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ECO
TOSSICOLOGIA
APPLICATA:
PRINCIPI GENERALI
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Il presente capitolo opera del Prof.Renato Baudo (CNT Pallanza) che ha cortesemente autorizzato la pubblicazione in queste dispense
Ne consegue che:
tossica.
Leffetto
avverso
estremo
comporta
la
morte
sopporta
lesposizione
senza
mostrare
effetti
significativi,
ma
Irreversibile
Esposizione
Esposizione
Reversibile
Adattamento
Effetto
Esposizione
Esposizione
Effetto
Sensibilizzazione
Effetto
Effetto
Esposizione
Effetto
Fig. 2 Risposte per elementi essenziali
Forza dellassociazione
abbastanza forte da poter essere distinto dalla risposta del gruppo di controllo)
Consistenza
Gradiente biologico
Plausibilit biologica
effetto)
Dose: quantit della sostanza (fornita con lesposizione) per unit di massa
corporea (mg/kg) LDn
% Risposta (Mortalit)
100
Sostanza B
Sostanza A
50
LDn: Dose
della sostanza
che determina
la morte per n %
degli organismi
esposti
0
LD50
Dose
Il grafico indica anche che due sostanze diverse possono (ma non
necessariamente) avere la stessa LD50, ma la relazione causa effetto indica che
una sostanza (A) ha effetti letali anche quando laltra sostanza (B) non ha un
effetto misurabile. Al contrario, la sostanza B ha un effetto letale superiore della
sostanza A a dosi pi elevate (naturalmente, questa una rappresentazione molto
semplificata, intesa a mettere in evidenza che la LD50, da sola, non sufficiente a
caratterizzare completamente la relazione causa effetto. Sostanze diverse
possono ovviamente avere curve simili, ma ampiamente sfasate).
della
concentrazione
dellesposizione
al
mezzo
di
Threshold
(soglia):
100
% Risposta (Mortalit)
(riferita
concentrazione (o
dose) minima
necessaria per
indurre un effetto
rilevabile
(impossibile da
misurare con
certezza)
50
0
Threshold
LCn LC50
In questo caso, sulla base del confronto statistico tra esposti e controlli,
possibile identificare una soglia (threshold) minima, al di sotto della quale non si
osserva una mortalit statisticamente significativa, alla quale corrisponde una
concentrazione NOEL (livello al quale non si osserva un effetto). La
concentrazione LOEL invece il livello minimo per il quale viene osservato un
effetto statisticamente significativo.
Entrambi questi valori sono per ampiamente criticati, perch legati al piano
sperimentale: le concentrazioni LOEL e NOEL sono semplicemente identificate
con le concentrazioni sperimentalmente utilizzate e non con punti reali della
relazione causa effetto. Ad esempio, se la sperimentazione prevedeva
concentrazioni (unit arbitrarie) pari a 1000, 500, 250, 125, 62,5 e 0 (controllo) e
se lanalisi statistica indica che la concentrazione 62,5 non distinguibile dal
controllo, ma la concentrazione 125 d un effetto statisticamente significativo, si
avrebbe LOEL = 125 e NOEL = 62,5. Non si ha per nessuna indicazione nel
7000
3000
1500
1000
100
100
60
10
1
0,1
0,02
Tetrodotossina
Nicotina
DDT
CuSO4
NaCl
Etanolo
0,01
0,02
Diossina
10000
In effetti, stata utilizzata per cercare almeno di stabilire una scala relativa
di tossicit per le varie sostanze. Nella Direttiva Comunitaria su Classificazione,
Imballaggio ed Etichettatura dei prodotti chimici, recepita in Italia con il Decreto
Legislativo 3 febbraio 1997 N 52, ad esempio, vengono indicati dei valori (Tab. 1)
che consentono di classificare le diverse sostanze in 3 categorie, in funzione della
loro LD50 quando somministrate oralmente a ratti (dose espressa in mg kg-1 di
peso corporeo).
Questa categorizzazione abbastanza arbitraria e non completamente
soddisfacente: ad esempio, una sostanza con LD50 = 200 classificabile come
tossica, mentre unaltra con LD50 = 199 solo dannosa.
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Quando il pericolo non pu essere valutato con precisione, per stimare una
concentrazione sicura si divide la NOEL (no observed effect level) per un fattore
di incertezza pari a:
10, quando non esistono validi dati di esposizione cronica per umani;
100, quando i dati sugli umani non sono conclusivi (ad esempio, limitati
esposizioni acute), ma esistono dati attendibili per una o pi specie animali;
1000, quando non esistono dati a lungo termine, non sono disponibili dati
su umani e sono scarsi anche quelli su animali
Tipi di effetto
Il tipo di effetto dipende non solo dallesposizione, ma anche dal tipo di
esposizione: questa pu essere singola (quando lorganismo esposto una sola
volta alla sostanza potenzialmente tossica); ripetuta (pi esposizioni in tempi
successivi), o cronica (lorganismo costantemente sottoposto alla sostanza).
Bisogna poi distinguere tra effetti locali (dove vengono applicate le sostanze)
ed effetti sistemici (lorgano bersaglio, nel quale cio si manifesta leffetto avverso,
pu essere diverso da quello di assorbimento): le sostanze corrosive, ad esempio,
hanno sempre effetto locale; le sostanze irritanti hanno spesso effetto locale, ma in
qualche caso possono aver un effetto sistemico su organi o tessuti bersaglio
diversi dal sito di assorbimento; altre sostanze, infine, come il Pb tetraetile, hanno
sia un effetto locale (per contatto sulla pelle) che un effetto sul sistema nervoso
centrale, dopo assorbimento e trasporto.
