Dispensa Nefrologia PDF

MALATTIE DEL
RENE E DELLE
VIE URINARIE
DISPENSA MATRICOLE DISPARI -
TRENTADUE ROBERTO
INDICE
Introduzione alla Nefrologia. (Anatomia, Fisiologia,
Semeiotica)..................................................................1
Insufficienza Renale Acuta e Danno Renale
Acuto..........................................................................12
Insufficienza Renale
Cronica......................................................................30
Disordini dell’equilibrio idroelettrico:
Sodio..........................................................................38
Disordini dell’equilibrio idroelettrico:
Potassio......................................................................45
Tubulopatie Sale
Disperdenti...............................................................58
Disordini dell’Equilibrio Acido Base: approccio
clinico.........................................................................79
Glomerulopatie........................................................86
RenePolicistico........................................................109
NefropatiaDiabetica .............................................119
Malattia di
Fabry........................................................................125
Ipertensione
Arteriosa..................................................................129
S. Di Liddle..............................................................142
Trapianto.................................................................144
Dialisi.......................................................................153
giovedì 19 dicembre 2019
Introduzione alla Nefrologia
Funzioni Renali
Il rene è un organo che ha molteplici funzioni, quali:
- Rimozione di tutte le sostanze spazzatura endogene (wastes), ovvero di tutto

ciò che non serve
- Regolazione del fluido extracellulare, ciò di tutto l’interstizio al di fuori del

plasma
- Regolazione dell’equilibrio acido base: Infatti in condizioni patologiche, il rene,

che tampona l’acidosi riassorbendo bicarbonato, non è più in grado di farlo,
configurando un quadro di acidosi metabolica. (Quando è invece il fegato ad
andare in insufficienza epatica, si configura un quadro di alcalosi metabolica
- Regolazione della pressione arteriosa: Poichè il rene interviene nella

regolazione di questo processo mediante il sistema RAAS, quando vi è un danno
renale il soggetto è iperteso. (Quando ha un problema di portata cardiaca invece
sarà ipoteso: In particolare l’ipertensione si divide in Essenziale, quando noi non
riconosciamo una causa patogenetica, e secondaria, come in questo caso
(stenosi dell’arteria renale). Infatti la stenosi causava un aumento della pressione
a monte della stessa e una diminuzione della pressione a valle, avvertita dal rene
che secerne renina e innesca il sistema: il sistema ha un effetto vasocostrittivo:
secondo la formula R: 8etal/pigreca r^2, la diminuzione del Reggio causa
un’aumento delle resistenze e di conseguenza della pressione arteriosa; effetto
sodioritentivo mediato principalmente dall’aldosterone che ritenendo sodio fa
diminuire aumentare l’osmolarità, spingendo l’acqua nel sangue e aumento il
volume plasmatico, e quindi la pressione. I meccanismi atti a diminuire il rischio
ipertensivo sono principalmente una dieta povera di NaCl. (Vedi ruolo della
pendrina nel capitolo sull’ipertensione).
- Rimozione delle sostanze esogene: Principalmente farmaci: questi sono utili

perchè all’interno del rene si accumulano, ma determinano anche nefrotossicità.
Tra questi rientrano anche i mezzi radiodiagnostici (contrasto), che sono implicati
in quello che viene detto danno renale acuto, ovvero una condizione
caratterizzata dall’aumento dei biomarcatori senza che si abbia un aumento della
creatinemia (indice piuttosto tardivo).
- Stimolazione dell’eritropoiesi: regola la produzione dei globuli rossi, mediante la

secrezione di eritropoietina. Questo è il motivo per il quale in caso di IR si ha
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un’anemia eritroblastica (I gruppo) e la terapia di questa è proprio la eritropoietina
ricombinante umana
- Attivazione della vitamina D: Essa ha un effetto a livello intestinale,

promuovendo l’assorbimento di calcio. Quando il rene subisce un qualche danno,
non può avvenire la sua attivazione in calcitriolo mediante l’alfa1idrossilasi per
cui, la carenza stimola il PTH (iperparatiroidismo secondario a IR) causando
un’alterata attività osteoclastica e lo sviluppo di osteoporosi
Anatomia e Fisiologia del Rene
Il rene è costituito da un numero variabile tra i 400.000 e i 1.200.000 nefroni. Ogni

nefrone è costituito da: Glomerulo, che si occupa principalmente del processo di
filtrazione; Tubulo prossimale che è diviso in più segmenti:
- S1: costituito da cellule rigogliose dette blasch bord con orsetto a spazzola
abbondante e cellule con tantissimi mitocondri ed è la sede della maggiorparte
del riassorbimento: ioni, amminoacidi, zuccheri
- S2: numero di mitocondri e orletto ridotti, con un dispendio energetico minore
- S3: In continuità con la porzione discendente dell’ansia di Henle, costituito da

cellule piatte. In questo segmento comincia ad essere preponderante il trasporto
dell’insterstizio nel lume, ovvero l’aspetto secretorio diventa preponderante. (La
capacità di poter fare trasporti opposti è data dalla vettorialità delle cellule renali,
garantita da gradienti elettrochimici.)
- Ansa di Henle
- Tubulo Distale e Collettore
L’irrorazione è assicurata dal sistema arteria-arteria che parte del glomerulo (vedi
anatomia del glomerulo).
L’innervazione è assicurata dal sistema simpatico: il ruolo dell’innervazione nella

funzione renale nell’equilibrio idrosalino fu chiarito quando sono iniziati i trapianti:
Quando si fa un trapianto, si impianta nel ricevente un organo donato da un
donatore con tutte le connessioni vascolari in quanto si innesta l'arteria renale del
donatore su una branca dell’art iliaca o dell’art femorale del ricevente, e la vena
renale su una branca della vena renale del ricevente, in modo tale da formare una
circolazione tra il rene donato e la circolazione delle ricevente. Per definizione un
soggetto con IRC non avendo una funzione renale non urina, è un soggetto
oligurico ( meno di500 ml nelle 24 h), oppure anurico (urine delle 24 h al di sotto dei
50 ml).
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Nel momento in cui si collega il rene donato con una circolazione delle ricevente,
subito il paziente comincia ad urinare. Ciò che colpisce è che la quantità di urina
che si manifesta nelle ore successive al trapianto è spaventoso, si arriva anche a 7;
8; 10 litri di urine nelle 24 h,ciò significa che il rene funziona bene. Perché un
soggetto trapiantato è per definizione un paziente POLIURICO? Le spiegazioni sono
molte:
Prima ipotesi: Il paziente trapiantato è un soggetto in IR ed ha livelli di azoto

plasmatico ( azotemia) molto alti e nel momento in cui si mette un organo nuovo,
l’azoto viene filtrato. Poichè l’azoto ha una sua attività osmotica, è come se il
paziente ricevesse un carico diuretico osmotico.
Seconda Ipotesi: il rene prelevato dal soggetto donatore potrebbe essere stato
maltrattato, quindi potrebbe trovarsi in una leggera IR iniziale e noi sappiamo che
nelle fasi iniziali di IR c’è poliuria. Quindi potrebbe essere normale, ma dopo
qualche giorno dovrebbe passare, i valori di creatinina ritornano alla norma,ma il
rene è ancora poliurico.
Terza ipotesi: nel momento in cui facciamo un trapianto, per avviare la diuresi
somministriamo diuretici, quindi induciamo una diuresi da farmaci, ma anche dopo
la non somministrazione di diuretici,il soggetto continua ad avere poliuria.
Quarta ipotesi: l’azione del sistema simpatico. Nel momento in cui trapiantiamo
un rene, tutto viene trapiantato tranne le connessioni nervose. Si possono fare due
studi sperimentali. Primo studio: Nell'animale da esperimento tagliamo
l'innervazione simpatica che decorrono intorno all’arteria renale, basta mettere un
po' di acido intorno all'arteria renale e l'innervazione viene distrutta.Il rene denervato
diviene immediatamente poliurico; Secondo Studio: Si possono prendere le
terminazioni nervose e si possono elettrostimolare, in modo da aumentare il numero
degli impulsi che arriva alle cellule renali. Si è visto che c'è una contrazione della
diuresi e dell' escrezione di Na. Quando immettiamo un rene trapiantato, lo
immettiamo con le connessioni vascolari intatte, ma le connessioni nervose sono
deficitaria. Questa è una ragione per cui il rene trapiantato deve essere un rene
poliurico. Entro tre-sei mesi dal trapianto, la poliuria termina e il soggetto torna ad
urinare normalmente. Inoltre, quando si fanno biopsie di reni trapiantati, e si usano
colorazioni che mettono in evidenza le cellule nervose, vediamo che si sono
riformate. L'antico concetto che le cellule nervose non possono riformarsi, è
completamente superato, lo dimostra il fatto che il rene dopo tre mesi dal trapianto
lo ritroviamo reinnervato, poichè sappiamo che esistono in circolo cellule staminali
totipotenti in tutto il corpo,che sono in grado di poter rigenerare il tessuto nervoso
dove è deficitario.
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Anatomia del Glomerulo
Il glomerulo esplica la sua funzione mediante il

processo di filtazione, che ha la sua base nell’anatomia
dello stesso. Esso è costituito da un gomitolo di
5-8 capillari ripiegati in 20-40 anse, derivato dalla
dilatazione dell’arteriola afferente e drenato
dall’efferente. Questi capillari sono rivestii
all’interno da endotelio fenestrato (per
permettere la filtrazione) ed esternamente da podociti
che con i loro processi costituiscono i diaframmi di filtrazione
(4nm) e il foglietto viscerale della capsula di Bowmann in cui il glomerulo è
contenuto. Lo spazio tra il foglietto parietale e il viscerale viene detto spazio di
Bowmann e all’interno sono sospesi i capillari.
L’endotelio poi poggia su una membrana basale estremamente negativa, e poichè

la maggiorparte delle proteine quando dissociate sono negative, costituisce uno dei
filtri principali per queste.
Tra le anse del glomerulo vi sono delle cellule dette cellule mesangiali che hanno
delle proprietà contrattili comportandosi come cellule muscolari lisce: ne consegue
che le sostanze che causano costrizione (vasopressina e trombassano)
diminuiscano la filtrazione, mentre sostanze vasodilatative ne causano un aumento
L’apparato juxtaglomerulare si trova a livello del polo vascolare del nefrone e

presenta due parti: Parte vascolare: a contatto con la parte finale dell’arteriola
afferente, iniziale efferente e cellule del mesangio glomerulare; Parte tubulare;
macula densa che è la porzione spessa dell’ansa di henle.
Filtrazione Glomerulare
Il compito del glomerulo è quello di filtrare il plasma in ultrafiltrato, la cui

composizione è quella del plasma ma senza le proteine. Per questo motivo deve
mantenere sia una certa permeabilità che selettività. La selettività è garantita da:
- Endotelio fenestrato che garantisce una certa permeabilità sino a molecole

piccole, per cui gli elementi corpuscolati del sangue non passano. (Ecco il motivo
dell’affermazione precedente)
- Membrana basale sottoendoteliale: carica negativa
- Podociti che formano i diaframmi di filtrazione.
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Si capisce come malattie che danneggiano l’integrità della barriera abbiano come
sintomo quello di ritrovare nelle urine le sostanze che normalmente non la passano.
Da cosa è sostenuta la filtrazione? Dalla pressione netta di filtrazione (o pressione

di perfusione renale). Questa è il risultato delle forze che agiscono nei fluidi presenti
nei due spazi principali: glomerulo (arteriola afferente) 1 e capsula di Bowmann:
- Pressioni nel glomerulo: Pressione idrostatica: 55, Pressione oncotica: 30
- Pressioni nella capsula: Pressione idrostatica: 15 (può aumentare in corso di

ipertrofia prostatica benigna, impedendo la filtrazione, Pressione oncotica: 0
La risultante è data dalla sottrazione della sommatoria delle forze che spingono
fuori dal glomerulo (favoriscono la filtrazione) - quelle che trattengono le sostanze
nel glomerulo:
(55 piu 0) - (30 piu 15) = 10 mmHg. Questo valore serve a garantire una velocità di
filtrazione di 180l/die, che è altrettanto regolata da tre meccanismi:
- Regolazione miogenica: sostenuto dall’e arteriole che sono circondate da una

componente muscolare fondamentale per mediarne la contrazione e quindi le
resistenze, in modo tale d aumentare o diminuire la pressione
- Feedback tubuloglobulare: quando il carico di NaCl aumenta nel tubulo distale,

per un incremento della VGF, le cellule della macula densa inviano un messaggio
paracrino all’arteriola afferente di vasocostrizione andando quindi a diminuire il
filtrato
- Sistema nervoso simpatico:

Attraverso un meccanismo
adattativo, in caso di
ipervolemia, disisdratazione o
emorragia, vasocostringe così
da conservare il fluido
vascolare
La regolazione è data anche da

caratteristiche della molecola, Kf,
Superficie, Mesago e Ormoni.
1 Nella efferente, la pressione di filtrazione è 0 poichè la pressione oncotica nei capillari sale
a 35mmHg per la perdita di liquidi e quindi la concentrazione delle molecole. Ma dove
avviene questo pareggio di forze? Non lontano dall’afferente. Questo ha una grande
importanza a livello fisiologico: in corso di patologia renale, vi è una fase di latenza dove io
non vedo la patologia. Questo succede perchè vi è un’iperfiltrazione glomerulare e lo
spostamento del punto di pareggiamento di forze consente a tutto il segmento a monte di
filtrare, compensare e quindi io non vedo la patologia,
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Filtrazione e Indici di funzionalità glomerulare
La valutazione della funzione glomerulare avviene attraverso la valutazione della

VFG, valutazione della creatinina e urea, e presenza di anomalie urinarie isolate
Valutazione Attraverso la Clereance della Creatiinina
Cos’è la clereance? E’ il volume di plasma che viene deprivato di una sostanza dal
rene nella unità di tempo:
Se la cleareance è uguale a ml/min, ovvero volume su tempo, risulta ovvio come sia
giusta la definizione. Viene scelta la creartinina perchè è liberamente filtrabile, nè
riassorbita, nè secreta nè metabolizzata ed è endogena a differenza dell’inulina che
invece è infettata endovena. Detto questo: la quantità della sostanza filtrata deve
essere uguale a quella escreta con le urine, ovvero la GFR x la conc.plasmatica =
Flusso Urinario x la concentrazione urinaria, da cui risulta:
Un altro parametro che possiamo usare

è la creatinina plasmatica (creatinemia
- v.n. 0,8-1,2),dato che la
concentrazione plasmatica è
inversamente proporzionale alla VFG. Il
problema principale di questa
metodica è che la concentrazione
delle creatinina inizia ad innalzarsi solo
quando la VFG diminuisce di circa il
50%, quando è troppo tardi, per cui è
utile di più la cleareance, anche se i
pazienti possono incorrere in errori
grossolani nella raccolta delle urine nelle 24h. Per ovviare a tutti questi problemi, si
usano delle formule matematiche che tengono conto di diversi parametri.
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Semeiotica Nefrologica
Anamnesi
- Chiedere al paziente se vi è una storia familiare di malattie renali: Sindrome di

Alport - problemi all’udito e IRC; Rene Policistico; Calcolosi: dolore intensissimo a
livello lombare, si irradia anteriormente raggiungendo il grande labbro nella donna
e lo scroto nell’uomo - leggi dopo.
- Poliaborti/Ipertensione in corso di gravidanza: Se la donna ha avuto poliaborti

probabilmente si sta parlando di LAC (Lupus Anticoagulant)
- Dolore lombare: Calcolosi - Il rene purtroppo non è innervato dal somatico: cioè
non trasmette dolore. Allora perché quando il calcolo si incunea in uretere insorge
un dolore acuto? Perché il calcolo si sposta dalla pelvi renale in uretere, formando
un tappo in quest’ultimo: vi sarà un incremento di pressione a monte tale da
distendere la capsula renale. (Il rene è infatti avvolto da una capsula renale sulla
quale ci sono terminazioni somatiche. La presenza di tali terminazioni somatiche
fa sì che con la distensione insorga questo dolore violentissimo (paragonabile al
parto naturale); Altra causa di algia lombare sono le neoplasie renali. Se il calcolo
incuneato dà origine non ad un meccanismo a valvola ma ad una completa
occlusione, non ci sarà più la possibilità di distendersi perché si blocca la
filtrazione glomerulare (in quanto la pressione aumenta così tanto che in rene
diventa muto). È detto rene “muto” perché se eseguiamo un’urografia
endovenosa ci rendiamo conto di poter identificare una sola ombra renale invece
di due, in quanto non passa il mezzo di contrasto perché è stata bloccata la
filtrazione glomerulare.
- Anomalie del volume urinario: Anuria, Poliuria, Oliguria
- Disturbi minzionali: in particolare, la stranguria è da associare a infezioni urinarie,

la pollachiuria a cistite, la nicturiain patologie cardiache o insufficienza renale
cronica in fase di poliuria compensatoria
- Urine Torbide e maleodoranti: produzione di nitriti in caso di infezioni; l’odore è

tipicamente di ammoniaca
- Urine schiumose: presenza di proteinuria massima
- Urine pigmentate: “lavatura di carne” o “color the” o “color coca-cola”.

L’insorgenza di macroematuria intrainfettiva è segno o di glomerulonefrite
poststreptococcica o di una glomerulonefrite a depositi mesangiali di IgA (è un
classico: il paziente riferisce di aver avuto una tonsillite e dopo 24h va in bagno e
urina sagnue. È molto frequente dalle nostre parti la glomerulonefrite di Berger a
depositi mesangiali di IgA).
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- Nausea, vomito e prurito: nel paziente con insufficienza renale cronica terminale
(ovvero quando dalla fase di compenso si passa alla fase dello scompenso)
insorgono i sintomi. La differenza tra fase compensata e fase di scompenso si
vede anche nell’acidosi metabolica compensata e scompensata. Nell’acidosi
metabolica compensata non ci si accorge di nulla perché vi è un aumento degli
atti respiratori che non è percepito; invece nell’ambito dello scompenso la
iperpnea è notevole, riusciamo anche a sentirla: il paziente sviluppa il cosiddetto
respiro del Kussmaul, respiro affannoso.
- Dispnea e polipnea: possono essere segno di scompenso cardiaco ma anche di

disturbo dell’equilibrio acido-base (un’acidosi metabolica scompensata si
accompagna a dispnea).
- Edema: il segno della fovea. Se un paziente arriva al pronto soccorso con edema,
può essere affetto da diverse patologie: 1) ipoalbuminemia legata a cirrosi (in tal
caso più che edema periferico si avrà un versamento ascitico); 2) perdita di
proteine con le urine, quindi sindrome nefrosica (dovuta a varie patologie, in
particolar modo alle glomerulonefriti primitive e secondarie, quindi sia quelle che
riguardano esclusivamente il rene che quelle che rientrano nell’ambito di un
quadro sistemico quale può essere il LES, la crioglobulinemia mista essenziale
ecc.)
- Ipertensione: è un segno di accompagnamento alle malattie renali perché il rene

regola non solo il rilascio di renina, ma anche l’equilibrio idrosalino, quindi
influisce sui due fattori di regolazione.
- Diabete: il 30-40% dei pazienti con diabete di tipo 2 sviluppa complicanze renali
sottoforma di glomerulosclerosi di Kimmelstiel-Wilson. Nel momento in cui un
diabetico sviluppa la complicanza renale è davvero difficile poter ripristinare la
sua funzione. Il più delle volte si tratta di pazienti che evolvono rapidamente verso
l’insufficienza renale cronica. Ecco perché si fa prevenzione primaria in pazienti
con diabete: evitare che possano sviluppare le complicanze perché quando un
diabetico sviluppa le complicanze è troppo tardi, diventa difficile il suo
compenso.
- Altri segni/sintomi di possibile malattia sistemica che può accompagnarsi con

malattia renale: “the butterfly rash” (il rash a farfalla in una donna deve indurre a
dosare gli anticorpi anti-dsDNA perché probabilmente quella paziente è affetta da
malattia lupica. N.B.: anche se più rara, il LES può insorgere anche negli uomini e
in tal caso è molto grave).
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Esame Obiettivo
In nefrologia l’esame obiettivo ha uno stampo di tipo prettamente internistico. Prima

di tutto valutiamo lo stato di idratazione del paziente, dunque, come si fa
solitamente in medicina interna, valutiamo se c’è:
1) Secchezza della cute e delle mucose visibili
2) Pliche cutanee (la sollevabilità e l’elasticità)
3) Il segno della fovea (della fossetta), che è indice di presenza di liquidi nel “terzo
spazio”, quindi edema agli arti inferiori e in sede sacrale. Quali sono le patologie
che si accompagnano al segno della fovea, alla secchezza della cute e all’edema
agli arti inferiori? Invece la presenza del terzo spazio, quindi dell’edema periferico
sia a livello degli arti inferiori sia a livello della sede sacrale, la ritroviamo in corso di
ipoalbuminemia. L’ipoalbuminemia può riconoscere varie cause:
- da perdita (urinaria) e quindi saremo di fronte ad una sindrome nefrosica
- da mancata sintesi, che è quella che si ha in corso di cirrosi epatica
4) Ricerca di segni obiettivi di edema polmonare con l’auscultazione. Che cosa

auscultiamo a livello del polmone? Presenza di rantoli a medie e grosse bolle,
perché siamo di fronte ad una montata acquosa.
5) Ricerca di segni obiettivi di pericardite e versamento pericardico: percussione

cardiaca e auscultazione. Cosa auscultiamo? Gli sfregamenti.
6) Ricerca di segni obiettivi del versamento ascitico: percussione e visione

dell’addome globoso (anche detto batraciano).
7) Ricerca di dispnea e polipnea: quando un paziente è dispnoico e polipnoico, a

cosa pensiamo? Quando arriva al pronto soccorso un paziente in stato di polipnea
e dispnea si può pensare ad un problema polmonare, ma ci può anche essere un
problema di disturbo acido-base, probabilmente una acidosi metabolica
scompensata (non compensata perché il respiro del Kussmaul è un classico segno
di acidosi metabolica scompensata).
8) Ricerca di ipertensione arteriosa. Infatti una delle funzioni del rene è quella di
regolare la pressione arteriosa, sia a livello di gittata cardiaca sia a livello di
resistenze periferiche. (Come regola il rene la pressione arteriosa? Abbiamo parlato
della macula densa e della presenza della renina che risente sia dei barocettori a
livello dell’endotelio, sia dei chemocettori a livello della macula densa).
9) Ricerca di soffi periombelicali nei pazienti ipertesi.
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10) Manifestazioni cutanee: butterfly rash ci orientiamo verso una patologia
autoimmune; porpora, va ricordata la Schonlein-Henoch, una vasculite che si
complica anche con danno renale (classica è la presenza di porpora).
11) Infine va ricordato che: l’unica volta in cui il rene “si fa sentire” è in corso di
colica renale. Cosa Il dolore viene riacutizzato dalla palpazione bimanuale del rene o
dalla classica manovra del Giordano: si percuote sulla zona lombare, faccia dorsale
[della mano] verso l’alto. Durante la manovra del Giordano il paziente prova un
dolore fortissimo, perché gli riacutizzate violentemente il dolore in quanto stirate
ulteriormente la capsula con la percussione. Quindi si pone il lato dorsale [della
mano] verso l’alto. I punti ureterali che possono essere da guida, e quindi se palpati
riaccendono il dolore, si trovano a livello di:
(1) punto ureterale ombelicale,
(2) punto ureterale superiore,
(3) punto ureterale medio.
Per gli esami strumentali e di laboratorio si veda il rugarli. Qui è approfonditala
Proteinuria
Dal punto di vista quantitativo la proteinuria può essere:
o Fisiologica: 0,09-0,15 g/24h
o Lieve: 0,15-1 g/24h
o Media: 1-3 g/24h
o Severa: 3-20 g/24h
La severa il più delle volte la consideriamo proteinuria nefrosica.
Dal punto di vista qualitativo la proteinuria può essere di tipo
o glomerulare
o tubulare
o mista (glomerulare e tubulare)
La glomerulare può essere selettiva o non selettiva.
Come identifichiamo una glomerulare selettiva da una non selettiva, o una tubulare,
o una mista, o una patologica?
Essenzialmente attraverso un’elettroforesi delle proteine urinarie.
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L’elettroforesi è una metodica
che è in grado di separare le
proteine sulla base della loro
carica elettrica e del loro PM.
Se dovessi prendere del siero,

essenzialmente avrei questo
profilo qui:
- A livello urinario, in
condizioni di proteinuria
fisiologica (cioè quella proteinuria che arriva fino a 0,15 g/24h) che cosa
troveremmo all’elettroforesi urinaria? Solo una banda che corrisponde alla banda
dell’albumina. Cioè in condizioni normali eliminamo piccole quantità di albumina
(nel range della normoalbuminuria)
- Che cosa succede invece quando siamo di fronte ad una proteinuria glomerulare
selettiva? Guardando la banda dell’albumina possiamo notare che aumenta
notevolmente, cioè perdiamo nelle urine delle quantità maggiori di albumina e di
altre proteine a basso PM.
- Per quanto riguarda invece la proteinuria glomerulare non selettiva [guardate

sempre le fasce bianche], perdiamo molte albumine ma al tempo stesso anche
immunoglobuline, cioè perdiamo proteine a basso PM e ad alto PM.
- Per quanto riguarda la proteinuria tubulare, non perdiamo albumine ma perdiamo

proteine quali la β2-microglobulina, che è una proteina di tipo tubulare.
Quindi, a seconda dell’elettroforesi urinaria, noi potremo parlare di proteinuria

selettiva, non selettiva, tubulare o addirittura mista, dove troviamo proteine sia di
derivazione tubulare che glomerulare.
Che cosa succede nella selettiva e nella non selettiva? E’ un problema di indice di
selettività. Il paragone fatto era stato quello dello “scolapasta”: il setaccio
glomerulare è simile ad uno scolapasta. A seconda dei fori dello “scolapasta” ci
sarà una proteinuria selettiva e una proteinuria non selettiva.
Nel caso della selettiva abbiamo un setaccio che ha allargato i fori, ma non sono dei
fori molto ampi, per cui fanno passare solo proteine a basso PM [l’albumina].
L’albumina ha un PM di circa 68000 Da.
Per quanto invece riguarda la proteinuria non selettiva, lo scolapasta allarga

ulteriormente i fori, perciò passano l’albumina e le immunoglobuline, quindi
abbiamo una bassa selettività.
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A livello invece tubulare, quali sono le proteine tubulari, sulle quali possiamo
focalizzare la nostra attenzione? Sono innanzi tutto proteine a basso PM che
vengono liberamente filtrate dal glomerulo renale, ma che non sono riassorbite dal
tubulo danneggiato. In condizioni di fisiologia tutte queste proteine vengono
riassorbite, e quindi non le troviamo nelle urine, se invece dovesse esserci un danno
tubulare le ritroverei nelle urine. La presenza di queste proteine nelle urine significa
che è in atto un danno tubulare.
Quali sono le proteine sulle quali dobbiamo focalizzare maggiormente l’attenzione?

La β2- microglobulina, la NAG (N-Acetil-Glucosaminidasi) e la proteina di Tamm-
Horsfall (o uromodulina).
In modo particolare la Tamm-Horsfall è segno di danno di tubulo distale, perché

viene prodotta a livello di tubulo distale, a differenza della β2-microglobulina che è
prodotta anche a livello del prossimale.
Purtroppo questa differenza tra tubulare e glomerulare non sempre è applicabile,

perché nel corso dell’evoluzione del danno renale, una proteinuria glomerulare può
complicarsi anche con una proteinuria di tipo tubulare, pertanto sono frequenti le
proteinurie miste nelle quali troviamo albumina, immunoglobulina ma anche Tamm-
Horsfall, β2-microglobulina, NAG (il NAG è un enzima quindi parliamo anche di
enzimuria)
12
Insufficienza Renale Acuta
Introduzione
Definizione: Improvviso decadimento della funzione renale, con conseguente

variabile grado di compromissione delle funzioni depurative, metaboliche ed
endocrine. Questo porta ad un accumulo di metaboliti azotati con disequilibrio
acido base.
Fare la diagnosi di insufficienza renale acuta è più semplice della diagnosi di

insufficienza renale cronica perché il paziente presenta una sintomatologia
drammatica, soprattutto nella forma classica. Uno dei sintomi fondamentali è che
il paziente improvvisamente non urina più, ha riduzione del volume urinario, . E’
un paziente con una sua storia alle spalle, l’uso di farmaci particolari, un trauma o
interventi chirurgici, è un paziente che non viene da voi per la prima volta,ma ha
una sua storia clinica.
Da un punto di vista puramente didattico distinguiamo l’insufficienza acuta in tre

forme:
- Pre‐Renale: quando il rene sente le conseguenze di una distruzione generale, ma

il rene è fondamentalmente un organo sano, che però subisce le alterazioni di un
danno extrarenale. La terapia sarà incentrata a rimuovere le cause sistemiche.
- Poi l’insufficienza acuta renale, con noxa patogena del rene, ovvero una
disfunzione del rene che si traduce in una perdita funzionale del rene. La terapia
sarà incentrata nel curare ciò che ha determinato il danno all’interno del rene
- Post Renale: qualche processo che ostruisce il normale deflusso dell’urina, la

funzione renale che è normale e si esplica in modo ottimale non ha il modo di
estrinsecarsi perché c’è un ostruzione a valle ,succede che il deflusso dell’urina è
alterato. La terapia sarà incentrata nell’eliminare l’ostacolo al deflusso urinario
Tutte e tre le forme si accompagnano ad anuria dovuta a decadimento della

funzione di filtrazione con decadimento del flusso urinario , che è il sintomo
prevalente, anche se ci sono forme di insufficienza renale acuta che si
accompagnano a poliuria.
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Insufficienza Renale Prerenale
E’ causata da tutte quelle condizioni che causano ipotensione (per riduzione della
gittata cardiaca) e shock:
Condizioni di IPOVOLEMIA (Forma prerenale da riduzione del volume plasmatico):
- Diuresi eccessiva ( perdita di liquidi ); Emorragia; Perdite gastrointestinali. Queste

condizioni sono frequenti in caso di diarrea o di vomito in soggetti anziani o in età
pediatrica.
- Pancreatite
- Ustioni (perdite di liquidi attraverso la cute)
Tutte queste cause portano ad una riduzione del volume plasmatico circolante, ciò
si riflette sulla funzionalità renale, perché il rene si nutre di circa il 40% della gittata
cardiaca, quindi ogni qualvolta c'è una riduzione della gittata cardiaca in
conseguenza della ipovolemia, il rene va in sofferenza.
- Trauma (In una persona rimasta sotto le macerie, con una trave sulle gambe, vi
sarà un sequestro di liquidi negli arti inferiori che non partecipa più alla
circolazione sistemica.
- Disidratazione che a sua volta ha come effetto: una riduzione del volume
plasmatico circolante; una riduzione della pressione arteriosa, una riduzione del
flusso renale plasmatico
Disordini CARDIACI E VASCOLARI
- Scompenso cardiaco congestizio
- Infarto miocardico acuto
- Tamponamento pericardico
- Embolismo polmonare acuto
- Trombosi arteriosa
VASODILATAZIONE PERIFERICA
Vasodilatazione del sistema circolatorio che comporta che,il volume plasmatico

circolante effettivo rimane invariato, però rispetto allo spazio che si viene a creare,
risulta essere insufficiente. La si ha per:
- Sepsi da gram negativi
- Trattamento anti-ipertensivo eccessivo
14
AUMENTO RESISTENZE VASCOLARI RENALI
- Anestesia
Per parlare di insufficienza renale cronica, c’è bisogno del perdurare di uno stato di
malfunzionamento renale per almeno 6 mesi. Anche l’insufficienza renale acuta,non
viene da un giorno all’altro,ma nel corso di giorni.
Se l’IRA viene diagnosticata precocemente,e viene ripristinato il volume plasmatico

circolante con sangue o anche solo con soluzione fisiologica con elettroliti, la
condizione diviene reversibile.
Insufficienza Renale Acuta Renale
Innanzitutto bisogna precisare che l’ IRA Renale può derivare da una prerenale se lo
stimolo ischemico/ipossico legato alla riduzione del volume plasmatico permanga
per un periodo di tempo tanto prolungato, senza che siano messi in atto
meccanismi terapeutici. Il danno quindi non sarà più sistemico (funzionale), ma
istologic, cioè parenchimale. La prognosi dell’ IRA RENALE è riservata,perché può
evolvere in IRC.
Può anche derivare da:
INSULTI NEFROTOSSICI
1) Antibiotici: Molti farmaci possono avere un'azione nefrotossica, tra questi gli
antibiotici, la maggior parte dei quali viene eliminata attraverso la via renale, altri
vengono eliminati attraverso la via epatica. Un antibiotico che viene eliminato
attraverso la via renale, subisce il destino di qualsiasi sostanza che viene eliminata
dalla rene e cioè viene concentrato. Rispetto alla concentrazione plasmatica dell’
antibiotico, a livello dei tubuli renali diviene molto più alta, perché il rene ha la
funzione di concentrare le sostanze che vengono eliminate con le urine (Questo
avviene perchè l’acqua viene riassorbita). La maggiore concentrazione si traduce in
un effetto lesivo. Il rene per allontanare un antibiotico o una qualsiasi altra sostanza,
può agire in due modi:
- Attraverso il processo di filtrazione glomerulare
- Attraverso il tubulo renale
15
Gli antibiotici possono subire il processo di secrezione, cioè dall’interstizio possono
essere secreti nel lume 2. Ed è proprio questo processo di secrezione alla base
dell’ulteriore danno nefrotossico degli antibiotici, perché in questo modo tendono
ad accumularsi a livello della cellula, rispetto a quando si trovano a livello del lume
tubulare.
La cosa importante prima di somministrare un antibiotico è,avere una chiara

conoscenza di quella che è la funzione renale, perché dalla funzione renale dipende
l’emivita dell'antibiotico. Somministrare un certo dosaggio di antibiotico ad un pz
con IR, significa aumentare l’emivita del farmaco,ma anche la nefrotossicità. In tali
pz,o si riduce la dose del farmaco senza variare il tempo, oppure si lascia la dose
invariata,ma si prolunga nel tempo (4 mg / kg di peso corporeo nelle 24 ore,si può
ridurre la dose a 2 mg,nelle 24 ore,oppure si può lasciare la dose a 4 mg,ma variare
il tempo,cioè ogni 48 ore
2) Mezzo di contrasto: Ogni qual volta facciamo una radiografia, utilizziamo

sostanze che sono a base di iodio, in generale sono dei mezzi ipertonici, che a
livello delle cellule, tende a raggrinzirle,avviene uno shock osmotico che porta ad
una riduzione del volume della cellula tubulare e quindi tende al raggrinzimento.
L'aumento e la diminuzione del volume cellulare, sono stimoli importanti per
l'attivazione o la sospensione di messaggi cellulari. Nel momento in cui i mezzi di
contrasto devono essere eliminati, vengono concentrati a livello renale, quindi la
loro osmolarità viene ad essere aumentata,ciò porta ad un processo di
raggrinzimento delle cellule tubulari e quindi a danno renale. Oggi,rispetto ai mezzi
di contrasto di prima generazione, vi sono mezzi di contrasto con una tonicità più
bassa.In pz con IR si prendono tutta una serie di precauzioni,utilizzando presidi che
evitano il danno tossico, idratando sufficientemente il pz, aumentando il flusso
urinario, sia prima che dopo l'utilizzazione del mezzo di contrasto, lo scopo è di
diluire il mezzo di contrasto rendendolo meno nefro-lesivo.
3) Metalli pesanti: Il piombo,il rame,lo zinco,il cadmio,sono tutte sostanze che

possono avere un'azione nefro- lesiva.
4) Anestetici: Ogni qual volta il pz viene sottoposto ad anestesia, può andare

incontro fenomeni nefrotossici, ancor più se ha una conclamata IR.
5) Ciclosporina: E’ un farmaco immunosoppressivo che viene usato in pz trapiantati.

