FARMACO

Sostanza chimica che ha la capacità di determinare una

o più variazioni funzionali in un organismo vivente

Perché questa capacità potenziale si esplichi è necessario

che:
a) si usi una dose adeguata,
b) il farmaco possa penetrare nell'organismo,
c) si abbia preesistente attività funzionale dell'organismo

MEDICAMENTO

Dosi di farmaco che, somministrate in determinate

condizioni, riescono di giovamento, determinando azioni
farmacologiche terapeuticamente utili.

VELENO o TOSSICO

Dosi di farmaco che, somministrate in determinate

condizioni, risultano di danno, provocando uno stato
morboso detto avvelenamento.

1
 DROGA

- Prodotto complesso di origine animale o vegetale, usato

come farmaco in quanto dotato di particolare attività
biologica, legata alla presenza di alcuni principi attivi.

- Nella accezione più popolare il termine droga viene

usato per far riferimento a sostanze che provocano
tossicodipendenza.

- Il termine in campo scientifico non ha

specificatamente questo significato (ad esempio
esistono droghe cardiocinetiche e droghe purgative che
non danno tossicodipendenza).

2
 FARMACOLOGIA

E’ la disciplina che si occupa dello studio delle reazioni ai

farmaci di organismi viventi

BRANCHE DELLA FARMACOLOGIA

Farmacodinamica

Farmacocinetica

Tossicologia

Farmacoterapia

Farmacognosia

Farmacogenomica

3
 FARMACODINAMICA

Studio delle modificazioni funzionali evocate da un

farmaco e del relativo meccanismo di azione

Azione farmacologica
Una o più variazioni funzionali determinate in un
organismo vivente da dosi ben definite di una sostanza
chimica, venuta a contatto con l'organismo.

Tipi di azione
Un'azione può essere:

a) stimolante oppure inibente

b) locale (o topica) oppure generale (o sistemica)

c) monofasica o bifasica

d) diretta o indiretta

e) utile o indesiderata

f) costante o incostante

g) di intensità graduale o del tipo tutto o nulla

etc.

4
1 FARMACOLOGIA GENERALE

Fig. 1.1. – Esempi di azione bifasica.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

5
La dose
La dose è un fattore molto importante nel condizionare
la natura, l’intensità, la durata e la reversibilità
dell’azione farmacologica.

Le dosi possono essere distinte in:

a) dosi farmacologicamente inattive
b) dosi farmacologicamente attive.

Le dosi farmacologicamente attive possono essere a loro

volta divise in:

a) dosi non tossiche (terapeuticamente possibili)

b) dosi tossiche,
c) dosi letali.

Andamento temporale
La risposta farmacologica:
-inizia dopo un tempo di latenza
-raggiunge un massimo
-decresce progressivamente

Anche l’andamento temporale della risposta riveste

notevole importanza in farmacoterapia.

6
Meccanismo di azione
La maggior parte dei farmaci agisce su specifici
recettori,
La prima formulazione del concetto di recettore risale a
Langley (1880).
Il recettore rappresenta un componente proteica
macromolecolare funzionale dell'organismo dotato di:
a) capacità di legare una molecola endogena o un farmaco
b) di scatenare una risposta biologica.

Possono essere bersagli per i farmaci non solo specifiche

strutture recettoriali, ma anche
1) Acidi nucleici
2) Enzimi
3) Carriers per neurotrasmettitori

La stragrande maggioranza dei farmaci agisce tramite

recettori, però vi sono delle eccezioni. Ad esempio:
1) Agenti chelanti (EDTA)
2) Antiacidi gastrici
3) Diuretici osmotici (mannitolo)
4) Anestetici generali volatili

In questi casi:
1) Manca l'esigenza di una struttura chimica specifica,
2) Gli stereoisomeri non differiscono sensibilmente in
potenza farmacologica,
3) Le loro potenze sono correlate, magari, alla loro
solubilità nei lipidi di membrana.
7
 CLASSIFICAZIONE RECETTORI PER
LOCALIZZAZIONE CELLULARE

I recettori possono esser distinti in:

1) Recettori intracellulari e
2) Recettori di membrana

1) RECETTORI DI MEMBRANA
La stragrande maggioranza dei recettori è localizzata
sulla membrana protoplasmatica della cellula e da questa
trasducono il messaggio all’interno della cellula.
I recettori di membrana presentano
a) dominio di legame con il ligando
b) dominio dell'effettore che scatena la risposta,
c) regione di ancoraggio transmembrana.

2) RECETTORI INTRACELLULARI
Steroidi, ormoni tiroidei, le vitamine A e D hanno
recettori intracellulari che controllano la sintesi di
proteine specifiche da parte del nucleo.

8
 RECETTORI DI MEMBRANA

I recettori di membrana sono classificati in 6 classi

principali:

1) Recettori accoppiati a proteine G

2) Recettori canale

3) Recettori per fattori di crescita

4) Recettori per l’adesione cellulare

5) Recettori per le citochine

6) Recettori con attività guanilato-ciclasica

9
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.2. – Rappresentazione schematica delle diverse tipologie di recettori di membrana.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

10
1. Recettori accoppiati a proteine G

E' la famiglia più numerosa di recettori.

Sono formati da un’unica catena proteica che attraversa
sette volte la membrana plasmatica.
Il terminale carbossilico e' intracellulare, quello aminico
extracellulare.

Il filamento proteico individua tre anse intracellulari. La

terza è accoppiata ad una proteina G (capace di legare il
GTP e dotata di attività GTPasica intrinseca) che opera
la trasduzione del segnale.

Il ligando può legarsi a varie posizioni della porzione

extracellulare o transmembrana del filamento
polipeptidico

L'attivazione del recettore comporta il legame della

proteina G al GTP citoplasmatico. Contemporaneamente
la proteina G (eterotrimero) si dissocia nella subunità α
ed in quella βγ (legate tra loro in maniera covalente).
Entrambe le subunità possono mediare gli effetti del
ligando modulando l’attività di effettori enzimatici da cui
originano secondi messaggeri.

