FISIOLOGIA DELLA CONDUZIONE NERVOSA

I neuroni sono cellule eccitabili, in grado di sviluppare impulsi

elettrici che si propagano da un neurone all’altro grazie a
connessioni sinaptiche e sono formati da un corpo cellulare o
soma dal quale si dipartono diversi prolungamenti detti dendriti,
e un unico assone che ramificandosi fornisce terminali assonici
che formano dei bottoni sinaptici che prendono contatto con altri
neuroni postsinaptici.

Supponendo che la cellula neuronale sia a riposo, il suo potenziale di membrana o potenziale di riposo ha un valore
di -70 mV. Se al neurone arrivano stimoli sinaptici il potenziale di membrana:
 Inizia ad aumentare (depolarizzazione) causando l’aumento della probabilità di apertura dei canali del Na+
voltaggio-dipendenti che fanno entrare Na+ secondo gradiente elettrochimico
 In conseguenza dell’entrata del Na+ il neurone si depolarizza ulteriormente tramite un feedback positivo che
all’aumentare del voltaggio associa un maggior numero di canali del Na+ aperti
 Il potenziale raggiunge il picco al +30 mV e non può più aumentare in quanto:
 Il potenziale di membrana si avvicina significativamente al potenziale di equilibri del Na+ (che è +60
mV)
 I canali del Na+ iniziano ad inattivarsi e rimangono momentaneamente refrattari ad ulteriori aperture
 Dopo il picco si aprono i canali del K+ che fanno uscire il K+ dalla cellula riportando il potenziale di
membrana a valori negativi (ripolarizzazione) e addirittura inferiori rispetto al potenziale di riposo
(iperpolarizzazione) perché tende ad avvicinarsi al potenziale di equilibrio del K+ (che è -80 mV)
 Dopo aver raggiunto il minimo di -80 mV i canali del K+ si inattivano il potenziale di membrana torna a -70
mV
Il potenziale d’azione è quindi un’onda di potenziale che dura 4-5 ms e ha ampiezza di 100 mV (da -70 mV a +30 mV).

Nei neuroni il potenziale d’azione si genera a livello del cono di emergenza (o monticolo assonico), in cui è massima
la densità dei canali del Na+ voltaggio-dipendenti: da qui il potenziale invade il soma (a volte si retropropaga
attraverso i dendriti) e si propaga nell’assone, in direzione dei bottoni pre-sinaptici (propagazione ortodromica).
Il meccanismo di propagazione varia a seconda che gli assoni siano mielinizzati o meno:
 Nel SNC la guaina mielinica è costituita dai processi degli oligodendrociti che avvolgono l’assone
 Nel SNP la guaina mielinica è costituita dalle cellule di Schwann, che lasciano zone libere, i nodi di Ranvier
La mielina isola l’assoplasma dal liquido extracellulare e riduce la dissipazione del potenziale elettrico.

Propagazione del potenziale di azione negli assoni amielinici

Il PDA si è appena generato in prossimità del monticolo assonico, quindi vi sarà un gradiente di potenziale per cui in
prossimità del monticolo assonico la membrana sarà depolarizzata con potenziale positivo (+30 mV), le zone
limitrofe saranno ancora a riposo (-70 mV): in virtù della ddp le cariche si muoveranno nell’assone secondo
gradiente, creando una corrente interna per cui il potenziale si muoverà verso le zone a riposo, tuttavia il PDA non è
in grado di percorrere lunghe distanze (si dissipa facilmente), quindi grazie ad un feedback positivo, è possibile la
rigenerazione del potenziale d’azione, ossia la genesi di una nuova onda di depolarizzazione, grazie all’apertura dei
canali Na+ e K+ voltaggio-dipendenti. Il potenziale non può propagarsi all’indietro grazie al meccanismo di
refrattarietà.

Propagazione del potenziale di azione negli assoni mielinici

Dal monticolo assonico, il PDA si propaga passivamente per un tratto più lungo, da un nodo di Ranvier al nodo
successivo (conduzione saltatoria), in cui sono concentrati i canali del Na+ e K+ voltaggio dipendenti che si apriranno
secondo un feedback positivo generando il nuovo potenziale e così via.

Il potenziale si propaga più rapidamente nella fibra mielinica e nelle fibre di grande calibro:
 Le fibre mieliniche conducono alla velocità di circa 100 m/s (i riflessi spinali impiegano 10 ms per propagarsi);
 Le fibre amieliniche conducono con una velocità minima pari a 0.5 m/s, per non sono coinvolte in circuiti nervosi
che sfruttano una risposta immediata (riflessi vitali nocicettivi), ma sono coinvolti nella sensibilità viscerale.
 SINAPSI

La sinapsi è una zona di contatto tra due neuroni responsabile della trasmissione del segnale elettrico.

