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Farmaci che agiscono sul sangue

ANTIAGGREGANTI PIASTRINICI

Emostasi: fase piastrinica


L’emostasi è l’arresto di un’emorragia dato da una serie di reazioni biochimiche e cellulari, finalizzate a
ripristinare l’integrità dei vasi e la fluidità del sangue.

È distinta in quattro fasi:

1. fase vascolare, in cui si ha vasocostrizione;

2. fase piastrinica, in cui si ha la formazione del tappo piastrinico;

3. fase coagulativa, in cui si ha la formazione del coagulo di fibrina;

4. fase fibrinolitica, data dalla dissoluzione del coagulo di fibrina dopo la riparazione della lesione vascolare.

Le piastrine hanno un ruolo cruciale nell’emostasi, prima del coinvolgimento della cascata coagulativa.

Le piastrine sono frammenti del citoplasma delle propiastrine, che derivano dai megacariociti midollari. Sono
infatti prive di nucleo, quindi incapaci di meccanismi trascizionali DNA-dipendenti come la sintesi proteica, e
sono in grado di rilevare danni dell’endotelio dei vasi, dando luogo all’aggregazione piastrinica.

L’innesco della fase piastrinica dell’emostasi infatti è dato proprio dal danno endoteliale vasale, che fa sì che le
cellule endoteliali espongano il collagene e una glicoproteina chiamata fattore di von Willebrand (vWF),
normalmente contenuti all’interno della membrana basale.

Sulla superficie delle piastrine sono presenti delle molecole di adesione di natura glicoproteica chiamate
integrine, che interagiscono con queste sostanze del subendotelio esposte in seguito al danno endoteliale:

• GP Ia/IIb → lega il collagene;

• GP Ib/IXa e GP Ib/Va → legano il fattore di von Willebrand.

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Dunque le piastrine aderiscono al subendotelio nel punto della lesione, e ciò provoca un cambiamento
conformazionale delle piastrine stesse.

Con l’adesione al collagene e al fattore di von Willebrand, infatti, le piastrine subiscono un riarrangiamento
della struttura del citoscheletro, e passano da una forma discoidale a una forma sferica con pseudopodi
dapprima corti, poi sempre più lunghi, fino ad assumere un aspetto spinoso che facilita il contatto con le
piastrine vicine.

Questo cambiamento conformazionale inoltre permette la fusione della membrana dei granuli piastrinici con
quella della piastrina, e di conseguenza il rilascio del loro contenuto.

Vengono rilasciati:

• ADP → attiva altre piastrine per azione paracrina, contribuendo all’amplificazione della risposta piastrinica;
inoltre ha azione vasocostrittrice;

• serotonina → attiva altre piastrine per azione paracrina, contribuendo all’amplificazione della risposta
piastrinica; inoltre ha azione vasocostrittrice;

• trombossano A2 (TXA2) → potente agonista della aggregazione piastrinica, contribuisce all’amplificazione


della risposta piastrinica per azione paracrina; inoltre ha azione vasocostrittrice;

• Ca2+;

• trombospondina (TSP) → legando il fibrinogeno favorisce l’aggregazione piastrinica.

• fattore di crescita derivato delle piastrine (PDGF) → citochina che, grazie alle sue proprietà chemiotattiche,
richiama macrofagi e fibroblasti. I macrofagi fagocitano le cellule morte accumulate a livello del danno
endoteliale, mentre i fibroblasti, cellule del tessuto connettivo, rigenerano il tessuto sostituendo le cellule
morte.

Segue la fase di aggregazione piastrinica, in cui sono coinvolti:

• l’integrina GP IIb/IIIa → presente sulla superficie della piastrina e attivata con il cambiamento
conformazionale;

• il fibrinogeno → glicoproteina circolante nel plasma sintetizzata dal fegato e dal tessuto endoteliale.

Il fibrinogeno lega a ponte due integrine GP IIb/IIIa, agganciando due piastrine tra loro e iniziando a creare il
tappo piastrinico.

Il fibrinogeno poi verrà convertito in fibrina dalla trombina, attraverso la cascata della coagulazione, necessaria
per stabilizzare il trombo piastrinico.

Dal punto di vista farmacologico, ridurre l’aggregazione piastrinica significa diminuire il rischio di infarto del
miocardio o ictus conseguenti ad aterosclerosi, ma anche prevenire patologie quali la trombosi venosa
profonda.

Infatti i farmaci antiaggreganti piastrinici vengono impiegati nella prevenzione cardiovascolare secondaria: si
riduce il rischio di infarto, ictus, e morte improvvisa nei soggetti con patologie cardiovascolari.

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Acido acetilsalicilico

Meccanismo d’azione
Nelle piastrine attivate, agonisti piastrinici
come la trombina, l’ADP o il collagene
promuovono l’azione delle fosfolipasi, che
rilasciano acido arachidonico.

L’acido arachidonico viene trasformato in


prostaglandina PGH2 dalle COX-1 e
COX-2, cioè dalle ciclossigenasi 1 e 2.

