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Fisiologia II, Lezione 7 – Il sistema di conduzione, pagina 1 18/10/2010

IL SISTEMA DI CONDUZIONE

Caratteristiche cellulari
Oggi consideriamo le caratteristiche del potenziale d'azione dei cardiomiociti che formano il
sistema di conduzione. Come sapete, sono quei cardiomiociti che forniscono l'impulso regolare per
attivare la contrazione del muscolo cardiaco. La forma del potenziale d'azione è, come vedremo,
notevolmente differente, o almeno in parte, in quanto questi potenziale d'azione che si possono
misurare nel sistema di conduzione sono dei potenziali d'azione più brevi rispetto al potenziale
d'azione del miocardio del lavoro. Inoltre, non presentano il plateau di cui abbiamo parlato.
Ma la caratteristica fondamentale che li distingue dal miocardio di lavoro è il potenziale di
membrana nella fase 4, e il suo andamento nel periodo 4, ovvero diastolico. E infatti, mentre nei
cardiomiociti di lavoro in fase 4 il potenziale di membrana è stabile a valori fortemente negativi, per
cui se non arriva un impulso elettrico che sposta questo potenziale oltre la soglia per attivare i canali
voltaggio-dipendenti del soglia non succede nulla, il potenziale rimane stabile.

Caratteristiche del sistema di conduzione

Vedete invece che nel sistema di conduzione abbiamo questa instabilità che prende nome di
depolarizzazione diastolica spontanea. Dopo la fase di ripolarizzazione, il potenziale di
membrana non si ferma, non rimane stabilmente a valori negativi, ma riprende a depolarizzarsi, per
cui una volta superata di nuovo la soglia, si innesca un altro potenziale d'azione, depolarizzazione
rapida, ripolarizzazione e così via. Queste cellule hanno tutte le caratteristiche di quello che si
chiama in fisica un oscillatore, quindi una cellula in cui il potenziale di membrana ritmicamente
genera potenziali d'azione – cellule intrinsecamente attive, e quindi in grado di generare con un
ritmo regolare a intervalli regolari dei potenziali d'azione, dei impulsi elettrici che vengono condotti
attraverso il sistema di conduzione (che poi vedremo quali sono le sue caratteristiche), fino al
miocardio di lavoro e lì innescano la contrazione, e ovviamente seguita da rilasciamento.
Questa è una prima importante considerazione, l'instabilità, che porta alla depolarizzazione
diastolica spontanea.
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Un'altra caratteristica molto importante che vedremo è che l'andamento del potenziale d'azione
del sistema di conduzione non è costante, non è uguale per tutti gli elementi, ma mostrano
importanti differenze se noi andiamo a partire dal nodo senoatriale, che è il pacemaker
(marcapasso) fisiologico, passando al nodo atrioventricolare, e poi ad esempio anche più in giù nel
fascio di His e le fibre di Purkinje. In particolar modo, la pendenza, la velocità di questa
depolarizzazione diastolica spontanea (differenza di potenziale) diminuisce man mano che ci
spostiamo al NSA al NAV fino alle regioni più distali del sistema di conduzione.
Questa velocità di conduzione è la pendenza di questo tratto (guardare Paolucci), che diminuisce
sempre di più man mano che ci spostiamo verso regioni distali. La velocità della depolarizzazione
diastolica spontanea, espressa come la pendenza di questo tratto, diminuisce man mano che
passiamo dal NSA al NAV e così via, e questo avrà come conseguenza importante che c'è un solo
marcapasso fisiologico, uno prevale su tutti: non sono diversi marcapassi del NSA, NAV che
competono. È uno che comanda su tutti, ed è quello con la differenza di potenziale più veloce,
perché è quello con la frequenza intrinseca più rapida. Quindi, l'elemento che ha la frequenza
endogena di generazione d'impulsi più rapida è quello che comanda su tutti gli altri, trascina con se
gli altri elementi.

Esempi di sincronizzazione di velocità di differenza di potenziale


Questo lo possiamo schematizzare alla lavagna con uno schema, per capire come mai il nodo
senoatriale comanda su tutti gli altri. Facciamo un esempio dalla musica – pensate di avere tre
metronomi. Avete mai visto un metronomo? Quale dei tre batterà alla frequenza più maggiore?
Quello che ha la massa più vicina al fulcro. Supponiamo che questo primo ha una frequenza di
120/min (allegro con spirito), poi 80/min (andante con moto), e 60/min (adagio mesto). Vedete,
ognuno di questi tre metronomi hanno una frequenza endogena; se fossero disaccoppiati,
ovviamente ognuno andrebbe alla sua frequenza propria – una sorta di Babele. Ma se noi gli
accoppiamo attraverso una molla, quello che osserveremo è che, dopo un certo tempo, tutti
andranno alla stessa frequenza: la frequenza endogena maggiore, quello di 120/min. Questo è il
modello che ci può far intuire che significa avere diverse regioni del cuore con frequenze endogene
diverse, anche se tutti quanti vanno alla stessa frequenza.
Qual'è fisicamente il collegamento che c'è tra le varie regioni del sistema di conduzione (non ci
sono molle, ovviamente, come in questo modello)? Il collegamento è dato dalla conduzione
dell'impulso elettrico attraverso le gap junctions in tutto quanto il sistema, quello che mette in
collegamento vari elementi. Un modello che può essere un po' più vicino a capire la realtà – pensate
di avere tre gradini, lievemente inclinati, ognuno meno inclinato dal precedente. Su ogni gradino
mettiamo una pallina – il tempo che impiega la prima pallina per cadere dalla sua scalina è minore
dagli altri, perché la pendenza è maggiore.
Se noi contemporaneamente mettiamo tre palline su questi gradini, la prima pallina scenderà
velocemente, e prima che la seconda raggiunga la soglia (la caduta) verrà spinta dalla prima che
scende oltre la soglia, e anche questa verrà spinta da quella sopra che scende oltre la soglia. Se
continuiamo a mettere una pallina dopo l'altra, al primo gradino, sebbene la seconda sia più lenta,
tutte quante le palline che escono dal secondo gradino escono alla velocità alla cui mettiamo le
prime sopra, perché urteranno con la pallina del secondo gradino. I gradini e la loro pendenza
rappresentano le differenti velocità di differenza di potenziale, e il bordo del gradino è la soglia per
innescare il potenziale d'azione.

