche, durante il processo di differenziamento
iniziano a produrre dei prolungamenti. Questi poi daranno vita ai dendriti e all’assone.
Inizialmente quando sono in una forma indifferenziata non si distingue la parte
dendritica da quella assonica.
Questi prolungamenti vengono definiti neuriti, c’è un neurite principale che poi si
svilupperà in assone, ci sono poi altri prolungamenti più corti che genereranno la
porzione dendritica.

Recettori colinergici-> studio fatto dalla professoressa sul

sistema colinergico nel 2008

Si è dimostrato tramite l’utilizzo di un agonista selettivo dei recettori colinergici, in

questo caso la nicotina.
Cosa sono gli agonisti? Sono molecole che legandosi ai recettori inducono la stessa
risposta che indurrebbe il legame dell’acetilcolina. Tramite l’agonista quindi si stimola
come se avessi acetilcolina. Durante il trattamento con nicotina è stato visto che
questa andava a regolare il processo di neurogenesi a livello della zona
subventricolare del cervello di ratto.
Cosa è la neurogenesi?
A livello del cervello del ratto, ma anche dell’uomo esistono due regioni in cui per tutta
la vita c’è un piccolo gruppo di cellule staminali. Queste sono in grado di differenziarsi,
sotto opportuni stimoli, in nuovi neuroni. La neurogenesi consiste proprio in questo,

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formare nuovi neuroni da cellule indifferenziate. Queste due regioni sono la zona
subventricolare e la zona subgranulare del giro dentato dell’ippocampo.
Durante il trattamento con nicotina, sostanza che va a stimolare il sistema colinergico,
a livello della zona subventricolare induceva un incremento di un importante fattore
neurotrofico.
Questo fattore è l’FGF-2. Sono state viste sia metodiche che vanno ad analizzare
l’espressione dell’RNA messaggero, quindi un incremento dell’espressione genica di
questo fattore neurotrofico; ma anche metodiche come la western blot che vanno a
valutare la proteina, quindi il prodotto finale di questa espressione genica.
Cosa va a produrre questo incremento di questo fattore neurotrofico, come mai si
produce questo fattore neurotrofico? Si è visto che la regione subventricolare è una
regione in cui sono presenti dei precursori neuronali che sono stati marcati con un
analogo di base, la bromodeossiuridina.
Si inietta questo analogo di base e verrà incorporato solo da quelle cellule che vanno
incontro a proliferazione, le cellule staminali poiché i neuroni non proliferano. È stato
visto che a livello del cervello di un ratto adulto il numero di precursori era un certo
numero x, con l'invecchiamento poiché diminuiscono i processi di neurogenesi questo
numero di precursori diminuisce. Il trattamento con nicotina va a ripristinare tale
numero. Quindi la stimolazione del sistema colinergico, andando ad incrementare i
livelli del fattore neurotrofico FGF-2 sembra essere coinvolto nel recupero del numero
di precursori presenti a livello nella zona subventricolare.

Il fattore di crescita dei fibroblasti-2 indotto dalla nicotina ripristina il declino correlato all'età
della proliferazione delle cellule precursori nella zona subventricolare del cervello di ratto.

Effetto del trattamento acuto intermittente con nicotina sulla proliferazione delle cellule
precursori nella SVZ del ventricolo laterale.

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È stato visto poi che questo processo di incremento dei fattori neurotrofici è stato
osservato anche a livello dell'ippocampo, a livello corticale.
Questo cosa ha fatto capire? Si è capito che il sistema colinergico viene coinvolto in
quei sistemi di neuroprotezione, modulazione dei fattori neurotrofici che stanno alla
base della sopravvivenza e del trofismo neuronale.
Il trofismo è stato valutato anche tramite il coinvolgimento dei recettori muscarinici. In
questo caso è stata utilizzata l’oxotremorina, che è un agonista selettivo dei recettori
muscarinici, i quali sono recettori metabotropici.
Queste sono colture neuronali, vi sono neuroni indifferenziati messi in coltura in un
opportuno mezzo di differenziamento.

Effetti indotti da Oxotremorine-M (Oxo) sulla crescita dei neuriti dei neuroni
dell'ippocampo in coltura.

Cosa fanno? Dopo un certo periodo di tempo iniziano a produrre questi prolungamenti
detti neuriti. Si è visto che a parità di epoche di differenziamento il neurone, che era
stato fatto crescere in presenza di oxotremorina e quindi in cui è stato stimolato il
sistema colinergico, aveva un neurite più lungo.

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Questo ha dimostrato che il sistema colinergico è coinvolto nel trofismo dei neuroni,
questo è fondamentale nella facilitazione dei processi di rimodellamento delle sinapsi
che si verificano nell’arco della vita.

Questi nuclei di differenziamento possono produrre nuove cellule nervose durante

tutto l'arco della vita?
Si, ma tale processo di neurogenesi poi decrementa con l’età. Risulta essere massimo
durante l’infanzia, si stabilizza durante l'adolescenza e decrementa nell'età adulta.

Domanda sulla nicotina

La nicotina crea un fenomeno di dipendenza perché va a stimolare dei circuiti della
motivazione. La dose di nicotina aumenta sempre di più e stimola degli riarrangiamenti
disfunzionali, da una parte la nicotina va a stimolare questi recettori ma a bassissime
dosi.
Questo vale anche per l’alcol, se ne assumo troppo va a provocare una serie di
disfunzionalità associate.

Nelle malattie neurodegenerative si ha un'associazione con un'elevata presenza di

processi infiammatori e di specie reattive dell’ossigeno. Questo causa lo stress
ossidativo e crea un ambiente tossico che induce la morte dei neuroni, la
neurodegenerazione.
Il sistema colinergico è in grado di modulare anche questi due processi, poiché va a
diminuire le citochine che promuovono questi processi infiammatori come
l’interleuchina 1 e l’interleuchina 6.
Promuovono l’attivazione di meccanismi di difesa, incrementano una proteina
chiamata superossido dismutasi.
Questa è coinvolta nella riduzione di queste specie residue dell’ossigeno, che
vengono prodotti in maniera fisiologica dall'organismo tramite i processi metabolici che
ogni cellula svolge. Ma quando diventano eccessivi creano un microambiente che
risulta essere tossico e non funzionale per la sopravvivenza neuronale, quindi i
neuroni vanno incontro a morte. Infatti nelle malattie neurodegenerative si applica una
terapia combinata che da una parte mira a ripristinare in qualche modo il deficit
strutturale che la caratterizza, e dall'altra parte mira a ripristinare l'ambiente in cui
questi neuroni continuano a funzionare. Quelli che continuano a funzionare sono i
neuroni che sopravvivono a questo ambiente tossico.
Catecolamine
Le catecolamine sono neurotrasmettitori che originano a partire dall'amminoacido
TIROSINA, tramite opportuni enzimi vengono convertiti in dopamina. I neuroni
dopaminergici avranno questi due enzimi che inducono una idrossilazione e una
successiva decarbossilazione della tirosina, così producono dopamina.

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Quest'ultima viene immagazzinata in vescicole, arriva il potenziale d'azione e viene
secreta dopamina.
Altri neuroni oltre ad avere questi due enzimi ne hanno un altro, quindi non si fermano
alla produzione di dopamina ma questa viene poi convertita in noradrenalina. La
noradrenalina è un trasmettitore e fa parte delle catecolamine. Altri neuroni dalla
noradrenalina ricavano l'adrenalina, questi sono i neuroni adrenergici.