11
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.3. – Rappresentazione grafica del recettore a 7 domini transmembrana accoppiato a

proteine G.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

12
Gs e Gi
Le proteine Gs e Gi mediano stimolazione o inibizione
dell’adenilato-ciclasi che genera AMPc
L’AMPc è stato il primo composto proposto come secondo
messaggero (1957).
L'AMPc ha come target principale la PKA (proteinchinasi
AMPc-dipendente) che viene attivata dall’AMPc tramite
liberazione delle sue unità catalitiche.
La PKA induce fosforilazione di proteine citoplasmatiche
o trasloca nel nucleo dove controlla fattori di
trascrizione genica come il CREB (cAMP responding
element binding protein)

2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.4. – Regolazione dell’attività adenil-ciclasica e di canali al K+ ad opera di recettori accoppiati

a proteine G.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

13
Gq
Le proteine Gq attivano la FLC (fosfolipasi C). La
attivazione recettoriale libera la subunità αq della
proteina G che favorisce la traslocazione della FLC nella
membrana dove scinde il fosfatidil-inositolo bifosfato
(PIP2) di membrana originando:
a) inositolo trifosfato (IP3), e
b) diacilglicerolo (DAG).

L'IP3 provoca liberazione di Ca++ dal reticolo

endoplasmatico e dal complesso dei calciosomi. La
concentrazione di calcio nel citoplasma aumenta anche
per maggiore ingresso dalla membrana.
Il DAG, in presenza di Ca++ attiva la PKC (proteinchinasi
C), che fosforila numerose proteine
enzimatiche.

14
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.5. – Meccanismo di attivazione del ciclo del fosfatidil-inositolo con formazione di IP3 e DAG
ad opera di recettori accoppiati con la proteina Gq.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

15
Gs, Go
Modulano l’attività di canali ionici.
Gs e Go hanno attività opposta sulla conduttanza dei
canali del Ca++.
La Go in molte cellule oltre ad inibire i canali per il
Ca++, aumenta la conduttanza dei canali per il K+
(effetto iperpolarizzante).

Gi3
Attivano canali al K+ denominati GIRK.
Le subunità βγ della proteina hanno anche la capacità di
influenzare isoforme di PLC e le MAP-chinasi (Mitogen
activated protein kinase)

Ci sono anche proteine G monomeriche, associate ad

esempio a recettori per fattori di crescita.
Queste proteine G (ad esempio Ras e Rap1) vanno ad
attivare sistemi effettori intracellulari come le MAP
chinasi ERK 1 e 2.

16
2. Recettori canale

Sono formati da subunità, formate da singole catene

polipeptidiche che attraversano la membrana da 2 a 6
volte.
L’apertura del canale provoca ingresso o uscita di ioni
inducendo modificazione del potenziale e di attività
enzimatiche.

I Classe
Sono pentameri che assemblano 4 diverse subunità.
Ciascuna è formata da un polipeptide cha attraversa 4
volte la membrana. Comprende i seguenti recettori:

GABA-A e Glicina
I recettori GABA-A e quelli per la glicina (GLY-R) sono
associati a canali ionici che controllano l'ingresso di ioni
Cl-

Recettori nicotinici
Sono dei pentameri con due subunità
α, 1 β, 1 δ, 1ε nell’adulto, 1 γ nell’embrione.
Le due subunità α hanno siti di legame per l’acetilcolina.
I recettori nicotinici sono canali ionici che controllano
l'ingresso di ioni Na+, Ca++ e K+.

Recettori 5-HT3

17
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.6.B – Rappresentazione schematica dei recettori canale GABAA (B).

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

18
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.6.A – Rappresentazione schematica dei recettori canale nicotinico (A).

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

19
II Classe

Sono tetrameri. Ogni subunità è formata da un

polipeptide che attraversa 4 volte la membrana.

Comprende i recettori per gli aminoacidi eccitatori:

Recettori NMDA
Recettori AMPA
Recettori per il Kainato

III Classe
Comprende recettori per cAMP e cGMP.
Si tratta di canali per il Ca++ o per il K+.
Sono tetrametri, in cui ogni unità ha 6 regioni
transmenbrana

IV Classe
Recettori ionotropi per ATP (P2X).
Hanno sette subunità, ciascuna con 2 regioni
transmenbrana.

20
3. Recettori per fattori di crescita

Sono recettori per l'insulina, l’eritropoietina e fattori di

crescita (FGF, Fibroblast Growth Factor; EGF, Epidermal
Growth Factor; HGF, Hepatocyte Growth Factor).
Si tratta di recettori implicati in neoplasie: in molti casi
di carcinoma si ha attivazione costitutiva di recettori per
EGF e HGF
Alcuni fattori di crescita (NGF, Nerve Growth Factor;
BDNF, Brain Derived Neurotrophic Factor) hanno attività
neuroprotettiva.

Sono costituiti da un’unica sequenza polipeptidica.

Il processo di attivazione passa per una dimerizzazione
del recettore che può avvenire in varie maniere (il
recettore per l’insulina è già dimero, l’eritropoietina lega
due diverse strutture recettoriali aggregandole, vari
fattori di crescita determinano dimerizzazione di singole
entità recettoriali).

La maggior parte di questi recettori possiede attività

tirosin-chinasica e pertanto catalizza il trasferimento di
gruppi fosfato dall’ATP a tirosine su proteine bersaglio.

La dimerizzazione permette la fosforilazione del secondo

recettore, generando siti di ancoraggio per trasduttori
intracellulari. Questi possono essere proteine ad attività
enzimatica o possono regolare l’attività di altre proteine.

21
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.8. – Esempio delle vie di trasduzione associate a recettori per fattori di crescita.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

22
4. Recettori per l’adesione cellulare

I recettori di adesione cellulare (CAM) sono proteine

multifunzionali che controllano non solo adesione
cellulare, ma anche proliferazione, differenziamento e
motilità.