Ha anche un'attività antibiotica. È un farmaco che ha cambiato la prospettiva di vita
2 L’antibiotico (generalmente gli xenobiotici) viene letteralmente preso dallo spazio

peritubulare e viene secreto a livello del lume tubulare (soprattutto del tratto S3), attraverso
il sistema di trasporto dell’acido para‐amino‐butirrico. Il trasporto avviene attraverso la
membrana basolaterale che è in grado di prendere l’antibiotico, di accumularlo all’interno
della cellula nella quale l’antibiotico sale al di sopra dei valori normale, quindi si accumula
per essere rilasciato attraverso la parte luminale della cellula tubulare. Quindi è un metodo
di trasporto che non va dal lume all’interstizio ma dall’interstizio al lume.
16
dei trapianti nel mondo. Prima del suo avvento,agli inizi degli anni 80,i pochi
trapianti effettuati avevano il grosso rischio del rigetto (dopo 15-20 giorni dal
trapianto). La ciclosporina non è un farmaco innocuo.In seguito ai trapianti di cuore,
nonostante la performance della pompa miocardica era nettamente migliorata,
dopo 3, 4 anni i pz andavano incontro ad IRC, i livelli di creatininemia aumentavano.
Si è visto che tale IRC si istaurava in seguito ad alte dosi di ciclosporina per effetto
del danno da ROS. A secondo del tipo di trapianto,la dose di ciclosporina è
differente,in soggetti con trapianto di cuore, la dose è doppia rispetto a pz
trapiantati di rene. (La differenza tra un trapianto di rene e un qualsiasi altro
trapianto di organi è :
- Nel trapianto di rene,abbiamo due curve di sopravvivenza,una quella del

soggetto,una dell’organo,perché se il pz perde la funzione renale,và in dialisi e
non muore
- Nel trapianto di cuore,la curva di sopravvivenza è unica e sola,nel momento in cui

c’è un insufficienza dell’organo,il soggetto muore.
MALATTIE VASCOLARI SISTEMICHE E GLOMERULOPATIE
Tutte le nefropatie possono dar luogo a IRA di origine renale. La diagnosi è fatt a
mediante la presenza nelle urine di ematuria e proteinuria;
In effetti, però, nessuna delle malattie rare può essere esclusa, poichè ce ne sono
alcune che hanno come esordio insufficienza renale acuta, e tra le più temibili vi
sono le vasculiti, che sono delle malattie a carattere immunovascolare, e che
colpiscono anche il rene provocando come sintomo d’esordio insufficienza renale
acuta.
Insufficienza Renale Acuta Postrenale
Sono tutte quelle forme di malattie che determinano un’ostruzione delle vie urinarie.
Questa ostruzione può trovarsi:
- All’interno del rene stesso ad esempio quando avete un calcolo soprattutto nella
papilla e può esserci necrosi papillare;
- Per causa di fibrosi retroperitoneale che è una malattia piuttosto rara ma molto
molto temibile che comprime il rene e quindi impedisce il passaggio di urina
- Vescicale(ipertrofia prostatica, tumore) e ureterale.
Tutto questo determina una normale filtrazione, ma una volta avvenuta la filtrazione,
l’ultrafiltrato non riesce a raggiungere la vescica perché a questo punto lungo
l’albero urinario c’è un’ostruzione da qualche parte.
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Ci si pone quindi l’interrogativo di come si faccia a differenziare un’insufficienza
renale acuta para renale da un’insufficienza renale acuta renale.
Post renale possiamo intuire che dev’esserci un ostacolo lungo le vie, di

conseguenza è abbastanza facile diagnosticarla mediante esami strumentali.
Differenziare un’insufficienza renale acuta renale da una prerenale è più

complesso e questo ha molta importanza perché ad esempio un’insufficienza
renale acuta pre renale è in qualche modo reversibile se noi riusciamo a capirne la
causa patogenetica. Come facciamo a ricordarci? Partiamo dal concetto che il rene
in corso di insufficienza renale acuta “pre” è perfettamente SANO funzionante, e
quindi si comporta come un rene sano. Nell’insufficienza renale acuta
“renale”,invece, il rene è direttamente il target del processo patogenetico per cui è
un rene MALATO ed essendo un rene malato non ha la capacità di comportarsi
come un rene sano.
Si fa diagnosi differenziale tra le due con questi parametri in tabella:
Osmolarità3:
Prerenale: Il soggetto affetto da IRA prerenale presenterà iperazotemia,

ipercreatininema altri sintomi che fanno parte del corredo dell’insufficienza renale
acuta più ipovolemia, che andrà a concentrare le urine per risolvere l’ipovolemia,
aumentandone l’osmolarità (maggiore di 500) - urine ipertoniche.
Renale: Se vi è un danno renale, il rene non potrà assolvere al suo compito di

concentrare le urine, per cui l’osmolarità è diminuita perchè le urine non sono state
concentrate, ma vengono eliminate diluite. (Minore di 400 (spesso 100-200) - urine
ipotoniche o anche isotoniche)
Normalmente però in laboratorio non ci dà l’osmolarità ma il peso specifico. Se è

maggiore di 1012 allora le urine saranno concentrate, quindi osmolarità conservata.
3 Quantità di elettroliti e di sostanze osmoticamente attive presenti nelle urine. V.N. 300
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Sodio Urinario ([Na] nelle urine.)
Viene espresso in concentrazione e non in quantità di sodio che viene eliminato

nelle 24 h,
Prerenale: Quando abbiamo un soggetto volume depleto, che ha perso sodio

attraverso l’ emuntorio gastroenterico, un soggetto che vomita, il rene soffre per la
mancanza di volume,ma la sua struttura è perfettamente funzionante e tende ad
assorbire sodio, quindi la quantità di sodio nelle urine deve essere molto bassa,
quasi assente.Se le urine sono iperosmotiche, con [Na] molto bassa,la diagnosi si
indirizza verso l’IRA di origine prerenale,in questa situazione la cosa più logica da
fare è idratare il soggetto.
Renale: Se invece un soggetto ha avuto glomerulonefrite, colpisce il rene, le

capacità riassorbitive del sodio da parte del rene, risultano essere in qualche modo
lese. Per cui possiamo trovare sodio in abbondanza nelle urine. Una concentrazione
di sodio [Na] < 20 mEq/l, o anche più bassa,è indice di una IRA pre-renale, mentre
un'eliminazione di sodio [Na] > 40 mEq/l o ancora più alta, ci permette di parlare di
IRA di origine renale. Se le urine sono iposmotiche,con [Na] alta, questo indica che il
rene non funziona sufficientemente bene, e la diagnosi ci indirizza verso una IRA di
origine renale. Nel caso di IRA di origine renale, l’idratazione deve essere più
cosciente,perché si rischia di andare incontro ad un espansione di volume, in
soggetti che sono anche ipertesi, per cui si possono avere conseguenze
cardiocircolatorie importanti.
Rapporto Creatinina Urinaria/Creatinina Plsmatica
La creatinina è una sostanza che normalmente viene filtrata, non viene riassorbita,
viene solo escreta, per cui:
Prerenale: Quando il rapporto tra la creatinina urinaria e quella plasmatica risulta

essere abbastanza elevato4 > 40, ciò indica che esiste un processo di
rimaneggiamento della creatinina che risulta essere intatto (rene sano), perché il
rapporto urinario risulta essere molto maggiore di quello plasmatico.
Renale: Quando il rapporto creatinina urinaria/creatinina plasmatica risulta essere

inferiore all’unità, cioè la creatinina non viene ad essere filtrata,rimaneggiata a livello
renale in modo appropriato,si ha IRA renale.
4Poichè se viene solo escreta abbiamo un numero piu alto al numeratore, rispetto al
denominatore, se invece è minore vuol dire che il denominatore è piu grande del
denominatore
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Escrezione Frazionata di Sodio (espressa in %)
L'escrezione frazionata di una sostanza è la quantità di qualsiasi sostanza X che

troviamo nelle urine, espressa in percentuale rispetto alla quantità X filtrata a livello
glomerulare.
La frazione di escrezione del Na+ è quella più importante perché il Na+ va incontro
a tutti questi processi di riassorbimento (tranne che nel tubulo collettore perché qui
vi è un riassorbimento di acqua libera). L’escrezione del Na+ la calcoliamo con
questa è la formula:
Applicando questa formula possiamo conoscere la frazione di escrezione del Na+

nel momento in cui la misuriamo.
Spieghiamo meglio: prendiamo come sostanza X il Na e vogliamo conoscere

l’escrezione frazionata, ovvero vogliamo sapere in % quanto di questo Na esiste
nelle urine finali, rispetto alla quantità filtrata (cioè da quello filtrato,quanto ne è stato
riassorbito).
Poniamo come valore 100 la quantità di Na che viene ad essere filtrata a livello
glomerulare, e la poniamo in percentuale rispetto alla quantità di Na eliminata nelle
urine. In genere la frazione escreta del Na è < 1 % (ciò significa che se è 1% di Na
che troviamo nelle urine e se 100 è la quantità filtrata, il 99% è stato riassorbito.)
Come si fa calcolare la quantità di sodio in percentuale filtrata rispetto a quella
escreta?
- Per calcolare la quantità filtrata, non facciamo altro che moltiplicare [Na] per il
filtrato glomerulare posto uguale a 100 %p
- Per calcolare la quantità escreta, moltiplichiamo il volume urinario delle 24h per
la concentrazione.
Renale: L’escrezione frazionata di Na,al di sopra del 2,3,4 in %, ci dice che lungo il
nefrone vi sono dei meccanismi di trasporto del Na che sono stati lesi e quindi c'è
stato un danno a livello della cellula tubulare. Ciò ci permette di dire che il soggetto
è affetto da IRA di origine renale,Na urinario è aumentato e la capacità concentrante
dell'urina risulta essere diminuita.
20
Prerenale: Se abbiamo una frazione escreto del Na al di sotto dell’1%, significa che
il 99% del Na è stato riassorbito, quindi il rene è intatto nel trasporto del Na. La
concentrazione di Na risulta essere bassa,inferiore a 20 mEq/l,ciò indica che la
cellula tubulare riassorbe la gran parte del Na filtrato,con un osmolarità urinaria
inferiore a 500,quindi il rene funziona piuttosto bene.
Da esami semplici come l'osmolalità urinaria,il peso specifico,la concentrazione di

Na nelle urine,è possibile valutare la funzionalità renale.
Escrezione Frazionata dell’Urea
Sedimento Urinario
L’ aspetto del sedimento urinario risulta essere lo specchio morfologico dell’aspetto

funzione .
Prerenale: Il rene è in qualche modo sano. Se osserviamo la componente citologica

nel sedimento cellulare, questa dovrebbe essere molto scarsa, in accordo con lo
sfaldamento fisiologico delle cellule tubulari
Renale: La componente morfologica è molto abbondante, molto ricco,con la

presenza di cellule epiteliali, cellule tubulari e soprattutto di cilindri è indicativo di un
processo acuto.
In conclusione possiamo affermare che il rene è soltanto spettatore in tutte le

evenienze pre-renali e quindi si adegua a quello che succede nel sistema, cerca in
qualche modo di opporsi, di limitare i danni (concentra molto,perde poco Na,e nel
sedimento urinario da poca parvenza di sé. Se invece è un rene che è stato colpito
da un processo patologico diretto esempio glomerulonefrite, allora perde Na, non
concentra e perde tutte le cellule tubulari che in qualche modo sono state lese, di
conseguenza abbiamo cilindri a livello delle urine.
Nel complesso, La diagnosi di IRA si fa in base ai livelli di creatinina plasmatica che

aumenta repentinamente, l’azotemia plasmatica, le urine ( se le urine sono molto
concentrate e povere in Na,espresse sia come concentrazione che come frazione
escreta, facciamo diagnosi di IRA pre-renale).Se le urine sono poco concentrate e la
quantità di Na presente è piuttosto elevata,facciamo diagnosi di IRA renale,
indirizzando la terapia in modo diverso.
21
Biologia Molecolare della IRA: Ruolo del citoscheletro nella Necrosi

Tubulare Acuta
La necrosi tubulare acuta è la più comune alterazione anatomopatologica

dell’insufficienza renale acuta prerenale e renale e poichè l’IRA è un problema
multidisciplinare a tutti gli effetti visto le svariate cause che la provocano, si sono
fatti alcuni esperimenti sulla cellula tubulare normale: la cellula tubulare è una cellula
vettoriale, perché ha una funzione di trasporto che ha una direzione e un verso,
ovvero dal lume tubulare nell’interstizio. Questa vettorialità è garantita dal fatto che
la Na/k ATPasi sia localizzata ESCLUSIVAMENTE sulla membrana
basolaterale. Questa pompa cosa fa? Riassorbe Na nel sangue e secerne K.
Riassorbendo il Na, il Na all’interno della cellula tende ad essere basso ed il Na
cellulare basso frena il trasporto di tante sostanze che usano il suo gradiente
osmotico (amminoacidi, fosforo, glucosio ecc). L’evidenza che la Na/K ATPasi sia
presente solo sulla membrana basolaterale perchè mediante anticorpi fluorescenti in
grado di legarla, questi si legano a livello di questa parte della membrana. Con la
Na/K viaggia una proteina del citoscheletro chiamata integrina che come la Na/K si
immette nella membrana basolaterale.
Se facciamo un esperimento clumpando l’arteria renale, il rene andrà in ischemia.

L’insulto ischemico rivoluziona il posizionamento cellulare delle proteine
citoscheletro come l’integrina (e quindi anche la Na/K) che saranno posizionate
anche sulla membrana luminale. Questo si traduce in una misregolazione del
traffico cellulare che perde la sua vettorialità e diventa bidirezionale: Il Na invece di
essere riassorbito dal lume nell’interstizio può essere secreto nel lume e quindi va
nelle urine e come lo trovate il sodio nelle urine? Aumentato. Grazie alla
conoscenza della biologia molecolare, la ricerca si muove nel ricercare farmaci che
blocchino la misregolazione del citoscheletro, la sua perdita. Se perde la coesione
garantita dal citoscheletro, si sfalda e viene escreta nel lume, e quindi nelle urine,
sottoforma di sedimento cilindrico perchè hanno preso la forma del lume.
Questo esperimento vale solo per gli animali o può essere traslato a livello
dell’uomo? (Principio base della medicina traslazionale). Il professore dice di essere
un forte assertore di un approccio di questo genere perché tra noi ne gli animali c’è
un 98‐99% di similarità nel codice genetico quindi qualcosa che succede a loro
dovrebbe succedere anche a noi. A suffragio di questa tesi, vi è un esperimento
condotto in pazienti con rene trapiantato (che è un rene ischemico, per ridurre al
minimo il metabolismo - inffatti viene lasciato anche per 24 ore in una busta col
ghiaccio. Questo rene ischemico viene poi messo nel ricevente e lo
rivascolarizziamo. Che cosa avviene da un punto di vista istologico per quanto
riguarda la distribuzione della Na/K ATPasi? Utilizzando anticorpi verso la NA/K
ATPasi che ci fanno vedere dove sta. Si sono viste due situazioni differenti:
22
- In pazienti PGF (ripresa funzionale immediata) - trapiantati che hanno iniziato ad
urinare immediatamente sul letto operatorio - (cioè il rene funziona), la Na/K è
basolaterale, per il trasporto vettoriale funziona e quindi il rene urina
- In pazienti DGF (ripresa funzionale ritardata) - trapiantati che hanno un rene che
non urina subito - la Na/K è luminale e quindi il trasporto vettoriale non è
conservato, vuol dire che le cellule tubulari non si sono riprese.
Viene fatta la stessa cosa vale per la spettrina e l’anchirina che sono due proteine
del citoscheletro. Quindi questa è la prova provata che quello che noi abbiamo fatto
nell’animale si ritrova anche negli umani, è la prova provata che la funzione tubulare
integra dev’essere accompagnata dalla Na/K ATPasi sulla membrana basolaterale,
la funzione tubulare invece non integra si accompagna ad una trasposizione della
Na/K ATPasi dalla membrana basocellulare alla luminale.
Complicanze
Le possibili ripercussioni a livello sistemico del fatto che il rene non funziona e
quindi possibili cause di morte per IRA sono:
Sovraccarico idrico
Il pz con IRA non urina improvvisamente e repentinamente (a differenza del pz con

IRC che ha una riduzione nel tempo ed è poliurico per ipercompensazione).
L’oliguria/anuria comporta un aumento del volume plasmatico circolante,
provocando ipertensione e possibile edema polmonare. Per questo, In corso di IRA
bisogna ripristinare il volume plasmatico circolante, ma anche ripristinare la diuresi
nel momento in cui la cellula tubulare sembra andare in ischemia per ripristinare la
funzione tubulare. Se si presenta a voi un soggetto che ha avuto diarrea, vomito,o
un ustionato, la prima cosa da fare è dare volume,portando la volemia a valori
accettabili e il pz che era profondamente anurico, incomincia ad urinare. Se
vogliamo essere sicuri che mentre diamo volume, assicuriamo anche la diuresi,e per
rendere la diuresi contributiva, si da un farmaco diuretico che aiuti ad eliminare
acqua, sodio e tutto il resto,si aggiungono diuretici. I diuretici sono tra le sostanze
che vengono invocati come farmaci che riescono a prevenire il danno ischemico
prolungato a livello renale.
Iposodiemia
Se un soggetto si espande,ovviamente il sodio diminuisce, perchè viene diluito

Sempre le alterazioni del metabolismo del sodio sono alterazioni del metabolismo
dell'acqua. (Vedi Equlibrioidroelettrico)
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Iperpotassiemia
Come mai c’è accumulo di potassio in corso di IRA? Potrebbe non funzionare la Na/
K ATPasi perché è traslocata. Il potassio è contenuto nella cellula, ma se la Na/K è
traslocata potrebbe uscire e andare nel sangue e poichè il potassio nelle urine è
quello escreto (100% - perchè normalmente sta nella celula) nel tubulo collettore
dalle cellule principali. Il principale fattore regolante l’escrezione di potassio è il
flusso urinario: se vi è flusso urinario, il potassio viene escreto e poichè nella IRA vi
è un flusso diminuito, il K non viene escreto ma rimane nel sangue. Inoltre nella
IRA anche la filtrazione è diminuita quindi la potassiuria si riduce, e la potassiemia
aumenta.
Inoltre, in corso di IRA c’è uno squilibrio acido-base,che è dato dall’acidosi

metabolica, e per ovviare all’acidosi l’H viene secreto nella cellula in antiporto col
potassio che entra nel sangue. Quindi l’iperpotassiemia è legata sia ad una mancata
secrezione che all’acidosi metabolica. L’iperpotassemia può portare ad un arresto
cardiocircolatorio per inibizione del ciclo cardiaco
Trattamento: 1)correggere l’acidosi,lo tendiamo ad alcalinizzare (diamo bicarbonato;

2) aumentare il flusso urinario con diuretici (teoricamente con furosemide, ma posso
assicurarti che non funziona in IRA o IRC terminale) 3) dare calcio perché ha un
effetto opposto al potassio per quando riguarda il potenziale elettrochimico di
membrana, perché il potassio altera il potenziale di membrana e il soggetto ha
paralisi e a livello cardiaco il cuore si ferma. Quindi dando calcio gluconato
neutralizzi l’effetto del potassio al livello delle membrane che è il responsabile
dell’infarto cardiaco. 4) potete attivare il cell shift con l’insulina e glucosio in modo
da non avere ipoglicemia. Se questi meccanismi non funzionano si fa la dialisi.
Acidosi metabolica
Si instaura perchè:
- Il pz non urina, e dal momento in cui attraverso le urine vengono eliminate delle
valenza acide,non vengono escreti ioni H+ che si accumulano nel sangue si ha
acidosi
- Incapacità da parte del rene di generare ioni NH4+ (ione ammonio) che si
formano a livello della cellula polare tubulare prossimale. In questo modo non
riesce piu a tamponare le valenze acide legando l’H con NH3.
Complicazione dell’acidosi metabolica: Quando si instaura un acidosi di tipo

metabolico, l’acidosi stessa, porta ad una tendenza all'iperpotassiemia,quest’ultima
a sua volta non fa altro che rinforzare l’acidosi metabolica.Il legame tra ioni H+ e K è
molto stretto. (Vedi paragrafo precedente)
24
Iperfosfatemia
Perché c’è incapacità di eliminazione dei fosfati,perché i fosfati vengono eliminati

fondamentalmente attraverso la filtrazione glomerulare, se la filtrazione glomerulare
diminuisce, i fosfati non vengono eliminati e rimangono nel sangue. Su
Ipercalcemia
Quando c’è acidosi metabolica, avviene il riassorbimento del calcio. Il rene genera
acidosi e l’organismo reagisce cercando di combatterla, aprendo la sua riserva di
bicarbonati, riserva che si trova nelle ossa sottoforma di calcio-carbonato.Cerca di
aumentare il bicarbonato plasmatico e quindi si libera anche calcio nel plasma.
Ipocalcemia
E’ un po’ più complessa,il calcio viene eliminato attraverso il rene,ma viene anche
riassorbito attraverso l’intestino,è possibile che si abbia un mancato riassorbimento
di calcio a livello intestinale,questo è legato al fatto che l’acidosi metabolica blocca
il trasporto del Ca nel sangue perchè è in anitporto col H
Infezioni
In corso di IRA c’è la precipitazione di tutte le difese immunitarie,per cui facilmente

possono istaurarsi infezioni.
Anemia
- Per mancata produzione dell’eritopoietina
- Per riduzione la vita media dei GR che è di 120 dì.Si riduce la vita media dei GR
perché in corso di IRA si ha l’accumulo a livello plasmatico delle tossine uremiche
(PTH, PUTRESCINA, CADAVERINA, METILGUANIDINA) queste sostanze rendono
la parete cellulare più permeabile, andando incontro più facilmente a fenomeni di
emolisi, andando a ridurre la vita media degli eritrociti. Si hanno anche carenze di
Fe2+,quando si ha una cellula tubulare ridotta male, la cellula intestinale,non se la
passa meglio.Un pz con IRA si trova in condizioni cliniche precarie,già l’apporto
alimentare è ridotto,se a ciò aggiungiamo che il trasporto di varie sostanze,ivi
compreso il ferro,che a livello intestinale è deficitario (l’ IRA diviene una malattia
sistemica),l’apporto di ferro risulta essere ridotto e di conseguenza si possono
istaurare fenomeni di anemia.
Terapia
- Cerchiamo di far urinare il soggetto con i diuretici. Comunque diuretici nella

maggior parte dei casi non funzionano perché se il rene non funziona e c’è una
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trasposizione della Na/K ATPasi hai voglia a dare diuretici ma il soggetto non fa
pipì.
- Dialisi: Questa è la grande novità della nefrologia che permette in qualche modo
di riequilibrare l’equilibrio acido‐ base, il potassio, la volemia, la calcemia, la
fosfatemia; questo è quello che ha cambiato completamente non la prognosi,
perché non è detto che tu metti il soggetto in dialisi e il soggetto campa perché lo
puoi anche perdere, però almeno il soggetto non muore per le conseguenze
elettrolitiche dell’insufficienza renale acuta. Quindi la dialisi è il trattamento
principe dell’insufficienza renale acuta quando alcuni mezzi, soprattutto nella pre
renale, non riescono ad essere efficaci. Il problema è che l’insufficienza renale
acuta a differenza della disfunzione armonica è qualcosa su cui bisogna decidere
nello spazio di qualche ora, non si possono aspettare giorni, quindi la dialisi che
si fa in corso di insufficienza renale acuta prevede prima di ogni cosa non il
confezionamento della fistola artero‐venosa che è quella che si fa normalmente
per poter fare la dialisi pechè per fare la dialisi poi avete bisogno di un’arteria per
prelevare sangue ed un’arteria per infondere sangue ed il flusso plasmatico di cui
avete bisogno è piuttosto alto non è un flusso plasmatico che vi può dare
qualsiasi rene, quindi avete bisogno di un accesso vascolare. Quindi non potendo
fare una una fistola si usano dei cateteri che possono essere messi o in vena
femorale o si fa un catetere giugulare o surrenale e questo vi permette di
accedere direttamente ad un grosso vaso che è la vena cava in caso di
catetere della femorale o direttamente in atrio destro se utilizzate il catetere
giugulare, quindi questo vi permette di avere un supply di sangue in circolo. Il
paziente viene quindi messo in dialisi e con la dialisi si riescono a tamponare sia
la potassiemia ma soprattutto si vicaria la funzione del rene, perché anche se il
soggetto non urina può essere depleto del volume di acqua.
Danno Renale Acuto (AKI) e Diagnosi Precoce
Esistono delle patologie dove, prima ancora che si possa manifestare

l'insufficienza renale (patologia diagnosticabile attraverso l'aumento della
creatinina), non avviene un aumento della creatinina, come nella nefropatia da
mezzo di contrasto (voi date un mezzo di contrasto per fare una radiografia per
esempio, misurate la creatininemia dopo 24, 48, 72 ore , la trovate perfettamente
normale, vi dimenticate di tenere sotto controllo il paziente e invece subdolamente
può sviluppare una IRA.
La diagnosi di insufficienza renale acuta attualmente si basa su 3 pilastri:
1) Aumento della creatininemia;
2) Aumento dell'azotemia;
26
3) Riduzione della diuresi.
Ma questi 3 dati non sono né sensibili né sufficienti a fare diagnosi di danno renale
acuto: la differenza tra IRA e danno renale acuto è lampante: l'insufficienza è
quando c'è un aumento della creatininemia, il danno invece è un insulto renale,
un'alterazione della funzione renale, che non è rilevabile con il semplice aumento
della creatininemia plasmatica. Infatti la creatininemia è semplicemente un indice
della velocità della filtrazione glomerulare. Vi sono delle condizioni di danno renale
in cui la filtrazione glomerulare viene inflenzata non precocemente ma in modo
tardivo e a questo punto la creatininemia non è sufficiente.
Per cui si è cercato di individuare molecole marker precoci di danno renale acuto:
La “nitrina” (è ancora sperimentale) è una proteina di 50‐75 kDa; E’ correlata allo

sviluppo del sistema nervoso e ha anche qualche ruolo nel processo di oncogenesi.
Facciamo un modello sperimentale di IRA legata a una ischemia da riperfusione
(IRA di tipo vascolare) : prendiamo un ratto, clampiamo l'arteria renale, poi la
decampliamo e vediamo che cosa succede a livello plasmatico per alcuni parametri.
Nel momento in cui abbiamo fatto il clampaggio dell'arteria renale e poi la
riperfusione vedete che dopo già alcune ore i livelli di nitrina nelle urine
aumentano vistosamente per poi ritornare ai valori basali dopo circa 24 ore.
Quindi la nitrina è un marker piuttosto precoce e molto sensibile di danno
renale. Se noi su questo stesso animale andiamo a misurare i livelli di creatinina
plasmatica vediamo che essa non aumenta poche ore dopo il declampaggio, ma
soltanto dopo 24 ore, cioè aumenta esattamente nel momento in cui la nitrina si
abbassa. Quindi la creatinina plasmatica mi permette di diagnosticare la presenza
dell'insufficienza renale acuta dopo 24 ore dall'evento dannoso, invece la nitrina è
un biomarcatore di danno renale acuto che aumenta poche ore dopo l'insulto
vascolare.
Che cosa succede invece quando abbiamo una IRA di tipo tossico ad esempio
causata da cisplatino, chemioterapico neefrotossico? Dopo la somministrazione di
una dose acuta di cisplatino:
- La nitrina comincia ad aumentare dopo poche ore, raggiunge il massimo dopo 6

ore e ritorna a livelli normali dopo 24 ore;
- La creatinina plasmatica dopo 24‐48 ore non risulta ancora significativamente

aumentata, addirittura aumenta dopo circa 72 ore. Quindi se noi utilizzassimo la
creatinina plasmatica per vedere il danno renale causato da cisplatino, questa
bene o male è in grado di rilevarlo però non è un marcatore precoce.
Dal momento che quanto prima facciamo la diagnosi di nefropatia, tanto prima
possiamo intervenire per migliorare la funzione renale, è chiaro che la creatinina in
27
questo caso non ci aiuta, anche perché se ci affidassimo solo a questo parametro,
dopo aver visto che non è aumentato nell'arco delle 24‐48 ore, penseremmo che
non ci sia stato un danno renale, quindi lasceremmo il paziente senza un
monitoraggio adeguato e questi può andare incontro ad un aumento della
creatininemia che non viene rilevata in tempo utile e può facilmente andare incontro
ad un'evoluzione verso l'insufficienza renale cronica peché noi medici non ce ne
siamo accorti perché abbiamo utilizzato un “falso marcatore” di danno renale acuto
Proteina Kim1 (è già affermato): sempre prodotta dal rene, che è molto sensibile al
danno ischemico. Questa molecola non è presente nel rene normale, ma è presente
a livello tubulare di un rene con necrosi tubulare acuta dovuta a un processo
ischemico.
Sano IRC IRA non Nefrop da IRA vascolare

vascolare mezzo di (danno
contrasto ischemico)
Kim 1 nelle Normale Moderat. Moderatament Lieve aumento Estremam.

urine Elevato elevato Elevato
Mentre la nitrina aumenta ogni qual volta ci sia un danno renale acuto, kim1 ha
queste caratteristiche: E’ attivamente sensibile al danno ischemico. Quindi non
solo abbiamo dei biomarcatori che sono in grado di poter essere attivati in modo
precoce, ma ne abbiamo alcuni ovvero specifici per un determinato momento
patogenetico (ischemia).
NGAL: E’ una lipocalina inizialmente descritta nei neutrofili, però vedete che viene
liberamente filtrata a livello glomerulare, riassorbita a livello del tubulo contorto
prossimale e secreta lungo il tratto spesso ascendente dell'ansa si Henle (tutti
parametri che sono stati studiati). Si è visto che
- NGAL nelle urine di topi con danno renale acuto da cisplatino aumenta dopo
circa 4 giorni (questi sono i dati di immunoblot).
- NGAL nelle urine e nel plasma di soggetti pediatrici che hanno subito un
intervento di cardiochirurgia: se c'è IRA post‐operatoria (dovuta a una
complicanza ischemica, anestesia lunga, squilibrio idrico e elettrolitico) =>
NGAL(valore predittivo) urinario aumenta nel seconda giornata , NGAL plasmatico
aumenta dopo 2 ore e la cratininemia dopo 24 ore; se non c'è IRA => NGAL
urinario e plasmatico non variano.
NGAL (urinario e plasmatico) è così sensibile che può predire una IRA 24 ore prima,
in modo da salvare la vita del bambino con grosse infusioni di elettroliti per evitare
che si instauri l'IRA conclamata; è un valore predittivo di IRA o non IRA ed è un
28
marcatore molto più precoce di danno renale rispetto alla creatinina plasmatica che
invece aumenta dopo 24 ore.
Tutti questi studi (nitrina, kim1, NGAL) hanno sortito come effetto quello di poter
essere trasportati al letto del paziente perché con questi marcatori si riesce a fare
diagnosi patogenetica, molto tempo prima, 24 ore prima, (diagnosi precoce) di IRA,
prima ancora che si verifichi l'aumento della creatininemia. Noi possiamo abbinare
più marcatori per poter fare una diagnosi il più circostanziale possibile (metodo
statistico). Attualmente lo studio dei biomarcatori è fatto in modo tale da poter
mettere insieme almeno 3 proteine ognuna delle quali ha una sua sensibilità e
specificità: la combinazione di più marcatori ci permette di aumentare la probabilità
di fare diagnosi di danno renale acuto (oggi già sono commercializzati dei kit che
misurano i 3 marcatori prima nominati, che vengono usati nei reparti di anestesia,
chirurgia e nefrologia). Quindi, riassumendo, i biomarcatori da soli sono utili a fare
diagnosi precoce di un danno ischemico o tossico a livello renale (ancor prima
dell'aumento della creatininemia), ma insieme lo sono ancora di più perché aumenta
la probabilità di fare diagnosi non di IRA ma di “danno renale acuto” che, ripeto, è
un insulto che il rene subisce, che non si accompagna ad un aumento della
creatininemia, ma che si accompagnerà ad un aumento della creatininemia e sapere
questo con qualche giorno o ora di anticipo può essere “salvavita” per il paziente.
29
Insufficienza Renale Cronica
Introduzione
Effettiva inadeguatezza del rene a

svolgere le sue funzioni
depurative. (In effetti solo lo stadio
5 viene definito IRC, quando
compare l’uremia, mentre negli
stadi precedenti la K/DOQI ha
impiegato il termine “riduzione
della funzione renale”).
E’ chiaro che la creatinemia nel

sangue è espressione della
filtrazione glomerulare e in ultima
analisi della VFG. Dal grafico è
possibile notare come solo quando si è perso il 50% (50% dei nefroni lesi) della
filtrazione glomerulare, la creatinina si rende visibile: se il valore della creatinina è
borderline, poco superiore ad 1.2 (metodo enzimatico) o appena superiore a 1.4
(metodo colorimetrico), abbiamo gia un paziente con forte,significativa,riduzione
della funzione glomerulare, Quando è borderline, bisogna fare attenzione e
approfondire eseguendo la clearance della creatinina, oppure applicare, come si fa
attualmente, delle formule derivate in cui dobbiamo sapere come dato
laboratoristico solo la creatinemia, (vedi pagina 6). Queste formule, rispetto alla
clereance dove devi fare la raccolta delle 24h, sono del tutto obiettive e scevre di
errori. Oggi per tutti questi studi epidemiologici preferiamo queste formule derivate,
con cui il gfr viene ad essere calcolato piuttosto che il gfr in qualche modo misurato.
Inoltre vi è anche un artificio tecnico: giacchè la creatininemia che può essere
misurata varia a seconda dei laboratori, si cerca di correggere eventuali errori
prendendo campioni dai diversi laboratori e mandandoli ad un laboratorio
centralizzato, che attua la correzione, mediante un fattore di correzione per tutti i
campioni dei diversi laboratori. Questo viene fatto per essere quanto più ottimali
possibili nel determinare il VFG.
Stadi dell’IRC
Il VFG ci permette di stratificare i pazienti in vari stadi:
● Stadio 1: GFR >90 indipendentemente dalla causa, un pz che presenta il gfr

anche pari a 90 risulta essere una spia d’allarme perché sappiamo che il gfr
normalmente è compreso tra 100 e 120. Diciamo che è uno stadio in cui la
30
filtrazione glomerulare è normale, compresa tra 80 e 120 ml/min. Com’è
possibile? In aggiunta a questo (che senno il paziente sarebbe normale), si vede la
presenza di Proteine nelle urine. (Proteinuria - visibile almeno a 200 microgrammi
su dl - perchè anche la micro può essere predittivo di danno renale,
importantissimo nelle fasi precoci di diabete, dove si ha all’inizio addirittura un
aumento della VFG per cui si pensa che il pz sta bene, ma in realtà se si va a
vedere le proteine, si vede proteinuria. Perchè è importante? Perchè un pz
diabetico che presenta microproteinuria, se non trattato, in 20 anni sarà in dialisi).
● Stadio 2: GFR 60/90 questo è uno stadio molto importante, in quanto ,in termini di
prevenzione, può essere fatto davvero molto
● Stadio 3: GFR 30/60 lo possiamo dividere in due stadi︎: A con gfr tra 30/40 e B
con gfr tra 40/60 ma sono so︎ttigliezze nefrologiche
● st 4 GFR 15/30
● st 5 GFR < 15 ogni volta che un pz presenta un gfr <15 si può iniziare il
trattamento con dialisi. In generale si sta cercando di capire se la dialisi inizia cn gfr
<5 di 15 o cn valori più bassi, nel range 0/15. in effetti possiamo riconoscere due
step: con gfr <5 la dialisi va iniziata sempre, mentre tra 5/7 possiamo attuare
una dialisi precoce, che da risultati migliori di una dialisi iniziata tardivamente in un
paziente con gfr <5. Attualmente in italia nello stadio 5 vi sono circa 50.000
persone, quindi giudicando dal numero di persone che sono sottoposte a dialisi,
l’IRC sembrerebbe quasi una malattia rara,definita tale quando la frequenza della
malattia è di 1:2000 nati vivi.
Ma se uno prende questa classificazione e la applichiamo alla popolazione, quante

sono le persone affette da una forma di IRC indipendentemente dagli stadi?
In effetti quindi il problema della nefrologia è molto importante in clinica e in

ospedale, ma sul territorio è di scarsissima importanza. Ex 50.000 pz cosa vuoi che
siano rispetto ai tutti gli individui ipertesi, circa il 20% della popolazione, ma in
realtà, quando si sono abbiamo cominciato fatti piccoli studi, e stime più
accreditate, si è dimostrato che c’è una prevalenza dell’8.5% dell’ IR. Quindi
possiamo dire ,ad esempio, che in un paesino di 4000 persone circa 400 avranno la
IR. Tra l’altro frequenza che non varia tra i diversi paesi, non presenta andamento
geografico, ma ha la stessa frequenza anche ex in giappone,america,australia e
cosi via, al massimo può variare di qualche punto.
A questo punto vi si aprono due problemi:
1) Se qua dentro abbiamo 100 persone, circa 8 avranno l’ IR, ma se non in stadi
avanzati, queste 8 persone non presenteranno sintomi, essendo l’unica patologia
renale che da luogo ad una sintomatologia eclatante la calcolosi renale. Infatti, ci
31
accorgiamo di una IR negli stadi finali in base ai sintomi, ma se facciamo gli esami
di laboratorio, ci possiamo accorgere della patologia negli stadi iniziali o in modo
precoce. E qui si pone il problema della progressione. Es: un soggetto in fase due,
gfr 60/90, noi sappiamo che ha come sua possibilità quella di progredire dallo
stadio 2 al 3, al 4 e al 5.quindi un problema è quello della progressione, un
problema biologico, che in effetti appartiene a tutti gli organi.
Quindi ci si è chiesti se l’IR non riguardasse solo il rene ma anche altri organi,
sistemi o apparati, cioè se fosse un fattore di rischio: Negli ultimi 10‐15 anni,
numerosi studi ci hanno permesso di parlare della malattia renale come DEL fattore
di rischio più importante per la mortalità cardiovascolare, proprio accanto a diabete,
ipertensione, fumo. Questo non vuol dire che se un paziente decede per un infarto e
ha problemi renali, sia morto perchè aveva una IRC in stadio avanzato, anzi,
qualsiasi stadio della IRC (anche il 2 con microproteinuria) rappresenta un fattore di
rischio.
Possiamo dire quindi che non è una malattia rara, riguarda l’8.5% della
popolazione, circa 4/5.000.000, non tutti arriveranno in dialisi, dato che molti li
perderemo strada facendo, essendo uno dei principali fattori di rischio per le
malattie cardiovascolari.
Sintomatologia
● Stadio 1‐2 quindi con gfr pari a 60‐90 o >90 non abbiamo sintomi evidenti. (la
condizione patologica è completamente asintomatica). Gli unici sintomi possono
essere di laboratorio e presentare al massimo una leggera ematuria o
microproteinuria.
● Stadio 3 con gfr pari a 30/60, abbiamo una IR già abbondante in cui diciamo,
circa il 50% dei nefroni sono stati gia lesi. La creatinina è ampiamente al di sotto dei
2 mg/dl, può comparire una leggera ipertensione benigna, quindi risolvibile
farmaceuticamente e un aumento del PTH con conseguente iperparatiroidismo.
Cosa facciamo per mitigare gli effetti della IR? Passiamo alla terapia.
Naturalmente somministrazione di antiipertensivi, associati a farmaci che tendono a

ridurre l’iperparatiroidismo, dovuto a iperfosfatemia. Somministriamo vitamina d3 e
poi andiamo a ridurre alcuni alimenti, ricchi di fosforo e ricchi di proteine. Attuiamo
una restrizione alimentare, mediante una dieta ipoproteica a circa 0.8 g di proteine e
iposalina.
32
● Stadio 4 iniziano a cominciare diverse alterazioni: anemia, l’alterazione più
evidente oltre all’iperparatiroidismo e all’ipertensione. Naturalmente è ovvio che se
già allo stadio due ho un pz iperteso dovrò attuare, anche in quel caso, una
restrizione dell’apporto di sodio ovvero NaCl.
● Stadio 5: compare l’uremia (vedi tabella): anoressia, vomito, astenia, la cute tende
a desquamare, alito urinoso, possiamo già riconoscerlo, e quindi mandarlo in
dialisi, altrimenti va in contro a iperkaliemia, edema polmonare e acidosi
metabolica, già presente nelle fasi iniziali, soltanto che è compensata a livello
polmonare.
Quindi allo stadio 5 bisogna mettere il paziente in dialisi: 50 anni fa si diceva che
mettere un paziente in dialisi era un successo perché il paziente scampava morte
certa, oggi invece mettere un paziente in dialisi è definito un insuccesso in quanto
esiste un approccio anche multifattoriale in grado di ritardale l’ingresso del pz in
dialisi. In Italia ci sono 50.000 persone che fanno dialisi, di queste circa il 70%
hanno una diagnosi più o meno certa della malattia che lo ha portati in dialisi, il
restante 30% non sa perché si trova in dialisi. Ciò ci indica che c’è ancora tanto
da fare, sia per cercare di evitare il fenomeno della progressione della patologia, sia
per cercare di capire perché uno sta in stadio uno o in stadio ad tre.
Cause di IRC
‐ Nefropatia diabetica: si stima che circa il 30% degli individui come causa abbia
una nefropatia . diabetica
‐ Glomerulonefriti
‐ Nefropatie interstiziali
Poi vi sono tutta una serie di malattie come:
‐ ipertensione arteriosa
‐ Nefropatie vascolari
Il rene quindi può essere considerato sia come l’organo target sia come l’iniziatore
della patologia.
33
- Malattie ereditarie, Malattie congenite, rientrano nella schiera di patologie che
possono dare IRC. Sono malattie che noi identifichiamo come malattie rare, ma in
effetti dobbiamo considerare che le malattie rare sono centinaia, e se sommiamo
tutti i casi di tutte le malattie rare, arriviamo ad una cifra in percentuale quasi a due
cifre.
- Neoplasie, per fortuna il rene non ha molti processi neoplastici, ma soprattutto

essi colpiscono un esiguo numero di persone che necessitano di trapianto renale.
Anemia da IRC
Man mano che la creatininemia tende ad aumentare, l’emoglobina tende a

scendere, man mano che la clearance della creatinina tende a diminuire,
l’emoglobina tenderà a scendere: vi è quindi un rapporto diretto tra funzione renale
ed insorgenza del processo anemico. Quali sono le cause della insorgenza
dell’anemia in un soggetto con IR?
- Diminuzione della sintesi di eritropoietina: in grado di stimolare l'eritropoiesi
- Accumulo di sostanze uremiche mieloinibitorie: Paratormone, Azotemia,

Cadaverine che sono tutte sostanze potenzialmente tossiche,che agiscono a
livello di vari distretti ma agiscono anche a livello del sistema ematopoietico
inibendo la maturazione degli eritrociti. La malattia uremica è inoltre infiammatoria
e voi sapete che qual volta c'è un processo infiammatorio c'è una mieloinibizione.
- Emolisi dei globuli rossi: La vita dei globuli rossi diventa si ridurrà notevolmente,
ovvero sarà di 22 giorni. Avranno una vita media più bassa, probabilmente per le
sostanze che sono contenute nel plasma che sono tossiche. Se queste stesse
emazie le trasfondete in un soggetto sano, a dimostrazione del fatto che è la
componente plasmatica alterata dei soggetti uremici ad alterare la vita dei GR.
Fattori Associati:
Insufficienza di ferro: Poichè l'emoglobina è formata dalla globina e dal ferro, per
la sintesi dell'emoglobina oltre alla globina avete bisogno di abbastanza ferro. Nel
soggetto uremico ci sono due fattori che contribuiscono all'iposideremia:
1) L'apporto dietetico: Noi diamo alimenti che generalmente sono a basso

contenuto di ferro. Se diamo sostanze che non contengono fosforo,non
contengono proteine, succede ovviamente che l'apporto di ferro si riduce
2) Impossibilità di assorbimento: Il ferro ingerito non viene più assorbito per il 10%
ma viene assorbito per percentuali più basse.quindi mancato introito di ferro e
minore assorbimento a livello gastrointestinale, infatti la malattia uremica non
interessa solo il rene ma interessa moltissimi organi, soprattutto l' intestino. I
34
processi di trasporto a livello intestinale sono molto simili a quelli renali. Quindi
se il rene non funziona, non funzionano nemmeno le proteine e le stesse
proteine espresse anche a livello intestinale, che non funzioneranno.
Perdita di sangue: Avete mai visto fare una dialisi?immaginate come si fa. Il
soggetto deve essere in circolazione extracorporea. Deve avere per 3 volte la
settimana il braccio punto da due aghi, per cui il sangue esce dalla circolazione
corporea per poi ritornare,quindi può rimanere sangue nella cannule esterne, nei
filtri, negli aghi quindi c'è una perdita di sangue. In più aggiungete che il soggetto
uremico va più facilmente incontro a fenomeni emorragici.
Deficienza di vitamina B12,di folati che rientrano nel processo di eritropoiesi.
Malnutrizione
I sintomi poi aspecifici dell’anemia sono: incapacità di fare attività fisica, minore
capacità cognitiva, minore capacità ossidante, disturbi del sonno, ipertrofia del
miocardo.
Per la presenza di tutte queste complicanze, bisogna che il paziente uremico abbia
una emoglobina normale. Inizialmente si facevano trasfusioni di sangue, ma da
quando è stato possibile sintetizzare l'eritropoietina con metodi di ingegneria
genetica, noi utilizziamo eritropoietina prodotta tramite metodo ricombinante.
Ciò che limita l’azione dell’eritropoietina è la carenza marziale. (Per esempio do EPO
ricombinante, ma non funziona).
Qual è il livello di emoglobina che dobbiamo raggiungere nel sangue quando diamo
l'eritropoietina? Fino a 11,5 o 12,5, poichè a livelli più alti (che in un soggetto sano
sarebbero valori normali) i pazienti morivano per complicanze come processi
ischemici cerebrali.
Iperparatiroidismo
Secondario a IRC
E’ una delle sintomatologie più

importanti che compaiono in
fase 2, fase 3 quindi già
precocemente.
Patogenesi
Il rene è la sede dove la

vitamina D viene attivata e in corso di insufficienza renale noi abbiamo una
contrazione del parenchima renale. Il calcitriolo,che è la forma attiva della vitamina
D, in corso di insufficienza renale si riduce, perchè c'è una riduzione della massa
35
nefronica funzionante. Seconda cosa: in corso di insufficienza renale noi abbiamo
anche un fisiologico aumento della fosforiemia, poichè normalmente il fosforo viene
escreto, e se la filtrazione è ridotta per una ridotta massa nefronica, allora abbiamo
una maggiore concentrazione plasmatica di fosforo. L' aumento di fosforo inibisce
la sintesi di calcitriolo. Queste due alterazioni causano una riduzione della calcemia.
Subito il nostro organismo viene stimolato a produrre PTH, che tende ad aumentare
per far si che i livelli di calcemia tornino alla norma. Tutto ciò ha come prezzo
l'aumento del PTH, anche perchè anche l’assorbimento intestinale di calcio è
vitamina D dipendente, il che non fa che aggravare l’omeostasi del calcio a favore
della produzione di PTH: è un iperparatiroidismo di tipo secondario. Poichè, come
sottolineato in precedenza, l’insufficienza renale cronica è un processo progressivo,
quando la VFG scende ancora, i livelli di calcio che si erano normalizzati per effetto
del PTH, si abbassano e questo porta ad un’ulteriore secrezione di PTH:
istologicamente e anatomicamente le cellule Paratiroidee saranno sia ipertrofiche
che iperplastiche, fino a che non si arriva ad una secrezione del PTH
INDIPENDENTE dai livelli di calcemia, configurando un quadro di IP terziario.
Queste cellule sono vere e proprie cellule tumorali che secernono PTH in modo
pauroso.Il meccanismo non può essere bloccato, per cui bisogna fare la
paratiroidectomia.
Possiamo quindi bloccare l’iperparatiroidismo quando è ancora secondario:
- Dando vitamina D: è tendenza usare vitamina D in dosi industriali in tutti i pazienti

con insufficienza renale perchè in tutti questi pazienti c'è ipovitaminosi D e noi
dobbiamo reintegrare la quota di vitamina D che non si forma sia perchè a livello
cutaneo la produzione non è sufficiente, sia perchè a livello epatico
l'idrossilazione non è adeguata, sia perchè a livello del rene non è proprio
esistente.Si da vitamina D anche nelle fasi iniziali ma si da quella non attivata, per
poi passare al calcitriolo nelle fasi avanzate.
- Riducendo la quantità di fosforo che viene assorbita a livello intestinale, poichè

maneggiarla a livello renale è difficile. (bisognerebbe aumentare la filtrazione
glomerulare). Ci sono dei farmaci,i chelanti del fosforo, che, introdotti soprattutto
dopo i pasti, si legano al fosforo che da assorbibile diventa inassorbibile e viene
eliminato attraverso le feci.
I dati ci dicono che indipendendentemente dall'età, la mortalità dei pazienti dialitici

è circa cento volte, mille volte più alta rispetto alla popolazione generale. I pazienti
che stanno in dialisi o sono bianchi o sono neri o sono maschi o sono femmine o
sono giovani o sono vecchi, muoiono con un ritmo cento volte maggiore.Se
(mortalità del 13‐14% annua.) Chi ha 100 pazienti in dialisi sa con certezza che 13‐
14 moriranno,anche giovani. I fattori in relazione a questa mortalità sono:
36
- Livelli di PTH. Soggetti che hanno un PTH aumentato oltre 600 hanno una
mortalità del 20% superiore.
- Fosforemia. Se la si riduce ( < 3 ) la mortalità tende ad aumentare leggermente,

quindi il fosforo basso non fa bene, ma se aumenta, aumenta il rischio di
mortalità. Il rischio raddoppia del 100 % se la fosforemia presenta valori oltre i 7‐
8 o 9.C'è una correlazione quasi lineare tra aumento del fosforo plasmatico e
mortalità.
- Calcio‐fosforo cioè moltiplichiamo la quantità di calcio per la quantità di fosforo.