Catecolamine

Dopamina
La dopamina è un neurotrasmettitore, avrà quindi specifici recettori che percepiscono
tale segnale. Questi recettori sono solo di natura metabotropica, quindi recettori a
sette eliche transmembrana accoppiati a proteina G.
Esistono due sottoclassi:
-D1 è correlato con l'attivazione del pathway dell’adenilato ciclasi.
-D2 è correlato con l’inibizione
La dopamina legandosi a D1 attiva un determinato pathway molecolare, legandosi al
recettore D2 ne attiva un altro.

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È in grado di modulare azioni differenti su bersagli differenti, sulla base del recettore
che posseggono.
Anche la dopamina fa parte di questi sistemi neuro modulatori diffusi di cui si è parlato
circa l’acetilcolina. I corpi cellulari localizzati in un punto ben preciso e in questo caso
sono due i nuclei importanti, uno è quello della substantia nigra, l’altro è quello
dell'area ventrale tegmentale.
Dove proiettano i loro assoni questi neuroni? Questi neuroni della Substantia nigra
(SN) proiettano i lori assoni a livello del
corpo striato e quindi sono convolti nella
modulazione di quello che è lo start motorio
(lo vedremo in maniera più approfondita
quando parleremo del sistema motorio). Gli
altri neuroni che originano dall’Area
tegmentale ventrale (VTA), questi neuroni
proiettano i lori assoni in due regioni
particolari, una è il nucleus accumbes e
l’altra è la corteccia pre-frontale.
Attraverso l’attivazione di specifici circuiti il
rilascio di dopamina a livello del nucleus
accumbes piuttosto che a livello della
corteccia pre frontale è associata con il

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senso di piacere e gratificazione che proviamo e ci motiva a svolgere determinate
azioni, infatti la dopamina è chiamato il neurotrasmettitore della felicità.
Come fa ad indurre questo stato di gratificazione?
Ogni qual volta noi ci poniamo di raggiungere un obiettivo siamo stimolati a mettere in
atto un determinato comportamento, questa motivazione nasce dal fatto che i neuroni
dell’area ventrale tegmentale secernono e rilasciano dopamina a livello del nucleus
accumbes questo ci motiva a svolgere quella determinata azione. Quindi quel senso
di gratificazione e di gioia che percepiamo ogni volta che raggiungiamo un obiettivo
che ci siamo prefissati deriva dal fatto che viene rilasciata dai neuroni dell’area
ventrale tegmentale dopamina a livello della corteccia pre frontale. Questo rilascio di
dopamina in questa porzione dell encefalo funge da rinforzo nei confronti di rilascio di
ulteriore dopamina a livello del nucleus accumbes che quindi ci motiva ancora di più
a svolgere
quell’azione che ci
ha dato piacere.
Su questo circuito
della gratificazione-
piacere-motivazione
di fatto intervengono
vari stimoli come:
musica, amore,
sesso e il cibo.
Quando noi
mangiamo
generalmente
succede che a livello ipotalamico ci sono determinati circuiti neuronali che quando
siamo in situazione di digiuno ci fanno sentire il senso di fame e quindi ci inducono a
mangiare qualcosa, quando invece stiamo mangiando viene attivato un altro circuito
che ci induce il senso di sazietà. In realtà quelle molecole che vengono prodotte dal
tessuto adiposo, dal pancreas e dallo stomaco che modulano il senso di fame e
sazietà a livello ipotalamico reagiscono anche nella modulazione del rilascio della
dopamina da parte dei neuroni dell’area ventrale tegmentale. Quindi quei cibi ricchi in
carboidrati e grassi vanno a stimolare il rilascio di dopamina e facendo ciò ci motivano
ad assumere quel determinato cibo anche quando abbiamo già assunto l’energia
necessaria per poter svolgere le nostre funzioni fisiologiche. Tra questi modulatori
troviamo per esempio la leptina, un ormone prodotto dalle cellule del tessuto adiposo,
che viene prodotto quando stiamo mangiando un cibo ricco di grassi che verranno
immagazzinati nel tessuto adiposo e in seguito a questo immagazzinamento il tessuto
adiposo manda un segnale nel nostro cervello per dire che abbiamo abbastanza
energia e quindi la leptina agendo a livello del nucleo arcuato a livello ipotalamico ci
induce questo senso di sazietà che ci fa smettere di mangiare. Funzionano così anche

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altre molecole come l’insulina nel caso in cui assumiamo cibi ricchi di carboidrati.
Invece la grelina al contrario è un ormone secreto da alcune cellule presenti a livello
delle ghiandole gastriche che in situazioni di digiuno viene secreto e a livello
ipotalamico ci va ad attivare il circuito del senso della fame e ci “incoraggia” a
mangiare. Al livello della VTA induce il rilascio di dopamina che mi induce a mangiare
un determinato alimento.
Su questo sistema agiscono anche una serie di droghe esogene che possono in
qualche modo la sua modulazione, tra queste troviamo:
 Nicotina
 Eroina
 Morfina
 Cocaina
Cosa fanno?
Agiscono su determinati recettori localizzati o al livello dell’area ventrale tegmentale
come nel caso della nicotina che inducono i neuroni a produrre dopamina inducendoci
ad assumere questa determinata droga. Il rilascio di dopamina al livello della corteccia
frontale ci induce quel senso di
gratificazione quando ci fumiamo una
sigaretta e questo ci induce a fumarne
sempre di più perché avviene in
concomitanza sia quando assumiamo
nicotina o altri tipi di droghe si crea a
causa dell’assunzione sempre
maggiore di queste sostanze dovute
da questo senso di motivazione
indotto al rilascio di dopamina che i
recettori vanno in contro ad un
fenomeno di desensitizzazione cioè
aumentano il valore soglia per cui
risultano attivati e per cui rilasciano
dopamina, quindi l’abuso di queste
sostanze ci porta all’assuefazione.
Oltre ad agire al livello della VTA
alcune droghe come la anfetamina, la cocaina e l’eroina agiscono direttamente a
livello del nucleo accumbens inibendo il reuptake della dopamina quindi succede che
la dopamina viene rilasciata nella sua quantità normale solo che invece di essere
ricaptata e interrompere questo segnale permane per un tempo più prolungato,
prolungando questo senso di motivazione e piacere che è associato al consumo di
queste droghe. Normalmente questo loop, questo rilascio di dopamina è sotto
controllo inibitorio di neuroni GABAergici che originano al livello del nucleo accumbes
e poi finiscono al livello della VTA. Alcune droghe agiscono proprio su questa

23
componente inibitoria e abolendo questa inibizione di fatto incentivano la produzione
di dopamina e ci incentivano ad un maggior consumo

SISTEMA NORADRENERGICO
La noradrenalina era l’altro neurotrasmettitore che faceva parte della classe delle
catecolammine e come esplica la sua funzione? Attraverso il legame a recettore di
natura metabotropica, quindi 7 eliche transmembrana accoppiata a proteina G. Ne
esistono vari sottotipi che vanno a mediare l’attivazione di pattui specifici e vanno a
mediare risposte come la contrazione della muscolatura liscia, inibiscono il rilascio del
neurotrasmettitore stesso quindi avendo un’azione modulatoria.
Al livello del sistema
nervoso centrale il
sistema
noradrenergico fa
parte di quei sistemi
modulatori diffusi
che hanno i corpi
cellulari questa
volta localizzati al
livello del locus
coeruleus.
Successivamente
diramano i loro
assoni in maniera
diffusa, alcuni
scendono al livello
del midollo spinale
e sono responsabili della modulazione della percezione dolorifica. Mentre gli altri che
prendono varie porzioni della corteccia di fatto incrementano la reattività generale del
nostro cervello, quindi andando a modulare sensazioni come l’umore, l’apprendimento
e in generale creano una situazione di benessere generalizzato e di attivazione
generale di questi circuiti che prende il nome di arousal.

