FARMACOGNOSIA E FITOTERAPIA

LA STORIA

L'utilizzo delle piante a scopo terapeutico è molto antico, le prime testimonianze su ciò sono state ottenute
tramite scavi archeologici. L'uomo avvicinandosi alla natura capisce che può essere utile anche in casi di
sofferenza fisica. La prima testimonianza di questo è stata trovata in una grotta dell'Iraq; un uomo era stato
sepolto in questa grotta in presenza di piante come per es. l'Achillea che ha scopo ornamentale, ma è stata anche
trovata anche l'Efedra altissima che è dotata di proprietà psicoattive e inoltre non autoctona.
Un altro esempio è l'uomo dei ghiacci ritrovato in Trentino. L'uomo era vissuto circa 5000 anni fa e al suo
fianco è stato trovato il basidiomicete delle betulle che è ricco di composti biologicamente attivi.

L'uomo per capire l'utilità delle piante osservò gli animali. Inizialmente le conoscenze venivano trasmette
oralmente e man mano che le comunità sono diventate grandi, le conoscenze sono state tramandate per via orale,
ma da una persona incaricata.
Inizialmente la malattia era vista come qualcosa di sovrannaturale. Nel corso del tempo le conoscenze delle
piante sono aumentate grazie a diversi reperti. Un esempio molto citato è il papiro di Ebes, considerato il più
antico trattato di medicina.

L'analisi dei trattati della medicina cinese ha permesso di capire quali piante potessero essere attive e quale parte
di esse. Inoltre la pianta per essere attiva deve essere raccolta in un determinato periodo e coltivata in un
determinato luogo.

Un grosso cambiamento nella storia della medicina è avvenuto grazie a Ippocrate nel 300 a.C, il quale capì che
le malattie erano causate da alterazioni dell'organismo. Capì che osservando il malato era possibile identificare
dei sintomi per capire quale malattie avesse per poi essere trattarle con dei farmaci (piante). Ha posto quindi le
basi per la medicina e la farmacia per come le vediamo oggi.

Più avanti troviamo Dioscoride ( I d.C) considerato il padre fondatore della farmacologia. Egli analizzava le
piante, le catalogava, riportava i preparati e indicava per cosa potevano essere utilizzate. Il suo libro fu il più
importante fino al '700.

Galeno nel 200 d.C migliorò le preparazioni e le metodiche estrattive.

Arriviamo al medioevo, che nonostante fosse un periodo buio e in cui si tornò indietro, tutto viene tramandato
grazie ai monasteri che avevano istituito anche l'orto dei semplici dove venivano coltivate le piante medicinali
dal monaco erborista.

Intorno al 1200 vengono fondate le università e intorno al 1300 è stata introdotta la figura del farmacista
separata dal medico, inoltre è comparsa la cattedra di farmacologia e farmacognosia.

C'è stato un periodo di innumerevoli scambi che ha permesso lo scambio di piante medicinali e conoscenze
relative a queste piante. Ciò ha portato a un problema: spesso le piante vengono chiamate con il nome comune e
in un altro paese aveva magari un altro nome, causando così confusione.
Lineo dunque ha effettuato una nomenclatura delle piante: il primo termine deve essere relativo al genere
(scritto sempre con la lettera maiuscola), il secondo è un epitopo specifico della pianta e scritto in minuscolo. E'
stato deciso anche di mettere la lettera del nome di chi aveva scoperto la pianta.

Gli anni successivi furono anni di sviluppo della chimica che permise di caratterizzare i costituenti della pianta.
Insieme allo sviluppo della chimica, c'è stato anche un aumento delle conoscenze della fisiologia. Ciò ha
permesso di utilizzare i costituenti chimici in modo più specifico. Si arriva a capire che i composti possono
essere sintetizzati, svincolando l'attività terapeutica dalla pianta.
Dunque intorno al 1900 si passa dall'utilizzare i fitoterapici all'utilizzare i farmaci di origine sintetica.

Verso gli anni 2000 ci fu un grande interesse per il mondo vegetale. Da un pdv sociale perché molte persone
considerano tutto ciò che è naturale molto più sicuro. Ma anche a causa del processo sintetico in quanto ci può
essere molta produzione e magari non si ottiene nulla.
E' stata dunque lanciata una grande campagna di ricerca per sfruttare le molecole presenti in natura. Anche
perché ne sono state analizzate solo il 10%. D'altra parte ci sono delle molecole che si potrebbero utilizzare in
natura, ma sono troppo difficili da ottenere in maniera in naturale quindi si cerca di trovare uno starting point, e
poi effettuando delle modificazioni poter ottenere il farmaco.

Nel 2015 premio nobel medicina To You You per la scoperta dell'artemisia a cura della malaria.

I DIVERSI TIPI DI PRODOTTI

I programmi di drug discovery servono per identificare nuovi principi attivi, per ottenere dei preparati totali,
oppure per ottenere un estratto.
Sul mercato possiamo trovare un vasto numeri di preparati, la cui regolamentazione per alcuni è ben definita e
per altri un po' aleatoria.

Fitoterapico

Un medicinale il cui principio attivo è una sostanza vegetale. Il loro utilizzo terapeutico è stato approvato
dall'autorità competente che in Italia è AIFA (in Europa EMA, in America FDA). Quindi è stata verificata
l'efficacia, la sicurezza e la qualità. Alcuni di questi possono essere venduti solo con prescrizione medica, altri
sono medicinali da banco. I fitoterapici possono essere:
• specialità medicinali registrate con AIC FITOTERAPICI, se analizzati tramite studi clinici e preclinici e sono
stati utilizzati da almeno 10 anni con buoni risultati. All'interno di questo gruppo possono rientrare anche
prodotti studiati da un pdv scientifico e usati per almeno 10 anni di cui esista una letteratura che ne dimostri
l'efficacia.
• medicinali vegetali tradizionali che non hanno una letteratura scientifica molto vasta, ma che sono stati usati
da un pdv tradizionale in modo sicuro e le conoscenze che si hanno permettono di ipotizzare come plausibile
il meccanismo d'azione (quindi usato per almeno 30 anni).
• preparati magistrali su prescrizione medica che hanno un preparato che fuoriesce dal mercato, ma con una
pianta sicura.

In tutti i casi i prodotti venduti devono rispettare GACP e GMP, quindi un controllo sia del materiale d'origine,
sia della preparazione.

Prodotti erboristici

Prodotti che non hanno l'autorizzazione per l'immissione in commercio. Vengono venduti come infusi, decotti..
di piante che magari vengono utilizzate anche come fitoterapico, ma l'infuso non permette di estrarre il
quantitativo di principio attivo presente nel fitoterapico.

Il fitoterapico può essere venduto solo in farmacia da un farmacista, mentre il prodotto erboristico no.

Integratori alimentari

Vengono venduti per integrare la comune dieta, non sono dei sostitutivi. Sono costituiti in modo da essere una
fonte concentrata di sostanze nutritive. In generale contengono vitamine, minerali, amminoacidi, fibre, acidi
grassi..
In generale sono ottenuti utilizzando degli estratti di origine vegetale, può essere presente un solo o più vegetali.
Le piante da cui derivano sono definite Botanicals. Questi prodotti non possono avere un effetto terapeutico, ma
possono avere un effetto fisiologico che ha lo scopo di favorire il corretto funzionamento di un organo. Possono
essere associati a dei claims ossia delle indicazioni salutistiche.
In commercio si possono trovare sotto forma di capsule, compresse, soluzioni o sciroppi. Per poter essere
venduti deve essere richiesto il permesso al Ministero della Salute a cui bisogna fornire tutta la documentazione
relativa alla materia prima. Inoltre deve essere fornita anche un'indicazione sul dosaggio e modalità di
somministrazione, oltre che possibili interazioni con altri prodotti.

Novel food

Sono prodotti che non vengono ampiamente consumati. Sono prodotti usati o ingredienti alimentari
• con una struttura primaria nuova o volutamente modificata
• costituiti da vegetali o isolati a partire da microrganismi
• costituiti da vegetali e isolati da animali
• ottenuti con metodiche nuove che ne cambiano le caratteristiche
• che includono nanomateriali ingegnerizzati
• ottenuti da colture cellulari

Functional food

Sono alimenti che contengono dei costituenti fisiologicamente attivi che vanno a determinare un effetto benefico
alla salute, oltre che avere un effetto nutritivo. L'effetto deve essere stato utilizzato e deve essere un effetto che
mantiene la salute o diminuisce l'incidenza di una malattia.
Si differenziano dagli integratori, perché sono generalmente prodotti normalmente consumati.
La loro attività può essere già presente nell'alimento, oppure migliorata mediante trattamento tecnologico.
Anche essi sono associati a un claims che riguarda il miglioramento di una specifica funzione biologica
(ricadono in questo gruppo per es. i probiotici, prebiotici).

Nutraceutici

Sono una classe di prodotti poco definita. In generale il termine nutraceutico è usato per identificare un alimento
o una componente dell'alimento che ha una funzione benefica sull'organismo.

I prodotti di cui abbiamo parlato fino ad ora, pongono le basi sulle conoscenze ottenute mediante:
• farmacognosia: scopo di andare a studiare le droghe vegetali, per andare a definire la funzione, i principi attivi
e dove possibile i meccanismi d'azione. Si occupa di analizzare l'effetto della droga vegetale.
• fitoterapia: si occupa di studiare il corretto utilizzo della droga. Capire quale è il corretto preparato per avere il
corretto uso terapeutico associato alla droga.

FARMACOGNOSIA

La farmacognosia è una disciplina multidisciplinare. E' la disciplina che si occupa del riconoscimento e della
descrizione dei farmaci naturali. Ad oggi all'interno della farmacognosia rientra:
• studiare come migliorare la produttività delle piante medicinali identificando le metodologie di crescita e
raccolta più adeguate
• caratterizzare i nuovi principi attivi identificati valutando la loro attività e tossicità
• valutare l’attività terapeutica di nuove droghe/rivalutare l’attività di droghe note in altre applicazioni
• studiare le migliori forme farmaceutiche per permettere l’attività delle droghe o dei costituenti attivi
 Non tutte le piante hanno un'attività biologica. Tutte le piante
hanno un metabolismo primario. In alcune piante esiste un altro
metabolismo ossia il metabolismo secondario (perché non
fondamentale per la sopravvivenza della pianta). Le piante che lo
presentano possono avere un vantaggio nella sopravvivenza.
Anche le piante che possono avere un metabolismo secondario
non lo hanno sempre, ma solo se hanno abbastanza risorse.
Il metabolismo secondario permette alla pianta di interagire con
l'ambiente e proteggersi. Quindi producono sostanze in parte per
difendersi dagli animali o patogeni, in parte per difendersi da un
eccessivo irraggiamento solare e inoltre possono aiutare anche la
pianta a riprodursi.
I metaboliti secondari che possono essere prodotti dalle piante
sono molti, ma grazie al fatto che alcuni derivano da un
particolare tipo di metabolismo e che hanno delle caratteristiche
di base comune, possono essere divisi in tre grandi gruppi:

1- Terpeni che derivano principalmente dalla via dell'acido mevalonico e dalla via MEP

E' il gruppo più numeroso anche perché ha una via di sintesi "semplice". Tutti i terpeni possono essere divisi in
unità di isoprene. Le molecole di isoprene si possono unire in maniera diversa dando origine a strutture
complesse sia lineari che cicliche. I terpeni possono essere classificati in base alla loro lunghezza a seconda del
numero di atomi di C presenti.
Tutte le piante che sono in grado di produrre terpeni hanno come enzima comune il preniltransferasi, l'enzima
che invece differisce è l'enzima terpenesintasi che porta alla formazione della struttura finale.
Generalmente le molecole più corte sono quelle contenute anche negli oli essenziali che vengono ottenuti da
piante che se sfregate portano una profumazione. La loro funzione è l'attrazione degli impollinatori, difesa
contro i microrganismi.
Le molecole più grandi invece sono meno volatili e devono essere estratti in modo differente dalla pianta.

2- Composti fenolici che derivano dalla via dell'acido

malonico

Possono avere strutture molto diverse tra di loro, ma

hanno una struttura di base al loro interno ossia il fenolo
costituito da un anello aromatico a cui è collegato un
gruppo ossidrilico.
Hanno funzione di difesa nei confronti sia di erbivori
che patogeni, difesa da eccessivo irradiamento e UV,
attirano gli animali impollinatori grazie alla loro
colorazione, inoltre sono sostanze allelopatiche cioè
aiutano la pianta a competere nei confronti delle altre
piante.

3- Composti azotati che derivano dalla via degli

amminoacidi aromatici: alcaloidi

Sono un gruppo vasto e più eterogeneo. Un alcaloide è una sostanza:

• con almeno un azoto nella struttura
• in grado di rendere alcalino il pH della sostanza in cui viene sciolto
• a basse concentrazione può avere un effetto terapeutico e ad alte concentrazione un effetto tossico
• ha attività sul SNC; provoca disorientamento, o morte per effetto sui centri respiratori e sull'attività cardiaca
 PIANTA MEDICINALE

Secondo l’organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), è un organismo vegetale che contiene in uno dei suoi
organi sostanze che possono essere utilizzate:
• a fini terapeutici
• a fini preventivi
• come base per emisintesi di specie farmaceutiche

Droga

Non intendiamo l'insieme di sostanze con effetto psicotropo. Ma intendiamo quella parte della pianta a cui
associamo l'attività biologica. Questa parte può essere l'intero vegetale nel momento in cui la sostanza è
distribuita omogeneamente nell'intero vegetale, ma la maggior parte delle volte è solo una parte della pianta.
Possiamo dire che quindi nella droga noi ritroviamo il principio attivo che è la molecola in grado di determinare
un effetto biologico. In altri casi parliamo di fitocomplesso in cui l'effetto biologico non è dato solo dal principio
attivo, ma anche da coadiuvanti che permettono l'esplicazione dell'attività del principio attivo.

Esempi:
• il Papavers ominus è la pianta medicinale, l'oppio è la droga (parte che si estrae dal frutto immaturo), la
morfina è il principio attivo che viene isolato.
• Valeriana officinalis che è la pianta medicinale, la droga è la radice e da questa so fa un estratto che
rappresenta il fitocomplesso attivo.

La droga può essere utilizzata tale e quale oppure sottoposta a un processo di essicamento. I processi che
possono essere applicati alla pianta fresca o alla droga essicata e si scelgono in base a cosa si vuole ottenere
come prodotto finale.

L'estratto che si ottiene da una pianta può essere uno solo, oppure da una pianta si possono ottenere diversi
prodotti e quindi utilizzare diverse tecniche di estrazione. Le diverse tecniche vengono applicati per ottenere
estratti con caratteristiche diverse e spesso questi estratti sono associati ad attività terapeutiche diverse. Per cui
molte volte è scorretto associare l'attività terapeutica alla pianta, è invece corretto associare l'attività terapeutica
all'estratto. Ad esempio all'aloe vera si possono ottenere due tipi di preparati: il succo o il gel; il succo ricco di
antrachinoni serve per favorire la mobilità intestinale (in caso di costipazione o stipsi), invece il gel ha
caratteristiche emollienti e dunque ad esso è associata un'attività terapeutica di tipo cutaneo.

Quando parliamo di una droga vegetale dobbiamo anche fare altre considerazioni, perché tra i farmaci di origine
naturale e quelli sintetici c'è una differenza. Per i processi sintetici ottengo un prodotto che ha sempre circa le
stesse concentrazioni, quando invece si utilizzo piante ci sono diversi fattori che influenzano l'accrescimento e la
sopravvivenza e allo stesso modo influenzano l'attività dei metaboliti secondari. I fattori possiamo dividerli in
due grandi gruppi:
• fattori naturali

a. endogeni: sono riferiti all'organismo vegetale di per sé

Il primo fattore che influenza la presenza dei metaboliti secondari è l'età di sviluppo della pianta, possiamo
suddividere l'accrescimento in tre categorie principali
1. le piante annuali che germinano dal seme in primavera e terminano la loro vita in autunno/inverno-> quindi
raccolta va effettuata a completo sviluppo della pianta
2. le piante biennali, che nel primo anno crescono, un secondo anno in cui sviluppa fiori e si occupa della
riproduzione e poi muore. Il miglior momento per raccogliere i metaboliti secondari è dopo il primo anno
quando ha terminato l'accrescimento primario.
3. le piante pluriannali, in questo caso la raccolta può avvenire ogni anno durante il periodo specifico, una
volta che è terminata la prima fase di accrescimento. Per questo tipo di piante più la pianta invecchia più è
elevata la produzione di metaboliti secondari

Altro fattore che influenza è il tempo di racconta della droga detto tempo balsamico. Esistono alcune regole:
‣ Le parti sotterranee in autunno o primavera
‣ Fusti e cortecce a completo sviluppo, in inverno
‣ Le gemme in primavera quando sono ancora chiuse
‣ Le foglie prima della fioritura
‣ Le sommità fiorite in piena fioritura
‣ Frutti secchi a maturità prima del disseccamento
‣ Semi a perfetta maturità poco prima dell’apertura dei frutti deiscenti

Mentre in passato le piante medicinali venivano

raccolte dall'ambiente, ad oggi la situazione è
cambiata: si opta per la coltivazione delle piante
medicinali. Le piante spontanee e le piante coltivate
possono avere caratteristiche diverse.

Non si opta per la coltivazione solo in alcuni casi:

- quando in natura la pianta è presente in natura in grande quantità (es. camomilla)
- quando la pianta si trova in zone facilmente raggiungibili
- quando la richiesta è ridotta
- quando le condizioni di coltivazione sono difficili
- quando questa pianta richiede interventi del produttore che alzerebbero eccessivamente il costo del prodotto
finale

Quando invece la pianta viene coltivata si può andare ad agire per migliorare il prodotto finale:
◦ SELEZIONE: per esempio facendo un'analisi della pianta della stessa specie per vedere se ci sono piante
che producono spontaneamente un maggior quantitativo di metaboliti, oppure selezionare la pianta più
resistenze ai fattori ambientali e alle malattie.
◦ POLIPLOIDIA: effettuando la polipoidia le piante produce una maggior quantità di metaboliti. Questo
processo prevede l'aumento dei cromosomi che costituiscono le cellule vegetali. Avviene
spontaneamente in natura oppure può essere indotta.
◦ IBRIDAZIONE: questo processo avviene spontaneamente in natura, generalmente avviene tra specie
molto simili tra di loro e avviene nel momento in cui il gamete maschile di una specie si deposita e
germina sul gamete femminile di un'altra specie. Si crea quindi una progenie ibrida che può avere dei
vantaggi oppure no rispetto alle specie di partenza. Ad esempio per quanto riguarda l'albero della china,
si è notato che le piante che effettuano ibridazione producano una maggior quantità di chinina. Il
 problema principale è che spesso gli ibridi non sono in grado di riprodursi e inoltre le caratteristiche
degli ibridi sono spesso instabili.
◦ MUTAZIONE: questo processo avviene spontaneamente in natura e possono portare alla produzione di
specie più resistenti agli agenti patogeni o condizioni ambientali, o che producono più principi attivi. La
mutazione può portare ad acquisire o perdere un carattere e in entrambi i casi ciò può essere favorevole o
no. Per le piante coltivate la mutazione può essere indotta sia tramite agenti fisici che chimici.

b. esogeni: sono esterni che hanno un'influenza sul metabolismo

Il principale fattore che influenza la quantità di principi attivi è la luce. E' stato anche visto che la variazione di
luce giornaliere determina una variazione nel picco di produzione dei metaboliti secondari.

Altri fattori che influenzano la produzione di principi attivi sono:

-> la latitudine (influenza di tipo qualitativa)
◦ Piante tropicali: contengono quasi esclusivamente acidi grassi saturi (olio di palma, burro di cacao).
◦ Piante subtropicali: contengono una maggiore presenza di acidi grassi insaturi (olio di olive, arachidi,
mandorle).
◦ Piante delle zone temperate: maggior grado di insaturazione negli oli di queste piante (cotone e girasole).
◦ Piante dei climi freddi: massimo contenuto in acidi grassi insaturi (olio di lino).
-> l'altitudine (influenza di tipo quantitativo)
◦ valeriana coltivata in montagna ha una resa 3-5 volte superiore a quella coltivata in pianura;
◦ aconito di pianura è più attivo di quello coltivato in altura.

