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LA TUBERCOLOSI È UNA MALATTIA INFETTIVA E CONTAGIOSA

DA MYCOBACTERIUM TUBERCOLOSIS (BACILLO DI KOCH) E SI


DISTINGUE IN:

 TUBERCOLOSI POLMONARE (PRIMARIA E POST-PRIMARIA)


 TUBERCOLOSI GENERALIZZATA (SEPSI TUBERCOLARE)
 TUBERCOLOSI EXTRA-POLMONARE (PLEURITE, MENINGITE,

PERICARDITE, RENALE)

IL PRINCIPALE SERBATOIO DI BACILLI TUBERCOLARI È L’UOMO LA


TRASMISSIONE AVVIENE ATTRAVERSO L’INALAZIONE DI GOCCIOLINE
ESPULSE CON LA TOSSE, STARNUTI E PAROLA
Nel 2013 ne erano affette 9 milioni di persone, delle quali 1,1 milioni erano co-infettate con
HIV. Nonostante dal 1990 il tasso di mortalità per tubercolosi sia diminuito del 45%, nel 2013
sono morte di tubercolosi 1,5 milioni di persone. L'accesso alle cure per la tubercolosi è
cresciuto notevolmente: tra il 2000 e il 2013, 37 milioni di vite sono state salvate grazie a
diagnosi e trattamenti efficaci. Si stima che circa 480 000 persone abbiano sviluppato forme di
tubercolosi multi- resistente (MDR-TB): nonostante siano stati compiuti progressi nella
diagnosi e nel trattamento, queste forme di resistenza stanno diventando una vera e propria
minaccia.
Acido micolico
TRATTAMENTO DELLA TUBERCOLOSI

E’ necessario impiegare terapie combinate con almeno


due farmaci ai quali il bacillo sia sensibile

ridurre la selezione di ceppi mutanti


generare un effetto sinergico

La terapia combinata deve continuare per un lungo periodo

incidenza di effetti indesiderati


interferenza con altri farmaci
Farmaci di prima linea Farmaci di seconda linea

Isoniazide Amikacina
Etambutolo Acido p-Aminosalicilico
Pirazinamide Etionamide
Rifampicina Cicloserina
Streptomicina Capreomicina
Ciprofloxacina
Claritromicina
L’impiego della monoterapia porta invariabilmente alla
selezione di ceppi resistenti al farmaco impiegato.

Per prevenire l’emergenza di ceppi farmacoresistenti è


necessaria la somministrazione contemporanea di almeno
due agenti nei confronti dei quali il batterio si dimostri
sensibile: in pratica, nel panorama epidemiologico attuale in
cui le resistenze primarie sono già diffuse, il regime
terapeutico standard contiene 4 farmaci antitubercolari.
Il trattamento si divide in una fase iniziale, o battericida, e in
una fase di mantenimento, o sterilizzante.

Durante la fase iniziale viene eliminata la maggior parte dei


bacilli tubercolari, i sintomi si risolvono e il paziente cessa di
essere contagioso.

La fase di mantenimento è necessaria al fine di eliminare i


micobatteri persistenti e prevenire le recidive.
La durata del trattamento deve essere sufficientemente lunga da
eradicare la popolazione di micobatteri a lento metabolismo,
responsabili di recidive se il trattamento è di durata inadeguata.

Negli anni sessanta la durata dei regimi antitubercolari era di 12-


24 mesi (isoniazide, streptomicina e acido p-aminosalicilico-PAS).
Nei primi anni Settanta l’introduzione della rifampicina diede inizio
all’era della chemioterapia efficace breve, con una durata del
trattamento inferiore ai 12 mesi.

La scoperta che la pirazinamide aumentava la potenza dello


schema con rifampicina e isoniazide ha infine portato all’utilizzo,
come regime standard, di uno schema di terapia con
l’associazione di almeno questi tre farmaci per 6 mesi.
Il regime antitubercolare standard

Tutti i nuovi casi di tubercolosi dovrebbero essere trattati


con un singolo regime antitubercolare standard che
consiste di una fase iniziale di 2 mesi con l’associazione di
isoniazide, rifampicina, pirazinamide ed etambutolo, seguita
da una fase di consolidamento di 4 mesi con isoniazide e
rifampicina.
In pazienti con meningite tubercolare, malattia spinale con
complicanze neurologiche e tubercolosi disseminata questa
seconda fase prevede 6 mesi isoniazide e rifampicina.
Dosaggio standard farmaci antitubercolari di
prima linea nell’adulto – dose giornaliera