SISTEMA SEROTONINERGICO
La serotonina è un altro tipo di neurotrasmettitore sintetizzata a partire dal triptofano
e una volta rilasciata esplica la sua azione attraverso specifici recettori localizzati al
livello post sinaptico. Una volta svolta la sua funzione viene ricaptato tramite specifici
trasportatori localizzati al livello dell’elemento pre sinaptico.
Quali sono i ricettori della serotonina?

24
Sono per lo più recettori
di natura metabotropica
che attivano specifici
pattui mediati o dall’
AMPciclico o
dall’inositolo fosfato.
Tra questi c’è il sottotipo
5HT-3 che invece è
l’unico dei recettori della
serotonina di natura
ionotropica però la
maggior parte sono
metabotropici quindi
proteine a 7 eliche
transmembrana
accoppiate a proteine G.
Al livello periferico la
serotonina per esempio va a modulare la contrazione della muscolatura vasale e
quindi regola i valori di pressione arteriosa e il processo di coagulazione a livello
piastrinico.
Al livello del
sistema nervoso
centrale la
serotonina è
localizzata al
livello dei nuclei
del rafe magno,
questi nuclei
prendono varie
porzioni del
tronco
encefalico, quelli
più caudali sono
anch’essi
correlati nella modulazione del dolore mentre quelli più rostrali si connettono alla
corteccia pre frontale, al nucleo caudato e putamen quindi siamo al livello dei gangli
della base, altri arriano al talamo e altri al cervelletto e fungono da regolatori dei vari
centri di respirazione, di cardiovascolare che ci sono al livello bulbare, di
termoregolazione ipotalamo dipendente e sono coinvolti nella regolazione del dolore.
Un’alterazione di questo sistema è stato visto che è alla base di alcune patologie di
natura neuropsichiatriche come la depressione, infatti è stato visto che la depressione

25
è causata da livelli estremante bassi di questo neurotrasmettitore oltre che livelli bassi
di fattori anche di alcuni fattori neurotropici.
La serotonina può anche essere stimolata dall’assunzione di determinati alimenti
come ad esempio il cioccolato che contiene una sostanza che stimola la produzione
di serotonina da parte di questi neuroni e quindi ci stimola un innalzamento dell’umore

SISTEMA ISTAMINERGICO
L’istamina è un altro neurotrasmettitore spesso associata ai fenomeni di allergia perché
al livello periferico è prodotta dai mastociti che sono cellule del sistema immunitario, che
in seguito al riconoscimento di un antigene, attuano una risposta che consiste nella
secrezione di elevati livelli di istamina che vanno a modulare la secrezione gastrica, il
calibro dei vasi inducendo una vasodilatazione abbassando la pressione arteriosa,
inducono bronco costrizione andando a limitare il flusso di ossigeno che arriva nel
sangue e che rifornisce le cellule
e poi a livello della pelle dove
induce sensazioni di prurito.
L’istamina però è anche un
neurotrasmettitore che agisce al
livello del SNC attraverso dei
recettori di natura
metabotropica. Fa parte di quei
sistemi neuromodulatori diffusi
in cui i nuclei sono localizzati al
livello dei nuclei
tuberomammilari e poi
proiettano al livello dello Striato,
differenti porzioni della
corteccia, nel cervelletto, verso
il midollo spinale e quindi sono correlati con la regolazione dei cicli sonno-veglia,
diminuzione della sensazione di fame e di sete e risposte di soppressione dolorifica

GLICINA
Un altro neurotrasmettitore è la glicina, ed esplica la sua funzione attraverso recettori
di natura ionotropica. Questi recettori sono specifici per lo ione cloro, si aprono, il cloro
entra ed induce una iperpolarizzazione inducendo una risposta di natura inibitoria.
Inoltre va a modulare il rilascio di alcuni neurotrasmettitori

SISTEMA GABAERGICO

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Un altro neurotrasmettitore di natura inibitoria è l’acido y-aminobutirrico detto anche
GABA, che si lega a specifici recettori che sono di due tipi:
 Ionotropici: sono i canali ligando
dipendenti, sono unità pentameriche
selettive per lo ione cloro essendo
inibitorio e ne esistono di varie sotto
classi. Quando si lega il GABA si crea
una corrente di iperpolarizzazione che
media un effetto inibitorio a livello post
sinaptico. Questi recettori per il GABA
sono molto caratteristici perché oltre a
presentare il sito di legame per il suo
ligando d’elezione presentano diversi
siti per altre sostanze che in qualche
modo possono andare a modulare lo
stesso effetto indotto dal GABA e tra
questi troviamo per esempio l’alcool o le
benzodiazepine che hanno un effetto
sedativo

 Metabotropici: sono detti GABAb e

sono di due tipi, il gruppo R1 e il
gruppo R2 che formano di fatto dei
complessi dimerici sia al livello pre
sinaptico che al livello post
sinaptico. Al livello post sinaptico
essendo un neurotrasmettitore
inibitorio va a modulare attraverso
determinate proteine G la
conduttanza dello ione potassio K,
incrementandolo e ovviamente se
esce più ione potassio l’elemento
post sinaptico va incontro a
fenomeni di iperpolarizzazione e
quindi viene inibito. Al livello pre
sinaptico sono coinvolti per lo più
nella modulazione dei canali per il
calcio andando a regolare il rilascio del neurotrasmettitore

GLUTAMMATO
Mentre il GABA rappresenta il principale neurotrasmettitore ad azione inibitoria del
SNC mentre la glicina la troviamo principalmente nel SNP, il glutammato
rappresenta il principale neurotrasmettitore ad azione eccitatoria. Bisogna

27
immaginare questi circuiti composti da stimoli attivanti glutammato dipendenti e stimoli
inibenti GABA dipendenti. Il corretto equilibrio clinico tra questi stimoli permette il
corretto funzionamento di tutti i circuiti e quindi di tutte le abilità che abbiamo

Il glutammato presenta diverse classi

recettoriali alcuni sono ionotropici altri metabotropici. Tra i recettori ionotropici esistono
i recettori Non-NMDA di cui fanno parte i recettori AMPA e recettori di tipo NMDA
Recettori AMPA: sono recettori ionici selettivi per i cationi quindi il sodio entra in
seguito all’apertura dei canali e induce una depolarizzazione. Hanno una bassa
affinità per il glutammato però sono in grado di indurre risposte depolarizzanti molto
rapide.
Recettori NMDA: hanno bisogno da una parte il legame con il glutammato e dall’altra
parte un evento di
depolarizzazione questo perché
sono canali selettivi per il calcio
quindi la loro apertura determina
un flusso di calcio all’interno
dell’elemento post sinaptico. Per
poter entrare il calcio oltre ad il
legame con il glutammato deve
essere spiazzato lo ione
magnesio che ostruisce il
passaggio e per poterlo fare
deve essere indotto al livello di
questo elemento post sinaptico
una depolarizzazione che
allontana lo ione magnesio e
permette allo ione calcio il

28
passaggio. Questo recettore è importante perché questa entrata del calcio è alla base
di tutti quei meccanismi di plasticità sinaptica che sono presenti al livello del nostro
SNC. Tuttavia un eccesivo ingresso di calcio può portare all’attivazione di fosfolipasi
calcio dipendenti che porta alla formazione di radicali liberi provocando un micro
ambiente tossico dove il neurone non può vivere, un esempio sono gli attacchi
epilettici alla cui base c’è questo processo.
I recettori metabotropici del glutammato sono divisi in tre gruppi
 Gruppo 1
 Gruppo 2
 Gruppo 3
Ognuno di questi presenta diversi
sotto gruppi e questi mediano
l’attivazione di specifici pattui che
vanno a modulare sempre risposte
di natura eccitatoria

NEUROTRASMETTITORI A BASE PURINICA

Ne fa parte per esempio l’ATP che presenta due tipi di recettore uno di tipo ionotropico
che prende il nome di P2X e altri metabotropici che prendono il nome di P2Y. Oltre ad
essere rilasciato sotto forma di ATP e legarsi in questi specifici recettori, può anche,
una volta che viene rilasciato nella fessura sinaptica, trasformato in prima AMP e poi
in Adenosina. L’adenosina a sua volta esplica diverse azioni legandosi a specifici
recettori di natura metabotropica di cui fanno parte il gruppo A1,A2,A3. Quindi l’ATP
esplica l’azione o legandosi direttamente al recettore P2X o P2Y oppure viene
convertita in adenosina che agisce su altri recettori.