Normalmente noi abbiamo una calcemia al di sotto di 10 e una fosforemia di 3,5‐
4.5. Quando il loro prodotto aumenta, aumenta il rischio. Ecco perchè è
importante trattare questi pazienti!non è un optional! Questi pazienti hanno
un'enorme mortalità cardiovascolare.Trattare il metabolismo calcio‐fosforo non è
una cosa di poco conto perchè questi soggetti se non stanno a determinati livelli
sia per quanto riguarda il PTH, che la calcemia, che la fosforemia,questi pazienti
hanno un rischio doppio di morire non rispetto alle altre persone che sono in
dialisi,ma rispetto a individui sani.
Ci sono dei registri che vengono aggiornati continuamente in cui sono riportati i
valori di PTH,calcemia e fosforemia a cui bisogna attenersi affinchè questi soggetti
abbiano una propabilità di non morire pari a quella dei soggetti sotto controllo.
Il PTH si deve mantenere intorno ai 300,il fosforo inferiore a 5,5, il calcio a 9.5 ed il
prodotto calcio‐fosforo inferiore a (50). Questi sono i valori a cui bisogna attenersi.
37
Disordini dell’Equilibrio Idroelettrico (Na e K)
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Omeostasi del Potassio
Introduzione
Perchè è importante in nefrologia l’omeostasi del potassio? Perchè nell’IRA e IRC le

persone possono morire per iperpotassiemia.
Le iperpotassiemia e le ipopotassiemie sono dovute o al sopranumero o alla

mancanza del K.
Come introduciamo il potassio nell’organismo ?
Con la dieta - frutta e verdura - (circa

100 mEq). Il K è contenuto nella cellula,
soprattutto nel citoplasma dove la
concentrazione e del K raggiungere
anche i 150 mEq, mentre una piccola
quota di K è distribuito nello spazio
extracellulare. Di tutto il potassio che è
presente nell'organismo, soltanto 70 mEq sono distribuiti nel fluido extracellulare
tutto il resto è contenuto all'interno della cellula. Quali cellule maggiormente?
Contenuto maggiormente nelle cellule muscolari, compreso il miocardio, negli
eritrociti, nelle cellule epatiche, nel tessuto osseo.
A 100 mEq di K introdotti con la dieta,devono corrispondere 100 mEq di K che

devono essere eliminati. Il potassio generalmente viene eliminato attraverso due
vie:
- La via gastrointestinale INTESTINO,si elimina il 10% del K (10 mEq)
- Le urine RENE,si elimina il 90%,circa 90 mEq
- Una piccolissima parte è persa con la sudorazione attraverso la cute.
Quindi, quando parliamo di metabolismo del K, parliamo principalmente di

metabolismo a livello del rene, il rene infatti controlla circa il 90% della quantità di K
eliminata giornalmente. Se il rene non funziona, i 90 mEq di K tenderanno a
ristagnare nel corpo e come conseguenza avremo un aumento dei livelli di potassio.
Dal momento che la quantità di K contenuta a livello di liquidi extra cellulari (plasma,
liquido cefalorachidiano) ammonta a 70-80 mEq, se il rene non funziona,
mantenendo inalterata la quantità di K introdotta con la dieta, risulta che la quantità
di potassio totale presente nei liquidi extra cellulari viene a raddoppiare, quindi si ha
doppia concentrazione di K.
45
La potassiemia che normalmente è 3,5 – 5,5 mEq, si raddoppia, partendo da un
minimo di 7 a 10 mEq. Valori di 10 mEq di K, sono incompatibili con la vita.
Questo ci fa capire l'importanza del metabolismo renale del potassio.
E’ possibile che se il rene non funziona, possiamo andare incontro a morte? Ciò
accade nell’ultima fase dell’IRA e IRC, si ha il rischio di avere potassiemia non
compatibili con la vita. La clinica ci insegna che di tutti gli squilibri idrosalini che
possiamo riscontrare nel momento in cui i reni non funzionano, questo è quello che
dobbiamo conoscere maggiormente,altrimenti rischiamo di perdere il pz.
Cosa significa introdurre 100 mEq di K con il cibo e ne eliminiamo 100 mEq con le
urine nelle 24 h? Significa mantenere livelli plasmatici adeguati di potassio sempre,
anche dopo un vistoso pasto di potassio che potrebbe innalzarlo di troppo. Cosa
accade per eliminare gli sbalzi di potassiemia così vistosi dopo un pranzo o se
consideriamo che la quantità totale di potassio contenuta nei liquidi extra cellulari
equivale a quella che in introduciamo con un pasto abbondante di frutta, come si
comporta l’organismo per mantenere costante gli sbalzi di potassio? Mediante il
trasporto intracellulare, in modo tale da frazionare i 70-80 mEq ingeriti dopo un
pasto tra tutti i liquidi intracellulari di tutte le cellule dell’organismo. Inoltre,
frazionando il K, non faccio variare neanche il rapporto Kextrac/intrac, fondamentale
per il controllo del potenziale di membrana, e quindi dell’impulso nervoso.
Questo trasporto intracellulare è garantito dalla Na/K ATPasi e regolato

dall’insulina. Il meccanismo che permette l’accumulo di K nella cellula, abbassa
anche il Na, che infatti è basso a livello cellulare. Questo abbassamento del sodio è
fondamentale perché il Na basso instaura un gradiente per l’entrata degli
amminoacidi, dei fosfati, del glucosio, ed è quello che permette la secrezione di ioni
idrogeno a livello del lume tubulare. Il Na basso è il primum moment per il
riassorbimento di sostanze. Lo stesso meccanismo Na/K ATPasi,che determina una
bassa concentrazione di Na all’interno della cellula, perché porta fuori il Na,è in
grado di accumulare K all’interno della cellula. Questo meccanismo biologico è
esaltato dall’insulina, che viene secreta in risposta ad alte concentrazioni di
glucosio nell’organismo: essa si lega a dei recettori che sono presenti
ubiquitariamentre su tutte le cellule ma soprattutto sulle cellule muscolari; quando
l'insulina si lega al recettore, possono avvenire due meccanismi d’azione:
- Attivazione della pompa sodio potassio: l’insulina stimola l’attività della Na/K
ATPasi, e, ogni qual volta abbiamo la tendenza all’iperpotassiemia, l’insulina agisce
incrementando la trascrizione di più Na/K ATPasi, più K entra nella cellula, più Na
esce dalla cellula.
46
II meccanismo STIMOLA LO SCAMBIO Na/H: lo
scambio Na/H lo abbiamo studiato fino ad ora
come il meccanismo principe che permette di
acidificare le urine, espresso nel tubulo prossimale,
espellendo Na da una parte e H dall’altra. Lo
scambio Na/H è una proteina ubiquitaria, ve ne
sono diverse isoforme, quando è espressa a livello
renale, è una proteina che compie un trasporto
vettoriale, è legato al trasporto transepiteliale dello
ione Na e dello ione H: secerne ione H nel lume e
riassorbe lo ione Na. La cellula muscolare e il Globulo Rosso non sono cellule
vettoriali e in queste cellule lo scambio Na/H (isoforma 1) regola la concentrazione
di Na e di H all’interno della cellula, determina il pH della cellula stessa. Nel
momento in cui l'insulina attiva lo scambio Na/H,cosa succede?
Lo scambio Na/H attivato, promuove l’entrata di Na all’interno della cellula, perché

l’attivazione della Na/ K ATPasi rende il Na basso all’interno della cellula; dall’altra
parte promuove l’escrezione dell’H all’esterno della cellula.Il fatto che il Na tende
ad entrare nella cellula, è uno stimolo necessario e sufficiente per attivare la
Na/ K ATPasi, poichè la Na/ K ATPasi sente più Na cellulare e si attiva,
espellendo più Na fuori e di conseguenza, facendo entrare lo ione K. La
modifica del pH cellulare, legato alla fuoriuscita del protone, è uno stimolo legato
all'attivazione della Na/K ATPasi.
E’ ovvio che il K che abbiamo introdotto non può rimanere sempre all'interno della
cellula, ma deve essere poi eliminato, e Lodi fa attraverso:
- L'apparato gastrointestinale, che o attraverso il vomito indotto, o attraverso la

defecazione,allontana la quota di K
- Il rene, che si avvia lentamente, ma permette l’equilibrio tra K introdotto e K

eliminato
Trasporto del Potassio a livello Tubulare
A differenza del calcio che è legato a proteine, il potassio è liberamente filtrabile:

tutto il K che arriva al rene, viene filtrato a livello glomerulare, poi subisce un
processo di riassorbimento a livello del tubulo, prossimale, porzione spessa
dell’ansa di Henle, Tubulo distale e collettore.
47
Trasporto a livello del Tubulo Prossimale
A livello del tubulo prossimale, dove il 70% del K filtrato, viene riassorbito. A livello
del tubulo prossimale il trasporto del K è abbastanza semplice,è Na dipendente.Il K
segue in modo passivo quello che succede al Na, trasportato soprattutto a livello
dello spazio intercellulare.
Trasporto a livello della Porzione spessa ascendente dell’Ansa di

Henle
Un 20% del K viene ad essere riassorbito a questo livello.
Scambiatore Na/K/2Cl
Vi è una proteina che è specifica, si trova solo a livello di questo segmento, perché
è una delle poche che ha un cotrasporto a tre (Na,K,Cl), con stechiometria 1Na, 1K,
2Cl. Le cariche sono bilanciate (proteina elettroneutra), e quindi non è capace di
generare nessun gradiente elettrico. Questa proteina lega Na,K,Cl dal lume tubulare
e fa guadagnare al Na,K,Cl nel citoplasma cellulare. Questa proteina è importante
farmacologicamente, perché è quella che andiamo ad interpellare quando
vogliamo far fare pipì ad un paziente. Infatti, Il diuretico più conosciuto al mondo
(Lasix) ha come principio attivo la Furosemide, che ha la proteina Na,K,Cl come
molecola target della sua azione per questo viene definito un diuretico dell’ansa
dell’ansa. Che cosa fanno questi farmaci? Perché sono così fortemente diuretici? I
diuretici dell’ansa, bloccano il cotrasporto a tre, legandosi al K e togliendolo dalla
proteina, impedendo la sua funzione. Il Na,K,Cl non vengono riassorbiti nella cellula
e come conseguenza, troviamo nelle urine finali Na,K,Cl
(sodiuria,potassiuria,cloruria). Infatti, se vi è un sovradosaggio di diuretici dell’ansa,
si va incontro a ipopotassiemia, il K plasmatico diminuisce. Come facciamo a
spiegarci come mai i soggetti in cui diamo diuretici dell’ansa urinano maggiormente
48
se noi blocchiamo il meccanismo Na,K,Cl su di un segmento dove l’acqua non
viene trasportata? Perché urina? L’ansa di Hanle si trova nella midollare, la quale
per poter concentrare ha bisogno di accumulo di sostanze osmoticamente attive
che sono Na,K,Cl, trasportate attraverso la proteina specifica cotrasportatrice
Na,K,Cl. Se si blocca questa proteina, non si ha trasporto di Na,K,Cl e come
conseguenza il tessuto interstiziale che è la midollare renale, non ha più elettroliti,
perché lì ha persi nelle urine e come conseguenza, la midollare non sarà più
ipertonica. Dal momento che non c'è più ipertonicità nella midollare renale, non si
avrà riassorbimento di acqua nella porzione discendente dell’ansa di Henle, ma
l'acqua dal tubulo prossimale discendente rimarrà immutata fino alla porzione
ascendente,dove non c’è trasporto di acqua, guadagna Na,K,Cl, essendo inibito il
loro trasporto all’interstizio e raggiunge il tubulo collettore. Nel tubulo collettore c’è
la possibilità di un riassorbimento dell’acqua ADH dipendente,però l’ADH può
compensare sommariamente,ma non eliminare completamente l’effetto della
mancata concentrazione midollare a livello della porzione spessa discendente e
ascendente dell’ansa di Hanle. Come conseguenza avremo diuresi, accompagnata
da ipersodiurea,iperpotassiurea e ipercloruria.
Questo aumento di elettroliti nelle urine viene avvertito dalla macula densa
(feedback tubulo glomerulare): se la macula densa sente più Na, più K e più Cl, di
conseguenza dovrebbe mandare un segnale di vasocostrizione nell’arteriola
afferente e quindi la filtrazione glomerulare dovrebbe diminuire, per contrastare un
ulteriore apporto di eltettroliti, quindi, ogni qual volta diamo furosemide, come
conseguenza fisiologica dovremmo avere una caduta della filtrazione glomerulare
che è si manifesta nell’ IRA, con conseguente anuria o oliguria, ma ciò non accade,
perché il paziente urina ugualmente, perchè la furosemide blocca la proteina che
“sente la concentrazione di elettroliti”, per cui, pur essendo inondata di Na e Cl,
questi non vengono avvertiti. Ciò spiega perché la furosemide è in grado di essere
uno dei più potenti diuretici, perché sia agisce sul meccanismo di concentrazione
della midollare sia impedisce il meccanismo di cross-talk tra la cellula macula densa
e l’arteriola afferente glomerulare.
Canali del Potassio
Poichè, per funzionare, il cotrasporto Na/K/2Cl è sensibilissimo alla concentrazione

di potassio, per cui una sua diminuizione (minore di 2), causa l’arresto del
cotrasporto. E’ fondamentale quindi il ricircolo di potassio, che viene garantito dalla
Na/K ATPasi a livello basolaterale.
E’ chiaro quindi come, malattie genetiche che colpiscono queste proteine possano
manifestare sintomi tipici, dovuti al malfunzionamento fisiologico di questi
trasportatori. (Vedi Sindrome di Bartter).
49
Cosa accade per effetto del
meccanismo del ricircolo del
K dalla cellula nel lume
tubulare? Si viene a creare un
potenziale elettrico che è lume
positivo, perchè permette di
creare un gradiente elettrico
positivo, per poter andare dal
lume tubulare verso l’interstizio.
Tutte le sostanze che sono caricate positivamente hanno un’energia da sfruttare,
hanno un gradiente elettrico che possono sfruttare. Quali sono queste sostanze? Lo
ione calcio Ca2+ e ione magnesio Mg2+ i quali vengono trasportati attraverso la via
paracellulare, sfruttando il gradiente elettrico che viene generato dal ricircolo del
potassio tra il lume e l’interstizio. Che ciò sia vero, lo possiamo dimostrare ogni qual
volta usiamo la furosemide, la quale utilizzata in diverse patologie, tra le quali
l’edema, ma si utilizza spesso nei soggetti oncologici che vanno incontro a crisi di
ipercalcemia. Il modo più corretto per trattare una ipercalcemia, è quello di
infondere ad un soggetto soluzione fisiologica con abbondante quantità di diuretici
dell’ansa. Perché? Con la soluzione fisiologica, tendiamo a diminuire il calcio
plasmatico, dando furosemide, impediamo il riciclo del potassio e limitiamo il
gradiente lume positivo, quindi il Ca2+ non può essere riassorbito attraverso la via
paracellulare e come conseguenza abbiamo un aumento dell’escrezione di ioni
Ca2+ nelle urine e quindi la correzione dell’ipercalcemia plasmatica in tutte le
condizioni morbose patologiche e oncologiche.
Trasporto a livello del tubulo distale e collettore: Secrezione
A livello del tubulo distale e del tubulo collettore, avvengono due tipi di processi:
- Viene completato il trasporto del potassio, per cui il 100% del potassio filtrato
viene ad essere riassorbito.
- Nel tubulo distale e in quello collettore accanto alla capacità di riassorbire il

potassio, si aggiunge la capacità di secernere K.
Per questa duplice capacità di riassorbire e secernere, nelle urine finali, la quantità
di K può essere addirittura superiore alla quantità di K filtrata.5
5 Se poniamo uguale a 100% la quantità di K filtrata a livello glomerulare,la quantità finale

nelle urine,potrà anche essere del 120%.L’escrezione può superare la quantità filtrata. Gli
ioni K che troviamo nelle urine finali, non sono quelli filtrati, ma quelli secreti.
50
In questo tratto vi sono due tipi di cellule:
- Le PRINCIPALI sono quelle da trasporto ionico,di Na e K
- Le INTERCALATE sono deputate al trasporto di ioni H nell’equilibrio acido-base.
I fattori che favoriscono il processo di secrezione a livello del tubulo distale

sono:
1. Introito di Potassio: Più introduciamo K, più il processo secretivo viene ad

essere attivato
2. Aldosterone: che agisce favorendo la secrezione dello ione K poichè, come

prima cosa che fa, fa entrare sodio. Quali sono i meccanismi che permettono all’
aldosterone di poter secernere potassio? L'aldosterone agisce sulle cellule
principali, che sono adiacenti alle cellule intercalate, facendo due cose:
- Effetto genomico ( agisce direttamente sulla sintesi proteica): Agisce direttamente

sulla sintesi della Na/K ATPasi, aumentandone il numero sulla membrana
cellulare.
- Effetto non genomico (agisce direttamente sulla proteina),la proteina Na/K

attivandone la funzione senza influire sul numero.
Per effetto di questa attivazione (Na/K ATPasi) il K viene accumulato all'interno della
cellula, fin qui abbiamo un accumulo intracellulare. L'aldosterone agisce anche
stimolando il passaggio di Na dal lume tubulare nella cellula mediante specifiche
proteine i cosiddetti CANALI al Na. Nel momento in cui abbiamo uno stimolo al
trasporto sodico dal lume nella cellula, che cosa succede? Il lume tubulare diventa
elettronegativo (perchè è stata tolta una carica positiva), abbiamo una cellula che
contiene un'elevata quantità di K, al di sopra dell’equilibrio elettrochimico, e in
qualche modo il K vuole uscire dalla cellula perché ve ne è troppo, trova un
gradiente negativo a livello luminale, attraverso dei specifici canali, i CANALI AL K
51
(ROMK - flusso dipendenti) 6, guadagna il lume tubulare sfruttando il gradiente
elettrico creato dal sodio.
Quando si dice che il l'aldosterone è un ormone Na ritentativo e K espulsivo, si

riferisce a questi due tipi di meccanismi:
- Meccanismo diretto sul canale al Na, in modo da favorire l’entrata del Na, e
creare un lume elettronegativo
- Azione sulla Na/K ATPasi che favorisce l’uscita del Na e K all’interno della cellula
e come conseguenza un flusso di K dalla cellula nel lume tubulare.
3. ADH: o anche detta adiuretina,vasopressina,che ha un’azione favorente la

secrezione di K.
4. Flusso Urinario: maggiore è il flusso di liquidi che raggiunge il tubulo distale,

maggiore è la capacità secernente delle cellule del tubulo distale.
Ogni volta abbiamo uno stato poliurico, dobbiamo fare attenzione poichè la poliuria
(flusso maggiore), favorisce la secrezione di K, quindi il soggetto può andare
incontro a fenomeni di ipopotassiemia. Quindi, alla luce di quanto detto anche nel
paragrafo precedente, terapie diuretiche a base di furosemide hanno la tendenza a
dare ipopotassiemia franca, dovuta a due meccanismi:
1) Mancato riassorbimento del K a livello dell’ansa di Henle per blocco del

cotrasportatore
2) Un forte stimolo al processo secretivo, perché il K viene secreto a livello del

tubulo collettore in presenza di un alto flusso, poiché la furosemide determina alto
flusso di liquidi.
Equilibrio Acido Base e Potassio:
Come facciamo a legare le alterazioni dell'equilibrio acido base con il metabolismo

del K? In generale ipopotassemia si collega ad alcalosi; iperpotassemia si
accompagna ad acidosi. Quale la possibile connessione tra le due cose?
La cellula intercalate sono due:
- Tipo A: Agiscono in condizioni di acidosi
- Tipo B: Agiscono in condizioni di alcalosi
Cellule Intercalate A
6Sono questi i canali presenti sul cilio, che, piegato dal flusso, regola il meccanismo
molecolare della secrezione di potassio (vedi rene policistico)
52
In condizioni di acidosi, le valenze acide presenti nel sangue e interstizio vengono
tamponate dal bicarbonato presente (che nel frattempo viene trasportato in
antiporto col cloro. L’acido carbonico viene scisso nuovamente a H e HCO3. HCO3
viene antiportato col cloro per tamponare gli H nell’interstizio; H nella cellula segue
due strade:
- Escreto nelle urine mediante pompa protonica ATP dipendente
- Escreto nelle urine in antiporto col potassio che viene quindi riassorbito
Per questo, in caso di acidosi, il riassorbimento di potassio è favorito.
Cellule Intercalate B
In condizioni di Alcalosi, la concentrazione di H plasmatica è bassa, per cui bisogna
- Allontanare i bicarbonati dal plasma, escreti nelle urine in antiporto col cloro
- Immettere H nel sangue in antiporto col potassio. Questo favorisce la sua

escrezione nelle urine.
Per questo, in condizioni di alcalosi, la secrezione di K è aumentata.
53
Ipokaliemia
Definizione e Eziopatogenesi:
Diminuzione della concentrazione plasmatico di potassio. (Minore di 3,5 mEq/l)
- Diminuzione dell’introito: rara, ma riscontrata in caso di anoressia nervosa
- Perdita attraverso vomito, soprattutto con la diarrea
- In corso di alcalosi metabolica (vedi paragrafo precedente) - in generale, per ogni

incremento del pH di 0.1, la potassiemia si riduce di 0,4 mEq/l.
- Trattamento con insulina (diabetici) o adrenalina
- Aumentata secrezione urinaria
Aumentata secrezione urinaria di Potassio
Può avvenire per terapia con furosemide; alcalosi metabolica, oppure in condizioni
patologiche che riguardano l’aldosterone come iperaldosteronismo primitivo o
sindrome di Cushing (in quanto il cortisolo possiede anche una piccola attività
mineralcorticoide).
Sintomatologia
- Astenia e sintomi neuromuscolari: avvengono per un alterazione nell’uscita del

potassio dai canali durante la fase di ripolarizzazione cellulare nel potenziale
d’azione
- Disordini cardiaci: tachicardia, ipotensione, aritmie (fletter e extrasistoli)
- Disordini dell’equilibrio acido-base
Laboratorio e Diagnosi
Diagnosi in base ad anamnesi (uso di diuretici). Vedere se il paziente presenta i

sintomi del Cushing: facies; obesità centrale, gibbo. Posso fare emogas per vedere
un’eventuale alcalosi metabolica.
54
Terapia
Viene utilizzato KCl, così viene sia reintegrato potassio, sia il cloro viene utilizzato
per l’antiporto con HCO3, favorendo la sua escrezione.
Iperpotassiemia
Aumentata concentrazione plasmatica di potassio. (Maggiore di 5,5 mEq)
55
56
57
Tubulopatie Sale-Disperdenti
Disordini per lo più genetici caratterizzati da tendenza alla deplezione di volume,
associata ad alterazioni dell’equilibrio idroelettrico è acido base. Esse sono la S.di
Bartter, Gitelmann, Acidosi Tubulari e Diabete Insipido.
Sindrome di Bartter
Introduzione e Definizione
Insieme alla sindrome GItelman, è una malattia trasmessa in maniera autonomica

recessiva e si presenta con: ipokaliemia e associata alcalosi metabolica,
ipotensione e ipoaldosteronismo secondario. Le differenze tra le due sono il calcio e
magnesio.
Bartter Gitelmann
Calciuria Ipercalciuria Ipocalciuria
Magnesemia Normomagnesemia Ipomagnesemia
Fisiopatologia
Sulla membrana luminale delle cellule del tratto

ascendente dell’ansa di Henle si trovano:
- Il cotrasportatore NKCC2 (Na/K/2Cl) che trasporta

questi ioni dal lume alla cellula mediante trasporto
attivo secondario alla Na/K ATPasi che butta fuori
sodio, rendendo la cellula ipotonica rispetto
all’interstizio. Questo gradiente fa funzionare
NKCC2.
- Il canale del potassio ROMK consente il ricircolo del K nel lume, poichè il NKCC2
è sensibile al gradiente del K e poichè questo gradiente positivo serve per il
trasporto paracellulare di Calcio e magnesio.
Sulla membrana basolaterale si trova invece la Na/K citata prima e il canale CLCKB
con la sua subunità Bartin, che consente il passaggio del Cloro nell’interstizio
Quindi:
- Na/K; CLCKB; ROMK servono per far funzionare NKCC2
- ROMK serve anche per il trasporto paracellulare del calcio e del magnesio
58
Le mutazioni di queste proteine causano le diverse forme della sindrome di B.
Sintomatologia, Diagnosi, Terapia
Forma Antenatale: Caratterizzata da polidramnios materno, prematurità, severa

deplezione di volume, alcalosi metabolica ed eccessiva produzione di
prostaglandine E2.
Forma Classica: Si accompagna a ipokaliemia e alcalosi. Mutazione del canale del

cloro. Si riscontrano poliuria e polidipsia
Forma associata a sordità neurosensoriale: Mutazione della subunità Bartin.
Diagnosi: Esclusione. In presenza di alcalosi, si esclude vomito e diuretici. Si vede

poi il cloro che a differenza di vomito (diminuito), diuretici (variabile), è normale nelle
tubulopatie sale disperdenti. Si esegue quindi il test genetico.
Terapia: Somministrazione del potassio, FANS (bloccano PGE2).
Sindrome di Gitelmann
E’ causata dalla mutazione del gene SLC12A3, che codifica per il cotrasporto Na-
Cl tiazide sensibile, espresso sulla membrana apicale del tubulo distale.
Fisiopatologia
La clinica riconosce come denominatore comune una diminuzione del

riassorbimento del sodio a livello del tubulo distale, che, nonostante sia
responsabile solo del 5% del riassorbimento del Na, ha effetti significativi. Il
diminuito assorbimento di Na, quindi di H2O, e quindi una diminuzione del volume
plasmatico viene avvertito dal RAAS, che incrementa il riassorbimento di sodio a
livello del dotto collettore mediante una upregolation del canale ENaC. La
deplezione di Na fa diventare il lume elettronegativo che favorisce la secrezione di K
e H, causando ipokaliemia e alcalosi.
L’ipomagnesemia e ipocalciuria sono spiegabili tramite l’apertura del canale TRPV5

e la stimolazione dell’antiporto Na/Ca basolaterale. Questi due sistemi aumentano il
riassorbimento di calcio causano ipocalciuria. L’ipomagnesemia è invece inplicabile
ad una ridotta espressione della proteina che lo riassorbe a livello basolaterale
(TRPV6)
Sintomi: insorge in età adulta con tetanica, crampi, febbre, vomito, diarrea che
peggiorano l’ipokaliemia e la ipomagnesemia. Vi è una ipotensione per la
diminuzione del volume
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Diagnosi e Terapia: Ipocalciuria, Ipomagnesemia, Ipokaliemia, Ipotensione e
alcalosi metab. Se si dà furosemide, si vede come vi è escrezione urinaria di Na (il
difetto sarà quindi a livello del tubulo distale). La terapia è a base di MgCl.
Acidosi Tubulare
Definizione
E’ uno stato caratterizzato da un’acidosi metabolica ipercloremica, con un normale

gap anionico.
GAP Anionico: Differenza tra i cationi e gli anioni più

importanti dell'organismo. Tra i cationi vi è il Na+ ( 140
mEq ) e alcuni aggiungono il K+, per semplificare,
noi non lo consideriamo,visto che corrisponde a 4
mEq/L, tra gli anioni più importanti abbiamo Cl ̄ e
HCO3 ̄ (bicarbonato).
[Na+-(Cl ̄ +HCO3 ̄ )] = [140-(104+24)=12]
Quando ci troviamo di fronte ad un’acidosi metabolica in cui il gap anionico risulta

essere conservato siamo di fronte ad una condizione in cui non c'è l'aggiunta di altri
anioni prodotti dal metabolismo di altre sostanze, come per esempio accade in
corso di acidosi diabetica. Un gap anionico conservato, un pH più basso di 7.4, un
aumento della cloremia, ci permette di fare diagnosi di acidosi metabolica legata ad
una tubulopatia, tipo acidosi tubulare. L’acidosi metabolica compare quando c’è
una filtrazione glomerulare perfettamente normale.
Diagnosi Differenziale tra Acidosi Metabolica da Tubulopatia e

Acidosi Metabolica da Insufficienza Renale (Acidosi Uremica).
Per poter differenziare un’acidosi metabolica da acidosi tubulare da un’acidosi

metabolica da insufficienza renale, cioè acidosi uremica, bisogna determinare
l’entità della filtrazione glomerulare, cioè (GFR = velocità della filtrazione
glomerulare), che si può misurare in modo indiretto attraverso la creatininemia,
oppure in modo più diretto attraverso la Clearance della creatinina,oppure
attraverso la formula MDRD, oppure la formula di CKROKOT,oppure in modo più
sofisticato attraverso la Clearance dell’inulina.
Un acidosi metabolica che si accompagna ad una depressione del GFR,è

un’acidosi uremica perchè vuol dire che vi è un problema nella filtrazione.
60
Un acidosi metabolica ipercloremica, con gap anionico conservato, senza
abbassamento del GFR, può essere un acidosi metabolica dovuta ad un’acidosi
tubulare.
Fisiopatologia dell’Equilibrio Acido-Base
In pratica, in cosa consiste l’acidosi tubulare? C’è un incapacità da parte del rene di
secernere ioni idrogeno. Perché la mancanza di secrezione degli ioni idrogeno
comporta un alterazione dell’equilibrio acido base? Poichè Il rene secernere ioni
idrogeno e riassorbe ioni bicarbonato HCO3 ̄ e, insieme al polmone (CO2), regola il
pH. Quando non funziona il polmone, ci troviamo di fronte a disordini acido-base
respiratori; i renali sono metabolici
Perché eliminare ioni idrogeno è importante?
Perché attraverso il metabolismo cellulare e attraverso la dieta, introduciamo ogni

giorno, soprattutto con le proteine, una quota di ioni idrogeno che non sono volatili,
cioè che non si possono eliminare sottoforma di CO2. Se gli ioni H,si accumulano
nell’organismo, il loro accumulo consumerebbe tutte le basi (i bicarbonati HCO3 ̄ ) e
poi porterebbe ad un aumento della concentrazione di ioni H e quindi ad un
abbassamento del pH sistemico. La quantità di ioni idrogeno che vengono introdotti
giornalmente si aggira intorno ai 60-70 mEq.
L'allontanamento degli ioni idrogeno da parte del rene (secrezione) è

indissolubilmente legata al riassorbimento degli ioni bicarbonato.
Il rene in questo mondo risparmia i bicarbonati, e allontana una valenza acida
Come attua questo meccanismo?
Trasporto dei bicarbonati lungo il Nefrone
I bicarbonati vengono trasportati lungo il nefrone, riassorbiti per la maggior parte

lungo il tubulo contorto prossimale, ma anche nell’ansa di Hanle, lungo il tubulo
distale e il tubulo collettore. Bisogna ricordare che a livello del tubulo collettore oltre
a riassorbire ioni bicarbonato, vengono anche secreti ioni bicarbonato dalle cellule
intercalate, che a secondo del pH sistemico hanno la capacità di riassorbire o di
secernere ioni bicarbonato.
Man mano che ci allontaniamo dal glomerulo, a livello del dotto collettore, il pH del
filtrato tende ad abbassarsi. Ciò significa che più gli ioni idrogeno vengono secreti,
più i bicarbonati sono stati riassorbiti, il pH si abbassa, infatti il pH urinario è intorno
a 4- 4,5 circa 3 unità più basso del pH sistemico.
61
Proteine di Membrana coinvolte nell’Equilibrio Acido Base
La secrezione di ioni idrogeno e il riassorbimento degli bicarbonato avvengono

grazie a delle proteine di membrana.
Vi sono dei trasportatori luminali e trasportatori basolaterali: (vedi immagini)
- I trasportatori luminali che sono preposti al trasporto acido base sono lo scambio
Na-H, la pompa protonica, che è una ATPasi capace di secernere direttamente
ioni idrogeno, lo scambiatore Cl- HCO3-, questa proteina (molto studiata negli
ultimi tempi) secerne ioni bicarbonato e riassorbe lo ione cloro.
- I trasportatori baso-laterali sono: lo scambio Na-HCO3-, la pompa protonica, la

proteina BANDA TRE, deputata al trasporto del bicarbonato. La troviamo alterata
negli eritrociti in alcune forme di sferocitosi ereditaria.
Ruolo dell’Anidrasi Carbonica
Quando lo ioni idrogeno viene secreto dalla cellula tubulare, se rimanesse come
tale, legandosi allo ione bicarbonato, tenderebbe a formare acido carbonico
(H2CO3). L'acido carbonico farebbe abbassare di molto il pH luminale, ma l’anidrasi
carbonica (enzima) permette all’acido carbonico che si forma, di reidratarsi.
H+ + HCO3- → H2CO3 →CO2 + H2O
H++HCO3-→ H++OH-+CO2 →CO2+H2O
Senza l’anidrasi carbonica non ci sarebbe nessun processo di acidificazione, perché

inizialmente il pH luminale si abbassa, ma poi lo farebbe talmente tanto da creare un
gradiente così grosso di ioni H, tra il lume e le cellule,che gli ioni idrogeno secreti
tenderebbero a retrodiffondere lungo la membrana cellulare per trasporto passivo
secondo gradiente. Vi deve essere una certa resistenza intrinseca dell'epitelio, in
modo tale da evitare la retrodiffusione, vanificando l’appena avvenuta secrezione.
L'anidrasi carbonica determinando la formazione di acido carbonico, mi darà CO2 e
H20, l'acqua verrà eliminata e la CO2 rientra nella cellula.
Dalle cellule del tubulo prossimale il bicarbonato filtrato che viene dal glomerulo,
reagisce con lo ione idrogeno che viene secreto utilizzando il gradiente sodico dalle
cellule dell’epitelio tubulare prossimale ( nello scambio Na - H ). Otteniamo in
questo modo un accumulo di ioni H nel lume tubulare,che è ciò che vogliamo. Lo
ione idrogeno reagisce con il bicarbonato, forma normalmente acido carbonico, ma
visto che c'è l'anidrasi carbonica, l'acido carbonico viene subito scisso in acqua e
CO2, la CO2 retro diffonde, essendo liberamente permeabile, ma si pensa che ci
siano anche dei canali di acquaporine che permette alla CO2 di passare attraverso
la parete cellulare, entra nella cellula e reagisce di nuovo con l'acqua. Per effetto
della reazione tra CO2 ed acqua abbiamo la formazione di H + HCO3 - .
62
Lo ione H+ è reso disponibile per il ricircolo attraverso la secrezione dalla

membrana luminale, e lo ione HCO3- è reso disponibile per poter essere trasportato
al livello della membrana baso laterale e restituito alla circolazione corporea, la
proteina interessata e quella dello cotrasporto Na-HCO3-
Per effetto di questo circolo detto mirabile avremo:
- Il riassorbimento degli ioni sodio
- La secrezione di uno ione idrogeno
- Il recupero dei bicarbonati
Oggi conosciamo gli ormoni che intervengono in tale processo,ma il primum

moment di tale meccanismo è il pH della cellula, se aumentiamo o diminuiamo il
pH cellulare, non facciamo altro che aumentare o diminuire l’attività di questa
proteina che interscambia Na - H, e moduliamo la quantità di bicarbonati che
vengono ad essere riassorbiti e eliminati attraverso le urine.
Secrezione di Bicarbonati: il ciclo della glutammina
I bicarbonati non sono solo filtrati, ma abbiamo anche la generazione di due

bicarbonati, poichè a livello del tubulo prossimale abbiamo l’amminoacido
glutammina, che ha un suo metabolismo. Il ciclo della glutammina comporta la
formazione di ammonio (NH4 +) e bicarbonati (HCO3-).G li ioni ammonio generati ex
novo dalla cellula vengono guadagnati dal liquido tubulare sempre utilizzando lo
scambio Na - H, e lo ione bicarbonato generato nuovo, una valenza basica che
prima non esisteva, vengono recuperati dalla circolazione sistemica e tendono a
tamponare gli ioni H+ introdotti con la dieta o quelli generati attraverso il
metabolismo cellulare.
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Lo ione ammonio viene riciclato a livello midollare, permettendo la concentrazione

della iperosmolarità midollare, cioè collabora al meccanismo di trasporto dell'acqua.
Per quale ragione in corso di IRC c'è acidosi metabolica ?
Non perché la cellula tubulare renale non riesce più a secernere ioni idrogeno, ma
poiché, basandosi sulla teoria del nefrone intatto, abbiamo la permanenza delle
capacità secernenti solo dei pochi nefroni superstiti, che riescono ancora ad
acidificare bene le urine, (infatti il pH urinario in corso di IRC è un pH acido e non
basico), ma il numero di cellule che ha la capacità di formare i bicarbonati attraverso
il ciclo della glutammina è annullato. Non vi è nuova generazione di bicarbonati.
Man mano che si va avanti con l’ IRC, sia ha l’accumulo di valenze acide a livello
sistemico, soprattutto se il soggetto mangia seguendo una dieta
sproporzionatamente normoproteica o iperproteica.
Ruolo dello ione ammonio nell’equilibrio Acido Base
Lo ione ammonio a livello del tubulo collettore viene ad essere secreto sotto forma
di (NH3+), lo ione NH4 non esiste di per sé,ma esiste l’equilibrio elettrodinamico di
(NH3+) + (H+). A secondo del pH sistemico, quando il pH è acido abbiamo la
formazione di NH4, quando il pH è basico abbiamo la dissociazione di NH4 in NH3+
H+. Al livello dell'interstizio il pH è meno acido del liquido tubulare,lo ione ammonio
lo ritroviamo come NH3+, che è leggermente più diffusibile e legandosi con lo ione
idrogeno presente a livello del lume tubulare, abbiamo un'intrappolamento dello
ione NH4 che come tale viene ad essere eliminato.
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Equilibrio Acido Base nel Tubulo Collettore
Al livello del tubulo collettore troviamo diverse cellule, tra le quali la cellula
principale, che presenta i canali al sodio e al potassio, vicino alle cellule principali vi
sono le cellule intercalate di tipo α e β che sono deputate al trasporto acido base.
La cellula intercalate di tipo α secernono ioni idrogeno perchè ha la pompa protoni a

livello luminale e il cotrasporto cloro bicarbonato a livello baso laterale: esse
fisiologicamente acidificano le urine.
La cellula intercalate di tipo β ha il cotrasporto cloro bicarbonato a livello luminale e

la pompa protonica a livello della membrana baso laterale: La cellula β è incaricata a
secernere ioni bicarbonato e riassorbire ioni idrogeno, tendono ad alcalinizzare le
urine e acidificare il pH sistemico.
Alcalosi Metabolica: ( i bicarbonati sono piuttosto elevati con un pH sistemico al di

sopra del valore 7.47 ), la normale risposta che il rene dovrebbe avere è quella di
non riassorbire i bicarbonati a livello del tubulo prossimale. Questo non succede,
perché a livello del tubulo prossimale il trasporto del bicarbonato è Na+ dipendente,
ciò vuol dire che non riassorbendo bicarbonati, neppure il Na+ viene riassorbito, e
se non riassorbiamo il Na, si perde Na nelle urine, dal momento che l’alcalosi
metabolica si accompagna a riduzione del volume plasmatico circolante,la perdita
di Na nelle urine, aggraverebbe ancor di più la situazione a livello del sistema
circolatorio sui volumi circolanti. Per ovviare a questo problema di volumi, la cellula
intercalata β ha una secrezione di ioni bicarbonato è Cl dipendente, anzi, per ogni
molecola di bicarbonato che viene allontanato una molecola di cloro viene ad
essere riassorbita, allontanando una valenza basica e assorbendo un anione Cl- che
insieme con il Na+ copartecipa al mantenimento del volume plasmatico circolante.
(Per l’acidosi uremica vedi capitolo appropriato)
Classificazione delle acidosi tubulari
Storicamente si classificano a secondo di come sono state scoperte in :
TIPO 1: Interessa il tubulo distale. Può essere Completa o Incompleta a secondo se

si accompagna oppure no ad una riduzione del pH sistemico. Se il pH è acidotico,
si tratta della forma completa, se il pH è conservato, si parla di forma incompleta. In
genere questo tipo di acidosi si accompagna ad una riduzione dei livelli plasmatici
di potassio.
TIPO 2: Prossimale
TIPO 3: Scarsamente caratterizzata con aspetti della tipo 1 e tipo 2, poichè è

collegata ad un’alterazione della genetica dell’anidrasi carbonica,che essendo
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espressa a livello del tubulo prossimale e distale, quando viene alterata,dà luogo ad
una forma mista di acidosi tra il tipo 1 e 2.
TIPO4: Si accompagna invariabilmente a livelli di potassio plasmatico elevato