Altra caratteristica ambientale che influenza sono le caratteristiche chimico-fisiche del terreno. Ogni pianta
cresce bene in un opportuno terreno con pH, umidità, composizione salina e struttura fisica differente.
‣ Camomilla: si sviluppa in terreni acidi;
‣ Digitale: massimo contenuto di principi attivi in terreni calcarei;
‣ Anche la struttura fisica del terreno influenza la produzione di principi attivi;
‣ Salvia: ha come habitat ideale i terreni sabbiosi (molto permeabili all’aria);
‣ Valeriana: è poco attiva se cresce nei terreni paludosi.

Altri fattori che influenzano sono i fattori biotici ossia agli altri organismi che vivono nello stesso ambiente. La
pianta produce metaboliti secondari per competere nell'ambiente in cui si trova e ciò vuol dire che la pianta deve
essere in grado di difendersi da altri piante o predatori. Inoltre le piante si devono proteggere anche da malattie e
quindi aggressione di patogeni o batteri. Alcuni dei metaboliti secondari che permettono queste interazioni
vengono prodotti in modo costitutivo, la loro concentrazione però in alcuni casi può aumentare, per esempio:
‣ lo stramonio ha un maggior contenuto in alcaloidi se coltivato in presenza di lupino, mentre la
presenza della menta la riduce;
‣ la belladonna è favorevolmente influenzata dalla vicinanza di assenzio che aumenta la produzione
di alcaloidi;
‣ l’arnica è incapace di svilupparsi in coltura pura: probabilmente perché incapace di elaborare dei
fattori di accrescimento che sono forniti dalle piante vicine.
Queste conoscenze possono essere utilizzate per favorire la produzione di metaboliti secondari.

• fattori artificiali

Bisogna selezionare l'individuo vegetale che deve essere piantato. E' possibile poi agire per aumentare la
quantità di metaboliti (tramite poliploidia e ibridazione).
Successivamente si potrebbe agire mediante una impollinazione manuale (riproduzione gamica) per far sì che
solo gli elementi selezionati si riproducano, ma è un processo più lento. Un processo più veloce è ricorrere alla
riproduzione vegetativa ossia da un vegetale posso ottenere altre piante. Metodi utilizzati: talea, margotta,
propaggine, innesto.
Il problema di questo processo è che nelle piante non c'è variabilità genetica e dunque se per es. c'è un patogeno
in una, vengono sterminate tutte.
Successivamente si esegue un'analisi corologica ossia individuare dove la pianta cresce normalmente e le
caratteristiche del terreno che permettono alla pianta di crescere meglio.
Inoltre nella coltura è richiesto che la pianta cresca una coltivazione biologica e dunque non possono essere
aggiunti fertilizzanti sintetici. La lotta contro le piante infestate può essere effettuata tramite rotazione delle
colture, fertilizzanti naturali e organismi antagonisti.
Una volta cresciuta la pianta deve essere raccolta e in seguito procedere alla trasformazione per evitare
alterazioni organolettiche cromatiche e mantenere il complesso fitochimico inalterato.
1. vengono eliminate le parti che non sono utili
2. viene effettuata l'essiccazione: trattamento attraverso il quale viene eliminata gran parte del contenuto
acquoso delle piante, o di una sua parte. L'essiccazione deve essere rapida ed eseguita a temperature quanto
più consuete. L’essiccazione può essere effettuata o sfruttando la temperatura ambientale, oppure quella
artificiale:
a. effettuata a calore naturale: effettuata al sole (parziale – totale), effettuata all’ombra (all’aperto –
in ambienti aerati).
b. effettuata a calore artificiale: tradizionale (stufe, essiccatoi); liofilizzazione.
3. viene effettuata la liofilizzazione per alcuni tipi di piante: si tratta di una ultra essiccazione sottovuoto. Il
materiale liofilizzato, si conserva in contenitori ermetici, e può durare anni. Il prodotto che si ottiene è
estremamente idrosolubile.
4. viene effettuata la stabilizzazione ossia un processo di inibizione enzimatica attraverso il metodo di P.
Goris. Il materiale viene posto in un autoclave dove vengono emessi dei vapori di etanolo che denatura le
proteine.
5. viene effettuata la sanitizzazione: riduzione microrganismi patogeni e di ridurre il contenuto di enterobatteri.
Prevede l'esposizione a raggi gamma del materiale.
6. viene effettuata una conservazione: può durare 1-2 mesi o protrarsi fino ad 1 anno. La conservazione del
prodotto deve avvenire in locali ben chiusi, avendo cura di evitare soprattutto la contaminazione da parte di
polveri o insetti, al buio, a temperature di 10 gradi, ad un’umidità relativa del 60%. Devono essere
periodicamente controllati per verificare che non ci siano muffe, insetti.. e che le loro caratteristiche
macroscopiche rimangano inalterate.
7. viene effettuata la surgelazione per le droghe che con il calore anche moderato perdono i principi attivi. Il
metodo è assai poco utile nel commercio al minuto, mentre è vantaggioso per le grandi industrie. La droga
viene rapidamente raffreddata a -30° C., e conservata poi a –20° C., in contenitori impermeabili per evitare
la sublimazione dell’acqua.

L'utilizzo di droghe fresche serve per ottenere:

• succhi: ottenuti per spremitura della droga soprattutto sottovuoto in modo da non dover aggiungere
conservanti.
• tinture madri: ottenute per macerazione della pianta in alcol etilico.
• oli essenziali: ottenuti con distillazione in corrente di vapore (viene messo il materiale e riscaldato, le
componenti più volatili fuoriescono dal materiale, vengono raccolte e successivamente passano in una
struttura dove fluisce un vapore. Esternamente vi è un liquido freddo che trasforma il materiale dalla forma
gassosa a liquida per essere raccolto) oppure tramite pressione.

Dalla droga secca possiamo ottenere:

• infusi: preparazioni estemporanee ottenute con acqua a temperatura di ebollizione lasciata con la droga per un
periodo di tempo adatto.
• decotti: le droghe sono fatte bollire in acqua; permette di estrarre anche le componenti meno idrosolubili, ma
vengono perse le componenti termolabili.
• tinture: vengono estratte principalmente le componenti organiche.

Estratti-> si estraggono dalla droga solo determinate componenti, a seconda del solvente utilizzato si potranno
ottenere:
• estratti fluidi: preparazioni liquide
• estratti molli: sono di consistenza semi solida e si ottengono per evaporazione parziale del solvente
• estratti secchi: sono di consistenza solida ottenuti per evaporazione del solvente
Esistono diversi tipi di solventi che possono essere utilizzati, la scelta del solvente viene fatta in base al solvente
più compatibile all'uso umano associato a ciò che si vuole estrarre.
Generalmente quando si applica una tecnica estrattiva lo si fa a partire da un materiale secco.

Quando si vuole utilizzare una pianta per ottenere un'attività medicinale, è necessario effettuare determinati tipi
di valutazione. Una volta che si è arrivati ad avere la pianta, si arriva ad avere l'estratto, e a questo punto si
procede alla standardizzazione degli estratti, dunque definire:
- la specie botanica
- se la pianta deve essere coltivata o spontanea
- metodo di essiccazione conservazione della droga
- metodo estrattivo e solvente
- definire il profilo fitochimico dell’estratto
Bisogna inoltre valutare la concentrazione minima dei costituenti attivi, quindi si effettuerà una titolazione dei
costituenti attivi. Se inoltre è presente un costituente che in alte concentrazioni risulta tossico, bisogna
controllare che esso sia presente al di sotto di una certa concentrazione.
In alcuni casi è necessario ottenere una determinata concentrazione fissa. La metodica utilizzata per ottenere una
precisa concentrazione è mischiare diversi lotti (uno con conc. bassa e una con conc. più alta).

SICUREZZA DEI PREPARATI

Qualsiasi prodotto che entra in contatto con l'uomo deve essere sottoposto a un controllo di qualità. La
valutazione della qualità del prodotto è strettamente correlata alla sua sicurezza di impiego. I controlli di qualità
nei casi delle piante sono molto di più rispetto agli altri prodotti. Vengono fatti durante la coltivazione, dopo la
raccolta e infine sul prodotto che verrà poi venduto.
Tutte le indicazioni per i controlli di qualità sono riportati sulla farmacopea. Per ogni droga che viene utilizzata
noi troviamo una scheda dove è riportata la descrizione botanica della pianta, la descrizione della droga, la
descrizione dei preparati (vengono indicati anche i valori degli standard di riferimento) e le metodologie di
controllo.
Come per i farmaci convenzionali, le farmacopee riguardanti le piante dei diversi paesi sono differenti.

Di una droga verranno effettuati diversi tipi di analisi:

1. valutazione aspetti botanici

Solo al termine di tutte queste indagini si ha la sicurezza di usare un prodotto non dannoso.
La prima cosa che si fa è andare a valutare l'identità del materiale di partenza, inizialmente attraverso un'analisi
macroscopica. Per ogni tipo di droga vengono messi in evidenza dei caratteri che permettono di identificarla in
modo preciso (dimensione foglia, spessore, distribuzione nervature, margine della foglia..). Se passiamo poi al
fusto generalmente viene utilizzata la corteccia analizzando il colore, la forma, lo spessore. In altri casi la droga
è nel rizoma ossia un fusto sotterraneo e viene dunque analizzata la forma, il colore e anche la dimensione
(perché nella farmacopea è riportato che per alcuni rizomi è importante che derivino da piante di almeno 3/4
anni).
Il fiore è l'elemento per cui esistono più caratteri da essere analizzati. Anche per il frutto devono essere presi in
considerazione degli elementi.
Nel caso in cui si possono avere dei dubbi tramite l'analisi macroscopica, si può ricorrere ad un analisi
microscopica. In questo caso la droga iniziale dovrà essere sezionata. E' l'unico tipo di analisi che può essere
fatta per le droghe in polvere. Si può andare ad analizzare:
• la presenza di tricomi (peli superficiali)
• la presenza di particolari tipi di cellula, non sempre presenti in tutti i tipi di piante
• la presenza o assenza di alcune ghiandole
• l'analisi degli istomi che permettono gli scambi gassosi; formati da due cellule dette cellule di guardia che
possono avere una forma diversa, ad esempio in alcuni casi possono essere infossati e in altri casi si possono
trovare sulla superficie, inoltre sono anche circondati da cellule che si possono disporre in modo diverso.
Questo permette di valutare alcune sofisticazioni; per esempio il venditore se vuole guadagnare sul prodotto può
mischiare insieme parte del materiale originario con attività terapeutica con un materiale simile da un pdv
macroscopico. Oppure aggiungere componenti non naturali o additivi chimici.

2. valutazione del profilo fitochimico

Si analizza che effettivamente vi sia la presenza e la quantità delle sostanze. Si possono usare in alcuni casi
saggi colorimetrici, in altri casi è possibile effettuare saggi più complessi, ma che danno una valutazione più
precisa dei costituenti, utilizzando per es. la HPLC oppure HPTLC; prevedono una strumentazione più
complessa e oltretutto deve essere presente una metodica più complessa. In questi tipi di cromatografia viene
preparato un eluente (soluzione in cui il composto viene solubilizzato), il campione viene ad essere caricato in
un tubo con diametro molto stretto, permettendo il passaggio di un flusso molto piccolo. All'interno dell'eluente
le componenti viaggiano con una velocità diversa, il flusso poi ad un certo punto verrà irraggiato con una
determinata lunghezza d'onda per cui si sa che il composto di riferimento andrà ad assorbirla. Vi sarà quindi un
rilevatore che rileva l'assorbimento della lunghezza d'onda. I vari segnali vengono segnalati su uno schermo, con
la presenza di diversi picchi perché magari ci sono molecole strutturalmente simili tra loro; il picco di interesse
esce in un determinato periodo ossia nel tempo di ritensione. Per discriminarlo è possibile utilizzare uno
standard di riferimento che correndo da solo mostrerà un solo picco che mi permette di andare ad identificare
dove trovo il mio picco nel primo cromatogramma perché so che esce a quella tempistica. Per verificare che è il
mio picco posso andare ad arricchire il mio campione con lo standard e rifarlo correre per vedere che il picco al
tempo di ritenzione cresce. Questa analisi permette di ottenere anche una valutazione quantitativa. Nel momento
in cui ottengo il picco esso delimita un'area, se io partendo dal mio standard preparo concentrazioni crescenti,
potrò avere l'area sottostante il picco per le diverse concentrazioni e costruirmi una curva di taratura. La curva di
taratura mi permette di interpolare il mio valore nel campione con la curva, ottenendo la concentrazione che io
ho del mio composto all'interno del campione.

3. valutazione sulle caratteristiche organolettiche

Viene analizzato l'odore, l'aspetto e il colore. Queste caratteristiche sono un'indicazione del processo produttivo;
se il processo produttivo è avvenuto in modo adeguato le foglie non dovranno essere di colore giallo, anche
l'odore è indicativo, oltre che il sapore.

4. valutazione sulla purezza

• viene valutata la presenza di sostanze estranee perché magari nel momento della raccolta vengono raccolte
anche altri tipi di piante.
• determinazione delle ceneri, cioè il prodotto viene sottoposto a combustione e rimarranno solo le ceneri; in
base al quantitativo di materiale presente all'inizio si devono ottenere un preciso valore di peso e se questo è
diverso vuol dire che è presente altro.
• determinazione dell'umidità dell'acqua.
• determinazione dell'indice di rigonfiamento per determinare che nella droga sono rimaste mucillagini e
sostanze pectiche.
• saggi per valutare la sicurezza del prodotto; la droga e i suoi preparati possono essere contaminati da diversi
costituenti chimici che la pianta può assorbire dal terreno o dall'aria. Tra questi abbiamo i metalli pesanti,
possono essere naturalmente presenti nel suolo, nei pesticidi, nei fertilizzanti o dall'inquinamento ambientale.
Esistono delle tabelle in cui sono riportati i valori massimi che possono essere presenti per i diversi metalli
pesanti. Sono tabelle nazionali, quindi ogni paese ha i suoi limiti.
• analisi del contenuto di micotossine: i miceti sono infestanti comuni delle piante, possono crescere sulla
pianta nel campo, però possono anche svilupparsi durante la conservazione o il trasporto se avvenuti in
condizione non opportune. I miceti possono produrre delle tossine che possono essere tossiche per l'uomo,
dunque si deve verificare che non superino i valori max. consentiti.
• valutazione dei residui agrochimici che possono essere utilizzati in maniera diretta o indiretta all'interno del
campo.
• valutazione della contaminazione microbica.
• verifica dell'assenza di materiali o corpi estranei; con materiale estraneo si intende la presenza di materiale
vegetale che però non deve essere presente (steli, semi, foglie..). Con corpi estranei si intende alla presenza di
elementi come sassi, terra, vetro, metallo, plastica.. che vengono accidentalmente incorporati nella materia
prima durante la raccolta.
• valutazione della radioattività che è stata reintrodotta perché i paesi oggetto di incidenti del passato sono
diventati grandi coltivatori di piante medicinali e anche a causa dell'incidente nucleare in Giappone.

Oltre a valutare che il materiale di partenza contenga i costituenti attivi, si valuta anche la presenza di sostanze
responsabili di fattori avversi per persone particolarmente sensibili. Ci sono molte piante associate a reazioni
allergiche perché contengono costituenti molto reattivi. Ad esempio:
‣ vi sono delle piante appartenenti alle composite che sono ricche di lattoni sesquiterpenici che
causano spesso il sapore amaro e sono allergeni che inducono spesso allergia e dermatite da
contatto.
‣ i composti solforati possono dare origine a reazioni allergica sia per contatto causando dermatite,
ma anche per ingestione.
‣ la propoli che viene prodotta dall'attività delle api, ma è un composto ricco di componenti vegetali,
può causare dermatite o asma.
‣ le furanocumarine che fanno parte dei composti fenolici, presentano una serie di doppi legami.
Quando i prodotti contenenti furanocumarine possono causare fotosensibilizzazione con dermatiti e
comparsa di bruciature. Possono determinare mutagenesi perché sono in grado di formare degli
addotti con il DNA e quindi indurre una trasformazione tumorali.
‣ gli alcaloidi pirrolizidinici, questi composti diventano tossici in seguito di metabolismo epatico. A
livello del fegato avviene un metabolismo che porta all'attivazione degli xenobiotici, una volta
diventati attivi interagiscono con il DNA determinando mutagenesi. La loro tossicità avviene
principalmente a livello del fegato. L'effetto a livello delle cellule che vengono colpite può portare
alla morte cellulare.

Fattori che influenzano la comparsa di eventi avversi

• Uso improprio

Per uso improprio si intende per es. usare una dose errata di farmaco o per scopi differenti da quelli indicati. I
lassativi a base di antrachinoni stimolano la peristalsi, è noto però che se vengono utilizzati per lungo periodo o
a concentrazioni elevate, possono causare impigrimento dell'intestino.

• Stato fisiologico

Per stato fisiologico si intende la presenza di altre patologie nel soggetto. Ad es. se un soggetto ha problemi a
livello epatico, nel momento in cui prende un farmaco ad una determinata dose indicata (dato che il farmaco
subisce un metabolismo secondario a livello del fegato: gli enzimi modificano la molecola cercando di renderla
meno tossica e più idrosolubile, dopodiché viene legata ad una molecola che ne facilita l'eliminazione attraverso
l'urina), questa persona può essere esposta ad una dose maggiore, e quindi a tossicità. Questo può causare anche
una tossicità a lungo termine perché si concentra.
Altre alterazioni si possono avere per:
‣ problematiche a livello polmonare con prodotti che devono essere inalati.
‣ problematiche a livello cardiaco siccome il cuore permette la circolazione dei metaboliti attraverso
il sangue.
‣ problematiche a livello renale perché se non funziona correttamente si ha un accumulo di sostanze
nell'organismo che non vengono eliminate con le urine.

• Età

Il fattore dell'età è associato alla capacità di metabolismo del fegato.

‣ nei neonati dal pdv funzionale il fegato non è al suo massimo sviluppo per quanto riguarda gli
enzimi della trasformazione, e quindi sono in grado di trasformare gli xenobiotici in maniera meno
efficiente.
‣ negli adolescenti/adulti c'è una stabilità, per cui il metabolismo è giunto a completa maturazione.
‣ negli anziani c'è una riduzione degli enzimi e quindi un maggiore difficoltà nel metabolismo dei
farmaci.

Negli anziani poi abbiamo un altro fattore che

influenza ossia la presenza spesso di alcune patologie
per cui devono assumere uno o più farmaci
quotidianamente. Tra quelli più assunti abbiamo:
antinfiammatori, antidepressivi, ipoglicemizzanti e
anticoagulanti.

Un qualsiasi farmaco è generalmente selettivo per un target, ma non specifico. Per specificità intendiamo che un
farmaco riconosce specificatamente un solo target, ma ciò è difficile, infatti la maggior parte dei farmaci sono
selettivi ossia riconoscono maggiormente un target (es. recettore), ma possono legarsi anche ad altri recettori. Ed
è qui che nasce la tossicità: il farmaco agisce su altri target quando si ha una concentrazione eccessiva, o perché
si assume più farmaco, o perché il fegato non funziona bene, quindi metabolizza meno e la dose che viene
assunta è dunque più elevata.

• Variabilità genetica

L'essere umano ha un'elevata variabilità genetica, in particolare gli studi hanno evidenziato le differenze nel
metabolismo epatico degli xenobiotici. Infatti esiste un insieme di enzimi che si occupa di effettuare
l'eliminazione dei farmaci, di questi enzimi esistono delle isoforme (strutturalmente simili, ma con diversa
attività). Questo vuol dire che le persone possono avere un metabolismo più accelerato e quindi è necessario un
aggiustamento della dose (aumentandola) e altri invece che hanno enzimi meno attivi, quindi alle concentrazioni
che normalmente si assumono potrebbero avere reazioni tossiche, in quanto vi è una quantità maggiore di
farmaco nell'organismo.
In alcuni casi alcuni soggetti esprimono degli enzimi e altri non li esprimono, e il metabolismo di quel farmaco
avviene solo quando questi sono espressi. Un esempio è il farmaco CODAMOL che contiene codeina e
paracetamolo, non tutti hanno un effetto analgesico legato a questo farmaco, perché la codeina per far sì che
possa svolgere la sua attività deve essere convertita in morfina nel nostro organismo, ma non tutti esprimono
l'enzima in grado di convertirla.