Fattori che agiscono sull'instabilità nella fase diastolica


Adesso però dobbiamo domandarci: questa instabilità nella fase diastolica, a cos'è dovuta? Nei
libri di solito viene indicato un fattore, e naturalmente sono più di uno, almeno due. Parliamo di
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quello primo, il classico che viene indicato, e poi anche del secondo fattore. Il primo fattore è una
corrente, una conduttanza che è stata scoperta abbastanza recentemente, che è una corrente
cationica, essenzialmente una corrente di sodio portata da ioni sodio, che viene attivata a
potenziali più negativi rispetto alla classica corrente rapida di sodio di Hodgkin e Huxley.
Indicazioni sul lucido (Paolucci): il tracciato arancione sono due potenziali d'azione a livello del
nodo senoatriale. Questa fase della depolarizzazione diastolica spontanea, quando supera la soglia
del potenziale si innesca un apertura dei canali.. Ecco, un'altra cosa importante che mi sono
dimenticato di dire: il potenziale d'azione nel sistema di conduzione non presenta questo lap stroke,
questa depolarizzazione ultrarapida dovuta ai canali voltaggio-dipendenti del sodio, ma è più lento,
perché essenzialmente è una corrente di calcio. La depolarizzazione del sistema è causata da
un'entrata di ioni calcio.
Dicevo che, in questo caso del nodo senoatriale, che già a questi potenziali molto negativi, intorno
ai -60, -65mV, dove normalmente qui, dove i canali del sodio sono chiusi, perché i canali di
Hodgkin e Huxley si attivano ai -50, -45 mV, abbiamo l'attivazione di questa corrente entrante, che
è disegnata in verde, chiamata iF, “f” sta per funny, buffo, perché quelli che la individuarono non
riuscirono a inquadrarla, per cui l'hanno chiamata così, corrente buffa, “funny current”.
Ed è proprio questa, essendo una corrente attivata, entrante, portata da essenzialmente ioni sodio
(cationi) è una corrente depolarizzante, è capace di spostare (dato che si attiva a questi valori
relativamente negativi) il potenziale di membrana dopo la ripolarizzazione non rimane stabile, ma
torna a ripolarizzarsi lentamente, fino a raggiungere la soglia per l'apertura dei canali voltaggio
dipendenti del calcio, quindi l'attivazione di una forte corrente entrante di calcio, che porta alla
depolarizzazione oltre il potenziale 0, che quindi è una overshoot, una controdepolarizzazione.
Tra l'altro, durante la differenza, il potenziale di membrana durante la fase di massima
depolarizzazione del sistema di conduzione, non va molto oltre lo 0 (alcuni mV, ma non fino a +40
o +50, che sono i potenziali d'equilibrio del sodio) perché i canali rapidi del sodio sono poco
rappresentati – per questo non c'è un overshoot evidente.
La ripolarizzazione è causata, come è indicata qua, da una corrente uscente del potassio – questo
tracciato blu che indica una corrente di potassio attivata quando inizia la depolarizzazione, che poi
ha la sua espressione massima in coincidenza con la ripolarizzazione.
Questa corrente funny che si attiva a potenziali relativamente negativi, è il primo fattore alla base
della differenza di potenziale, ma c'è molto probabilmente anche un secondo fattore, ed è la bassa o
nulla espressione del delayed rectifier (dei canali voltaggio-dipendenti del potassio di Hodgkin e
Huxley), che è quel fattore che stabilizza (l'elevata conduttanza al potassio per i ioni potassio) il
potenziale di membrana a valori molto negativi. Nel potenziale di azione, dopo la fase di
depolarizzazione massima, dopo il picco, la ripolarizzazione è dovuta all'attivazione di conduttanze
per potassio: infatti si dice che questo delayed rectifier è quel fattore che stabilizza il potenziale di
membrana a livelli negativi. Quindi, se questa conduttanza è poco espressa, vuol dire che il
potenziale non si stabilizza a valori negativi.

Esperimento genetico sul delayed rectifier (inward rectifier)


E infatti, ci sono dei esperimenti recenti che, sfruttando la tecnica di ingegneria genetica e anche
la trasduzione per mezzo di un vettore virale (che permettono di esprimere DNA e geni stranieri in
cellule all'interno dell'intero organismo, anche in vivo) hanno creato una mutazione dominante
negativa nella quale hanno inattivato questo canale chiamato Kir2.1, dove K sta per potassio, ir sta
per inward rectifier o delayed rectifier. Per mezzo di una mutazione dominante negativa,
essenzialmente iniettano, fanno trasdurre dai cardiomiociti una subunità che è mutata. Vi ricordate
che nei canali cellulari, basta che una sola subunità sia mutata finché l'intero canale non funzioni.
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Poi, questa è una mutazione dominante, e quindi non c'è bisogno che tutti e due gli alleli siano
mutati.
Qui abbiamo il potenziale d'azione wild-type (con il gene normale di un animale, cavia),
effettivamente vedete il classico potenziale di azione del cardiomiocita di lavoro, con lavoro e così
via. Qui invece c'è un tracciato elettrocardiografico della cavia. La forma è abbastanza simile
all'immagine elettrocardiografica dell'uomo.
Qui sotto invece vediamo un tracciato di un animale che è stato trasfettato con un gene mutante,
dove il gene è mutato nel senso che questa sequenza GYG – glicina-tirosina-glicina – in posizione
144, 145, 146 del polipeptide che è stato mutato in tre alanine uguali. Questa deve essere una
posizione nel gene che è critica, che porta all'inattivazione del gene.
Vedete come il potenziale d'azione dei cardiomiociti del lavoro è totalmente cambiato con questo
gene mutato: non abbiamo più il plateau, il potenziale d'azione è diventato più breve i più lento, la
classica forma di un potenziale d'azione di un cardiomiocita di un sistema di conduzione. Ma qui
non abbiamo fatto nulla con la funny current; abbiamo solo bloccato l'espressione del delayed
inward rectifier, che basta per trasformare un cardiomiocita di lavoro che non ha nessuna
caratteristica pacemaker, in un pacemaker, con i suoi potenziali d'azione.
Questo torna anche con l'idea di embriologia che nel cuore embrionale tutte quante le cellule sono
capaci di autoeccitarsi, cioè mostrano un'attività spontanea. Poi, alcune di queste cellule perdono
nel differenziamento questa abilità e si differenziano nei cardiomiociti di lavoro, e alcune
rimangono con queste abilità – il sistema di conduzione! Quindi, il sistema di conduzione è un
vestigio, una memoria del cuore embrionale.
Inoltre, questa cosa potrebbe essere usata a scopi terapeutici. Come sapete, per (praticare?)
terapie di disturbi del ritmo cardiaco vengono impiantati degli elettrodi, pacemaker dall'esterno.
Forse nel futuro non si avrà bisogno di questi pacemaker impiantati, ma con la terapia genica sarà
possibile trattare senza invasione.