NEUROPEPTIDI

29
Oltre a rilasciare neurotrasmettitori i neuroni possono rilasciare un altro tipo di
molecola segnale ovvero i
neuropeptidi
Cosa differisce? Sono sintetizzati al
livello del soma che attraverso un
sistema di vescicole vengono portati
in direzione del terminale assonale in
modo che tale che appena arriva il
potenziale di azione vengono
rilasciati in associazione ad altri
neurotrasmettitori. Un esempio è la
sostanza P rilasciata al livello del
midollo spinale da parte dei neuroni
nocicettivi che sono coinvolti nei meccanismi che inducono una iperalgesia ovvero un
abbassamento della soglia di attivazione dei nocicettori che provoca un incremento
nella percezione dello stimolo dolorifico scatenato da un processo di infiammazione
dovuto ad una lesione come ad esempio un semplice taglio.
E questo che cos'è dovuto? A questi meccanismi che si verificano proprio a livello de
i nocicettori, mediato da alcuni tipi di neuropeptidi, per cui per esempio la sostanza P
. Altri neuropeptidi sono le encefaline di cui fanno parte l'endorfina, altri peptidi sono
gli ormoni per esempio prodotti a livello dell'ipotalamo, a livello della porzione poster
iore dell'ipofisi, come per esempio la vasopressina, l'ossitocina. La vasopressina ved
remo che è coinvolta per esempio nella regolazione del bilancio idrico, va ad agire a
livello del rene, una particolare porzione del nefrone in cui aumenta il numero dei ca
nali per l'acqua, per il trasporto dell'acqua. Il risultato cos'è? Un maggiore
riassorbimento a livello renale di acqua e quindi la produzione di un'urina più
concentrata, quindi diminuzione della diuresi. Quando viene rilasciata dall'ipotalamo?
Quando siamo in condizioni di un ridotto volume ematico o siamo in condizioni di un
incremento dell'osmolarità del sangue e quindi abbiamo bisogno di trattenere più
acqua. Noi non siamo in grado di produrre acqua, gli unici due modi per incrementare
il contenuto di acqua del nostro corpo è introducendo dei liquidi dall'esterno oppure in
attesa di introdurre dei liquidi dall'esterno è tamponare le perdite. La maggiore perdita
qual è? Quella che facciamo attraverso la produzione dell'urina e quindi la
vasopressina va ad agire a livello renale incrementando l'assorbimento e quindi
diminuendo la quantità di acqua che viene persa attraverso appunto la diuresi.
E poi le neurotrofine di cui alcune di queste ne abbiamo citate, FGF2, BPMF, sono
tutti fattori che vengono rilasciati, proteine, che svolgono un'azione trofica nei confronti
dei neuroni stessi e quindi dei circuiti che loro stessi formano.
Dopo questa carrellata di neurotrasmettitori abbiamo capito un pochettino il concetto
di neuromodulatore diffuso, abbiamo visto un po' per grandi vigne quali sono le azioni
modulate di vari tipi di neurotrasmettitori e in alcuni casi vi ho citato anche l'alterazione

30
di questi sistemi neurotrasmettitori cosa può provocare. Abbiamo parlato di sinapsi,
abbiamo detto che fondamentalmente queste sinapsi formano questi collegamenti che
poi creano questi circuiti alla base delle quali c’è tutto quello che noi sappiamo fare,
le nostre abilità sia cognitive, sia motorie, di qualsiasi natura, capacità di provare
emozioni, capacità di elaborare un pensiero, di prevedere un un evento futuro,
immagazzinare informazioni, tutto questo perché i neuroni si organizzano in specifici
circuiti deputati a modulare una determinata abilità.
Su che base si formano queste sinapsi? Come fanno a connettersi tra loro questi
neuroni ? Sulla base delle informazioni che noi possediamo all'interno del nostro DNA,
quindi noi in quanto esseri umani possediamo una certa informazione genica, sulla
base di questa informazione genica ciascuno di noi di fatto possiede le informazioni
che gli permetteranno di avere un sistema sensoriale che è in grado di percepire
stimoli luminosi, tattili, nocicettivi, proprioccettivi provenienti all'interno del nostro
corpo. Sulla base di questi stimoli poi posso immagazzinare determinate informazioni
e quindi ci sarà un circuito neuronale deputato all'apprendimento e alla conservazione
di queste informazioni. Queste informazioni a che servono? Servono per poter
svolgere determinate funzioni, ci servono per poter parlare e quindi ci saranno dei
circuiti che coinvolgeranno delle aree specifiche deputati alla produzione del
linguaggio, alla comprensione del linguaggio, altri circuiti deputati alla ideazione,
pianificazione di un atto motorio e questi circuiti li possediamo tutti allo stesso modo,
quindi per esempio nel caso dello stimolo visivo ci sarà un recettore localizzato a livello
della retina che percepisce questo stimolo. Da qui partirà una via nervosa formata da
una serie di neuroni che si susseguono l'uno sull'altro, percorrono determinate stazioni
e poi portano queste informazioni in un punto particolare della nostra corteccia quella
che viene chiamata corteccia visiva primaria in cui noi nel momento in cui arriva lo
stimolo sensoriale lì abbiamo la percezione cosciente di vedere una determinata cosa
poi queste subiranno ulteriori elaborazioni più approfondite quindi questo stimolo verrà
utilizzato per altre cose.

31
PLASTICITA SINAPTICA
Questi circuiti però che si formano
durante l'embriogenesi si
perfezionano poi durante
soprattutto l'infanzia e
l'adolescenza e di fatto subiscono
dei processi di rimodellamento
esperienza dipendente che durano
tutta la vita questi processi di
rimodellamento che possono
consistere in aggiunta o rimozione
di determinati contatti sinattici di
fatto sono quelli che rendono il
cervello di ciascuno di voi unico e
differente dal cervello di qualsiasi
altra persona presente sulla faccia
della terra perché sono
strettamente correlati con
l'esperienza che ciascuno di voi fa dal momento in cui nasce fino a quando muore. Il
sistema nervoso perfeziona quelle abilità che voi utilizzate di più, quindi il concetto è
questo più un circuito è stimolato significa che è più funzionale per lo svolgimento
della vostra vita e quindi viene preservato, si aggiungono nuove sinapsi che in qualche
modo lo consolidano e lo preservano, più un circuito viene non stimolato, significa che
non lo utilizzate, quella determinata abilità non è funzionale allo svolgimento
dell'attività che voi fate durante la vita quotidiana e quindi magari viene in qualche
modo eliminato per lasciare spazio a quello che effettivamente a voi serve. Questo
processo prende il nome di plasticità sinaptica e sulla base di questo processo si
basano anche alcune abilità cognitive superiori come appunto quella della memoria e
dell'apprendimento.
La plasticità sinaptica sta anche alla base del recupero di alcune alterazioni funzionali
che possono insorgere in seguito a dei traumi, in seguito a delle malattie
neurodegenerative o in seguito anche per esempio all'inutilizzo di una parte del nostro
corpo per un certo periodo di tempo. Quali sono questi processi? Questi processi
possono verificarsi e coinvolgere la funzionalità della sinapsi per un tempo limitato e