• Stato nutrizionale

In uno stato di una dieta povera di proteine, si avrà una riduzione generale della sintesi proteica e questo colpirà
anche gli enzimi del metabolismo epatico. Al contrario una dieta eccessivamente proteica potrà innalzare il
metabolismo epatico. Anche gli alimenti costitutivi della dieta influenzano la risposta dei farmaci come per es. il
pompelmo (determina un aumento degli enzimi epatici).

• Microbiota

Il microbiota è la fauna batterica del nostro organismo. A livello intestinale il microbiota da una parte aiuta a
metabolizzare gli alimenti, dall'altra è stato osservato come alterazioni del microbiota sono associate ad alcune
malattie (es. allergia). Inoltre è stato osservato come alcuni farmaci abbiano risposte diverse a seconda del
microbiota, ad es. soprattutto dei profarmaci, in cui il microbiota partecipa a ridurli in farmaci e quindi aiuta
l'assorbimento. Allo stesso modo possono andare a modificare i farmaci in qualcosa di tossico (es. digossina).

• Altri composti

L'esposizione contemporanea con altri composti può influenzare la risposta. Possono essere fattori ambientali
che alterano l'espressione degli enzimi o competere per legarsi al target.

Farmaci di cui può essere alterata l'attività se assunti in contemporanea con prodotti di origine naturale:

- Anticoagulanti

Gli anticoagulanti appartenenti alla classe di farmaci dicumarinici, interagiscono con molti alimenti, ma anche
con numerose piante utilizzate con attività terapeutica. Il WARFARIN deriva da una dicumarina naturale ed è
stato sintetizzato da un chimico cinese; era un anticoagulante molto forte e quindi utilizzato come derattizzante.
E' stato poi somministrato da un pdv terapeutico dopo un suicidio in cui il soggetto usò questo prodotto. Un
medico usò la vitamina K che contrastò l'effetto del WARFARIN e dunque essendoci qualcosa che
controbilanciava, si iniziò ad utilizzare questo anticoagulante.

- Farmaci sistema cardiocircolatorio

Sono molte le persone che assumono farmaci per il sistema cardiocircolatorio, per es. per ipertensione, pressione
basse, controllo colesterolo e trigliceridi.

• La DIGOSSINA è usata per insufficienza cardiaca congestizia e usata anche per la fibrillazione atriale, questo
perché ha un effetto cronotropo negativo (riduce la frequenza di contrazione, ma aumenta la forza di
contrazione)
• la LOVASTATINA e SIMSTAVINA sono usati per ridurre livelli di colesterolo e trigliceridi
• il VERAPAMILM è un antipertensivo e serve per mantenere bassa la pressione.

- Psicofarmaci

Gli psicofarmaci sono composti usati per forme di psicosi e anche farmaci antidepressivi.

- Farmaci per il diabete

- Farmaci antivirali

Sono assunti o nei soggetti con HIV o all'inizio di un'infezione.

- Antibiotici

Si possono riscontrare problemi soprattutto con le penicilline.

- Farmaci normalmente assunti

Tra i farmaci che vengono normalmente assunti: aspirina, ibuprofene e paracetamolo. Possono avere interazioni
con diverse piante e andare a determinare un effetto avverso.

- Immunosoppressori

Vengono assunti da soggetti che devono subire o subiscono un trapianto.

Interazione tra farmaci: quel fenomeno per il quale l’attività di un farmaco viene influenzata dalla concomitante
o precedente assunzione di uno o altri farmaci. Possono esserci due tipi di interazioni:

• farmacocinetiche: questo termine viene utilizzato per descrivere

ciò che il corpo fa al farmaco. La prima cosa che il corpo fa è
assorbire il farmaco, entra nel circolo e successivamente arriva al
target, in seguito viene metabolizzato a livello del fegato e infine
viene escreto.

Le interazioni che possono modificare l'attività di un farmaco possono avvenire nelle diverse fase del processo
di farmacocinetica:
‣ a livello dell'assorbimento come per es.
◦ una variazione del pH gastrica
◦ alterazione della motilità intestinale.
‣ a livello della distribuzione
◦ legata alla capacità del composto di legarsi alle proteine plasmatiche, più un composto è
legato alla proteina plasmatica, meno si distribuirà nel tessuto e viceversa
◦ due composti possono competere per legarsi alla proteina plasmatica alterando il legame
◦ alterazioni delle barriere tissutali
◦ alterazione della glicoproteina P (è un trasportatore coinvolto normalmente nel
proteggere la cellula dalla presenza di composti estranei; butta fuori dalla cellula i
composti). E' spesso coinvolta anche alla resistenza dei farmaci. Ad es. le cellule
tumorali resistenti ad alcuni farmaci, spesso hanno un'espressione di questa proteina
molto più elevata che quindi riducono la capacità del farmaco. L'espressione della
glicoproteina non è costante, può essere indotta o inibita e ciò può avvenire sia ad opera
di farmaci convenzionali e sia ad opera di prodotti di origine naturale. Quindi se assumo
un prodotto di origine naturale che fa aumentare l'espressione della glicoproteina, il
farmaco sarà meno attivo, perché lo rimette nel sangue e lui continua a circolare, opposto
se io riduco i livelli di espressione.
‣ a livello del metabolismo: gli enzimi del metabolismo non hanno un livello fisso, ma variabile,
anche in questo caso può essere indotto o inibito, in parte questi processi sono regolati dal
quantitativo che noi assumiamo di farmaco, ma può essere anche variata dalle piante e dagli
alimenti.
‣ a livello dell'escrezione
◦ cambio di pH
◦ aumento della diuresi
• farmacodinamiche: la farmacodinamica studia ciò che il composto fa al nostro organismo. Noi avremo
interazioni farmacodinamiche quando i due composti che assumiamo hanno lo stesso sito di legame e quindi
il risultato potrà essere:
‣ i due composti sono degli agonisti e sono sinergici e quindi l'effetto finale è dato dall'effetto di A +
effetto B.
‣ i due agonisti possono avere un effetto additivo e la risultante sarà 2 volte A+B o 3..
‣ A e B possono essere antagonisti ed esercitare effetti opposti, quindi l'effetto o è nullo o ridotto.

Possono anche esistere interazioni farmaceutiche: avvengono prima che il composto arrivi nel nostro organismo.
Per cui magari nel momento in cui mischio un farmaco con un altro, può avvenire:
• un'interazione che impedisce che il farmaco venga assorbito a livello dello stomaco
• un mancato assorbimento a livello intestinale ad es. con preparati ricchi di fibre solubili che possono impedire
l'assorbimento di altri composti perché si legano alle fibre.

Il problema principale di questi effetti è che spesso quando si assumono i prodotti di origine naturale non ci si
confronta con il medico e quindi questa è la principale causa di effetti avversi.

PRODUZIONE BIOTECNOLOGICA DI METABOLITI SECONDARI

La biotecnologia è una qualsiasi tecnologia che utilizza organismi viventi al fine di ottenere prodotti utili
all'uomo. Le biotecnologie sono qualcosa di molto recente grazie alle conoscenze acquisite, dall'altra parte
l'utilizzo di organismi per ottenere prodotti utili all'uomo è stata utilizzata da moltissimo tempo.
Mentre nell'antichità venivano sfruttati in maniera inconsapevole, oggi invece ne siamo consapevoli.
Nella storia l'utilizzo di microrganismi veniva già effettuato ad esempio in Mesopotamia, i babilonesi
ottenevano bevande simili alla birra usando microrganismi, anche se non erano coscienti che fossero i
microrganismi contenuti nei prodotti a dare il risultato. Per arrivare a capire che fossero i microrganismi a fare
ciò bisogna aspettare l'800.

Possiamo parlare di ciò che otteniamo dal pdv biotecnologico come biotecnologie innovative. Grazie alla
tecnologia di culture in vitro è stato possibile capire i processi che regolano lo sviluppo e la differenziazione dei
processi vegetali, ma soprattutto caratterizzare le molecole coinvolte. Grazie poi alle conoscenze sul DNA e
sulla tecnologia ricombinante è stato possibile verificare l'impatto di queste molecole sullo sviluppo della pianta.
Per riuscire ad arrivare ai risultati è stato applicato un protocollo a step:

1- identificazione delle componenti parzialmente coinvolte

E' stato possibile grazie allo sviluppo delle scienze omiche:

• genomica-> permette oltre a caratterizzare le singole specie, anche di valutare come è andato il processo
evolutivo.
• trascrittomica-> si occupa di andare ad analizzare il profilo degli mRNA trascritti da un organismo (ciò che
dal genoma diventa proteina) e durante i diversi stadi di sviluppo per capire come il profilo di produzione
proteica cambia.
• proteomica-> va a caratterizzare le proteine va un pdv delle sequenze e delle strutture
• metaboliche-> studia il profilo completo di metaboliti che vengono prodotti dalle cellule dei diversi tessuti sia
in condizioni fisiologiche che patologiche.

Grazie alle conoscenze acquisiste tramite le scienze omiche è stato possibile studiare le colture in vitro per la
produzione di metaboliti secondari

2- valutazione di cosa succede quando il sistema verificato viene perturbato

Colture in vitro

Quando si parla di colture in vitro generalmente si pensa alle colture cellulari, ma soprattutto recentemente sono
sempre più in sviluppo delle strutture tissutali o addirittura di organi. Per quanto riguarda i vegetali è anche
possibile coltivare in vitro anche la pianta intera. Una delle caratteristiche che rende più facile la cultura in vitro
degli organismi vegetali è che da una parte a livello della pianta rimangono sempre delle cellule ad uno stato
embrionale (cellule meristematiche) e quindi in grado di dividersi con alta frequenza e dall'altra parte inoltre
alcuni tessuti che hanno una differenziazione intermedia in presenza di opportuni stimoli possono tornare ad
essere cellule totipotenti (in presenza di uno stimolo dannoso tornano ad essere totipotenti per chiudere il
danno).
Da una pianta è possibile ottenere un espianto che è il pezzo che può essere messo in coltura. Spesso queste parti
sono ottenute da parti definite meristematiche e che generalmente si trovano a livello dell'apice. Oppure vi sono
delle zone chiamate nodi che sono sempre delle zone che si possono trovare alla base delle foglie o in alcuni
punti del fusto che sono in grado di dividersi per dare origini ad altre foglie o rami in presenza di stimoli.
E' possibile anche prendere altre strutture della pianta che sono differenziate in modo intermedio e in presenza di
opportuni stimoli possono tornare a dividersi.
Una volta presa questa parte possiamo andare a stimolare la differenziazione di un tessuto in vitro (sviluppo di
radici, foglie..) oppure possiamo ottenere una struttura che prende il nome di callo che è costituito da cellule non
specializzate in grado di dividersi e che crescono in modo disorganizzato. Può essere molto comodo per
amplificare il vegetale anche perché questi calli possono essere indotti a differenziare nella pianta. Per fare
questo intervento è importante partire dalla corretta pianta.

Composizione generale terreno di crescita

Quando parto da una pianta e voglio far crescere le sue cellule e tessuti in vitro ho bisogno di avere un terreno.
In generale io posso usare due tipi di terreni: terreno liquido o terreno solido (viene aggiunto AGAR:
polisaccaride estratto da un'alga e si trova in commercio sottoforma di polvere, non ha funzione di nutriente, ma
permette la formazione di maglie per la gelificazione del terreno).

Vengono mischiati:
• Elementi minerali (17 elementi essenziali)
• Fonte d’energia e di carbonio (saccarosio)
• Vitamine (Mix di cui inositolo fosfato alto)
• Composti organici
• Acqua
• Agar

Poi messi in autoclave per avere un terreno sterile e permette all'agar di sciogliersi. Quando il terreno viene poi
tirato fuori viene versato nei contenitori e con l'abbassamento della T si ha la solidificazione del terreno.
Sul terreno viene poi messo l'espianto e poi si agisce per farlo propagare o per farlo differenziare, quindi dovrò
avere a disposizione dei fitormoni che sono ormoni vegetali. Generalmente i più utilizzati sono:
• Auxina
‣ Crescita acida per distensione delle pareti cellulari
‣ Fototropismo
‣ Gravitropismo
‣ Crescita delle radici laterali
‣ Divisione cellulare delle cellule del meristema apicale radicale
‣ Ramificazione dei vasi
‣ induzione sintesi dell'etilene
• Citochinine
‣ Promuovono la divisione cellulare
‣ La crescita della lamina fogliare
‣ Mantenimento stadio giovanile
 ‣ Uscita dormienza delle gemme
‣ Riparazione dei danni
Ogni tanto vengono anche utilizzati:
• Giberelline
• Acido abscissico
• Etanolo

Un cambiamento di concentrazione di auxina o citochinine va a regolarne lo sviluppo. Abbiamo diversi processi

in cui questi fitormoni agiscono in modo diverso.

Una volta che è pronto il terreno e i fitormoni si procede all'espianto, viene identificata la parte che deve essere
presa ad esempio le gemme apicali e laterali.
Prima di inserirlo bisogna sterilizzare l'espianto, si possono usare diversi agenti:

Una volta usato l'agente va lavato con acqua sterile per non danneggiare il tessuto.
L'espianto viene poi indotto a proliferare attraverso fitormoni che lo riportano a uno stato indifferenziato e si
forma una struttura amorfa detta callo. Se invece vogliamo ottenere una cultura di cellule singole dobbiamo
metterle in un agitatore orbitale per mantenerle sempre in movimento.
Sia per le cellule isolate che per il callo dopo un certo intervallo di tempo vanno prese e separate. Se la coltura
deriva dalle gemme apicali e viene messa a diretto contatto con la luce diventa verde perché sviluppa i
cloroplasti. In entrambi i casi messe in terreno con opportuni stimoli è possibile far crescere la pianta intera o
solo alcuni parti. Le diverse parti vengono indotte a seconda di quale sia la parte per ottenere i metaboliti
secondari.

Coltura di protoplasti

E' possibile anche ottenere delle colture di protoplasti. La differenza tra cellula vegetale e protoplasto è che
quest'ultimo è una cellula vegetale senza parete. Trattando le cellule vegetali con pectinasi e cellulasi si va a
degradare la parete e quindi rimane solo la cellula con la sua membrana. I protoplasti si prestano bene a
manipolazione genetica, posso quindi aggiungere dei geni oppure ibridare delle cellule. Una volta che ho optato
per la manipolazione che voglio bisogna mettere le cellule in un terreno privo dei due enzimi e le cellule
ricostruiranno a loro parete. E quindi potrò indurre lo sviluppo della pianta con le caratteristiche genetiche che
ho creato.
Coltura di organi vegetali

Gli organi vengono mantenuti attivi grazie alla presenza dei fitormoni.

Coltura di embrioni

In alcuni casi potrà essere indotto lo sviluppo di embrioni e infatti si è osservato che a partire dal callo è
possibile mettendo in opportune condizioni insieme a delle cellule queste daranno origine all'embrione.

Vantaggi della coltura in vitro:

• Produzione di ibridi
• Colture per la produzione di metaboliti
• Selezione di genotipi mutati
• Produzione di piante aploidi
• Trasformazione genetica
• Ridotta quantità materiale vegetale
• Soluzione per specie sessualmente isolate
• Facilità trasporto
• Affrancamento dalle condizioni ambientali in vivo
• Richiesta di spazi limitati
• Eradicazione patogeni
• Conservazione
• Germoplasma

Svantaggi:
• Attrezzature e costi
• Rischio contaminazioni
• Variabilità genetica
• Perdita di capacità organogenetica (capacità di differenziarsi)

Organismo geneticamente modificato

OGM: una cellula vegetale in cui mediante tecnica di ingegneria genetica è stato inserito 1 o più geni.
Vengono anche generati per generare piante più resistenti ai patogeni o a cambiamenti climatici.
In una pianta può essere inserito un gene vegetale (cys gene) oppure un gene non presente negli organismi
vegetali (trans gene). Il gene verrà inserito in un vettore (generalmente plasmide) e questo potrà rimanere come
plasmide all'interno della cellula e replicarsi in seguito a determinati stimoli, ma rimanendo isolato, oppure potrà
inserirsi nel genoma e quindi replicarsi man mano viene replicato il genoma.
In generale un plasmide ha tre regioni:
1. promotore: controlla l'espressione del gene
2. sequenza segnale: fondamentale per la corretta localizzazione del trascritto
3. regione codificante: trascritta per la creazione della proteina

Una volta che il plasmide è stato creato deve essere veicolato nella cellula di interesse e la cellula deve essere
senza parete, possono essere usati diversi tipi di metodi:
• chimici: attraverso sostanze come ad es. il polietilenglicole
• fisici
‣ elettroporazione
‣ microiniezione (si possono trattare anche cellule con parete)
‣ tecnica biolistica: vengono sparate microparticelle ricoperte con DNA all'interno della cellula
• biologici: sfruttano batteri come ad es. Agrobacterium tumefacies che si trova nel
terreno e può infettare le ferite delle piante portando lo sviluppo di un tumore. Esso
trasferisce un proprio plasmide nella cellula ospite in modo che produca sostanze utili
al batterio e questo viene sfruttato per il trasferimento genetico. In questo caso il
batterio viene modificato con un plasmide di interesse es. plasmide Ti. Generalmente
viene anche inserito un gene chiamato gene porter, uno dei più utilizzati è la GFP
(proteina fluorescente), inoltre possono essere anche aggiunti dei geni che
permettono la resistenza ad un antibiotico. La presenza del gene porter serve per
verificare che la trasfezione sia avvenuta, mentre i geni per la resistenza
all'antibiotico servono per andare a selezione le cellule trasfettate.

Questo tipo di processo viene sfruttato per ottenere delle piante che abbiamo miglior resistenza ai patogeni o
miglioramento delle proprietà agronomiche.
Noi possiamo anche ottenere dei calli o piante che hanno un miglioramento nella presenza di metaboliti
secondari. Ad es. è stato possibile ottenere la barberina e la sanguinarinain vitro in percentuali maggiori rispetto
quelle che si ottengono dalle piante coltivate.

Colture delle radici

Una delle colture che è stata sviluppata per ottenere metaboliti secondari è la coltura delle radici. Ad esempio gli
Alcaloidi Atropa belladonna, gli Alcaloidi Catharanteus roseus e gli iridoidi Valeriana officinalis si possono
ottenere mediante questo processo. Coltivare in vitro le radici è stato molto difficile per quanto riguarda la
crescita in vitro degli organi. Lo sviluppo della coltura di radici è avvenuta grazie a un batterio che si chiama
Agrobacterium rhigiones, che contiene un plasmide Ri; quando questo batterio infetta le piante trasmette il
plasmide alle cellule radicali e questa trasmissione serve al batterio perché permette alla cellula vegetale di
produrre i metaboliti che gli servono, ma stimola anche la crescita di radici laterali molto sottili (hairy roots).
Quindi infettare le radici con questo batterio permette la crescita in coltura delle radici.

Per fare questo processo si prende l'espianto che viene infettato dal batterio che trasferisce il plasmide Ri alle
radici, una volta che è avvenuta l'infezione e si sono sviluppate queste radici molto sottili, vengono quindi
propagate e selezionate. Queste radici possono crescere in modo indefinito senza l'aggiunta di nessuno stimolo,
in quanto il plasmide funziona come un trasformatore tumorale rendendo le cellule indipendenti da fattori di
crescita. Inoltre queste radici sono in grado di produrre più alcaloidi.

