OMIM 600882

Malattia di Charcot-Marie-Tooth
La malattia di Charcot-Marie-Tooth di tipo 2D è una patologia da difetti dei meccanismi di controllo della
traduzione, nello specifico una neuropatia che colpisce i motoneuroni. La CMD 2D appartiene alla classe delle
CMT di tipo assonale perché riguarda lo sviluppo dell’assone, mentre le altre di CMD si dicono demielinizzanti.

Quadro sintomatologico
La caratteristica clinica cardinale della malattia di Charcot-Marie-Tooth è la neuropatia periferica con decorso
progressivo (peggioramento continuo) che si manifesta con una riduzione dell’attività motoria e dell’attività
sensoriale, a causa di problematiche associate a motoneuroni e neuroni sensitivi.

I sintomi connessi alla malattia di Charcot-Marie-Tooth sono generalmente:

 Degenerazione e atrofia muscolare dei muscoli periferici (soprattutto degli arti inferiori e superiori);
 Accorciamento dei tendini: la muscolatura trofismo e non sorregge gli arti, che possono quindi
deformarsi;
 Deficit sensitivi causati dalla compressione dei nervi sensitivi, come perdita di equilibrio, assenza di
riflessi, sordità, insensibilità;
 Dolori osteoarticolari nella fase più avanzata.

La CMT di tipo 2D ha una frequenza di circa 1 su 1.000.000 e colpiscono entrambi i sessi anche se i maschi
sembrano presentare forme più gravi, ma esiste una notevole eterogeneità anche tra individui affetti dello stesso
sesso (manca una correlazione diretta tra mutazione e sintomi).
L’insieme delle varie forme di CMT hanno in media una frequenza di 1 su 2500.

Patogenesi
Fra le pathway molecolari responsabili della CMT rientra quella relativa al processo di amminoacilazione del
tRNA per alcuni amminoacidi (Gly-Tyr) a causa di problemi associati alla forma dell’amminoacil-tRNA
sintetasi ed errori nel caricamento dell’amminoacido sul tRNA.

Tramite studi genetici si è cercato di capire come l’amminoacilazione e i difetti del motoneurone siano associati.
Le mutazioni del gene codificante per l’amminoacil-tRNA sintetasi si localizzano in diversi punti del
gene, sia negli esoni codificanti per il sito catalitico, sia nelle regioni esterne ad esso, quindi nelle amminoacil-
tRNA mutate la catalisi non è sempre perturbata, dato che le mutazioni non riguardano solo il dominio catalitico,
quindi non è l’unico fattore che determina la CMT.
Topi mutanti per la Gly-tRNA sintetasi presentano una neuropatia simile alla CMT 2D, tuttavia,
abbassando l’attività catalitica del 50% tramite mutazioni riguardanti il sito catalitico, non si producono effetti
fenotipici. Per questo motivo si è giunti ad affermare che l’attività catalitica ridotta ricopre un ruolo
secondario nella genesi della malattia. In altre parole, il meccanismo di caricamento non sembra il motivo
principale dell’insorgenza della CMD.

Il meccanismo che determina primariamente la

malattia coinvolge il folding errato
dell’amminoalcil-tRNA sintetasi mutato e un
recettore di membrana per lo sviluppo e la
migrazione assonale, la neuropilina (NRP), che
lega vari fattori di crescita dell’endotelio vascolare,
in particolare il VEGF (Vascular Endothelial
Growth Factor).
I VEGF devono potersi legare alle
neuropiline in modo da far crescere il vaso per
avvicinarlo al nervo e portargli ossigeno, nutrienti e
fattori di crescita (per far sviluppare l’assone), però
le Gly-tRNA sintetasi mutate vengono espulse dalla
cellula, in quanto assumono un folding diverso che
espone nuove regioni all’interazioni con l’ambiente e, nello spazio extracellulare, le Gly-tRNA sintetasi legano le
neuropline, “spodestando” VEGF e interferendo così con lo sviluppo e con la sopravvivenza dei motoneuroni, che
non vengono più irrorati dal sangue.
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Terapia
Poiché il meccanismo molecolare alla base della patologia è stato scoperto recentemente, attualmente non esiste
nessuna cura efficace ma solo terapie riabilitative e chirurgiche nel caso di deformazioni ossee/tendinee.
La prospettiva è il trattamento con VEGF ricombinante perché sembra migliorare il deficit motorio nei
topi knockout per GARS (gene della Gly-tRNA Sintetasi), dopo aver selezionato il VEGF corretto da
somministrare per evitare l’eccessiva proliferazione cellulare, quindi i tumori. Si parla, dunque, di analoghi
selettivi di VEGF perché ne esistono di vario tipo ma vanno selezionati quelli che non determinano il nascere di
focolari tumorali.