Problemi della terapia genetica


Secondo voi, perché questa strada non è percorribile? Le cellule virali infettano anche cellule che
non si dividono. Perché non possiamo usare questa tecnica a scopi terapeutici? Uno dei problemi è
il target, e anche regolare l'espressione: se l'espressione è troppo poca, l'effetto è nullo, se è troppa
potremo avere un disturbo fatale. Il problema della terapia genica in questi casi, dove non basta
esprimere tutto o niente, è che bisogna regolare l'espressione. I pacemaker impiantati si possono
regolare tramite dei circuiti. Quindi il problema è targettare, e soprattutto poter regolare
l'espressione.
Questo per mostrarvi un principio importante di questi due fattori che contribuiscono alla
cosidetta automaticità. Questo mi ricorda una cosa – abbiate ben chiaro che l'impulso, lo stimolo per
la contrazione del muscolo cardiaco sia un muscolo nervoso – questa è proprio l'eresia massima che
uno può dire, e l'ho sentito dire da alcuni medici “un impulso nervoso”.

Ricapitolazione
Per ricapitolare, la differenza tra un muscolo scheletrico e un muscolo cardiaco – questo sarebbe
un muscolo scheletrico, e questo invece un muscolo cardiaco. L'impulso per la contrazione del
muscolo scheletrico proviene dal sistema nervoso, particolarmente dal SNC: ho un motoneurone
che sta nel SNC e va a innervare tramite una placca motrice le corrispondenti fibre muscolari
scheletriche, che formano l'unità motoria. Per cui, se io ho una lesione a livello dell'assone, e
succede una denervazione, il muscolo scheletrico è denervato e paralizzato.
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Invece, nel muscolo cardiaco la cosa è completamente differente: nel muscolo cardiaco ho una
porzione del muscolo (che è il miocardio specifico, il sistema di conduzione, che sono fibre
muscolari modificate) da cui l'impulso elettrico parte e si propaga a tutto il resto del muscolo
cardiaco. Quindi lo stimolo per la contrazione nasce dallo stesso muscolo. Posso regolarlo tramite il
sistema nervoso: il sistema nervoso simpatico e parasimpatico innervano sia il sistema di
conduzione che il miocardio di lavoro, l'effetto cronotropo e dromotropo (che poi vedremo) sul
sistema di conduzione, e l'effetto inotropo sul miocardio di lavoro, ma non è questo l'impulso che
genera la contrazione. Se io denervo, espianto un cuore, il cuore continua a battere, perché il
sistema di conduzione è intrinseco.
Da un punto di vista anatomico, è importante che si vede nel cuore che i miocardiociti non hanno
delle placche motrici.

Caratteristiche del sistema


Le proprietà del sistema di conduzione sono legati alla frequenza degli impulsi generati dal
sistema, e dalla velocità di conduzione dell'impulso all'interno di questo sistema, le due
caratteristiche importante: cronotropia e dromotropia.

Vediamo uno schema del cuore con le quattro camere (Paolucci) e le posizioni dei nodi e delle
fibre: nodo senoatriale (Aschoff – Tawara) vicino allo sbocco della vena cava superiore, parete
superiore dell'atrio destro, poi il nodo atrioventricolare localizzato vicino alla valvola tricuspide
nel setto interatriale, poi il fascio di His che è il prolungamento del nodo atrioventricolare che si
divide poi in due branche – branca destra che porta l'impulso al ventricolo destro e la branca
sinistra al ventricolo sinistro. Le branche poi si dividono, si “sfioccano” nelle fibre del Purkinje, le
quali poi raggiungono l'intero miocardio di lavoro.
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La cosa importante è che non c'è una via specifica del sistema nell'atrio. Come passa l'impulso
dal nodo senoatriale al nodo atrioventricolare? Non c'è una via specifica, ma passa percorrendo tutto
quanto il miocardio atriale. Vedremo che ci sono delle fibre più spesse, che quindi hanno una
velocità maggiore di conduzione, ma non c'è una via specifica. Infatti, si dice una volta che
l'impulso deve imboccare il nodo atrioventricolare per poter passare poi ai ventricoli: e come se
fosse una sorta di collo di bottiglia: l'impulso circola, viaggia all'interno della muscolatura atriale,
ma c'è un unico porta d'accesso ai ventricoli che è il nodo atrioventricolare. Tutto il resto della
separazione tra atri e ventricoli, che è la base fibrosa del cuore, è tessuto fibroso e quindi non
conducente, in assenza di fibre eccitabili, e l'impulso deve imboccare il nodo atrioventricolare.