(iperkaliemia),definita anche acidosi iperkaliemica,si caratterizza anche per l’avere
livelli bassi di aldosterone.
Acidosi Tubulare Prossimale Tipo 2
Associata generalmente ad un’alterazione indotta o anche genetica del tubulo

prossimale, questa alterazione può essere specifica per il processo di trasporto
(secrezione) degli ioni idrogeno (ma è spesso incompatibile con la vita).
Interessa il tubulo prossimale nella sua interezza,per cui la mancata secrezione di
ioni idrogeno e quindi il mancato riassorbimenti degli ioni bicarbonato, determina
una tubulopatia multifunzionale del tubulo prossimale. Si associa a questa
alterazione la SINDROME DI FANCONI.
Questa malattia è caratterizzata dalla perdita di più di una funzione tubulare. In

particolare, nella sindrome di Fanconi abbiamo: il mancato riassorbimento di
glucosio (glicosuria), il mancato riassorbimento di amminoacidi (amminoaciduria),il
mancato riassorbimento di fosfati (fosfaturia), mancata secrezione e riassorbimento
di acido urico (acido urico che viene prima filtrato e poi riassorbito,poi secreto e
riassorbito di nuovo),per cui abbiamo una tendenza alla perdita di acido
urico,perché le capacità riassorbenti risultano essere alterate; Incapacità di
secernere ioni idrogeno, per cui abbiamo bicarbonaturia
Può evolvere da una malattia generalizzata del tubulo prossimale (Mieloma;

Cistinosi; contatto con Hg, Pb che causano tubulopatie interstiziali; Farmaci
citotossici come le antracicline o gemcitabina che interferiscono con le funzioni
prossimali).
Le acidosi tubulari prossimali possono essere inquadrate all’interno di una patologia

più complessa oppure colpire preferenzialmente il trasporto di idrogeno.Quali sono
le malattie tubulo prossimali dove siamo riusciti ad identificare la patogenesi
molecolare ? Si tratta di patologie piuttosto complesse ed eterogenee dove è
difficile capire per quale motivo si ha iperfosfaturia,amminoaciduria.Si pensava fino
a qualche tempo fa che vi fosse un’alterazione della Na-K ATPasi.
Sindrome di Dent (Sottotipo di Fanconi)
Si tratta di una sindrome di Fanconi che evolve verso IR. La patogenesi è

riconducibile ad una mutazione dei canali del cloro dei canali al cloro. Essa è
caratterizzata da
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Proteinuria a basso pm: questa è dovuta al fatto che a livello del tubulo prossimale
vi sono dei recettori che sono in grado di riassorbire le proteine, questi recettori
devono essere presenti sulla membrana del lume tubulare, altrimenti le proteine non
vengono assorbite e si perdono nelle urine. Affinché questi recettori possano essere
presenti a livello del lume tubulare, c’è bisogno di una traslocazione dal
compartimento citoplasmatico alla membrana cellulare; per poter essere traslocati,
vengono veicolati in delle vescicole endosomiali. Per poter traslocare gli endosomi
devono avere un pH intracellulare acido. Chi determina il pH acido degli endosomi?
L’acidità è data dalla pompa H+ ATPasi, che viene accumulata all’interno degli
endosomi. Questa proteina permette agli endosomi di veicolare dal citoplasma sulla
membrana, di prendere le proteine filtrate e di poterle trasportare. Esistono
endosomi per il trasporto degli ioni acidi,per i fosfati e acido urico. (Possibile
correlazione con i sintomi). Tornando alla biologia molecolare: poichè le vescicole
devono essere acide, e per essere acide hanno bisogno di H, ma la carica deve
essere sempre bilanciata, a livello della membrana cellulare degli endosomi, insieme
agli ioni idrogeno abbiamo nel citoplasma gli ioni cloro. Se abbiamo una mutazione
di questo canale al cloro,come accade nella sindrome di Dent,avremo mancato
ingresso di ioni cloro,che impedisce agli ioni idrogeno di accumularsi all’interno
della cellula,e gli endosomi che contengono i recettori per le proteine,non riescono
più a traslocare sulla membrana cellulare e di conseguenza abbiamo la perdita di
proteine che filtrate le ritroviamo nelle urine. Questo è il modo con cui per un difetto
di un canale al cloro,si ha un difetto di acidificazione. Mutazioni di proteine
canali,possono essere ricondotte anche ad una patologia tipo calcolotico, per cui
oltre ad avere una Sindrome di Fanconi tipo Dent, ci aspettiamo anche una
sintomatolgia di questo tipo.
- Ipercalciuria,
- Nefrocalcinosi
- Nefrolitiasi,
- Facilità di evoluzione verso l’IR.
Fa parte della sindrome di Fanconi, quindi abbiamo la presenza di amminoaciduria,

fosfaturia,glicosuria, e incapacità da parte della rene di riassorbire gli ioni
bicarbonato e di non acidificare le urine.
Mutazione Na-HCO3
Lo scambio Na – bicarbonato è localizzato a livello della membrana basolaterale.

Pazienti nei quali vi è mutazione, avranno la proteina localizzata invece che a livello
della membrana basolaterale, a livello citoplasmatico. Questi soggetti con
mutazione della proteina cotrasportatrice Na bicarbonato,filtrano gli ioni
bicarbonato a livello del glomerulo, ma non li riassorbono e abbiamo bicarbonaturia.
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Diagnosi
Molto spesso, bambini in età pediatrica non crescono. Questi soggetti hanno un’
acidosi sistemica, l'organismo per contrastare l’acidosi utilizza i bicarbonati (valenze
basiche) presenti a livello osseo. Questo è l’unico grande segno,perché a livello
sistemico il pH mostra una modestissima acidosi, con bicarbonatemia plasmatica
particolarmente bassa, il pH urinario risulta essere normale 5.2 –6 e la
bicarbonaturia è assente. Non è facile fare diagnosi con questi parametri di acidosi
tubulare.
Ci aspetteremmo da un soggetto con acidosi tubulare di tipo prossimale,poiché non

vi è riassorbimento dei bicarbonati, bicarbonaturia, ma la bicarbonaturia non
sempre è presente, perché se i livelli di bicarbonato plasmatico tendono ad
abbassarsi cioè se invece di 24-25 mmol/ L risultano essere 14-15, il carico si
riduce, e, man mano che si riduce il carico, si raggiunge un Tm (velocità massima di
trasporto) che permette alla cellula tubulo prossimale di riassorbire quel carico
ridotto, per cui non avremo bicarbonaturia.
Il test che si usa per fare diagnosi di acidosi tubulare prossimale è aumentare i livelli
di bicarbonato plasmatico, man mano che la bicarbonatemia aumenta,il
bicarbonato invece di essere riassorbito,viene perso nelle urine. Valori di
bicarbonato di 24-25 mmol/L vengono riassorbiti,con un escrezione quasi zero.
TEST DA CARICO DI BICARBONATO
La frazione escreta di bicarbonati è la % di bicarbonati presenti nelle urine, corretta

con quella filtrata. (l’ 1% - significa che il 99% di bicarbonati sono stati riassorbiti e
l’1% è stato escreto.) Normalmente la frazione escreta è al di sotto dell’1%, In un
bambino con bicarbonatemia intorno a 13 mmol/L ,quando è stata valutata la
frazione escreta,il suo valore era bassissimo (per la questione del Tm), quasi vicino
allo zero.Sottoponendo il paziente ad un flusso di bicarbonati endovena,nel corso
del tempo, più la bicarbonatemia aumenta,più aumenta la frazione escreta,fino ad
essere verosimilmente al di sopra del 5%, parametro dove siamo sicuri che ha una
patologia del tubulo prossimale. Nell’eseguire il test da carico,si possono far bere
bicarbonati oppure iniettare bicarbonati endovena. Un soggetto con 24 mmol/L di
bicarbonatemia,con bicarbonaturia al di sotto dell’1%,non ha nessuna patologia
tubulare.
Terapia
L’acidosi tubulare prossimale viene trattata somministrando bicarbonati, ma una

volta somministrati, vengono persi nelle urine e richiamano potassio (la potassiuria)
con si ha la tendenza all’ipokaliemia.
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Acidosi Tubulare Distale Tipo 1
È un acidosi ipokaliemica, come la precedente. Si ha acidosi tubulare distale in

corso di: disordini autoimmune; somministrazione di anfotericina B (sostanza
antimicotica che si lega alla membrana delle cellule del tubulo distale, creando dei
pori,i pori fanno perdere la resistenza alla membrana e quindi gradienti, creando
delle retrodiffusione di ioni H dal lume tubulare verso l’interstizio ); nefrite tubulo
interstiziale; patogenesi familiare,geneticamente predeterminata.
Segni Clinici
- Difetti di crescita
- Rachitismo
- Nefrocalcinosi: ogni qual volta si ha acidosi di tipo sistemico a livello del tubulo
distale si attivano un bel po’ di proteine come quella che cotrasporta il Na con il
citrato (NADC1). Questa proteina riassorbe citrato ed è pH dipendente. Quando
riassorbe citrato, tende ad abbassare la quantità di citrati a livello del lume
tubulare. I citrati tendono a legarsi con gli ioni calcio dando luogo alla formazione
di citrato di calcio. La presenza di citrati a livello del lume tubulare è importante
perché evita la precipitazione del calcio. Se il citrato non c’è perché la proteina
trasportatrice è stata troppo attivata, il calcio è comunque presente ed invece di
legarsi con il citrato,si lega con il fosfato dando luogo alla formazione di fosfato di
calcio (CaPO4) o peggio ancora si lega con l’ossalato e forma l’ossalato di calcio
che tende a precipitare. L’ossalato di calcio e il fosfato di calcio che precipitano a
livello del lume tubulare è il primo evento che in corso di acidosi tubulare distale
in cui il pH sistemico è molto basso, danno luogo alla nefrocalcinosi e nefrolitiasi.
E’ anche vero che quando si ha un pH sistemico molto basso, mobilizziamo
calcio dalle ossa e abbiamo la tendenza all’ipercalciuria,l’ipercalciuria
concomitante alla ipocitraturia, determina come conseguenza la nefrocalcinosi
(deposizione di sali di calcio nel tessuto renale) e nefrolitiasi (calcolosi renale)
- Ipopotassiemia
- Urolitiasi (calcoli nelle vie urinarie)
Diagnosi
Il paziente non cresce e presenta un impallinamento del rene, la cosiddetta

nefrocalcinosi (indice di deposizione di sali di calcio nella corticale e midollare
renale).
Il tubulo distale è un segmento dove il trasporto fondamentale è quello legato alla

secrezione attiva di ioni H, non più attraverso lo scambio Na-H, ma attraverso la
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pompa protonica (H ATPasi). Lo scambio Na-H è funzionalmente silente perché il
gradiente sodico che gli permette di funzionare è bassissimo, poichè il
riassorbimento del Na avviene nel tubulo prossimale e il suo gradiente non è più
140, ma sarà 30-40 mEq, è quasi in equilibrio con il Na cellulare,il Na entra nella
cellula,ma non è in grado di stimolare la secrezione di ioni H,anche perché il pH
luminale si è abbassato(la secrezione di ioni H è aumentata), lo ione H è
presente,ma funziona poco. A livello distale abbiamo il processo di acidificazione
delle urine,il pH scende da 6.5 a 4.5. A livello distale c’è la capacità di secernere ioni
H,anche perché il tubulo distale ha una resistenza maggiore per mantenere un
gradiente lume-tubulare,il tubulo distale è la sede del processo di acidificazione
massimale,quindi lì c’è bisogno di una proteina che abbia come fonte energetica la
pompa protonica.
Se abbiamo una malattia genetica o indotta che ci altera due processi:
1. la capacità della pompa protonica di poter spegnere gli ioni H
2. una malattia che fa sì che la permeabilità del tubulo distale risulti essere allentata,
o meglio la resistenza sia ridotta, anche se la pompa protonica fosse intatta (la
pompa secerne ioni H, lo ione H tende a retrodiffondere perché la permeabilità della
membrana risulta essere aumentata).
Queste due condizioni rendono il rene incapace di acidificare massimalmente le

urine. Se a questo punto diamo un carico acido, cioè peggioriamo l’acidosi
metabolica, normalmente accade che le urine divengono fortemente acide,perché è
il modo con cui il rene può allontanare le cariche idrogenioniche. Se il tubulo distale
è messo fuori uso,dando un carico acido al rene,le urine si acidificano ma non
massimalmente.
TEST DA CARICO CON CLORURO D’AMMONIO (NH4Cl)
Dando un carico acido come il cloruro d’ammonio, dopo circa 2 ore dalla
somministrazione di NH4Cl il pH urinario dal normale 5-6 scende al di sotto di
5.5.Con il cloruro di ammonio acidifichiamo le urine al di sotto di 5.5.
Il soggetto con acidosi tubulare,che ha comunque delle urine acide,sotto il valore di

7,ma l’acidità delle urine non si modifica, rimane quella che era e non scende sotto
al valore di 5.5.
TEST ALLA FUROSEMIDE
La furosemide inibisce il trasporto sodico a livello dell’ansa di Hanle, più Na arriva a

livello del tubulo distale,più Na viene riassorbito,nel momento in cui si riassorbe il
Na, si crea un lume negativo per cui la pompa protonica si attiva,e se la pompa
protonica è sana, produce un sacco di ioni idrogeno; se la pompa non è sana, non
70
secerne ioni idrogeno. Questo test è valido e più semplice del precedente,perché
non è bello ingerire NH4Cl.
TERAPIA
Si da bicarbonato sempre, perché se la bicarbonatemia non viene mantenuta al di

sopra dei 20mmol,il bambino non cresce e poi tutta una serie di problematiche
come la nefrocalcinosi,nefrolitiasi e IRC.
Diabete Insipido
Scoperta di Agre
Fino ad un po’ di tempo fa, si pensava che i movimenti dell’acqua all’interno

dell’organismo fossero governati solo da forze osmotiche. Questo è vero, ma non
giustifica i rapidissimi scambi di fluidi a livello renale. Intorno all'89-91 si è infatti
scoperto che ci sono dei canali selettivi per l'acqua che facilitano questo
meccanismo chiamati acquaporine che sono presenti grosso modo in tutti i tessuti
e soprattutto a livello del rene che è l'organo principale che presiede allo handling
dell'acqua. Sono semplicemente dei canali che aiutano l’acqua nella selettività, ma
non la aiutano nella determinazione della direzione del flusso che è sempre
determinata dalle forze osmotiche che si giustappongono tra i due lati della
membrana. Peter Agre7, tra l'89 e il 91, identificò questa proteina che chiamò
CHIP28 e la inoculò in ovocita di rana, una cellula visibile ad occhio nudo, e vide
che questo ovocita si gonfiava tanto fino a scoppiare. C'era qualcosa che alterava
la permeabilità della membrana, il che ispirò la presenza di un canale dell'acqua.
Allora Peter Agre chiamò l'NIH, cioè il CNR americano, dove alla sezione che si
occupava di rene ha proposto a Mark Temptle di studiarla cercandola nel rene.
Hanno creato un anticorpo contro questa proteina e hanno detto che questo canale
dell'acqua non può non essere espresso dal rene e infatti lo è:
- I tubuli discendenti sono positivi alla colorazione con l'AQP1,
- il dotto collettore è positivo all’AQP2 sul versante apicale e positivo per AQP3 e
AQP4 sul basolaterale
- AQP7 soltanto nel tratto S3 del tratto spesso dell'ansa di Henle)
- L'ansa ascendente, sia la parte spessa che la sottile, non si colora perchè questo
segmento è detto "diluente" perché vengono riassorbiti soltanto i soluti mentre la
quota di acqua che vien dentro rimane là.
7Era un reumatologo della John Hopkins che stava studiando i fattori ABO dei gruppi
sanguigni e isolò questa CHIP28 di cui non sapeva la funzione.
71
Osmolarità e Diabete Insipido
La forza trainante il riassorbimento di acqua è garantita quindi da:
- Ormoni che agiscono su questi canali: ADH o vasopressina
- Iperosmolarità midollare creato a livello della midollare grazie al meccanismo di

moltiplicatore controcorrente. Infatti il dotto collettore si distingue in una parte
corticale e in una regione midollare, midollare esterna e poi in midollare interna
dove anche il riassorbimento di urea è fondamentale. Questo è importante
perché già siete a conoscenza dei nuovi farmaci che ci permettono di fare pipì
soltanto cacciando acqua senza elettroliti e questi farmaci si chiamano Vaptani e
tra poco usciranno nuovi tipi di diuretici che si chiamano Urealetici, cioè dei tipi di
farmaci in grado di inibire il trasporto di urea solo in questo distretto e quindi
creare da quel distretto uno shunt di urea.
Nei pazienti con diabete insipido il meccanismo di concentrazione delle urine e

quindi di riassorbimento di acqua non funziona, producendo una quota di urina che
è pari alla percentuale che arrivala dotto collettore, cioè 10% del filtrato. (intorno a
18 litri di acqua)
Regolazione dell’ADH
Quali sono le condizioni che indicano al rene "ci serve più acqua"? 8
- L'osmolarità: questo significa che piccole variazioni di 2-3 mOsm sono in grado
di dire alla neuroipofisi di secernere nuovo ADH.
- L'ipovolemia (10% della variazione della volemia), che puoi raggiungere durante
febbre, vomito, perdita ematica.
- Ipotensione che innesca RAAS e sistema RAAS da solo: l'angiotensina 2 è

direttamente in grado di promuovere il rilascio di ADH.
L'ADH è costituito da 9 peptidi (simile all'ossitocina) che sono in grado di agire

sincronicamente sui recettori V2R del dotto collettore. Esso è espresso da:
- Cellule principali che esprimono AQP2 e quindi le cellule principali
- Cellule intercalari, cioè le cellule predisposte alla regolazione acido-base perché

in grado di secernere H+.
Il meccanismo è il seguente:
8l'alcol invece inibisce la secrezione di ADH. Infatti quando si assume alcol si fa molta più
pipì di quanto si è bevuto, perché una quota è determinata da un effetto inibitorio diretto
dell'alcol.
72
- Il recettore V2R che legge i livelli di ADH circolante
- Nella membrana apicale, esprime l'AQP2, canale fondamentale per il

riassorbimento di sodio, e il canale UTA2 che è il canale dell'urea.
Perché tutto questo? Questi sono i target di farmaci:
- L'Amiloride è un farmaco diuretico appartenente al gruppo dei diuretici

risparmiatori di potassio. Agisce contrastando a livello renale gli effetti
dell'aldosterone (ormone steroideo prodotto dallo strato esterno della corteccia
surrenale), favorendo l'eliminazione di acqua e sodio e la ritenzione di potassio
- In sperimentazione inibitori diretti dell'AQP2
- Vaptani, in grado di antagonizzare il recettore V2R e quindi determinare a valle

l'inibizione di tutto questo meccanismo.
Via principale di trasduzione del segnale dell'ADH: agisce sul recettore V2R,
attiva la PKA, la fosforilazione dell'AQP2 e il loro raggiungimento sulla membrana.
Ad oggi molti più pathway sono stati identificati.
Genetica: Il diabete insipido, ad oggi, ha due forti mutazioni genetiche:
- AQP2: che se di per sé è mutata, non può arrivare alla membrana e funzionare,
- Recettore V2R.
Se noi riusciamo ad agire a valle del recettore V2R possiamo stimolare comunque
l'espressione di membrana dell'AQP2, in caso contrario, dobbiamo cercare di
vincolare direttamente l'AQP2 in membrana. Questo sembra oggi in via di
risoluzione.
73
Metodi per capire se il rene concentra bene
Come facciamo a capire se il paziente sta concentrando le urine?
Misuriamo l'osmolarità urinaria e quando abbiamo misurato l’osmolarità urinaria

dobbiamo subito pensare a quale sia la quota di acqua libera da soluti che questo
rene elimina. Per farlo si fa la clearance dell'acqua libera, facendo il rapporto tra
l’osmolarità urinaria e quella plasmatica. Il senso pratico è questo:
- Risultato negativo: in buone condizioni fisiologiche la clearance dell'acqua libera

è sempre negativa perché l'ADH in sé funziona.
- Risultato molto negativo: sindromi iponatriemiche, cioè in cui l'ADH è

enormemente elevato
- Risultato positivo: diabete insipido.
Diabete, Diabete Insipido, Centrale e Nefrogenico, Poliuria
L’analogia e la differenza col diabete Mellito sta nella analogia e differenza dei
termini utilizzarti per descrivere le patologie:
- Diabete: scorrere attraverso: sintomo più comune è la poliuria
- Mellito: urine dolci per la presenza di glucosio; Insipido: insapori perchè molto
diluite
L’insipido si distingue in centrale per un difetto di produzione di ADH e nefrogenico

per una resistenza all'ormone. Per obiettivare una poliuria dobbiamo dire di
raccogliere le urine delle 24h e quindi dobbiamo misurarle, oppure vi sono dei
metodi, per esempio per i bambini, che la misurano in base a dei parametri che la
misurano in base al peso e al tempo.
L’iter diagnostico è il seguente per distinguere le Condizioni poliuriche:
- Poliuria osmotica: faccio l’osmolarità e vedo se il paziente ha 800-1000 così

capisco che è il carico osmotico a portarsi dietro l’acqua (diabete Mellitto -
glucosio), mentre nel diabete insipido non avremo l’aumento dell’osmolarità
urinaria. (Poliuria uremica da IRC: vado a vedere l’uremia)
- Poliuria con osmolarità bassa: devo distinguere polidipsia psichiatrica; diabete

insipido centrale o nefrogenico.
Per distinguere queste tre condizioni si fa un test dell’assetamento per un certo

numero di ore, previa misurazione dell’osmolarità. Se i pazienti sono bambini o
anziani, non farlo mai di notte, perché se poi non è una polidipsia primaria il
paziente si disidrata molto. Il test viene iniziato al mattino, dopo aver pesato il
74
paziente, prelevando un campione di sangue venoso per determinare le
concentrazioni elettrolitiche e l'osmolalità, e misurando l'osmolalità urinaria. Viene
eseguita la raccolta delle urine ad intervalli di un'ora, misurandone il peso specifico
o, preferibilmente, l'osmolalità. La disidratazione viene continuata fino a che
compaiono ipotensione ortostatica e tachicardia posturale, o viene perso ≥ 5% del
peso corporeo iniziale, oppure la concentrazione urinaria non aumenta di > 0,001 il
peso specifico o > 30 mOsm/L nei campioni raccolti consecutivamente. Quindi
vengono misurati di nuovo gli elettroliti e l'osmolalità del siero. Viene quindi
somministrata vasopressina per via esogena (5 unità di vasopressina acquosa sc,
10 mcg desmopressina intranasale, o 4 mcg IM o EV). Sessanta minuti dopo
l'iniezione, viene effettuata l'ultima raccolta di urine per la determinazione del peso
specifico o dell'osmolalità e il test viene concluso.
- Una risposta normale provoca l'aumento massimale dell'osmolalità urinaria dopo

l'assetamento (frequentemente > 1,020 di peso specifico > 700 mOsm/L), che
supera l'osmolalità plasmatica;
- l'osmolalità non aumenta più di un ulteriore 5% dopo l'iniezione di vasopressina. I

pazienti con diabete insipido centrale sono generalmente incapaci di concentrare
le urine fino a un valore superiore all'osmolalità plasmatica, ma sono in grado di
aumentare la loro osmolalità urinaria di > 50% fino al 100% dopo la
somministrazione di vasopressina esogena.
- I pazienti con diabete insipido centrale parziale sono spesso in grado di

concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica, ma mostrano un
aumento dell'osmolalità urinaria dal 15% fino al 50% dopo somministrazione di
vasopressina. I pazienti con diabete insipido nefrogeno sono incapaci di
concentrare le urine al di sopra dell'osmolalità plasmatica e non mostrano alcuna
ulteriore risposta alla somministrazione di vasopressina
Diabete Insipido Nefrogenico Genetico
Il diabete insipido nefrogenico è una condizione di poliuria legata alla resistenza del
rene all'azione dell'ADH. Si distinguono due grosse famiglie: forme genetiche e
forme secondarie. Le forme genetiche le vedono molto i pediatri, i neonatologi. A
che sono dovute? Vi sono due grosse famiglie:
Legate a variazioni del recottre V2R, queste sono:
- X-linked e rappresentano il 90% delle forme di diabete insipido nefrogenico;
75
- Mutazione de novo
Mutazioni a carico dell'AQP2 avvengono nel 10% dei casi di diabete insipido
nefrogenico e di questo 10% la maggior parte sono dovute a
- Forme autosomiche recessive: sono un po' più difficili da rintracciare con questo
sistema perché i genitori sono entrambi eterozigoti, ma la diagnosi può essere
prenatale perché spesso questi bambini fanno pipì nella pancia e quindi hanno un
idroamnios;. In questo caso l’AQP2 non si mette proprio in membrane, perchè
rimangono intrappolate nel RER
- Forma autosomica dominante, il liquido amniotico non è altro che la pipì del
bambino. In questo caso l’AQP2 hanno un difetto nella trasduzione del segnale
Quale delle due forme è più severa? L'autosomica recessiva, ed infatti la differenza
clinica tra queste due è che spesso i bambini già nascono con le forme
autosomiche recessive, già in utero possono presentare idroamnios, alla nascita
possono essere disidratati o comunque fare molta pipì; hanno un'osmolarità urinaria
che non supera mai i 200 mOsm, la risposta all'ADH è assente mentre le forme
autosomiche dominanti cominciano un po' più tardi, dai 6 mesi in poi l'osmolarità
urinaria può superare i 200 e può esserci una parziale risposta all'ADH.
Come possiamo fare una diagnosi legante tra mutazioni del rettore V2R e quelle
autosomiche dominanti? una cosa fondamentale è questa: quanti sono i recettori
dell'ADH? nel rene c'è V2 e quindi ci sarà anche un V1 che è presente anche sulle
cellule endoteliali. Nella pratica clinica quando stiamo per fare una biopsia renale,
noi facciamo delle dosi di ADH, non perché vogliamo che questo paziente
concentri, ma perché vogliamo condizionare o al meglio settare il suo sistema
coagulativo, perché l'ADH sulle cellule endoteliali promuove il rilascio del fattore di
von Willebrand e del TPAI, quindi se il recettore dell'ADH funziona, quando diamo
ADH funzionerà nei vasi, non nel rene in caso sia una mutazione del recettore.
Quindi seguendo i valori di TPAI in tre pazienti che hanno mutazioni di AQP2, se
V2R è mutato in tutto il corpo questo non risponde, mentre risponde quando è
mutata l'AQP2.
Qual è la mutazione del dotto collettore relativa al metabolismo del potassio?

secernere potassio. Gli stimoli per questa secrezione sono l'iperpotassiemia,
aldosterone, il flusso urinario. Il flusso urinario attiva i canali MaxiK che causano la
secrezione di potassio. Poichè nel diabete insipido vi è un grande flusso urinario, I
pazienti sono a rischio di ipokalemia e di per sé questa è una delle cause
fondamentali di diabete insipido secondario.
Terapia
Il paziente deve essere invitato a bere il più possibile
76
Farmaci:
- Tiazidici: Anche se sono diuretici vengono dati perchè i tiazidici 1) agiscono nel
tubulo contorto distale sul trasportatore NCC, cioè co-trasportatore sodio cloro. I
tiazidici sono i primi farmaci da cosigliare nel trattamento dell'ipertensione perché
fanno perdere sodio e in base al sodio perso anche acqua. Facendo perdere
sodio (iponatriemia), 2) stimolano la secrezione di aldosterone, perché esercita
l'azione di riassorbimento Na-Cl attraverso questa via. Uno dei target
dell'aldosterone non solo è il tubulo distale aldo-sensibile, ma anche il tubulo
contorto prossimale che è prevalentemente nelle veci dell'angiotensina2. Quindi i
tiazidici determinano un'ipovolemia relativa, che a sua volta determina un
maggior recupero di sodio a monte del segmento che non funziona, cioè il dotto
collettore.
- Per molto tempo è stata data e si dà ancora l'indometacina, che è un inibitore

delle COX1, infatti questa inibisce la produzione di prostaglandine e tra queste in
particolare la PGI2 che sembra avere un'azione antipoliurica a livello renale.
- Dobbiamo poi correggere l'ipokalemia che di per sé è un fatto pro-poliurico
- Butafrost: che è un farmaco che oggi utilizzano i chirurghi vascolari. Questo è un

antagonista del recettore della PGE2 e quando viene dato ai ratti che hanno
diabete insipido ne diminuisce il volume urinario e aumenta l'osmolarità urinaria in
un meccanismo che è altro rispetto alla stimolazione di V2R. Questo butafrost si
lega all'EP2 e qua determina l'ingresso in membrana dell'AQP2 in una via
indipendente da quella del recettore dell'ADH. Questo significa che per i pazienti
X-linked potrebbe esserci un'opzione terapeutica validissima sfruttando questa
via. Però adesso è soltanto a livello sperimentale. Questo dovrebbe essere il
senso dell'indometacina stessa, che diminuendo i fattori di PGE2 dovrebbe
alterare alcuni meccanismi di conduzione tra le cellule interstiziali, in realtà questa
storia dell'indometacina non è ben chiara, ma comunque viene data.
77
Diabete Insipido Nefrogenico Secondario
Dato da
- Ipercalcemia e i pazienti ipercalcemici sono prevalentemente con

iperparatiroidismo: La poliuria che segue l'ipercalcemia è un meccanismo del
tutto fisiologico. L'ipercalcemia (già 10,6 è ipercalcemia). Per stabilire qual è il
calcio totale presente in circolo dobbiamo chiedere anche l'albumina perché il
calcio si lega all'albumina, quindi dovete sempre relazionarlo all'albumina. Certe
volte abbiamo pazienti con 9 di calcio e 1 di albumina, quindi si deve correggere
per l'albumina. C'è una formula: 0,8 per ogni grammo di albumina ridotta.
Quando arriva nel dotto collettore un carico di calcio l'organismo deve cercare di
diluirlo perché altrimenti questo calcio si complessa e fa i calcoli. Questo è il
motivo fondamentale. Quindi c'è una proteina qui che è la stessa delle paratiroidi
che si chiama "calcium sensing receptor" cioè un recettore che dice quanto
calcio c'è in circolo. Questo è in grado di modulare l'attività delle acquaporine. Se
c'è molto calcio si riduce l'AQP in modo tale che la quota di acqua presente in
giro aumenta e diluisce il calcio presente nel tubulo collettore e cerca di non farlo
precipitare e fare calcoli.
- Ipokalemia di per sé determina una riduzione dell'AQP2 con meccanismo molto

simile a quello del litio, anche se il il flusso urinario aumenta l'escrezione di
potassio.
- Litio che è un farmaco economico che è ancora il trattamento standard del

disturbo bipolare, di competenza neurologica o psichiatrica. Il 50% dei pazienti
che fa litio avrà un diabete insipido nefrogenico. Quando la litemia è alta succede
questo: in generale il litio diminuisce la presenza di AQP2 e questo determina la
poliuria, però il litio è in grado di entrare nelle cellule principali attraverso il canale
ENaCh, quindi un meccanismo che abbiamo per ridurre la concentrazione di litio
nelle cellule principali è dare un diuretico come l'amiloride e chiudiamo la porta di
ingresso del litio nelle cellule e quindi ne risolviamo la tossicità a livello del dotto
collettore.
- Possiamo ritrovarlo anche nei pazienti urologici con una lunga storia di ipertrofia
prostatica che, dopo la sua risoluzione, cominciano ad avere poliuria fino agli
squilibri idroelettrolitici.
- Immunomediati: Delle forme secondarie con anticorpi contro AQP2 o contro V2R.
Sono comuni in queste condizioni qua: sindrome di Sjogren, amiloidosi, anemia
falciforme.. Questo è un meccanismo fisiologico che sottende appunto la poliuria
indotta da ipercalcemia.
78
Acidosi e Alcalosi Metabolica
Introduzione
La formula che descrive l’equilibrio acido-base è l’equazione di Handerson-

Hasselbach: gli elementi di questa equazione sono: bicarbonati e pressione di CO2.
Poichè è un equilibrio acido base, le valenze acide sono rappresentate dalla CO2,
regolata dal polmone e le valenze basiche dal bicarbonato rappresentato dal rene:
per mantenere costante il pH ad ogni variazione dei bicarbonati deve corrispondere
una equivalente variazione della CO2 e viceversa.
Esempio: quando mangiamo un pasto proteico (ricco di valenze acide), per portare
l’equilibrio verso sinistra il polmone iperventila, togliendo reagente e quindi
ripristinando il pH. I problemi sussistono quindi quando o il rene o il polmone
vengono meno alla loro funzione. Quando uno dei due organi salta.
Quale parte del rene controlla l’equilibrio acido base? Il tubulo è la parte del rene
che regola l’eq. Acido-base, in particolare:
- Il prossimale, perchè qui abbiamo un grande riassorbimento di bicarbonati, quindi

una regolazione della loro concentrazione.
- Il distale regola l’escrezione di H, agendo sulla cosiddetta acidità titolabile

rappresentata dai solfati e dai fosfati
- Il collettore, dove abbiamo gli ioni ammonio.
79
Tutti questi meccanismi, sia a livello prossimale, sia a livello del tubulo distale che
del collettore vengono modulati da un unico enzima che si chiama anidrasi
carbonica.
Il test di laboratorio per verificare l’equilibrio acido base è l’emogas: un test

ematico arterioso. I punti di repere sono: arteria radiale o brachiale (femorale e
carotidea nei pazienti in cui i primi due non siano fruibili). Grazie all’ emogas noi
siamo in grado di diagnosticare i disturbi dell’eq. Acido- base: quindi valuto il pH.
Oggi gli emogas-analizzatori ci danno anche altri valori quale può essere il Cloro,
che ci serve per il gap anionico. Le siringhe devono essere “eparinate” e devono
essere sottovuoto altrimenti correte il rischio di fare un emogas falso positivo o falso
negativo.
Fisiologia
Tubulo Prossimale
A livello del tubulo prossimale abbiamo il cosiddetto riassorbimento accoppiato dei

bicarbonati con il sodio. Perché è accoppiato a quello del sodio? Devo innanzitutto
scambiare sodio con H+ . L’ H+ deve legare gli HCO3-: grazie alla presenza dell’
anidrasi carbonica, formando l’acido carbonico, che si scinde in H2O + CO2. La
CO2 passa nella cellula meccanismo inverso con formazione degli ioni bicarbonato
questi passano nel “terzo spazio”, il
fluido peritubulare.
Tubulo Distale
Viene regolata l’acidità “titolabile”

dei fosfati, con il meccanismo in
figura. In corso di IRC, il fosforo
non viene eliminato nelle urine, ma
si accumula all’interno dei vasi.
Questa iperfosforiemia viene
avvertita dalla paratiroide che
secerne PTH andando a eliminare
Ca dalle ossa, favorendo la
formazione di calcificazioni di
fosfato di calcio (calcificazioni
ectopiche) che aumentano il rischio
cardiovascolare.
80
Tubulo Collettore: Ione ammonio
A questo livello è presente urea (per il moltiplicatore controcorrente)da cui proviene

l’NH3, che serve a tamponare le valenze acide. Per il meccanismo si veda la figura.
Alterazione dell’Equilibrio
La presenza di una malattia renale o la presenza di una patologia polmonare può

portare a delle alterazione dell’eq. Acido-base. Si chiamano alcalosi e acidosi.
Come possono essere le alcalosi e le acidosi? Possono essere di tipo metabolico o

di tipo respiratorio. Il pH di un soggetto normale è 7.4 oscillando in realtà tra 7.38 e
7.42 e bisogna mantenere i valori di pH in questo range. Perchè? Perchè il pH è un
regolatore di moltissimi enzimi e soprattutto di catalizzatori, che funzionano solo a
pH fisiologicoSono enzimi. Nel momento in cui noi variamo il pH salta tutta la
bilancia metabolica ed energetica. Partendo dal presupposto che il nostro pH in
condizioni di normalità è 7.38-7.42, in base ai valori misurati, avrò acidosi e alcalosi,
ma in realtà non è proprio esatto: Ci sono infatti i disturbi dell’eq acido base
compensati e quelli scompensati.
- A pH compensato: Nel compensato se faccio l’emogas il pH è normale, però che

cosa varia? La concentrazione dei bicarbonati e la concentrazione di pCO2. Non
basta solo guardare il pH ma devo guardare soprattutto le concentrazioni degli
ioni bicarbonato e la concentrazione della pressione parziale di CO2 (pCO2). In
particolare, come detto all’inizio, se i bicarbonati si abbassano (acidosi),
- A pH scompensato: Il pH non è nei range.
Alcalosi metabolica: In corso di alcalosi metabolica avremo un incremento della

bicarbonatemia. Classico esempio: infondiamo troppi bicarbonati. I valori normali di
bicarbonatemia oscillano fra 22 e 24 mmeq/L.
81
Alcalosi respiratoria: avremo una riduzione della pressione parziale di CO2. I valori
normali di pressione parziale di CO2 oscillano fra 40-44-45 mmHg.
Acidosi metabolica: Riduzione della Bicarbonatemia. E’ l’alterazione che riguarda

maggiormente il diabetologo come nelle chetoacidosi diabetiche o il nefrologo
nell’acidosi metabolica in corso di insufficienza renale cronica (perché il rene non è
più in grado di assorbire i bicarbonati e non è più in grado di regolare l’acidità
titolabile per cui il carico di acidi si ferma in circolo) Avremo acidosi metabolica, con
gap anionico non conservato. - DD con acidosi tubulare. Nella acidosi metabolica
avremo una bicarbonatemia bassa, perché i bicarbonati vengono consumati per
tamponare il carico di acidi che il rene non è più in grado di smaltire con i classici
meccanismi. Avremo una bicarbonatemia inferiore ai 25mmol/L
Acidosi Respiratoria: abbiamo un incremento della pressione parziale di CO2.
Il problema principale (come con la creatinemia) è che i bicarbonati bassi si rendono

visibili solo in stadi avanzati come lo stadio 3.
Compensazioni
Partendo dal presupposto che alla variazione di uno ci deve essere la variazione
dell’altro vediamo cosa succede:
- In corso di alcalosi metabolica ( HCO3 alti) avremo un compenso respiratorio che

porta a ipoventilazione e aumento dei valori di pCO2. Quindi bicarbonati
aumentati e aumento della pCO2.
- Alcalosi respiratoria: A fronte di una riduzione della pCO2 interviene il rene

compensando. Come compensa? Aumentando la eliminazione urinaria dei
bicarbonati.
- Acidosi metabolica: il rene che non funziona, abbiamo una bicarbonatemia

bassa , quindi chi deve compensare per mantenere all’equilibrio il tampone? Il
polmone. Il polmone deve allontanare CO2 e per allontanare CO2 iperventila e
iperventilando porta ad una riduzione dell pCO2. (Respiro di Kussmaul)
- Acidosi respiratoria. Il polmone in questo caso non funziona c’è un incremento