Si distinguono 3 famiglie di recettori CAM:

a. IgCAM (possiedono regioni simili a domini delle
immunoglobuline)
b. integrine (formano sia legami cellula-cellula, che
legami cellula-matrice extracellulare). Sono dimeri
formati di 1 subunità α ed 1 β. Ne sono esempi i
recettori integrinici IIb e IIIa presenti sulla
membrana piastrinica.
c. caderine (il dominio extracellulare ha 5 sequenze,
quello intracellulare interagisce con l’actina del
citoscheletro)

La trasduzione del segnale è assicurata da protein

chinasi come la FAK (Focal adhesion kinase), la MAP
chinasi ed altri meccanismi attivati da proteine G.

23
5. Recettori per citochine

I recettori per le varie citochine hanno caratteristiche

comuni:
- catena polipeptidica che attraversa una sola volta la
membrana
- legato alla citochina il recettore dimerizza
- lega quindi una subunità citoplasmatica che attiva
protein-chinasi (JAK)
- la fosforilazione determina attivazione di fattori di
trascrizione genica (STAT).

6. Recettori con attività guanilato-ciclasica

L'unico ligando endogeno sino ad ora noto è

rappresentato dal peptide natriuretico atriale.

Questi recettori presentano una singola catena

aminoacidica che attraversa la membrana.
La porzione citoplasmatica ha attività guanilato-ciclasica
e produce cGMP.
Questo produce attivazione della PKG (una serino-
treonino-chinasi)

24
 RECETTORI INTRACELLULARI

1. I recettori per gli steroidi sono citoplasmatici.

Una volta che lo steroide si lega al recettore questo
si attiva per distacco di proteine inibitorie (Heat
shock proteins), dimerizza e trasloca nel nucleo dove
interagisce con HRE (hormonal responsive element)
che controllano la trascrizione genica.

2. I recettori per ormoni tiroidei, retinoidi, vitamina A e

D sono nucleari.

3. Anche il recettore per l’NO può essere considerato

intracellulare.
In questo caso il recettore va identificato nella
guanilato-ciclasi intracellulare.
Questa poi attiva la PKG.

25
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.9. – Rappresentazione schematica del meccanismo di attivazione di recettori intracellulari.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

26
 REGOLAZIONE DEI RECETTORI

I recettori possono essere oggetto di cambiamenti

funzionali.

Il numero di recettori può subire:

a. desensitizzazione o
b. ipersensitizzazione

Questi fenomeni possono esser dovuti a:

a. variazione del numero dei recettori (up-regulation
dopo trattamento protratto con antagonisti, o down-
regulation dopo trattamento protratto con agonisti)
b. variazione della affinità recettoriale
c. variazione della efficienza dei meccanismi di
trasduzione.
Ad esempio il recettore β−adrenergico viene
desensitizzato per fosforilazione ad opera della PKA
o della β-ARK (adrenergic receptor kinase). Una
volta fosforilato il recettore si lega alla β-arrestina.
Così legato perde la capacità di interagire con la
proteina G e viene internalizzato.

27
 PATOLOGIE RECETTORIALI

CARENZA NUMERICA

Esempi di patologie legate a carenza di recettori sono:

a) La ipercolesterolemia familiare (mancano recettori per

le LDL sull’epatocita)

b) Il diabete insipido nefrogeno (mancano recettori per

l’ormone antidiuretico a livello renale)

ANTICORPI ANTIRECETTORI

Alcune patologie sono dovuti a processi autoimmunitari;

l’organismo produce anticorpi contro i suoi stessi
recettori.
Ne sono esempi:

a) Diabete insulino-resistente

b) Miastenia gravis

28
 INTERAZIONE FARMACO-RECETTORE

Varie teorie sono state proposte per spiegare come la

combinazione farmaco-recettore attivi la risposta
farmacologica.

1) TEORIA DELLA OCCUPAZIONE

Secondo questa teoria la risposta farmacologica sarebbe

proporzionale al numero di recettori occupati quindi alla
formazione del complesso farmaco-recettore (Clark
1933).

Però questa teoria non spiega perché la curva dose-

risposta ottenuta in test funzionali non sempre coincida
con la curva desunta da studi di binding.
In studi di binding si valuta l’interazione tra un ligando
radioattivo ed una preparazione contenente il recettore.
Questi studi forniscono informazioni su:
-affinità del farmaco per il recettore e
-densità dei recettori in una preparazione

a) Nel 1956 Stephenson ha introdotto il concetto di

"recettori di riserva". Questo concetto è stato
supportato dal lavoro di Furchgott, che ha dimostrato
che anche inattivando una rilevante percentuale di
recettori poteva essere ottenuta la risposta massima.

29
b) Se il sistema attivato dalla stimolazione del recettore
implica una cascata di eventi con amplificazione del
segnale, la risposta può essere poco correlata al numero
di recettori occupati.

2) TEORIA DELL’ATTIVITA’ INTRINSECA

L’effetto di un farmaco è proporzionale alla formazione

del complesso farmaco-recettore, moltiplicato per il
fattore α (attività intrinseca).

Nel 1954 Ariens ha introdotto i concetti di affinità e di

attività intrinseca

Affinità
Misura la capacità del farmaco di legarsi al recettore.
Se un farmaco ha affinità per un recettore non significa
che sia in grado di attivarlo.
La affinità del farmaco determina la “potenza” dello
stesso, cioè il range di dosi a cui agisce

Attività intrinseca
Misura la capacità del farmaco di evocare la risposta
funzionale. La attività intrinseca determina l'effetto
massimo del farmaco

30
AGONISTA
E' un farmaco dotato di affinità e di attività intrinseca.
-L’agonista pieno è un farmaco in grado di evocare una
risposta massimale (α =1)
-L’agonista parziale si lega al recettore, ma evoca una
risposta inferiore all’agonista pieno.
-L’agonista inverso si lega al recettore ed evoca un
effetto, ma questo è inverso rispetto a quello
dell’agonista normale.