Le sinapsi elettriche si trovano a livello della retina, cervelletto, midollo spinale, talamo, ippocampo, bulbo olfattivo.
Le membrane dei due neuroni, presinaptico e postsinaptico, sono in contatto tramite gap junctions che presentano
strutture di connessione aspecifiche e non regolate detti connessoni, costituiti a da 6 subunità dette connessine: la
vicinanza fra due connessoni, sulle rispettive membrane (3.5 nm), crea il canale che permette il passaggio
dell’impulso.
Quando il potenziale d’azione arriva al bottone presinaptico, tramite questi canali, gli ioni possono passare tra i due
neuroni, dal bottone presinaptico al neurone postsinaptico, per cui la depolarizzazione si propaga passivamente da
un neurone all’altro. Tali canali sono generalmente sempre aperti ma il pH o la [Ca2+] ne possono modulare
l’apertura.
Le sinapsi elettriche risultano essere molto veloci consentendo una propagazione istantanea del potenziale d’azione:
la velocità di trasmissione delle sinapsi chimiche è di circa 0.5 ms mentre nelle sinapsi elettriche è inferiore ai 0.2 ms.

Le sinapsi chimiche possono essere presenti a livello dei dendriti o del soma del neurone, che riceve in media 1000
bottoni sinaptici (nel nostro cervello vi sono circa 10 11 neuroni, ognuno dei quali forma circa un migliaio di sinapsi).
 Il bottone presinaptico presenta vescicole contenente il neurotrasmettitore che viene rilasciato nello spazio
sinaptico (20 nm) quando l’arrivo del PDA apre i canali Ca2+-dipendenti i quali promuovono la fusione delle
vescicole con la membrana e il rilascio del neurotrasmettitore, tramite l’attivazione di due proteine:
 Sinaptotagmina = promuove direttamente la funzione delle vescicole con la membrana
 CAM-chinasi = attiva la sinapsina che favorisce la fusione delle vescicole con la membrana
L’avvicinamento e la fusione delle vescicole alla membrana è mediata da proteine v-SNARE e t-SNARE.
Il bottone presinaptico possiede anche pompe di riassorbimento per il neurotrasmettitore che permettono
di diminuire la concentrazione del neurotrasmettitore nella fessura sinaptica tramite la sua ricaptazione.
 La membrana post-sinaptica presenta recettori ionotropi che permettono di convertire il segnale chimico in
segnale elettrico grazie all’apertura dei canali Na+ voltaggio-dipendenti che determinano depolarizzazione

Ad agire a questo livello, impedendo la trasmissione sinaptica, sono:

 La tossina botulinica = degrada la sinaptobrevina dei motoneuroni causando paralisi flaccida
 La tossina tetanica = degrada la sinaptobrevina dei neuroni inibitori causando paralisi spastica

Le sinapsi chimiche a differenza di quelle elettriche sono in grado di eccitare ma anche di inibire lo stimolo.
 Sommazione temporale = dopo una prima attivazione, prima della caduta del potenziale post-sinaptico, la
sinapsi viene attivata nuovamente con la conseguente sommazione del secondo segnale post-sinaptico al
primo: questa somma porta a superare la soglia di attivazione con la formazione del potenziale d’azione.
 Sommazione spaziale = se vengono attivate due o più sinapsi nella stessa finestra temporale, per esempio il
potenziale post-sinaptico generato della sinapsi A viene sommato al potenziale post-sinaptico generato dalla
sinapsi B (collocata spazialmente in un punto diverso) superando la soglia di attivazione
Le sinapsi non integrative sono sinapsi che in cui non avviene la sommazione temporale o spaziale in quanto il PDA
del bottone pre-sinaptico genera un potenziale post-sinaptico sempre sopra la soglia di attivazione, quindi non serve
la sommazione per la trasmissione del segnale (es. giunzione neuromuscolare)

Il potenziale di membrana post-sinaptico:

 Nelle sinapsi eccitatorie (es. sinapsi glutammatergica), la membrana post-sinaptica è depolarizzata dal Na+
 Nelle sinapsi inibitorie (es. sinapsi GABAergica), la membrana post-sinaptica viene iperpolarizzata dal Cl-
In realtà, il verso dello spostamento dello ione varia in base al potenziale in cui si trova la membrana post-sinaptica e
il potenziale di equilibrio dello ione: avremo un potenziale post-sinaptico di tipo inibitorio solo se ci si trova al di
sopra dell’equilibrio elettrochimico, mentre se ci trova al di sotto del potenziale di equilibrio del cloro (-60 mV), lo
ione uscirà, invece di entrare, generando una piccola depolarizzazione della membrana.
Nei circuiti nervosi le sinapsi solitamente si formano a livello del soma o dei dendriti ma possono formarsi anche a
livello degli assoni, dove servono per controllare la propagazione del potenziale di azione, in questo caso spesso
saranno sinapsi inibitorie. Inoltre l’effetto della sinapsi dipende anche dalla zona in cui essa si trova: più lontano dal
soma è la sinapsi più è lungo il percorso in cui il segnale si deve diffondere passivamente, perdendo ampiezza
durante lo spostamento verso il soma. Quindi l’impatto di una sinapsi è maggiore più essa sarà vicina al soma.

GIUNZIONE NEUROMUSCOLARE

Le sinapsi non integrative hanno potenziale post-sinaptico eccitatorio così elevato da superare sempre la soglia.
 le fibre rampicanti che dal nucleo olivare inferiore del cervelletto arrivano alle cellule del Purkinje
 la giunzione neuromuscolare, la sinapsi che si forma tra motoneurone e cellule muscolari.