32
 quindi in quel caso si parlerà di
plasticità sinaptica a breve
termine oppure possono essere
dei rimodellamenti più solidi, più
duraturi e in quel caso si parlerà
di plasticità sinaptica a lungo
termine.
Tra meccanismi a breve termine
ci sono: la facilitazione
sinaptica, la depressione
sinaptica e il potenziamento
post-tetanico
Tra i meccanismi di plasticità
sinaptica a lungo termine invece
troviamo: il potenziamento a lungo termine e la depressione a lungo termine.
In cosa consistono? La facilitazione sinaptica è quel processo che si instaura quando
una sinapsi viene sollecitata, viene stimolata, quindi cominciano ad arrivare quei
potenziali d'azione ad alta frequenza a livello del terminale assonale. Questa cosa
produce? Ogni potenziale d'azione determina il rilascio di un certo pacchetto di
neurotrasmettitori, una certa quantità che è sempre uguale. Se ancora prima che
questo neurotrasmettitore sia stato ricaptato, il calcio sia stato riestruso a livello
extracellulare, arriva un secondo potenziale d'azione, questo provoca l'ingresso di
ulteriore calcio che si va a sommare a quello precedente e di conseguenza questo
provoca un maggior rilascio di neurotrasmettitore, questo cosa comporterà? Una
facilitazione nella trasmissione di questo messaggio a livello post sinaptico. Questo è
quello che si intende per facilitazione sinaptica, è un rimodellamento dell'attività di
quella sinapsi esperienza dipendente, perché l'esperienza di fatto attiva ripetutamente
quella sinapsi e quindi ne facilita la sua attivazione, il passaggio di questa
informazione dall'elemento presinaptico a quello postsinaptico. Se questo è ripetuto e
prolungato per un certo lasso di tempo eccessivamente lungo, cosa succede? Che a
lungo andare l'elemento presinaptico non fa in tempo a recuperare il
neurotrasmettitore quindi seppur continuando a essere stimolato non riesce di fatto
più ad secernere un ulteriore neurotrasmettitore, si va incontro a quello che viene detto
periodo di depressione sinaptica in cui la quantità di neurotrasmettitore non
corrisponde all'effettiva attivazione di quell'elemento sinaptico.
A questo segue poi una fase di potenziamento post-tetanico che è dovuta al
reclutamento di quelle vescicole che formavano il pool di riserva, che richiede più
tempo perché richiede che queste vescicole siano staccate dalla sinapsina, che
queste vescicole siano indirizzate a livello delle zone attive e poi possono essere
esocitate. Questi sono tutti esempi di modulazione sinaptica a breve termine che
coinvolgono di fatto che cosa? La funzionalità della sinapsi, ma non prevede

33
nessun riarrangiamento strutturale della sinapsi stessa. Cosa che invece avviene
in caso di plasticità sinaptica a lungo termine quando abbiamo un potenziamento a
lungo termine o una depressione a lungo termine.

Quando parliamo di potenziamento a lungo termine sappiamo che questo processo di

plasticità sinaptica è mediato da un neurotrasmettitore di natura eccitatoria. Il
principale neurotrasmettitore eccitatorio è quello che abbiamo detto che è il
glutammato quindi questo meccanismo è mediato da glutammato. Vediamo come
questo glutammato è coinvolto nella generazione di questo rimodellamento plastico a
lungo termine. Allora qui vi ho messo l' ippocampo, questo è l'ippocampo perché una
delle regioni in cui è stato visto verificarsi questo meccanismo di potenziamento a
lungo termine appunto è la regione ippocampale, in realtà oltre all'ippocampo ci sono
altre regioni nel nostro corpo dove si verifica però la prima da essere studiata è stata
questa e quindi vi descrivo questo, ma avviene esattamente allo stesso modo anche
per esempio a livello del cervelletto, di altre strutture del nostro sistema nervoso

centrale.
Cosa succede? Come fa il glutammato a generare questi processi plastici? Allora
arriva il potenziale d'azione, si rilascia una certa quantità di glutammato e il
glutammato normalmente cosa fa? Attiva i recettori AMPA, recettori ionotropici, entra
sodio, si ha la depolarizzazione dell'elemento post sinaptico e quindi questo facilita
l'insorgenza del potenziale d'azione. Poi viene recuperato grazie agli astrociti e quindi
il segnale si interrompe. Passa un po' di tempo, viene nuovamente riattivato, arriva un
altro potenziale d'azione e si ripete questo e questa è la semplice trasmissione
sinaptica glutammato-dipendente.

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Quando però questa sinapsi è iperstimolata e quindi arrivano a raffica una serie di
potenziali d'azione a livello dell'elemento presinaptico, cosa succede? Si attivano
questi recettori AMPA che inducono la depolarizzazione dell'elemento postsinaptico
ma si attivano anche i recettori di tipo NMDA e questi recettori NMDA per essere
attivati hanno bisogno della doppia apertura, ovvero la presenza di glutammato e la
presenza di un evento di depolarizzazione, mediato da chi? Dai recettori AMPA che
si sono aperti e hanno fatto entrare nel sodio. Questo cosa provoca? Un flusso di
calcio, i livelli di calcio che incrementano a livello dell'evento post sinaptico è lo stimolo
che genera questo meccanismo di potenziamento a lungo termine.
In cosa consiste? Consiste innanzitutto nella generazione di un messaggero che
diffondendo agisce in maniera retrograda sull'elemento presinaptico e induce ulteriore
rilascio di neurotrasmettitore, glutammato in questo caso. Uno di questi messaggeri
molecolari è stato identificato come l'ossido nitrico. Oltre ad agire sull'attività e quindi
potenziare il rilascio di glutammato, il glutammato agendo sempre su questi recettori
incrementa il calcio, il calcio si va a legare a specifiche proteine chinasi e indurre la
fosforilazione dei recettori AMPA, dei recettori ionotropici presenti, aumentando la loro
conduttanza, cioè rendendoli permeabili per più tempo, in modo tale da garantire
questo flusso di cariche positive a livello dell'elemento postsinattico.
Alcune di queste risposte calcio-mediate attivano delle vie di segnalazione che
arrivano direttamente al nucleo e provocano la produzione di altri recettori AMPA che
si vanno ad inserire, quindi incrementa la densità recettoriale a livello dell'elemento
post sinaptico. Questo è un altro segno caratteristico del potenziamento a lungo
termine, quindi da una parte il messaggero retrogrado che produce più rilascio di
glutammato, dall'altra parte si ha un incremento della densità recettoriale a livello post
sinaptico che rende l'elemento ancora più responsivo al glutammato. Questo è quello
che viene chiamato fase iniziale. Se perdura ancora questa stimolazione, addirittura
si avrà un riarrangiamento di fatto del citoscheletro di questo elemento post sinaptico
che genererà di fatto la produzione di nuovi bottoni sinaptici, cioè verranno creati ex
novo delle nuove sinapsi. In modo da fare che cosa? Siccome quello è un circuito,
una sinapsi che io utilizzo sempre, utilizzo frequentemente e quindi funzionale a quello
che mi serve fare, la devo preservare in qualche modo e come la preservo?
Aumentando il numero di connessioni in modo tale che anche se ne perde una per un
motivo X ho le altre che comunque mi garantiscono quella comunicazione funzionale
che si è preservata nel tempo.
Quindi, meccanismi di potenziamento a lungo termine sono mediati dal glutammato,
lo stimolo che induce l'inizio di questo meccanismo di potenziamento a lungo termine
è il calcio, l'ingresso di calcio e come entra il calcio, perché vengono attivati recettori
NMDA Questo calcio che cosa provoca? Produzione di un messaggero retrogrado
che vada a agire sul rilascio di glutammato, quindi funzionalità dell'elemento
presinaptico, incremento del numero delle unità recettoriali presenti a livello
dell'elemento postsinaptico e poi a lungo termine anche la produzione di nuove spine

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dendritiche che quindi vanno a contattattare, a fare sinapsi con l'elemento
presinaptico, andando a consolidare in questo modo quella determinata connessione
sinaptica. Perché? Perché utilizzandola significa che è più funzionale e quindi io lo
devo preservare perché mi serve per svolgere le normali funzioni che svolgo
quotidianamente. Al contrario invece, se quella sinapsi non è stimolata, significa che
non è funzionale a quello che svolgo quotidianamente e quindi cosa succede?
Interviene l'altro meccanismo, che è la depressione a lungo termine, sia la perdita
di questo contatto sinaptico.
Perché si perde? Perché non è funzionale, non serve, bisogna fare spazio, lo spazio
è limitato ovviamente, quindi bisogna fare spazio a quello che è funzionale. Chi è che
stabilisce cosa è funzionale e cosa non funzionale? La nostra esperienza.

