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LEZIONE 9
CIRROSI: COMPLICANZE

Funzioni alterate nel fegato: conseguenze

• Metabolismo dei carboidrati → possono portare all’ ipoglicemia e al diabete mellito

Circa il 30% dei pazienti ha il diabete, però nelle fasi terminali è comune una ipoglicemia
soprattutto notturna.

• Metabolismo dei lipidi → ipolipidemia: ridotta sintesi glicerolo e trigliceridi

• Fattori della coagulazione → deficit della coagulazione: aumento TPT e INR

• Metabolismo dei farmaci → accumulo del principio attivo, dal comune paracetamolo. (>2 g in
paziente cirrotico)

• Conversione dell’ammoniaca in urea → encefalopatia epatica: l’ammoniaca si accumula in

circolo

ENCEFALOPATIA EPATICA

Alterato livello di coscienza a causa di un’insufficienza epatica (epatite acuta grave, cirrosi)

Causa:

– Riduzione metabolismo dell’ammonio, il fegato non riesce più a metabolizzarlo e si accumula

nel sangue. I batteri intestinali producono molti composti azotati (il più importante è l’ammonio)
derivati dal metabolismo del cibo. Questi composti vengono assorbiti a livello intestinale e
attraverso la vena porta arrivano nel fegato dove vengono metabolizzati attraverso il ciclo
dell’urea e poi escreti immediatamente.

– Presenza di shunt porto-sistemici che bypassano il filtro epatico: il fegato non riesce più a
detossificare e si accumulano questi cataboliti.

L’ammonio riesce a passare la barriera ematoencefalica e viene metabolizzato dagli astrociti

dove esercita un effetto citotossico. Alterazione del metabolismo complesso che determina un
rigonfiamento delle cellule→ Si crea quindi un edema celebrale.

Manifestazioni cliniche:

– Ridotto livello di coscienza fino al coma nelle fasi più gravi e avanzate

– Amnesia e disorientamento, atteggiamenti disinibiti

Diagnosi clinica, terapia: il paziente deve evacuare 2-3 volte al giorno per evitare l’accumulo +
Normix a cicli (antimicrobico)

Claudia Concas
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CIRROSI: CAUSE

1. Disturbo da abuso di alcol

2. Epatite cronica C
3. Colangite sclerosante primitiva
4. Colangite biliare primitiva
5. Epatite autoimmune
6. Emocromatosi ereditaria
7. Malattia di Wilson
8. NALFD (steatosi epatica non alcolica)

1. DISTURBO DA ABUSO DI ALCOL

Steatosi→ cirrosi

Paziente di solito 50 anni con storia ventennale di abuso di alcol

• Il 4% di tutte le cause di morte sono dovute all’alcol

• L’alcol è la maggiore causa di malattie croniche nei paesi occidentali
• Circa il 50% delle morti per cirrosi è causato dall’alcol

Binge drinker: bere molto, in breve tempo (bere entro due ore un quantitativo tale da
aumentare l’alcolemia poco sotto 1 g x dl). Tipico dei bevitori del finesettimana, associato a
intossicazione acuta e malattie cerebrovascolari

DMS-5: disturbo da abuso di alcol (nuova definizione)

– Bevitore a rischio

– Bevitore eccessivo

– Dipendente dall’alcol

Luoghi comuni

• L’alcol è una sostanza stimolante

• L’alcol aiuta a dormire più profondamente
• Bere caffè fa passare l’intossicazione da alcol
• Bere latte fa passare l’intossicazione da alcol
• L’intossicazione da alcol è maggiore quando si mischiano alcoli diversi
• L’astinenza di eroina è più pericolosa di quella da alcol

Disturbo da abuso di alcol- 11 domande per valutare se il paziente è etilista, e se in forma lieve
moderata o grave.

Forme lievi: 2-3 sintomi - Forme moderate: 4-5 sintomi - Forme gravi: > 6 sintomi

1) Uso continuativo dell’alcol che causa un fallimento nell’adempimento degli obblighi.

2) Uso continuativo dell’alcol in situazioni pericolose.
3) Uso continuativo dell’alcol nonostante l presenza di problemi sociali o interpersonali legati
all’alcol.
4) Evidenza di tolleranza

Claudia Concas
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5) Evidenza di astensione dall’alcol o uso dell’alcol per evitare l’astinenza.