Il Taxolo

Dalla corteccia del Taxus baccata è stata estratta la molecola taxolo che ha attività antitumorale; questa molecola
riesce a legarsi ai microtubuli, per far sì che la divisione cellulare possa essere completata i microtubuli devono
essere depolarizzati, ma il taxolo impedisce questo processo e la cellula rimane in una costante fase di piastra
metafasica. Per la cellula questo indica un fattore di stress e la induce a morte.
Questa molecola è stata estratta inizialmente dalla corteccia della pianta, ma questo ne limita l'uso perché dalla
corteccia si preleva poco quantitativo, quindi nel tempo è stata trovata una strategia alternativa; in una specie
affine a questa viene prodotto un precursore del taxolo ad alte concentrazioni a livello delle foglie. Dal
precursore per semi-sintesi si può ottenere la molecola finale. Non si è optato per sintetizzarla una volta che è
stata caratterizzata per la complessità che ne aumenta il costo. Anche la semi-sintesi chimica è molto
dispendiosa.
Con l'avvento delle biotecnologie si è optato per prendere degli espianti, farli propagare in vitro e mediante o
una sospensione di cellule in costante agitazione o mediante cellule poste su un terreno solido è stato possibile
ottenere dei metaboliti secondari. Tramite quindi queste tecnologie è possibile ottenerne dei grossi quantitativi.
Vengono usati diversi tipi di protocolli per ottenere il prodotto finale, in alcuni casi vengono coltivati i tessuti, in
altri le cellule, in altri casi ottenuto dai calli e si sta tentando anche con la produzione delle hairy roots.
Coltura dei germogli

Oltre alle radici è possibile far crescere in coltura anche i germogli e ciò permette di mantenere costanti alcuni
fattori importanti dei germogli come ad es. l'illuminazione (alcuni semi hanno bisogno di essere in profondità
nel terreno, altri in superficie..).
Attraverso l'uso di germogli è stato possibile incrementare la produzione annua di artemisina; hanno transfettato
i geni che andavano a produrre enzimi chiavi nel pathway che porta alla produzione dell'artemisina in una pianta
di facile coltivazione come il cotone.

SLIDE RIASSUNTIVA:

In alcuni casi dalle colture in vitro è possibile ottenere direttamente ciò che ci serve, ma nella maggior parte dei
casi alcune cellule accumulano i metaboliti secondari in alcune parte solitamente il vacuolo-> organello che
occupa la maggior parte del volume cellulare in cui sono presenti sali, acqua e alcuni enzimi, permette
l'accrescimento delle cellule.
La tossicità animale avviene quando l'animale mordendo la foglia potrebbe rompere il vacuolo e rilasciare questi
metaboliti.
Se queste sostanze hanno attività terapeutica è necessario permeabilizzare la cellula facendo sì che ciò che c'è
all'interno del vacuolo venga rilasciato e quindi poi isolare il metabolita.
Se il metabolita viene rilasciato spontaneamente, io posso in eterno ottenere metaboliti, se invece bisogna agire
per ottenere i metaboliti si vanno a rompere le cellule e quindi bisogna poi transfettare materiale nuovo.
Metodi usati per creare pori: chitosano, tensioattivi, ultrasonicazione, elettroporazione rilascio ionoforetico.
(N.B. con le cellule animali basterebbe bagnarle con dell'acqua che scoppiano, con le cellule vegetali no perché
sono dotate di parete cellulare).

STUDI SUI COMPOSTI NATURALI

Nella slide viene riassunto lo sviluppo di un farmaco

convenzionale. Tendenzialmente ci vogliono dagli 11 ai
16 anni. Possiamo vedere il processo distinto in 4
blocchi:
1. Drug discovery-> volto a identificare le molecole che hanno più probabilità di funzionare negli studi in
vitro, può richiedere dai 3 ai 5 anni. Bisogna:
a. identificare il target su cui si vuole andare ad agire
b. si sviluppa un metodo di screening rapido (per capire se le molecole studiate sono attive sul
target)
c. sviluppare un saggio che mi permette di valutare l'attività di un composto
d. si identificano le molecole che si potrebbero utilizzare e poi si inizia con lo screening. La cosa più
veloce è trovare un target extracellulare, mentre l'intracellulare potrebbe essere più complesso per
la presenza della membrana della cellula.
2. Fase preclinica-> si valuta con cellule e animali se la molecola raggiunge il target, quanto è efficace e la
sua tossicità. Si valuta anche la stabilità e la sua farmacocinetica e farmacodinamica.
3. Fase clinica-> le molecole (5) hanno dimostrato di essere efficaci e non tossiche. Si divide in tre fasi (fase I,
fase II, fase III)
4. Approvazione alle autorità regolatorie, dopo di ciò c'è l'immissione sul mercato e nel post-marketing c'è
sempre un controllo

Fase clinica:

• Fase 0

Recentemente è stata introdotta anche una fase 0 degli studi per tentare di rendere più veloci le fasi successive.
Viene condotta su un numero estremamente basso di soggetti per periodi brevi. Questa fase ha come ob:
‣ Verificare il meccanismo d’azione ipotizzato negli studi preclinici
‣ Perfezionare il saggio per il biomarker da utilizzare
‣ Valutare nell’uomo la distribuzione, le caratteristiche di legame e l’effetto sul target
‣ Valutare più analoghi per selezionare quello con il profilo PK e PD migliore
‣ Determinare un intervallo di dosi utilizzabili e di sequenza di somministrazione
‣ Fornire dati sulla relazione PK-PD prima degli studi di fase 1
• Fase I

Successivamente si può quindi procedere con gli studi di fase 1 che sono studi in cui si va a valutare la sicurezza
e la tollerabilità del prodotto; vengono selezionati soggetti sani solitamente. Questa fase ha come ob:
‣ Determinare la dose attiva
‣ Identificare una potenziale popolazione target
‣ Valutare l’effettivo effetto sul target
‣ Valutazione della tossicità
‣ Definizione della sicurezza
‣ Programmare gli studi di fase 2

• Fase II

Si passa agli studi di fase 2, viene coinvolta una popolazione maggiore che è costituita dai soggetti con la
patologie di interesse. Lo scopo è andare a valutare l'effetto terapeutico e quindi l'efficacia nei pazienti. Questa
fase ha come ob:
‣ Determinare il rapporto dose/risposta
‣ Definizione dei potenziali effetti avversi
‣ Valutazione dell’efficacia terapeutica
‣ Confermare la sicurezza
‣ Programmare gli studi di fase 3
‣ Determinare le dosi per i successivi studi
• Fase III

Gli studi di questa fase vengono effettuati con un gran numero di pazienti e sono presenti gruppi di controllo con
pazienti sottoposti ad altri trattamenti già in uso. Questa fase ha come ob:
‣ Determinare l'efficacia rispetto ad altri farmaci
‣ Monitoraggio degli affetti avversi
‣ Valutazione dell'efficacia terapeutica
‣ Confermare la sicurezza
‣ Analisi possibili interazioni
‣ Definire gli schemi posologici

• Fase IV

Una volta che il farmaco viene immesso nel commercio, si fanno continui studi. Questo permetto di avere
l'efficacia nella popolazione che è diversa dall'efficacia nei clinical trials. Questa fase ha come ob:
‣ Definizione interazioni
‣ Identificazione ADR rari
‣ Identificazione di ADR a lungo termine
‣ Continua sorveglianza della sicurezza
‣ Ottimizzazione della terapia
‣ Definizione dell’efficacia nella popolazione

Per i principi attivi estratti da piante generalmente si segue questo protocollo. Questo vale però solo per i
principi attivi isolati, quando si tratta di fitocomplessi o estratti di droghe delle piante il processo è un po'
diverso. Generalmente sono prodotti che sono stati usati da anni nella popolazione e per questi prodotti esistono
lavori in letteratura (studi pre-clinici..). Generalmente per i prodotti con un uso tradizionale consolidato vengono
ad essere presi in considerazione gli studi presenti se l'uso tradizionale è sicuro.

Per quanto riguarda i prodotti a base di piante il punto iniziale è sempre l'uso popolare. Successivamente si
fanno delle valutazioni per verificare che il prodotto dimostri quell'attività. Nella letteratura troviamo diversi
studi fitochimici (caratterizzazione dei principi attivi).
Successivamente si passa agli studi preclinici soprattutto in vitro. Nell'in vivo si riducono le attività perché è un
modello più complesso. Per l'in vivo si possono andare a vedere casi clinici o piccoli studi-> per es. Aloe vera
cura le ustioni.

Molti studi che servono ad avvalorare lo studio di un preparato sono studi osservazionali-> chi fa lo studio
ricerca chi è stato sottoposto ad un certo tipo di trattamento, solitamente sono retrospettivi. E' possibile fare studi
caso-controllo in cui si vanno a selezionare più popolazioni uguali per parametri, ma in cui una è stata trattata e
l'altra no. Si possono fare anche osservazioni nel tempo per valutare l'incidenza di una malattia.

Gli studi migliori sarebbero gli studi randomizzati controllati e in doppio cieco. La randomizzazione è il
processo in cui si vanno a formare i gruppi di soggetti (creati in base ad alcuni parametri). Questi studi sono detti
controllati perché generalmente c'è un gruppo di controllo (placebo o con un farmaco di appurata attività) e un
gruppo di trattamento. In doppio cieco vuol dire che sia chi è sottoposto al trattamento e sia chi lo somministra
non sappia cosa stia prendendo per non essere influenzato.

Altro metodo utilizzato sono le revisioni sistematiche. Servono per andare a valutare l’efficacia di un prodotto
partendo da studi già applicati. Vengono stabiliti dei criteri di inclusione o esclusione e successivamente
vengono analizzati i dati degli studi considerati validi. La validità non dipende dal risultato finale, ma dalla
modalità con cui è stato condotto.
Spesso le revisioni dei lavori sono associate ad una metanalisi che permette di fare una stima quantitativa
mediante tecniche statistiche dell’efficacia clinica. Generalmente in queste revisioni viene valutata la qualità
degli studi (n soggetti, dosaggi e preparati). Gli studi definiti di bassa qualità sono quelli con un numero basso di
partecipanti, dove non c’è un controllo, quelli in cui la durata del trattamento breve, in cui sono stati utilizzati
dosaggi differenti da quelli normalmente efficaci o anche quelli dove non sono presenti i preparati considerati
efficaci.

I risultati delle revisioni e delle metanalisi vengono

rappresentati con dei diagrammi per es. forest plot. Da questo
diagramma si possono ricavare diversi dati.
A sx troviamo i vari lavori pubblicati, la linea orizzontale
rappresenta l’efficacia; i quadrati a dx sono efficaci, quelli a
sx inefficaci. Per ogni lavoro è presente una linea con un
quadratino: le dimensioni del quadrato sono rappresentative
del numero di soggetti presi in considerazione. La linea indica
la variabilità della risposta, quindi più è lunga più i risultati
sono variabili, mentre più è corta più sta ad indicare che è
stato efficace e i risultati sono vicini tra di loro.Viene inoltre
effettuata un’analisi statistica in cui tutti i dati sono sottoposti
ad un’analisi per verificare l’efficacia e viene indicato con un
quadrato rosso.

È stato creato un network internazionale che ha il compito

di revisionare i dati presenti nella letteratura.
Un altro tipo di rappresentazione che può essere fatta è la
network metanalisi, in cui in base alla patologia si può
andare a vedere l’efficacia dei diversi trattamenti che
possono essere messi in atto, quindi permette di capire
quale trattamento per una certa patologia risulta essere più
efficace. Esce una struttura in cui i vari tipi di trattamenti
vengono paragonati al controllo, il numero di pallini sono
grandi in proporzione ai soggetti del controllo (sottoposti a
un trattamento), lo spessore della linea è proporzionale al
numero di studi. Le linee tratteggiate indicano il fatto che ci
sono stati studi in cui le piante e i farmaci sono stati
utilizzati insieme per fare un paragone tra i due tipi di trattamento.

Fitovigilanza

Successivamente all’immissione in commercio di un farmaco questo viene continuamente controllato tramite

una farmacovigilanza. La segnalazione degli effetti avversi è importante quando si ha un effetto avverso nuovo,
ma è altrettanto importante quando viene riportato un effetto avverso noto per capire l’incidenza di un effetto.
Lo stesso tipo di controllo è effettuato anche in caso di piante e si parla di fitovigilanza.
Per un prodotto a base di piante esiste questa pagina in cui non vengono riportati solamente i prodotti a base di
piante come i fitoterapici, ma anche i prodotti come integratori.
Esiste un sito in cui il singolo cittadino può dichiarare un effetto avverso dovuto ad un farmaco. Viene richiesta
la compilazione di una scheda anonima in cui è necessario indicare il prodotto che è stato utilizzato, viene anche
richiesto di indicare quando è insorto l’effetto e se sono state utilizzate delle terapie. Per effetti avversi gravi un
gruppo di scienziati ha il compito di valutare le schede e procedere con ulteriori studi.

Effetti avversi gravi:

• morte del paziente
• rischio per la sopravvivenza
• richiede ricovero ospedaliero
• risulta in invalidità grave o permanente
• determina ritardo cognitivo/motorio nel neonato
• viene ritenuto tale dall’operatore che esegue la valutazione

Non basta una segnalazione per trovare una connessione tra l’insorgenza del problema e il prodotto, ma viene
utilizzato un metodo analitico ad opera di esperti. I parametri valutati:
• associazione temporale plausibile tra assunzione preparato ed effetto
• miglioramento della condizione nel momento in cui soggetto sospende il trattamento
• analisi della possibile causa farmacologica, quale può essere il meccanismo che ha innescato l’effetto
• valutazione dei fattori ambientali
• analisi del prodotto per vedere se ha effettivamente le caratteristiche richieste
• l’uso improprio del prodotto

Una volta che viene fatto questo tipo di indagine se viene definito una correlazione tra effetto avverso e
assunzione del farmaco, vengono avvisati gli organi competenti ossia AIFA e Ministero della Salute perché
possano prendere dei provvedimenti in merito. Viene anche analizzato il prodotto per andare a verificare che
quel preparato non contenga altre piante ecc. quindi che non vi sia stata adulterazione, contraffazione o
contaminanti.

Recentemente è stata introdotta un’applicazione che permette di segnalare in modo ancora più rapido gli effetti
avversi.

SISTEMA NERVOSO CENTRALE

DISTURBI D’ANSIA

L’ansia non è una sensazione anormale, perché è una reazione fisiologica messa in atto davanti a qualcosa di
relativamente pericoloso. Nel momento in cui invece queste tipo di reazioni si hanno nei confronti di situazioni
comuni che non dovrebbero causare queste sensazioni allora diventa patologica.

Sintomi cognitivi:
• il senso di vuoto mentale
• un senso crescente di allarme e di pericolo
• l’induzione di immagini, ricordi e pensieri negativi
• la messa in atto di comportamenti protettivi cognitivi
• la sensazione marcata di essere osservati e di essere al centro dell’attenzione altrui.

Sintomi fisici:
• tensione
• tremore
• sudore
• palpitazione
• aumento della frequenza cardiaca
• vertigini
• nausea
• formicolii alle estremità ed intorno alla bocca
• derealizzazione e depersonalizzazione

I sintomi cognitivi e fisici non devono essere sempre presenti e sono molto soggettivi.
In base alle cause di insorgenza, ai sintomi cognitivi e anche fisici che compaiono, l’analisi da parte di uno
specialista può permettere di identificare diversi tipi di disturbi d’ansia:
• Fobia specifica (aereo, spazi chiusi, ragni, cani, gatti, insetti, ecc.)
• Disturbo di panico e agorafobia (paura di stare in situazioni da cui non vi sia una rapida via di fuga)
• Disturbo ossessivo-compulsivo
• Fobia sociale
• Disturbo post-traumatico da stress
• Disturbo d’ansia generalizzata

Per quanto riguarda le terapie, la terapia principale che viene utilizzata è la psicoterapia accompagnata da una
terapia farmacologica che prevede o l’utilizzo di benzodiazepine (che devono essere utilizzati per un breve
periodo) o antidepressivi di ultima generazione (deve indurre delle alterazioni a livello neurochimico e quindi ha
bisogno di un certo periodo per instaurarsi). Molti soggetti non vogliono utilizzare farmaci convenzionali e
quindi c’è sempre una maggiore richiesta si farmaci naturali.

Negli ultimi anni i disturbi dell’umore sono aumentati moltissimo.

Il disturbo d’ansia non deve essere visto solo come un comportamento anomalo in risposta di situazioni normali.
Ma deriva da uno squilibrio neurochimico a livello del SNC. Questo squilibrio è legato al rilascio di
neurotrasmettitori attivatori-inibitori che è a favore degli attivatori. Gli squilibri principali legati all’ansia si
hanno a livello dell’amigdala in quanto in essa vengono rielaborate le informazioni provenienti da altre zone del
SNC derivanti dalla percezione, dalla cognizione (riconoscimento dello stato emozionale) e anche del
comportamento. Quindi nell’amigdala vengono rielaborati i vari stimoli per dare un comportamento in risposta.
Se a livello dell’amigdala queste informazioni vengono modulate in modo corretto avremo una risposta
“normale”, mentre se invece sono alterate potremmo avere una risposta eccessiva davanti ad un evento
“normale”.

I sistemi di neutrotrasmettitori principalmente coinvolti e le cui alterazioni sono legate alla patologia dell’ansia
sono principalmente i neutrotrasmettiori GABA che vanno ad attivare i recettori GABA inibitori (inibisce il
rilascio di neutrotrasmettitori dal neurone in cui si trova). Invece il glutammato è il neurotrasmettitore
eccitatorio.

In presenza di uno stress le cellule vanno incontro ad autrofia e diventano meno funzionali con anche meno
espressione dei recettori di superficie. Quello che si osserva è che in presenza di stress si ha una riduzione di
espressione dei recettori e in particolare una riduzione dell’attività degli interneuroni GABAergici.

Il trattamento farmacologico va a determinare un ripristino delle funzioni dei neurotrasmettitori, ma è un

processo lento che richiede la risintetizzazione di nuovi recettori e neurotrasmettitori.
I prodotti di origine naturale che possono essere utilizzati per curare i disturbi d’ansia sono:

- Valeriana officinalis

Si tratta di una pianta medicinale perenne originaria dell’Asia e del Nord America. La droga è costituita dalle
radici di una pianta di almeno 2-3 anni. La raccolta avviene in primavera e vengono raccolte radici di almeno 10
cm con diametro di 2 mm. Il rizoma viene essiccato, la pianta diventa amara e l’odore fastidioso.

Dalla droga si può ottenere:

‣ olio essenziale che contiene terpeni e alcaloidi. Esso viene titolato in base alla percentuale di acido
valerenico > 0.17%
‣ estratto idroalcolico: acido valerenico > 0.25%
 ‣ estratto acquoso: acido valerenico > 0.02%
‣ tintura: acido valerenico > 0.015%

Inizialmente si ipotizzava che i composti responsabili dell’attività ansiolitica fossero i valepotriati,

successivamente si é visto che non può essere così in quanto questi vengono degradati dal pH gastrico, sono
composti che si decompongono durante la preparazione del preparato e inoltre la somministrazione di
valepotriati in vitro non ha mostrato nessuna attività. L’attenzione si è quindi spostata sull’acido valerenico e
acido valerico e si è visto che l’effetto ansiolitico è legato al fitocomplesso piuttosto che al singolo costituente.
Essendo una pianta conosciuta da molto tempo esistono numerosi studi che hanno permesso di ipotizzare il
meccanismo attivo. Inizialmente si ipotizzava che l’estratto andasse ad agire sul recettore del GABA, gli studi
condotti hanno dimostrato che l'acido valerinico si lega al GABA e hanno identificato anche un sito. L’acido
valerinico non va ad attivare il canale, ma va a favorire l’attivazione in presenza del ligando: funziona come
regolatore allosterico. Va a cambiare la struttura del canale, in modo che si apra più facilmente quando si lega al
GABA. Inoltre il fitocomplesso agisce anche a livello di altri siti:
◦ a livello del terminale presinaptico va ad inibire la ricaptazione del GABA, per cui il GABA rimane per
più tempo nel terminale sinaptico e può continuare a svolgere la propria attività. (generalmente i
neurotrasmettitori vengono rilasciati a livello presinaptico e vanno ad agire a livello del terminale
postsinaptico, però il tutto è per una frazione di tempo, successivamente il segnale deve essere interrotto
e l'interruzione avviene principalmente in due modi: o perché il neurotrasmettitore viene demolito da
enzimi presenti nello spazio sinaptico o perché viene riassorbito tramite trasportatori dal terminale
presinaptico. Nel caso di GABA si ha la ricaptazione, che però viene inibita dalla Valeriana officinalis).
Inoltre attiva il terminale presinaptico che una volta eccitato può rilasciare più GABA.
◦ a livello postsinaptico va a stimolare la sintesi di nuovi recettori per il GABA quindi va ad agire
ripristinando l’azione sinaptica.