Frequenza endogena (1/min) Velocità di conduzione (m/s)


Nodo senoatriale 60-70 0,005 (trascurabile)
(Miocardio atriale) - 0.3 – 1 (banda interatriale)
Nodo atrioventricolare 40-60 0.02 – 0.05 (fibre sottili)
Fibre del Purkinje 30 1.5 - 4
Miocardio ventricolare - 0.3 – 0.5

Una tabella che riporta sia la frequenza endogena che la velocità di conduzione dei vari elementi,
fatto con un cuore innervato, chiaramente. La frequenza endogena è espressa in impulsi/minuto.
• Il nodo senoatriale ha una frequenza endogena di attorno 60-70, quella che conosciamo, il
pacemaker fisiologico. Quindi, 60-70 al minuto. La velocità di conduzione in queste cellule
non si considera.
• Il miocardio atriale dobbiamo mettere tra parentesi, perché non appartiene al sistema di
conduzione – appartiene al miocardio di lavoro, e quindi non presenta automaticità. Invece,
come velocità di conduzione possiamo indicare da 0,3 a 1 m/s, che è la velocità della bande
interatriale e alle fibre che la compongono – fibre particolarmente spesse che conducono
molto velocemente; anche nei cardiomiociti vale lo stesso principio che nelle fibre nervose,
nei assoni: fibre di maggiore diametro conducono più velocemente rispetto a quelle di
piccolo diametro.
Questa banda interatriale che funzione avrà? Di condurre velocemente l'impulso dall'atrio
destro all'atrio sinistro, e questi due atri vengono contratti quasi nello stesso momento.
• Il nodo atrioventricolare ha una frequenza endogena di attorno 40-60/minuto, che sarebbe
la nostra frequenza endogena fisiologica se non venisse trascinata dal nodo senoatriale.
Perché la velocità di conduzione è così bassa? Perché prevalgono fibre molto sottili, e un
importante conseguenza di questo è che l'impulso subisce un ritardo fondamentale, che
permette che la sistole atriale preceda la sistole ventricolare, quindi trova la valvola
atrioventricolare ancora aperta, nell'ultimo terzo della diastole.
• Poi le fibre del Purkinje, con una frequenza propria di 30/minuto, una velocità di
conduzione molto alta, con una velocità di conduzione di 1.5-4 m/s corrispondente alla loro
funzione di portare velocemente l'impulso fino al miocardio di lavoro, ed infine
• il miocardio ventricolare che non ha una automaticità propria, con una velocità di 0.3 – 0.5
m/s. Che cos'è che facilita la propagazione dell'impulso in tutto quanto il cuore? Le gap
junctions, le giunzioni a bassa resistenza elettrica.
Quindi, vedete qui una cosa importante: questi pacemaker che si chiamano latenti (NAV e Fibre
Purkinje), si chiamano così perché normalmente non sono espressi, ma vengono trascinati dal NSA.
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Sono importanti se il nodo senoatriale viene a mancare, e fanno in modo che il cuore non si arresti.

Sick sinus syndrome


Infatti, c'era una malattia del ritmo cardiaco – sick sinus syndrome, che sono episodi ricorrenti di
bradicardia. Se la bradicardia è molto pronunciata, questo può portare a una perdita di conoscenza.
Vi ricordate che la gittata cardiaca è uguale al stroke volume per la frequenza cardiaca, per cui se la
frequenza è troppo bassa, la gittata non è sufficiente per mantenere una pressione sufficiente per
irrorare il cervello. In questa malattia, ogni tanto succede che il nodo del seno viene a mancare, e
allora il paziente perde conoscenza con episodi ricorrenti di bradicardia.
Dopo che il NSA viene a mancare, subentrano i pacemaker con frequenza più bassa, i pacemaker
latenti. C'è anche la possibilità che durante il blocco atrioventricolare totale, dove gli impulsi
proprio dal nodo senoatriale non passano, e quindi quello che succede che si vede nel tracciato
ECG, si vede che gli atri e ventricoli vengono eccitati a frequenze totalmente differenti: gli atri
battono alla loro frequenza propria (elevata) e i ventricoli battono a una frequenza propria, molto
più bassa, dovuto al blocco atrioventricolare totale, per cui i ventricoli vengono stimolati da un
pacemaker intrinseco.
Azioni del simpatico e parasimpatico
Una cosa che mi sono dimenticato di dire, è che la pendenza di questa differenza di potenziale
può essere modulata dal sistema nervoso autonomo, quindi simpatico fa aumentare questa velocità
– il parasimpatico la fa diminuire. In questo modo si spiega l'effetto cronotropo positivo,
rispettivamente negativo, del simpatico e del parasimpatico. Il simpatico aumentando la velocità
fa raggiungere prima la soglia, e quindi la frequenza risulterà aumentata. Il parasimpatico invece,
facendo diminuire questa velocità, il potenziale raggiungerà più tardi la soglia, e la frequenza
risulterà diminuita.
Agiscono sia sulla corrente funny: il simpatico agisce stimolando la 1) corrente funny, e 2)
stimolando anche la corrente di calcio come abbiamo visto, canali lenti del calcio, mentre il
parasimpatico, il suo effetto è essenzialmente sulla ripolarizzazione: rallenta questa pendenza,
perché aumenta la conduttanza per il potassio, in quanto l'acetilcolina si lega a un recettore
muscarinico, attraverso una proteina G la cui subunità catalitica si distacca e va ad attaccarsi al
canale breve del potassio, causando un'apertura, mantenendola aperto, favorendo un entrata di
potassio, e questa corrente uscente di potassio si oppone alla depolarizzazione, rallenta la
depolarizzazione spontanea. In questo modo si modula la frequenza cardiaca, sulla velocità della
differenza di potenziale.