6) Assunzione di alcol in quantità sempre maggiori o per periodi più prolungati di quanto
ipotizzato dal soggetto.
7) Persistente desiderio o tentativi infruttuosi di ridurre o controllare l’alcol.
8) Grande quantità di tempo spesa in attività per procurarsi l’alcol o per riprendersi da esso.
9) Importanti attività sociali o lavorative abbandonate a causa dell’uso dell’alcol.
10)Uso continuativo dell’alcol nonostante la consapevolezza di un problema legato all’utilizzo
dell’alcol.
11)Astinenza.

Standard drink size (Unità alcolica standard)

• Varia da stato a stato (in Italia un drink standard: 12 g di alcol → un bicchiere di vino o due
birre)

• Bevitori moderati: basso rischio per problemi d’alcol

– Donne: ≤ 3 drink/die o ≤ 7 drink/settimana

– Uomini: ≤ 4 drink/die o ≤ 14 drink/settimana

– Anziani (≥ 65 a): ≤ 2 drink/die o ≤ 7 drink/settimana

• Forti Bevitori: alto rischio per problemi d’alcol

– Donne: > 3 drink/die o > 7 drink/settimana

– Uomini: > 4 drink/die o > 14 drink/settimana

• Binge drinker

– Donne: > 4 drink in una singola occasione

– Uomini: > 5 drink in una singola occasione

Epidemiologia

• Survey USA (età >12 anni)

– 52% ha consumato alcol almeno una volta

– 25% binge drinker (5 o più drink in 1 giorno)

– 6.4%: heavy drinker (5 o più drink per 5 giorni)

Fattori di rischio

– Giovani adulti

– Uomini > donne

L’alcol a dosi elevate è tossico perché subisce una serie di trasformazioni che partono da
stomaco, arrivano a intestino e coinvolgono polmone e urine.

Etanolo: molecola debolmente carica che si muove agilmente attraverso la membrana cellulare
e raggiunge l’equilibrio tra i tessuti e il sangue, le tappe che portano alla metabolizzazione
dell’alcol sono 4.

Claudia Concas
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TAPPA 1. STOMACO: OSSIDAZIONE

• Alcol deidrogenasi gastrica: situata sulla superficie della mucosa e maggiormente

rappresentata nello stomaco, riduce la quantità di alcol che penetra nel circolo sistemico.
Presenta concentrazioni differenti in uomini e donne (motivo per cui le donne possono bere
meno) converte etanolo in acetaldeide, consumando NAD+ che è un coenzima coinvolto nelle
redox. L’acetaldeide che si forma è ancora più tossica dell’alcol ma comunque meno tossica delle
aldeidi prodotte dal metanolo.

(La prima parte del distillato è il metanolo, tossico, che deve essere buttato sennò nel corpo si
forma formaldeide)

TAPPA 2. INTESTINO: ASSORBIMENTO PER DIFFUSIONE

Dalle mucose dello stomaco e parte prossimale dell’ileo. La percentuale assorbita aumenta in
seguito al rapido svuotamento dello stomaco.

• Stomaco e intestino tenue

• Assorbimento variabile – Presenza di proteine o grassi – Diluizioni – CO2

TAPPA 3.

Polmoni e urine: escrezione diretta senza essere ossidato.

Piccola quota variabile dal 5-10% in rapporto alla quantità introdotta, escreto con respiro e urine

TAPPA 4. FEGATO: OSSIDAZIONE

1° enzima: Alcol deidrogenasi epatica: converte etanolo in acetaldeide, consumando NAD+

Azione identica a quella dello stomaco

2° enzima presente nel RE liscio dell’epatocita: Sistema microsomiale di ossidazione dell’etanolo

(MEOS).

Iper-induzione nell’etilista: 10% → 50% (sovra espressione e ipertrofia RE→ Regge di più l’alcol)

3° enzima: Catalasi e sistemi non enzimatici. Interviene soprattutto se etanolo è alto

TAPPA 5. MITOCONDRI: FORMAZIONE DI ACETATO

Quando abbiamo più acetaldeide a livello mitocondriale viene trasformata in acetato con
liberazione di idrogenioni.
Enzima aldeide-deidrogenasi -> rilascio acetato -> metabolizzato da CO2 in acetilcoenzima-A che
ha un ruolo nella biosintesi di lipidi e colesterolo in mitocondri e tessuti periferici.