2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.1.E. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Curve dose-risposta di un agonista
pieno, parziale, inverso e di un antagonista.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

31
ANTAGONISTA
E' un farmaco dotato di affinità, ma non di attività
intrinseca.

3) TEORIA DELLA FREQUENZA DI INTERAZIONE

E' stata proposta da Paton agli inizi degli anni 60. Ogni
volta che il farmaco occupa per un breve tempo il
recettore trasmetterebbe un "quanto di eccitazione".
Questo serve a spiegare il fatto che certi farmaci danno
dapprima un picco di risposta che poi si stabilizza a
valori più bassi.

4) TEORIA DEL COMPLESSO TERNARIO

E’ stata proposta da De Lean nel 1980.

Secondo questa teoria il recettore è presente sulla
membrana come
-recettore libero (R)
-recettore legato al farmaco (FR)
-recettore legato alla proteina G (RG)
-recettore legato al farmaco ed alla proteina G (FRG)
Gli agonisti stabilizzano la forma FRG

32
5) TEORIA ALLOSTERICA O DEI 2 STATI
Questa teoria è stata proposta da Leff nel 1995.
Il farmaco sposterebbe l'equilibrio tra lo stato attivato
(R*) e quello inattivato (R) del recettore.
L’agonista pieno si legherebbe a R*, l’agonista inverso
avrebbe più affinità per R, l’antagonista si legherebbe
ad entrambi.

33
 RELAZIONE DOSE-RISPOSTA

Le risposte ad un farmaco possono essere:

1) RISPOSTE GRADUALI.

Sono quelle risposte che aumentano progressivamente con

l'aumentare della dose di farmaco. Una trattazione
quantitativa della risposta significa descriverne la
intensità in funzione della dose di farmaco.

2) RISPOSTE NON MISURABILI IN CONTINUO

Si tratta di risposte che possono essere descritte con un

voto (score) o uno stadio (stage). Risposte di questo tipo
sono il dolore, la formazione di ulcere, certi effetti
comportamentali.

3) RISPOSTE QUANTICHE

Sono risposte del tipo tutto o nulla (morte, convulsioni,

vomito, aborto, ma anche risposta graduale di una data
intensità).

Per queste risposte la trattazione quantitativa si

preoccupa di descriverne la frequenza con cui si
manifestano.

34
 RISPOSTE GRADUALI

Per questo tipo di risposta misuriamo la intensità

dell’effetto evocato e descriviamo le relazioni dose-
risposta.

Se l’interazione agonista-recettore è reversibile e se

l’effetto è proporzionale ai recettori occupati, allora:

K1
Farmaco (F) + Recettore (R) ! FR --! Effetto
!
K2

Una volta raggiunto l’equilibrio avremo:

[F] x [R] = K2 = KD
[FR] K1

A questo modello si può applicare l’equazione di

Michaelis-Menten

Effetto = Effetto massimo x [F]

KD + [F]

35
Questa equazione descrive una iperbole equilatera,
quando in ascisse vengono riportate le dosi su scala
aritmetica.

2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.1.A. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. La concentrazione del farmaco è
espressa su scala lineare.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

Più comune è la rappresentazione grafica su scala

logaritmica che corrisponde ad un sigmoide.
Quest’ultima rappresentazione grafica offre il vantaggio
di una “quasi linearità” nell’intervallo tra il 20% e l’80%
della risposta massima.

36
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.1.B. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. La concentrazione del farmaco è
espressa su scala logaritmica.
© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

La rappresentazione di Lineweaver-Burk usa valori

reciproci sia in ordinata che in ascissa (1/effetto;
1/dose). Essa permette di avere una rappresentazione
grafica lineare, ma ha lo svantaggio di richiedere il
calcolo dei valori reciproci.

37
Probits

Una linearizzazione del sigmoide può essere ottenuta

ricorrendo ai Probits.
Il Probit indica la probabilità di scostamento dalla
osservazione fatta, misurata in unità di scostamento
tipo.
Fa riferimento al fatto che per ogni dato sperimentale
esiste una certa probabilità che sia riprodotto in un
successivo esperimento, ma esiste anche una certa
possibilità di scostamento dal dato osservato.
La carta tarata in probits ha le unità delle ordinate
piccole in prossimità del 50% dell’effetto massimo e
vanno gradualmente crescendo avvicinandosi alle
estremità del sigmoide.
La carta dei probit va dall’1 al 99% dell’effetto massimo.

Misura della KD

Per [R] = [FR], cioè quando la quantità di recettori liberi

è pari a quella dei recettori legata al farmaco, KD
risulterà uguale a [F].

Nell’equazione di Michaelis-Menten questa condizione

corrisponde ad un effetto pari al 50% dell’effetto
massimo.
38
Per cui, misurando la concentrazione di farmaco che
evoca un effetto pari al 50% dell’effetto massimo,
avremo una misura della KD.

In letteratura farmacologica è comunemente usato il pD2

per esprimere la affinità di un agonista per il recettore.

[F] x [R] = K2 = KD
[FR] K1

pD2 = colog KD

39
 RISPOSTE QUANTICHE

Nel caso di risposte del tipo “tutto o nulla”, si esprime

la relazione tra dose e frequenza della risposta nella
popolazione.

Curva di Gauss

Si ottiene costruendo un istogramma che riporta in

ordinata la frequenza della risposta in un certo intervallo
di dose.
(la frequenza che si riporta è quella addizionale, cioè gli
eventi che si osservano in più rispetto a quelli misurati
negli intervalli di dose inferiori).

La curva di Gauss è una curva integrale in cui la

frequenza cumulativa della risposta viene ottenuta
misurando l’AUC (area under the curve) corrispondente
alla dose in esame.

Curva di Trevan

Se in ordinate si riportano le frequenze cumulative per

ogni dose, allora si ottiene un sigmoide (curva di
Trevan).