Il motoneurone, che si trova nel corno anteriore del midollo spinale, emette le sue fibre tramite le radici anteriori
proiettandole sui muscoli bersaglio – si possono distinguere:
 alfa-motoneuroni = principali responsabili dell’innervazione delle fibre muscolari
 gamma-motoneuroni = modulano la contrazione tramite i fusi muscolari

L’assone del motoneurone si ramifica per innervare diverse cellule muscolari scheletriche formando più giunzioni
neuro-muscolari: ogni fibra muscolare riceve quindi una sola innervazione e quindi presenta una sola giunzione
neuro-muscolare, mentre ogni motoneurone può contattare più fibre muscolari in base alla precisione del
movimento controllato. Il motoneurone, insieme alla fibra muscolare da esso innervata, costituisce l’unità motoria:
 unità motorie piccole = il numero di fibre muscolari innervate è limitato = movimenti raffinati
 unità motorie grandi = centinaia di fibre muscolari innervate (muscoli posturali) = movimenti grossolani
Il fenomeno per cui riusciamo a controllare la contrazione di un muscolo richiamando le varie unità motorie viene
detto reclutamento.

Il ramo dell’assone mielinizzato che conduce il PDA prende contatto

con la cellula muscolare a livello di zone specializzate che presentano
numerose invaginazioni, dette pieghe post-giunzionali, all’interno
delle quali sono presenti canali del Na+ voltaggio-dipendenti
importanti per garantire la grande efficienza di trasmissione della
giunzione neuro-muscolare. Inoltre, nel sarcolemma post-sinaptico si
trovano recettori nicotinici attivati dall’acetilcolina (nAChR).
A coprire la giunzione neuromuscolare sono presenti cellule gliali
specializzate, dette cellule di Schwann perigiunzionali

L’arrivo di un PDA al bottone pre-sinaptico determina il rilascio di

acetilcolina che induce l’apertura dei canali nAChR e
depolarizzazione della cellula scheletrica: il potenziale così creato non
è sufficiente a raggiungere la soglia, ma permette l’apertura dei
canali per il Na+ sulle pieghe post-giunzionali che internalizzano Na+
amplificando il potenziale post-sinaptico e permettendo il
raggiungimento della soglia per condurre il PDA lungo la fibra muscolare attraverso i canali del Na+ e del K+.
Il recettore nicotinico per l’acetilcolina (nAChR) in realtà può essere attraversato anche dal K+, oltre che al Na+.

Miastenia Gravis = malattia autoimmune in cui il sistema immunitario colpisce i recettori nAChR diminuendone la
funzionalità, compromettendo l’efficienza di trasmissione della giunzione neuromuscolare, portando alla sviluppo di
astenia con progressiva perdita di controllo dei muscoli scheletrici e a lungo andare paralisi flaccida

L’elettromiografia (EMG) è una tecnica di misurazione non invasiva importante in clinica per verificare, ad esempio,
se la conduzione nervosa che coinvolge i motoneuroni è normale o compromessa. Può essere eseguita quando si
sospetta una compressione delle radici anteriori del midollo spinale perché questa può comportare un rallentamento
della conduzione a livello degli assoni dei motoneuroni. Per eseguirla vengono posti degli elettrodi sulla cute che
misurano le differenze di potenziale generate a livello cutaneo dalla contrazione delle fibre muscolari. Nel caso di un
movimento molto lieve, come la flessione delle dita, si osserverà un tracciato con picchi ben distinguibili
corrispondenti all’attivazione di singole unità motorie; viceversa, quando aumentiamo la forza della flessione, si
otterrà il reclutamento di più unità motorie i cui segnali si sovrappongono risultando in un tracciato molto più
complesso.

Grazie all’utilizzo di elettrodi è possibile eccitare la fibra muscolare scheletrica tramite elettrostimolazione del
muscolo: si va a stimolare la fibra o direttamente gli assoni dei motoneuroni che la innervano, tramite impulsi
nell’ordine dei Volt. In clinica questa metodica viene impiegata nella riabilitazione di individui paraplegici in cui è
necessario mantenere un certo trofismo della muscolatura.
RECETTORI E NEUROTRASMETTITORI

I recettori dei neurotrasmettitori si dividono in due gruppi:

 Recettori ionotropi, il recettore è un canale e il legame con il neurotrasmettitore causa un cambio
conformazionale che ne determina l’apertura per il passaggio degli ioni (es. recettori nicotinici)
 Recettori metabotropi, il recettore è una proteina di membrana associata ad una proteina G, la quale
tramite la generazione di una cascata di secondi messaggeri aprirà il canale per lo ione (es. recettori tirosin-
chinasici)

NEUROTRASMETTITORI
Eccitatori Inibitori
Glutammato GABA
Acetilcolina Glicina
Noradrenalina
Dopamina
Serotonina
Esistono anche i neurotrasmettitori purinici come l’ATP e l’ADP, usati in casi particolari, come la sensibilità gustativa.
Alcune molecole, come il NO, fungono da neurotrasmettitori non convenzionali liberati in funzione dell’attività
neuronale: il NO viene sintetizzato in seguito all’ingresso di Ca2+ nella membrana post-sinaptica e svolge un ruolo
importante nella plasticità sinaptica: la peculiarità del NO è la possibilità di retro-propagare nel bottone pre-sinaptico
andando a modulare la produzione del neurotrasmettitore dell’assone.