Ovviamente
questi processi
di plasticità
sinaptica
subiscono un
deterioramento
con l'età e
risultano essere
massimi fino a 6
anni in cui si
hanno proprio
formazione di
nuovi contatti
sinaptici, si
mantiene durante l'adolescenza fino ai 18-20 anni e poi subisce un leggero detrimento
età dipendente
Allora facciamo un esempio concreto di cosa comporta il rimodellamento plastico al
livello delle nostre abilità. Come vedremo nelle prossime lezioni, noi possediamo dei
sistemi sensoriali, che sono in grado di farci percepire gli stimoli di diversa natura. Tra
questi sistemi sensoriali vi è il sistema somatosensoriale, che come vedremo è
deputato alla percezione di tipi di stimoli di natura tattile, termica, dolorifica, Questo
sistema si avvale, come tutti i sistemi sensoriali, di specifici recettori deputati a
riconoscimento di uno stimolo termico , di uno stimolo tattico, di uno stimolo dolorifico
o propriocettivo che proviene dall'interno del nostro corpo e poi attiva un'opportunità
via di segnalazione, quindi una serie di neuroni come dicevamo prima concatenati
attraverso sinapsi l'uno all'altro che portano questa informazione al livello della

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corteccia. in un particolare punto della corteccia, che si trova a livello del lobo
parietale, che prende il nome di corteccia somatosensoriale primaria.
Quindi tutti gli stimoli, tattili, dolorifici, termici e propriocettivi, arrivano in questo punto
della corteccia. A livello della corteccia quello che si ha di fatto che cos'è? Sulla base
del numero degli stimoli e della tipologia degli stimoli di fatto abbiamo una
rappresentazione topografica del nostro corpo che è l’omunculus. In questo caso
della percezione sensoriale quindi si
parla di omunculus sensitivus.
Come vedete però ciascuna area del
nostro corpo viene rappresentata non
tenendo conto delle effettive grandezza
di quell'area ma è proporzionale
rispetto a il numero di recettori che
quell'area possiede, maggiore il
numero di recettori maggiori sono le informazioni che riceve da quella determinata
porzione del nostro corpo e quindi di conseguenza viene “rappresentata” a livello della
corteccia somatosensoriale in maniera più estesa. Quali sono le regioni più sensibili?
Le mani, le labbra, il viso.

Quelle meno sensibili quali sono? Il tronco, gli arti inferiori. Questa rappresentazione
ovviamente può subire un rimodellamento sulla base delle informazioni che vengono
percepite, sulla base dei concetti di plasticità sinaptica di cui ho parlato fino a un attimo
fa. Facciamo questo esempio, focalizziamoci sulla mano, le informazioni provenienti
dalle cinque dita della mano. Ciascuna delle cinque dita della mano manda
informazioni in
una
determinata
porzione della
corteccia.

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Qua sono identificati con 1, 2, 3, 4 e 5 che non sono effettivamente aree corticali
differenti sono semplicemente per farvi capire che quest'area verde corrisponde alle
informazioni del primo dito, secondo, terzo, quarto e quinto, se io induco
un'iperstimolazione di queste aree, cosa succede a livello corticale? che si espandono
di fatto le aree deputate alla percezione delle informazioni provenienti dalle mani,
vedete che sono più grandi queste aree? E questo a cosa è dovuto? A meccanismi di
plasticità sinaptica, aumento delle connessioni e quindi cosa succede? Che si ha
un'area più estesa della corteccia deputata alla ricezione di quelle determinate
informazioni perché aumenta il numero delle informazioni provenienti da quella
determinata porzione del corpo. Nel caso dell'arto fantasma, cosa succede?
supponiamo qua di avere effettuato un'amputazione di uno di queste cinque dita, cosa
succede? Che gli stimoli provenienti da questo dito successivamente all'amputazione
vengono meno mentre aumentano quelle provenienti dal secondo e il quarto dito.
Cosa succede? Che col passare del tempo a causa di questi rimodellamenti plastici a
cui vanno incontro i
vari circuiti presenti a
livello neuronale, la
regione che prima era
occupata da questi
stimoli provenienti dal
terzo dito andrà
regredendo e verrà
invasa dalle regioni
limitrofe, per cui
siccome questi
processi in cui
praticamente le zone
limitrofe invadono la
zona che un tempo
era destinata, in
questo caso al terzo
dito. Cosa succede? Che in un periodo di tempo iniziale, prossimo diciamo
all'amputazione si può avvertire la percezione di avere dolore o comunque sensazione
percezione tattile proveniente dall'arto amputato in questo caso dal dito perché le
regioni del secondo e del quarto dito di fatto si vanno espandendo e vanno ad
occupare quei territori che di fatto per il nostro cervello erano il terzo dito quindi quando
io vado a stimolare una porzione del quarto dito o del secondo dito io ho la percezione
a livello della mia corteccia che però sia il terzo dito che non ho più. Questo è
semplicemente un esempio banale per spiegarvi di fatto questi processi di plasticità
sinaptica è esperienza dipendente. L'esperienza stimola determinati circuiti e quindi
ne favorisce il trofismo.

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APPRENDIMENTO E MEMORIA
Come vi dicevo questi meccanismi di plasticità sinaptica stanno alla base di alcune
abilità cognitive superiori che ne possediamo come quella dell'apprendimento e
della memoria.
Molto spesso questi
termini
apprendimento e
memoria vengono
utilizzati come
sinonimi, in realtà
non sono sinonimi
perché per
apprendimento si
intende
l'acquisizione di
nuove informazioni,
mentre per memoria
si intende la
ritenzione, la
conservazione di
queste informazioni che sono state apprese.
Da un punto di vista temporale, queste informazioni possono essere mantenute
all'interno dei nostri circuiti neuronali o per un breve periodo o per periodi più lunghi,
in alcuni casi anche per tutta la vita. Da questo punto di vista è possibile quindi
distinguere una memoria a breve termine e una memoria a lungo termine. Cosa
succede quindi? Attraverso i meccanismi di apprendimento le varie informazioni
attraverso i sistemi sensoriali vengono acquisite dal nostro sistema nervoso e poi
tramite opportuni procedimenti vanno a costituire quella che è definita memoria a
breve termine, vengono quindi mantenute all'interno dei nostri circuiti neuronali per
una certa tempistica piuttosto breve, che può andare da qualche minuto, qualche ora
fino a qualche mese.
Dopodiché attraverso un processo di consolidamento si ha il passaggio
dell'informazione a breve termine in informazione che permane per tempi più lunghi,
anche come vi dicevo in alcuni casi per tutta la vita. In quel caso si parla di memoria
a lungo termine. A volte questo meccanismo di conversione della memoria da breve
termine a lungo termine prevede una serie di ripetizioni, di reiterazioni di quel
determinato atto motorio piuttosto che di quella determinata informazione che
favorisce questo processo di consolidamento.