Domande al professore
1) Un vostro collega diceva “se nell'animale trasdotto con questa forma mutante del gene del
inward rectifier abbiamo un blocco del canale del potassio, questo mi spiegherebbe la instabilità
diastolica, ma non mi spiega la riduzione del plateau – perché, se il canale del potassio è meno
espresso, mi aspetterei un allungamento, e non un accorciamento.” Effettivamente, bisogna dire che
l'accorciamento non è esattamente da pensare come il risultato di un semplice blocco, per cui il
canale rimane chiuso e basta, o bloccato, ma avviene un alterazione del rapporto corrente/voltaggio,
per cui il canale (il canale mutato rispetto al canale wild-type) risponde a variazioni di potenziale di
membrana in maniera differente.
Sia che si attiva prima, per cui la cellula viene ripolarizzata prima, ma anche risponde a un
potenziale molto negativo in maniera differente per cui si chiude anche prima. Comunque, c'è una
differenza di risposta al voltaggio in termini di cinetica. Senza entrare in dettagli, ma la situazione è
più complessa.
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2) Una seconda domanda riguardava il periodo di refrattarietà del caso di questi potenziali di
azione lenti che osserviamo nel sistema di conduzione, che ad esempio potrebbe essere tipico nel
nodo senoatriale. La risposta è che durante la fase di depolarizzazione e ripolarizzazione, durante la
durata del potenziale d'azione, abbiamo il periodo di refrattarietà, che coincide con il potenziale
d'azione. Se non abbiamo il plateau, e il potenziale d'azione è di conseguenza più breve, ovviamente
il periodo di refrattarietà sarà più breve, quindi vuol dire che queste cellule possono andare a
frequenze molto maggiori rispetto al ventricolo dove invece abbiamo potenziali d'azione
caratterizzato da un plateau.
Infatti, gli atri possono battere anche a frequenze di 300 e oltre al minuto, proprio perché il loro
potenziale d'azione è molto più breve rispetto a quello ventricolo. Infatti, ci sono anche condizioni
patologiche dove battono con frequenze molto elevate.

Velocità della conduzione


Adesso spendiamo qualche minuto sulla questione di velocità di conduzione, e in particolare
soffermarci sul fatto che la velocità di conduzione non è costante in tutto il sistema, ma mostra in
alcune regioni una velocità elevata, e in una regione particolare che è il nodo atrioventricolare, la
velocità è molto più bassa, soprattutto per via del piccolo diametro dei cardiomiociti che lo
compongono.
Andiamo a stimolare il nodo senoatriale, e andiamo a piazzare una serie di elettrodi di
derivazione per vedere quanto impiega un impulso elettrico dal momento dello stimolo fino ad
arrivare in quel punto, e costruiamo un grafico in questa maniera, dove abbiamo atrio, nodo e fascio
di His. Vedete che questa è la distanza (2, 4, 8, 10mm) dallo stimolo: possiamo vedere che il tempo
impiegato dallo stimolo per raggiungere una distanza cambia, che vuol dire che la velocità della
propagazione dello stimolo cambia. Lo stimolo per andare dal nodo dove viene generato, dal nodo
senoatriale fino al nodo atrioventricolare, impiega poco tempo: infatti, come vediamo nella tabella
disegnata, vediamo che la velocità del miocardio atriale è relativamente elevata. Poi vediamo che
l'impulso impiega molto tempo per passare attraverso il nodo atrioventricolare (dal nodo al fascio di
His) e poi di nuovo poco tempo nelle stazioni successive.
Quindi, in altre parole, potremo anche dire che il nodo atrioventricolare rappresenta il collo di
bottiglia del sistema, un po' come per dire, quando dall'autostrada, tutte le corsie si uniscono fino al
punto nel quale passa una macchina per volta, e lì si formano ingorghi pazzeschi: il collo di bottiglia
è quel punto lì dove la circolazione è più lenta. Esattamente la stessa cosa vale nel nodo
atrioventricolare, che è il collo di bottiglia per il passaggio di impulso. E non solo, ma anche la
principale struttura dove la velocità di conduzione viene regolata da parte del sistema nervoso
autonomo.

Effetto del sistema nervoso sulla velocità


Infatti, il simpatico ha un effetto dromotropo positivo – aumenta la velocità di conduzione,
mentre il parasimpatico avrà un effetto dromotropo negativo, la diminuisce. Infatti, l'effetto
principale (qui è l'applicazione di noradrenalina) guardate come diminuisce il tempo di conduzione
atrioventricolare: quindi aumenta la velocità. Viceversa, l'applicazione di acetilcolina aumenta il
tempo di conduzione e quindi fa diminuire la velocità. L'adrenalina e la noradrenalina influiscono
poco sulla pendenza in queste regioni, cambia poco: in altre parole, l'effetto sulla velocità è minimo,
ma l'effetto sulla velocità massimo è proprio più notevole del collo di bottiglia – di fatti, è logico –
quando volete regolare un flusso, per esempio, conviene andare ad agire a un punto più stretto, e lì
piazzare il rubinetto che apre e chiude – la è più logico inserire un controllo del flusso.
Quindi vedete, un effetto dromotropo positivo/negativo, che essenzialmente il sito anatomico di
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bersaglio è il nodo atrioventricolare. Un'ultimo effetto che non abbiamo citato è l'effetto batmotropo
– positivo che favorisce la automaticità, negativo che la sfavorisce. Quindi, il simpatico ha un
effetto batmotropo positivo, cioè favorisce automaticità nel sistema di conduzione, e il
parasimpatico è il contrario. Questo spiega, ad esempio, come una forte stimolazione del nervo
vago può portare a un arresto cardiaco, che è generalmente transiente perché poi il cuore riprende a
battere (vagus escape, fuga dal vago) rispetto invece al simpatico che ha un effetto batmotropo
positivo che viene utilizzato nell'arresto cardiaco nella somministrazione di adrenalina endovena per
fare ripartire il cuore in caso di un arresto cardiaco.