Deprime il SNC (sensazione di calore, sonnolenza, disinibizione)

Riassumendo l’eccesso di alcol causa:

– Accumulo di acetaldeide
– Consumo di ossigeno
– Consumo dei radicali liberi
– Riduzione rapporto NAD+/NADH 1.

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Questo eccesso di NADH e acetaldeide altera il ciclo di Krebs con rallentamento dell’ ossidazione
di acidi grassi con accumuli di questi composti nell’epatocita (soprattutto centro-lobulari per
ridotta tensione ossigeno) e steatosi (i vacuoli diventano sempre più grandi schiacciando la parte
vascolare).
• Accumulo di lipidi
• Necrosi centro-lobulare

2. EPATITE CRONICA C

Infezione cronica da Virus C.

La cirrosi si riscontra nel 5-30% dei casi in un periodo di tempo compreso tra 20-30 anni.

3. COLANGITE SCLEROSANTE PRIMITIVA

Malattia cronica e progressiva ad eziologia ignota caratterizzata da infiammazione, fibrosi e

stenosi dei dotti biliari di medio e grande calibro nell’albero biliare intra ed extra-epatico. Negli
stadi avanzati può evolvere in cirrosi. Indica il problema della malattia

Colangite: infiammazione delle vie biliari – Sclerosante: sclerosi → fibrosi

Epidemiologia

1 caso/100.000 (M>F)

Età media diagnosi: 40 anni

Sopravvivenza media: 10-12 anni dalla diagnosi → elevatissima mortalità entro una decade

Prevalenza di RCU (retocoliteulcerosa) nella colangite: 90%

Prevalenza di colangite nella RCU: 5%

Manifestazioni cliniche

• Asintomatico • Fatica • Prurito • Ittero • Epato-splenomegalia

Esami di laboratorio

-Indici colestasi: aumentati (fosfatasi alcalina > GGT)

-Transaminasi: normali o aumentate (< 300 U/L)
-Bilirubina: normale o aumentata
-Albumina: normale o ridotta
-Ipergammaglobulinemia
-Autoanticorpi (pANCA, ANA, anti-muscolo liscio, antitiroidei, FR, IgG4): positivi o negativi.
Anticorpi anti-mitocondrio: negativi

Diagnosi

• Clinica + eventuale RCU

• Alterazione degli indici di funzionalità epatica (fosfatasi alcalina > GGT)
• Screening auto-anticorpi x distinguere da colangite biliare primitiva
• ColangioRM (patognomonica): aspetto a corona di rosario
• Biopsia: casi selezionati

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Complicanze

Cirrosi e ipertensione portale, steatorrea e deficit vitaminici (Vitamine liposolubili (A, E, D, K))

Malattie dell’osso → osteoporosi molto frequente soprattutto dell’osso trabecolare

Colangite e coledoco-litiasi → calcoli.

Colangiocarcinoma – Diagnosi difficile e tardiva. Circa il 15% dei pazienti (dovuto a varici
esofagee, stenosi dell’albero biliare, cirrosi e IBD…) solo il 10% sopravvive a due anni.

Tumore della colecisti, epatocellulare o Tumore del colon (Associato indirettamente per
associazione con RCU)

Terapia

• Acido ursodesossicolico, migliora le anomalie biochimiche, fluidifica la bile ma non ha effetto

sulla mortalità

• Trapianto epatico: terapia di scelta in paziente con colangite però senza presenza di carcinoma

4. COLANGITE BILIARE PRIMITIVA

Malattia cronica autoimmune del fegato causata dalla presenza di auto-anticorpi (anticorpi anti-
mitocondrio) e caratterizzata dalla distruzione dei dotti biliari intra-epatici.

5. EPATITE AUTOIMMUNE

Malattia infiammatoria cronica del fegato causata dalla presenza di auto-anticorpi diretti contro
il parenchima epatico.