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In altri casi invece può capitare per un singolo stimolo bypassi questa formazione di
questa memoria a breve termine e si trasformi direttamente in memoria a lungo
termine quindi permanga all'interno dei nostri circuiti neuronali per un tempo indefinito.
Esiste inoltre anche una forma di memoria che non lascia traccia all'interno dei nostri
circuiti cerebrali ma che dura per qualche secondo, un secondo al massimo e che
viene chiamata memoria a
brevissimo termine, viene
chiamata anche memoria
operativa, che di fatto è quella che
ci consente di svolgere le azioni che
svolgiamo quotidianamente, il suo
compito è quello di attingere a dei
serbatori mnemonici temporanei che
hanno questa durata di qualche
secondo, per poter di fatto effettuare
un determinato compito. Questi
serbatori possono contenere
informazioni di tipo verbale oppure
di tipo visuospaziale. Per
intenderci, quando qualcuno vi detta un numero di telefono e voi lo dovete appuntare,
voi questa informazione del numero di telefono la trattenete in memoria tutto quel
secondo che vi serve per trascriverla, per svolgere questo compito, una volta svolto
questo compito questa traccia mnemonica è andata persa, questo è un esempio di
memoria operativa, ritenzione di informazioni che spesso vengono anche integrate tra
di loro per poter svolgere un compito. Oppure, informazione visuospaziale, quando
fate il giochino delle differenze, cosa succede? Guardate un'immagine, la tenete in
memoria il giusto tempo di confrontarla con l'altra immagine per poi dimenticarla.
Svolgete il compito di trovare in quel punto se ci sono differenze o meno. Oppure sono
delle informazioni che vi permettono di prendere una decisione per esempio quando
dovete attraversare la strada, guardate a destra il tempo di girare la testa e guardare
a sinistra e decidere se attraversare o meno già con le informazioni l'avete persa A
volte ci sono dei meccanismi che aiutano a mantenerla per qualche secondo in più
Qual è la sede della Working Memory o memoria operativa? Allora, la Working
Memory, oltre ad avere quei due serbatoi da cui attingere per recuperare queste
informazioni, ha poi una componente esecutiva che è rappresentata dal lobo frontale.

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Il lobo frontale è il principale regolatore del nostro comportamento e del nostro
pensiero.
Cosa fa?
Prende queste
informazioni da
queste
memorie
temporanee,
effettua una
specie di filtro
delle
informazioni
che lui ritiene
utili per poter o
svolgere un

comportamento o elaborare un pensiero, fare una previsione di quello che può

succedere in conseguenza a l'acquisizione di quelle informazioni o fare un confronto
tra due cose in quel preciso momento. Tra le funzioni quindi del labo frontale quali
sono? Ci sono quelle di permettere di risolvere un problema, valuta sulla base di
queste informazioni quali sono i pro e i contro di una determinata cosa e quindi ci
permette di trovare la soluzione a una determinata problematica. valuta i pro e i contro
e sulle basi di questi pro e i contro effettua una determinata decisione, mette in atto
un determinato comportamento piuttosto che un'altra, quindi un'altra funzione è quella
della decision making.
In questa facoltà di prendere le decisioni, è giusto dire che mentre il lobo frontale
rappresenta la parte razionale quando noi prendiamo una decisione c'è un'altra
componente che interviene in questo tipo di abilità che è il sistema limbico, il sistema
che come vedremo che di fatto ci permette di percepire le varie emozioni e quindi il
connotato emotivo che noi associamo ad un determinato comportamento, al risvolto
che ha l'attuazione di quel determinato comportamento può influenzare comunque le
decisioni che il lobo frontale prenderebbe in maniera più analitica, più razionale.
Ha una funzione fondamentale anche per quanto riguarda il richiamo a quelle
informazioni apprese (parliamo del lobo frontale), perché durante il richiamo cosa
avviene? Che tutto quello che fa parte di quel ricordo, di quel determinata
informazione che è stata immagazzinata, viene nuovamente interconnessa per
formare un ricordo unitario di un'esperienza magari di vita passata, vissuta
precedentemente. E questo richiamo può essere di natura intenzionale o non
intenzionale.

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Intenzionale: se coscientemente io cerco di richiamare alla mente per esempio, quello
che ho mangiato la sera prima. Allora il lobo frontale comincia tramite una serie di
collegamenti a ricreare la scena di quello che ho mangiato. Oppure può essere di
natura non intenzionale, magari una canzone, l'ascoltare una canzone ci riporta alla
mente, perché quella canzone era collegata a un determinato momento della nostra
vita, a rivivere un'esperienza passata, a richiamare nella nostra memoria
un'esperienza passata, perché queste informazioni sono collegate tra di loro e questo
processo di collegamento viene fatto proprio dal lobo frontale. Il lobo frontale quindi
cos'è? Quello che ci permette alla fine di distinguere, la porzione del nostro cervello
che di fatto ci caratterizza, che ci rende superiori rispetto alle altre specie viventi,
perché possiede proprio queste capacità che ci permettono di fare inferenze,
confronti, di prevedere qualcosa, di fare dei ragionamenti che le altre specie
ovviamente non sono in grado di compiere ed è la parte del cervello che noi abbiamo
più sviluppato infatti rispetto alle altre specie.
Un'altra funzione del lobo frontale è quella di produrre la fantasia. La fantasia non è
altro che mettere in connessione informazioni che noi abbiamo memorizzato
precedentemente in maniera intenzionale, ma che di fatto tra di loro non erano
collegate, una cosa fatta in un momento, un'informazione appresa in un altro
momento, attraverso un procedimento cosciente io le metto insieme e produco un
determinato evento immaginato. È un po' quello che succede anche nei sogni, solo
che nei sogni questo collegamento avviene in maniera inconscia appunto, mentre
durante lo sviluppo del pensiero fantastico io sono consapevole di fare quel
determinato collegamento tra questi eventi.
E poi, come vi dicevo, è anche sede dei meccanismi di attenzione, dove per
attenzione vedremo nelle lezioni successive che intendiamo quel processo di
selezione che vi permette di discriminare tra degli stimoli che ritengo salienti e degni
di essere utilizzati e analizzati in quel determinato momento, e degli stimoli che invece
ritengo meno salienti e quindi vengono analizzati successivamente. Costantemente
noi di fatto attraverso i nostri sistemi sensoriali veniamo bombardati da miliardi di
stimoli visivi, tattili, uditivi, di qualsiasi natura. Ovviamente non possono essere
analizzati tutti nello stesso momento e quindi c'è bisogno di una selezione e questa
selezione viene fatta dai nostri sistemi attentivi, ruolo fondamentale che viene svolto
anche dal lobo frontale

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Dal punto di vista invece qualitativo la memoria può essere distinta in memoria
dichiarativa e memoria non
dichiarativa dette anche
memoria esplicita e memoria
implicita.
La memoria dichiarativa riguarda
tutte quelle informazioni che
hanno a che fare con gli eventi
della nostra vita passata o con
fatti, con nozioni quindi che
abbiamo appreso nel corso della
nostra vita, qual è il Presidente
degli Stati Uniti, ecc ecc
Poi ci sono una serie di
informazioni che invece fanno
parte di quella che viene definita memoria non dichiarativa implicita. Queste
informazioni, che tipo di informazioni sono, riguardano dei meccanismi procedurali
come imparare a suonare lo strumento, imparare a guidare la macchina, andare in
bicicletta oppure possono prevedere l'acquisizione di risposte riflesse a un
determinato stimolo o risposte emotive come trovare paura nel vedere una
determinato animale, o qui per esempio nel caso del cane, il vedere il cibo induce un
meccanismo riflesso che è quello della salivazione, a cui si associa un meccanismo
che può essere appreso con l'apprendimento, ora vedremo, chiamato apprendimento
di natura associativa e quindi al suono della campanella si induce lo stesso
meccanismo riflesso.
MEMORIA DICHIARATIVA