Elettrocardiografia
Elettrocardiografia – analisi e interpretazione dal tracciato elettrocardiografico, innanzitutto
alcuni concetti introduttivi, e diamo una definizione rigorosa dell'elettrocardiogramma.
L'elettrocardiogramma può essere definito come un segnale elettrico, qualcosa che manifesta a
distanza un'attività elettrica del cuore. Quindi un segnale elettrico periodico (si ripete ciclicamente)
compresso (che non è un segnale semplice, come un onda sinusoidale, ma è complesso perché
costituito da varie onde, che poi prendono nomi specifici) che è generato dal cuore e può essere
rilevato per mezzo degli elettrodi (qualcosa che permette di registrare correnti elettriche) che sono
applicati sulla superficie corporea: questo è il grande vantaggio, che non dobbiamo inserire elettrodi
nel cuore, come per esempio l'elettromiografia, che si fa inserendo elettrodi sotto forma di aghi,
all'interno dei muscoli scheletrici.
Ovviamente, questo nel cuore non si può fare, e quindi è un vantaggio poter registrare in maniera
non invasiva l'attività elettrica cardiaca. I elettrodi sono applicati in posizioni convenzionali, non in
qualsiasi modo e in qualsiasi posizione, ma in posizioni convenzionali. Perché è importante la
posizione? Perché la posizione degli elettrodi determina la forma del segnale, e quindi cambiando la
posizione cambio il segnale. Per questo devono essere posizionati in maniera corretta.
Di fatto, un'altra cosa importante da tenere presente, e che quello che noi vedremo nei esempi di
tracciati, i tracciati non sono altro che differenze di potenziale elettrico in volt, misurati istante per
istante, tra coppie di elettrodi. Vedremo che avremo elettrodi positivo, un polo negativo... Tra questi
poli si possono misurare delle differenze nel potenziale elettrico che variano nel tempo. Variare nel
tempo significa che queste differenze di potenziale possono essere o 0 (elettrodi isopotenziali),
oppure avere un segno positivo, se il potenziale nell'elettrodo A è maggiore di quello in B, oppure
disegno negativo se è viceversa.
Queste differenze di potenziale possono essere sia positive che negative o nulle.
Queste differenze di potenziale che ordine di grandezza hanno che si possono rilevare? Ordini di
grandezza di 1mV – sono piccoli, ed è normale, perché se fossero dell'ordine dei volt o ancora di
più, basterebbe toccare una persona per rimanere fulminato. Oppure, come sapete per i pesci
elettrici, che generano differenze di potenziale anche di 500V, e qualche altro pesce elettrico.
Ora, una domanda che ci si è sempre posti, e che, posto che i segnali elettrici vengono generati
non solo dal cuore, ma anche dal cervello, o anche dai muscoli scheletrici. Come mai che questi
segnali non interferiscono con il ECG? La risposta è che, appunto, una parte la lunga durata del
potenziale di azione dei cardiomiociti, e il fatto che questi potenziali di azione insorgono in maniera
sincrona, in tutti quanti i cardiomiociti, a causa della propagazione, del fatto che i cardiomiociti non
sono isolati uno dall'altro, ma sono uniti per mezzo di gap junctions. In confronto a fibre muscolari
scheletriche, dove sapete che abbiamo unità motorie isolate, e rispettivamente anche nel sistema
nervoso centrale, dove non c'è una sincronia di potenziali elettrici, eccetto in casi patologici, per
questo generalmente dalla superficie corporea (a meno che il soggetto si muova) quello che si
regista è il segnale del cuore, il segnale elettrocardiografico. Questo è la base biofisica: la lunga
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durata del potenziale d'azione nelle gap junctions, che garantiscono una sincronia di
depolarizzazione e ripolarizzazione.

Esempio pratico
Adesso vediamo un esempio di un tracciato, tanto per capire di cosa stiamo parlando. Tutti avete
visto prima un tracciato, almeno uno. Questo è un classico tracciato elettrocardiografico, dove si
osservano 12 differenti tracciati su questo foglio, corrispondenti a 12 differenti derivazioni, come
vedremo. Vedete che si concentriamo su questo tracciato qua, che è indicato con la cifra I, che è la
prima derivazione di Einthoven, è un segnale elettrico, ciclico ripetitivo, ma complesso (ci sono vari
tipi di deflessione sulla linea di base, la linea isoelettrica). Scordiamoci questo e andiamo a vedere
in dettaglio la morfologia di uno di questi complessi.

Componenti dell'onda ECG

Abbiamo un onda P, un complesso QRS e un'onda T, e questo è rappresentato in questo schema


ingrandito – questo è nient'altro che un ingrandimento di questo tratto, di questa regione, dove
abbiamo un singolo ciclo. Innanzitutto dobbiamo descrivere una linea isoelettrica, la linea
isoelettrica è per definizione quella porzione di tracciato dove non si registra una differenza di
potenziale elettrico tra una coppia di elettrodi – la differenza di potenziali è nulla. I due elettrodi
sono isopotenziali.
Tutte queste deflessioni dalla linea isoelettrica prendono il nome di onde. Una onda è una
deflessione. Se ha un valore positivo, ddp positivo, allora va verso l'alto; se invece ha una ddp
negativa, per convenzione va verso il basso. Qui è indicata l'onda P, indicate con lettere
dell'alfabeto. La prima onda che osserviamo in un ciclo è l'onda P, che corrisponde alla
depolarizzazione degli atri. Dopo l'onda P, il tracciato ritorna su una linea isoelettrica, fino a una
nuova onda verso il basso, l'onda Q, sempre negativa. Dopo, il tracciato va rapidamente verso l'alto,
un'onda positiva, che poi altrettanto velocemente ritorna verso la linea isoelettrica a valori negativi
– onda R, o anche punta R, perché ha una forma appuntita. Dopo un'onda R, abbiamo di nuovo
un'onda negativa, che prende il nome di S, con l'ordine dell'alfabeto.
Di solito, l'onda Q negativa, l'onda R positiva e S negativa prendono il nome di complesso QRS
(complesso – insieme di più onde) che corrisponde alla depolarizzazione dei ventricoli. Il
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complesso QRS mi marca il segno elettrocardiografico della depolarizzazione dei ventricoli. Q