Per quanto riguarda le indicazioni per la Valeriana essa viene utilizzata per favorire il sonno e per stati blandi di
ansia o patologie di ansia fino alla moderata.

Per riuscire a capire se il preparato è attivo o no, negli ultimi anni hanno effettuato delle review metanalisi
sistematiche. Una delle metanalisi più recenti sull'utilizzo per l'insonnia ha preso in considerazione 1065 casi. E'
stato visto come questi preparati risultino efficaci e ha permesso di vedere come l'efficacia è più alta nel
momento in cui si usa il fitocomplesso rispetto ai preparati con un singolo principio attivo isolato.
Per quanto riguarda l'ansia è stata svolta una metanalisi con un numero minore di pazienti (800-850). Lo studio
ha evidenziato un'efficacia a livello della terapia dell'ansia però non particolarmente rilevante, in quanto in
questi studi erano stati utilizzati preparati e dosi differenti.

Se andiamo a vedere la monografia della Valeriana dell'EMA, riporta che può essere utilizzata per quanto
riguarda l'agitazione e i problemi del sonno e per uso tradizionale per lo stress.

La Valeriana è una droga generalmente sicura, ma può causare effetti indesiderati:

• nausea
• vomito
• stanchezza
• sonnolenza
• ..
Non ci sono indicazioni per quanto riguarda l'utilizzo con altri farmaci, perché la Valeriana non va ad aumentare
o diminuire il metabolismo dei farmaci, ma è sconsigliato l'uso con farmaci sedativi perché può avere un effetto
additivo.

- Piper methysticum

Si tratta di una pianta originaria della Polinesia, caratterizzata da foglie a forma di cuore. La droga è costituita
dal rizoma con colorazione bruno-grigiastra che viene chiamata kava. Tradizionalmente viene usata nei riti
religiosi frantumata e poi solubilizzata in acqua. Durante questo uso tradizionale non sono mai stati evidenziati
effetti avversi.

L'analisi fitochimica della composizione della droga ha messo in evidenza un'abbondanza di lattoni
sesquiterpenici. In particolare questo gruppo di composti sono definiti Kavapironi (come ad es. kavaina e
metisticina) che sono composti altamente lipofili e quindi facilmente estratti dai solventi organici. Questi
composti sono stati testati nei modelli animali e si è osservata una riduzione della motilità spontanea,
determinano miorilassamento, prolungano il sonno indotto da barbiturici, riducono l'eccitabilità limbica e
antagonizzano le convulsioni.

Gli studi condotti per individuare il meccanismo d'azione hanno evidenziato che i kavapironi sono in grado di
andare ad agire con i recettori GABA in un sito diverso dalle benzodiazepine. Non sono in grado di andare ad
attivare il canale, ma facilitano la sua attivazione. E' stato osservato come questi composti sono in grado di
legare i canali del sodio riducendo l'eccitabilità neuronale anche attraverso questa via.

Sono stati anche testati singolarmente. Abbiamo quindi la kavaina e la metisticina. Entrambe le molecole sono
lipofile e quindi riescono ad arrivare facilmente al bersaglio, ma la kavaina è leggermente più lipofila, dunque
arriva prima e agisce prima, ma la sua attività decresce rapidamente. La metisticina meno lipofila penetra meno
velocemente, ma una volta che raggiunge il sito di attività riesce a rimanere lì per un tempo maggiore. Quindi se
somministrate insieme viene ad essere aumentato il tempo totale di attività di inibizione.

E' stata condotta anche una metanalisi che ha confermato l'attività ansiolitica di questo preparato.

Per quanto riguarda gli effetti indesiderati:

• ha effetti additivi se assunto con antidepressivi (benzodiazepine e alcol)
• in alcuni soggetti è stato osservato lo sviluppo di epatotossicità (ad oggi non si sa ancora la causa di questo
effetto, quindi non viene utilizzato)
• mal di testa
• stanchezza
• disturbi visivi
• rush cutanei

- Lavandula angustifolia

Si tratta di un piccolo arbusto che nasce spontaneamente nella zona mediterranea. Ha un fusto quadrangolare e
una colorazione viola. E' ampiamente coltivato sia per utilizzo farmaceutico che cosmetico. La droga è costituita
dalle sommità fiorite da cui si ricava un olio essenziale che contiene all'incirca 150-160 costituenti, quelli più
importanti sono i derivati terpenici. L'uso dell'olio essenziale di lavanda è noto per promuovere uno stato di
benessere e indurre rilassamento. In commercio è presente un preparato di olio essenziale di lavanda che si
chiama Silexan, è approvato in Germania e in altri paesi europei per il trattamento dei disturbi dell'umore per le
sue proprietà ansiolitiche. Gli studi condotti hanno verificato un'efficacia del preparato che è sottoforma di
capsule.

Gli studi condotti in vitro e in modelli animali hanno evidenziato un meccanismo d'azione diverso dai soliti
ansiolitici, infatti non ha attività sul recettore del GABA, non agisce come gli inibitori della ricaptazione della
serotonina. I siti su cui agisce sono il recettore della serotonina il 5-HT1A che può essere presente sia a livello
presinaptico che postsinaptico. A livello presinaptico aumenta il rilascio di serotonina, mentre a livello
postsinaptico promuove la trasmissione del segnale. E' stata osservata un'attività sul recettore canale VOCC che
è presente a livello dell'ippocampo; inibisce l'attività di questo canale andando a determinare l'effetto osservato.

E' stata effettuata una recente review del preparato del trattamento dell'ansia e in questi studi erano tutti trial
clinici randomizzati in doppio cieco. E' stato somministrato o Silexan o placebo per un trattamento di 6-10
settimane. In tutti gli studi è stata osservata un'efficacia del preparato rispetto al placebo e sono stati osservati
come effetti: riduzione agitazione e irrequietezza, miglioramento del sonno e dell'umore depresso, un'assenza
della sonnolenza diurna e dell'astinenza. Il preparato è risultato sicuro, infatti si sono osservati effetti collaterali
solo a livello gastrointestinale.

- Melissa officinalis

E' una pianta che cresce spontaneamente e se strofinata rilascia un odore simile al limone. La droga è costituita
dalle foglie ricche di olio essenziali. I costituenti principali sono i terpeni, flavonoidi e composti azotati. La
titolazione avviene in base alla presenza di acido rosmarinico. E' una pianta già utilizzata anticamente per i
problemi legati all'umore. Il suo estratto è stato meno studiato, ma gli studi condotti sono stati effettuati sulla
valutazione dei livelli del GABA (nei soggetti che soffrono di ansia hanno una diminuzione dei livelli di
GABA), infatti l'estratto aumenta i livelli di GABA in modo concentrazione-dipendente e ciò determina una
riduzione dell'attivazione dei neurotrasmettitori eccitatori.

Spesso la Melissa è combinata con la Valeriana che ne aumenta gli effetti di rilassamento del soggetto.

E' stato effettuato un trial clinico utilizzando un estratto standardizzato di Melissa che ha coinvolto dei soggetti
con ansia da lieve a moderata con disturbi del sonno. Lo studio ha evidenziato un miglioramento dei sintomi
associati all'ansia; miglioramento insonnia, riduzione ansia generalizzata e agitazione.
E' stato anche effettuato uno studio usando un estratto liofilizzato di foglie e si è osservata una riduzione delle
palpitazioni e dell'agitazione e ha dimostrato che l’estratto è sicuro in quanto non vi sono stati effetti indesiderati
rilevanti.

Sulla base degli studi condotti, dell'uso tradizionale e del suo utilizzo sicuro nel tempo, viene riportato come un
composto che ha attività nel favorire il sonno e nell'ansia lieve o moderata.

- Matricaria chamomilla

Nel bacino mediterraneo è abbastanza nota per le sue proprietà rilassante, mentre nel resto dell'Europa è più nota
per le sue proprietà infiammatorie. La droga è costituita dai capolini ossia le infioriscienze della camomilla e in
particolare all'olio essenziale che si estrae dai capolini. Nell' olio si trovano terpeni e alcuni classi di composti
fenolici. L'olio ha una colorazione particolare ossia blu perché ricco di camazulene.

Gli studi condotti sull'attività infiammatoria ce ne sono molti, mentre per l'attività ansiolita sono pochi.
In uno studio sono state somministrate delle capsule con camomilla standardizzate in apigenina. Lo studio ha
evidenziato una riduzione dei sintomi dell'ansia, ma da un pdv scientifico non è comprovata l'attività ansiolitica.

- Passiflora incarnata

La pianta è originaria dell'America. La droga è costituita dai fusti e delle foglie e utilizzata da un pdv
tradizionale per l'ansia e la depressione. La droga è ricca di flavonoidi, alcaloidi indolici, maltolo e glicosidi
cianogenetici.
Non si conoscono nel dettaglio i composti collegati all'attività ansiolitica, ma si ipotizza siano i flavonoidi.
L'EMA nella monografia riporta un preparato titolato in vitexina. Per quanto riguarda l'attività è stato osservato
come la vitaxina e la crisina sono agonisti parziali del recettore GABA. Alcuni hanno dimostrato la capacità di
legare lo stesso sito delle benzodiazepine. Si ipotizza che il meccanismo globale non sia legato solo a questo
meccanismo, in quanto non hanno effetto sedativo come nel caso delle benzodiazepine.
Ad oggi non ci sono molti studi. In uno degli studi sono stati valutati 130 soggetti e c'è stata una prevalenza di
attività ansiolitica nei soggetti a cui veniva somministrato l'estratto.
DEPRESSIONE

Depressione è un termine che viene utilizzato per indicare la presenza di umore triste, vuoto o irritabile,
accompagnato da modificazioni fisiche, fisiologiche e cognitive che incidono in modo significativo sulla
capacità di funzionamento dell’individuo.
L’episodio depressivo non coincide con la diagnosi di Disturbo Depressivo Maggiore (o depressione maggiore),
perché molte persone possono avere oscillazioni del tono dell’umore, più o meno marcate.

Sintomi cognitivi:
• ridotta capacità di concentrarsi o prendere anche piccole decisioni, distraibilità o difficoltà di memoria.
• Una tendenza molto forte a incolparsi, svalutarsi, sentirsi indegno.
• Le ruminazioni su piccoli errori passati sono all’ordine del giorno e gli eventi quotidiani neutri o banali
vengono interpretati come prova di difetti o mancanze personali.

Sintomi affettivi:
• umore depresso,
• una marcata tristezza quasi quotidiana,
• pensieri sono sempre negativi.
• dolore di vivere, che porta non riuscire a godersi più nulla.
• perdita di piacere nello svolgere hobby o attività di svago
• ritiro sociale,
• abbandono delle occupazioni piacevoli
• Diminuzione del desiderio sessuale

Sintomi volitivi/motivazionali:
• marcata affaticabilità, per cui la persona si sente spossata e stanca anche in assenza di attività motoria,
• I più piccoli compiti sembrano richiedere uno sforzo considerevole
• Riduzione dell’efficienza nello svolgimento di piccoli compiti

Sintomi comportamentali:
• Un appetito aumentato o diminuito.
• Solitamente vi è una perdita di peso e un dimagrimento/aumento del peso
• Un aumento o una diminuzione del sonno.
• Un marcato rallentamento motorio che si può manifestare come maggiore lentezza nel fare le cose,
nell’eloquio, pensieri e movimenti del corpo rallentati
• Oppure una marcata agitazione in cui vi è l’incapacità di stare seduti, passeggiare avanti e indietro,
stropicciarsi le mani, tirarsi o sfregarsi la pelle, i vestiti o altri oggetti.

Sintomi fisici della depressione:

• Mal di testa,
• palpitazioni o tachicardia,
• dolori muscolari, alle ossa, alle articolazioni e addominali
• sensazione di avere la testa confusa o vuota.
• Talvolta vi può essere stipsi o diarrea.

Terapia
Si agisce in due modi:
• La terapia cognitivo comportamentale aiuta la persona a sviluppare una modalità di pensiero più equilibrata e
razionale.
• cura farmacologica della depressione vengono impiegate numerose classi di farmaci antidepressivi/rimedi
naturali. Si possono ricorrere ai rimedi naturali anche nel momento in cui il paziente rifiuti un trattamento con
i farmaci convenzionali.
La problematica principale di questa terapia è che i risultati non si vedono subito, ma richiede 2-4 settimane per
poter vedere un iniziale cambiamento. Anche perché tendenzialmente quando si assumono antidepressivi si
aumenta la dose progressivamente fino alla dose ottimale e quando si interrompe bisogna toglierla
gradualmente.

La depressione è una patologia con un'elevata incidenza, in questo grafico sono riportati i dati del 2015.

Inoltre una delle problematiche legate alla depressione è che spesso se non si riesce a curarla, c'è un'elevata
incidenza di suicidi legati a questa patologia.
Sembrerebbe che il periodo pandemico abbia determinato un aumento del 25-30% dell'incidenza della
depressione.
C'è una differenza per quanto riguarda il genere; le donne hanno una maggiore propensione ad essere affette da
depressione. Si ipotizza che ci sia una correlazione con lo squilibrio ormonale durante la menopausa.

Nel nostro paese la depressione coinvolge all'incirca 3 milioni di persone e di questi all'incirca 1 milione è
affetto da depressione maggiore (forma più grave). Circa il 15% della popolazione affetta da depressione
maggiore tenta il suicidio o risulta essere morta per suicidio.

L'esordio può manifestarsi a qualsiasi età; possono infatti manifestarsi dei picchi di incidenza negli adolescenti o
nei giovani adulti. Negli ultimi anni si osserva un aumento di fenomeni di ansia o depressione nei giovani.
Generalmente la comparsa del primo fenomeno di depressione non determina la definizione della patologia di
depressione, nelle prime fasi ci sono momenti di instabilità alternati a momenti di stabilità; i momenti depressivi
aumentano sempre di più fino all'instaurarsi della patologia.
Anche gli anziani sono abbastanza propensi a manifestare fenomeni di depressione. I motivi principali sono
legati ai cambiamenti di questo periodo: pensionamento, decadimento fisiologico, comparsa di altre patologie,
cambiamento nella sfera sociale. Anche qui la percentuale di donne è decisamente maggiore rispetto a quella
degli uomini. Si stima che circa il 10-12% della classe over 65 sia affetta da un fenomeno depressivo.

L'utilizzo degli antidepressivi determina un beneficio in molti pazienti:

‣ ripristino del tono dell'umore
‣ regolano il ritmo sonno veglia
‣ regolano le sensazioni fame e sazietà
‣ riducono i pensieri suicidi
‣ riducono agitazione o rallentamento psicomotorio
Ma dall'altra parte circa il 30% dei soggetti non sperimenta immediatamente una risposta, per cui è necessario
effettuare dei cambiamenti come ad es.:
‣ un aumento del dosaggio
‣ utilizzo di un'altra classe di farmaci
‣ aggiunta di un secondo farmaco
‣ uso di IMAO: inibitore della monoamino ossidasi

La definizione del grado di depressione viene effettuata da uno specialista mediante l'uso di questionari
standardizzati. Una delle più utilizzate è la scala di Hamilton; la sua compilazione permette anche di avere un
quadro quantitativo dei sintomi e permette di valutare anche quanto il sintomo stia migliorando sotto trattamento
terapeutico.

Le ipotesi per spiegare lo sviluppo della depressione sono molte. In molte di queste lo stress svolge un ruolo
importante. Lo stress di per sè è la risposta che noi diamo, è un evento fisiologico; mette in atto dei processi
biochimici benefici per fronteggiare una situazione reale di pericolo. Nella risposta allo stress si vede il
coinvolgimento dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene, in particolare una situazione di stress determina un rilascio
di neurotrasmettitori eccitatori che aumentano l'attività e gli permettono di essere più attento.
Questo asse viene anche attivato quando la persona potrebbe trovarsi in una situazione di pericolo (capacità
anticipatoria dell’uomo). Dall'altra parte nel momento in cui questo sistema è attivato anche in situazioni non
pericolose porta ad un'alterazione dello stesso. L'alterazione porta poi ad avere ansia, paranoia, ipermotilità
intestinale e indebolimento difese immunitarie.

Meccanismo di azione in
risposta allo stress:

Dopo la risposta della ghiandola surrenale, vi sono poi inibitori del cortisolo, ma se vi è un'alterazione questo
porta ad una continua fuoriuscita di cortisolo che fa vivere in una continua situazione di stress che potrebbe
sviluppare processi ansiosi o depressivi nel tempo.
Sono state anche osservate alterazioni nel rilascio di altri neurotrasmettitori associati allo sviluppo di
depressione, in particolare un'alterazione nel rilascio del monoamine (noradrenalina, serotonina e dopamina).
Infatti i farmaci antidepressivi si basano sul ripristino delle monoamine.

I prodotti naturali utilizzati per la cura della depressione sono:

- Hypericum perforatum

E' una pianta diffusa in America, in Asia ed Europa. Ha ghiandole translucide a livello delle foglie e possiede
anche ghiandole scure sia sulle foglie che sui fiori. La droga è costituita dalle infiorescenze e quindi dalle
sommità fiorite. I composti principalmente presenti sono l'ipericina, l'iperforina, l'adiperforina e i flavonoidi.
Nella farmacopea viene consigliato l'estratto secco di iperico titolato in ipericina con concentrazione tra
0,01-0,3% e una percentuale di flavonoidi titolati inrutina maggiore del 6%.

Si è evidenziato come essa vada a svolgere attività simili ai farmaci antidepressivi convenzionali. E' una pianta
usata fino dall'antichità e dunque si hanno molte informazioni su essa. E' stato osservato come sia i flavonoidi
che l'ipericina siano in grado di andare ad inibire le monoamino ossidasi (MAO) ossia enzimi coinvolti nel
catabolismo delle monoamine e l'inibizione fa sì che aumenti la concentrazione delle monoamine.
I flavonoidi hanno anche un'attività a livello del rilascio delle citochine coinvolte nell'infiammazione,
contrastando alcuni fenomeni coinvolti nella depressione. Sia l'iperforina che l'iperacina sono in grado di andare
ad inibire il reuptake delle monoamine a livello del terminale presinaptico e quindi le monoamine rimangono per
più tempo nel terminale. L'iperforina inoltre va ad a inibire le catecolometiltransferasi ossia enzimi coinvolti nel
catabolismo, facendo sì che ci sia più neurotrasmettitore nel terminale.
È stato osservato un altro effetto su un canale del calcio, queste sostanze sono in grado di andare a favorire
l'apertura del canale e dunque favorire il rilascio del neurotrasmettitore.
Infine un altro effetto è a livello postsinaptico dove si ha un aumento dell'espressione dei recettori della
serotonina.

Quindi ipotizzando che durante la depressione vi sia uno squilibrio delle monoamine con una riduzione di essa e
delle sue capacità di legarsi ai recettori, in questo caso l'estratto di iperico va ad agire mediante diversi
meccanismi in modo da aumentare la concentrazione di serotonina a livello del terminale presinaptico, favorirne
il rilascio, aumentare la sua permanenza a livello del terminale sinaptico e infine aumentare il livello di
espressione dei recettori nel terminale postsinaptico, questo va a migliorare la trasmissione ripristinando una
trasmissione più simile a quella normale.
L'uso dell'iperico è stato approvato dall'EMA nel 2008. E' stato approvato l'utilizzo di estratti secchi per un uso
orale. Le indicazioni sono due:
1. il trattamento degli episodi depressivi da lievi a moderati-> è previsto un miglioramento in circa 4 settimane
2. il trattamento di sintomi presenti nella depressione lieve-> è previsto un miglioramento in circa 6 settimane
Per quanto riguarda il trattamento è riportato il quantitativo di dose singola e giornaliera e il numero di volte in
cui deve essere somministrata. Viene consigliato di rivolgersi a un medico in caso non vi siano miglioramenti.

Esistono numerosi studi di trial clinici in cui è stata valutata la sicurezza e l'efficacia dei preparati. E' stata
effettuata di recente una metanalisi in cui sono stati considerati 27 trial clinici che erano quelli in cui l'uso
dell'iperico era paragonato agli inibitori della ricaptazione delle serotonina. Lo studio ha dimostrato che l'estratto
di iperico aveva mostrato efficacia e inoltre che il risultato finale era paragonabile all'utilizzo di un farmaco
convenzionale.
Anche durante la remissione della depressione, i risultati sono stati equivalenti per entrambi i tipi di trattamento.