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La memoria dichiarativa, si suddivide in una memoria semantica, che è una memoria
nozionistica di fatto, e una
memoria episodica, che
riguarda tutto il nostro vissuto.
Che caratteristiche ha?
 Il ricordo richiede
l'attenzione conscia
 dipende da capacità di
pensiero come l'inferenza, la
valutazione, il confronto per
poter essere memorizzate
queste informazioni di fatto è
necessario che il nostro
cervello mette in atto diciamo
tutte queste abilità cognitive
 i ricordi possono essere
portati anche verbalmente,
non c'è bisogno di dimostrare
in qualche modo con
un'azione quello che abbiamo
appreso, cosa che invece non si verifica con la memoria implicita in cui
di fatto i ricordi possono essere semplicemente, possiamo dimostrare
di saper suonare uno strumento non esponendolo verbalmente ma
semplicemente con l'azione in cui faccio vedere che prendendo la
chitarra riesco a produrre un determinato brano musicale, mentre se io
vi chiedo qual è la capitale dell'Italia, basta che voi me lo dite
verbalmente, non c'è bisogno che me la fate vedere fisicamente.
La memoria dichiarativa dove viene creata? La risposta a questa domanda deriva
dallo studio di un paziente, le cui iniziali sono H ed M, questo paziente soffriva di forti
crisi epilettiche a partire dall'età di 9 anni. Inizialmente queste crisi non erano
invalidanti, quindi il soggetto ha continuato a svolgere la sua vita normale fino a
quando queste crisi cominciarono a diventare sempre più invalidanti e non gli
permettevano più di svolgere le azioni che quotidianamente svolgeva, quindi sotto

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consiglio del medico che lo seguiva si sottopose ad un'operazione. In questa
operazione
cosa fece il
chirurgo?
Asportò una
parte del lobo
temporale, in
seguito a
questa
asportazione di
una porzione
del lobo
temporale di
cosa si reste
conto? Le crisi
epilettiche
erano
effettivamente cessate del tutto dal punto di vista cognitivo lui conservava
perfettamente i ricordi legati agli eventi della sua vita prima dell'intervento, era in grado
di apprendere nuove abilità motorie senza nessun problema quindi apprendere nuove
informazioni di natura motoria.
Di contro però mostrava un gravissimo deficit per ciò che concerne la memoria
dichiarativa aveva perso completamente la capacità di trattenere le nuove
informazioni che apprendeva, quindi vedeva una persona e l'indomani la rivedeva, per
lui era come se la vedesse per la prima volta, non si ricordava assolutamente di
qualsiasi episodio della sua vita, gli fosse capitato dal momento dell'intervento in poi
aveva un'amnesia si dice di tipo anterogrado, mentre non aveva nessun deficit per
quanto riguarda la memoria retrograda, antecedente in questo caso all'intervento.
Da qui cosa si capisce? Si capisce sicuramente, nell’asportare quella porzione del
lobo temporale, ci doveva essere una struttura responsabile della formazione di nuova
memoria. Questa struttura fu identificata
poi col passare del tempo e venne
identificata nel l’ippocampo.
Allora, l'ippocampo è una struttura
intanto sottocorticale, questa è una
sezione di cervello di ratto e questa qui,
questa porzione qui più scura, viola più
scura, rappresenta l'ippocampo. Sopra
l'ippocampo ci sta la corteccia, al di sotto
ci sta talamo e ipotalamo, che costituisce
il diencefalo. Nell'ippocampo possiamo

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distinguere varie strutture, c'è una struttura chiamata giro dentato (DG) e poi una
struttura definita corno di ammone (CA) che è caratterizzata da tre porzioni
funzionali che sono la CA1, la CA2 e la CA3.

la CA3 va all'interno del giro dentato, dove CA sta

proprio per corno di ammone.
Le informazioni che sono coinvolte poi nei
processi di formazione della memoria dichiarativa
arrivano all'ippocampo attraverso una serie di fibre
che prende il nome di via delle fibre perforanti.
Attraverso questa via delle fibre perforanti le
informazioni arrivano a livello del giro dentato nell'ippocampo, attraverso le fibre
muscoidi vengono trasferite a livello della CA3 e poi tramite le collaterali di Schaffer
a livello della CA1. In questo modo si crea un circuito che è responsabile di un
processo fondamentale per la creazione della memoria dichiarativa, che è il processo
della codifica delle informazioni che devono essere apprese, codifica e integrazione
delle informazioni apprese.
Quindi la memoria dichiarativa si forma nell'ippocampo, questo processo di
formazione della memoria dichiarativa è un processo multi tappa che prevede 4
differenti tappe che sono: la codifica, il consolidamento, la conservazione e il richiamo.
L'ippocampo svolge un
ruolo fondamentale per
quanto riguarda il primo
step in modo particolare
che è quello della codifica.
Cosa avviene durante
questa codifica? Avviene
che l'ippocampo riceve
queste informazioni
sensoriali dalle varie
cortecce sensoriali di
riferimento e le integra tra
di loro, formando quella
che è una traccia
mnemonica che viene
conservata per un certo
periodo di tempo. Si forma
quella che è la memoria a breve termine, memoria dichiarativa a breve termine.
Il passaggio da traccia mnemonica a memoria a lungo termine si ha nella fase di
consolidamento e cosa succede? Succede che questa informazione viene poi

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smistata in un'area più ampia, che è rappresentata ovviamente dalla corteccia
cerebrale.
Quando si ricorda un evento, di un'esperienza passata, cos'è che ci ricordiamo di
quell'evento? Tre caratteristiche fondamentali che sono: il cosa, il quando e il dove. È
stato visto che queste informazioni vengono processate e arrivano all'ippocampo
secondo vie ben distinte l'una dall'altra in modo particolare tutto ciò che ha a che fare
con il cosa dalle rispettive cortecce sensoriali arriva a delle zone limitrofe
all’ippocampo, e viene elaborato per primo dalla corteccia peririnale per poi passare
a livello della corteccia entorinale laterale.
Mentre tutte le informazioni che hanno a che fare con il dove vengono processate
dalla corteccia paraippocampale e dalla corteccia entorinale mediale. Tutte
queste informazioni poi convergono a livello del l’ippocampo, attraverso quelle fibre
perforanti di cui parlavamo prima. L'ippocampo cosa fa? Associa l'informazione in
relativa al cosa, l'informazione in relativa al dove che sono state processate da queste
due vie neuronali, con la terza componente fondamentale affinché si possa creare
questo evento, che è il quando la caratteristica temporale di quando si svolta questa
azione.
Tutti questi processi che portano alla formazione della memoria a breve termine
ovviamente ci stanno nella base degli arrangiamenti della funzionalità neuronale che
prevedono fenomeni classificati a breve termine, come abbiamo detto prima.
Affinché come dicevamo prima questa traccia mnemonica possa essere convertita da
memoria a breve termine a memoria in memoria a lungo termine è necessario passare
al secondo step ovvero
quello del
consolidamento.
Durante il consolidamento
questa traccia mnemonica
viene convertita in una
traccia mnemonica a lungo
termine che permane
quindi nel nostro bagaglio
neuronale per un tempo
indefinito che può variare
sulla base di una serie di
cose che vedremo la
prossima volta. Non
riguarda la ripetizione
motoria, ma più che altro l'attivazione di quei circuiti dove vengono mantenute e
conservate queste informazioni.

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