dei valori di pCO2. Per poterlo compensare che devo fare? Io rene devo
compensare l’aumento di pCO2 aumentando i valori di bicarbonato e quindi
ritengo i bicarbonati quindi, riduco l’escrezione urinaria dei bicarbonati.
Il difetto può essere misto e può essere convergente o divergente, e qui ci viene in
aiuto il normogramma.
82
Difetti misti convergenti
Difetto misto convergente significa che io posso avere ad esempio acidosi

metabolica che si complica con alcalosi respiratoria. Se convergenti, tutto sommato
il pH rimane stabile, perché nei difetti misti convergenti il pH rimane nella normalità.
Che cosa cambia? Cambia essenzialmente o la concentrazione dei bicarbonati o la
pCO2. Se ho i bicarbonati alti, ci potremmo aspettare una pCO2 alta, ma in questi
disturbi non è così. Se io ho aumento della bicarbonatemia e riduzione della pCO2
con un pH di 7.4 probabilmente sono di fronte ad un difetto misto: alcalosi mista di
tipo metabolico e respiratorio.
Di fronte, invece, ad una acidosi mista di tipo metabolico e respiratorio avrò una
bicarbonatemia bassa ed un aumento della pCO2.
Difetti misti divergenti.
In questi casi il pH varia, non è più normale. Pur essendo di fronte ad una alcalosi
metabolica ed una acidosi respiratoria molte volte vi trovate anche un pH acido per
cui uno potrebbe dire: è una acidosi respiratoria! Ma ha anche una componente
metabolica perché non tornano i conti. Nella acidosi respiratoria voi vi aspettavate
un incremento della pCO2 e a fronte di questo un aumento elevatissimo anche della
bicarbonatemia. Quindi tutto praticamente è difettoso. Fate attenzione, nella
alcalosi metabolica voi vi ritrovate, anche in quel caso, un incremento dei valori di
bicarbonatemia, però in questo caso il pH potrebbe essere acido e quindi vi porta
fuori strada.
Normogramma
Nel normogramma tutto ciò che rilevato all’emogas cade nei petali sono disturbi
puri, tutto ciò che cade al di fuori sono disturbi misti.
83
Esempio: pH: 7.4. 20 di HCO3 e 35 di pCO2. Bicarbonati bassi e CO2 bassa. Può
essere:
- Acidosi Metabolica compensata: il rene non funziona quindi ho un basso

riassorbimento di bicarbonati sodio dipendente. La diagnosi è facile se la
inquadriamo in un contesto di IRC, dove la pCO2 bassa è giustificata dal
compenso polmonare di iperventilazione. Se dovesse scompensare, il pH
sarebbe acido.
- Alcalosi Respiratoria compensata: il polmone iperventila per una patologia

pomonare (neurogena o cardiaca). Il rene quindi compensa eliminando
bicarbonati. Se dovesse scompensare il pH sarebbe basico.
GAP Aninonico
La somma degli ioni positivi nel siero è uguale alla somma degli ioni negativi. In
condizioni di normalità il gap anionico deve avere un valore che oscilla intorno ai 12
mEq/L. Come lo calcoliamo? Il gap anionico del siero si calcola in maniera
semplice: qual è lo ione extracellulare più abbondante? È lo ione sodio. Quali sono
gli ioni negativi più abbondanti? Sono cloro e bicarbonato.
Quali sono i valori del sodio? 140mEq/L. Cloro: 102-105mEq/L. Bicarbonato: 22-24
mEq/L. Quindi: 140 - (105+24) = 11.
Possiamo avere due casi:
- Acidosi con gap anionico elevato: perché variano le concentrazioni

probabilmente dei bicarbonati o variano le concentrazioni degli ioni cloro o
variano le concentrazioni degli anioni che costituiscono il GAP. (Fosfati e solfati).
In corso di insufficienza renale acuta e cronica si accumulano solfati e fosfati.
Avremo un gap anionico alto perché sono ioni negativi. Anche nella diabetica il
gap osmolare può essere aumentato perché sapete che il glucosio è una
sostanza osmoticamente attiva.
- Acidosi con gap anionico conservato: si accompagnano ad ipercloremia per

aumentato riassorbimento tubulare di sodio e cloro. Abbiamo detto che il
bicarbonato viene scambiato, cioè se io perdo bicarbonato assorbo sodio, ed il
sodio che fa? Si trascina dietro lo ione cloro. Ecco perché la perdita di
bicarbonato si accompagna ad ipercloremia. Si osserva nelle acidosi tubulari.
Come faccio a differenziare i due tipi di acidosi?
È facile, basti pensare all’acidosi tubulare prossimale (dove avviene il

riassorbimento del bicarbonato): cosa mi aspetto di poter trovare? Nella acidosi
tubulare se non c’è riassorbimento, c’è perdita di bicarbonati con le urine. Se perdo
84
bicarbonati con le urine abbiamo detto che avrò una acidosi sierica e soprattutto
urine basiche. Se sono di fronte ad una acidosi sistemica con pH basico urinario
devo sospettare una acidosi tubulare o da nefrocalcinosi o da nefrolitiasi.
Però, la presenza di urine acide non sempre esclude una acidosi tubulare
prossimale. In questi casi che si fa? Abbiamo la conferma diagnostica con il test da
carico. Una acidosi tubulare prossimale la possiamo diagnosticare con il carico dei
bicarbonati mentre una acidosi tubulare distale la possiamo diagnosticare con il
carico del cloruro d’ammonio. Guardate nelle curve cosa succede.
Se io dovessi infondere bicarbonati, in corso di acidosi tubulare prossimale cosa

avrò? Avrò una grande perdita di bicarbonati; compenso la bicarbonatemia
infondendo bicarbonati però contemporaneamente aumento l’escrezione dei
bicarbonati stessi. A fronte di bicarbonati bassi io non dovrei perdere bicarbonati
con le urine, li dovrei trattenere perché sto compensando, invece in questo caso
abbiamo un tubulo “leaking” nel senso che sta perdendo molti bicarbonati. Quindi
fate diagnosi di acidosi tubulare prossimale.
Come faccio diagnosi di acidosi tublare distale? Si va a determinare la “cinetica

delle 6 ore” del pH urinario dopo carico di cloruro d’ammonio. Come potete notare il
pH rimane alcalino, non viene compensato dal carico degli acidi. Significa che ho
una vera acidosi perché il mio tubulo non sta funzionando. In questo caso siamo di
fronte ad una acidosi tubulare distale.
85
Introduzione alle Glomerulopatie
Definizione
Con il termine “Glomerulonefriti” si suole identificare le manifestazioni di danno

glomerulare a carattere infiammatorio, anche se il termine viene esteso ad indicare
una glomerulopatia in generale.
Patogenesi e Progressione del danno Glomerulare
Le glomerulonefriti possono essere scatenate dalla presenza di meccanismi

immuno-infiammatori che portano alla formazione di immunocomplessi che si
possono:
- formare in situ contro antigeni intrinseci della membrana basale glomerulare (Ab
anti MBG). Il modello sperimentale la glomerulopatia membranosa di Heyman, in
cui si osserva una immunizzazione del modello murino che produce una
crossreazione da parte degli anticorpi che reagiscono contro megalina. 9 Il
corrispettivo antigene umano è il Recettore M della Fosfolipasi A2 10 nella
glomerulopatia umana membranosa. Questi complessi si depositano a livello
della membrana basale in posizione subepiteliale e danno luogo a depositi
granulari visibili al microscopio a immunofluorescenza. (D) Un altro esempio è la
glomerulonefrite da Ab anti MBG, dove gli anticorpi sono diretti contro il dominio
NC1 dell’elica α3 del collagene tipo IV. Al microscopio hanno un pattern lineare
(E) ; Oppure contro antigeni fissati (Ag che hanno una certa affinità per la
membrana basale - che possono
essere esogeni: farmaci, prodotti
virali, batterici, parassitari; o
endogeni (DNA, proteine nucleari,
istoni, IgA).
- formare in circolo e depositarsi a

livello del glomerulo, in posizione
subendoteliale. Gli antigeni possono
essere esogeni (prodotti di infezione
streptococco a o HBV, HCV) o
endogeni (DNA - LES, Ag tumorali).
9 Una proteina espressa in diversi epiteli assorbenti

10 Presente sulla membrana basale
86
Come gli immunocomplessi causano danno? Qualunque sia il tipo di antigene, i
complessi antigene-anticorpo formati o depositati nel glomerulo possono suscitare
una reazione infiammatoria locale che produce danno. Il protagonista della
patogenesi è il legame ai recettori Fc11 degli anticorpi sui leucociti che attira le
cellule infiammatorie. Possiamo avere due situazioni:
- La risposta infiammatoria si esaurisce subito: effetto benefico
- La risposta infiammatoria persiste: il rilascio di specie reattive dell’ossigeno e di

enzimi dei granuli non fa altro che esacerbare il danno glomerulare, determinando
un progressivo decadimento della funzione glomerulare
E’ importante sottolineare che non sono solo le cellule dell’immunità Umorale, ma

anche quelle dell’immunità cellulo mediata a giocare un ruolo nella patogenesi: in
psrticolare i Th1 che producono IFN che attiva macrofagi classici: il rilascio di
proteasi e di ROS esacerba il danno.
Il danno da immunocomplessi, oltre che alla MBG, può riguardare i diaframmi di

filtrazionee i podociti, attaccando la nefrina, la podocina o la molecola CD2AP, che
regola actina citoplasmatica. Questo si osserva nella glomerulosclerosi focale e
segretaria e nella nefropatia diabetica.
11Nonostante ciò, la attivazione della via alternativa del complemento è il meccanismo

fondamentale della glomerulonefrite membrano proliferativa tipo 2.
87
Progressione del Danno Glomerulare
Una volta che si sia istituito il danno a livello renale, si possono verificare delle
risposte compensatorie del rene che non fanno altro che accelerare il decorso
clinico verso la dialisi o verso il trapianto d’organo. I meccanismi alla base di questo
danno sono la glomerulosclerosi focale segmentaria e la fibrosi tubulo-interstiziale.
La glomerulosclerosi focale
segmentaria è chiamata così dal
momento che si manifesta,
istologicamente, come un deposito di
collagene (=sclerosi glomerulare) in
particolari zone del glomerulo renale. I
meccanismi compensatori che si
riscontrano nella glomerulosclerosi
focale segmentaria sono alla base della
progressione del danno: la riduzione della massa renale provoca come
conseguenza un’ipertrofia compensatoria delle cellule non intaccate dal danno,
specialmente dei podociti. Tuttavia, questa ipertrofia altera la morfologia dei
podociti, per cui viene meno la normale architettura del diaframma di filtrazione e si
verifica la perdita di proteine con le urine. Inoltre, accanto a questo meccanismo, nel
glomerulo si verifica un aumento della pressione, cosiddetta ipertensione
intraglomerulare, che può anche favorire il passaggio del flusso da laminare a
turbolento, facilitando il danno endoteliale e l’espressione di proprietà pro-
coagulanti dell’endotelio, come l’esposizione del tissue factor, responsabile della
coagulazione intraglomerulare. Tra l’altro, nella glomerulosclerosi focale segmentaria
si verifica uno stato di ipertensione sistemica, che produce una iperplasia delle
cellule mesangiali e induce la fibrosi, vale a dire la deposizione di fibre collagene a
livello della matrice extracellulare, che viene detta focale e segmentaria poiché
interessa solo determinate zone del glomerulo.
Fibrosi tubulo-interstiziale, che è espressione di una risposta infiammatoria con

reclutamento di macrofagi, produzione di chemochine che richiamano ulteriormente
macrofagi. In queste condizioni, la stessa presenza di proteine nel fluido tubulare
può determinare un danno poiché attiva le cellule epiteliali del tubulo renale. Il
complesso asse di segnalazione che coinvolge macrofagi, citochine, cellule epiteliali
del tubulo e chemochine si risolve nella produzione da parte dei macrofagi di fattori
di crescita per i fibroblasti, che determinano un aumento della deposizione di fibre
collagene che possono esercitare compressione tubulare e indurne danno a questo
livello.
88
Alterazioni Istologiche nelle Glomerulonefriti
Nel corso di una glomerulopatia si possono osservare delle diverse alterazioni di

natura istologica che riguardano la struttura della membrana di filtrazione
glomerulare.
Richiamo istologia: l’endotelio glomerulare è un capillare del II tipo, vale a dire un

capillare ad endotelio fenestrato, che presenta dei sottili diaframmi di filtrazione che
si aprono e si chiudono in risposta all’applicazione di una forza filtrante esercitata
dal plasma. Questo endotelio, chiaramente, è sotteso ad una membrana basale ed
è circondato da una struttura caliciforme nella quale si distinguono due foglietti
epiteliali ed un lume che prende il nome di capsula di Bowman. Il foglietto in intimo
rapporto con il capillare glomerulare è il foglietto viscerale, costituito da cellule
chiamate podociti, che presentano tre ordini di prolungamenti cellulari che sono
separati dalla membrana basale da un sottilissimo strato chiamato spazio sub-
podocitico.
Una delle prime alterazioni istologiche che si riscontrano nelle glomerulopatie è

l’ipercellularità, che può essere dovuta a due cause, che a volte sono coesistenti:
- Proliferazione cellulare delle cellule del mesangio o delle cellule endoteliali del
glomerulo renale.
- Infiltrazione leucocitaria, che si verifica soprattutto quando la glomerulopatia è su

base infiammatoria e prende, quindi, il nome di glomerulonefrite. Il richiamo di
leucociti determinano la formazione di semilune, che sono spesso indice di una
noxa immuno-infiammatoria, in cui la patogenesi del danno dipende da
meccanismi immuni che determinano l’innesco della risposta infiammatoria
mediante il rilascio di molecole dell’infiammazione, come citochine pro-
infiammatorie, che esacerbano il danno poiché richiamando leucociti provocano
anche danno all’endotelio, il quale in queste condizioni può attivarsi ed esprimere
il tissue factor, che è un importantissimo cofattore della coagulazione, da cui può
anche dipendere la capacità di attivare la cascata di formazione della fibrina.
Una seconda caratteristica istologica del danno renale glomerulare è costituita

dall’ispessimento della membrana basale, che si può osservare come:
- Diretta conseguenza del deposito della componente amorfa delle matrici

extracellulari
- Un aumento della sintesi di proteine della matrice extracellulare, come si verifica

nella glomerulosclerosi diabetica.
In particolare, si intende con il termine di sclerosi il deposito di collagene a livello del

mesangio o della membrana basale glomerulare; invece, con il termine di ialinosi si
89
intende il deposito di un materiale rosato ed eosinofilo a livello della matrice
extracellulare.
Molte glomerulopatie primitive sono classificate in base al loro quadro istologico.

Inoltre le alterazioni istologiche possono essere divise in base alla loro distribuzione
in:
- Diffuse: se interessano tutti i glomeruli del rene
- Globali: se interessano interamente il glomerulo
- Focali: se interessano una frazione dei glomeruli
- Segmentarie: se interessano una parte del singolo glomerulo.
Manifestazioni Cliniche delle Glomerulopatie
Le manifestazioni cliniche, in generale, vedono:
Una alterazione del bilancio idro-salino del sangue: L’ alterazione del processo
di filtrazione del glomerulo vede:
1) Un eccessivo riassorbimento di sodio, il che determina a sua volta un richiamo

di acqua nel sangue;
2) A causa del danno renale, passano nel filtrato proteine di vario genere, in quanto
l’alterata permeabilità permette anche la fuoriuscita di cellule e proteine ad alto
peso molecolare.
Questo si traduce in un aumento della pressione idrostatica a discapito della

pressione colloido-osmotica. L’alterazione di questi due parametri determina una
eccessiva fuoriuscita di un liquido, chiamato trasudato, dal vaso alla regione
extravasale. Il trasudato va a depositarsi nelle regioni distali dell’organismo, come
caviglia e piedi, generando gli edemi.
90
Una alterazione della regolazione degli equilibri acido-base. L’alterata
funzionalità del nefrone fa sì che il glomerulo non sia in grado di secernere elettroliti
come fosfati e potassio; questo va a ripercuotersi sul pH del sangue: molti organi
cominciano a risentire di questa alterazione. Infatti, esiste una pompa ionica che
basa la propria attività sull’antiporto tra ione potassio e protoni per cui questa
condizione determina una alterazione dell’equilibrio acido-base. Oltretutto, il rene
secerne protoni per smaltire il carico acido in accoppiamento con delle basi in
maniera tale da mantenere l’acidificazione dell’urina al di sopra del valore di 4.4 ed
uno dei principali sistemi tampone utilizzato è quello dello ione fosfato, il quale
presenta una alterazione nell’ambito della secrezione quando vi sono delle patologie
renali.
Sindromi
Le principali manifestazioni delle glomerulopatie sono delle particolari sindromi,

chiamate sindrome nefritica e sindrome nefrosica, che differiscono notevolmente
l’una dall’altra perché, potremmo dire, la prima presenta una gravità minore, infatti
gli eventi ad essa associati sono simili agli eventi della sindrome nefrosica, con la
differenza che presentano entità minori.
Sindrome nefritica
Si osserva una riduzione della quantità di plasma che viene filtrato, per cui si verifica
una riduzione del volume urinario, condizione nota come oliguria. Oltre all’oliguria,
bisogna considerare che nelle glomerulopatie si osserva un processo di distruzione
della membrana glomerulare, che è alla base dell’alterazione del filtro di selettività
alla filtrazione e come espressione dell’alterazione di queste proprietà filtranti si
osserva ematuria, vale a dire la presenza di globuli rossi nelle urine, ma non solo in
quanto è anche possibile che si osservi la presenza di globuli bianchi nelle urine,
(che tuttavia non sono visibili ad occhio nudo), espressione del fatto che le
glomerulopatie sono spesso il risultato di alcuni meccanismi di tipo immuno-
infiammatorio, tanto che le più diffuse patologie del glomerulo renale risultano
essere le glomerulonefriti, ovvero delle patologie su base autoimmune. In sostanza,
la noxa immuno-infiammatoria si esplica mediante un richiamo di globuli bianchi
che innescano un processo infiammatorio dannoso che esita con l’apoptosi dei
leucociti. In condizioni di sofferenza del glomerulo, inoltre, l’espressione del danno
alla membrana di filtrazione è anche costituita da una proteinuria selettiva per
quanto concerne le proteine a basso peso molecolare, come l’albumina, come
anche la transferrina: il passaggio delle proteine è dovuto alla distruzione delle
cariche negative del glomerulo, che normalmente fungono da filtro di carica che
impedisce il passaggio di proteine che sono normalmente anioniche. Quindi, si
verifica una perdita di proteine nelle urine, che non supera i 3.5 g/die. D’altra parte,
l’oliguria comporta una riduzione del volume delle urine, che a sua volta determina
91
un aumento del volume di plasma circolante, aprendo ad una condizione di
ipervolemia. L’ipervolemia è sintomatica di un aumento della pressione arteriosa.
L’aumento della pressione arteriosa è alla base dell’aumento della forza filtrante, il
che si associa alla riduzione della pressione oncotica che dipende in massima parte
dall’albumina: quando il glomerulo è danneggiato, la filtrazione e il passaggio nel
tubulo renale dell’albumina determina una condizione di ipoalbuminemia, che
favorisce il passaggio di liquidi nell’interstizio, quindi edemi principalmente a livello
delle palpebre e della regione peri-orbitaria. Tra l’altro, questa condizione è altresì
favorita dalla presenza di una serie di meccanismi quali l’aumento della ritenzione di
sodio che induce un aumento del richiamo di acqua nei capillari peritubulari del
rene, il che aumenta la condizione di ipervolemia. L’aumento della ritenzione di
sodio è dovuto al fatto che la riduzione della velocità di filtrazione glomerulare si
associa ad una diminuzione del carico tubulare di NaCl, con conseguente innesco
del meccanismo compensatorio renale noto come feedback tubulo-glomerulare.
Tra l’altro, la ridotta filtrazione del glomerulo renale induce anche un aumento dei
cataboliti dell’azoto, per cui un indice laboratoristico della sindrome nefritica è
anche l’iperazotemia.
I segni clinici indicativi di una sindrome nefritica, quindi, sono:
1) Proteinuria al di sotto di 3.5 g/die; 2) Ematuria; 3) Edemi; 4) Oliguria; 5)

Iperazotemia; 6) Ipertensione.
Sindrome nefrosica
La sindrome nefrosica è una condizione che interessa il rene e può essere una
conseguenza di glomerulosclerosi focale (Fattore Plasmatico che riduce la
permeabilità all’albumina), o di glomerulonefriti come la glomerulonefrite a lesioni
minime (alterazione delle cariche negative della barriera di filtrazione)e la
glomerulonefrite membranosa (Alterazione anatomica dei pori), per cui di base vi è
anche in questo caso una patologia immune. In sostanza, quello che si osserva è
una alterazione della funzione di filtrazione e della selettività della filtrazione poiché
questi processi portano a distruzione delle cariche negative della membrana di
filtrazione, quindi si osserva una proteinuria grave con perdita di più di 3.5 g/die di
proteine, in maniera tale che il valore dell’albumina presente nel sangue diminuisca
al di sotto del valore di 3 g/dL di sangue. L’albumina è la principale proteina
responsabile del mantenimento della pressione oncotica del sangue per cui la
diminuzione dell’albuminemia e della pressione colloido-osmotica conducono alla
formazione di edemi generalizzati, non più solo a livello palpebrale e peri-orbitario.
Inoltre, in queste condizioni, si verifica una ipovolemia, che comporta uno stato di
ipo-perfusione renale ma non solo: l’ipoprotidemia causa una minore produzione di
lipoproteine, causando accumulo di lipidi nel sangue che aprono ad una condizione
92
di iperlipidemia e successivamente di lipiduria. Chiaramente, si parla in tal caso di
lipidi circolanti liberi, poiché le proteine di trasporto lipidico vengono perse durante
la filtrazione glomerulare alterata. I lipidi vengono maggiormente sintetizzati e
immessi in circolo dal fegato e una volta giunti a livello renale vengono filtrati: fino a
che la velocità di riassorbimento è congruente alla concentrazione plasmatica di
lipidi, essi vengono totalmente riassorbiti, ma quando si verifichi un aumento
eccessivo della loro concentrazione plasmatica, la capacità di riassorbimento renale
viene saturata, i lipidi compaiono nelle urine sotto forma di corpi ovali. D’altro canto,
la filtrazione glomerulare comporta una possibilità di perdita degli inibitori fisiologici
della coagulazione, quindi si può determinare una condizione di ipercoagulabilità.
L’ipercoagulabilità è dovuta alla perdita degli inibitori fisiologici della coagulazione
come la proteina C o l’antitrombina e quindi, nei soggetti predisposti, la sindrome
nefrosica può essere alla base di una variante trombotica o tromboembolica.
Per quanto riguarda la formazione degli edemi, essa dipende dalle alterazioni di una
serie di parametri emodinamici che incidono sulle forze di Starling. La sindrome
nefrosica, come la sindrome nefritica può essere causata da un danno della
membrana filtrante dovuto alla presenza di un deposito di immunocomplessi: gli
immunocomplessi ispessiscono la membrana di filtrazione glomerulare, per cui la
VFG diminuisce (è utile ricordare che VFG= Kf x Pf) quindi diminuisce il volume
urinario e aumenta il volume plasmatico, con aumento della pressione arteriosa e
della pressione idrostatica. La perdita di proteine, soprattutto di albumina
-principale responsabile del mantenimento della pressione oncotica- determina una
riduzione della pressione oncotica, che determina un aumento della forza filtrante a
livello del microcircolo, il che induce un aumento della trasudazione con perdita di
liquidi sotto forma di edema non-infiammatorio, ovvero di trasudato, con peso
specifico minore di 1.012. La perdita di liquidi conduce ad una diminuzione della
pressione di perfusione renale, quindi diminuendo la pressione di filtrazione
diminuisce la VFG e il carico filtrato di cloruro di sodio: la diminuzione del carico
filtrato di cloruro di sodio determina un innesco dell’asse renina-angiotensina-
aldosterone, che produce un aumento della ritenzione idrica e di sodio, con
diminuzione della natriuresi e della diuresi pressorie. Tutto ciò non fa che amplificare
l’aumento della pressione arteriosa e della pressione idrostatica, quindi la perdita di
liquidi a livello del microcircolo. Tra le altre cose, occorre considerare come la
perdita di liquidi determini inneschi un riflesso di risposta neurogena da parte dei
barocettori ad alta pressione, che diminuendo la propria frequenza di scarica
inviano un’informazione al sistema nervoso centrale che si traduce in un aumento
della produzione e del rilascio dell’ormone antidiuretico, che in combinazione con il
sistema renina-angiotensina-aldosterone amplifica il circolo vizioso di perdita di
liquidi che si è creato. Quindi, oltre all’ipertensione e all’oliguria, caratteristiche della
sindrome nefrosica sono: 1) Proteinuria grave che causa secondariamente
93
ipirlipidemia; la perdita di transferrina causa anemia; la perdita di IgG causa
infezioni; Iperlipidemia e lipiduria; Ipercoagulabilità per perdita di fattori plasmatici
anticoagulanti; Perdita della globulina che lega la vitamina D3 per cui si ha
iperparatiroidismo secondario Edema generalizzato.
La terapia della sindrome nefrosica è:
• Dieta rigorosamente iposodica (meno di 3 g/die) ed equilibrato apporto di liquidi
• Uso di diuretici dell’ansa (Furosemide) che si contrappongono all’aumento del

riassorbimento di sodio
• Utilizzo di Albumina che aumenta la massa circolante
• In presenza di Albuminemia < 2 g/L utile la profilassi
degli episodi tromboembolici a livello renale ed a livello periferico con eparina e

antiaggreganti piastrinici
• Farmaci ipolipemizzanti (pravastatina o sinvastatina che inibiscono la sintesi di

colesterolo LDL ed hanno azione di protezione endoteliale)
• Cortisonici e immunosoppressori con schemi di terapia differenti in base alla

diagnosi istologica
• ACE-inibitori che possono determinare riduzione e rallentamento delle

progressione verso l’uremia
• Utile dieta leggermente ipoproteica (0.8-0,9 g/Kg/die + proteine perdute nelle 24h)
ed ipercalorica (35 cal/Kg/die).
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Classificazione
Le Glomerulonefriti primitive con prevalente sindrome nefritica sono:
- GN post infettiva (post streptococcica)
- GN rapidamente progressiva
- GN con depositi mesangiali di IgA o Malattia di Berger
Le Glomerulonefriti primitive con prevalente sindrome nefrosica sono:
- GN a lesioni minime - GN membranosa
- GN focale e segmentaria - GN membranoproliferativa
95
Glomerulonefrite Acuta Post Streptococcica
Definizione
La glomerulonefrite acuta post-infettiva (poststreptococcica) è un processo

infiammatorio ACUTO su base immunologica che colpisce prevalentemente i
glomeruli. Gli agenti eziologici responsabili del processo infettivo che precede
l’episodio di glomerulonefrite possono essere virus, batteri, parassiti. In particolare,
l’agente infettivo più comune è lo streptococco β-emolitico di gruppo A.
Possono entrare in gioco altri batteri (stafilococchi, pneumococchi, salmonelle) e

alcuni virus ( Epstein-Barr, Epatite B, Haemophilus influenzae).
La malattia esordisce con una sindrome nefritica che inizia circa 2 settimane dopo
il processo infettivo iniziale, che ha le sue sedi più frequenti in faringe e cute.
Colpisce prevalentemente i bambini, ma può interessare tutte le età.
Patogenesi del danno immunomediato
- Immunocomplessi circolanti: dopo la risposta anticorpale iniziale si formano

Immunocomplessi circolanti che si vanno a depositare nei glomeruli in sede
sottoepiteliale e mesangiale.
- Immunocomplessi in situ: in questi depositi sono stati trovati anche proteine

strutturali che mimano gli antigeni dello streptococco β emolitico.
Gli Immunocomplessi hanno un’azione chemiotattica e attivano la Via Classica e la

Via Alternativa del Complemento. La produzione di citochine esalta la reazione
infiammatoria.
Gli antigeni nefritogeni dello streptococco β-emolitico sono rappresentati dalla

Proteina M, Endostreptosina, Esotossina B (una proteinasi). Infatti, nei pazienti con
malattia in atto ci sono alti livelli sierici di ANTICORPI ANTISTREPTOSINA e
ANTIPROTEINASI STREPTOCOCCICA
Clinica
- Ematuria: l’urina ha un caratteristico color marrone o addirittura rosso
- Oliguria per interessamento glomerulare
- Ipertensione arteriosa per sodio ritenzione
96
- Edemi periferici legati a riduzione del GFR e ad attivazione del RAS legata sia ad
una alterata risposta alle variazioni di pressione presenti nella parte distale del
nefrone; sia alla liberazione di sostanze vasoattive dà parte dell’infiltrato
infiammatorio
Laboratorio, Ecografia, Istologia, Prognosi e Terapia
Ematuria macroscopica o microscopica con cilindri eritrocitari; Proteinuria minore di

1g/24h; Aumento creatinemia e azotemia; Natriuria ridotta; Ipocomplementemia, in
particolare C3 basso deve far pensare ad una malattia in fase attiva; Aumento di
VES e PCR.
L’ecografia mostra reni aumentati di volume con iperecogenicità della corticale.
La biopsia si fa raramente, perchè la malattia ha un decorso benigno: comunque si

osservano glomeruli aumentati di volume con ipercellularità endocapillare e
occlusione per presenza di PMN, monociti ed eosinofili.
La terapia è essenzialmente di supporto, per la risoluzione spontanea della malattia:

antibiotici, diuretici, antipertensivi.
97
Glomerulonefrite di Berger (depositi mesangiali di

IgA)
Definizione
Glomerulonefrite proliferativafocale segmentaria causata da un deposito eccessivo

di IgA all’interno del glomerulo a localizzazione mesangiale. Questo deposito causa
l’attivazione della via alternativa del complemento. Esiste sia una forma familiare
che una forma sporadica.
Epidemiologia
Rappresenta il 25% di tutte le GN diagnosticate in Europa con biopsia. Insorge nel

2-3 decade, con un rapporto M/F 2:1
Patogenesi
Si è vista una certa associazione tra la presenza di particolari aplotipi come BW35 e
DR4.
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Clinica
Episodio di MACROEMATURIA in concomitanza (non dopo) di un processo

infettivo delle alte vie respiratorie: questa è di durata variabile e può ripetersi nel
tempo in rapporto alla carica antigenica
Negli intervalli liberi da macroematuria, si presenta con Microematuria
• Nel 50-60 % dei casi MICROEMATURIA persistente
• Nel 3% casi può esordire con una Sindrome Nefritica classica
• Nel 3-6% dei casi Sindrome Nefrosica
Laboratorio
• Nel 30-50% dei casi aumento persistente delle IgA
• Immunocomplessi circolanti IgG-IgA1 e IgM-IgA1 che aumentano nella fase acuta

della malattia
• C3 e C4 normali
• Microematuria
• Proteinuria da LIEVE ( sotto 1 g/24h), a MODERATA (1-3 g/24h) a GRAVE

(superiore a 3 g/24h)
Decorso e Prognosi
- Decorso lento e graduale verso l’ Insufficienza Renale Cronica - Dopo 15 anni

dalla diagnosi il 40% dei pazienti è in dialisi
Fattori prognostici sfavorevoli
• Reperto bioptico di estesa glomerulosclerosi e fibrosi interstiziale (immagine)
• Proteinuria superiore a 1 g/24h
• Presenza di insufficienza renale (creatininemia >

a 1,5 mg/dl
nell’uomo e > 1,3 mg/dl nella donna • Presenza

di Ipertensione Arteriosa
• Età adulta
• Sesso maschile
99
La terapia si basa su ACE inibitori che inibiscono il RAAS e per forme
particolarmente progressive cortisone per via orale e immunosoppressori.
GN Rapidamente progressiva
Definizione e Classificazione
Glomerulonefrite caratterizzata da un rapido deterioramento della funzione renale e

oliguria per accumulo di cellule infiammatorie è materiale fibrinoide nello spazio di
Bowmann con successiva formazione di semilune, che non sono altro che
accumuli di cellule epiteliali in proliferazione e di leucociti, richiamati dal
complemento.
Distinguiamo:
1)Forme primitive
- Autoanticorpi contro membrana basale (IgG)
- Malattia da immunocomplessi molto piu estesa delle altre 2
- Associata malattie sistemiche portano a produzione di Ab ANCA (anti neutrofili)
2)Forme secondarie
- A glomerulonefriti primitive (Berger, poststreptococcica, membranoproliferativa)
- LES
- Poliarterite
100
Comune denominatore Patogenetico
E’ cellulo mediata (CD4 e CD8 e dei monociti nei glomeruli e nell’interstizio —

produzione di citochine e fattori di crescita che inducono una reazione
infiammatoria con iper proliferazione dei podociti con formazione di semilune, fibrosi
e sclerosi
Clinica da Ab anti Membrana basale
Oliguria; Emarturia; Dolori muscolare; MIcroematuria e proteinuria
Saremmo fortunati se il paziente avesse emottisi: questo starebbe a significare che

gli Ab reagiscono oltre che con le strutture renali, anche con le strutture polmonari.
Quando c’è questo doppio interessamento avremo la sindrome di GoodPasture:
quando i vasi degli alveoli sono esposti allo stress da fumo, viene esposto sulla
superficie il collagene di tipo IV, contro cui vengono prodotti anticorpi. Poichè la
struttura dei vasi alveolari è simile (Collagene IV) a quella dei vasi renali, il danno è
diuplice ed è riconducibile ad IC in situ contro antigeni intrinseci. Si è vista una
prevalenza dell’aplotipo HLA DRB1 e uso di particolari farmaci, solventi
idrocarburici o neoplasie.
Clinica da forma da immunocomplessi circolanti
Gli immunocomplessi si vanno a depositare tra l’endotelio e la membrana basale:

viene attivato il complemento che richiama i linfociti T che distruggono tutto. E’
secondaria a Berger, LES, post sreptococcica.
Febbre; Malessere generale; Crioglobuline (Precipitazione a t basse);

Ipocomplementemia (Bassi livelli C3 e c4); AntiDNA che confermano il
coinvolgimento di lupus; Piastrinopenia
da intrappolamento nei trombi di
materiale immmunologico; Anemia
emolitica determinata da uno stress
meccanico perchè vi è tanto ingorgo di
materiale nei capillari che si rompono
(LDH alto, bilirubina diretta alta,
riduzuione aptoglobina).
Immunofluorescenza: tanta perchè sia

IgG sia complemento - assume un
caratteristico aspetto Granulare globale
101
Clinica della Forma Associata ad ANCA

Si basano sulla produzione di Autoanticorpi ANCA (Anticorpi anti citoplasma dei
neutrofili circolanti. Si sospetta un’alterazione genetica sul cromosoma 1, oppure la
produzione è dovuta ad una malattia sistemica vasculitica, in cui il glomerulo venga
interessato in maniera primitiva, in quanto il rene è riccamente vascolarizzato.
Febbre, Perdita di peso, Malessere Generale, Atralgie diffuse Sintomi influenzali
Diagnosi strumentale, Decorso e Terapia
Ecograficamente: Si notano reni aumentati di volume con iperecogenicità della

corticale.
Decorso: Rapido peggioramento della funzione renale
Terapia: poichè è molto rapida e progressiva: BOLI di cortisone per 3 giorni di

seguito. Prognosi è infausta nell’80% dei soggetti anche perchè le complicanze
sistemiche sono un’importante causa di morte.
102
Glomerulonefriti a Lesioni Minime

Malattia glomerulare caratterizzata da una sindrome nefrosica pura, causa più
frequente di sindrome nefrosica del bambino.
Patogenesi
Si suppone sia dovuta all’eccessiva produzione di citochine da parte dei linfociti T:

questo è confermato dal fatto che questa patologia insorge in seguito a
vaccinazione o come reazione allergica: i pedicelli dei podociti si staccano dalla
membrana basale ed espongono la lamina rara esterna della membrana basale, che
perde così le sue cariche negative, perdendo la selettività e causando proteinuria.
Si chiama a lesioni minime poichè vi è una negatività alla microscopia ottica per
lesioni glomerulari, negatività per immunofluorescenza, ma riduzione dei pedicelli
per la microscopia elettronica.
Laboratorio
Proteinuria maggiore di 3g/die, selettiva per albumina e transferrina; presenza di

cilindri ialini; Ipoalbuminemia; microematuria; Aumento del colesterolo e dei
trigliceridi; normali livelli di C3 e c4; ridotti valori di IgG
Complicanze
Trombosi della vena renale e possibile viraggio verso una forma di gloemrulosclerosi
focale e segmentale.
103
Glomerulosclerosi focale e
segmentaria
Sindrome caratterizzata da proteinuria
nedrosica con ipertensione e insufficienza
renale progressiva. Focale perchè un numero
limitato di glomeruli è interessato dalla
sclerosi; Segmentaria perchè in tutti i
glomeruli, solo una porzione di essi è colpita.
Quadro Clinico
Sindrome nefrosica talvolta con proteinuria

lieve, microematuria e ipertensione. Evolve in
IRC terminale nel 60% dei casi entro 10-15
anni.
Complicanze
- Legate alla sindrome nefrosica: Trombosi della vena renale; IMA per
accelerazione dell’aterosclerosi per alterazione del metabolismo lipidico; infezini
per ipogammaglobuinemia
- Legate ai farmaci: CCS e immunosoppressori
Terapia
Supporto, Immunosoppressori: prednisone 1mg/die per 12 mesi o ciclofosfamide;

rituximab.
104
Glomerulonefrite Membranosa
Nefropatia caratterizzata da sindrome nefrosica e deposito di materiale
elettrondenso sul versante endoteliale della membrana basale, che causa un
ispessimento della parete capillare dei glomeruli e sclerosi glomerulare. A
differenza della GNaLM, che è la GN più frequente nel bambino, questa è la più
frequente nell’adulto. Può insorgere:
Idiopatica: Si ha la produzione di anticorpi contro la fosfolipasi A2 con deposizione

di IC sul versante subendoteliale del glomerulo. Questo deposito attiva il frammento
C5b e C9 del complemento determinando il complesso MAC, che lisa la membrana
basale. E’ la variante umana della glomerulonefrite Membranosa di Heymann.
Secondaria a:
- Farmaci, come i FANS e la penicillamina
- Neoplasie maligne, come i carcinomi polmonari, colon e alcuni melanomi
- Patologie autoimmuni come la TIroidite di

Hashimoto o il Lupus
- Infezione da HCV e HBV
Stadi Istologici
Vengono descritti 4 stadi:
I stadio: In fase iniziale nessun reperto di

rilievo al microscopio ottico. Al ME depositi
elettrondensi sul versante epiteliale della
membrana basale. Alla IF depositi granulari di
IgG e C3.
II stadio: ispessimento diffuso ed uniforme

delle pareti dei capillari glomerulari.
III-IV stadio: I depositi, inglobati nella

membrana basale ispessita è come se
scompatissero, ma di fatto si fondono in un
unico strato. Si ha un maggior numero di
focolai di sclerosi segmentaria, infiltrati
tubulo-interstiziali ed atrofia tubulare.
105
Clinica e Laboratorio
Nella maggior parte dei casi si ha sindrome nefrosica. Può esserci: microematuria,
ipertensione ed IRC cronica lieve.
Il decorso clinico è imprevedibile; talvolta remissioni spontanee, talvolta

deterioramento più o meno rapido della funzione renale.
Esami di laboratorio: proteinuria nefrosica non selettiva, microematuria,