Isoniazide 5 mg/kg max 300 mg


Rifampicina 10 mg/kg max 600 mg
Rifabutina 5mg/kg max 300 mg
Pirazinamide 20 mg/kg max 2000 mg
Etambutolo 15 mg/kg max 1600 mg
Streptomicina 15 mg/kg max 1000 mg*

*10 mg/kg (max 750 mg) se >59 anni di età

ATS 2003
Variazioni della dose dei farmaci antitubercolari
di prima linea

Età pediatrica
Insufficienza renale / dialisi
Dose dei farmaci antitubercolari in età pediatrica

WHO, 2010. Rapid advice on treatment of TB in children


IDRAZIDE DELL’ACIDO ISONICOTINICO
Iproniazide (non impiegato perché forte inibitore delle MAO)

SCOPERTA NEL 1945 E’ DA DECENNI CON LA RIFAMPICINA


IL FARMACO DI SCELTA NELLA CHEMIOTERAPIA DELLA
TUBERCOLOSI

Attiva solo vs M. TUBERCOLOSIS e M. KANSASII


ATTIVITÀ ANTIBATTERICA: BATTERIOSTATICA PER BACILLI QUIESCENTI
BATTERICIDA PER BACILLI IN STATO DI
PROLIFERAZIONE

MECCANISMO D’AZIONE: INIBIZIONE DELLA BIOSINTESI DI ACIDI MICOLICI

FARMACOCINETICA: BUON ASSORBIMENTO PER VIA ORALE


DIFFONDE IN TUTTI I LIQUIDI E CELLULE
MECCANISMO D’AZIONE DELL’ISONIAZIDE
VS MYCOBACTERIUM TUBERCOLOSIS

Profarmaco
attivato dalla
Il suo bersaglio è la enoil
catalasi- ACP reduttasi della sintasi
perossidasi II degli acidi grassi, che
micobatterica
converte gli acidi grassi Δ2
insaturi in saturi, nella via di
biosintesi degli acidi
micolici.

La resistenza si associa alla


mutazione di almeno 5 geni
diversi.
DISTRIBUZIONE BIMODALE DELL’EMIVITA DELL’ISONIAZIDE DOVUTA
A ACETILAZIONE RAPIDA O LENTA DEL FARMACO
EFFETTI INDESIDERATI:
EPATOTOSSICITA’
NEURITE PERIFERICA E NEURITE OTTICA (rara)
CRISI PSICOTICHE
CONVULSIONI O VERTIGIN
REAZIONI EMATOLOGICHE (ANEMIA,
TROMBOCITOPENIA)
RASH CUTANEO
Neurite periferica per carenza farmaco indotta
della vitamina B6 o piridossina (ne induce il
metabolismo perché sono analoghi) che
determina parestesie ai piedi e alle mani, più
raramente neurite e atrofia ottica, contrazioni
muscolari, atassia, torpore e ed encefalopatia
tossica.

La neuropatia è stata attribuita ad una reazione


tra isoniazide e vitamina B6 che dà origine ad un
derivato idrazonico.

La vitamina B6 è un cofattore di enzimi coinvolti


nella biosintesi di neurotrasmettitori, per cui un
suo deficit si traduce in effetti indesiderati di tipo
neurologico. Per prevenire questo tipo di
tossicità i pazienti assumono opportune dosi di
vitamina B6.

LA NEUROPATIA PERIFERICA INDOTTA DA ISONIAZIDE PUÒ ESSERE


RIDOTTA DALLA SOMMINISTRAZIONE DI PIRIDOSSALE (VIT B6)
LA CONCOMITANTE SOMMINISTRAZIONE DI ALTRI ANTITUBERCOLARI
PUÒ ALTERARE I PROCESSI DI METABOLIZZAZIONE DELL’ISONIAZIDE
RIFAMPICINA
Le rifamicine (rifampicina, rifabutina, rifapentina) sono un gruppo di
antibiotici macrociclici complessi, strutturalmente simili prodotti da
Streptomyces mediterranei.

La rifampicina e’ un derivato semisintetico della rifampicina B.