Gli estratti di iperico sono ritenuti abbastanza sicuri e hanno pochi effetti collaterali:
• sintomi gastrointestinali
• irritazioni cutanee
• stanchezza
• gli estratti di iperico sono induttori dell'attività dei citocromi e della p-glicoproteina ossia enzimi coinvolti nel
metabolismo dei farmaci, per cui la loro induzione fa sì che altri farmaci presi concomitamente siano presenti
nell'organismo in concentrazioni ridotti e quindi possano essere inefficaci.
• uno degli effetti collaterali più importanti è la comparsa della sindrome serotonergica che si ha in momenti in
cui su ha molta serotonina libera e una iperattivazione dei recettori della serotonina libera. Generalmente
questa sindrome non si manifesta normalmente quando viene assunto l'iperico, ma quando vengono assunti
l'iperico e un farmaco antidepressivo contemporaneamente o quando si assume un dosaggio elevato di iperico.
Gli effetti principali della sindrome serotonergica sono: aumento della temperatura e sudorazione, un forte
stato di agitazione e confusione, tachicardia, tremori e perdita di coordinazione.

Recentemente è stata valutato l'uso di un estratto in cui era presente sia l'iperico e la passiflora ed è stato
dimostrato come l'estratto combinato avesse un effetto sinergico nel trattamento della depressione.
La loro combinazione si è ipotizzato dall'analisi fitochimica dei costituenti della passaflora ed è stato osservato
come alcuni alcaloidi presenti nell'estratto della passiflora avessero una struttura simile a quella della serotonina
o benzodiazepine. Dagli studi effettuati si è quindi visto come la combinazione vada a migliorare gli effetti
dell'iperico e che quindi effettivamente le molecole identificate potrebbero agire con un meccanismo simile a
quello della serotonina e della benzodiazepina e dunque ipoteticamente sui recettori o del GABA o della
serotonina, favorendo lo sviluppo dell'effetto antidepressivo.

- Crocus sativus

Originaria dell'area mediterranea, ma si trova anche in Oriente. La pianta è caratterizzata da fiori violacei e
stimmi lunghi di un forte colore rosso. Ad oggi è ampiamente coltivata. E' tra le piante alimentari e droghe
vegetali più costose, in quanto serve una grande quantità di piante per ottenere una piccola quantità di prodotto.
La droga è costituita dagli stimmi, la loro colazione rosso è dovuta alla presenza di caroteni che costituiscono il
2% della componente, sono stati poi identificati altri composti tra cui la crocina, picocrocina e safranale.

I costituenti più importanti per quanto riguarda l'attività antidepressiva sembrano essere la crocina e il safranale.
L'effetto è un aumento della presenza delle monoamine a livello del terminale presinaptico. Questo aumento
sembra essere dovuto da una parte dall'attività del safranale che è in grado di inibire l'assorbimento presinaptico
della serotonina rilasciata e dall'altra ad opera della crocina che è risultata essere un inibitore delle MAO. Un
altro effetto importante è un aumento del rilascio del fattore BDNF, ossia un fattore trofico che permette la
sopravvivenza dei neuroni e la neuroplasticità.
Gli studi su questa pianta sono abbastanza recenti, soprattutto sono presenti studi condotti nei confronti del
placebo. E' stato dimostrato come l'uso di questi estratti abbia portato un miglioramento dei sintomi. Negli studi
coinvolti con paragone a un farmaco convenzionale è stata efficace la comparazione.

Ad oggi il crocus è commercializzato come integratore alimentare, i preparati vengono titolati sia in safranale (1
mg) che in crocina (3,5 mg) per un preparato di 30 mg di prodotto iniziale.

DECLINO COGNITIVO

Con disturbo neurocognitivo, più comunemente noto come demenza, si intende un deterioramento delle capacità
intellettive e dell'apprendimento e relativi problemi della memoria, spesso associato anche ad alterazioni del
comportamento, che impedisce a chi ne soffre di svolgere le più comuni attività quotidiane, mantenere normali
relazioni interpersonali produttive, comunicare e condurre una vita autonoma.

Possiamo distinguere due tipologie:

1. Demenza -> declino cognitivo dovuto all'invecchiamento
2. Picchi di declino dovuti ad un danno dovuto al SNC (per es. in seguito ad ictus) o diverse patologie
associate ad un declino come nel morbo dell'Alzheimer

Quando questo tipo di declino cognitivo non è un declino fisiologico normale, richiede l'intervento di uno
specialista per determinarne la causa. Generalmente questo tipo di analisi è svolta da neurologi o neuropsichiatri.

Alzheimer

E' una patologia neurodegenerativa progressiva che affligge inizialmente la componente cognitiva, ma poi va ad
avere un'influenza anche a livello comportamentale. La dimensione del cervello viene ridotta durante la
progressione della patologia perché vi è una riduzione delle cellule nervose.
Nella patologie dell'alzheimer si osservano alcune caratteristiche nel tessuto del SNC per es. la formazione delle
placche beta-ameloidi, questa proteina viene prodotta come un precursore nella membrana cellulare, viene poi
scissa dalle secretasi (beta e gamma secretasi) che la portano poi alla forma extracellulare libera ossia nella
forma solubile della proteina. Queste proteine tendono ad aggregate tra di loro dando origine a delle fibrille e in
seguito a delle vere e proprie placche.
Un altro aspetto caratteristico a livello delle cellule nervose è la presenza della proteina tau che è una proteina
intracellulare ed è normalmente prodotta nei neuroni, nei soggetti che soffrono di Alzheimer questa proteina
viene iperfosforilata. In presenza di iperfosforilazione le proteine tendono ad aggregarsi e hanno un impatto
negativo sulle normali funzioni cellulari; quando accumulate in particolari regione come ad es. l'assone portando
alla degenerazione assonale e un corpo neuronale senza assone non può comunicare con le altre cellule.
Ad oggi esistono diverse ipotesi su cosa possa portare allo sviluppo di questa patologia. Dall'altra parte quali
siano esattamente i fattori scatenanti ad oggi non è ancora chiaro, è probabile che diversi fattori concorrano.
Ad oggi non c'è una cura specifica, si tenta di ridurre il processo neurodegenerativo e trattare le varie
sintomatologie correlate, dunque si tenta di rallentare il decorso. Ad esempio si possono utilizzare degli
antinfiammatori. Si è osservata una riduzione di acetilcolina che è importante per le attività legate alla memoria,
quindi un altro approccio terapeutico è quello di andare ad aumentare i suoi livelli. Non è possibile
somministrare l'acetilcolina perché è molto instabile, quindi si prova ad aumentarne i livelli inibendo le
acetilcolina esterasi che la vanno normalmente a degradare.
(I neurotrasmettitori sono molecole rilasciate dal neurone per comunicare con un altro neurone, ma per breve
tempo e quindi il neurotrasmettitore bisogna toglierlo dallo spazio sinaptico e i modi utilizzati sono: meccanismi
di trasporto che lo riassorbono o enzimi che lo degradano andando a produrre intermedi che vengono riassorbiti
e riutilizzati).
Un'altra indicazione recente è che vi sia un'alterazione del sistema glutamatergico e quindi un altro target è
quello di andare a modulare la sua trasmissione.
E' stato osservato che un intervento di stimolazione cognitiva risultata promettente, quindi ad oggi esistono molti
centri dove vengono svolte attività per far mantenere al paziente un certo tono cognitivo.
E' anche possibile agire tramite prodotti naturali per favorire le attività cognitive. Tra quelle più consigliate:

- Ginkgo biloba

Pianta a fusto originaria dell'Asia, ma oggi anche ampiamente distribuita in Europa principalmente a scopo
ornamentale in quanto ha questa caratteristica che durante l'autunno le sue foglie diventano di un bel giallo.
La caratteristica di questa pianta è la presenza di questa foglia che assomiglia ad un ventaglio con un'incisione
centrale. La foglia rappresenta la droga di questa pianta. Nella tabella sono riportati i composti principalmente
rappresentati a livello della droga: glicosidi fenolici, lattoni terpenici e gli acidi gincolici.

In generale sono molti gli studi su questa pianta che hanno permesso di osservare alcune caratteristiche per
esempio:
• ha un'attività antiradicalica: i radicali liberi sono spesso associati a una morte cellulare
• preserva i recettori neuronali la cui riduzione è associata all'invecchiamento
• migliora le difficoltà cognitive e la memoria
• ha un effetto sulla plasticità neuronale

Tra gli eventi associati allo sviluppo dell'Alzheimer abbiamo la deposizione delle placche beta-amiloide che
inducono un'alterazione sia dei processi ossoriduttivi sia dell'omeostasi dei metalli e anche delle disfunzioni
mitocondriali. Questi fenomeni sembrano essere associati alla morte dei neuroni.
gli effetti protettivi che in questi processi possono avere gli estratti di ginko biloba:
• riduzione della produzione di placche beta-amiloide
• riduzione stress ossidativo
• protezione dai danni indotti dalla beta-amiloide riducendo l'apoptosi dei mitocondri
• hanno effetto sul fattore di trascrizione NFKB-> nelle patologie neurodegenerative in generale, vi è anche un
importante processo infiammatorio che partecipa al processo patologico vero e proprio, nel momento in cui si
ha un'infiammazione vengono attivate diverse vie di trasduzione del segnale NFKB che è il principale fattore
di trascrizione del processo infiammatorio. Le cellule della microglia sono i macrofagi del cervello e vanno a
proteggere il SNC per eliminare cellule morte e quindi l'effetto antinfiammatorio viene osservato a carico di
queste cellule in cui nella patologia dell'Alzheimer si ha un maggior rilasciamento di citochine
proinfiammatorie da parte dell'NFKB che migra nel nucleo e promuove la produzione di citochine, invece con
gli estratti di ginkgo biloba questo fattore viene inibito e non stimola le citochine riducendo l'infiammazione.

L'estratto maggiormente testato nei trial clinici è EGb 761. Questo estratto è stato prodotto da un'azienda
farmaceutica ed è disponibile in mercato dalla fine del '900. Sono stati condotti numerosi studi su questo
estratto. Gli studi confermano il ruolo positivo di questo estratto nei problemi cognitivi, recentemente è stata
condotta una metanalisi con più di 2000 pazienti e in questi studi erano valutati la presenza di demenza e
problemi di memoria mediante diverse scale. I risultati della metanalisi confermano il ruolo positivo dell'estratto
di Ginko biloba sulle funzioni cognitive e sulla memoria. Alcuni degli studi considerati non avevano una buona
qualità, ma quelli di buona qualità hanno dimostrato come l'utilizzo dell'estratto sia risultato sicuro ed efficace.
Tutti questi studi hanno permesso di valutare anche gli effetti collaterali associati a questo prodotto:
• disturbi di stomaco
• mal di testa
• capogiri
• reazioni allergiche cutanee
• costipazione
Quindi non effetti collaterali particolarmente gravi da precluderne l'uso.

- Salvia species

Tradizionalmente la salvia viene utilizzata per promuovere la memoria e ridurre il declino cognitivo. Si tratta di
arbusti perenni. L'officinalis è autoctona dell'area mediterranea, mentre la lavandulaefolia è presente
maggiormente verso Spagna e Francia. Sono caratterizzata da foglie verdi tendenti al grigio a causa di tricomi
sulla superficie. La droga è costituita dalle foglie da cui si ricava un olio essenziale molto ricco di numerosi
costituenti: terpeni di diversa tipologia e diversi tipi di composti fenolici. Nella salvia officinalis è presente il
tujone che è una molecola che può essere associata ad effetti tossici ad alta concentrazione.

L'estratto è stato studiato in diverse patologie. E' stato osservato come possano avere:
• effetto su attività colinergiche (trasmissione mediata da acetilcolina)
• effetto antinfiammatorio
• effetto antiossidante
• effetto sull'accumulo di placche di beta-amiloide-> riduce la presenza delle placche di beta-amiloide e ne è
stato studiato il meccanismo; è in grado di stimolare le cellule della microglia aumentandone le capacità
fagocitiche e quindi l'eliminazione di beta-amiloide rilasciate, ma anche di proteine di beta-amiloide ancora
prima che si aggreghino.

In base a questi studi è plausibile un suo uso per ridurre il decadimento cognitivo anche associato al morbo di
Alzheimer.

Per quanto riguarda il processo infiammatorio agisce su microglia con riduzione delle citochine e riducendo
l'IL-6 e il TNF-alfa.

Sono stati condotti anche diversi studi per vedere se questi estratti fossero in grado di agire sulla trasmissione
colinergica, sembra che vada a proteggere contro il declino cognitivo. La riduzione di acetilcolina oltre a ridurre
la trasmissione sinaptica va anche ad avere un effetto inibitorio sulla crescita dei neuroni soprattutto per il
processo di neurogenesi del SNC (soprattutto presente nell'ippocampo questo meccanismo), in associazione a
questo fenomeno è stata osservata una riduzione di acetilcolina.
I componenti dell'estratto di olio essenziale di salvia sono in grado di inibire l'attività dell'acetilcolina esterasi.
Vanno a inibire la sua attività aumentando quindi la presenza di acetilcolina, sia favorendo la normale
trasmissione sinaptica, ma anche favorendo il processo di neurogenesi.

Un'altra cosa che fa questo estratto è aumentare il rilascio di fattori neurotrofici che sono rilasciati dai neuroni
stessi o altre cellule del SN, quando rilasciati dai neuroni stessi vanno ad agire sullo stesso neurone, mentre se
rilasciati da oligodendrociti hanno un'attivazione paracrina cioè vanno ad agire su altre cellule.
I fattori neurotrofici sono fondamentali per mantenere in vita i neuroni e promuoverne la crescita. Durante i
processi infiammatori dell'Alzheimer si ha una riduzione di questi fattori e quindi una minore protezione del
neurone stesso e del suo benessere. Gli estratti di salvia sono in grado di aumentare il rilascio di questi fattori
facendone produrre una quantità maggiore.

Gli studi condotti hanno dimostrato un miglioramento rispetto al placebo dei sintomi cognitivi. E' stato testato
soprattutto nei soggetti con una forma di Alzheimer moderata, dall'altra parte gli studi condotti non sono ancora
numerosi, ma i risultati sembrano essere molto promettenti.
STIMOLANTI CENTRALI

In questo ampio gruppo ricadono le piante che hanno una funzione eccitatoria sul SNC usati fino dall'antichità
per due scopi:
1. aspetto religioso per avere una maggiore interconnessione con il suo io
2. per migliorare le prestazioni sia fisiche che mentali: es. le foglie di coca venivano masticate perché non ti
facevano sentire la fame

Sono un gruppo di sostanze che aumentano l’eccitazione del SNC e di rinforzo, responsabili della stimolazione
della via dopaminergica inoltre spesso presentano anche un’azione simpaticomimetica.
• Riducono la fatica
• Aumentano il livello di vigilanza
• Aumentano egoismo e aggressività
• Innalzano il metabolismo basale
• migliorano le capacità di percezione

Il problema principale di queste sostante è che si va ad avere un effetto di rinforzo legato ad un aumento di
rilascio della dopamina che è responsabile della dipendenza. Va ad alterare i processi a livello del SNC; rafforza
alcune comunicazioni a discapito di altre, alterando il senso di necessità. Quindi la necessità diventa avere la
sostanza per avere il benessere dovuto ad essa. Questo è causato da uno squilibrio neurochimico che va ad avere
un effetto sulla plasticità neuronale.

Tra le sostanze che possono ricadere in questo gruppo abbiamo sostanze sia naturali sia di sintesi.

METILXANTINE

Nell'insieme queste sostanze (caffeina, teobromina e teofillina) fanno parte delle metilxantine che sono un
sottogruppo delle xantine, esse vengono prodotte da tutti gli organismi viventi. La xantina negli animali la
vediamo come intermedio del catabolismo dei nucleotidi, principalmente guanosina e adenosina.
Nelle piante invece abbiamo anche la presenza delle metilxantine (xantine metilate) che sono ampiamente
presenti nelle piante vegetali (in 100 specie). In alcune specie sono più rappresentate come quantitativo ossia
nella camelia sinensis, nella coffea spp e nella theobroma cacao.
Le xantine che vengono maggiormente ritrovate sono 3: caffeina, teobromina e teofillina. Si ipotizza che le
piante producano questi composti perché hanno un effetto protettivo nei confronti di patogeni, insetti e predatori.
Visto l'interesse per questi composti è stato studiato il loro patway biosintetico. Queste xantine nelle 3 piante
vengono prodotte in quantità diverse. L'enzima che regola la quantità di xantine prodotte è la N-metiltransferasi.
Le xantine e anche le metilxantine vengono classificate come alcaloidi, principalmente per la presenza di azoto
nella loro struttura, anche se non rispettano la caratteristica di rendere basico l'ambiente.
La caffeina è presente più o meno in tutte e tre le piante, ma è più presente nella camelia sinensis e nella coffea
spp, mentre la teobromina è più presente nella theobroma cacao.
La caffeina e la teobromina sono quellle più presenti nelle bevande e alimenti che vengono assunti, quindi
principalmente presenti nella dieta della popolazione. Mentre la tiofillina viene meno assunta perché assunta
solo nel momento in cui si beve del the.
Tutti e tre questi composti hanno un'attività stimolante, agendo principalmente sul SNC, ma anche in altri
organi. L'effetto stimolante è dipendente dalla sostanza che viene assunta.
• La caffeina è particolarmente attiva ad stimolare il SNC, la respirazione e l'attività del muscolo scheletro
• La tiofillina aumenta la diuresi, determina una vasodilatazione coronarica e anche un rilassamento delle
muscolatura liscia principalmente a livello bronchiale
• La teobromina stimola maggiormente il sistema cardiaco

Affinché una molecola possa svolgere la sua attività deve legarsi a dei recettori e in questo caso sono i recettori
dell'adenosina. Competono le tre molecole per lo stesso sito di legame dell'adenosina e inibiscono la sua attività;
la caffeina ha più affinità dell'adenosina. Quando questi recettori vengono inibiti si ha un rilascio maggiore di
neurotrasmettitori da parte dei neuroni in cui sono presenti questi recettori, si tratta di neurotrasmettitori ad
attività eccitatoria come dopamina, serotonina e noradrenalina.
Esistono 4 sottotipi di recettori adenosinici che sono ampiamente distribuiti e ogni cellula dell'organismo ne ha
almeno uno.
1. recettori A1
2. recettori A2a
3. recettori A2b
4. recettori A3
Questi recettori sono tutti associati a g-protein, esistono le proteine G stimolatore e inibitorie che hanno come
target l'adenilatociclasi che è coinvolto nel sistema dell'cAMP. Le Gs stimolano l'attività dell'adenilatocilasi,
mentre le Gi la inibiscono. I recettori A1 e A3 sono collegati a una proteina Gi, mentre A2a e A2b a una Gs.
Il legame delle metixantine a tutti e 4 i tipi di recettori va ad indurre una inibizione dell'attività del recettore
stesso.
Altri target delle metilxantine sono le fosfodiesterasi in particolare la 4. Le fosfodiesterasi sono coinvolte
nell'idrolisi dell'cAMP bloccando la sua attività. Quindi le metilxantine inibendo l'attività delle fosfodiesterasi
esse non idrolizzano il cAMP e quindi esso rimane a svolgere per più tempo la sua attività di secondo segnale.
Un altro recettore coinvolto con l'attività delle metilxantine è il recettore del GABA. Le metilxantine a livello
del recettore GABA legano lo stesso sito delle benzodiazepine, però hanno un'azione di antagonismo su questo
recettore oppure agiscono come antagonista inverso (è una molecola che va ad agire su quei recettori
costitutivamente attivi; il recettore può essere in uno stato attivo o inattivo e questi stati sono in equilibrio che
può essere spostato verso una parte o l'altra a seconda che si usi un agonista o un'antagonista, quando parliamo
di un recettore costitutivamente intendiamo un recettore con l'equilibrio già spostato verso la forma attiva, nel
momento in cui viene ad essere legato il suo equilibrio va ad essere spostato verso la forma inattiva).
Un altro effetto generato dalle metilxantine è la regolazione dei livello di calcio intracellulare. Esse sono in
grado di stimolare il rilascio di calcio dagli store intracellulari del reticolo endoplasmatico.