Complementemia normale,
Complicanze: trombosi della vena renale
106
Glomerulonefrite membrano-proliferativa
Nefropatia caratterizzata da proteinuria nefrosica (anche nefritica) e da una
proliferazione mesangiale (proliferativa) associata ad un aumento di spessore delle
membrane basali (membrano). Può essere:
Secondaria: neoplasie ematologiche maligne come linfomi o leucemia linfoide

cronica, LES, deficit di a-antitripsina o di molecole regolatrici del complmente
(Emoglobinuria parossistica notturna).
Idiopatica: si possono distinguere tre sottoclassi:
- Tipo I: è dovuta alla presenza di immunocomplessi. Si formano depositi

elettrondensi subendoteliali e mesangiali di C3, di IgM e di IgG. Questa patologia,
quindi, vede come principale meccanismo responsabile la formazione di
immunocomplessi in situ contro antigeni impiantati, che possono scaturire da
infezioni come l’infezione da HCV o da HBV. Come sempre, questo determina una
alterazione della funzionalità del glomerulo, con riscontro di proteine nelle urine. La
sindrome di base causata è la sindrome nefrosica; essa può evolvere nel giro di
circa 10 anni in insufficienza renale;
- Tipo II: è anche chiamata malattia a depositi densi e in essa si riscontra

esclusivamente il deposito di C3 e properdina (non immunocomplessi), che
appartengono alla via alternativa del complemento. In questo caso, infatti, gli
individui presentano livelli sierici normali di C1 e di C4, ma presentano una
concentrazione minore di C3 nel sangue, proprio per via dell’attivazione del
complemento secondo la via alternativa. In tal caso, la patogenesi del danno
dipende dalla presenza di polisaccaridi o comunque di antigeni microbici in
generale, endotossine batteriche che possono stimolare l’attivazione del
complemento mediante via alternativa. Difatti, piccole concentrazioni di C3 possono
essere attivate con formazione di C3b ma solo in presenza di fattore sierico B e di
fattore sierico D. In queste condizioni, la frazione C3b lega il fattore B attivato,
formando un complesso C3b-Bb, altamente instabile e per questo stabilizzato dalla
properdina. Questo complesso corrisponde alla C3-convertasi della via alternativa e
viene proprio stabilizzato dalla properdina e protetto dall’azione dei fattori I ed H
che sono degli inibitori fisiologici del complemento. Tuttavia, oltre a questo, nel 70%
dei pazienti con questo tipo di patologia, si osserva la presenza di un fattore
chiamato fattore nefritico C3 (C3NeF) che non è altro che un auto-anticorpo che
stabilizza ulteriormente la C3-convertasi della via alternativa, proteggendola dalla
degradazione. Anche questa malattia si associa ad una sindrome nefrosica che può
evolvere in alcuni anni in insufficienza renale.
- Tipo III: è una forma intermedia tra le due precedenti tipologie.
107
108
Rene Policistico
Introduzione ed Epidemiologia
È una malattia monogenica, quindi ereditaria, che ha un interessamento renale, ma

non solo, in quanto vi può essere anche un interessamento neurologico. Non può
più definirsi una malattia rara perché ha un’incidenza tra 1:400 e 1:1000 nati vivi. Si
manifesta con la presenza di cisti a livello renale, il quale aumenta molto di
dimensioni rispetto al rene normale. Fino a 5 anni fa non si conosceva nulla sulla
biologia molecolare di questa patologia.
Oggi circa il 10% della popolazione dialitica (riferita ai Paesi dove sono state fatte
statistiche, quindi i Paesi del Mondo Occidentale) è affetta da rene policistico.
Il rene policistico è la terza causa di end stage renal disease (ESRD), cioè tra tutte le
malattie che provocano IR questa è al terzo posto; tra il 10 e il 15% dei pz dializzati
sono affetti da rene policistico. La progressione della malattia, cioè il fatto che un
soggetto inizia con un’azotemia normale e un GFR intorno a 80‐100 e poi il GFR
scende a 10 (quindi la malattia progredisce), è dovuto fondamentalmente al fatto
che il parenchima renale normale viene man mano sostituito da cisti, che
ingrandendosi determinano l’aumento/peggioramento dell’IR.
Gli studi sul rene policistico sono iniziati nel 2000.
Il primo dato, molto empirico e criticabilissimo è stato l’osservazione che nei

pazienti senza azotemia (prima si utilizzava l’azoto plasmatico come indice di
funzionalità della filtrazione) si osservava che il volume renale era costante; i pazienti
con iperazotemia avevano invece un volume renale aumentato. Quindi in base a
questi dati si concluse, in modo scientificamente poco corretto ma clinicamente
rilevante, che l’iperazotemia era connessa con l’aumento di volume renale.
A questo dato si sono aggiunti altri esempi come quelli dei bambini: i bambini sani
senza familiarità per rene policistico presentavano un aumento di volume dei reni
molto minore rispetto a bambini con familiarità positiva, in cui il volume renale
aumentava molto di più nello stesso arco di tempo (l’aumento di volume renale nei
bambini sani è un fatto fisiologico attribuibile alla crescita, mentre nei bambini con
familiarità per rene policistico alla crescita fisiologica si aggiunge anche quella
legata alla malattia).
Quindi si è dedotto che l’evoluzione verso l’insufficienza renale era dovuto al fatto
che i reni aumentavano di volume. Poi, più correttamente, si è preso in
considerazione il GFR e si è visto che il GFR diminuisce man mano che il volume del
rene tende ad aumentare.
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Sono stati fatti circa tre studi che hanno tutti dimostrato che l’evoluzione verso
l’insufficienza renale era dovuta all’aumento di volume del rene e su questo non c’è
più ombra di dubbio.
A questo punto il problema è che se vogliamo evitare l’evoluzione verso

l’insufficienza renale dobbiamo innanzitutto studiare come si formano le cisti e poi
come queste si ingrandiscono, perché è proprio questo la causa dell’insufficienza
renale.
Eziologia
Ci sono due geni responsabili del rene policistico: PKD1 e PKD2. C’è anche un
terzo gene detto PKD3, la cui esistenza è stata presupposta in base al fatto che non
tutti i pz con rene policistico hanno mutazioni dei geni PKD1 e PKD2; meglio
ancora, il fatto che un soggetto abbia una mutazione di PKD1 e/o PKD2 non
significa che debba avere per forza la malattia. Inoltre, c’è bisogno di un HIT
(“colpo”), di un trigger, di un altro evento, che sia in grado di attivare questi geni e
scatenare la malattia. In circa il 10% della popolazione, non è possibile evidenziare
alcuna familiarità per mutazioni di questi geni, quindi ci sono le cosiddette malattie
“de novo”, cioè malattie che compaiono in assenza di ascendenti in famiglia con la
mutazione.
Patogenesi
Ci sono due attori:
- Il cilio, allungamento primordiale presente in ogni cellula (non solo quelle

dell’epitelio tubulare renale). Disfunzioni del cilio sono dette ciliopatie.
- Poi abbiamo i geni PC1/ TRPP1 e PC2/TRPP2 che sono i geni per la policistina
1 e 2 che sono delle proteine estremamente importanti; il gene più importante è
PC1, molto lungo e costituito da una parte intra‐membrana e una parte extra‐
membrana.
I soggetti che hanno una mutazione interessante il primo gene sono più frequenti:
85% soggetti è affetto da mutazione di PKD1, mentre solo il 15% soggetti è affetto
da mutazione di PKD2. Inoltre, i pz con mutazioni di PKD1 hanno un’evoluzione più
rapida e vanno in dialisi più precocemente, ad un’età media di circa 53 anni (i
soggetti PKD2 invece finiscono in dialisi intorno ai 63 anni).
Per poter formarsi le cisti ci vogliono due momenti:
‐ Le cellule epiteliali tubulari devono proliferare e formare le cisti
‐ Le cisti si devono ingrandire
110
Il gene, pur essendo espresso in tutte le cellule, viene attivato solo in una
cellula, che inizia a moltiplicarsi come una vera e propria cellula tumorale, quindi si
allunga, si formano delle estroflessioni, che poi si staccano dal tubulo e questa
piccola vescicola poi si ingrandisce.
Diagnosi
Anamnesi: si apprende che familiari del pz hanno avuto reni grandi che sono poi
finiti in dialisi (trattamento sostitutivo); questo già basta per sospettare il rene
policistico.
E.O: il pz con rene policistico ha rene palpabile (normalmente i reni non sono
palpabili) e si presenta granuloso e ricco di protuberanze alla palpazione. A volte la
stessa ispezione porta sospetto di rene policistico perché un pz di 50 aa con
mutazione di PKD1 presenta un addome enorme
Ecografia: Indagine di primo livello: è sicura e poco invasiva, di facile esecuzione,

ottima anche per le gravide (non utilizza mezzi di contrasto). All’eco si vedrà un
numero di cisti impressionante (10‐100 cisti).
Quindi se un pz ha un numero di cisti notevole che si accompagna ad

ingrandimento del rene, non ci sono dubbi, si può fare sicuramente diagnosi di rene
policistico, specialmente se si associa ad anamnesi positiva.
Nel 2010 è stato pubblicato un articolo che affronta il problema della diagnosi
ecografica in soggetti affetti da rene policistico con anamnesi familiare positiva:
‐ Tra i 15 e i 39 anni, per poter fare diagnosi di certezza di rene policistico in pz con
anamnesi familiare positiva bisogna avere almeno 3 cisti tra dx e sx (unilateral/
bilateral);
‐ Tra i 40 e i 59 anni, ci vogliono almeno 2 cisti in ciascun rene;
‐ Oltre i 60 anni, ci vogliono almeno 4 cisti in ciascun rene
‐ Meno di 2 cisti in individui a rischio con età ≥40 anni è sufficiente ad escludere la
patologia.
Man mano che uno diventa meno giovane, più alto deve essere il numero di cisti per
diagnosi di rene policistico, così come più uno è giovane, minore è il numero di cisti
necessario per diagnosticare il rene policistico.
TAC e RM: Indagine di secondo livello. L’ecografia è facile da fare, pronta, priva di
effetti collaterali, ma è operatore dipendente perché le cisti più piccole (es. diametro
0,5‐0,6cm) si riescono a vedere solo se l’ecografista ha una buona esperienza.
Quindi le limitazioni dell’ecografia sono il fatto di essere operatore dipendente e la
sua sensibilità, che varia in base all’età e ai geni mutatiu. La TAC invece è molto più
111
specifica, anche se tra la TAC e la RM, il mezzo diagnostico più acclamato è la RM,
sia per fare diagnosi sia per il follow‐up perché molto spesso quello che si chiede al
collega radiologo non è solo la diagnosi, ma di monitorare grandezza e numero di
cisti perché la progressione della malattia verso l’insufficienza renale è correlata alla
grandezza delle singole cisti e alla grandezza del rene, quindi quanto più il rene
diventa grande e il parenchima renale viene sostituito da cisti, tanto maggiore sarà
la progressione verso insufficienza renale. Spesso la TAC viene bypassata e si fa
direttamente la RM, ma quando la RM non è disponibile la TAC è una sua valida
sostituta.
Diagnosi precoce: E’ un po’ più complicata, soprattutto se non c’è anamnesi

familiare positiva (circa il 10% della popolazione). Se il soggetto ha un PKD2
mutato, la sensibilità ecografica va riducendosi perché il decorso sarà più lento
rispetto ad una mutazione di PKD1, quindi fare una diagnosi di certezza diventa
molto più complicato. Il tutto dipende anche dall’età perché ovviamente per un
soggetto sopra i 30 aa con PKD1 mutato l’ecografia sarà molto più specifica e ci
consentirà di fare diagnosi di certezza se vediamo multiple cisti e abbiamo
anamnesi positiva. Al di sotto dei 30 aa invece ci conviene andare più con i “piedi di
piombo”, ricorrere eventualmente ad altre indagini e vedere cosa succede.
Prognosi
Lo studio CRISP (New England Journal of Medicine) è stato condotto da Grantham,

che nel 2006 ha messo insieme tutti i dati raccolti in letteratura in uno studio ad
policentrico, internazionale, in cui si metteva in evidenza e in relazione l’evoluzione
della malattia con il volume totale del rene. Ha diviso tutta la popolazione studiata
(tramite RMN, che consentiva di misurare il volume totale del rene) in tre grandi
gruppi:
‐ A lenta evoluzione: con l’andare avanti dell’età il volume totale del rene aumenta di
poco (resta più o meno costante) es. pz a 40 aa con volume totale renale minore di
1000cc;
‐ A evoluzione intermedia: aumento di volume in modo moderato. Pz di circa 40 aa

con volume totale renale di 2000cc
‐ A rapida evoluzione: aumento di volume rapido. Pz di 40 aa con volume totale di

4000cc
Quindi la evoluzione della malattia dipende
- Dal volume del rene. Quanto più velocemente il volume del rene aumenta, tanto
più velocemente il rene del pz andrà incontro a decadimento funzionale con
possibilità di finire in dialisi.
112
- A parità di volume renale, dimensioni delle cisti un pz può dimensioni delle cisti,
più o meno parenchima renale sano, pz con cisti grandi evolvono più lentamente
verso IRC.
Diagnosi molecolare
Possiamo fare diagnosi molecolare sia di PKD1 sia di PKD2 ma questo non ci
risolve al 100% la problematica perché: 1) potrebbe esistere un terzo gene PKD3
che non conosciamo ancora; 2) c’è bisogno di un fattore ambientale affinché le
mutazioni si attivino; 3) la diagnosi molecolare,essendo molto complessa, non ci
permette ancora di identificare la mutazione che ci interessa.
I limiti della diagnosi molecolare:
‐ 91% delle mutazioni sono state trovate in pz affetti da ADPKD;
‐ solo il 65% di questo 90% ha mutazioni di delezione che possono essere

facilmente identificate mediante diagnosi molecolare;
‐ Il restante 26% dei pz ha mutazioni non definite che richiedono indagini

approfondite per poter essere utilizzate nella pratica clinica.
Quindi se un soggetto non ha una mutazione per questi due geni (diagnosi
molecolare negativa), non vuol dire che non ha la malattia perché bisogna tener
presente che nel 10% dei pz non la trovo proprio e nel 65% dei pz in cui la trovo,
la presenza della mutazione non implica la presenza di malattia. Questo rende la
diagnostica molecolare nel rene policistico un po’ complicata perché non consente
di fare diagnosi di certezza nel 100% dei casi, a volte bisogna wait and see, cioè
facciamo un follow‐up nel corso del tempo e se la malattia dovesse appalesarsi,
allora faremo diagnosi di certezza.
Complicanze
Il rene policistico è una malattia sistemica che dà luogo a complicanze legate o

meno alle formazioni cistiche. Le cisti si possono trovare a livello del rene (100%
casi; possiamo avere emorragie, rottura cisti, infezioni), ma anche a livello del fegato
(75%; sono estrogeno‐dipendenti), milza (5%), pancreas (10%), ovaio (25%),
aracnoide (8%), vescicole seminali, quindi qualsiasi organo o apparato può essere
interessato dalle cisti.
Le formazioni non cistiche sono:
- Aneurismi cerebrali (5‐20%); oggi si fa un’indagine a livello cerebrale per

constatare eventuali aneurismi quando il pz ha avuto sintomatologia (mal di testa,
lipotimie) altrimenti inspiegabile e in tutti i pz con familiarità (parenti che hanno
113
avuto o sono deceduti per emorragia cerebrale). Valvulopatie cardiache (25%) =
prolasso della mitrale
- Dilatazione della radice aortica;
- Dissecazione aortica;
- Ernie inguinali (15%), ombelicali, iatali, diverticoli nel colon;
- Ipertrofia ventricolare sinistra, osservata anche nei normotesi (il rene policistico in
genere si accompagna ad ipertensione, ma ci possono essere fenomeni di
ipertrofia miocardica anche nei normotesi)
- Anemia da IR. È importante quindi notare che i pz con rene policistico in IR non
sono anemici, ma poichè ci possono essere alterazioni endocrine legate alle
maggiore secrezione di renina e questo può portare a ipertensione. Inoltre,
l’aumentata secrezione di eritropoietina spiega il perché c’è di rado l’anemia
nonostante l’IR.
Le formazioni cistiche causano:
- Dolore acuto e/o cronico;
‐ Espansione/rottura delle cisti;
‐ Cisti emorragica con/senza ematuria;
‐ Infezione delle cisti e del tratto urinario;
‐ Nefrolitiasi (circa 20%) con ipocitraturia e riduzione del pH urinario, che sono
considerati fattori prognostici negativi per la calcolosi. I pz con rene policistico
hanno doppia frequenza di calcolosi rispetto a quelli con rene normale.
- Ipertensione - vedi punto anemia (80%)
- IR progressiva per sostituzione di parenchima
Trattamento delle complicanze:
‐ Ipertensione: ACE‐inibitori e riduzione del sale nella dieta;
‐ Infezioni del tratto urinario: antibiotici;
‐ Calcoli: somministrazione di citrati, se i calcoli sono dovuti a ipocitratemia;
‐ Dolore: analgesici ed eventualmente antibiotici per prevenire infezioni;
‐ IR: 1) terapia conservativa (ACE‐inibitori e dieta normo/ipoproteica che tendono a

rallentare l’evoluzione della IR); 2) terapia sostitutiva (dialisi); 3) terapia
trapiantologica: bisogna prima fare una nefrectomia a causa delle notevoli di
dimensioni del rene (in genere quando si fa il trapianto di rene, non si fa nefrectomia
114
e il nuovo rene viene trapiantato in fossa iliaca dx o sx); la nefrectomia porta dei
problemi perché spesso il rene è contiguo col fegato quindi se si vuole asportare il
rene, spesso bisogna intervenire anche sulla massa epatica; inoltre, asportando il
rene si vanno a togliere 1‐1,5 litri di sangue che, in soggetti in IR che hanno già Hb
bassa, potrebbe provocare dei problemi. Per ciò la nefrectomia si fa solo in centri
specializzati.
Biologia Molecolare delle mutazioni nel Rene Policistico
Il cilio è una struttura, una protuberanza, appartenente a tantissimi tipi di cellule (A

livello degli spermatozoi, tube di Falloppio, cellule ependimali, cellule respiratorie -
la fibrosi cistica, per esempio, è una malattia dovuta alla disfunzione del cilio delle
cellule respiratorie che compromette in modo molto severo la funzionalità
polmonare), cellule embrionali, orecchio interno (alcune forme di sordità sono legate
a disfunzione del cilio), e ovviamente a livello del rene, fegato, cellule pancreatiche,
fotorecettori, osteociti). All’interno di questa struttura ciliare ci sono due proteine: la
policistina 1 e la policistina 2 complessate insieme. Quando il cilio non funziona
abbiamo una serie di malattie piuttosto complesse dette ciliopatie. Possono dar
luogo a malattie cardiache, epatiche, polmonari, oculari, cerebrali, anche a livello
olfattorio le anosmie (perdita dell’olfatto) sono spesso correlate a disfunzioni del
cilio. Quando ci sono disfunzioni del cilio a livello renale ci sono diverse malattie,
alcune delle quali estremamente rare e altre un po’ più frequenti; tra le malattie
renali da disfunzione ciliare ricordiamo: la sindrome di Bardet‐ Biedl (pazienti ciechi,
con polidattilia, obesità diabete), la sindrome di Meckel, la nefronofitisi, la sindrome
di Joubert, la sindrome di Jeune e ovviamente il rene policistico (quella più
frequente).
Ruoli FIsiologici di PK1 e PK2: Sintesi proteica, Divisione e crescita cellulare,

Apoptosi, Espressione genica, Differenziazione cellulare secondo una direzione/
asse, Polarità celulare. Quindi PDK1 e PDK2 non intervengono solo nella patogenesi
del rene policistico, ma hanno una funzione pleiotropica, cioè intervengono a livello
di qualsiasi meccanismo cellulare, dalla morte alla divisione.
Ruolo di PK1 e PK2 nel Rene Policistico: Abbiamo una cellula tubulare che porta
questo gene mutato; per fenomeni ancora sconosciuti questo gene si attiva, si
sveglia e la cellula tende a proliferare. Proliferando dà luogo ad una vescicola che si
stacca dal lume tubulare, diventa indipendente, e tende ad accumulare al suo
interno liquidi e cresce. La cellula tubulare ha una sua polarità: riassorbe liquido dal
lume nel suo interstizio. Ha una sua nascita, vita e morte, tende a riprodursi, ma per
potersi riprodurre ha bisogno di avere una sua polarità (polarità planare cellulare).
Essendo una cellula che si sviluppa lungo l’asse delle y (asse longitudinale), per
potersi riprodurre, è necessario che la riproduzione avvenga lungo questo asse
(divisione cellulare direzionale). Questo sia nella fase di gestazione, di
115
accrescimento e di sostituzione delle cellule nell’arco della vita. Quindi questo tipo
di riproduzione fa sì che il tubulo si allunghi in senso longitudinale. Nel paziente con
rene policistico succede che la polarità e la divisione cellulare avviene quasi lungo
l’asse delle x, quindi la cellula si divide lungo l’asse trasversale invece che su quello
longitudinale. C’è un difetto di polarità di divisione mitotica della cellula, che è una
delle proprietà vicariate da PK1 e PK2. La cellula invece di allungarsi, si allarga. Per
questo motivo la cellula cresce in una direzione sbagliata.
Ruolo della Policistina: Il cilio presenta diverse proteine tra cui il complesso
policistina 1/policistina 2. La policistina 2 è soprattutto un CANALE CATIONICO che
fa passare ioni caricati positivamente. Questo cilio è presente a livello del lume
tubulare dove c’è fluido, che ha una sua velocità che varia in base alla velocità di
filtrazione glomerulare; quindi esiste un flusso tubulare che viene “sentito” dal cilio
che tende ad inclinarsi (bend) se il flusso è maggiore e a raddrizzarsi se il flusso è
minore. Quindi c’è uno stress di natura fisica che fa inclinare il cilio. Questo stress (il
flusso), nel momento in cui viene percepito, fa piegare il cilio e aprire i canali della
policistina 2 e passano cationi, soprattutto Ca2+ che entra nella cellula e viene
sequestrato dal RE e viene in qualche modo rilasciato all’interno della cellula
sempre tramite PDK1 e 2 che è presente anche sul RE. In genere c’è una
corrispondenza tra la quantità di Ca2+ che entra nella cellula tubulare e la quantità
di Ca2+ intracellulare. Normalmente la presenza di quantità “normali” di Ca2+ è in
grado di attivare una serie di meccanismi:
‐ Attivazione delle fosfodiesterasi e adenilciclasi sesta (AC‐VI) che attivano i

recettori V2R (recettori dell’ormone antidiuretico), che vengono attivati o meno in
base alla quantità di Ca2+ intracellulare.
‐ Cosa più importante, il Ca2+ agisce sul cAMP, che normalmente viene represso. Il
cAMP cellulare agisce in modo negativo, down‐regolando la cascata cellulare del
complesso mTOR (importante perché a questo livello agiscono farmaci coma la
ciclosporina, che sono farmaci anti‐rigetto). Il cAMP inoltre ha la capacità di inibire
un altro canale che è il CFTR (canale al cloro importantissimo perché è quello che,
per mezzo di mutazioni che lo tengono sempre aperto, determina la fibrosi cistica a
livello polmonare). Normalmente il CFTR a livello della membrana tubulare è chiuso,
e questo fa sì che il cloro non possa essere secreto a livello del lume tubulare. CFTR
quindi è un canale silente, che viene aperto solo in determinate circostanze.
Quindi normalmente il flusso luminale attiva il cilio, che determina il passaggio

regolare del Ca2+ che è un secondo messaggero che permette di fare una serie
infinita di azioni. A livello renale il Ca2+ attiva i recettori dell’ADH che svolge la sua
funzione di riassorbire acqua in relazione al Ca2+ intracellulare. Cosa più importante
il cAMP è in grado di inibire il CFTR. Quando però abbiamo un pz con rene
policistico, le sue cellule tubulari hanno un cilio con policistina 1 e 2 alterate, quindi
116
la quantità di canali del Ca2+ presenti sulle cilia è ridotta perché la policistina 2, pur
se presente, non funziona. Quindi il flusso luminale piega il cilio, che dovrebbe
trasportare Ca2+ , ma la quantità di Ca2+ che viene ad essere trasportata nella
cellula è ridotta, quindi tutti quei meccanismi inibitori che c’erano prima, adesso non
ci sono più. Di conseguenza ci sarà un aumento dell’AC‐VI, ma soprattutto del
cAMP e questo porta all’attivazione della PKA, attivazione della cascata mTOR, ma
soprattutto all’apertura dei canali CFTR. Praticamente cosa succede per far
ingrandire le cisti? Partiamo da una piccolissima cisti (non visibile nemmeno con la
RM), formatasi perché le cellule si sono staccate dal lume (a causa di PK1 e PK2
che, essendo mutati, determinano mitosi in senso sbagliato). Una delle cellule che
forma questa cisti è una cellula normale che ha però queste mutazioni di PK1 e
PK2. A livello della membrana baso‐laterale di questa cellula ci sono: Na/K ATPasi
(proteina principe che tende a polarizzare la cellula che permette di riassorbire Na e
Cl), NKCC1 (canale sodio potassio cloro), canali K. Normalmente, grazie alla Na/K
ATPasi, sia il Na che il K tendono ad essere accumulati nella cellula e poi ad essere
espulsi. Per effetto del ricircolo di Na e K attraverso la membrana baso‐laterale
questa diventa iperpolarizzata per cui favorisce l’entrata di cloro dall’interstizio
all’interno della cellula. Normalmente il cloro non ha la capacità di essere secreto a
livello luminale perché i CFTR sono chiusi, quindi in condizioni normali il cloro
ricircola attraverso la membrana. Se invece il CFTR è aperto, il cloro che si
accumula esce e va nel lume tubulare e va nella vescicoletta cistica che si è
formata. Nel momento in cui il cloro si accumula in queste cellule della cisti,
determina iperosmolarità all’interno di queste cellule, quindi il liquido sarà
ipertonico; attraverso questa giunzione intercellulare si stabilisce quindi una driving
force che richiama acqua e Na. Quindi all’interno della vescicoletta, per effetto di un
unico primum movens (CFTR aperto), si accumula cloro; l’ipertonicità che si viene a
creare richiama acqua e Na nella vescicoletta. Questo accumulo di sostanze porta
ad un aumento di pressione nel lume della vescicola, che determina attivazione
della mitosi perché c’è uno stretching che induce un processo di duplicazione delle
cellule che delimitano la vescicola, che, essendo mutate, si replicano in senso
sbagliato portando quindi ad un allargamento e aumento di dimensioni delle
vescicole.
Farmaci molecolari:
Capire questo meccanismo e le mutazioni/alterazioni che lo determinano è molto

importante perché abbiamo dei farmaci che agiscono a livello di questa cascata.
‐ GLIBENCLAMIDE: blocca il ricircolo del K quindi il Na non entra nella cellula.
‐ BUMETANIDE: agisce sull’NKCC1, che blocca questo co‐trasporto e fa sì che il

cloro non entra.
117
‐ OUBAINA: agisce sulla Na/K ATPasi
‐ CFTR BLOCKER: agiscono solo sui canali al cloro, bloccandoli. E se il cloro non
entra, la cisti non si forma. Questi farmaci prevengono sia la formazione sia
l’ingrandimento della cisti. Sono farmaciancora in sperimentazione.
‐ RAPAMICINA: blocca la cascata mTOR; si utilizza oggi nei trials, dà buoni risultati
e fa sì che le cisti non si ingrandiscano.
‐ TOLVALTAN: è un inibitore dell’ADH cellulare, che evita che l’ADH, legandosi al

suo recettore, attiviil cAMP cellulare, quindi impedisce l’aumento del cAMP e di
conseguenza impedisce l’apertura dei canali CFTR. Dà ottimi risultati e provoca una
slow‐rate nell’ingrandimento delle cisti.
‐ SOMASTATINA: inibitore del cAMP.
118
Nefropatia Diabetica
Definizione
Sclerosi e fibrosi glomerulari causate da alterazioni metaboliche ed emodinamiche

del diabete mellito.
Epidemiologia
Incidenza e obiettivi terapeutici
In base ad un lavoro del 2003, che mostra l’incidenza negli USA dei pazienti
diabetici affetti da uremia terminale, vediamo che dal 1982, tra tutti i pazienti che in
quell’anno hanno bisogno di dialisi, la percentuale di pazienti che erano affetti da IR
dovuta al diabete:
- 27% nel 1982
- 45% nel 2002
Significa che negli USA quasi 1 paziente su 2 che entrano in dialisi è affetto da
diabete, quindi insufficienza renale dovuta al diabete. In italia siamo intorno al 16%.
La malattia diabetica, dopo le vascolari e al pari con le glomerulari, è la seconda/

terza causa di insufficienza renale terminale nel nostro Paese: se analizziamo il
Registro Lombardo di Dialisi vediamo che molti pazienti sottoposti a dialisi sono tra
quelli affetti da insufficienza renali di tipo diabetico. Non c’è dubbio che la
nefropatia diabetica incide moltissimo per quanto riguarda la frequenza di pazienti
che ricorrono ad una forma di trattamento dialitico.
Per quale motivo negli ultimi anni abbiamo registrato un aumento dei pazienti
uremici legati al diabete? Le ragioni sono diverse:
- La malattia diabetica è aumentata perché l’età media della popolazione tende ad

aumentare, e il diabete di tipo 2 è più legato all’aumento dell’età
- Fattori dietetici: diete sbilanciate e ipercaloriche.
- Grazie alle nuove terapie di nostri colleghi diabetologi,la sopravvivenza nella

malattia diabetica è aumentata.
- Grazie alle tecniche neurologiche di dialisi e trapianto, vi è un aumento della

sopravvivenza.
In tutte le parti del mondo ci si aspetta per i prossimi anni un incremento della
patologia diabetica, di conseguenza di nefropatia diabetica, questo è dovuto al fatto
119
che le condizioni di vita sono migliorate e miglioreranno. Quindi questa è una
patologia di grande conto e dal momento che la malattia diabetica più è lunga più
ha le probabilità di interessare il rene, assisteremo molti più pazienti diabetici che
vanno in dialisi per insufficienza renale. Da qui l’importanza di alcune cose:
- Cercare di definire la storia clinica della nefropatia diabetica
- Vedere se possiamo fare qualcosa affinché questa storia clinica non si tramuti in
necessità dialitiche, quindi prevenzione primaria/secondaria/terziaria
- Nel momento in cui abbiamo pazienti con nefropatia diabetica, qual è il modo
migliore per trattare questi soggetti con IR in fase terminale da nefropatia
diabetica.
Sopravvivenza
La sopravvivenza dei pazienti che arrivano in dialisi per nefropatia diabetica, rispetto
a pazienti dialitici affetti da glomerulopatia, pazienti affetti da ipertensione, muoiono
prima.
Se però se consideriamo in generale il dializzato in Italia e il dializzato in America,

quello italiano vive maggiormente, perchè?
- Trattamento: in America vi è un approccio terapeutico più tecnologico e meno

personalizzato. Applicano grandi protocolli a tutti i a pazienti, senza cure
personalizzate; in Europa e anche in Giappone invece abbiamo un trattamento
più personalizzato
- Tempo medio di dialisi: in Usa è di 3 ore e 30 min per 3 volte/sett; in Italia 4 ore
per 3 volte/sett,quindi vi è 1⁄2 ora di differenza ad ogni dialisi,che fa in modo tale
che la sopravvivenza dei pazienti in dialisi sia più alta in Italia che in America. In
America così la macchina dialitica la puoi usare per tre turni invece che due,
sempre motivi economici. 12
12 Ci sono stati degli studi in Francia che hanno dimostrato che se trattiamo un soggetto in
dialisi per 8 ore invece che 4 ore, vive di più, poichè vi sono meno complicazioni per il
metabolismo calcio-fosforo, per l’equilibrio acido-base, per minore complicanze
cardiovascolari, però non possibile trattenere il paziente per 8 ore, per motivi sociali ma
anche economici. Quindi l’emodialisi per 4 ore è un giusto compromesso. Per questo
riteniamo che un trattamento più fisiologico sia la dialisi peritoneale,perché a differenza
dell’emodialisi,non viene fatta a giorni alterni, ma tutti i giorni e il pz dializza in effetti non
per 4 ore ma per 12 ore e addirittura per 24 ore. Il problema è che nella dialisi peritoneale, la
membrana dializzante è la membrana peritoneale che è quella biologica e si usura, mentre
nell’emodialisi la membrana è data dal filtro che si cambia ogni volta. Si dovrebbe
prediligere la dialisi peritoneale, ma vi sono risvolti sociali,un paziente che fa l’avvocato non
può andare in giro con un tubo in pancia tutti i giorni, però per un bambino e per il paziente
anziano è ottimale la dialisi peritoneale.Non c’è dubbio che la dialisi peritoneale è quella che
sostituisce il rene minuto per minuto e non a giorni alterni come l’emodialisi.
120
Storia Naturale
In generale quand’è che ci accorgiamo che il

paziente diabetico ha sviluppato una
nefropatia diabetica? Quando sviluppa una
forma di insufficienza renale: Azotemia alta,
Creatinina alta e presenza importante di
proteine nelle urine in assenza di altre
motivazioni. La diagnosi è confermata se il
paziente ha il diabete da 20-30 anni. Se poi
facciamo la biopsia noi troviamo una forma di
nefropatia classica con lesioni sia a livello
glomerulare che tubulare e soprattutto a
livello delle arteriole renali.
Ci occorrono dei dati per intuire un’eventuale

compromissione renale con qualche mese,
qualche anno in anticipo:
- GFR: misurarlo bene, non basarsi solo sulla creatinina plasmatici, bisogna
utilizzare eventualmente l’inulina,e soprattutto delle formule per calcolare il GFR
non solo in base alla creatininemia ma in base a formule che ci danno il GFR non
misurato ma calcolato.
- Proteine nelle urine
- Tempo: che va da 0 a 25aa. Questo significa che nella malattia diabetica dalla
fase di insorgenza alla fase in cui il soggetto va in dialisi possono passare
addirittura 25 aa. Quindi dobbiamo cercare di intervenire nelle fasi precocissime
della malattia.
Quali sono le fasi:
- 1° fase: può durare anche alcuni anni,non c’è nulla tranne GFR aumentato!,perché
vi è iperfiltrazione glomerulare che è un compenso fisiologico a un decadimento
della funzione renale, perché in questa fase il glomerulo cerca di funzionare di più e
nel momento in cui il rene iperfiltra, questo porta ad un consumo delle sue stesse
capacità
- 2°fase: nelle ultime fasi dell’iperfiltrazione comincia a comparire una proteinuria,

che non riscontriamo con le normali tecniche perché è al di sotto dei 150- 300 mg/
24 h, la chiamiamo microproteinuria ,quindi microproteinuria in fase iniziale. Con
iperfiltrazione e microproteinuria siamo sicuri che quel paziente diabetico ha un
interessamento renale.
121
Questi due concetti sono dei concetti recenti,degli ultimi 10 anni,prima facevano
diagnosi quando vi era macroproteinuria e non c’era quasi più niente da fare. (È
inutile guardare solo la glicemia in un soggetto diabetico. Il vero intervento di
prevenzione si fa quando c’è microproteinuria). E’ in questa fase che bisogna fare
Prevenzione primaria: Bisogna sapere quali sono i fattori di rischio per la
progressione della nefropatia diabetica:
- Sesso: quello maschile è più svantaggiato
- Fumo
- BMI
- Pressione arteriosa media
- HbA1C: emoglobina glicosilata
- Colesterolo totale.
Soprattutto gli ultimi tre sono più significativi.
Quindi se un paziente diabetico ha la microproteinuria, per fare prevenzione

dobbiamo osservare un corretto stile di vita, quindi eliminare il fumo, ridurre il peso
corporeo, ma soprattutto controllo rigoroso della pressione arteriosa, controllo
metabolico della malattia diabetica in modo aggressivo con emoglobina glicosilata
< 6-7%, e controllo del colesterolo totale; tutto questo perché dobbiamo prevenire
l’evoluzione verso micro e macroproteinuria. Infatti, si è visto che pazienti con
emoglobina glicosilata inferiore al 6-7% osservano tempi più lunghi per l’evoluzione
verso la macroproteinuria, lo stesso per pazienti che hanno controllato la pressione
arteriosa con ACE inibitori. Quali sono le conclusioni per la prevenzione primaria:
- Controllo aggressivo della pressione arteriosa con un target di 120-70 mmHg. Un

dato importantissimo è che in questa fase è più importante il controllo della
pressione arteriosa che il tipo di farmaco utilizzato per ottenerlo, è importante il
target 120/70 mmHg indipendentemente dall’uso di ACE-inibitori,calcio-
antagonisti o diuretici, e questo è un target più basso rispetto alla popolazione
generale ipertesa e al paziente diabetico senza nefropatia incipiente associata.
- Controllo della glicemia con un’emoglobina glicosilata <6-7%,glicemia pre-

prandiale tra i 90 e i 130 mg/dl,picco post-prandiale < 180mg/dl. Questa è una
strategia fondamentale nella comparsa di microproteinuria.
-3° fase o stadio incipiente: macroproteinuria con proteinuria >300 mg/24 h. Non
vi è più la fase di iperfiltrazione glomerulare. Quali sono i fattori di rischio,per
un’eventuale progressione, da tener presente in questa fase:
- Età
122
- Momento di insorgenza dell’albuminuria
- Hb glicosilata
- Pressione arteriosa
- Assetto lipidico
Quindi più o meno gli stessi fattori. Ci sono degli studi che hanno dimostrato che è
necessario trattare questi pazienti in questa fase con la stessa aggressività verso la
pressione arteriosa, Per prolungare il tempo di comparsa dell’albuminuria franca.
Nel momento in cui un paziente ha proteinuria, quali sono i dati per attuare una
prevenzione secondaria:
- Controllo aggressivo della p.a. previene fortemente lo sviluppo di una

macroproteinuria in pz che hanno una microproteinuria senza più filtrazione. In
questo caso però per raggiungere il target pressorio, i farmaci da utilizzare sono
gli ACE-inibitori e i Satanici, perché a parità di effetto anti-ipertensivo, hanno
effetto anti-proteinurico rispetto agli altri farmaci anti-ipertensivi (studi lo hanno
dimostrato!).
- controllo della glicemia per evitare la progressione in IR conclamata
-4° fase o stadio: nefropatia franca: purtroppo gran parte dei pz diabetici che oggi
vediamo hanno già riduzione della filtrazione glomerulare e macroproteinuria. In
questo caso l’uso di ACE-inibitori non è più un consiglio ma un dovere! Perché
rallenta l’evolzione in IR,oppure con antagonisti recettoriali (questo è stato
dimostrato da studi con pz trattati con placebo e altri trattati con questi 2
farmaci,che ritardano la necessità dialitica)
Prevenzione terziaria: quando i pz sono già in IR indipendentemente dal tipo di

diabete l’uso degli ACE-inibitori e dei Satanici è più efficace rispetto agli altri tipi di
farmaci antiipertensivi,e questo a parità di controllo pressorio ottenuto.
(Quindi sia nella fase di micro- sia nella fase di macro-proteinuria o conclamata,i
farmaci da utilizzare sono gli ACE- inibitori o i Satanici, oppure insieme purchè si
raggiunga il target 120/70 mmHg, poiché, a parità di effetto anti-ipertensivo, rispetto
agli altri farmaci,hanno un effetto nefroprotettivo maggiore.)
-5° fase o stadio dell’IR terminale: oggi qual è la terapia quando comunque
abbiamo pazienti diabetici alla fine della storia naturale,quando gli sforzi sono stati
inutili? Abbiamo 3 possibilità:
- Emodialisi
- Dialisi peritoneale
123
- Trapianto
Oggi gran parte sono trattati con l’emodialisi, una piccola parte fanno dialisi
peritoneale (in forma continua e in forma automizzata) e una parte più piccola riceve
un trapianto.
Quali sono i problemi dell’emodialisi in corso di nefropatia diabetica in fase

terminale?
- Accesso vascolare, la fistola artero-venosa è più difficile da fare nei diabetici
- Instabilità vascolare,con sbalzi pressori
Quali sono i problemi della dialisi peritoneale in corso di nefropatia diabetica in fase
terminale:
- Aumento permeabilità peritoneale a piccole molecole
- Più facile perdita della capacità filtrante della membrana peritoneale; sappiamo
che tramite un catetere viene introdotto un liquido che contiene glucosio che per
effetto osmotico richiama liquido all’interno del compartimento peritoneale, che
porta con se urea, sodio, un po’ di calcio, azoto,ecc. Quindi dopo due ore si tira il
liquido fuori, il quale avrà una composizione diversa, e nel frattempo noi abbiamo
comunque dato con il liquido bicarbonato,potassio,sodio,ecc. Il fattore
importante è che ci deve essere una sostanza osmoticamente attiva, che attira
acqua dal compartimento extracellulare a quello intraperitoneale, e che è il
glucosio(ma vi sono anche altre sostanze).
- fibrosi del peritoneo e non avvengono più gli scambi: nel pz diabetico il rischio di
fibrosi è più alto e in più mettendo glucosio noi peggioriamo il diabete,per ovviare
si dà anche insulina. Nonostante ciò la mortalità per pz che fanno emodialisi è la
stessa più o meno per pz che fanno dialisi peritoneale.
Per quanto riguarda pz sottoposti a trapianto,studi hanno dimostrato che campano

di più rispetto a pz emodializzati o in dialisi peritoneale, quindi il trapianto dovrebbe
essere il trattamento di scelta per l’IR in pz diabetici, sia che il trapianto sia da
cadavere sia da donatore vivo, con aumento della sopravvivenza a 5 aa rispetto a
pz diabetici trattati con emodialisi o dialisi peritoneale.
124
Malattia di Anderson-Fabry
La malattia di AF è una Malattia Rara
Malattie Rare: il parlamento europeo definisce rare le malattie che sono riscontrate
in 5 casi su 10.000 abitanti.
Il problema è che le case farmaceutiche non investono per terapia, nè la diagnosi è

facile e queste malattie passano per altre, ma sono importanti perchè sono una
delle cause di insufficienza renale Cronica: essa ricorre nei paesi industrializzati (il
13% ha IRC) - le due patologie associate a IRC sono l’ipertensione e il diabete. In
Italia la % scende al 7%. Le malattie renali rare sono lo 0.32% nella popolazione
compresa tra 35 e 79 anni
Introduzione
Malattia lisosomiale e sistemico per accumulo. di Gb3 (Globotriaosilceramide)

dovuto a deficit di enzimi come alfa-galactosidasi A in più tipi cellulari: la cellula si
intasa e va in apoptosi. La base genetica fu intuita da Anderson e Fabry: uno viveva
in Germania e uno in Inghillterra, eppure osservarono contemporaneamente pz con
angiocheratomi e andarono oltre, cercando di capire altri segni associati non solo
nel paziente, ma anche nelle famiglie: Si vide che la patologia era X linked poichè
l’alfa Gal sta sul cromosoma X: poichè vi è il fenomeno della lyonizzazione del
cromosoma X, nel caso dei portatori, avremo una grossa variabilità clinica che
ostacola la diagnosi.
La diagnosi è ostacolata da:
- 900 Mutazioni del gene
- Penetranza variabile per lyonizzazione
- Geni modificatori (la mutazione può essere compensata da altri geni che rendono
il fenotipo meno evidente; posso avere anche fenotipo Fabry ma senza mutazione
del gene, ma solo il primer di innesco dell’enzima)
In generale possiamo avere tre varianti: Variante Classica: forma più lampante;
variante Cardiaca; Variante Renale Per cui bisogna individuarla subito.
125
Clinica
L’accumulo di Gb3 inizia già precocemente (anche nel feto a volte) - è un bambino
in età scolare che ha problemi con la scuola (non riesce a scrivere, mal di pancia). Il
pediatra deve accorgersene sennò sarà un adulto che svilupperà infarto, ictus e
IRC. Infatti, l’aspettativa di vita di un uomo con mutazione vive 20 anni in meno
della popolazione generale, la donna va meglio per lyonizzazione. Avremo:
- Dolore neuropatico (SNP) di tipo urente
- Ipoidrosi con intolleranza caldo freddo
- Febbre ricorrente
- Ipoacusia, tinnito
- Angiocheratoma dorsale
- Opacità corneale e lenticolare: specifico della fabry
- Depressione
- Fatica, stanchezza
- Albuminuria, Proteinuria - IRC
- Depressione, ictus
- Ipertrofia ventricolare
Percorso Diagnostico
Nella donna, se abbiamo attività enzimatica,normale o aumentata ma ha qualche segno di