40
sensibilità

CURVA DI GAUSS

AUC

dose

41
 VARIABILI CARATTERISTICHE DELLE CURVE
DOSE-EFFETTO

1. Potenza
E’ data dalla posizione della curva dose-effetto sull’asse
delle ascisse.
In vitro è strettamente correlata all’affinità del farmaco
per il recettore.
In vivo dipende da molti altri fattori: assorbimento,
distribuzione, eliminazione.
La potenza è relativamente importante per l’uso clinico di
un farmaco.

2. Efficacia massima.
E’ data dall’effetto massimo prodotto dal farmaco.
Dipende dalla attività intrinseca del farmaco, e dalle
proprietà del sistema recettore-effettore.
In vivo è legata anche alla possibilità di raggiungere
certi livelli di biodisponibilità.

3. Pendenza
E’ data dal coefficiente angolare della curva dose-
effetto.
Dipende dal numero di recettori che è necessario
occupare per avere la risposta.
La pendenza della curva riveste grande importanza in
campo terapeutico, perché definisce la maneggevolezza
del farmaco.

42
 INDICE TERAPEUTICO

Viene definito da due grandezze quantiche:

1) la dose letale 50 (la dose che provoca la morte nel

50% degli animali da esperimento) e

2) la dose efficace 50 (cioè la dose che provoca

l'effetto della intensità desiderata nel 50% dei soggetti
trattati).

L'indice terapeutico o margine di sicurezza è dato dal

rapporto DL50 / DE50.

Se l'indice terapeutico è elevato, notevole è il margine di

sicurezza.
Se l'indice terapeutico è pari ad uno il farmaco non
potrà essere usato per uso sistemico perché la DE50
coinciderebbe con la DL50.

L'indice terapeutico condiziona le modalità di impiego del

farmaco:
a. uso topico o sistemico
b. uso rigorosamente in ambito ospedaliero o no

43
 ANTAGONISMO DIRETTO

ANTAGONISTA:
Farmaco che interagisce con il recettore o con i
componenti del meccanismo effettore senza attivarli.
Pertanto inibisce la risposta dell’agonista.

ANTAGONISTA COMPETITIVO
Può essere rimosso aumentando la concentrazione di
agonista. Si può avere antagonismo competitivo:
a) l’antagonista si lega reversibilmente allo stesso sito
recettoriale dell’agonista, oppure
b) sono presenti “recettori di riserva” pur in presenza
di antagonisti irreversibili, o comunque non
competitivi in quanto si legano a sito diverso rispetto
a quello dell’agonista.

L’affinità dell’antagonista è espressa dallo spostamento

della [A50] dell’agonista (cioè della concentrazione
dell’agonista che evoca il 50% della risposta) in presenza
di una concentrazione di antagonista (indicato come B).
In letteratura viene riportato il pA2 come misura di
affinità dell’antagonista:

pA2 = - log [B] + log ( [A 50B] - 1)

[A 50]
Il pA2 viene espresso come la concentrazione di B che fa
raddoppiare la A50B rispetto ad A50 senza B.

44
2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.1.C. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Antagonismo competitivo.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

Plot di Shild

45
ANTAGONISTA NON COMPETITIVO

Non è possibile rimuovere l’azione di blocco con dosi più

elevate di agonista. Si osserva quando:
a) l’antagonista blocca irreversibilmente il recettore

46
b) l’antagonista blocca una tappa nella trasduzione del
segnale
c) l’antagonista agisce su un sito diverso dal recettore,
ma che influenza il legame recettore–agonista.

2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.1.D. – Relazione teorica tra concentrazione del farmaco e concentrazione del complesso
farmaco-recettore (FR) secondo la teoria dell’occupazione. Antagonismo non competitivo.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

47
 VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA BIOLOGICA

Fattori di variabilità inerenti al paziente:

a. Fattori genetici
Fattori genetici possono modificare le caratteristiche
farmacocinetiche, ma anche le proprietà
farmacodinamiche di un farmaco.

La farmacogenetica è la disciplina che studia

l’assetto genico di un individuo nel determinare la sua
risposta al farmaco.
In particolare la farmacogenetica studia.
-variazioni geneticamente controllate degli enzimi
coinvolti nel metabolismo dei farmaci
-metodologie diagnostiche semplici per identificare
soggetti “anomali” prima di somministrare il farmaco

Se per un locus genico esistono alleli varianti (che

codificano isoforme molecolari diverse di una stessa
proteina) in misura uguale o superiore all’1% si parla
di “polimorfismo genetico”
La maggior parte dei polimorfismi sono dovuti a
mutazioni geniche che coinvolgono un solo nucleotide.

Se viene ridotta l’espressione di un enzima che

metabolizza dei farmaci (ad esempio il CYP2D6) il
soggetto diventa metabolizzatore lento di molti

48
 farmaci, quali β-bloccanti, antidepressivi triciclici,
antiaritmici.
Alcuni soggetti mostrano una colinesterasi atipica,
per cui non scindono bene la succinilcolina (agente di
blocco neuromuscolare (rischio di apnea prolungata)

b. Età
Nel neonato una diversa risposta ai farmaci può esser
dovuta a diverso sviluppo dei sistemi enzimatici
metabolizzanti, a minor legame farmaco-proteico ed
a bassa clearance renale.
Nel paziente anziano si osserva riduzione della
clearance renale e di quella epatica. Le reazioni a
farmaci attivi sul SNC tendono ad essere esaltate.

c. Sesso
L’attività del CYP3A4 è maggiore nella donna che
nell’uomo; il CYP3A4 influenza moltissimi farmaci

d. Gravidanza
Può aumentare la velocità di eliminazione metabolica
di molti farmaci, e diminuire la clearance renale di
altri farmaci.
Per i farmaci in gravidanza grossi pericoli per il feto
con anticoagulanti cumarinici, ACE inibitori,
antitumorali, acido valproico, etc.