6. EMOCROMATOSI EREDITARIA

Definizione: Malattia genetica dovuta all’inattivazione di un gene che determina un aumentato

assorbimento intestinale di ferro con un successivo sovraccarico marziale nel corpo. Diversa
dall’emocromatosi (generale sovraccarico di ferro).

Epidemiologia:

Mutazione gene HFE – malattia autosomica recessiva

• Correlazioni genotipo-fenotipo – C282Y – H63D

• Malattia a bassa penetranza (M>F), molti individui con la mutazione non hanno accumulo di
ferro.

Ne esistono quattro tipi a seconda di come si mescolano i geni tra loro.

Prevalenza: 4-5% popolazione Europea, estremamente rara in Asia

Anatomia patologica: Manifestazioni tipiche nell’età adulta, accumulo nelle cellule

parenchimali e poi in quelle reticolo-endoteliali

Claudia Concas
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Metabolismo del ferro:

enterocita + macrofago della milza + epatocita

Lo ione ferrico è poco assorbito perché poco solubile mentre lo ione ferroso è molto più
assorbibile. Quindi l’enterocita naturalmente assorbirà lo ione ferroso a PH alto. Nel duodeno
c’è un enzima che fa quindi questa conversione. Recettore DMT1. Lo ione ferroso viene quindi
portato all’interno dell’enterocita e attraverso il versante baso laterale della cellula riesce con
un trasportatore, la ferroportina. Questa favorisce l’uscita dello ione ferroso nella circolazione,
dove si ossida nuovamente a ione ferrico e incorporato della transferrina, proteina di trasporto.
Il macrofago della milza ha il compito di recuperare il ferro contenuto nell’emoglobina dovuto
al ricambio dei globuli rossi.

Nel fegato avviene la stessa cosa, però l’epatocita produce anche una proteina inducibile,
l’epcidina che viene prodotta per carenza o eccesso di ferro o per processi infiammatori.

Bloccando la ferroportina il ferro resta nell’epatocita, non riesce ad andare in circolo.

HFE mutato riduce i livelli di epcidina → L’epcidina ridotta aumenta assorbimento del ferro (eme
e non-eme) → L’eccesso di ferro non riduce l’assorbimento del ferro non-eme → Negli anni, il
ferro si accumula nel fegato, cuore, ipofisi, pancreas e altri tessuti → Danno organi e tessuti

Manifestazioni cliniche

• Sintomi generali e sistemici: astenia

• Sintomi organo-specifici

– Fegato: epatomegalia

– Cuore: cardiomiopatia dilatativa, disfunzione diastolica, scompenso cardiaco, disturbi della

conduzione, aritmie, morte cardiaca (risonanza cardiaca)

– Manifestazioni endocrinologiche: diabete mellito → diabete bronzino x iperpigmentazione

ferro, ipopituitarismo (ipogonadismo ipogonadotropo – mancano ormoni)

– Sistema nervoso centrale: deficit cognitivo

– Artropatia: artralgie e artrite

– Cute: iperpigmentazione cutanea

– Suscettibilità alle infezioni batteriche (yersinia enterocolitica)

Triade: diabete mellito + cirrosi + iperpigmentazione della cute

Diagnosi

Capire a chi bisogna fare diagnosi genetica.

• Indici del metabolismo marziale:

– Sideremia – Ferritina

• Uomini: ≥ 200 ng/ml

Claudia Concas
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• Donne ≥ 150 ng/ml

– Transferrina

– TIBC

– TSAT (sideremia/TIBC x 100): ≥ 45%

• Indagini genetiche (patognomonica)

• Indici di funzionalità epatica

• Risonanza magnetica, metodo non invasivo sia x fegato che x cuore

• Biopsia epatica

Terapia

Obiettivi:

– Migliorare la funzione dell’organo danneggiata dall’accumulo di ferro

– Prevenire la disfunzione dell’organo

• Pz omozigote e sovraccarico di ferro – Flebotomia o chelanti del ferro

• Pz omozigote/eterozigote senza sovraccarico di ferro – Follow-up

• Pz omozigote/eterozigote con/senza sovraccarico di ferro: – Evitare abitudini di vita scorrette

(alcol, eccessi alimentari...)

Claudia Concas