Fabbri, dobbiamo fare la genetica
126
Spada ha corretto l’epidemiologia a 1:3000
Se andiamo a vedere il sedimento urinario dove vediamo il sedimento di Malta:

agglomerati di glicosfingolipidi.
Fasi della Malattia
Perchè il nefrologo è importante? Perchè quando c’è proteinuria si fa biopsia renale:
- Nella prima fase di malattia (Fase dell’accumulo), è tutto apposto, tranne

deposito di Gb3 visibili come granuli blu scuro e a spirale in tutti i distretti
(endoteliale, mesangiali, e podociti. Addirittura possiamo avere accumulo anche
nelle cellule tubulari); il podocita avrà perso i pedicelli, perdita delle fessure
diaframmatiche, riduzione delle fenestrazioni endoteliali. Questo spiega la
proteinuria.
Di suo la proteinuria fa progredire la IRC. Perchè? Dopo la filtrazione (per esempio

glucosio), nel TCP vi è il riassorbimento delle sostanze. Se passano le proteine,
queste si accumulano insieme al Gp3 a livello del TCP causando infiammazione,
fibrosi e apoptosi delle cellule del tubulo prossimale.
Un ruolo fondamentale di mantenimento di questo ciclo vizioso ce l’ha il RAAS, per

cui vengono dati ACE inibitori e sartani e inibitori della renina. Questa fase è
curabile!
Fase Fibrotica: le cellule della fibrosi sono morte per cui non si vedono piu i segni
dell’accumulo (spesso confusa con glomerulosclerosi segmentale). Questa fase è
irreversibile!
Se il soggetto ha circa il 60% della F renale residua, al di sotto di questa perde

molto filtrato: Sopra i 60 perde 3 ml a minuto (maschio); 0,9 ml al minuto (femmina);
Sotto i 60 perde 6,8 ml al minuto (maschio); 2,1 ml al minuto (femmina) Perchè c’è
questa differenza tra sopra e sotto i 60? Perchè prima c’è una compensazione che
maschera L’IRC, ma questo succede fino al 60%. Per cui all’inizio il soggetto è
completamente asintomatico! Per questo bisogna:
- Curare la Fabry: con enzima sostitutivo (ERT)
- Interferire col meccanismo proteinurogenetico
German ha diviso gli effetti della terapia e follow up:
Pazienti con poco danno renale: la funzione renale è quasi completamente

conservata.
127
Pazienti con tanto danno renale alla diagnosi: la funzione renale nonostante la
terapia non funziona molto. Ma perchè si fa lo stesso? Per prevenire il rischio
cardiovascolare di infarto e ictus
Pazienti in dialisi: i pazienti fabry sovravivvono di piu dei dializzati diabetici che
muoiono per complicanze cardiache sopreattutto E SOPRAVVIVONO DI OIU DEI
DIALIZZATI NON Diabetici
Pazienti con trapianto: continuano a fare la terapia perchè hanno una sopravvivenza
inferiore perchè gli altri organi li fanno morire
128
Ipertensione Arteriosa
Malattia sistemica, ampiamente diffusa nel mondo occidentale, (circa il 20% della
popolazione mondiale è affetta dal processo ipertensivo). Solo nel 5% dei casi si
riesce a fare diagnosi di ipertensione arteriosa a patogenesi nota, nel 95% dei casi
la causa rimane sconosciuta e si parla in questo caso di Ipertensione Primaria. Per
alcune forme di ipertensione è possibile definire non solo la causa, ma è possibile
individuare la molecola che qualche volta è responsabile del processo ipertensivo,
per cui si parlerà di Ipertensione secondaria.
Molte delle ipertensioni oggi conosciute,sono dovute all'alterazione del

metabolismo di un particolare ione, il Na: c'è la tendenza ad un aumentato trasporto
sodico, che avviene a livello del rene, e il trasporto del sodio richiama acqua, con
espansione del volume extracellulare, ciò comporta un aumento delle resistenze
periferiche e si innesca il processo ipertensivo. Nella patogenesi dell’ipertensione
arteriosa, il sodio gioca un ruolo importante
In base ai valori possiamo classificare i pazienti con ipertensione in diverse

catergorie:
la pressione arteriosa si dice ottimale (nell’immagine normale) quando è minore di

119 / 80 mmHg e normale (pre ipertensione) fino a 139-89 mmHg.
La pressione arteriosa deve essere inquadrata nell'ambito dello stato di salute del
soggetto (obeso,fumatore,sedentario,atleta,ipercolesterolemico) e delle sue attività
fisiche. E’ chiaro che il campione olimpionico può avere una pressione arteriosa di
130/85, ma il paziente diabetico, se ha 135/85 è già da considerare iperteso.
È importante inquadrare il fattore ipertensivo nei fattori di rischio generali del

soggetto,per cui più bassa è, meglio è. Consideriamo la pressione ottimale minore
di 120 /80 (numeri da non dimenticare,fissateli bene).
129
Quando consideriamo l'ipertensione vera e propria ?
STADIO 1 140-159 / 90-99
STADIO 2 160-179 / 100-109
STADIO 3 180 / 110
Misurazione della Pressione Arteriosa
Come si fa stabilire se un soggetto è iperteso? Si fanno tre misurazioni in giorni

diversi. Le misurazioni si fanno al braccio dx, sx e gamba, sia in posizione
ortostatica che clinostatica.
Se vi sono disparità tra i tre arti, qual è la pressione di riferimento da considerare?

Quella più alta che risulta ad uno dei tre arti.
Il bracciale per la misurazione deve essere circa 2/3 della lunghezza del braccio. Il
fonendoscopio non va sotto la fascia e non va a livello della piega del gomito ma un
pò più sotto lungo il decorso della brachiale che sta diventando radiale.
Importanza della Pressione Arteriosa: dati epidemiologici
Perché la pressione arteriosa è così importante ?
In base a studi, il rischio di malattie ischemiche ha un andamento a tipo J,

perché aumenta con la pressione diastolica (maggiore è la pressione diastolica
maggiore è il rischio). Se la pressione diastolica fosse molto bassa, anche in questo
caso, abbiamo un aumento del rischio di ischemia. L’andamento configura che a
pressioni diastoliche basse corrisponde un rischio di malattie cardiovascolari alto,
pari a quello delle pressioni diastoliche alte. Non ci si intende però, che cosa
significa pressione diastolica bassa,perché prima si intendeva pressione diastolica
bassa tra 80-90 mmHg,oggi noi sappiamo che non corrisponde ad una pressione
diastolica bassa. La pressione arteriosa deve essere in un range ben definito,
consideriamo ottimale una pressione diastolica tra 70-80 mmHg.
In base a studi su rischi comulativi: Un soggetto con una pressione di 140/90, che
consideriamo iperteso allo stadio 1, è un soggetto con una P.A. Che non ci mette in
allarme, infatti, il rischio cardiovascolare in questo processo ipertensivo, è
abbastanza basso. Però se il soggetto è diabetico, ha una nefropatia diabetica ,
fuma, è obeso, basta una pressione arteriosa border-line per determinare in
aggiunta agli altri fattori di rischio, un aumento del rischio di accidente
cardiovascolare enorme, maggiore di un altro gruppo con pressione di 140,con
bassi fattori di rischio perché non sono diabetici,svolgono attività fisica,nonostante
la pressione sistolica al di sopra di 140,hanno un rischio di accidenti cardiovascolari
130
molto basso. Ciò che si capisce è che il valore della pressione arteriosa di per sé
stesso, è importante, ma non deve essere disgiunto dall’osservazione delle altre
patologie concomitanti. E’ la concomitanza con le altre patologie che ci dice qual’è
il valore pressorio di riferimento ottimale che dobbiamo prendere in considerazione.
1) Se un paziente è diabetico,in sovrappeso, con livelli di colesterolo alto, i valori

della pressione arteriosa da prendere in considerazione non devono più essere
130/85 ,ma minore di 120 la sistolica e al di sotto di 80 la diastolica. Trattiamo il
paziente, rieducandolo ad una buona alimentazione, mettendolo a dieta iposodica e
ricca di fibre e sali di potassio e magnesio, a smettere di fumare, a svolgere attività
fisica, e se ciò non è sufficiente ,si utilizzano tutta una serie di farmaci per
raggiungere l’obiettivo di abbassare i valori pressori, terapia farmacologica che si
utilizza per tutta la vita, perché è difficile che il processi ipertensivo si esaurisca, anzi
rimane costante o progredisce
2 ) Se un paziente è in apparente buona salute, la sua pressione di 130/85, può

essere più che accettabile.
Danni d’organo
L'ipertensione ha una patogenesi non ben definita, ma è una malattia multi organò.
I target del processo ipertensivo sono soprattutto:
- SISTEMA CARDIOVASCOLARE
- CEREBRALE
- RENALE
Per cui, ogni volta che faremo uno screening per vedere che cosa ha causato
l'ipertensione, dobbiamo valutare la funzione cardiovascolare, cerebrale e renale.
Cardiovascolare:
- Esame del Fondo Oculare per retinopatia ipertesiva: Si va a ricercare se vi è

tortuosità dei vasi (stadio 1); un incrociamento artero-venoso o incrociamento
vascolare, identificato come stadio 2 del processo ipertensivo,è il primo segno
che il pz ha avuto nel tempo di un processo ipertensivo. In stadi avanzati di
ipertensione stadio 3, sul fondo oculare, appaiono anche delle emorragie ed
essudati cotonosi.
- ECG che mette in evidenza l’ipertrofia della cellula miocardica (indice di Sokolov)
- Ecocardiogramma che ci mette in evidenza l’ispessimento della parete

ventricolare, che se c’è,è indice di ipertensione di vecchia data e mal trattata.
131
Renale:
Proteinuria: con un semplice esame delle urine, la Micro e una Macro accompagna
il processo ipertensivo. Si valuta la funzionalità renale con la creatininemia o meglio
la clearance della creatinina o mediante le formule di Krokoft o MDR,che ci
permettono di definire l’entità della filtrazione glomerulare che in corso di
ipertensione arteriosa risulta diminuita.
Questi esami esposti sono il primo screening da eseguire.
Ipertensione Secondaria
Cause Endocrine
- Ipersurrenalismo corticale e midollare (iperincrezione di aldosterone, cortisolo,

catecolamine, iperplasia surrenalica congenita). Gli ormoni sodio ritentivi
(aldosterone,angiotensina,e l’enzima renina) innescano un’aumento della volemia
e quindi della BP.
- Ipertiroidismo. L’assenza di ormoni tiroidei comporta vasocostrizione per cui

anche in corso di ipotiroidismo per effetto della vasocostrizione che si verifica in
assenza degli ormoni tiroidei, possiamo avere aumento della pressione
arteriosa.Non sempre l’assioma ipotiroidismo-ipotensione e ipertiroidismo-
ipertensione vale, anche perchè è vero che a livello cardiaco,avendo gli ormoni
tiroidei un’azione cinetica positiva, aumentano la gittata cardiaca e quindi il
processo ipertensivo, ma ci si dimentica che gli ormoni tiroidei agiscono anche a
livello vascolare,vasodilatando.
- Eccesso di ormone della crescita GH (acromegalia)
- Terapia con estrogeni (contraccettivi orali)
Altri ormoni interessati sono quelli tiroidei.
Renale
- Malattia parenchimale
- Malattie vascolari (vasculiti, diabete mellito, stenosi delle arterie intra ed extra
renali; Tumori secernenti angiotensina). Ogni volta che vi è una costrizione
dell’arteria renale, abbiamo una stimolazione della sintesi di renina,questa attiva
la cascata che porta dall’aldosterone all’angiotensina II,quest’ultima sostanza
fortemente vasoattiva,cioè vasocostringe e a forte azione sodio-ritentiva,che
trasporta sodio insieme con l’aldosterone,determinano un bilancio positivo del
metabolismo del sodio e quindi di acqua,che innesca il processo ipertensivo.
132
Altre
- Metaboliche (ipercalcemia,Porfiria,tossiemia gravidico)
- Neurologiche (polineuropatie,disfunzione del sistema parasimpatico)
Tutte le malattie renali possono accompagnarsi ad un processo ipertensivo.
Come si può notare, non c’è nessuna causa di origine cardiaca che determina
ipertensione arteriosa, per cui il CUORE rappresenta il target e non la causa del
processo ipertensivo in genere.
Cause Genetiche:
- S. di Liddle: una mutazione con guadagno di funzione di un gene che codifica per
un canale al Na che rimane aperto, più sodio viene trasportato e si istaura un
processo ipertensivo anche se l’aldosterone risulta essere depresso.
- S.di Gordon: La sindrome di Gordon o pseudoipoaldosteronismo di tipo 2 è

ascrivibile a un difetto del cotrasportatore sodio-cloro. Le mutazioni responsabili
di questa sindrome coinvolgono i geni WNK1 e WNK4.
Studi Sperimentali sull’ipertensione
Ruolo del Rene nel processo patogenetico dell’ipertensione
Come si studia l’ipertensione da un punto di vista sperimentale?
Si possono fare degli studi sugli uomini oppure creare in laboratorio un modello di
animale iperteso. Oggi l’ingegneria genetica permette di regolare una proteina che
interviene nel trasporto sodico, e instauriamo un processo ipertensivo
artificialmente. Negli anni passati quando tutto ciò non era possibile, si prendeva un
ceppo di animali,si incrociavano e si misurava la pressione ai discendenti e si
selezionavano gli animali che avevano qualche mmHg in più di pressione arteriosa, i
quali venivano selezionati e accoppiati per decine e decine di generazioni, per
selezionare alla fine un ceppo definito “spontaneamente ipertesi”. Questo è ciò che
avviene in natura, infatti abbiamo segregato geni che codificano per qualche
proteina che causa ipertensione.
Vengono selezionati un ceppo normoteso sodio resistente e un ceppo iperteso

sodio sensibile. Viene effettuato un trapianto di rene:
- Quando il rene del ceppo sodiosensibile passa al ceppo sodioresistente,

l’animale che prima era normoteso, diviene iperteso.
- Quando il rene del ceppo sodioresistente passa al ceppo sodiosensibile, avviene

il contrario
133
Questa è la prova che ci dice che il rene rientra nel processo patogenetico
dell’ipertensione.
Studi sulla Natriuresi Pressoria
Cosa fa normalmente il rene visto che il sodio oltre a concentrare induce un certo
processo ipertensivo? Nel momento in cui si ha una crisi ipertensiva, cioè un
aumento improvviso della pressione arteriosa, il rene di un soggetto normale che
non è prono al processo ipertensivo, risponde all'aumento pressorio cacciando
sodio, questa è la natriuresi pressoria. (Ogni qual volta c'è un aumento della
pressione arteriosa, c'è anche un aumento dell'escrezione sodica, è un modo con
cui il rene difende l'organismo dall'aumento di pressione).
Questo tipo di risposta si può studiare, ovvero si può studiare qual è il valore della
pressione sistemica che è in grado di determinare un aumento dell’escrezione
sodica urinaria.
Prendendo sempre in considerazione un ceppo di animali normotesi e un ceppo

ipertesi, li mettiamo in condizioni di ipersodiemia e di iposodiemia e valutiamo
l’escrezione sodica e la PA (pressione arteriosa):
- Nel ceppo normale, l’aumento dell’escrezione sodica avviene quando la PA è

intorno a 100 mmHg
- Nel ceppo iperteso, affinchè si possa avere l’escrezione sodica nelle urine, la PA
deve arrivare a 150 mmHg,cioè il rene ha una sensibilità diversa ai valori pressori,
Il set è più alto.
Il set-point o set di equilibrio è spostato verso valori più alti e questo identifica quei
pazienti che hanno un ipertensione di origine renale. E’ il rene che in qualche modo
si adatta a certi livelli pressori e non attua quei meccanismi di escrezione sodica che
dovrebbero essere in grado di mantenerla a valori costanti. Anche in clinica per
vedere se i pazienti ipertesi sono oppure no sodiosensibili, si introduce un carico di
sodio al soggetto e si vede se la pressione aumenta e quando compare la natriuresi
pressoria: se compare molto velocemente,la pressione è di tipo sodioresistente,se
la natriuresi compare tardivamente è di tipo sodiosensibile.
Sistema Renina Angiotensina Aldosterone e Ischemia
Ogni qual volta si ha un processo di ischemia renale, avviene il rilascio di renina. La

renina agisce sull'angiotensinogeno attivandola in angiotensina I. L’angiotensina I, a
livello dei capillari polmonari, viene convertita mediante enzima ACE in angiotensina
II. Essa stimola la produzione a livello della ghiandola surrenalica a produrre
l’aldosterone che ha effetti sodioritentivi e di conseguenza aumento della pressione
arteriosa. In particolare:
134
L’aldosterone è ipertensivo perché trattiene sodio.
L’angiotensina è iperintensivante perché:
1) agendo su specifici recettori,vasocostringe,determina un aumento delle

resistenze vascolari;
2) agisce determinando una secrezione di aldosterone,quindi oltre ad essere

vasocostrittore è anche sodioritentivo indirettamente, mediante l’azione mediata
dall’ALD.
3) Azione diretta sodioritentiva: perché è un ormone in grado di attivare i

meccanismi di trasporto del rene Na/H, a livello del tubulo prossimale.
L’azione combinata dell’Angiotensina II a livello del tubulo prossimale e

dell’Aldosternoe a livello del tubulo distale e del collettore, fa sì che l’intero nefrone
in condizioni di ischemia renale, riassorbe più sodio. Se a ciò aggiungiamo l’effetto
vasocostrittore dell’angiotensina, avremo un ischemia a livello renale, con
riassorbimento sodico lungo tutto il nefrone e vasocostrizione a livello delle arteriole
periferiche per effetto dell’azione diretta dell’Angiotensina.
Ogni qual volta vi è un ischemia renale perché il rene deve determinare la

formazione di Angiotensina? E’ una risposta fisiologica all’ipotensione. (Nel caso di
ischemia la pressione si accumula a monte della stenosi, causano una “falsa
ipotensione” a valle della stenosi.) Se ciò non fosse accompagnato da nessun
effetto, cosa si avrebbe a livello della circolazione vascolare glomerulare?
Diminuendo la pressione di filtrazione, diminuisce la capacità di filtrare e quindi in
quel glomerulo, in quel rene si avrà la caduta della filtrazione glomerulare, ciò porta
ad IRA o IRC. Invece, la caduta della pressione arteriosa a valle dell'ostruzione,
permette l'immissione in circolo di una quantità importante di ormoni come la renina
come enzima e l’Angiotensina come ormone. La sua azione vasocostrittrice,
dipende dal numero dei recettori che sono presenti a livello dell'endotelio, su cui
può agire. Il numero dei recettori per l'angiotensina risulta essere più elevato a livello
dell'arteriola efferente rispetto all’arteriola afferente. Quindi l'angiotensina ha
un'azione vasocostrittrice maggiore a livello dell'arteriola efferente di quanto non lo
sia a livello dell'arteriola afferente. In presenza di una vasocostrizione a livello
dell'arteriola afferente, avremo una vasocostrizione “angiotensina mediata”a livello
dell'arteriola efferente. La vasocostrizione a livello efferente non fa altro che
aumentare la pressione idrostatica a livello vascolare e quindi impedisce che vi sia
una caduta del GFR (filtrazione glomerulare), perché la pressione di filtrazione
rimane costante. Un'ostruzione dei vasi che arrivano al rene, dovrebbe di fatto
ripercuotersi su una riduzione della pressione di ultrafiltrazione con conseguente
caduta della filtrazione e quindi della quantità di liquido che viene ad essere filtrato a
livello glomerulare, quindi IRA. Questo non succede perché per fenomeni acuti di
135
ostruzione, il rene mette in circolo una quantità elevata di Angiotensina, mediata
dalla produzione di renina. L’angiotensina fisiologicamente agisce a livello dell’art
efferente, e per effetto della vasocostrizione efferente,la pressione di filtrazione
tende a ristabilirsi, non cade e il GFR viene ad essere preservato.
Sistema RAAS e Shock Ipovolemico
La stessa cosa dovrebbe accadere quando si ha uno shock ipovolemico , diciamo

che la prima cosa che ci si augura quando si ha uno shock ipovolemico è che la
funzione renale rimanga inalterata, e per rimanere inalterata, la pressione di
filtrazione deve rimanere costante e quindi l’aumento dei valori presumibili di ANG
circolante, vasocostringendo l'arteriola efferente fa in modo che anche se c’è una
caduta della pressione idrostatica a livello dell’art afferente perché si è perso il
volume, probabilmente ciò mantiene in condizioni accettabili la pressione di
filtrazione, preservando fin dove è possibile la filtrazione glomerulare. Se si continua
a perdere volume, questo meccanismo non agisce più e si ha IRA.
Farmacologia dell’Ipertensione e Diagnosi Strumentale
Fatte queste premesse fisiologiche, si capisce adesso che il farmaco di scelta che si
deve utilizzare in caso di ipertensione reno-vascolare è l’ ACE Inibitore, perché
blocca l'aumento dell’angiotensina e la pressione arteriosa dovrebbe tendere alla
normalità.
Effetti Collaterali dell’ACE Inibitore
Se il meccanismo di cui abbiamo parlato sopra e attivo, nel momento in cui diamo
l’ACE Inibitore, questo blocca la risposta fisiologica vasocostringente da parte
dell’Angiotensina sull'arteriola efferente, la quale non si contrae più, ma si vasodilata
e di conseguenza la filtrazione glomerulare invece di essere mantenuta si abbassa,
perchè abbiamo l’azzeramento delle forze di Starling: questa è una
controindicazione che bisogna tener presente quando si somministrano ACE
inibitore a soggetti che hanno un'ostruzione a livello dell'arteria renale, perché si
rischia l'IRA.
L’ACE inibitore è un farmaco reno-protettivo maggiore rispetto ad altri farmaci,

perfetto in caso di ipertensione arteriosa, in caso di nefropatia diabetica, (quando
c’è microproteinuria), però attenzione,dare ACE inibitore a dosi ottimali, può
determinare in alcuni soggetti con fenomeni arteriosclerotici a livello afferente,può
determinare una caduta della filtrazione glomerulare che si manifestano con un
aumento della creatininemia.
136
Per questo, come regola generale, quando bisogna iniziare una terapia con ACE
inibitore, si inizia sempre a dosi subliminali13 per qualche giorno. Dopo una
settimana di terapia, controllare la funzione renale con la creatininemia o la
clearance della creatinina: se questi valori non si sono modificati, si può procedere
con la terapia a dosi congrue.
Come facciamo a sapere se un iperteso ha la possibilità di poter avere una

patologia renale di tipo stenotico?
Test al Captopril
Il Captopril è un progenitore dell’ACE INIBITORE: Se diamo a tali soggetti una dose

di Ace inibitore, avremo una vasodilatazione dell'arteriola efferente e l’organismo
dovrebbe in presenza di una vasodilatazione fare un feed-back di tipo
positivo,aumentando la produzione di renina, quindi di aumentare l’ANG e di vaso
costringere.
Prendendo due popolazioni di pazienti :
1) soggetti con ipertensione arteriosa essenziale: dopo somministrazione, la renina

non aumenta
2) soggetti con ipertensione reno-vascolare ( ostruzione dell’art renale sia dovuta a

un processo trombotico che dovuta ad un’ipertrofia della muscolare). Si
somministra il captopril, e si misura nei minuti successi (30-60-90) la quantità di
renina plasmatica: se la renina aumenta,il soggetto ha un ostruzione.
Attenzione: Non sempre l'ostruzione renale attiene a soggetti obesi,

ipercolesterolemico, ma molto spesso si ha in soggetti giovani,magari anche atletici
che non hanno aterosclerosi, ma hanno un’alterazione della parete muscolare
arteriosa che è fibromatosa e quindi tende ad essere più larga ed ostruisce il lume
vascolare. Spesso se si ausculta sulla parete addominale posteriore o
anteriore ,all’altezza dell’art renale, si può apprezzare un soffio al passaggio del
sangue attraverso l’arteria ostruita.
Oggi per diagnosticare un ostruzione,si interviene in diversi modi:
- Ecocolordoppler: Il metodo meno invasivo,ma molto operatore dipendente. Con

una sonda ecografica appositamente studiata per mettere in evidenza il flusso di
sangue attraverso vasi arteriosi, si può identificare la presenza di eventuali soffio
o stenosi. Questa metodica non è facile, soprattutto nei soggetti obesi. Per fare
13 sub - limine: dose “sotto il confine/soglia”
137
un buon ecocolordoppler dei vasi renali in pazienti in cui sospettiamo una
stenosi, bisogna operare per almeno 30 min. 14
- Angiografia: E’ gold standard. Prevede la cateterizzazione dell'arteria femorale,

metodica un po’ invasiva,che non si sceglie in prima battuta, ma
successivamente,quando si vuole anche risolvere l’ostruzione eseguendo un
ANGIOPLASTICA.
Quindi l’iter è: dopo aver pensato che il paziente possono avere una stenosi, si fa in
test al captopril, poi l’ecocolordoppler, poi la TC spirale e, se quest’ultima conferma,
abbiano due alternative:
1) Terapia medica
2) Terapia interventistica con angiografia e angioplastica.
Prevenzione Primaria: Fattori di Rischio e Fattori Protettivi
Na dietetico
Valutando in una serie di popolazioni (USA,GIAPPONE ) il sodio che si espelle con le

urine, indipendentemente dalla razza, aumenta la manifestazione di fenomeni
ipertensivi. Ciò ci dimostra che il Na è uno dei determinanti del processo
ipertensivo. Nelle popolazioni cinesi, dove per la conservazione dei cibi si usava il
sale (salamoia), si introduceva con la dieta una quantità di Na elevata e ciò favoriva
in queste popolazioni l’ipertensione arteriosa.
La sodiosensibilità è frequente in età più adulta. La sodiosensibilità si associa ad

una maggiore frequenza di eventi cardiovascolari. Più un soggetto introduce sodio,
più è iperteso, più è sodiosensibile, più aumenta il proprio rischio di eventi
cardiovascolari.
14 All’ecografia: se il soggetto ha un affezione nefrovascolare, il rene che ha l'ostruzione è

un rene che non risente del processo ipertensivo, mentre il rene che è esposto
all’ipertensione è quello controlaterale, il quale può andare incontro ad un processo di
degenerazione (sclerosi),e quindi diminuisce di volume. All’ecografia appare la differenza di
volume tra i due reni (invece che essere di 12 cm,risulta essere di 9 cm), potrebbe avere un
processo monolaterale ipertensivo o stenosi.
Quando c’è un ischemia serrata, non c’è differenza tra rene destro e sinistro.
Quando c’è differenza di volume tra i due reni in un soggetto che è iperteso,non escludete
la possibilità che possa avere ...........(scovo pelvico) forse!
L’ectopia è un’altra cosa,è dovuto all’ingrandimento della componente muscolare,quando

abbiamo una ptosi renale,cioè il rene tende ad uscire dalla sua loggia,l’ipertensione renale
scatta quando si passa dalla posizione clinostatica a quella ortostatica,ecco perché è
importante misurare la pressione arteriosa nelle due posizioni.
138
Potassio
Mentre la quantità di sodio si correla direttamente con la pressione arteriosa e

quindi con eventi cardiovascolari, con il potassio è esattamente l'opposto. Più una
dieta è ricca in potassio, minore è la frequenza di fenomeni ipertensivi. Aumentando
solo di 0,6 millimol la quantità di potassio rilevabile a livello plasmatico, la pressione
arteriosa scende di 5 mmHg.
Perdere peso; Abolire il fumo; Limitare il consumo di alcolici: Esercizio fisico

regolare; Restrizione di Na; Dieta povera di grassi animali e ricca in grassi vegetali,
K, Ca, omega 3; Ridurre stress e Caffeina.
Terapia
Una volta fatto il trattamento non farmacologico, se la pressione arteriosa non

rientra, si passa al trattamento farmacologico. Gli obiettivi sono:
- Bisogna minimizzare gli effetti avversi legati al farmaco
- L’approccio terapeutico deve avere la più alta compliance da parte del paziente.
Le classi di farmaci utilizzati nel trattamento dell’Ipertensione Arteriosa sono:
1. DIURETICI
2. BETA BLOCCANTI (INOTROPO NEGATIVO - diminuiscono la forza contrattile del

miocardio) sembra che abbiano anche la funzione di inibizione della renina
3. CALCIO con funzione intracitosolica vasodilatatoria
4. ACE INIBITORI
5. ANGIOTENSINA II
6. ALFA I BLOCCANTI
7. VASODILATATORI
Diuretici
Il farmaco di prima scelta da parte di tutte le organizzazioni scientifiche

internazionali è il diuretico, poichè ha anche un effetto preventivo sui danni
d’organo.
Quanti tipi di diuretici conosciamo?
1) DIURETICI DELL’ANSA (furosemide,bumetanide,torasemide): Agiscono sul

meccanismo di trasporto sulla porzione ascendente dell’ansa di Henle. I diuretici
139
dell’ansa non sono i diuretici elettivi nel trattamento del processo ipertensivo,
perché danno un’azione troppo immediata. Ci occorre un farmaco che agisce più
nel tempo, sempre sodio escretivo, però più blando.
2) TIAZIDICI,DIURETICI CHE AGISCO SUL TUBULO DISTALE: Azione sul

cotrasporto Na/Cl presenti sul tubulo distale. Inibiscono il riassorbimento sodico a
questo livello, sono diuretici un po' più blandi perché non intaccano il meccanismo
di concentrazione delle urine.
3) DIURETICI RISPARMIATORI DI POTASSIO (aldactone,amiloride): possono agire

su due livelli,o sulla Na/K ATPASI, antagonizzando l’effetto dell’aldosterone, oppure
agiscono sui canali al Na, perché sappiamo che l’aldosterone agisce a livello
luminale e a livello basolaterale.
Meccanismo d’azione
L'azione dei diuretici è quella di aumentare l’escrezione urinaria di sodio, hanno

un'azione sodiouretica e natriuretica. La riduzione di sodio comporta la riduzione del
volume extracellulare e di conseguenza una riduzione della pressione arteriosa.
Questa è l'azione a breve termine però con il tempo se misuriamo l'escrezione
sodica nei pazienti trattati con diuretici tiazidici, la concentrazione del sodio tende a
normalizzarsi. (non è più così evidente come nei primi mesi) L'azione del diuretico
non è solo sul sodio, ma vi sono anche effetti extrarenali. L'effetto extrarenale è
quello di ridurre la pressione arteriosa riducendo la resistenza periferica totale.Per
questo si dice che i diuretici hanno due azioni:
1) Un'azione primaria che avviene prima cronologicamente è la riduzione della

pressione arteriosa agendo sull’escrezione urinaria del sodio
2) Un'azione ritardata nel tempo che è quella di vasodilatare le arterie periferiche.
Per poter capire se una sostanza può essere o meno utilizzata, ci occorrono dei
trials clinici: si prendono un certo numero di pazienti si sottopongono ad un tipo di
trattamento A, B, C. Si è visto che i diuretici tiazidici hanno un effetto positivo sulla
pressione arteriosa sia rispetto a soggetti trattati con placebo e non solo, hanno un
effetto positivo sulla pressione arteriosa per quanto riguarda gli effetti secondari sui
danni d’organo, rispetto ai calcioantagonisti, beta bloccanti e ACE inibitori, però, in
corso di ipertensione arteriosa complicata da proteinuria, non si riesce a domare
l’ipertensione arteriosa con un solo farmaco, ma bisogna utilizzare un secondo
farmaco, ovvero i diuretici tiazidici vengono associati agli ACE inibitori, quando
l'ipertensione arteriosa si complicata con una proteinuria.
140
Effetti Collaterali dei diuretici:
- Ipokaliemia: perché aumenta il flusso urinario nel tubulo distale e di conseguenza

la secrezione di potassio
- Ipomagnesemia
- Alcalosi metabolica, per un aumento dell’escrezione di H
- Dislipidemia
- Resistenza Insulinica
- Incremento di Calcio
- Disfunzione Sessuale
Nonostante tutti questi effetti collaterali, questi sono dose dipendente, e la dose
farmacologica massima che utilizziamo è di 15-25 mg per I tiazidici, che sono quelli
più studiati e che fino a prova contraria, rimangono la pietra miliare per il
trattamento dell’ipertensione arteriosa.
141
Sindrome di Liddle
Caso Clinico: Una giovane donna di 16 anni con sospetto di iperaldosteronismo
primario presenta:
- Ipertensione arteriosa, probabilmente è dovuto all'accumulo di sodio (180-120

mmHg),mentre i valori normali sono 120-80mmHg),
- Una tendenza ad avere il potassio basso, per aumentata secrezione di K ,

ipopotassiemia (2,6 ),mentre il valore normale è (3-5,5),
- Bicarbonatemia bicarbonati alti (30mEq/l),mentre il valore normale è 24 mEq/l, e

associata alcalosi metabolica
- Un fratello che presenta gli stessi sintomi: genetico
L’aldosterone stimola il riassorbimento di Na,e quindi innesca il meccanismo

ipertensivo; secerne più K, quindi determina ipopotassiemia; il trasporto sodico
determina un lume elettronegativo, per cui inizia a secerne ioni H, di conseguenza
abbiamo un alcalosi metabolica. Il sospetto diagnostico sarebbe quello di un
iperaldosteronismo primario, ma al laboratorio, questa paziente presenta livelli di
aldosterone bassi. Quindi, per confermare l’estraneità dell’aldosterone si fa un test
all’Inibizione della secrezione di aldosterone: dando un inibitore della secrezione di
aldosterone e uno spirolattone (l’adactone) che è un antagonista recettoriale
dell’aldosterone.Trattando tali soggetti con farmaci che interferiscono con all'azione
dell'aldosterone o bloccandone la secrezione o antagonizzando il legame ormone
recettore, la pressione arteriosa non si modificava, la potassiemia non si modificava.
Allora viene somministrato un diuretico risparmiatore di potassio: Amiloride che

agisce sui canali del Na e sulla Na/K ATPasi. Quando ai due pazienti (fratelli) veniva
somministrato l’amiloride, la pressione e il potassio plasmatico si normalizzavano.
E’ il farmaco di scelta in questa sindrome.
Da questi risultati si capiva che sia la pressione arteriosa e il potassio non

dipendevano dall’aldosterone. Nel 1994, in questo stesso soggetto a cui era stata
fatta la diagnosi di S. Liddle,con ipertensione,ipopotassiemia, non aldosterone
dipendente, fu sottoposto a trapianto perché andò incontro ad IRC. Dopo il
trapianto, la pressione arteriosa si normalizzò e con essi anche i livelli sierici di
potassio, segno evidente che il difetto era renale.
Bernard Hussier, alla fine degli anni 80 utilizzando metodiche di genetica

molecolare, screenò i soggetti con la S.di Liddle e trovò il gene che codificava per la
proteina dei canali al Na e trovò che questi soggetti affetti da questa particolare
forma di ipertensione conosciuta come S. di Liddle, avevano una mutazione che
riguardava una delle subunità dei canali al Na (tale proteina possiede tre subunità α
142
β γ ), con una mutazione che non era in grado di bloccare l’attività del canale,ma di
renderlo più funzionante, con acquisto di funzione. Le subunità che costituiscono la
proteina canale al Na, permette il passaggio dello ione Na dal lume tubulare
nell’interstizio a livello delle cellule principali (nel tubulo distale),normalmente questi
canali sono in posizione di chiusura e apertura,e dipende il tutto dai livelli di
aldosterone presente, per cui si aprono quando c’è aldosterone,si chiudono quando
non c’è aldosterone, infatti questo ormone ci permette di regolare il bilancio sodico.
Se abbiamo pazienti con mutazioni con acquisto di funzione, in cui una delle
subunità è mutata, in modo che il canale viene ad essere sempre aperto, succede
che di ione Na ne entra di più nella cellula principale. Più sodio entra nella cellula,
più si espande il suo volume, con conseguente ipertensione Na dipendente e
volume dipendente; c’è una maggiore elettronegatività nel lume tubulare e il K esce
più facilmente,e quindi abbiamo ipopotassiemia. Dal momento in cui abbiamo il
lume negativo,accanto alla cellula principale, abbiamo la cellula intercalata che
possiede la pompa protonica ,la quale tende a secernere più facilmente ioni H, per
cui abbiamo una perdita di ioni H con conseguente alcalosi metabolica.
143
Trapianto Renale
Con il trapianto vi è la sostituzione biologica di tutte o quasi tutte le funzioni renali.
Il primo trapianto di rene è stato effettuato nel 1956, è stato il primo trapianto nella
storia della medicina che ha funzionato. Il trapianto avvenne a Boston, tra due
gemelli omozigoti di cui uno sano ed uno malato di IRC. Il trapianto andò bene per
parecchi decenni. Questo trapianto dimostrò che:
- I problemi chirurgici erano ampiamente superati: L'atto chirurgico del trapianto

renale dura 1:30 min, non è complesso come per altri organi. Durante il trapianto
viene trapiantato un solo rene con i reni non funzionanti che rimangono in loco. Il
nuovo rene viene allocato generalmente in fossa iliaca destra
o sinistra in sede extraperitoneale (trapianto eterotopico). Le
anastomosi vascolari vengono realizzate suturando l'arteria
renale del donatore all'arteria iliaca esterna del ricevente in
modo terminolaterale, e allo stesso modo la vena renale del
donatore alla vena iliaca esterna del ricevente. Al termine delle
anastomosi vascolari, l'uretere viene suturato alla vescica del
paziente mediante un uretero-cistostomia che prevede un
meccanismo antireflusso (detto "a becco di flauto") atto a
impedire la risalita delle urine dalla vescica al rene trapiantato.
- I problemi biologici che erano collegati ai fattori di istocompatibilità non erano

superati: la terapia del rigetto dura tutta la vita.
Indicazioni al Trapianto di Rene
Chi può ricevere un trapianto di rene?
Un paziente che si trova in una condizione di IRC o nella fase terminale, oppure può
aver iniziato una terapia dialitica. I soggetti che necessitano di un rene o sono
soggetti in dialisi o stanno per andare in dialisi.
Da un punto di vista teorico e anche dal punto di vista clinico, il trapianto è tanto
più efficace quanto minore è stata la degenza in dialisi. Da un punto di vista
teorico l'ideale sarebbe trapiantare i soggetti che non sono ancora andati in dialisi.
Ciò si scontra con la realtà clinica in cui la domanda è maggiore dell'offerta. Vi
sono molte richieste di trapianto e pochi organi disponibili, per cui è più difficile
trapiantare un soggetto in IRC in terapia conservativa farmacologica che un
soggetto con IRC in fase terminale e dializzato.I tempi di attesa per un trapianto
sono di anni.
144
Il trapianto non è consigliato quando:
- In soggetti positivi all’HIV, perché la vita media di questi soggetti è più bassa dei
soggetti non infetti. (Questo accadeva soprattutto prima). Con l’avvento delle
nuove terapie contro AIDS, le aspettative di vita di tali pazienti sono migliorate,
per cui non c’è più questa discriminazione. Oggi si fanno anche trapianti tra
soggetti HIV positivi donatore e HIV positivo ricevente.
- Soggetti con Coronopatie, poichè l’intervento può comportare il decesso di

questa persona. Molti centri non includono tali pz nelle liste dei trapiantabili.
- Soggetti con età superiore ai 70 anni, anche se oggi non vi è più discriminazione,
poichè l’età media delle persone eleggibili a ricevere tende ad essere sempre più
alta. Oggi eticamente non è più corretto escludere persone anziane dalla
possibilità di ricevere un trapianto. È anche vero che se abbiamo un donatore di
trent'anni non si dà il rene del donatore ad un paziente di 75 anni, perché ciò
sarebbe eticamente e moralmente una scelta non idonea.
- I soggetti con EPATITE , prima vi era una certa riluttanza oggi si trapianta con una
certa facilità si è pazienti HBV che i pz HCV avendo l'accortezza di trapiantare
reni di donatori HBV in riceventi HBV e reni HCV in riceventi HCV. Esistono vari
genotipi di virus HCV, per cui se si trapianta un rene con HCV di un certo
genotipo ad un paziente con HCV di genotipo diverso. L’epatite di tipo B è
sempre meno frequente grazie alla vaccinazione.Per quanto riguarda l’epatite C,
grazie all’uso della ribavirina e dell’interferone, si è arrivati al 50% di successo
nell’eradicazione del virus C dai pz infetti.
Per inserire il paziente in lista d’attesa si fa l’Esame Obiettivo: cerchiamo di capire il