49
e. Peso corporeo
Le differenze di peso corporeo richiedono
aggiustamenti della dose, in proporzione al peso.
In soggetti con rilevante pannello adiposo, possibilità
di deposito di farmaci nel tessuto adiposo.
In soggetti obesi si consiglia di far riferimento alla
superficie corporea, piuttosto che al peso.

f. Dieta
La assunzione contemporanea di alimenti può ridurre
l’assorbimento di farmaci, ma tende ad aumentare
l’assorbimento di farmaci lipofili.
L’assunzione di pompelmo inibisce l’enzima CYP3A4
influenzando il metabolismo di molti farmaci
Alimenti ricchi di tiramina possono generare crisi
ipertensive durante l’assunzione di MAO-inibitori.
Alimenti ricchi di vitamina K riducono l’effetto di
farmaci anticoagulanti.
Aminoacidi a catena lunga riducono l’assorbimento di
levodopa.

g. Stati patologici
Condizioni patologiche possono modificare la
metabolizzazione o l’escrezione dei farmaci
(epatopatie e nefropatie)
La pancreatite cronica riduce le secrezioni alcaline
intestinali, riducendo la disgregazione di forme
farmaceutiche orali.

50
 Certe azioni dei farmaci si manifestano solo in
condizioni patologiche (effetto antipiretico dei
FANS).

h. Bassa Compliance
Osservanza incompleta della prescrizione da parte del
paziente (mancata assunzione, dosi errate, etc)

g. Condizioni di riposo o affaticamento

Cambiano il fabbisogno di insulina in diabetici

i. Fattori ambientali
La diversa temperatura ambientale condiziona
l’attività enzimatica, condiziona la liberazione di
ormoni (vedi vasopressina), influenza la
neurotossicità dell’ecstasy.

l. Effetto placebo
Effetto legato a condizionamento psicologico ed
influenze psicosomatiche.

51
52
53
54
 VARIABILITA’ DELLA RISPOSTA BIOLOGICA

Fattori di variabilità inerenti al farmaco:

a. Forma farmaceutica

b. Via di somministrazione

c. Caratteristiche chimico-fisiche

d. Biodisponibilità

e. Schema terapeutico (dose, intervallo di assunzione,

durata trattamento)

55
 RISPOSTE QUANTITATIVAMENTE ANOMALE

Anche soggetti della stessa età, razza, peso, sesso,

etc. possono mostrare notevole differenza nella
sensibilità individuale ai farmaci.
Di conseguenza i dati devono essere espressi come
medie, attorno alle quali sono “dispersi” i singoli dati.

Si parla comunemente di risposte medio-normali quando

esse sono comprese nell’intervallo = + 20% rispetto
alla media. Oltre tali limiti abbiamo:

Iperreattività
Consiste in esalta risposta farmacologica in termini di
intensità e/o durata.

Iporeattività
Consiste di una ridotta risposta farmacologica in termini
di intensità e/o durata

Tolleranza, Assuefazione, Abitudine, Mitridatismo,

Resistenza acquisita
Questi termini vengono usati, essenzialmente come
sinonimi, per indicare una iporeattività non congenita, ma
conseguente a ripetute esposizioni al farmaco.

56
La tolleranza può esser dovuta a:

1. Ridotto assorbimento del farmaco. Ad esempio sali

ferrosi nella terapia dell’anemia ipocromica
2. Modificato metabolismo del farmaco
-aumentata velocità di metabolizzazione
-produzione di glicoproteina P che trasporta il
farmaco (es. antitumorali) fuori dalla cellula
3. Modificazioni recettoriali o dei meccanismi di
trasduzione del segnale a livello cellulare
-fosforilazione di recettori canali che ne riduce la
capacità di aprire il canale
-fosforilazione di recettori accoppiati a proteine G
(con riduzione di affinità per agonista e ridotta
capacità di trasdurre il segnale).

2 FARMACOLOGIA CELLULARE E MOLECOLARE

Fig. 2.14. – Rappresentazione schematica dell’attività della P-glicoproteina per l’estrusione di

chemioterapici

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

57
Tolleranza crociata
- La tolleranza ad un farmaco comporta tolleranza a
composti chimicamente simili e con simile azione
farmacologica. Esempi:, vari deprimenti del SNC.

Tachifilassi
Si sviluppa tolleranza rapidamente in seguito a
somministrazione ripetuta e ravvicinata di farmaco.
Puo’ dipendere da:
1. desensibilizzazione del recettore
2. deplezione del mediatore per sostanze ad azione
indiretta.

58
 INTERAZIONI TRA FARMACI

Spesso si ricorre a somministrazione contemporanea di

più farmaci.
1. Associazioni estemporanee: Diversi farmaci
somministrati contemporaneamente.
2. Oppure specialità medicinali che presentano una
miscela di farmaci

Scopi delle associazioni:

1. Unendo più farmaci attivi su una stessa patologia si

può diminuire il dosaggio di ognuno attenuandone gli
effetti secondari
2. Si associa un farmaco con azione primaria utile in
terapia, con un altro farmaco che ne riduce gli effetti
collaterali.
3. Patologie multiple possono richiedere la assunzione di
più farmaci contemporaneamente.

Inconvenienti e pericoli:

1. E’ più facile l’insorgenza di malattie iatrogene, che

aumenta in maniera geometrica con il numero di farmaci
somministrati.
2. Possibilità di interazioni di vario tipo tra farmaci con
modificazione del loro effetto.

59
 Interazioni tra farmaci possono esser causa di
modificata risposta ai farmaci, oltre che di comparsa di
reazione avverse ai farmaci.

Esistono tre tipologie di interazioni tra farmaci:

1) Interazioni farmaceutiche
Sono dovute ad interazione chimica o chimico-fisica
tra farmaci.

Un esempio di interazione farmaceutica è

l'interazione tra protamina (proteina basica) ed eparina
(mucopolisaccaride acido).