Il principio di Dale afferma che si possono trovare neuroni che utilizzano, a livello della sinapsi, prevalentemente un
tipo di neurotrasmettitore, detto neurotrasmettitore principale, ma co-rilasciano altri neurotrasmettitori o
neuromodulatori per la trasmissione sinaptica.

Oltre ai neurotrasmettitori, i neuroni possono liberare neuromodulatori, spesso in aggiunta al vero e proprio
neurotrasmettitore, in grado di agire in maniera più diffusa nel sistema nervoso, rispetto ai neurotrasmettitori.
 Endorfine = peptidi rilasciati dall’ipofisi, possono modulare l’attività delle vie dolorifiche del sistema nervoso
 Encefaline = rilasciate in condizioni di stress per ridurlo
I neuropeptidi invece necessitano di essere sintetizzati nel soma del neurone per poi essere trasportati al bottone col
trasporto assonale in vescicole chiamate Large Dense Core Vescicle (LDCV). Questo meccanismo è molto più lento.

Le sinapsi colinergiche sono presenti sia nel SNC che nel SNC e sfruttano l’acetilcolina, impacchettata in vescicole e
secreta nello spazio sinaptico, quindi recuperata tramite pompe di ricaptazione o degradata dalle acetilcolinesterasi.
Due recettori dell’acetilcolina (AChR) sono implicati nella risposta all’acetilcolina: i recettori nicotinici e i muscarinici.
 I recettori nicotinici (nAChR) sono recettori ionotropi distribuiti nel SNC e nel SNP nei gangli del SNA
(simpatico e parasimpatico) e nelle giunzioni neuromuscolari.
 Nel SNC l’acetilcolina può avere azione modulatoria, psicostimolante e nella plasticità sinaptica;
 Nel SNP l’acetilcolina attiva il SNA
La nicotina, agonista dell’acetilcolina, migliora l’attenzione e stimola la secrezione e l’attività dei visceri.
 I recettori muscarinici (mAChR), sono recettori metabotropi presenti in 5 sottotipi, tutti accoppiati a
proteine G, alcuni dei quali regolano l’attività della fosfolipasi C, altri dell’adenilato ciclasi. Sono
particolarmente diffusi nel SNC ma presenti anche nel SNP dove mediano gli effetti del sistema
parasimpatico.
I recettori muscarinici sono presenti nel cuore a livello del NSA, dove sono accoppiati a canali GIRK, che sono
canali per il K+ attivati da proteine G che permettono l’uscita del K+ dalla cellula del NSA cui segue
iperpolarizzazione che sfavorisce la genesi del PDA e di conseguenza abbassano la frequenza cardiaca.
Esistono vari farmaci in grado di agire sulle sinapsi colinergiche:
 Curaro: è un miorilassante iniettato localmente in piccole dosi durante le pratiche chirurgiche che ha come
effetto una paralisi flaccida inibendo il recettore nicotinico
 Nicotina e carbacolo: sono agonisti dell’acetilcolina per il recettore nicotinico;
 Procaina e clorpromazina: bloccano il recettore nicotinico;
 Fisostigmina: è un inibitore dell’acetilcolinesterasi che viene utilizzato nella miastenia grave, per aumentare
la permanenza dell’acetilcolina nello spazio sinaptico e migliorare l’efficienza della sinapsi.

La sinapsi glutammatergica è una tra le più rappresentate nel SNC e sfrutta il glutammato, sintetizzato a partire
dalla glutammina nel terminale presinaptico e poi immagazzinato in vescicole. Gli astrociti sono fondamentali per
evitare l’effetto citotossico del glutammato che non può accumularsi nello spazio sinaptico in quanto iper-
stimolerebbe il terminale post-sinaptico, quindi i trasportatori del glutammato presenti sugli astrociti ne permettono
il recupero e la restituzione al neurone presinaptico. L’intervento degli astrociti fa della glutammatergica una sinapsi
tripartita.
I recettori coinvolti nella risposta al glutammato comprendono:
 Recettori AMPA = inotropo = utilizzato nella trasmissione “standard” dell’impulso
 Recettori NMDA = inotropo = è molto complesso, è coinvolto nell’instaurazione di meccanismi di plasticità
sinaptica, è più lento del recettore AMPA e si attiva solo in concorrenza di diversi eventi:
 il legame a due molecole di glutammato;
 il legame a una molecola di glicina (co-rilasciata insieme al glutammato);
 la depolarizzazione della membrana post-sinaptica, che permette la rimozione di uno ione Mg 2+
associato al recettore, che in condizioni standard costituisce un blocco all’apertura del canale ionico
Farmaci anestetici come la ketamina bloccano il recettore NMDA e hanno effetto allucinogeno.
 Recettori del Kainato = ionotropo
 Recettori metabotropici (mGluR) = sono costituiti da proteine a 7 eliche transmembrana, concorrono alla
modulazione della trasmissione sinaptica e in particolare:
 mGluR2 = terminale pre-sinaptico = ha effetto inibitorio in quanto inibisce l’adenilato ciclasi
 mGluR1 e mGluR5 = terminale post-sinaptico = attivano le fosfolipasi C promuovendo la chiusura dei
canali del K+ e l’apertura dei canali del Ca2+ quindi hanno effetto eccitatorio
 mGluR3 = membrana dell’astrocita = ha effetto inibitorio in quanto inibisce l’adenilato ciclasi

Le sinapsi aminergiche sfruttano come neurotrasmettitori dopamina, noradrenalina, serotonina e istamina.