corrisponde alla fase precoce della depolarizzazione che coinvolge solo una piccola parte dei
ventricoli; R corrisponde alla depolarizzazione della grande massa ventricolare, e S corrisponde alla
fase finale che coinvolge una particolare regione in prossimità del cono polmonare.
Dopo il complesso QRS, linea isoelettrica di nuovo. La nuova onda che serve è l'onda T, che può
essere positiva o negativa a seconda delle derivazioni, e corrisponde alla ripolarizzazione dei
ventricoli. Nell'onda T leggiamo la ripolarizzazione ventricolare. Dopo l'onda T spesso è
osservabile un'ulteriore piccola deflessione che prende nome di U, ma questa non sempre è
rilevabile.
Abbiamo definito le onde, la linea isoelettrica.. Adesso un altro concetto importante in ECG:
segmento. Il segmento è quella porzione del tracciato che va dalla fine di un onda all'inizio di quella
successiva. Il concetto di segmento è fondamentale, perché deve coincidere con la linea isoelettrica.
Se un segmento, in particolare il ST, non coincide, vuol dire che c'è una patologia – i segmenti
devono giacere sulla linea isoelettrica. Il principale segmento che ha una rilevanza clinica è il
segmento ST, nella diagnostica dell'infarto del miocardio, perché abbiamo uno slivellamento del
segmento ST, per cui non giace più sulla linea isoelettrica, ma sopra o sotto.
Per altro, possiamo indicare un segmento PQ, dalla fine di P all'inizio di Q.
Altro concetto è il concetto di intervallo.
Mentre il segmento va dalla fine di un onda all'inizio della successiva, l'intervallo va dall'inizio di
un onda all'inizio di una successiva. Quali importanti dettagli possiamo trovare? L'intervallo PQ –
dall'inizio di P all'inizio di Q. L'ascisse ovviamente è il tempo, l'ordinata sono differenze di
potenziale. Intervallo PQ deve essere inferiore a 0.2 s. Rilevanza diagnostica – l'inizio di P mi
indica un inizio di una depolarizzazione degli atri, Q mi indica l'inizio della depolarizzazione degli
ventricoli – quindi l'intervallo PQ è legato al tempo di conduzione atrioventricolare (il ritardo). Per
cui, capite che ha un ruolo importante nella diagnosi dei blocchi atrioventricolari.
Altro indice clinico importante è la durata del complesso QRS, che è la durata di tutto il
complesso – deve essere sotto 0.1s. L'allargamento della durata di un complesso può essere
associata a varie patologie come ipertrofia, blocco di branca e così via.
Tornando agli intervalli, un altro importante è l'intervallo QT, che va dall'inizio di Q all'inizio di
T. Questo intervallo indica? L'inizio di Q coincide con l'inizio della depolarizzazione dei ventricoli,
l'inizio di T coincide con l'inizio della ripolarizzazione dei ventricoli – quindi è un indice di quanto
tempo impiegano i ventricoli per ripolarizzarsi. Ci sono delle malattie dove l'intervallo QT è
prolungato, e infatti mi pare che qualcuno aveva parlato della sindrome di QT lungo.

Formula di Bazett
L'intervallo QT dipende dalla frequenza cardiaca. Di solito, viene utilizzata una formula di
correzione, la formula di Bazett. Il QT corretto, QTc, in qualche modo tiene conto della frequenza,
per cui è l'intervallo QT misurato diviso la radice quadrata dell'intervallo RR, che è l'inverso della
frequenza. Frequenza = 1/intervallo, 1/T.

Cos'è l'intervallo RR? Il periodo ce va da una onda o punta R alla punta successiva, e questo
corrisponde a un ciclo cardiaco. Quindi, è l'inverso della frequenza, e quindi possiamo leggere la
frequenza cardiaca dal tracciato ECG, misurando complesso per complesso l'intervallo RR. La
frequenza in questa fase è l'intervallo RR, il reciproco dell'intervallo RR espresso in secondo. Chi di
voi fa jogging è utilizza il cardiofrequenzimetro, una banda intorno al torace, hanno 2 elettrodi che
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raccolgono i segnali elettrici del cuore e lo mandano a un orologio da polso. Questi rilevano le onde
R, sono fatti in modo da rilevare solo queste onde R e misurano la frequenza cardiaca istantanea
sulla base di RR.
Se c'è una sorgente elettrica vicina, anche una macchina o un altro CFM, questo può portare a un
malfunzionamento perché interferisce con il segnale.
Questo è il principio con cui si può misurare la frequenza cardiaca dal ECG.
La frequenza cardiaca misurata a partire dal ECG abbiamo detto essere 60/intervallo RR
espresso in secondi. Per esempio, se l'intervallo RR è 1 secondo, la frequenza sarà 60/minuto. Se lo
stesso intervallo è di 0.5 secondi, la frequenza sarà 120/minuto, e così via.
Invece la formula di Bazett viene usata per compensare che il fatto che l'intervallo QT dipende
dalla frequenza – a bassa frequenza, l'intervallo è più lungo, ad alta frequenza, l'intervallo è più
breve, perché la ripolarizzazione viene accelerata da altre frequenze in modo da permettere queste
alte frequenze cardiache, per cui si utilizza Bazett per calcolare un QT corretto, il QTc, per mezzo di
una formula proposta dal dottor Bazett. Il QT reale, misurato realmente, fratto la radice quadrato
dell'intervallo RR che è reciproco della frequenza, che deve essere inferiore a 0.35. Non è un tempo,
perché è un tempo/radice quadrata di un tempo, una strana unità di misura. Per cui si usa solo il
numero, che deve essere inferiore a 0.35.
Quello che abbiamo detto fino ad adesso è la cosidetta morfologia dell'elettrocardiogramma.
Adesso entriamo nei meccanismi delle deviazioni, che sono alla base dei ECG.
Per chiarirci – quei 12 tracciati erano tracciati singoli. Di solito un ECG clinico fa fuori un
tracciato a 12 canali. Ognuna delle derivazioni ha delle sue particolarità, però per adesso
scordateli. Dobbiamo capire da dove vengono fuori, dopo. Ognuna delle derivazioni corrisponde a
una determinata posizione degli elettrodi, e il segnale dal suo punto di vista. A seconda di com'è la
derivazione, il segnale sarà differente, da punti di vista differenti.