perché il soggetto è andato in IRC, perché frequentemente vi è la recidiva della
patologia che ha portato il paziente all’IRC. Si vede se il paziente ricevente ha:
1) TUMORI: sia donatore che ricevente
2) INFEZIONI: Il pz trapiantato deve essere sottoposto ad una terapia pesante fatta

di cortisone e immunosoppressori e se c’è qualche virus o un infezione latente
questa troverà il modo per ingigantire la sua presenza.
3) RISCHI CARDIOVASCOLARE
4) DANNO GASTROINTESTINALE
5) DONNE GRAVIDE
6) CONDIZIONI DENTALI ACCETTABILI possono dare innumerevoli

complicazioni,soprattutto se poi sottoposti a terapia immunosoppressive
145
Bisogna caratterizzare il paziente sotto l'aspetto immunologico, fare un testo per il
gruppo sanguigno e per la tipizzazione del sistema HLA, ciò permette di stabilire
una particolare affidabilità tra soggetto ricevente e donatore.
Differenza del Trapianto di Rene rispetto agli altri trapianti
La caratteristica che rende diverso il trapianto renale da qualsiasi altro tipo di

trapianto è la ripetitività del trapianto,non ci si ferma al primo tentativo,ma si può
fare una seconda ed una terza volta, perché nel momento in cui il trapianto renale
non dovesse funzionare, a differenza degli altri organi, dove la fine dell'organo
coincide con la morte del paziente, nel caso del trapianto di rene, la
sopravvivenza dell'organo non coincide con la fine della sopravvivenza del pz,
perché nel caso in cui il trapianto non funziona, il pz ritorna in dialisi. Più
spesso ci si trova di fronte a pz che non sono al primo trapianto. E’ ovvio che più
trapianti si fanno, più le condizioni del soggetto scadono e più aumentano le
complicazioni.
Controindicazioni Assolute
- Non si trapiantano pazienti con rischio operatorio elevato (un pz con una
stenosi a livello del letto coronarico, se sottoposto ad operazione può rischiare la
vita durante e dopo l’operazione), e non viene trapiantato.
- Soggetto con tumore,può succedere che per quanto un pz venga screenato,può

non essere evidenziabile o evidenziato il tumore.
- Soggetto con infezione attiva
- Cirrotici
- Pazienti con psicosi, perché la vita del trapiantato non è semplice, hanno un ritmo
di vita molto particolare, devono fare controlli regolari, prendere farmaci
abitualmente a vita.
- Soggetto che si droga,
- Incompatibilità ABO, se non si è compatibili si va incontro ad un rigetto iperacuto.
- Positività cross-match.
146
Controindicazioni Relative
- Epatite cronica attiva
- Malattia coronarica,si cerca di metterlo prima apposto dal punto di vista chirurgico
coronarico e poi si pensa al trapianto.
Tumore e Trapianto
Cosa succede quando un soggetto che deve essere trapiantato ha avuto un

tumore? In genere si dice che un soggetto che ha avuto un tumore può essere
messo in lista trapianto se sono passati almeno due anni dal momento in cui si
è guariti dal tumore. Inoltre, anche nel donatore bisogna controllare che non vi sia
alcun processo neoplastico in atto. Si può aspettare meno tempo se si è avuto un
carcinoma renale in situ che è stato asportato. Se si è avuto un carcinoma vescicale
che ha invaso poco la parete vescicale, oppure se c’è un tumore a livello della cute.
Nei casi in cui il soggetto ha avuto un melanoma, tumore mammario, carcinoma

colon-rettale, carcinoma uterino, in questo caso i tempi di attesa dopo la guarigione
clinica è di 5 anni.
Ricevere un Rene
Le possibilità per ricevere un organo sono due:
- Da un donatore non più vivente: Un donatore non più vivente è un soggetto che
ha avuto problematiche extrarenali, quasi sempre un soggetto che ha avuto un
incidente stradale con danno cerebrale, in cui la funzione cerebrale e andata
persa ma le funzioni cardiorespiratorie e renale risultano essere conservate. Il
trapianto si fa con donatore a cuore battente, con funzione cardiorespiratoria
renale e gastrointestinale in condizioni più che decenti, tutto ciò si ottiene anche
grazie a manovre di natura rianimatoria. Dato che il numero di pazienti donatori è
inferiore al numero dei riceventi e le liste di attesa sono lunghe, si è iniziato a
trapiantare in alcuni centri soggetti con organi di donatori a cuore non battente,in
questo caso le cose non vanno tanto male,per cui si è riusciti ad aumentare il
pool dei potenziali donatori. Inoltre, è stato introdotto il concetto di DONATORE
MARGINALE, cioè quello che non è in condizioni ottimali ma che eventualmente
può donare, in genere è un soggetto oltre i 70 anni che prima non veniva
considerato né come ricevente,né come donatore, mentre oggi è sia ricevente
che donatore.
- Da un donatore vivente: E’ colui che da vivente vuole donare un rene. La

donazione tra vivente è ammessa legalmente solo tra persone che sono legate da
147
vincoli di sangue (papà,mamma,fratelli,figli,cugini,zio,nonni), oppure da persone
che sono legate da vincoli affettivi (marito e moglie, tra fidanzati quando si sa che
sono storicamente legati). La natura di questa regola non ha un senso
immunologico, ma ha un senso legale perché una delle grandi piaghe di questo
secolo è la schiavitù nascosta, cioè il commercio di organi, che non si riduce solo
alla donazione di un organo ed in cambio di denaro, ma il commercio di organi
può significare in alcune parti del mondo la scomparsa di un singolo individuo. La
legge italiana per evitare il commercio degli organi, ha stabilito la donazione degli
organi tra persone affettivamente legate o tra consanguinei.
Fattore importante da valutare è che i trapianti tra donatori viventi,vanno meglio che
tra donatore cadavere e vanno anche meglio tra donatore ricevente non
consanguinei che consanguinei: questo sta a significare che le nostre conoscenze
per quanto riguarda il sistema ABO e HLA sono conoscenze soltanto marginali,
perché sicuramente non conosciamo ancora tante altre cose. Oppure può
significare che l’affetto supera qualsiasi barriera.
Oggi le cose vanno bene anche per un altro fattore: le terapie immunosoppressive
sono talmente forti che in alcuni paesi si fa il trapianto anche tra soggetti che hanno
il sistema ABO non compatibile. Ma queste terapie immunosoppressive
rappresentano anche proprio uno dei limiti della trapiantologia moderna per i loro
forti effetti collaterali, come per esempio le infezioni e i tumori.
Perchè il Trapianto di Rene è un trapianto eterotopico?
Perché la loggia renale è difficile da raggiungere e un espianto comporterebbe una

vera e propria operazione chirurgica complessa, mentre espiantare il rene e porlo
nella fossa iliaca destra (se il rene è di sinistra) o sinistra ( se il rene è di destra),dove
vi sono vasi più esplorabili, rappresenta il comportamento più semplice, esplorabile
e pungibile (perché al rene trapiantato,vanno fatte le biopsie). Non si espiantano i
reni malati,perché anche se contribuiscono poco alla funzione renale, è sempre
meglio averli.
Solo in alcuni casi si asporta il rene prima di fare il trapianto o in sede di trapianto:
1) Quando il rena ha dei volumi enormi,come è il caso del rene policistico.
2) Se è infetto
3) Se il rene ha portato ad una sclerosi dell’arteria renale (è iperteso in modo grave)
148
Prognosi
Funzione Immediata o meno: Per quanto riguarda la funzione immediata, il rene

nelle ore successive al trapianto può non iniziare ad urinare perché può trovarsi
nelle condizioni di necrosi tubulare acuta, ciò dipende da come è stato trattato
durante l’incidente,dal fatto che è stato messo in ghiaccio secco a 4C per circa 24
ore,in questi casi la funzione può non riprendere subito.
- Nell’80% dei casi in cui i trapianto è fatto da donatore vivente,il rene inizia subito
a funzionare
- Nel caso in cui proviene da donatore a cuore non battente,inizia a funzionare

subito solo nel 32% dei casi.
- Nel 18% dei casi dei soggetti che hanno ricevuto un rene da donatore a cuore
battente, hanno una funzione ritardata
- Nel 64% dei casi il rene inizia a funzionare più tardi. Ciò ci dimostra che il
soggetto che ha ricevuto un rene maltrattato, ha bisogno nel post-intervento di
fare la dialisi.
Sopravvivenza dell’Organo Trapiantato
- Sopravvivenza dell’organo trapiantato (graft) dopo 3 anni è dell’82% se l’organo

proviene dal donatore a cuore battente
- 80% se l’organo proviene da donatore a cuore non battente
Indagini Preoperatorie Chirurgiche
Bisogna fare determinate indagini, si fanno delle scintigrafie,TC SPIRALE,

metodiche arteriopatiche soprattutto quando il donatore è vivente, per sapere
quante arterie vi sono, per facilitare l’operato del chirurgo.
Trasporto del Rene da Trapiantare
Durante il periodo di ischemia del rene, si utilizzano soluzioni che devono far
sopravvivere la cellula tubulare la quale deve riprendere a funzionare: Si utilizza la
soluzione Willsconsy: è una soluzione iperpotassiemica 100 mmol/L perché deve
far in modo che il K non fuoriesca dalla cellula,in modo da ridurre il potenziale tra K
extracellulare e intracellulare,per non far morire le cellule. Contiene penicillina
200.000 mmol/L per evitare fenomeni infettivi, Ione Na 25 mmol/L.
149
Tecnica Chirurgica
Durante il trapianto si fa prima l’innesto venoso, poi quello arterioso. L’arteria viene
connessa con un tronco della iliaca comune e la vena direttamente sulla vena cava
oppure sull’ipogastrica. Questo tipo di tecnica chirurgica non si usa solo per il
trapianto renale, ma anche in quelli soggetti gravi affetti da ipertensione
nefrovascolare, in cui l’arteria renale è estremamente ridotta di calibro:
- Se con l’angioplastica dilatiamo una prima volta, comunque abbiamo il rischio di

recidiva che va trattata con l’autotrapianto
- C’è una profonda ptosi renale, per cui il rene non è in sede,in questi casi si fa
l’autotrapianto,cioè rimuovono il rene dalla sede e lo mettono in fossa iliaca
anteriore in modo da debellare il processo dell’ipertensione arteriosa
nefrovascolare.
Complicanze Chirurgiche
1) STENOSI DELL’AORTA
2) DEISCENZA A LIVELLO URETERALE (l’uretere può andare in necrosi, soprattutto

il terzo distale perché non è irrorato a sufficienza )
3) INNESTO DELL’URETERE IN VESCICA NON OTTIMALE: porta ad un reflusso

vescico-ureterale,che a lungo andare porta ed un deterioramento della funzione
renale perché è fonte di infezione e abbassa il GFR.
Complicanze del Trapianto
Come ogni trapianto:
- Nei primi istanti dopo il trapianto (sul

letto operatorio), si può avere il
RIGETTO IPERACUTO: quando ciò
accade, si ha una tale reazione
immunologica tra ricevente e donatore
che, nel momento in cui si declampa, il
rene da roseo, diviene nero. In questi
casi bisogna toglierlo,perché
immunologicamente qualcosa non ha
funzionato.
- Il RIGETTO ACUTO, nelle prime

settimane dopo il trapianto: si riconosce dal fatto che l’organo comincia ad
essere dolente, il soggetto non urina più o c’è una decaduta del flusso urinario,
150
con aumento dei livelli plasmatici
di creatininemia e azotemia con
un aumento dei globuli bianchi
attivati, con febbricola e
malessere. La diagnosi di
certezza si fa bioptizzando
l’organo. Nel momento in cui si
sospetta un rigetto acuto,si parte
immediatamente con la terapia
immunosoppressiva e
cortisone,tre boli da 1g a 24 h di
distanza l’uno dall’altro.
- RIGETTO CRONICO: Il rigetto

cronico indica tutte le perdite di
funzionalità dell'organo trapiantato
sul lungo periodo, ed è associato alla
fibrosi dei vasi sanguigni dell'organo;
viene indicata così anche la reazione
continua del sistema immunitario
contro il nuovo organo. Il rigetto
cronico causa in genere la perdita
dell'organo e la necessità di un
nuovo trapianto entro una decina
d'anni.
- Ostruzione ureterale: soprattutto se il terzo distale dell’uretere non è ben

irrorato, può andare in necrosi e ciò significa che l’uretere si accorcia su se
stesso, si restringe e si ha il blocco del flusso urinario,
- Trombosi sia dell’arteria renale che della vena renale, Per evitare ciò,nel post
trapianto si usano sostanze anticoagulanti.
Dopo tre mesi dal trapianto possono insorgere complicanze dovute alla terapia
immunosoppressiva, fatta di sostanze che abbassano le difese immunologiche (si
da cortisone e ciclosporina15, la quale ha degli effetti collaterali:
15Nel trapiantologia distinguiamo un era pre e post ciclosporina. La ciclosporina ha

cambiato l’approccio, la prognosi e la sopravvivenza di tutti i pazienti trapiantati.La
ciclosporina ha migliorato di molto la riuscita dei trapianti
151
1) NEFROTOSSICITA’: Ciò si è scoperto osservando pazienti trapiantati di cuore,i
quali dopo 5 anni,andavano in insufficienza renale; o in pazienti con l’uveite, dove i
soggetti si ammalavano di insufficienza renale. Nei soggetti trapiantati che con l’uso
della ciclosporina andavano incontro ad IRC, spesso questa veniva confusa con il
rigetto cronico, perché si pensava fosse dovuto a motivi immunologici. Oggi
sappiamo che l’immunologia centra ma fino ad un certo punto, perché vi sono tanti
altri fattori,e questa decadenza della funzione renale è stata ribattezzata come
“nefropatia cronica da trapianto”,dovuta alla comunanza di fattori immunologici e
tossici.
2) VIRALI INFETTIVE: dovute ad un abbassamento delle difese immunitarie
3) TUMORALI: purtroppo, i soggetti trapiantati sono a rischio. Il rischio relativo di un

soggetto trapiantato rispetto ad uno non trapiantato è:
- Linfoma non hodking: 40 volte in più rispetto alla popolazione normale
- Sarcoma di Kaposi: 400-500 volte più frequente rispetto alla popolazione
- Carcinomi della cute
- Carcinoma renale: 10-100 volte più frequente
- Carcinoma prostatico: esso si sta aggiungendo alla lista, perché si trapiantano

anche soggetti più anziani rispetto al passato.
Oggi la sopravvivenza dei soggetti trapiantati a 10 anni è ottima, però il nostro

scopo è quello di portare la sopravvivenza del pazienti a 50,60 anni, perché far
sopravvivere un soggetto di 20-30 anni, francamente, è un insuccesso, perchè lo
scopo primario del trapianto è quello di aumentare l’aspettativa di vita del pz.
Non si può aprire un reparto trapiantologico se non c'è un infettivologo dedicato al

trapianto,le più terribili bestie di virus compaiono nel trapianto
Le ultime statistiche (EDTA) ci dicono che la sopravvivenza a 5 anni del rene

trapiantato è passata all’85% e siamo vicini al 100% per la sopravvivenza del
soggetto trapiantato di rene. Per il trapianto del rene, abbiamo due liste di
sopravvivenza,quella del rene e quella del soggetto, sempre per il motivo che la
sopravvivenza organo - paziente non corrisponde. Frequente però è il manifestarsi
nel rene trapiantato della vecchia patologia che ha portato al trapianto. Ancora ben
poco si può fare per questo.
152
Dialisi
Prima di iniziare il discorso sulla dialisi, che è una delle possibilità di terapia
sostitutiva del 5^ stadio di IRC, bisogna ricordare che in casi selezionati (paziente
giovane) vi è la strategia del wait and see: prima di sottoporre il paziente ad un
protocollo dialitico, periodicamente ogni mese/ogni 15 giorni, si fanno le analisi di
funzione renale poichè è possibile che alcuni pazienti possano permanere in questo
stadio anche per molto tempo, soprattutto se non interviene un fattore
concomitante.16
Quand’è che non applichiamo il wait and see? Quando è un paziente ultra 70enne,
con comorbilità come per esempio segni di un’iperpotassemia importante che si
vede all’elettrocardiogramma; edema polmonare; acidosi metabolica grave.
Introduzione
La dialisi è un tipo di terapia sostitutiva che si inserisce nel quadro delle opzioni di
un paziente con IRC. L’altra terapia possibile è il trapianto. In alcuni casi selezionati
(soggetto giovane e motivato) si preferisce non adottare subito la dialisi, ma il
paziente si sottopone ad una dieta ipoproteica (meno valenze acide) o il trapianto
pre-emptive17 da donatore vivente. La dialisi si divide in due grandi categorie:
- Emodialisi
- Dialisi Peritoneale
I pazienti che noi vediamo in dialisi sono solo la punta dell’iceberg, cioè quelli che
hanno resistito ad una patologia aterosclerotica, che li avrebbe potuti portare ad
un’accidente cardiovascolare. Quelli che entrano in dialisi, sono solo la punta
dell’iceberg. Questo non vuol dire che un dializzato non abbia un alto rischio di
malattie cardiovascolari, anzi, gli eventi cardiovascolari sono la prima causa di
morte in questi pazienti. (Rispetto alla popolazione generale, in cui dagli anni ’50 si è
assistito a un decremento degli eventi cardiovascolari, nei dializzati invece, gli
accidenti cardiovascolari sono rimasti sempre a circa il 10% all’anno - Ciò vuol dire
che su 10 pz, ogni anno, 1 muore per accidenti cardiovascolari.)
16Segni e sintomi uremici che possono far precipitare sono quelli dell’apparato
cardiovascolare: pericardite, ipertensione, aterosclerosi; dell’apparato respiratorio: edema
polmonare; e l’apparato gastrointestinale; infezioni dell’apparato urinario
17Il termine indica un intervento effettuato quando il paziente non ha ancora iniziato la
dialisi. Normalmente si esegue avvalendosi di un donatore vivente. In alcune Regioni d'Italia
è possibile eseguire il trapianto pre-emptive da donatore cadavere.
153
Controindicazioni alla Terapia Sostitutiva
Per quanto riguarda l’emodialisi, non ci sono controindicazioni assolute, ma solo

relative, e sono per esempio:
- Alzheimer, demenza: ci sono pz 80enni, 90enni, che beneficerebbero tra

virgolette dell’emodialisi, ma tutto dipende dal contesto e dal pz stesso. Quindi
se per esempio un pz che ha l’alzheimer, quindi molto decaduto dal punto di vista
psicofisico, si valuta con molta attenzione, si valuta con i familiari e si decide.
Non è un problema solo dal punto di vista medico, ma anche dal punto di vista
etico, in quanto potrebbe essere inquadrato nell’accanimento terapeutico, Se
parliamo di dialisi peritoneale, raramente viene fatta ad un pz che non è in grado
di gestirsi, non è autonomo. In emodialisi, un pz deve avere gli aghi infissi 3 volte
alla settimana, come catetere, fistola aterovenosa, quindi se il pz è molto
problematico, instabile, irrequieto, potrebbe dare problemi.
- Sindrome epatorenale, che è una complicanza della cirrosi epatica avanzata. Si

manifesta come un decremento della funzionalità renale conseguenza
dell’ipertensione portale. Si può avere anche anche per terapia con diuretici,
quindi la diagnosi deve essere fatta dopo la sospensione dei diuretici, e si vede
che l’insufficienza renale non regredisce, in caso di sindrome epato renale, che è
aggravata da altissima mortalità. Si deve far firmare un consenso informato,
perchè potrebbe essere solo palliativa.
- Cirrosi avanzata con encefalopatia (Richiamo patologia: dovuta all’accumulo di

ione ammonio per incapacità del fegato di attuare il ciclo dell’urea)
- Tumori maligni in fase avanzata

- Mieloma multiplo
Terapie Concomitanti
E’ bene ricordare che con la dialisi noi risolviamo solo problematiche relative al
deficit di funzione glomerulare, che riguarda il filtrato. Abbiamo tutta una serie di
problematiche che devono essere affrontate dal punto di vista medico, che sono:
‐ Anemia: Quando vi è un’IRC, compare anemia per deficit di EPO, da qui la

necessità di reintegrarla con EPO ricombinante umana. Oggi facciamo un tipo di
dialisi detta HDF (emodiafiltrazione) e vediamo una diminuzione della necessità di
usare eritropoietina. La genesi dell’anemia è dovuta però non solo al deficit di EPO
però c’è anche una componente importante dovuta alla tossicità uremica, per cui le
emazie vivono molto di meno. Per cui abbiamo visto che migliorando la dialisi con
hdf abbiamo meno necessità di usare eritropoietina.
154
La terapia con eritropoietina non è una terapia sostitutiva, cioè non andiamo a dare
eritropoietina per sostituire quelli che sono i valori normali. Nell’uremico i valori di
eritropoietina, andandoli a dosare, sono sempre più elevati di un soggetto normale,
però sono più bassi rispetto a un soggetto anemico non ureimico. Vale a dire che
comunque c’è una produzione, ma non riesce a superare il difetto. Per cui
dobbiamo dare eritropoietina a dosi farmacologiche e poi dobbiamo affrontare
l’aspetto dell’assetto marziale. Se diamo eritropoietina, ma il ferro non c’è, non
avremo nessun effetto. Quindi bisogna dosare la sideremia, transferrina, ferritina,
fare il calcolo del total iron binding capacity. Chiaramente se il pz è infiammato, il Fe
serve alla superossido dismutasi, e quindi se gli diamo ferro nel caso di
infiammazione, possiamo accelerare l’infiammazione stessa.
- Iperparatiroidismo: si danno i chelanti del fosforo e la vitamina D

- Iperpotassemia: si induce l’escrezione di potassio con i diuretici
Definizione e Principi di Dialisi
Consiste nel processo di separazione dei componenti di una soluzione mediante

una membrana semipermeabile quindi è molto semplice, è un processo conosciuto
fin dall’800, i chimici per separare se sostanze hanno usato membrane
semipermeabili.
Nell’Emodialisi Il sangue, essendo in circolazione extracorporea, viene depurato

rispetto la componente non corpuscolata per mezzo di un filtro contenente una
membrana semipermeabile. Il punto centrale del trattamento è il filtro dializzatore
(un elemento a doppio comparto nel quale viene impiegata una membrana
semipermeabile di porosità adatta). Nel primo comparto vi è il sangue da depurare;
nel secondo comparto viene fatta fluire una soluzione acquosa arricchita dei soluti
che è necessario cedere al sangue e povera (o priva) di quelli da sottrarre dal
sangue. Questa soluzione viene chiamata soluzione dializzante. Essa risulta quindi
costituita da:
- Acqua
- Il liquido di dialisi, contenente un sistema tampone per tamponare l’acidosi

metabolica: fino a 15 anni fa si usava l’acetato, ma poi si è visto che dava
ipotensione. Per questo, è stata sostituito con bicarbonato. Quindi adesso
utilizziamo la così detta dialisi standard a bicarbonato. Il bicarbonato va tenuto
separato fino alla fine, perché precipiterebbe con il calcio, infatti, se entrate in una
sala dialisi vedete che sotto la macchina c’è sempre una sacca con il concentrato
acido e la sacca del bicarbonato separata, e poi la macchina alla fine li unisce.
155
- Altri soluti che sono : sodio, glucosio, potassio, cloro, calcio, magnesio per
richiamare il plasma tramite osmosi.
Principi dell’Emodialisi
1) Diffusione: C’è una membrana semipermeabile e da una parte c’è il sangue

ricco di urea e anche di altre sostanze, dall’altra, dalla parte del dialisato non c’è
l’urea. E quindi l’urea passa, attraverso il gradiente di concentrazione dal sangue
al bagno di dialisi. Quindi passano le tossine uremiche (urea, potassio ecc...),
ma questo processo avviene anche in senso inverso, perché il tampone
bicarbonato passa dal bagno di dialisi al sangue, correggendo l’acidosi tipica di
questi soggetti. Quindi è sempre un processo bidirezionale. Controcorrente: Il
filtro di dialisi, fa entrare il sangue “da sopra” (mettiamo che ha un verso) e esce
“da sotto”; Il bagno di dialisi entra da sotto ed esce da sopra. Perchè questo?
Perchè, se fossero in parallelo, man mano che l’urea passerebbe, il gradiente si
azzererebbe. Mentre se li mettiamo in controcorrente, cioè se facciamo entrare il
sangue da sopra e uscire da sotto, e il liquido di dialisi da sotto e uscire da
sopra, vanno in controcorrente e il gradiente di concentrazione c’è sempre,
lungo tutto il capillare del filtro. Quindi il meccanismo che viene sfruttato è lo
stesso che avviene nel rene, il meccanismo a controcorrente.
2) Ultrafiltrazione: Dalla parte del dialisato c’è una pressione negativa che viene
creato mediante una pompa, quindi c’è un gradiente di pressione, che è
negativa dalla parte del dialisato e positiva da parte del sangue. Questo che
cosa comporta? Il passaggio di acqua dal sangue al dialisato, che si trascina
anche dei soluti (solvent drug). Questa viene detta ultrafiltrazione a
convenzione.
Nella dialisi standard a bicarbonato abbiamo tutti e 2 i principi che funzionano

attivamente:
- Gradiente di concentrazione: mediante il quale riusciamo ad eliminare i soluti

tossici (a questo si aggiunge il lavoro in minima parte del solvent drug)
- Ultrafiltrazione a convenzione, mediante la quale riusciamo a eliminare acqua e

soluti.
Nei nuovi tipi di dialisi a Emofiltrazione sfruttiamo molto di più l’ultrafiltrazione.

Tenendo presente che di solito un paziente tra una dialisi e l’altra aumenta di peso
di 2‐3 kg perché difficilmente urina e quindi tutto quello che mangia e che beve non
può essere eliminato, si utilizzano delle membrane molto piu porose che
permettono di eliminare fino anche a 20 kg. Che cosa si fa? Questi 20 litri che gli
togliamo o anche di più, dipende dalla prescrizione dialitica che gli facciamo), glieli
156
ridiamo, e questo avviene o prima del filtro o subito dopo il filtro ( si dice
prediluizione o postdiluizione):
- In prediluizione è come se sciacquassimo il sangue, con questo liquido che viene

infuso prima del filtro, e riusciamo a fare un’emodialisi migliore rispetto alla
bicarbonato standard, in termini di clearance dei vari soluti e non avremmo
nessun problema di coagulazione all’interno del filtro.
- In postdiluizione il sangue è più concentrato rispetto alla prediluizione, però

potremmo avere dei problemi di coagulazione all’interno del filtro.
Membrane Dialitiche
Possono essere:
- Filtri a piastra o capillari: in effetti oggi si utilizzano più capillari di 1 mm. Il sangue
passa all’interno del capillare, e all’esterno c’è il bagno di dialisi. i
‐ Biocompatibili e Bioincompatibili: Il problema è proprio la bioincompatibilità, cioè

possono attivare il complemento e instaurare delle reazioni allergiche che si
manifestano con ipotensione o proprio con delle manifestazioni allergiche. Le
membrane biocompatibili sono delle membrane sintetiche (quindi polisulfone,
polimetilmetacrilato, poliacrilonitrile), che hanno una maggiore porosità e non
attivano il complemento.
Accessi Vascolari
In urgenza: Si posiziona un catetere venoso a due vie, in generale in femorale, in

succlavia o in giugulare. Quello in femorale è il più facile da mettere, però se il pz è
un candidato al trapianto, si evita di mettere in femorale, e perchè comunque in
femorale ci sono una serie di problemi (la complicanza più comune è l’infezione). In
giugulare sarebbe la cosa migliore...solo dal punto di vista estetico può creare
qualche problema.
157
In paziente cronico: Si allestisce la fistola artero‐venosa di Cimmino‐Brescia che è
un’anastomosi tra un’arteria e una vena, in genere dell’avambraccio non dominante,
quindi arteria radiale e vena brachiale e si fa
un’anastomosi che può essere latero‐ laterale,
latero‐terminale. o lo fa il nefrologo esperto in
questo o il chirurgo vascolare. Perchè si fa questo?
Il sangue dall’arteria passerà direttamente nella
vena, è un sangue cosìdetto arterializzato e infatti
se entrate in una sala dialisi potete vedere subito
qual è il pz che dializza con il catetere e quale con
la FAV perché il sangue che entra nel circuito
extracorporeo, se dializza con il catetere è molto più
scuro perché non è arterializzato.
La FAV non può essere utilizzata subito, devono

trascorrere in genere 4 sett ( anche se in pz
particolari si può pungere anche prima), perché la
parte venosa si deve dilatare, acquisire un certo
diametro, e piano piano avrà una certa portata, che
è necessaria per la dialisi, e poi sviluppare un tratto
sufficientemente lungo, perché si devono infliggere i
due aghi, l’ago dell’arteria (che preleva il sangue) e
l’ago della vena(che restituisce il sangue dopo il filtro).
Essi non possono stare molto vicini e magari uno messo verso l’alto e uno verso il
basso, altrimenti si ricadrebbe nel fenomeno del ricircolo: si dializzerebbe sempre
lo stesso sangue, ovvero prende il sangue che è appena stato ripulito e reimmesso
in circolo.
Caso del Pz con esaurimento vascolare: In dialisi ci possono stare anche gli ultra
90enni, che sono anche 30 anni in dialisi perché non sono eleggibili per il trapianto).
Poichè la fistola può chiudersi per trombosi o può infettarsi è considerata il tallone
d’achille della dialisi. (Poggiando il catatere sualla FAV si sente il caratteristico
fremito e quello è il segno che la fistola funziona. Appena si sente una riduzione del
fremito, c’è rischio di trombosi e l’ago va eparinizzato). Se quindi il paziente ha
esaurito il patrimonio vascolare può mettere un catetere a permanenza di Tesio,
oppure ci sono anche delle vere e proprie protesi in materiale sintetico.
La seduta Dialitica
L’emodialisi dura 4 ore per seduta dialitica, per 3 sedute settimanali in generale.
Esistono delle complicanze relative alla singola seduta dialitica, e complicanze a
lungo termine.
158
COMPLICANZE RELATIVE ALLA SINGOLA SEDUTA DIALITICA:
‐ Ipotensione, fino ad arrivare a shock (pressione sistolica <60), dovuta

essenzialmente alla riduzione di volume, perché nella seduta dialitica noi togliamo i
kg che ha portato rispetto al peso secco (che dobbiamo sempre valutare dal punto
di vista clinico. Dobbiamo sempre valutare per esempio il segno della fovea, o
l’impedenziometria). In caso di ipotensione basta ridargli 100‐200 cc di liquido e si
riprende e può continuare la dialisi. In generale c’è tachicardia, e qualche volta c’è
bradicardia, configurando ipotensioni più pericolose. L’ipotensione è dovuta a
riduzione del volume ematico, ridotta capacità di vasocostrizione (a causa del cibo,
perché può essere che alcuni pz mangiano durante la dialisi), temperatura del
dialisato magari piu alta, neuropatia autonomica del diabetico, disfunzione cadiaca
e secrezione incontrollata di ossido nitrico (NO) che è vasodilatatore e quindi pare
che l’ipotensione sia dovuta al rilascio di ossido nitrico.
- Nausea e vomito
- Cefalea
- Dolore toracico, dolore lombare
- Prurito
COMPLICANZE A LUNGO TERMINE:
- Amiloidosi: perché non vengono eliminate le proteine che hanno un più alto peso
molecolare. Di solito le membrane usate in dialisi hanno un cut off di circa 10000,
quindi tutte le proteine al di sopra non passano, e quindi si accumulano queste
sostanze che possono determinare anche la sindrome del tunnel carpale e
l’amiloidosi.
- Accumulo di alluminio, che può anche essere causato dal malox (algitrato di
alluminio) che noi usiamo come chelante del fosforo, che deve essere però
utilizzato con molta parsimonia perché sappiamo che può dare tossicità da
alluminio. E poi c’è anche l’alluminio contenuta nell’acqua di dialisi. anche se
sono delle patologie più rare oggi, perché sappiamo del malox, sappiamo
dell’acqua di dialisi ecc....la tossicità da alluminio da encefalopatia e anemia.
- Cisti Renale.
Dialisi Peritoneale
La dialisi peritoneale è un altro tipo di dialisi, si utilizza il peritoneo come membrana

di dialisi, vista la ricca vascolarizzazione peritoneale. Si utilizza come accesso un
catetere peritoneale che si chiama catetere di Tenckhoff, che viene utilizzato per
159
immettere liquido e farlo uscire. Il liquido per
la dialisi peritoneale è un liquido
osmoticamente attivo, non c’è più
convezione e ultrafiltrazione, non c’è più
gradiente di diffusione: funziona con il
principio osmotico - se tu hai un liquido di
dialisi che contiene di solito glucosio, anche
amminoacidi, ma più spesso glucosio,
questo viene immesso nel peritoneo e
richiama acqua e soluti, quindi si arricchisce
e poi viene drenato sempre attraverso il
catetere di Tenckhoff.
Selezione del Paziente
Il paziente deve essere in grado di capire le regole della sepsi e in grado di essere
assistito perchè altrimenti è inutile proporgli la dialisi peritoneale perchè potrà
sviluppare una peritonite che è la complicanza più frequente, che ha una certa
mortalità. Si propone magari al paziente che vuole rimanere molto autonomo,
magari che lavora e che fa un lavoro che lo costringe a guidare, a stare in giro per
molto tempo. L’altra complicanza è il diabete, per la presenza all’interno del liquido
di glucosio.
Vantaggi
- Questo tipo di dialisi è meno oneroso per il SSN. (Oggi si risparmia un 25 %) in
- Quest’ultima riesce ad eliminare dei soluti a più alto peso molecolare, le

cosiddette medio‐molecole, che hanno un peso molecolare tra 500 e 12.000.
Questo perchè la membrana peritoneale ha un cut‐off più alto, quindi non avremo
delle complicanze tipiche come l’amiloidosi , neuropatia ecc. Questa è la
cosiddetta teoria delle medio‐molecole.
- Inidpendenza dal centro dialitico, perchè si può fare a casa.
Oggi si pensa dialisi peritoneale prima e poi emodialisi, a meno che non ci stanno
delle patologie, perchè comunque il peritoneo si esaurisce e quindi dopo un pò
andrà in fibrosi, comunque può durare diversi anni, quindi il paziente può sfruttare
5‐8anni di dialisi peritoneale e poi entrare in emodialisi invece che avere l’alternativa
emodialisi/dialisi peritoneale
160
Adeguatezza Dialitica
Quanto è efficiente la dialisi? Usiamo un calcolo che si chiama Kt/V. Bisogna tenere
presente che la dialisi è comunque individualizzata, non è che basta mettere il peso
che ha portato il paziente e mettere quel range di dialisi uguale per tutti. Bisogna
sempre individualizzare e ci si appoggia appunto a questo Kt/V. il Kt/V è un
parametro usato per valutare l'adeguatezza del trattamento dialitico, ovvero la
capacità della dialisi di rimuovere dal sangue i soluti che si accumulano nelle
persone affette da insufficienza renale grave, detti anche tossine uremiche. Per
convenzione si è scelto di considerare l'urea, una molecola derivata dal
metabolismo degli aminoacidi, come rappresentativa dell'accumulo e della
rimozione di queste sostanze. Nel contesto dell'emodialisi il Kt/V è un numero
pseudo-adimensionale che dipende dalla concentrazione dell'urea nel sangue prima
e dopo la dialisi. In particolare:
- K: clearance dell'urea ottenuta dal dializzatore, o filtro per dialisi (valore diverso
per ogni filtro)
- t: durata della seduta dialitica
- V: volume di distribuzione dell'urea, approssimativamente uguale al volume di

acqua corporea del paziente.
Kt ( ml/min x min = ml) rappresenta il volume di fluido (sangue) depurato dall'urea o

da qualunque altro soluto durante una singola seduta dialitica. Anche V è un
volume, espresso in mL o L. Quindi il rapporto K × t / V è definito "numero
adimensionale" e si può definire come un multiplo del volume di plasma depurato
dall'urea diviso per il volume di distribuzione dell'urea. Quando Kt/V = 1,0, un
volume di sangue uguale al volume di distribuzione dell'urea è stato completamente
depurato da questa molecola. Questo ovviamente non è possibile perchè in quelle 4
ore non solo hai produzione ma poi allontani pure l’urea.
A dispetto del nome, esso non rappresenta il prodotto di K e t diviso per V, che
sarebbe un vero numero adimensionale. Il calcolo del Kt/V fu sviluppato da Frank
Gotch e John Sargent come misura della dose dialitica per analizzare i risultati di
uno studio clinico su larga scala, il National Cooperative Dialysis Study. Secondo le
linee guida del gruppo di studio statunitense KDOQI, afferente alla National Kidney
Foundation, il valore desiderabile (target) del Kt/V è 1,3, così da assicurare un valore
minimo di 1,2. In dialisi peritoneale il target è ≥ 1,7/settimana.
161

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MALATTIE DEL

Introduzione alla Nefrologia

Il rene è un organo che ha molteplici funzioni, quali:

- Rimozione di tutte le sostanze spazzatura endogene (wastes), ovvero di tutto

- Regolazione del fluido extracellulare, ciò di tutto l’interstizio al di fuori del

- Regolazione dell’equilibrio acido base: Infatti in condizioni patologiche, il rene,

- Regolazione della pressione arteriosa: Poichè il rene interviene nella

- Rimozione delle sostanze esogene: Principalmente farmaci: questi sono utili

- Stimolazione dell’eritropoiesi: regola la produzione dei globuli rossi, mediante la

- Attivazione della vitamina D: Essa ha un eﬀetto a livello intestinale,

Anatomia e Fisiologia del Rene

Il rene è costituito da un numero variabile tra i 400.000 e i 1.200.000 nefroni. Ogni

- S2: numero di mitocondri e orletto ridotti, con un dispendio energetico minore

- S3: In continuità con la porzione discendente dell’ansia di Henle, costituito da

- Tubulo Distale e Collettore

L’innervazione è assicurata dal sistema simpatico: il ruolo dell’innervazione nella

Prima ipotesi: Il paziente trapiantato è un soggetto in IR ed ha livelli di azoto

Anatomia del Glomerulo

Il glomerulo esplica la sua funzione mediante il

L’endotelio poi poggia su una membrana basale estremamente negativa, e poichè

L’apparato juxtaglomerulare si trova a livello del polo vascolare del nefrone e

Il compito del glomerulo è quello di filtrare il plasma in ultrafiltrato, la cui

- Endotelio fenestrato che garantisce una certa permeabilità sino a molecole

- Membrana basale sottoendoteliale: carica negativa

- Podociti che formano i diaframmi di filtrazione.

Da cosa è sostenuta la filtrazione? Dalla pressione netta di filtrazione (o pressione

- Pressioni nel glomerulo: Pressione idrostatica: 55, Pressione oncotica: 30

- Pressioni nella capsula: Pressione idrostatica: 15 (può aumentare in corso di

- Regolazione miogenica: sostenuto dall’e arteriole che sono circondate da una

- Feedback tubuloglobulare: quando il carico di NaCl aumenta nel tubulo distale,

- Sistema nervoso simpatico:

La regolazione è data anche da

Filtrazione e Indici di funzionalità glomerulare

La valutazione della funzione glomerulare avviene attraverso la valutazione della

Valutazione Attraverso la Clereance della Creatiinina

Un altro parametro che possiamo usare

- Chiedere al paziente se vi è una storia familiare di malattie renali: Sindrome di

- Poliaborti/Ipertensione in corso di gravidanza: Se la donna ha avuto poliaborti

- Anomalie del volume urinario: Anuria, Poliuria, Oliguria

- Disturbi minzionali: in particolare, la stranguria è da associare a infezioni urinarie,

- Urine Torbide e maleodoranti: produzione di nitriti in caso di infezioni; l’odore è

- Urine schiumose: presenza di proteinuria massima

- Urine pigmentate: “lavatura di carne” o “color the” o “color coca-cola”.

- Dispnea e polipnea: possono essere segno di scompenso cardiaco ma anche di

- Ipertensione: è un segno di accompagnamento alle malattie renali perché il rene

- Altri segni/sintomi di possibile malattia sistemica che può accompagnarsi con

In nefrologia l’esame obiettivo ha uno stampo di tipo prettamente internistico. Prima

1) Secchezza della cute e delle mucose visibili

2) Pliche cutanee (la sollevabilità e l’elasticità)

- da perdita (urinaria) e quindi saremo di fronte ad una sindrome nefrosica

- da mancata sintesi, che è quella che si ha in corso di cirrosi epatica

4) Ricerca di segni obiettivi di edema polmonare con l’auscultazione. Che cosa

5) Ricerca di segni obiettivi di pericardite e versamento pericardico: percussione

6) Ricerca di segni obiettivi del versamento ascitico: percussione e visione

7) Ricerca di dispnea e polipnea: quando un paziente è dispnoico e polipnoico, a

9) Ricerca di soﬃ periombelicali nei pazienti ipertesi.

(1) punto ureterale ombelicale,

(2) punto ureterale superiore,

(3) punto ureterale medio.

Per gli esami strumentali e di laboratorio si veda il rugarli. Qui è approfonditala

Dal punto di vista quantitativo la proteinuria può essere:

o Fisiologica: 0,09-0,15 g/24h

o Lieve: 0,15-1 g/24h