Per alcune sostanze, per le quali lassorbimento supera lescrezione, si
osserva un bioaccumulo, nellintero corpo o in particolari parti. Di per s, questo
non pu essere considerato un effetto avverso: i tessuti adiposi possono
accumulare grandi quantit di pesticidi organoclorurati, senza riceverne un danno.
Leffetto avverso si manifesta invece nel caso in cui laccumulo comporti il
raggiungimento, in una determinata componente, di una concentrazione
sufficientemente elevata da alterare una funzione essenziale di tale componente.
Al contrario, gli effetti di una sostanza possono essere cumulativi, anche
quando la sostanza stessa non viene accumulata (esempio: effetto dei pesticidi
organofosforati sul sistema nervoso).
Gli effetti di una sostanza possono anche non essere immediati, ma ritardati:
il caso (gi citato) della sensibilizzazione ad un allergene (effetto: allergia), o pi
in generale delle sostanze mutagene, teratogene, carcinogene (esempio: cancro
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Od anche una:
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per inalazione (vie respiratorie: gas, vapori, polveri, nelluomo tra 0,5 - 10
m)
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Inalazione
Ingestione
Topico
Naso o
Bocca
Bocca
Tratto gastrointestinale
Polmoni
Circolazione
enteroepatica
Fegato
Reni
Polmoni
Vescica
Aria espirata
Fluidi
extracellulari
Capelli
Unghie
Sangue e
linfa
Bile
Feci
Grasso
Organi
Pelle
Tessuti
molli
Ossa
Ghiandole
secretive
Sudore, latte,
saliva, lacrime
Urina
Sostanze
idrofile
Sostanze
polari
Dissociate
Circolazione
sangue
Propriet
lipofile
Polmoni
Reni
Aria
espirata
Indissociate
Urine
lacrime
saliva
sudore
latte
capelli
pelle
Linfatico
Tessuto
Adiposo
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Sostanze
lipofile
Sostanze
altamente lipofile
Localizzazione fisica,
accumulo nei tessuti adiposi
Circolazione
sangue
Escrezione
nella bile
Latte
Riassorbimento
intestinale
Passaggio
attraverso
intestino
Idrolisi
Escrezione
fecale
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Agenti arilanti
o alchilanti
Metalli
Radicali liberi
Escrezione
Legame
covalente con
acidi nucleici e
proteine
Chelazione e
legame covalente
con acidi nucleici
e proteine
Riparazione
DNA
Alterazioni struttura
producono alterate
funzioni
Alterazione DNA
produce mutazioni
Alterazione RNA
funzioni anormali
Accumulo nelle
ossa, se
chimicamente
simile al calcio
Rilascio per
stress, malattia o
vecchiaia
Alterazione proteine
funzioni anormali,
antigeni
dellaconitasi,
provoca
il
blocco
del
ciclo
dellacido
citrico,
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Fig. 10 Biotossificazione.
Idrocarburi
policiclici
aromatici
Arilammine
Riduzione mediata
da batteri intestinali
Ossidazione
mediata dal
citocromo P450
Nitriti
Radicali
liberi
Derivati
elettrofili
arilanti
Arilazione di
acidi nucleici e
proteine
Nitrati
Composti
nitrosi
Alchilazione
di DNA e/o
proteine
Mutagenesi, carcinogenesi,
teratogenesi, effetti
immulogici, morte cellulare
Metaemoglobina
Anossia dei
tessuti e
morte
Fase chimica
(esposizione)
Fase tossicocinetica
Sostanza
potenzialmente
tossica
Biotrasformazioni
Assorbimento
Formulato
o derivati
Fase tossicodinamica
Iniziatore della
tossicit
Reazione in
siti chiave
Circolazione
Tossicit
Legame ai
tessuti
Circolazione
Escrezione
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Nella fase tossicodinamica gli iniziatori della tossicit (che possono essere i
tossici di partenza o i loro metaboliti) interagiscono in siti chiave e danno inizio ai
processi che si manifestano con gli effetti tossici veri e propri.
Se il sito chiave :
-
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Fonti
Ambiente
Prodotto
iniziale
Produttore
Target
Trasformazioni
Prodotto
finale
Controllo
emissioni
Emissioni
Dispersione
Metabolismo
Assorbimento
Deposizione
Escrezione
Norme
sulle
Emissioni
Norme di
protezione
ambientale
Norme per
esposizione,
biologiche, residui
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la
previsione
dei
possibili
effetti
indesiderati
sullambiente
dovuti
Si pu procedere alla
Stima della tossicit: severit degli effetti avversi indotti dallesposizione ad
agenti tossici e frequenza con la quale si manifestano tali effetti mediante prove
sperimentali, oppure per via indiretta, applicando opportuni strumenti teorici
(QSAR, modelli).
Stima sperimentale della tossicit
Le prove sperimentali possono essere basate sulla stima della tossicit:
(ECETOC, 1993b).
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metabolismo:
germinazione,
produzione
primaria,
produzione
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Organismi
Metaboliti
Geni
Enzimi-proteine
Sistema
Immunitario
Istopatologia
PopolazioniComunit
Ecosistema
Metabolismo
Diversit
Produttivit
Comportamento
Abbondanza
Decomposizione
Crescita
Interazioni Interspecifiche Ciclo Nutrienti
Struttura Morfologia
Successioni
Catena alimentare
Riproduzione
Struttura spaziale
Flusso energia
Sopravvivenza
Sensibilit risposta
Rilevanza Ecosistema
(secondi-giorni)
(minuti-anni)
(giorni-anni)
(settimane-decadi)
Tempo di risposta