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Capitolo 13 Sedativi Ipnotici e Sistema Gabaergico (Lucidi)

Sedativi: Ipnotici: blanda azione depressiva, ansiolitica e psicorilassante senza ridurre lattenzione e le capacit lavorative forte azione depressiva con conciliazione del sonno fasi alternantesi ogni !" di sonno:

Fisiologia del sonno : 4-

#$%&, sonno ortodosso, profondo, ripristino delle forze fisic'e ( ) *"+ $%&, $apid %,e &ove-ent, sonno agitato ricco di sogni ripristino delle capacit intellettive . - ."+

Far-aci: au-entano la fase #$%& a scapito della $%& soppressione escluso cloralio idrato dipendenza psic'ica 'angover (intonti-ento -attutino) tolleranza, di-inuzione di sensibilit, au-ento della dose effetto di ri-balzo: dopo sospensione di so--/ cronic'e: $%& , negli epilettici produce gravi convulsioni depressione respiratoria cardiocircolatoria Serotonina ( 01) : induce e -antiene il sonno #$%& 2 inibisce il sonno $%& probabil-ente per: i suoi -etaboliti inducono il sonno $%&
140

#oradrenalina: in conc/ -ini-a di soglia 3 sonno $%& coadiuvata da: -etaboliti suoi e di 4opa-ina e 01 prodotti dalla &56 (anti-&56: riducono il sonno $%&) acetilcolina innesca sonno $%& $%&: inibito da L-4675 c'e au-enta eccessiva-ente la #5 2 anti-&56 c'e au-entano #5 2 analettici

Struttura degli Ipnotici


Un gruppo idrofilo: HO e H2N isosteri

HO

tomo di carbonio in 2 !uaternario

H2N

HN

O Vari: 1,4-benzodiazepine Imidazopiridine Ciclopirrolidoni .....

NH2 O N H O

HN O HN O

Barbiturici Depressori aspecifici dell asse cerebrospinale con: riduzione attivit neuronica riduzione del tono muscolatura striata, liscia e miocardica Effetti dipendente da composto, dose, via somm.: sedazione ipnosi anestesia Meccanismo dazione: aumentano la soglia di eccitabilit e prolungano il periodo refrattario dei neuroni postsinaptici di tipo eccitatorio: colinergici e glutamminergici bersaglio principale: neuroni del sistema reticolare attivante

141

effetto paradosso: a dosi molto piccole danno ipereccitazione per blocco di sinapsi inibitorie Effetti ioc!imici: a dosaggi sedativi agiscono direttamente sui canali "l # dei $.%& && aumentandone il tempo di apertura: azione gabaergica perci', a da zdiazepine, in modo indipendente da %& & e su tutti i $ecettori a dosaggi superiori potenziano linibizione pre# e post#sinaptica del %& & a dosaggi alti attivano i $.%& & disaccoppiano la fosforilazione ossidativa e il trasporto di e # inibiscono lanidrasi carbonica centrale Effetti sul sonno e tolleranza: &ttenzione ((( non dipendenza asso indice terapeutico coma, paralisi respiratoria )nizialmente eliminano sonno $EM *oi ritorna ma non fisiologico )nducono il "+*4,0 aumentano il loro stesso metabolismo Strutture ", .enobarbitale *robarbitale &mobarbitale &probarbitale 1ecobarbitale Mefobarbitale *entotale sodico 3anestetico4 "21
C2H5

",
C2H5

-1

Durat a 4#1/ ! 4#1/ /#0 /#0 1#4

(CH3) 2CH
(CH3)2CHCH2CH2

C2H5 C2H5

CH2 CHCH2 CH2 CHCH2

(CH3) 2CH
CH3 CH2CH2CH CH3

C2H5

CH3

1#4

CH3 CH2CH2CH CH3

0.,

14/

in!e"i
COOEt R CHO + CH2 COOEt COOEt
base debole - H2O

R CH

C COOEt H2 +Catal

R CH 2 C R'

COOEt COOEt

+R'-X
(EtO )

R CH 2 C H

COOEt COOEt

Sintesi con cianacetato di etile: la sostituzione con R e R' procede come con il malonato; la condensazione con urea segue il seguent e sc!ema"
H2#

R C R'

C # COOEt

CO H2#

H# R R' O
H2#

#H O #H

H2O (H+)

O R R' O #H O #H

(EtO )

- #H$

R C R'

COO#!