L'attivazione degli altri recettori (oltre a quello dell'adenosina) avviene solo quando nell'organismo è presente
una quantità elevata di metilxantine. Quindi gli effetti osservati assumendo normalmente cibi con metilxantine
sono effetti legati all'inibizione del recettore della adenosina, mentre gli altri effetti si hanno solo assumendo
delle dosi molto elevate di metilxantine.

Per quanto riguarda la farmacocinetica di queste molecole sono stati effettuati molto studi. Le metilxantine sono
lipofile e quindi vengono assorbite al 100%, sono in grado di superare la barriera ematoencefalica. Tra le tre
molecole la caffeina è quella più liposolubile, dall'altra parte è anche quella che ha emivita più breve, seguita poi
dalla teofillina e teobromina. Per quanto riguarda la clearance la caffeina è quella che viene eliminata più
rapidamente. La caffeina e la teobromina sono quelle più distribuite all'interno della teofillina che però rimane
più tempo nel nostro organismo.

Per quanto riguarda gli effetti associati alle metilxantine sono noti fin dall'antichità, ad esempio sono stati trovati
dei reperti archeologici che suggeriscono che già nel neolitico si usava masticare alcune pianre oppure venivano
create delle paste per sfruttare l'attività di queste sostanze. In tempi più recenti si è passati alla creazione di
infusi, arrivando all'uso di cioccolata o caffè. La diffusione di questi preparati è avvenuta principalmente con
l'incremento e l'espansione delle attività commerciale che ha permesso al popolo del nord Africa l'utilizzo delle
bevande a base di caffé, piuttosto che dall'America sono arrivate le bevande a base di cacao.
Si è arrivato oggi alla produzione di bevande energetiche in cui le metilxantine si trovano a livelli molto elevati,
l'utilizzo di queste bevande potrebbe esporre il soggetto a effetti collaterali dovuti a un'eccessiva assunzione di
metilxantine.
Le metilxantine hanno un effetto stimolante sul SNC che si configura in un miglioramento dell'attività cognitiva
che viene visto da una parte come una riduzione del senso di fatica, ma anche per un miglioramento
dell'attenzione. Se assunte a dosi elevati possono andare a indurre agitazione per l'effetto inibitorio sul GABA
riducendo la capacità di tranquillizzare. E' anche vero che poi concorre una sensibilità individuale.
Recentemente è stato osservato come l'assunzione di caffè va a ridurre l'insorgenza di patologie
neurodegenerative; si ipotizza che l'effetto sia antiossidante.
Da un pdv clinico le metilxantine vengono utilizzate per favorire la respirazione bronchiale soprattutto nei
bambini prematuri che soffrono di apnee grazie all'attività sulle fosfodiesterasi. Può essere anche usata nei
soggetti che soffrono di asma bronchiale come broncodilatatore. Inizialmente per la sua attività di indurre
agitazione si ipotizzava agisse sul sistema cardiocircolatorio avendo un effetto negativo, ma in realtà è stato
osservato un effetto positivo: vasodilatatore, favorisce il microcircolo, aumenta il livelli di HDL associato a una
diminuzione di LDL del colesterolo. E' stato osservato un effetto positivo anche per quanto riguarda il
metabolismo del glucosio e quindi la possibile incidenza di diabete, è in grado di favorire l'accumulo di
glicogeno e dunque protegge dallo sviluppo di diabete di tipo 2.
Un altro effetto osservato è analgesico infatti si trova all'interno di preparati in combinazione con paracetamolo
(tachicaf), ibuprofene e acido acetilsalicilico. L'assunzione di questi preparati contenenti caffeina può aumentare
la possibilità di insorgenza di effetti collaterali.

Per quanto riguarda gli effetti collaterali si hanno quando si assumono più di 400 mg al giorno. Anche in questo
caso questa concentrazione è generica, perché vi sono persone più sensibili agli effetti collaterali delle
metilxantine. I principali effetti collaterali sono:
• ansia
• agitazione
• tremori
• tachicardie e aritmie
• disturbi gastrointestinali
• sviluppo di convulsioni (molto raro)

Generalmente questi prodotti non dovrebbero essere somministrati né a bambini né a soggetti psichiatrici.

Per quanto riguarda l'esposizione prenatale esistono numerosi studi, data l'azione sul SNC si sconsiglia l'uso di
grossi quantitativi di metilxantine. Gli studi sono contrastanti tra di loro.

- Coffea arabica

La droga è costituita dal seme che si trova all'interno del frutto. Da ogni frutto si ricavano due semi con una
profonda incisione centrale e presentano una parte piana e una convessa. Appena estratti dal frutto hanno una
clorazione verde-argentea che diventa poi scura dopo tostatura. Dall'infusione di questi semi si ottiene il caffè
che dopo l'acqua sembra essere la bevanda più consumata al mondo. Il termine caffè deriva dalla regione
dell'Africa dopo sono più abbondanti i semi. Per quanto riguarda la diffusione della bevanda siamo intorno al
18° secolo, inizialmente in Europa e poi nel resto del mondo. L'assunzione di questa bevanda sembra avere dei
benefici per quanto riguarda le funzioni cognitive, oltre all'uso tradizionale che ne fanno le persone, sono stati
condotti anche studi scientifici sul consumo di caffè ed é stato osservato come persone che assumevano 100 ml
di caffè è stato osservato un miglioramento dell'attenzione, delle abilità cognitive, della memoria associato a una
diminuzione della sonnolenza (legato alla capacità della caffeina di legare il recettore A2a).

L'effetto sul sonno è stato ampiamente studiato e quindi sono stati osservati gli elettro encefalogrammi di
soggetti che la notte prima avevano assunto caffeina e sembrerebbe che l'effetto principale sia quello di
aumentare la fase di veglia (fase necessaria ad avere sonno) e va a diminuire la fase di REM (sonno profondo)
aumentando i risvegli e rendendo il sonno meno proficuo. L'effetto deleterio sul sonno è collegato alla
concentrazione-> maggiore è la dose assunta, peggiore è il sonno. Negli anziani questo effetto è maggiore
rispetto che nei giovani.

Studi recenti hanno permesso di osservare come l'assunzione di caffè (200-500 mg di caffè al giorno) sia
inversamente correlato con la malattia di Alzheimer. Questa osservazione ha portato allo studio in vitro e in
modelli animali; è stato osservato come l'assunzione di caffè va a determinare dei cambiamenti associati allo
sviluppo di questa patologia, ad esempio nell'Alzheimer vi è l'iperattività della chinasi c-Raf-1 e la caffeina va a
ridurla, riducendo l'attività della beta e della gamma secretasi, riducendo quindi il rilascio di beta-amiloide nel
versante extracellulare.
La caffeina ha un effetto inibitorio anche sulla produzione di aggregati formati dalla proteina tau.
Inoltre al caffè è associata anche un'attività neuroprotettiva associata alla sua attività antiossidante. Nella
patologia dell'Alzheimer si ha il rilascio di radicali liberi, dunque la caffeina protegge da radicali liberi.
Tutti questi effetti sembrano partecipare alla protezione dallo sviluppo del morbo dell'Alzheimer.

La malattia dell'Alzheimer non ha una vera e propria terapia, dunque si dà molta attenzione al mondo naturale e
dato che la caffeina ha mostrato questa protezione, sono stati svolti degli studi in modelli animali con
somministrazione della caffeina. Nei modelli animali gli effetti sono stati osservati; in particolare una minor
neurodegenerazione a livello ippocampale, un minor deficit di memoria e cognitivi e infine come sia promosso il
processo di neurogenesi.

- Camelia Sinensis

Pianta nota come pianta del tè. La droga è costituita dalle foglie ricche in metilxantine, in particolare vengono
raccolte le foglie giovani e i germogli quando sono ancora chiusi. Tutti i tipi di tè che assumiamo sono ottenuti a
partire da questa pianta, le differenze sono dovute al tipo di trattamento. Una volta che le foglie sono state
raccolte vengono messe ad essiccare a calore moderato e arrotolate. Quando si è di fronte a una foglia di
colorazione verde vuol dire che è stata sottoposta solo ad essiccazione, invece altri tipi di colori sono associate
ad una fermentazione a cui sono sottoposte le foglie. Il tè verde si ottiene da foglie solo essiccate. Il tè scuro si
ottiene invece da foglie parzialmente fermentate e poi la fermentazione è stata bloccata mediante essiccazione.
Invece il tè nero si ottiene delle foglie prima parzialmente stropicciate per far rompere la superficie rilasciando
gli enzimi che permettono la fermentazione, e successivamente arrotolate ed essiccate. Esiste un'ultima varietà
di tè ossia il tè bianco indicato come quello più pregiato, si ottiene partendo dai germogli (parte apicale della
pianta) che vengono raccolti solo in un piccolo periodo dell'anno, la raccolta viene effettuata a man, l'apice viene
poi fatto appassire e poi essiccare a temperature molto basse quindi è un processo lungo. Il risultato sono degli
apici che hanno un colore caratteristico argenteo e una volta fatto l'infuso questo è molto chiaro. Gran parte di
questo tè bianco viene consumato nelle regioni asiatiche e una piccolissima parte raggiunge l'Europa.

I costituenti principali all'interno del tè sono per la maggior parte composti polifenolici, in particolare:
• catechine (60%)
• i composti fenolici glicosidi
• gli acidi fenolcarbossilici
• gli alcaloidi-> il più abbondante è la caffeina, poi la teobromina e la teofillina
• proteine ed enzimi
• sali minerali
• carboidrati
• vitamine

Le catechine rappresentano la componente più abbondante, si dividono in due gruppi:

1. catechine idrolizzabili
a. monomeriche (catechina ed epicatechina)
b. loro derivati gallati (gallocatechina ed epigallocatechina gallato)
2. catechine non idrolizzabili o condensate: costituite da più catechine legate insieme, sono anche definite
procianidine.

Durante il processo di fermentazione abbiamo un aumento delle catechine condensate, questo perché durante il
processo di rottura delle foglie si ha un aumento dei composti monomerici, i quali tendono poi a complessare
con altri composti fenolici portando quindi alla formazione di molecole più complesse. Quelle principalmente
rappresentate nel tè nero sono le teaflavine e le tearubigine.

Quello che tra tutti presenta le migliori attività a livello del SNC è il tè verde. In letteratura si trovano numerosi
lavori condotti sia con gli infusi di tè verde sia con gli estratti, entrambi sono in grado di ridurre alcune patologie
legate al SNC; sembra che il tè verde possa ridurre stati patologici come l'ansia e funzioni positive per quanto
riguarda l'attenzione, le capacità cognitive e la memoria. Alcuni studi sono stati condotti con alcuni costituenti
isolate ed è stato osservato come non siano le costituenti, ma l'infuso o l'estratto ad avere i veri effetti.

- Theobroma Cacao (= cibo degli Dei)

Una caratteristica di questa pianta è che i fiori e di conseguenza i frutti si sviluppano direttamente sul fusto e sui
rami. I frutti sono delle capsule con numerosi semi immersi in una sorta di polpa. In generale si possono trovare
dai 30 ai 40 semi per ogni frutto. I semi rappresentano la droga di questa pianta. Per ottenere la droga, il frutto
viene aperto, la polpa e i semi vengono estratti e lasciati a fermentare. Successivamente si passa all'essiccazione
e infine si ha il processo di torrefazione (riscaldamento semi). La parte principale di questi semi è costituita da
lipidi che vengono estratti per creare il burro di cacao, abbiamo poi la presenza di proteine, amidi e fibre,
alcaloidi (principalmente teobromina), una piccola parte di caffeina, e i polifenoli.

Il cacao è una ricca fonte di polifenoli sia idrolizzabili che condensati. Grazie alla sua composizione e agli studi
effettuati di recente il cacao e il cioccolato sono stati elevati ad alimenti salutistici; hanno un effetto positivo
sulla salute. Questo perché grazie alla presenza di polifenoli hanno attività antiossidante, antinfiammatoria e
inoltre hanno un effetto protettivo sull'apparato cardiovascolare. Gli studi che sono stati condotti sugli estratti
del cacao hanno messo in evidenza come abbiano anche una funzione di migliorare le funzioni cognitive, questo
miglioramento avviene perché hanno un effetto protettivo verso la neurodegenerazione; inoltre alcune
costituenti sembrano avere un effetto sulla stimolazione della neurogenesi e a migliorare la
neurovascolarizzazione.

- Paullinia Sorbillis

E' una pianta originaria dell'Amazzonia, la cui droga è rappresentata dal seme che rimane parzialmente avvolto
dal frutto ed è comunemente conosciuta come guaranà. I semi vengono raccolti, seccati e tostati. Visto l'elevata
concentrazione di caffeina, vengono usati per le bevande energetiche. Dall'analisi fitochimica vediamo come
una parte è costituita da caffeina, ma anche numerose altre molecole come i tannini.

Per quanto riguarda l'effetto sul SNC è principalmente legato alla caffeina, quindi gli effetti sono gli stessi della
caffeina. In realtà hanno visto che non è solamente la caffeina a dare questi effetti, ma anche altre costituenti
nell'estratto sono responsabili dell'effetto finale.

SISTEMA CARDIOVASCOLARE

Le patologie cardiovascolari sono un'importante problema sanitario, rappresentano la prima causa di mortalità al
mondo. L'ipertensione e l'aterosclerosi sono quelle che più comunemente sfociano in una patologia.

L'ipertensione indica uno stato patologico in cui si ha un'elevata pressione arteriosa rilevata in almeno due
misurazioni distinte e consecutive. E' una tra le patologie che ha la maggiore incidenza nei paesi industrializzati
e rappresenta uno dei principali motivi di prescrizione medica. Dall'altra parte rappresenta ancora oggi una delle
principali cause che portano a patologie cardiovascolari che culminano con la morte del paziente. Questo perché
in una buona parte di casi non si riesce ad ottenere un buon controllo dei valori pressori.

Per determinare la patologia è necessario seguire determinate condizioni per fare una misurazione reale: alcuni
cibi e bevande sono da evitare, non bisogna fumare nei 30 minuti prima, è importante la posizione del paziente e
il bracciale deve essere della misura adeguata. Lo strumento ideale per fare una buona misurazione è lo
sfingomanometro a mercurio, ma ad oggi vengono sempre più utilizzati altri tipi di strumenti, l'importante è che
siano sempre calibrati.
L'ipertensione è il risultato principale di due eventi: un aumento della resistenza periferica e anche della gittata
cardiaca. Questi eventi fanno sì che il cuore debba fare uno sforzo maggiore per pompare il sangue e questo se è
un evento casuale non è un grosso problema, ma se il cuore lo deve fare quotidianamente questo può portare a
delle patologie a livello cardiaco. Uno dei primi risultati dovuti all'ipertensione poco controllata è l'ipertrofia
miocardica (inspessimento della parete del cuore), viene deposto un tessuto più rigido che provoca una
diminuzione della funzionalità provocando scompenso cardiaco con un accumulo di liquidi nei polmoni.
L'ipertensione in parte è un fattore genetico e spesso ereditario, dall'altra parte ci sono anche fattori esterni che
possono influire:
• in positivo: alimentazione ed esercizio fisico
• in negativo: cibi particolarmente grassi e fumo
Basandosi su questi effetti e vedendo come è cambiato lo stile di vita della popolazione, si presuppone che tra
qualche anno il 60% della popolazione soffrirà di ipertensione.

Esistono numerosi eventi fisiologici che permettono di mantenere il livello pressorio entro determinati limiti,
un'alterazione di uno solo di questi meccanismi può portare ad un'alterazione del livello pressorio e se questa
alterazione viene mantenuta può portare all'ipertensione. Tra i principali sistemi che possono essere alterati
abbiamo l'alterazione a livello dei canali del potassio, alterazione negli equilibri di ossido nitrico, alterazioni
dell'asse renina-angiotensina-aldosterone e alterazioni della concentrazione di calcio intracellulare.

1. Alterazione dei canali del potassio

I canali sono implicati nel determinare il potenziale di membrana. L'attivazione di questi canali determina un
eflusso di potassio, una riduzione del potenziale di membrana, iperpolarizzazione della membrana stessa e
chiusura dei canali di calcio-> vasodilatazione.
Se invece la loro apertura viene inibita, il potassio non può più uscire, la membrana va incontro a
depolarizzazione, entrerà il calcio, il muscolo si contrae e conseguente vasocostrizione (alla base
dell'ipertensione).

2. Alterazione della produzione di ossido nitrico

L'ossido nitrico viene prodotto dalla ossido nitrico sintasi endoteliale, in condizioni normali quando è necessario
la vasodiltazione, viene attivato questo enzima che produrrà ossido nitrico, il quale diffonde alle sottostanti
cellule muscolari dove indurrà rilassamento e quindi vasodilatazione.
In presenza di alcune condizioni patologiche per esempio stress ossidativo vi sarà una riduzione di questo
enzima che farà sì che questo enzima produrrà meno ossido nitrico e quindi meno capacità di indurre
rilassamento. Lo stress ossidativo inoltre comporta la produzione di radicali liberi che reagiscono facilmente con
l'ossido nitrico portando alla formazione del perossinitrito che andrà a ridurre ulteriormente la disponibilità
dell'ossido nitrico.

3. Alterazione sistema renina-angiotensina-aldosterone

L'angiotensina viene prodotta come precursore che prende il nome di angiotensinogeno, il quale viene
metabolizzato da due enzimi in modo consecutivo; il primo è la renina che ne taglia un pezzettino e porta alla
formazione dell'angiotensina 1, essa viene convertita in angiotensina 2 da enzima ACE. L'angiotensina 2
presenta dei recettori a livello basale, il legame dell'angiotensina al recettore a livello della muscolatura liscia
intorno ai vasi, determina un aumento della concentrazione intracellulare di calcio a livello basale con
conseguente vasocostrizione. L'altro target dell'angiotensina 2 si trova a livello delle ghiandole surrenali e
l'interazione del ligando con il proprio recettore porta al rilascio di un mineralcorticoide ossia l'aldosterone, il
quale è coinvolto nella regolazione degli elettroliti a livello renale, quello che fa è determinare un aumento del
Na che viene trattenuto, riducendo il quantitativo di liquido che viene secreto nelle urine, determinando un
aumento del volume di sangue e quindi un aumento pressorio.

4. Alterazione a livello dei canali calcio voltaggio dipendenti

Essi sono responsabili dell'aumento del Ca intracellulare e quindi della contrazione stessa. In particolare è stato
osservato come nei pazienti affetti da ipertensione vi sia un aumento dell'espressione dei canali del calcio
voltaggio dipendenti delle cellule muscolari lisce basali.

Nel 95% dei casi l'ipertensione è primaria, quindi a causa di uno dei meccanismi che abbiamo visto. In questi
soggetti che soffrono di ipertensione primaria l'aumento della pressione è graduale. Per questi soggetti vengono
prescritti dei farmaci:
• diureteci -> aumentano l'escrezione di acqua
• beta bloccanti -> riducono la forza e la frequenza di contrazione cardiaca
• ACE inibitori -> inibiscono ACE
• antagonisti dell'angiotensina 2
• alpha bloccanti -> determinano una riduzione della resistenza vascolare

Abbiamo un 5% di pazienti che soffrono di ipertensione secondaria, in questi soggetti non è possibile andare ad
effettuare un trattamento mediante gli ipertensivi usati normalmente, perché l'ipertensione secondaria non è
causata dai meccanismi che abbiamo visto, ma è la conseguenza di un'altra patologia. Generalmente si instaura
in maniera più rapida e l'unico modo per trattarla è determinare la patologia scatenante che viene curata e di
conseguenza si ha una riduzione dell'ipertensione.

- Linum usitatissimum

Si tratta di una pianta erbacea, è più nota per il suo uso nei tessuti. Ha dei fiori azzurri. La droga è costituita dai
semi ovali, appiattiti e di color marroncino. Dalla droga è possibile ottenere un olio essenziale che è ricco in
acido alfa-linoleico e acido linoleico. E' inoltre possibile ottenere una pasta che è ricca di fibre, acido
idrossimetilglutarico, secoisolarciresinolo e un glucoside dell'acido cinnamico. Per quanto riguarda il
trattamento dell'ipertensione sono stati usati sia la droga in toto sia l'olio.