RIFAMPICINA
ATTIVITÀ ANTIBATTERICA: BATTERICIDA
ATTIVA SU GRAM (+) E (-) (profilassi contro l'infezione meningococcica da N. meningitidis, MRSA, lebbra)
MECCANISMO D’AZIONE: INIBIZIONE DELLA RNA POLIMERASI DNA DIPENDENTE

IL FARMACO LEGA LA SUBUNITA’ β DELLA RNA POLIMERASI DNA DIPENDENTE E INIBISCE


L’INIZIO DELLA SINTESI DELL’RNA (MA NON IL PROSEGUIMENTO).
A. IL FARMACO E’ ASSENTE;
B. IL FARMACO E’ LEGATO ALLA POLIMERASI E DISTORCE LA CONFORMAZIONE DELL’ENZIMA
COSI’ CHE ESSA NON POSSA INIZIARE UNA NUOVA CATENA
FARMACOCINETICA

SOMMINISTRAZIONE ORALE

IL FARMACO DEVE ESSERE


SOMMINISTRATO A STOMACO VUOTO
(1 ora prima dei pasti o 2 ore dopo i pasti)

SI DISTRIBUISCE IN TUTTI I TESSUTI E


PENETRA NEI MACROFAGI

METABOLISMO EPATICO (acetilazione)

COLORAZIONE ROSSO-ARANCIO DEI


FLUIDI CORPOREI
EFFETTI INDESIDERATI: EFFETTI INDESIDERATI RARI:
DISTURBI GASTROINTESTINALI EMOLISI
DISTURBI DEL SISTEMA NERVOSO EMATURIA
FEBBRE (sindrome simil-influenzale) INSUFFICIENZA RENALE ACUTA
PRURITO
ORTICARIA
RASH CUTANEI
EOSINOFILIA
TROMBOCITOPENIA
LEUCOPENIA
ANEMIA
La somministrazione di rifampicina può aumentare
il metabolismo di alcuni farmaci

Potente induttore
enziamatico

Metadone, estrogeni, ciclosporina, inibitori della proteasi dell’HIV, inibitori non


nucleosidici della trascrittasi inversa (meglio la rifabutina in pz HIV), verapamil,
antifungini, anticoagulanti orali, sulfaniluree,…
ANALOGO PIRAZINICO SINTETICO DELLA NICOTINAMMIDE

E’ IL TERZO AGENTE ANTITUBERCOLARE CHE ENTRA NEI


PRINCIPALI REGIMI TERAPEUTICI

ATTIVITA’ BATTERICIDA A PH LEGGERMENTE ACIDO (IN VITRO)

POSSIEDE UNA MODESTA ATTIVITA’ ESCLUSIVAMENTE VERSO


M.TUBERCOLOSIS
PIRAZINAMIDE

MECCANISMO D’AZIONE: INIBIZIONE DELLA BIOSINTESI DI ACIDI MICOLICI.


IL SUO BERSAGLIO SEMBRA ESSERE LA SINTASI I MICOBATTERICA DEGLI
ACIDI GRASSI, COINVOLTA NELLA SINTESI DEGLI ACIDI MICOLICI.

SE USATA DA SOLA, SI SVILUPPA RAPIDAMENTE RESISTENZA.

FARMACOCINETICA: BUON ASSORBIMENTO PER VIA ORALE, DIFFONDE IN


TUTTI I LIQUIDI E CELLULE.
METABOLISMO EPATICO, ESCREZIONE PER FILTRAZIONE GLOMERULARE.
EFFETTI INDESIDERATI:

DANNO EPATICO
IPERURICEMIA (INIBIZIONE ESCREZIONE DI ACIDO URICO)
ARTRALGIE
ANORESSIA
NAUSEA
VOMITO
MALESSERE GENERALIZZATO
FEBBRE
MECCANISMO D’AZIONE: BLOCCO DELLA ARABINOSIL TRANSFERASI,
ENZIMA IMPLICATO NELLA BIOSISNTESI DELLA PARETE CELLULARE

E’ ATTIVO PRINCIPALMENTE VS:


M.TUBERCOLOSIS
M.KANSASII
M.AVIUM COMPLEX
ETAMBUTOLO

ATTIVITÀ ANTIBATTERICA: BATTERIOSTATICA PER BACILLI


QUIESCENTI
ATTIVO SU TUTTI I CEPPI DI M. TUBERCOLOSIS
ATTIVO SUI CEPPI ISONIAZIDE E STREPTOMICINA-RESISTENTI

FARMACOCINETICA: BUON ASSORBIMENTO PER VIA ORALE


DIFFONDE IN TUTTI I LIQUIDI E CELLULE
ELIMINAZIONE PER VIA RENALE, PREVALENTEMENTE
IMMODIFICATO. UNA PICCOLA PARTE VIENE METABOLIZZATA
(aldeide e acido dicarbossilico)
EFFETTI INDESIDERATI:

NEURITE OTTICA (Riduzione dell’acuita’ visiva, perdita della


capacità di differenziare il rosso dal verde, generalmente reversibile
alla sospensione della terapia)
IPERURICEMIA
FEBBRE
RASH CUTANEO

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