Biofisica dell'ECG
Partiamo dal potenziale di azione cardiaco e tenerlo sempre presente, perché quella è la base
biofisica. Supponiamo che prendiamo dei valori a riposo, un potenziale a -100mV, al plateau un
potenziale di +40mV, tanto per fare dei calcoli in seguito. Prendiamo in esame una fibra muscolare
cilindrica (Paolucci) con l'interno negativo ed esterno positivo, una situazione a riposo dove a ogni
punto della membrana posso misurare la stessa ddp transmembranario, mettendo un elettrodo
all'interno e all'esterno, che è a riposo -100mV in tutta la membrana, quindi è equipotenziale.
Adesso mettiamo due elettrodi fuori da questa fibra, a una certa distanza, supponendo che dalla
membrana all'elettrodo ci sia un tessuto conduttore – già arriviamo al fatto che questo sarà il cuore,
e questo sarà tutti i tessuti tra il cuore e la superficie corporea, e questo l'elettrodo sulla superficie
corporea. Questo elettrodo qua, supponiamo che sia nel punto A qualsiasi, e l'altro che invece vede
un punto B. Misuro una ddp elettrico ∆V, che sarà uguale a
VA-VB. Adesso, qui disegno accanto un tracciato dove ho per l'ascisse il tempo, l'ordinata la ddp –
ovviamente il 0 sarà la linea isoelettrica, tratteggiata, dove la ddp tra due elettrodi è pari a 0.
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Finché la fibra è a riposo e la sua membrana è a riposo, non misuro nessuna differenza di
potenziale – quindi il tracciato giace sulla linea isoelettrica. Di fatti, se vogliamo essere pignoli, in
questa fase chiamiamola 1, dobbiamo scrivere che (formula 1)...
1) ∆V = VA – VB = -100 - (-100) = 0

2) ∆V = VA – VB = +40 - (-100) = +140mV

3) ∆V = VA – VB = +40 - (+40) = 0

4) ∆V = VA – VB = -100 - (+40) = -140mV

...Supponiamo che, alla sinistra della fibra do uno stimolo elettrico, da spostare il potenziale di
membrana oltre la soglia, e si genera un potenziale d'azione, e viene condotto come onda di
depolarizzazione attraverso una membrana. Prendiamo un altro istante di tempo, per cui adesso tutta
questa porzione della membrana è stata depolarizzata (prima metà): ricordatevi che il potenziale di
azione cardiaco ha una lunga durata, per cui ci possono essere notevoli distanze, lunghezze di
membrana, che stanno allo stesso potenziale, depolarizzato. Quindi vedete che avrò una inversione
di potenziale, per cui l'esterno è negativo e l'interno è positivo, chiamiamolo situazione 2. (Formula
2) Il potenziale transmembranario adesso in VA, è +40mV.
Improvvisamente balziamo da 1 a 2 sul grafico, dove abbiamo +140mV. Se io aspetto ancora un
istante di tempo successivo, sempre lo stesso discorso – visto che il potenziale d'azione cardiaco è
lungo, e la velocità di conduzione elevata, succederà che il fronte di depolarizzazione arriva in B
prima che A cominci a depolarizzarsi. A è andato avanti in tempo, qui è B, quindi siamo nella zona
di plateau (formula 3); uguale a zero, perché sono equipotenziali. Effettivamente, torniamo sulla
linea isoelettrica. Però è molto differente la situazione in 3 rispetto a 1, perché in 1 il potenziale
d'azione era 0 perché erano tutti a riposo, e in 3 sono tutti eccitati. Vi anticipo che quando invece
per un problema di ischemia cardiaca non tutte le fibre sono isopotenziali, abbiamo una corrente e
questo causa uno slivellamento di ST, segnodi infarto di miocardio.
A verrà investito da un onda di ripolarizzazione. Avremo la situazione speculare alla seconda, per
cui B è depolarizzato, A è ripolarizzato. Allora vediamo che nella fase 4, il ∆V sarà uguale a
-140mV. Poi ovviamente, quando B viene ripolarizzato, allora torniamo che tutta la membrana è
equipotenziale, e torniamo nella fase 1 sulla linea isoelettrica.
Quindi vedete che adesso non abbiamo delle vere e proprie onde, ma variazioni istantanee,
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impulsi rettangolari. Qui abbiamo considerato una fibra cilindrica: di fatto, il muscolo cardiaco è
costituito da numerose fibre: pensate che qui abbiamo molte fibre, ciascuna con una propria
geometria, particolare spessore... Quindi chiaramente, queste variazioni di potenziale non
avvengono in maniera sincrona per tutte le fibre, per avere variazioni di potenziale non così
istantanee. Quello che ho qua è una classica onda isodifasica, dove difasica vuol dire che ha due fasi
– un onda positiva seguita da un'onda negativa. Iso, perché l'ampiezza delle due semionde è uguale.
Onda isodifasico, un concetto che ritornerà quando parleremo dell'asse elettrico cardiaco, che è
classica di una derivazione bipolare. Quindi, quando abbiamo una derivazione bipolare, due
elettrodi (o due poli, positivo e negativo) misuranti, quello che otteniamo se questi elettrodi
registrano un passaggio di potenziale d'azione lungo una fibra muscolare, si ottiene una onda
isodifasica, anche sperimentalmente. Stimolando il muscolo si vede una onda isodifasica.
Nel cuore non è così, perché la geometria delle fibre muscolari è differente, non è lineare. È
molto più complessa. Qui ho una derivazione bipolare – vuol dire che il potenziale può variare ad
entrambi gli elettrodi. Può assumere qualsiasi valore in entrambi i poli. Se invece il polo B lo
colleghiamo con la terra – il potenziale d'azione sarà sempre 0. Che tipo di onda vi aspettate da una
derivazione monopolare? A solo un polo può variare il potenziale, mentre il potenziale d'azione di
quel polo collegato alla terra il potenziale elettrico è sempre uguale a 0. Ci aspettiamo un'onda
monofasica. Cioè, vedremo solamente la parte positiva (o negativa). Questa è la differenza tra
derivazioni bipolare e monopolare, che è un altro concetto importante che ci tornerà utile più avanti.