Interazioni farmaceutiche si hanno quando un

farmaco altera il pH della soluzione e perciò la solubilità
di un altro, facendolo precipitare. Queste interazioni
sono molto comuni quando si miscelano composti in
soluzioni per fleboclisi.

2) Interazioni farmacocinetiche
Si hanno quando un farmaco modifica i livelli
plasmatici di un altro farmaco.
Interazioni farmacocinetiche possono esser dovute a:

a) interazioni a livello dell'assorbimento.

-le tetracicline non vengono assorbite se sono chelate da
ioni Ca, Al, Mg, Fe. Attenzione a latte e formaggi e ad
antiacidi.
60
-I chinoloni non vengono assorbiti se chelati da Al e Mg
contenuti in antiacidi
-La colestiramina può sequestrare numerosi farmaci
presenti nell'intestino (anticoagulanti, digossina)
-farmaci che rallentano lo svuotamento gastrico
(antimuscarinici) rallentano, e possono in certi casi
ridurre, l’assorbimento di farmaci assunti oralmente

b) interazioni nel legame farmaco-proteico

Consistono nel fatto che un farmaco può essere spostato
dal legame farmaco-proteico ad opera di un altro
farmaco.
Le interazioni di questo tipo hanno notevole rilevanza
quando il legame farmaco proteico è molto elevato.
-farmaci oggetto di interazione sono anticoagulanti,
ipoglicemizzanti orali, fenitoina, metotressato,
sulfamidici, salicilati.

c) interazioni a livello del metabolismo

-Possono esser conseguenza di induzione o inibizione di
enzimi metabolizzanti. Particolare importanza l’induzione
o inibizione di enzimi CYP, soprattutto il 3A4 che
metabolizza circa il 50% dei farmaci.
Farmaci induttori di enzimi microsomiali epatici sono:
fenitoina, fenobarbitale, carbamazepina, rifampicina,
desametasone,
-Possono esser conseguenza di inibizione enzimatica.
Inibitori di enzimi metabolizzanti sono i farmaci
antiMAO, il cloramfenicolo,la cimetidina, vari antibiotici.
61
-L'allopurinolo inibisce la xantinossidasi che metabolizza
anche la mercaptopurina. Si potranno avere
manifestazioni tossiche da mercaptopurina.

d) interazioni a livello dell'escrezione

-il probenecid riduce la secrezione renale di penicillina.
-i FANS riducono l’escrezione di metotressato

3) Interazioni farmacodinamiche
Sono legate ad interazione degli effetti di due o più
farmaci.
Possiamo avere interazioni dirette, ben prevedibili.
Ad esempio:
-acetilcolina ed atropina,
-simpaticomimetici e loro antagonisti
-morfina e naloxone.
-sommazione dell'effetto di farmaci deprimenti (alcool,
benzodiazepine, antidepressivi, antiepilettici).

-Possiamo avere interazioni, come conseguenza di effetti

collaterali dei farmaci.
Esempi di tali interazioni:
-antidepressivi triciclici ed antimuscarinici
-diuretici che eliminano K+ e glicosidi cardioattivi

62
Considerazioni sulle interazioni:

a) potenzialmente sono in numero enorme

b) però non tutte le interazioni sono clinicamente

rilevanti,

c) sono preoccupanti soprattutto per farmaci con indice

terapeutico basso,

d) il farmacista deve preoccuparsi non solo di interazioni

tra farmaci SOP, ma anche tra SOP e farmaci prescritti
da medici.

e) attenzione anche alle interazioni tra farmaci ed

integratori alimentari (contenenti iperico, ginko biloba o
ginseng) o ad interazioni tra farmaci ed alimenti (succo
di pompelmo)

e) per sapere se c'è interazione tra due farmaci si può

ricorrere a testi come Martindale, Drug Interactions
(Stockley), Manuali sulle interazioni (es. Medical Letter)
etc, o a programmi informatici come il Micromedex.

63
 RISPOSTE QUALITATIVAMENTE ANOMALE

IDIOSINCRASIA

- Si parla di idiosincrasia quando la risposta al farmaco

è abnorme sia quantitativamente che qualitativamente.

La idiosincrasia presenta le seguenti caratteristiche:

a. E’ congenita e perciò compare fin dalla prima
somministrazione del farmaco
b. La reazione al farmaco è dose-dipendente
c. Può dare manifestazioni disparate ed imprevedibili
d. Non è trasmissibile per via umorale.
e. Per i farmaci che la causano non sono necessarie
proprietà antigeniche

- Come si manifestano le risposte idiosincrasiche:

1. Mancata comparsa di effetto farmacologico:

-Mancata risposta a insulina o a β 2 agonisti
adrenergici per alterazioni recettoriali
-Mancata risposta alla mercaptopurina ed azatiprina
per assenza dell’enzima ipoxantina-guanina-
fosforibosil-transferasi (HGPRT)
-Nell’anemia perniciosa giovanile la vitamina B12 non
viene assorbita per deficit congenito del fattore
intrinseco di Castle.

64
2. Comparsa di effetti tossici:
-Anemia aplastica da cloramfenicolo (inibizione del
DNA nel midollo osseo in soggetti con scarsa sintesi
dello stesso)
-Anemia emolitica da sulfamidici, paracetamolo,
aspirina. La idiosincrasia è dovuta in questo caso a
carenza nelle emazie di glucosio-6-fosfato
deidrogenasi (G6PD), importante per mantenere i
livelli di glutatione ridotto nelle emazie.

-Esaltato effetto della succinilcolina (problemi

respiratori) per alterata (ridotta) affinità della
colinesterasi al farmaco

-Il polimorfismo del CYP2D6 causa reazioni abnormi

ad antiaritmici, antidepressivi, ipoglicemizzanti.

-Alterazione delle caratteristiche della proteina

trasportatrice del ferro (la ferritina) comporta
accumulo di ferro a livello tessutale.

65
FARMACOALLERGIA

E’ una reazione abnorme che si manifesta dopo una

precedente esposizione al farmaco, che ha indotto
sensibilizzazione del soggetto al farmaco.