Le sinapsi serotoninergiche, che impiegano la serotonina, operano nel sistema limbico e mediano importanti
funzioni nel SNC, e sono responsabili ad esempio del mantenimento dell’attenzione, degli stimoli per l’alimentazione
e della regolazione dei ritmi circadiani.
I recettori coinvolti nella risposta alla serotonina comprendono 10 tipologie di recettori fra cui:
 5-idrossitriptamina (5-HT3) = ionotropo = molto diffuso nel SNC e bersaglio di diversi farmaci antiemetici,
ansiolitici e antipsicotici, oltre che di sostanze allucinogene come l’acido lisergico (LSD);
 I recettori metabotropici serotoninergici di tipo 1 = si trovano sul terminale pre-sinaptico e il loro legame
con la serotonina inibisce l’adenilato ciclasi, a cui segue inibizione del rilascio di serotonina nello spazio
sinaptico.
 I recettori metabotropici serotoninergici di tipo 2 = agiscono per attivazione della fosfolipasi C e sono
presenti sia nel SNC che nel SNP.

Le sinapsi GABAnergiche sono sinapsi inibitorie presenti nel SNC che sfruttano l’acido γ-amminobutirrico (GABA).
Presentano tre recettori principali, con struttura pentamerica, che rispondono al legame del GABA:
 GABA A = ionotropo = principale recettore inibitorio dei neuroni e delle cellule gliali del SNC
 GABA B = metabotropo = è un recettore modulatorio che:
 A livello pre-sinaptico = contrasta l’apertura dei canali del Ca2+ e il rilascio del neurotrasmettitore
 A livello post-sinaptico = inibisce l’adenilato ciclasi e provoca l’apertura dei canali del K+
 GABA C = ionotropo = di minor importanza
L’epilessia è causata da un’alterazione corticale dell’equilibrio tra inibizione GABA-mediata ed eccitazione.
Dal punto di vista farmacologico ci sono delle sostanze che agiscono a livello dei recettori del GABA, in particolare:
 Bicucullina: è un inibitore di queste sinapsi;
  Picrotossina: un altro inibitore, con azione convulsivante;
 Benzodiazepine: agiscono potenziando le sinapsi GABAnergiche e comprendono i sedativi e i miorilassanti;
 Barbiturici: agonisti delle sinapsi GABAnergiche con effetti ipnotici e antiepilettici.
Nei bambini in età evolutiva e negli anziani, gli agonisti del GABA, ad esempio le benzodiazepine, possono avere un
effetto eccitatorio (depolarizzante) in quanto perché il potenziale di equilibrio del Cl- è diverso; il Cl- infatti può
essere più concentrato rispetto all'individuo adulto e quindi causare un’azione eccitatoria che provoca effetti
collaterali.

Le sinapsi glicinergiche presentano recettori ionotropi pentamerici permeabili al Cl- e sono particolarmente presenti
nel midollo spinale e nel midollo allungato.

Le sinapsi dopaminergiche sfruttano come neurotrasmettitore la dopamina, che è una catecolamina.

I recettori per la dopamina sono coinvolti soprattutto nel controllo motorio e sono:
 D1R = metabotropo = regola i livelli di AMP ciclico
 D2R = metabotropo = regola i livelli di fosfolipasi C
Sono localizzati in modo ubiquitario:
 nella corteccia cerebrale, soprattutto area prefrontale e frontale;
 nel sistema limbico, dove danno il loro maggior contributo, in particolare i circuiti dopaminergici sono molto
importanti nei circuiti di ricompensa, o reward, ovvero quelli che ci danno la motivazione ad imparare;
 nei nuclei della base, in particolare nel nucleo striato, in corrispondenza delle terminazioni provenienti dalla
sostanza nera: un deficit di dopamina in questa zona è implicato nell’origine del morbo di Parkinson.
I farmaci più importanti sono:
 L-DOPA = agisce da precursore della dopamina ed è utilizzato contro il Parkinson
 Anfetamine
 Inibitori delle monoaminossidasi = si utilizzano per aumentare l’azione delle catecolamine (antidepressivi)

Le sinapsi noradrenergiche e adrenergiche presentano recettori metabotropi che sono localizzati nel SNC dove
hanno azione psicostimolante e nel SNA, dove sono coinvolti nelle reazioni di stress e rappresentano il mediatore del
sistema nervoso ortosimpatico.
 Alfa 1 = attivano la fosfolipasi C e possono ridurre l’apertura dei canali del K+ portando a depolarizzazione;
 Alfa 2 = agiscono inibendo l’adenilato ciclasi e attivando i canali del K+ con conseguente iperpolarizzazione;
 Beta 1 = aumentano i livelli di AMP ciclico
 Beta 2 = agiscono sulla protein-chinasi A generando rilassamento muscolare.
Vi sono sostanze che agiscono a livello delle sinapsi noradrenergiche, ad esempio:
 la L-DOPA, le anfetamine, la cocaina, agiscono come agonisti potenziando l’effetto della sinapsi
 le xantine (teina, caffeina) agiscono su queste sinapsi con azione psicostimolante.