La prostaglandina sintetizzata dalla COX-1


piastrinica viene poi convertita in
trombossano A2 dalla trombossano
sintetasi.

Le piastrine presentano recettori


transmembrana a sette dominii specifici per
il trombossano A2 che, una volta legatosi a
essi, dà il via alla trasduzione del segnale intracellulare, che porta all’attivazione della fosfolipasi C-β.

La fosfolipasi C-β provoca l’aumento intracellulare della concentrazione di Ca2+ e di proteina chinasi C.
Il Ca2+ e la proteina chinasi C fanno sì che cambi la conformazione della piastrina e che si attivi il recettore
GP IIb/IIIa, che, attraverso il legame al fibrinogeno, permette l’aggregazione piastrinica.

L’acido acetilsalicilico diffonde nelle piastrine, dove


agisce come inibitore irreversibile della COX-1.

Si lega all’Arg120 della COX-1, poi acetila


irreversibilmente la Ser529, diventando acido
salicilico.

L’acetilazione della Ser529 impedisce l’accesso


dell’acido arachidonico al sito catalitico della COX-1.

L’impiego dell’acido acetilsalicilico impedisce la formazione di trombossano A2 all’interno delle piastrine, e


pertanto inibisce l’aggregazione piastrinica.

L’inibizione della COX-1 è irreversibile e dura per l’intera vita delle piastrine, cioè per circa 14 giorni. Ciò è
dovuto al fatto che le piastrine, essendo prive di nucleo, non possono sintetizzare altro enzima.

L’acido acetilsalicilico non esercita la sua azione soltanto sulle piastrine, ma anche sulle propiastrine e sui
megacariociti midollari.

Farmacocinetica
• Assorbimento → si utilizzano compresse gastroresistenti, pertanto l’assorbimento non avviene nello stomaco,
bensì nel primo tratto dell’intestino tenue. Il picco plasmatico si osserva dopo 3-4 ore dall’assunzione.

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• Metabolismo epatico → dai villi intestinali l’acido acetilsalicilico entra nella vena porta, dove esercita la sua
azione antiaggregante prima di raggiungere il fegato. Una volta nel fegato, subisce un esteso metabolismo di
primo passaggio, che provoca la trasformazione del farmaco in acido salicilico.

• Eliminazione → l’acido salicilico viene coniugato nel fegato con la glicina o con l’acido glucuronico, e viene
poi eliminato per via renale.

Effetti collaterali
• Disturbi gastrointestinali:

- dispepsia;
- dolore addominale;
- ulcera, emorragia e perforazione gastrointestinali → dovute all’inibizione della citoprotezione gastrica
dipendente da COX-1.

• Reazioni di ipersensibilità → rinite, angioderma, orticaria, asma, vasodilatazione, shock.

Tienopiridine
• Ticlopidina
• Clopidogrel
• Prasugrel

Meccanismo d’azione
Ticlopidina, clopidogrel e prasugrel sono dei profarmaci rispettivamente di prima, seconda e terza generazione.

I loro metaboliti attivi inibiscono in


modo selettivo e irreversibile il legame
tra l’ADP e il suo recettore piastrinico
puriergico P2Y12.

Normalmente l’ADP, liberata dai


granuli, agisce come agonista
autocrino e paracrino, promuovendo
l’aggregazione piastrinica: nella via di
trasduzione del segnale, infatti,
inibisce l’adenilato ciclasi, provocando
una riduzione della concentrazione
intracellulare di AMPc, che si traduce
nell’attivazione del recettore piastrinico
GP IIb/IIIa, responsabile del legame
con il fibrinogeno e di conseguenza
dell’aggregazione piastrinica.
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Questi farmaci quindi, impedendo il legame tra l’ADP e il recettore P2Y12, prevengono l’inibizione
dell’adenilato ciclasi, provocando così un aumento della concentrazione intracellulare di AMPc, che impedisce
l’attivazione del recettore GP IIb/IIIa.

Effetti collaterali
• Rischio emorragico, soprattutto a livello del tratto gastrointestinale superiore.

• Ticlopidina → mielotossicità: neutropenia, trombocitopenia, anemia aplastica.

Inibitori della fosfodiesterasi


• Dipiridamolo

Meccanismo d’azione
La fosforiesterasi catalizza la degradazione dell’AMPc in AMP.

Bloccando quest’enzima si provoca un aumento della concentrazione intracellulare di AMPc, che si oppone
all’attivazione del recettore piastrinico GP IIb/IIIa, quindi all’aggregazione piastrinica.

Effetti collaterali
• Emicrania

• Emorragie

Antagonisti GP IIb/IIIa
• Abciximab
• Tirofiban
• Eptifibatide

Meccanismo d’azione
L’aciximab è un anticorpo monoclonale che si lega al recettore piastrinico GP IIb/IIIa bloccandolo, mentre il
tirofiban e l’eptifibatide sono antagonisti recettoriali di tale integrina.

Pertanto questi farmaci prevengono l’attivazione del recettore GP IIb/IIIa, e di conseguenza il suo legame al
fibrinogeno e l’aggregazione piastrinica.