La farmacoallergia ha le seguenti caratteristiche:

1. Richiede una pregressa assunzione di farmaco (è
acquisita)
2. Evoca risposte dose-indipendenti
3. Si manifesta in maniera piuttosto uniforme
(indipendentemente dal tipo di farmaco assunto)
4. I farmaci che la causano hanno proprietà antigeniche
3. Può essere trasmessa per via umorale

- I farmaci possono avere la caratteristica di fungere

da apteni, cioè di avere determinanti antigenici atti al
riconoscimento dell’anticorpo.
- Legati a proteine plasmatiche o tessutali acquisiscono
immunogenicità.
- Dopo una pregressa somministrazione del farmaco che
ha dato luogo alla risposta anticorpale (IgM, IgG,
IgA, IgE), una successiva somministrazione può dare
reazioni allergiche di vario tipo:

1. Tipo I, dovuto ad anticorpi IgE legati a cellule

basofili e mastociti che reagiscono con l’antigene. Alla
reazione antigene-anticorpo fa seguito la liberazione

66
 di istamina, leucotrieni, prostaglandine con edema,
broncospasmo, vasodilatazione, shock anafilattico.
Frequente è la comparsa di questo tipo di
farmacoallergia alle penicilline o alle cefalosporine (7-
8% dei casi), anestetici locali, insulina, aspirina.
Attenzione al II ciclo di trattamento con il farmaco.

Trattamento della manifestazione allergica:

-adrenalina (soluzione 1:1000 per via sottocutanea;
0.5-1 ml nell’adulto, 0.015 ml/kg nel bambino). La
somministrazione può esser ripetuta ogni 10 min.
-Corticosteroidi
-β2 agonisti adrenergici
-antistaminici
-dopamina endovena per grave ipotensione

1 FARMACOLOGIA GENERALE

Figura 1.11.I – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo I: reazioni anafilattiche.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

67
2. Tipo II, l’anticorpo (IgG, IgM) si lega all’antigene
fissato alla superficie cellulare. Si hanno reazioni
citotossiche, come
-anemia emolitica da penicilline o da α-metilDOPA.
-agranulocitosi da paracetamolo
-trombocitopenia da sulfamidici e clorotiazide
-nefropatia interstiziale acuta da tetracicline

Trattamento: corticosteroidi e trasfusioni secondo

quanto richiesto.

1 FARMACOLOGIA GENERALE

Figura 1.11.II – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo II: reazioni di citotossicità.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

3. Tipo III, deposito di immunocomplessi, aggregati

antigene-anticorpo (IgG) su vasi ed organi con
infiammazione e compromissione funzionale:
68
 a. malattia da siero
b. polmonite da ipersensibilità
c. vasculiti, etc
Trattamento: corticosteroidi e interventi
sintomatologici

1 FARMACOLOGIA GENERALE

Figura 1.11.III – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo III: reazioni da immuno-
complessi.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

4. Tipo IV, reazioni cellulo-mediate, dovute ai linfociti

T ed ai macrofagi, anche in assenza di anticorpi.
Quando la cellula sensibilizzata viene a contatto con
l’antigene si genera infiammazione con attivazione di
linfociti T sensibilizzati che producono linfochine.
Possiamo avere:
-dermatite da contatto
-stomatite allergica

69
 -febbre da farmaci
1 FARMACOLOGIA GENERALE

Figura 1.11.IV – Reazioni allergiche secondo Gell e Coombs. Tipo IV: reazioni cellulo-mediate.

© F. ROSSI – V. CUOMO – C. RICCARDI FARMACOLOGIA EDIZIONI MINERVA MEDICA

5. Reazioni pseudoallergiche
Mimano i sintomi delle reazioni allergiche, ma non
sono dovute a meccanismi immunologici
-Squilibrio del metabolismo dell’acido arachidonico
verso la lipoossigenasi dopo FANS, con conseguente
broncospasmo
-azione degranulante diretta su mastociti e basofili

70
 MALATTIE IATROGENE

Il termine "iatrogeno" significa generato dalla cura.

In farmacologia ci occupiamo di malattie iatrogene,
causate dai farmaci.

Ragioni per cui i farmaci danno malattie iatrogene:

1) Interazioni tra farmaci.
2) Uso di farmaci in condizioni in cui non sono indicati.
Pericoli dell'autoterapia!!!
3) Spettro di azione del farmaco che include anche
effetti indesiderati, tossici.
4) Iperattività individuale al farmaco.
5) Idiosincrasia e farmacoallergia.
6) Errori nella dispensazione dei farmaci

Condizioni che facilitano la comparsa di malattie

iatrogene:

1) Somministrazione contemporanea di più farmaci.

Quando si assumono solo 1 o 2 farmaci la percentuale
di malattie iatrogene è molto bassa (1%).
La percentuale aumenta in maniera esponenziale con il
numero dei farmaci.
Se assumiamo 18-20 farmaci contemporaneamente si
ha probabilità molto elevata di malattie iatrogene.

71
2) Uso di farmaci per tempi lunghi

3) Impiego di farmaci nuovi, non adeguatamente studiati.

Le malattie iatrogene non possono essere eliminate

perche':
a) conoscenze insufficienti sui farmaci,
b) spettro di azione dei farmaci, in genere vasto
c) diversa reattività individuale
d) continua introduzione in commercio di farmaci nuovi
(anche se non innovativi)

Però gli errori nella dispensazione dei farmaci possono e

devono essere eliminati (ruolo del farmacista):
-prescrizione informatizzata
-controllo del farmacista sulla somministrazione di
farmaci da parte dell’infermiere
-dispensazione in dose unitaria
-supporti tecnologici alla dispensazione (“carrelli
intelligenti”)

Responsabili delle malattie iatrogene:

a) Medici
b) Malato stesso, per le sue autoterapie,
c) Industria farmaceutica
d) Farmacista.

72