Le sinapsi peptidergiche presentano particolari recettori a 7 eliche transmembrana associati a proteine G attivati da
neuropeptidi di piccole dimensioni che agiscono in concentrazioni talvolta nanomolari: i più importanti sono i peptidi
oppioidi che hanno una funzione di modulazione nel SNC e comprendono:
 Encefaline = sono coinvolte nelle reazioni di stress
 Endorfine = sono coinvolte nella regolazione delle vie dolorifiche
Oltre a questi neuropeptidi, ve ne sono altri fra cui la sostanza P, la somatostatina, l’ormone rilasciante la
tireotropina (TRH), l’ormone luteinizzante (LH), l'angiotensina II, la vasopressina, l’ossitocina.
I neuropeptidi sono sintetizzati nel soma del neurone e trasportati mediante trasporto assonico vescicolare a livello
del bottone pre-sinaptico, quindi il rifornimento di queste sinapsi è più lento e anche la risposta sinaptica sarà più
lenta, per cui hanno prevalentemente funzione modulatoria.
La localizzazione principale delle sinapsi e, quindi, dei neuroni che rilasciano peptidi oppioidi riguarda:
 Il corno posteriore del midollo spinale, dove c’è un gate della via dolorifica in cui agiscono le endorfine;
 La sostanzia grigia periacqueduttale del tronco encefalico, dove è presente un’importante via di controllo del
dolore: il centro di controllo del respiro e del vomito;
 L’ipotalamo, la corteccia cerebrale e il sistema limbico, in particolare il nucleo accumbens.
Il meccanismo di coattivazione recettoriale prevede che spesso nelle sinapsi chimiche la neurotrasmissione sia
mediata simultaneamente da diversi recettori, sia ionotropi che metabotropi, quindi ci sarà un co-rilascio di
neurotrasmettitori differenti, comunque mantenendo la diversità funzionale dei rispettivi tipi recettore.
Nella sinapsi glutammatergica i recettori ionotropi (più presenti) mediano una risposta più rapida, ma breve, mentre
i recettori metabotropi (meno presenti) hanno un’azione modulatoria (lenta) e danno una risposta più prolungata.
Nella sinapsi colinergica del SNC vari recettori possono contribuire alla risposta post-sinaptica:
 il recettore nicotinico (nAChR) è quello che produce la risposta più rapida (verde)
 il recettore muscarinico (mAChR) produce una risposta più lenta (blu)
 l’ormone stimolante il rilascio dell’ormone luteinizzante (LHRH) produce una risposta ancora più lenta e
ritardata rispetto ai due precedenti (rosso).
Risulta evidente che la trasmissione del segnale sia mediata da diversi recettori e diversi neurotrasmettitori.

CELLULE GLIALI

Le cellule gliali rappresentano un tipo cellulare molto importante del SNC, sono equivalenti in termini quantitativi
rispetto ai neuroni (~1011), partecipato alla risposta immunitaria del sistema nervoso e anche alla trasmissione,
come nel caso delle sinapsi glutammatergiche.
 Microglia = cellule piccole con corti e numerosi processi citoplasmatici, che hanno funzioni di sorveglianza
immunitaria (mobilità, fagocitosi e citotossicità) nel caso ci fosse un corpo estraneo o una piccola emorragia
del SNC, possono proliferare ed intervenire nella risposta immunitaria che forma una cicatrice detta gliosi;
 Macroglia = comprende numerosi tipi cellulari:
 Oligodendrociti = cellule gliali del SNC
 Astrociti = possono entrare a far parte della costituzione delle sinapsi nel caso della sinapsi tripartita:
isolano il bottone sinaptico e partecipino al re-uptake del neurotrasmettitore;
 Cellule ependimali = rivestono i ventricoli cerebrali e il canale centrale del midollo spinale
 Cellule di Schwann = cellule gliali del SNP

La barriera emato-encefalica è un’unità anatomo-funzionale realizzata dalle particolari caratteristiche delle cellule
endoteliali che compongono i capillari del SNC, le quali possiedono tight junctions che impediscono la libera
diffusione di soluti, anche di piccole dimensioni. Inoltre all’esterno i processi astrocitari degli astrociti formano un
rivestimento del capillare, e sono tra loro sigillati da zone di adesione molto strette. Il passaggio di sostanze
dall’interno del capillare all’esterno nel liquido cerebrospinale e viceversa è quindi mediato esclusivamente da
trasportatori che sono presenti sia sulla membrana delle cellule endoteliali, sia sui processi astrocitari.
Per esempio, i trasportatori GLUT di glucosio dal plasma al liquido cerebrospinale più rappresentati nella barriera
emato-encefalica sono GLUT-1 e GLUT-3, che trasportano glucosio in maniera insulino-indipendente
(contrariamente a quanto accade in altri tessuti, in cui il trasporto è insulino-dipendente). Il cervello ed in particolare
i neuroni sfruttano largamente il glucosio per il loro metabolismo, quindi è essenziale che il rifornimento avvenga
indipendentemente dalla concentrazione di insulina.

PLASTICITA’ SINAPTICA

La plasticità sinaptica è la capacità delle sinapsi di cambiare la propria efficienza di trasmissione in funzione della
storia della loro attività (siti di immagazzinamento della memoria), scuperta da Cajal, Donald Hebb e Kandel. La
perdita dei meccanismi di plasticità ha un impatto clinico molto importante, infatti è alla base dell’insorgenza
dell’Alzheimer.