CO H2#

O R R' O #H O #H

COOEt

(EtO )

Malonato dietilico

6rea

Malonil#uree

$elazioni struttura attivit nei barbiturici:


O $ $1
# $ "

H N3 N
1 2

$2

R% R&" 'omma di atomi di C " (-&) (*-+ ottimale per un ottimale bilancio lipo,ilo-idro,ilo)

Entrambi diversi dall7, vedi avanti 8&cidit dei barbiturici9 1olo uno dei due sostituenti pu' essere ciclico o aromatico 6no solo dei sostituente pu' essere ramificato

14:

1e lineari, aumentando la lung!ezza induzione $ 2 arile 8 8 $amificazioni in alfa velocit ind. )nsaturazioni alfa 8

durata velocit
8 8 durata attivit e 8 8 8 8

&logeni 8 8 8 8 8 %ruppi polari 3";, ;7, -7/, 1;/4 &ttivit 1tereoisomeria dei radicali scarsa o nessuna influenza $/ : Metile, riduce lacidit durata velocit induzione "/ : 1ostituz. di ; con 1 3tiobarbit.4 8 8 8 8 "/#"< Disostituz. 8 8 8 inattivit -1#-: Dialc!ilazione inattivit -1 : 1ostituzione con 1 inattivit Acidit dei Barbiturici
O R H O # O # H R H O O # O # H R H O O # O # H

.automeria O R H O # O # H R H O O # O # H R H O O # O # H

.automeria

O # R # O

H O H R

O #

H O # R

O #

H O #

-. . =e frecce ricurve si riferiscono solo ai riassestamenti tautomerici

Barbiturici 5-monosostituiti: 9 strutture [3+3+3]: Ka: 10-2 - 10-4 3acidit forte4 nessuna attivit: a p7 fisiologico sono cos> dissociati c!e non riescono ad attraversare la barriera emato#encefalica 144

Barbiturici 5,5-disostituiti: media4

strutture [3+3]:

Ka: 10-! - 10-9

3acidit

sedativi ipnotici a lunga e media durata 3induzione :0 # <04 Barbiturici 5,5,"-trisostituiti: 3 strutture [3]: debole4 attraversano pi? velocemente la EE: rapida induzione e riduzione della durata. )n conclusione: la possibilit di salificare uno dei gruppi -#7 3idrogeno enolizzabile4 @ indispensabile perc!A il barbiturico a p7 fisiologico si trovi in piccola parte ionizzato e Buindi solubile e cos> veicolabile dal sangue 3veicolo acBuoso4, tuttavia una eccessiva forza acida renderebbe il composto prevalentemente ionico 3dissociato4 e Buindi non pi? in grado di attraversare le membrane biologic!e. Ka: 10-11 - 10-13 3acidit

Sedativo-Ipnotici Vari &coli e aldeidi: Etanolo, tricloroetanolo, cloralio &mmidi 6reidi


O $2 N H $ $1 O

%e!iprilone: deo""o-deaza-barbi!&rico compo"!o ne&!ro

'l&!e!imide: idem acido deboli""imo C2H5 O N H O (alidomide: !era!o)eno


O N H

N O

14,

14<

1,4-Benzodiazepine 1coperte nel 1C<0 da 1ternbacD 3=a $oc!e4 &nsiolitic!e # EranBuillanti # 1edative # )pnoinducenti 3)pnotic!e4# Miorilassanti # &nticonvulsivanti # *reanestetic!e Fantaggi e differenze con barbiturici: *rive di tossicit acuta 3 barbiturici4 *ericolose solo se co#somministrate con altri deprimenti 1-" 3etanolo4 -on inducono amnesia nA anestesia 3 barbiturici: automatismo 4 Eolleranza molto meno pronunciato o assente 7angover 8 8 8 8 3Buando enivita lunga4 1vantaggi: 1carsa selettivit sui vari sottotipi dei recettori %& & & &buso *ossibilit di dipendenza fisica con i termini pi? attivi: evidenziata con la somministrazione di antagonista: flumazil crisi di astinenza: paura, apparente N aggressivit, tremori, convulsioni G
N
$ 1 N $ 2 3 + 5 N4 $ 2-

COOC 2H5

* O

N CH3

, $

Meccanismo d azione:

.ig.C#< .ig./1#: *aoletti

14H

1,4-Benzodiazepine usate contro linsonnia -essuna zd @ migliore delle altre come ipnoinducente "omunemente ustate ca. 10 )n Eabella Buelle pi? indicate per l insonnia:
N N N CH3

Estazolam 1#/ mg
Cl

O OH

Cl

Eemazepam 0#:0 mg

#!2HCH2CH2 N

O OH

.lorazepam
H3C N N N

Cl

N *l

1,#:0 mg
Cl

Eriazolam 0,1/,#0,/,0 mg

N Cl

*3CCH2 N

Iuazepam .lunitrazepam
N *l

Cl

0#1, mg $oipnol

1intesi: vedi *sicofarmaci &nsiolitici

140

Sedativo ipnotici vari )M)D&J;*)$)D)-E:


CH3 N H3C N O N CH3 CH3 Cl N N O N CH2CH2CH3 CH2CH2CH3 Cl

.olpiden

/lpidem

Jolpidem: .acilita insorgenza del sonno e prolunga la durata -on altera sensibilmente le fasi del sonno 7a limitata attivit ansiolitica, non miorilassante, non anticonvulsivante $isposta rapida ed emivita breve &zione recettoriale pi? specifica: subunit %& & & 314 ad elevata affinit per bzd &lpidem: ansiolitico ma non sedativo J;*)"=;-E: )dem Jolpidem G. riduce il numero dei risvegli

-ota -E6$;=EEE)") e &-E)1E&M)-)"): !anno spesso forte effetto sedativo e ipnoinducente 3Effetto coll.4 senza perdita di coscienza