Nell’uomo esistono diversi tipi di memoria:

 la memoria a breve termine che riguarda la capacità di ricordare eventi per breve tempo e poi dimenticarli,
 la memoria a lungo termine, che riguarda la capacità di ricordare eventi per lunghi periodi – distinta in:
 la memoria inconscia coincide con la memoria procedurale, ossia l’insieme di abilità che impariamo
con l’esercizio e ricordiamo anche dopo lunghi periodi in cui non le pratichiamo;
 la memoria conscia, rappresentata prevalentemente dalla memoria dichiarativa e si può distinguere
in:
 memoria episodica, quindi il ricordo di eventi o esperienze vissute,
 memoria semantica, che racchiude il ricordo dei concetti appresi.
  la memoria sensoriale, che riguarda i recettori periferici, ma è di minor interesse.

Le sinapsi, si è scoperto, rispondono esse stesse a meccanismi di plasticità short-term o long-term, e si ritiene,
anche se non è stato dimostrato, che questi meccanismi siano alla base dei due meccanismi di memoria.
 Breve termine (STP, short-term plasticity): modifiche della capacità di trasmissione della sinapsi che durano
pochi minuti o pochi secondi, passati i quali la sinapsi torna alla situazione iniziale;
 Lungo termine (LTP, long-term potentiation): modifiche della capacità di trasmissione della sinapsi che
perdurano molto più a lungo (ore, mesi o anni).
Ad ogni modo è una distinzione “artificiosa”, nel senso che la transizione tra plasticità a breve e a lungo termine non
è netta ma continua, di conseguenza è in realtà spesso difficile stabilire un confine chiaro tra le due forme. I
meccanismi che sottendono questi processi sono spesso intersecati quindi una plasticità a breve termine può
diventare una plasticità a lungo termine se subentrano processi di stabilizzazione.
Plasticità omosinaptica = si manifesta direttamente tra i due neuroni di interesse
Plasticità eterosinaptica = coinvolge anche sinapsi differenti che si formano con i due neuroni di interesse
Plasticità sinaptica a breve termine

Comprende tre tipi di attività: facilitazione, potenziamento, depressione.

La facilitazione è un meccanismo di memoria a breve termine che tende a migliorare la trasmissione dal neurone A
al neurone B, che sembra avvenire dal lato pre-sinaptico di una sinapsi, dove le vescicole contenenti il
neurotrasmettitore sono rilasciate, e la facilitazione sembra essere il risultato di un incremento della probabilità di
rilascio delle vescicole.
Si considerano quindi due neuroni (A e B), collegati da una sola sinapsi: potendo essere in grado di inviare una rapida
scarica di potenziali d’azione molto frequenti, i valori
e l’ampiezza dei potenziali post-sinaptici generati
comincerebbero ad aumentare: la sinapsi trasmette
sempre di più, fino a raggiungere un plateau che
corrisponde alla saturazione del processo, ossia
l’ampiezza massima raggiungibile dalla facilitazione.
Al termine di questa rapida scarica di potenziali
d’azione, nel neurone post-sinaptico i potenziali post-
sinaptici ritornano rapidamente al valore iniziale.
Durante lo stimolo, la sinapsi è diventata più
efficiente nel trasmettere i potenziali d’azione
(facilitazione), poi rapidamente è ritornata alle condizioni iniziali.
La facilitazione è determinata dalla concentrazione di Ca2+ nel bottone pre-sinaptico: qualora si abbiano potenziali
d’azione che si ripetono a lunghi intervalli, il Ca2+ ha sufficiente tempo per tornare ai livelli citoplasmatici basali tra
un potenziale e l’altro, ma se invece si avesse una frequenza di potenziale maggiore, il Ca2+ non avrebbe il tempo di
venire espulso dal citoplasma, e rimarrebbe una
concentrazione di Ca2+ citoplasmatica maggiore, che
viene ulteriormente amplificata dall’ingresso di altro
Ca2+, indotto dal successivo PDA: si creerebbe così
un accumulo di Ca2+, che favorisce un maggiore
rilascio di neurotrasmettitore. Terminata
l’eccitazione del bottone pre-sinaptico, si torna
velocemente ad un livello basale di Ca2+, e si ha un repentino blocco del rilascio di neurotrasmettitore.

Il potenziamento a breve termine (STP) è un processo simile alla facilitazione, tuttavia l’aumento del potenziale
post-sinaptico si instaura molto più lentamente, e ritorna più lentamente alla condizione basale, una volta terminata
la fase ad alta frequenza del potenziale pre-sinaptico. In questo caso si necessitano, dunque, un numero maggiore di
potenziali d’azione per l’aumento dell’ampiezza del potenziale post-sinaptico. L’ampiezza stessa si esaurisce poi più
lentamente, in un arco temporale anche di minuti, prima di raggiungere i livelli basali. È dunque un processo
mnemonico che perdura per più tempo.
La depressione a breve termine (STD) è un processo durante cui l’ampiezza dei potenziali post-sinaptici diminuisce,
e la sinapsi s’indebolisce. Si può vedere come un processo speculare al potenziamento.

Tutti questi processi sono regolati da meccanismi molecolari differenti, e possono avvenire in sinapsi diverse; non si
esclude, comunque, che una stessa sinapsi possa andare incontro a tutte e tre queste possibilità, secondo l’attività
dei due neuroni coinvolti. È il caso dell’ultimo grafico, in cui si vede il tracciato di una sequela di meccanismi
differenti che si compongono in un’unica sinapsi. Questo suggerisce la complessità della plasticità sinaptica, benché
si inizino a scoprire le sue varie sfaccettature e meccanismi molecolari.

Plasticità sinaptica a lungo termine

Il potenziamento a lungo termine (LTP) può essere associativo o non associativo, NMDA-dipendente o indipendente.
L’esperimento in cui venne scoperto fu effettuato stimolando tetanicamente dei circuiti dell’ippocampo.
Lo psicologo Donald Hebb aveva formulato un’ipotesi, che si è dimostrata in parte vera, secondo la quale due
neuroni collegati tra loro e sono attivi contestualmente rafforzano la loro connessione sinaptica: in altre parole si
afferma che le sinapsi siano rafforzate da attività correlata tra i neuroni pre- e post-sinaptico (potenziamento a lungo
termine).

La sinapsi glutammatergica va incontro a potenziamento grazie ai suoi recettori AMPA e soprattutto NMDA.
 AMPA = canali per il Na+ che depolarizza il neurone post-sinaptico (partecipano alla trasmissione sinaptica)
 NMDA = canali per il Ca2+ e per il Na+ che normalmente sono inattivi a causa del Mg2+ che li blocca
La depolarizzazione per lungo tempo del neurone post-sinaptico favorisce il rilascio del Mg2+ e l’attivazione dei
NMDA, per la quale sono necessarie anche due molecole di glutammato e la glicina, co-rilasciata dal neurone pre-
sinaptico.
Quando i canali NMDA si aprono la concentrazione del Ca2+ nel neurone post-sinaptico aumenta e:
 si lega alla calmodulina e attiva la CaM-chinasi 2, la PKA e la PKC che fosforilano i recettori AMPA della
membrana post-sinaptica, aumentandone la probabilità di apertura, per cui per una stessa quantità di
glutammato il potenziale post-sinaptico generato dagli AMPA sarà più alto;
 determina un aumento della sintesi proteica, cioè attiva la traslocazione di recettori AMPA sulla membrana
post-sinaptica che quindi aumenteranno la loro densità
 porta all’attivazione dell’adenilato ciclasi, che attiverà la CMP-ciclasi che attiva a sua volta una MAP-chinasi,
che attiva il CREB che promuove, tramite il CRE, la trascrizione genica:
 dei geni per AMPA,
 dei geni per la stabilizzazione della sinapsi potenziata
 dei geni promuovono il fenomeno della duplicazione sinaptica
Queste due modifiche, aumento della probabilità di apertura e aumento di densità, possono essere mantenute a
lungo termine però questi meccanismi non sono sufficienti per un potenziamento che duri mesi o anni. Più questa
connessione viene stabilizzata più si assiste a meccanismi cellulari di rafforzamento, come la neoformazione di
sinapsi.

Il PDA che si genera nel monticolo assonico si può retro-propagare anche nei dendriti, tramite da canali voltaggio-
dipendenti. Quando il neurone, che supponiamo essere post-sinaptico, è attivo, e cioè “spara” PDA, alcuni di questi
potenziali possono retro-propagare e depolarizzare i dendriti: in tal modo il neurone può “avvertire” i neuroni
circostanti che è eccitato. Con la retro-
propagazione si possono rinforzare le sinapsi
dalle quali lo stimolo era partito.

La duplicazione sinaptica è un processo che

inizia quando la sinapsi va incontro a
potenziamento, e serve per stabilizzarlo tramite una modifica morfologica:
1. Il bottone pre-sinaptico, come un terminale assonico, si duplica;
2. Dopo la duplicazione, il bottone si perfora;
 3. Infine si ha la formazione di due sinapsi al posto di una, che ha come conseguenza un ulteriore aumento
della trasmissione dei due neuroni.

Il fenomeno di Spike Timing Dependent Plasticity (STDP) si basa sul ritardo temporale tra due potenziali di azione
nel neurone pre- e post-sinaptico. Se il potenziale di azione post-sinaptico segue, come è logico aspettarsi, il
potenziale di azione pre-sinaptico (ciò avviene per più stimoli sequenziali) la sinapsi si potenzia. Tuttavia, se, per
motivi circuitali, il neurone post-sinaptico genera il potenziale di azione prima dell’altro neurone, e quindi non c’è un
rapporto di causa-effetto, la sinapsi si deprime. Per cui un mismatch temporale positivo porta al potenziamento della
sinapsi, un mismatch negativo porta alla sua depressione. Esiste un sistema analogo nel nostro organo uditivo, che
permette di discriminare la direzione di provenienza del suono.

Meccanismi simili a quelli appena descritti di plasticità nell’adulto, si possono riscontrare nello sviluppo embrionale
del sistema nervoso, nell’ambito della stabilizzazione dei circuiti del sistema nervoso centrale. Lo stesso meccanismo
ha anche a che fare con la necessità di input sensoriali per stabilizzare le sinapsi in periodi critici dell’età evolutiva.