Si è osservata una riduzione dei valori di pressione nei soggetti che hanno usato quest'olio, associati a un
aumento delle ossilipine che sono dei composti che hanno una funzione di trasmissione del segnale prodotti
durante il catabolismo dei lipidi. Le ossilipine partecipano nella regolazione dei valori pressori e del processo
infiammatorio.
Le ossilipine possono essere il substrato dell'epossidoidrossilasi, enzima che può convertire le ossilipine in altri
mediatori. Va ad inattivare le ossilipine dilatatorie e quindi avremo meno vasodilatazione. Per quanto riguarda il
processo infiammatorio, l'attività di questo enzima, essendo delle protossine ossia composti che attivati vanno a
indurre infiammazione, li trasforma in composti con attività infiammatoria.
E' stato osservato come acido linoleico è un inibitore di questo enzima, per cui permette di mantenere alti i
livelli delle ossilipine, favorendo la vasodilatazione e sfavorendo il processo infiammatorio.
Sono state studiate altre componenti estratte da questa droga, in particolare le proteine che hanno dimostrato di
essere in grado di inibire l'ACE, quindi abbiamo meno vasocostrizione. Visto che sono stati identificati due
meccanismi di azione correlati alla pianta, si è ipotizzati di usare la pianta in toto per sfruttare i meccanismi, ma
con studi hanno dimostrato che la parte estratta era più efficace rispetto all'intera droga. Per cui l'attività è legata
alle due componenti isolate, mentre nella droga intera non vi è il potenziamento coadiuvante che era stato
previsto.

- Genere Barberis

Sono piccoli alberi caratterizzati da frutti rossi distribuiti principalmente nella regione tropicale. In numerosi
specie appartenenti a questo genere è stato identificato un alcaloide ossia la barberina. E' stato testato in
numerosi modelli mettendo in evidenza tutti questi effetti:
• neuroprotettivo
• cardioprotettivo
• analgesico
• antidepressivo
• antinfiammatoria
• antiossidante
• battericida
• riduzione lipidi
• insulino resistenza

E' stato studiato nelle patologie del sistema cardiovascolare, in particolare nell'aritmia, ipertensione e
aterosclerosi. Effetti e attività della barberina:
• La barberina ha dimostrato di avere un'attività ipotensiva agendo su diversi punti e quindi con diversi
meccanismi di azione:
◦ è un ACE inibitore
◦ induce un aumento dell'espressione di eNOS
◦ effetto antiossidante e antinfiammatorio
L'NO induce un rilassamento, in questo caso la barberina induce rilassamento anche tramite la stimolazione di
altri due recettori:
‣ TRPV-4 -> recettore canale che regola la concentrazione di calcio, è espresso a livello delle cellule
muscolari lisce associate all'endotelio e regola lo stato di contrazione. La barberina è un inibitore di
questo canale e dunque induce rilassamento.
‣ alfa IR -> la barberina è un inibitore di questo recettore quindi blocca l'adenilatociclasi favorendo la
contrazione

• Inoltre inibisce la proliferazione delle cellule muscolari lisce associate ai vasi, in quanto la proliferazione è
associata ad un irrigidimento del vaso, in questo modo previene l’arteriosclerosi. Inoltre vi è una riduzione del
rapporto di leptina/adiponectina che sono legati alla sintesi lipidica. Nei soggetti normopeso si hanno livelli di
adiponectina alti e leptina bassi, nei soggetti obesi è il contrario. Quindi nel primo caso il valore del rapporto è
basso, nel secondo caso avremo un valore alto; la barberina è in grado di abbassare questo valore, infatti si
osserva una riduzione di trigliceridi e colesterolo.

• La barberina ha un effetto antiossidante, è importante perché uno dei fattori iniziali è l'attivazione
dell'endotelio promossa dalle LDL ossidate quindi essendo un antiossidante previene l'ossidazione e
l'attivazione dell'endotelio, quindi agisce riducendo la formazione di lipidi e LDL e anche sulla progressione
dell'evento.

• Un altro effetto della barberina è andare a ridurre l'ipertrofia e quindi la probabilità di avere uno scompenso
cardiaco. Di per sé lo scompenso cardiaco si ha nel momento in cui il cuore risulta incapace di contrarsi in
modo corretto e quindi di pompare un sufficiente quantitativo di sangue ricco di O ai tessuti. Lo scompenso
cardiaco provoca anche un accumulo di liquidi in eccesso nei tessuti periferici, ma soprattutto nei polmoni.
Quindi gli effetti sono affaticamento, fatica nel respirare e gonfiore a livello degli arti. Molto spesso lo
scompenso cardiaco può avvenire in soggetti ipertesi per lungo tempo, soprattutto quando l'ipertensione non
viene controllata. Quando in un cuore si ha ipertensione e quindi le cellule diventano più grandi, si inspessisce
anche ciò che c'è intorno al cuore, rendendolo più rigido, quindi il cuore pompa meno e il flusso a monte
rimane più liquido. La barberina va anche ad agire sulla modificazione cui può andare incontro il cuore,
questo perché riesce a migliorare le prestazioni del cuore andando ad agire sulla frequenza e potenza
dell'azione, riducendo la probabilità che il cuore si inspessisca. Questo miglioramento della funzionalità si ha
perché la barberina va ad inibire alcuni patway di trasmissione del segnale: ERL 1/2, mTOR e MAPK
riducendo l'inspessimento del tessuto.

La barberina ha un difetto ossia è poco biodisponibile; viene poco assorbita e tanto metabolizzata e quindi in
circolo se ne ha poca. Sono stati trovati dei meccanismi per aumentare la sua bioattività, in particolare sono stati
preparati dei cerotti trans-dermici-> le formulazioni trans dermiche sono applicate alla cute per avere un effetto
sistemico, il che vuol dire che per svolgere la propria attività deve arrivare in circolo.

L'analisi della barberina in diversi trial clinici ha dimostrato che è sicura. Un motivo per cui viene studiata è che
hanno dimostrato che è più economica rispetto ad altri composti.

- Genere Digitalis

E' una pianta erbacea con influorescenze di fiori. Si conoscono all'incirca 23 specie di digitalis. E' una pianta
biennale. La droga è costituita dalle sue foglie e per il fatto di essere biennale vengono raccolte tra la fine del
primo anno e l'inizio del secondo. I costituenti identificati sono molteplici, la più importante che determina
l'attività è la classe dei cardenolidi (ne esistono più di 100 tipi diversi). Negli anni si è tentato di sintetizzare
questi composti, ma il processo produttivo richiede reazioni complesse che lo rendono dispendioso e quindi
quelli utilizzati vengono ancora estratti. Spontaneamente il quantitativo è molto basso, intorno allo 0,3% e
quindi è stato necessario riuscire ad agire mediante una selezione per trovare una pianta che ne producesse un
quantitativo maggiore.

Sono passati due secoli da quando sono stati utilizzati per la prima volta, e quindi l'uso è stato notevolmente
ridotto ma vengono ancora utilizzati nel trattamento della fibrillazione atriale e dello scompenso cardiaco.
Hanno un effetto inotropo positivo (aumenta la forza di contrazione) e cronotropo negativo (aumenta la
frequenza mantenendola costante).

I meccanismi su cui agisce sono due:

1. blocca la pompa sodio-potassio ATPasi a livello del cardiomiocita, e quindi avrò iperpolarizzazione perchè
vado ad aumentare il sodio intracellulare, dunque blocco anche l'attività dello scambiatore della pompa ->
porterà il sodio dentro e il calcio fuori, perché la concentrazione di sodio fuori è più alta, se io invece
aumento la conc. intracellulare, lui verrà bloccato e quindi non porterà più calcio fuori. Aumenta quindi il
calcio intracellulare e quindi anche la contrazione. Quindi riesco ad aumentare la contrazione senza
aumentare il numero di volte di questa contrazione, per questo ha un effetto inotropo positivo e cronotropo
negativo.
2. agisce a livello del rapporto tra SN parasimpatico e simpatico, va quindi a determinare un rilascio di
noradrenalina che viene aumentata come meccanismo compensatorio durante le prime fasi di scompenso
cardiaco, andando quindi a giustificare il suo utilizzo nello scompenso cardiaco.

Essendo i singoli costituenti molto utilizzati in passato, si conoscono molti trial clinici che hanno valutato la
sicurezza di questi preparati, in particolare della digossina. E' stato osservato come l'utilizzo di questo
trattamento ha benefici sia in pazienti che lo assumevano da soli e sia in pazienti che assumevano anche altri
preparati. Questi preparati quando utilizzati è necessario che siano correttamente titolati e oltretutto il soggetto
viene attentamente seguito, perché i composti hanno un basso indice terapeutico (è un problema perché le due
curve quella terapeutica e quella tossica sono molto vicine tra di loro, quindi una piccola variazione della dose
dovuta anche a un cambiamento dello stato di salute del paziente, porta ad avere un quantitativo di dose
maggiore che può essere tossico).

INSUFFICIENZA VENOCA CRONICA

Si parla di insufficienza venosa cronica quando si assiste a un'incapacità del sangue di ritornare al cuore, quindi
vi è un ristagno del sangue negli arti periferici con conseguente formazione di un edema. L'insufficienza può
essere:
• organica quando è dovuta a un problema strutturale delle vene. La causa principale è la dilatazione in cui
vanno incontro le vene, che si manifesta con le vene varicose (per es. conseguenza della gravidanza, il
sovrappeso o problemi di ritenzione idrica). E' una patologia molto diffuso nelle donne.
• funzionale quando è dovuta da un problema funzionale quindi per es. un iperattività delle vene stesse. E'
 dovuta per il sovraccarico del lavoro delle vene.

I sintomi peggiorano con il peggiorarsi della patologia.

La diagnosi avviene mediante un ecocolor doppler che mette in evidenza il flusso venoso alterato. Da un pdv
terapeutico vengono inizialmente consigliate le azioni meccaniche, quindi dei trattamenti manuali che
favoriscono il riassorbimento del liquido. Ad oggi esistono anche altre strategie per esempio massaggi.

Si possono utilizzare sia piante medicinali in formulazioni orali o sottoforma di gel.

- Aesculus hippocastanum

E' un albero diffuso in Europa. La droga è costituita sia dalla corteccia che dai semi dei frutti. I semi
assomigliano molto alle castagne e sono di grosse dimensioni, hanno un elevato contenuto di amido (30-60%),
contengono uno 0,3% di flavonoidi e 3-10% di una miscela di saponine chiamata escina. Questo complesso di
saponine sembra essere responsabile dell'effetto terapeutico. Questa pianta viene utilizzata per curare
l'insufficienza venosa cronica da molto tempo e quindi è molto studiata.

L'effetto finale sembra essere dovuto a tre fenomeni principali:

1. effetto antinfiammatorio-> il processo infiammatorio è un evento alla base di questa patologia perché va a
sostenere il danno a livello venoso che viene mediato principalmente dal richiamo e attivazione dei
neutrofili. I neutrofili oltre ad essere tra le prime cellule richiamate nel sistema immunitario innato, sono
anche quelle cellule che hanno nel loro citoplasma numerosi granuli ricchi di enzimi che in un'infezione
vanno a demolire il tessuto per favorire l'infiltrazione leucocitaria e risolvere l'infiammazione. Se però
andiamo ad avere la loro attivazione nell'endotelio si ottiene un danno della parete endoteliale che fa sì che
questa non risulti più una parete funzionale e quindi il liquido contenuto esce più facilmente e si ha la
formazione dell'edema. Questo edema va anche a ridurre la capacità nutritiva del sangue nei confronti del
tessuto con un effetto ipossico con possibile conseguente morte cellulare.
L’escina agisce in diversi punti di questo processo; agisce a livello dell'infiammazione, a livello del danno
ipossico e a livello dell'edema. L’escina è stata ampiamente studiata in vitro e questi studi hanno permesso di
studiarne l'attività antinfiammatoria. La sua attività è legata al fatto che è in grado di andare a bloccare l'enzima
11beta-HSD2 e stimola l'espressione dei recettori dei glucocorticoidi che sono inibitori del fattore NF-KB, il
quale è uno dei principali mediatori del processo infiammatorio. NF-KB è un fattore trascrizionale che
normalmente si trova nel citoplasma in forma inibita. Gli stimoli pro infiammatori ne determinano un
attivazione e una migrazione nel nucleo dove promuove la trascrizione di tutti i mediatori dell'infiammazione,
come ad es. enzimi (iNOS: mediatore dell'infiammazione inducibile ed è prodotta dalle cellule del sistema
immunitario in risposta ad uno stimolo pro infiammatorio) e citochine pro infiammatorie (IL-1beta e TNF-alfa).
L’escina è in grado di andare a bloccare l'attività di questo fattore di trascrizione e questo fa sì che vi sia una
minore produzione di iNOS e blocca anche la produzione delle citochine.

2. L’escina protegge anche dal danno a livello endoteliale. Una volta che i neutrofili vengono attivati
rilasciano enzimi degradativi della matrice extracellulare. L’escina è in grado di bloccare questi enzimi inibendo
quindi la demolizione della parete e quindi mantenendo l'integrità della parete e riducendo la perdita di liquido.

3. Un'altra cosa che riesce a fare l'escina è migliorare il tono vasale promuovendo la capacità della vena di
pompare il sangue. Questa capacità dell’escina è stata individuata analizzando delle vene safene rimossa in gravi
patologie. E' stato osservato come il trattamento con l’escina sia in grado di promuovere il tono venoso e si è
notato come questa capacità permane anche quando l'escina viene rimossa dall'ambiente sperimentale, quindi
non è un effetto solo a breve termine.
Gli studi hanno permesso di verificare come l'aumento del tono venoso sia dovuto dal fatto che l’escina sia in
grado di promuovere questo mediatore ossia la prostaglandina 2 che va ad agire a livello della muscolatura
liscia, determina un aumento dei livelli di calcio intracellulari e quindi un aumento della contrazione.
Con il trattamento con escina si ha anche una riduzione dell'ipossia (carenza ossigeno).

Esistono diverse formulazioni: orali, gel. Viene venduta senza ricetta. Devono contenere il 16-20% di escina.
I preparati orali devono permettere l'assunzione di 100 mg di escina al giorno generalmente suddivise in due
somministrazioni, mentre per la crema la dose raccomandata è di 1 g o all'1%.

Sono stati condotti numerosi studi che hanno dimostrato che questi preparati se usati in modo quotidiano danno
un risultato e generalmente vengono favoriti rispetto alla terapia d'elezione.

- Centella asiatica

Appartiene alla famiglie delle umbellifere. Originaria dello Sri-Lank. La droga è costituita dalle parti aeree
raccolte prima della fioritura. La droga è ricca di saponine triterpeniche tra cui l'acido asiatico, asiaticoside,
l'acido madecassico, madacassoside e centollosside. Oltre alle saponine abbiamo numerosi altri composti tra cui
gli steroli, il camferolo, la quercitina, tannini, acidi essenziali, fitosteroli, mucillaggini, sostanze amare e acidi
grassi.
La droga per essere utilizzata nel trattamento dell'insufficienza venosa cronica deve contenere il 6% di derivati
triterpenici titolati in asiaticoside.
Tra gli estratti ottenuti da questa pianta a livello della composizione si notano differenze soprattutto se derivano
da zone diverse del mondo.

La pianta:
• ha un'attività antinfiammatoria-> è in grado di ridurre l'infiltrato infiammatorio e le citochine pro
infiammatorie.
• ha un'azione a livello del vaso-> protegge l'integrità strutturale, anche producendo cellule endoteliali. Riduce
il suo stato di attivazione riducendo l'infiltrazione dei leucociti.
• ha un'attività antiossidante-> va a prevenire i danni da radicali liberi e quindi anche il danneggiamento
endoteliale.

Nei preparati di questa pianta è presente l'estratto idroalcolico titolato. Sono presenti sia preparati in forma orale
che sottoforma di gel. Gli studi clinici con questi preparati hanno dimostrato che l'uso di preparati a base di
centella è in grado di ridurre la formazione dell'edema e indurre un miglioramento nel tono venoso e nella
circolazione.

- Melilotus officinalis

E' una pianta erbacea la cui droga è costituita dalle parti aeree raccolte alla fioritura. I costituenti attivi sono gli
acidi cinnamici e i derivati cumarinici. E' una pianta comunemente usata fin dall'antichità in Europa per le sue
proprietà a livello venoso.
La componente più attiva nei confronti dell'insufficienza venosa abbiamo gli estratti cumarinici. Alcune delle
proprietà per cui è attiva sono state evidenziate e sono sovrapponibili a quelle viste prima. Possiedono:
• un'attività antinfiammatoria legata alla capacità di inibire l'attivazione dei leucociti
• un'attività antiossidante
• proprietà di protezione dei vasi

Generalmente non si trova come preparato singolo, ma si trova nei preparati orali insieme ad altri costituenti.

- Vaccinium myrtillus

Non è quello che comunemente compriamo. Si tratta di un piccolo arbusto con piccole foglie ovali seghettate
che in primavera sviluppa questi fiori rosa. La droga è costituita dai frutti da cui si ottiene un estratto che è ricco
in antocianine, polifenoli, acidi organici e vitamine tra cui soprattutto vitamina C e vitamina A.
Le antocianine sono quella componente responsabile della forte colorazione viola caratteristica della polpa e
anche dell'estratto. Le antocianine sono i composti responsabili della maggior parte delle attività:
• attività antiossidante
• effetto inibitorio sul processo infiammatorio
• effetto di controllo della proliferazione endoteliale-> è stato dimostrato essere particolarmente coinvolto il
meccanismo antinfiammatorio mediante il blocco del fattore NF-KB e tramite diversi studi è stato osservato
che deve essere garantito almeno il 30% di antocianine per avere effetto antinfiammatorio e protettivo. E'
stato osservato anche un effetto benefico a livello della microcircolazione.

- Vitis vinifera

Si tratta di una pianta rampicante con foglie palmato-lobate che sviluppano dei fiori riuniti in infiorescenze da
cui si sviluppano delle bacche (il classico grappolo d'uva). Di questa pianta esistono numerose sottospecie
caratterizzate da bacche di colore e funzioni diverse. In questo caso il cultivar usato da un pdv medicinale è la
vite rossa, prende questo nome dalle foglie di color rosso durante l'autunno e poi perché dà origine a delle
bacche con una colorazione blu-nera ma che dentro sono rosse.

La parte medicinale è la foglia. L'estratto di questa droga contiene circa 100 composti attivi che possono essere
principalmente riuniti in alcuni gruppi: flavonoidi (quercitina e isoquercitina), le antocianine, le
proantocianidine e gli acidi fenolcarbonilici (carotenoidi, vitamina C). Quelli maggiormente responsabili
dell'attività terapeutica sono i flavonoidi e le proantocianidine.

Dalle foglie di queste piante è stato ottenuto un estratto AS 195 che è particolarmente ricco di:
• flavonoidi (canferolo e querticina)
• glucoronidi
L'estratto della foglia è da favorire rispetto a quello del frutto perché i costituenti sono presenti circa 20 volte in
più. Questo estratto è stato utilizzato per condurre diversi studi, ha dimostrato di essere in grado di ridurre
l'edema (misurato anche come circonferenza dell'arto) e i sintomi, mentre aumenta il microcircolo (determina un
aumento del doppio del flusso sanguigno del microcircolo) e di conseguenza si ha un miglioramento
dell'ossigenazione dei tessuti e una riduzione dello stress ossidativo.
E' stata anche osservata anche una riduzione della progressione delle vene varicose.

L'attività è legata alla capacità dell'estratto di andare a inibire i processo infiammatorio. L'estratto lo fa andando
ad agire in diversi punti tra cui NF-KB. Riduce inoltre anche la capacità di adesione riducendo anche i livelli di
espressione di adesione leucocitaria. Inoltre va a favorire l'integrità dei capillari e dei vasi, in quanto le
componenti sono in grado di andare ad accumularsi nella componente intima dei vasi andando a preservare la
funzione di barriera.
- Ruscus aculeatus L.

E' un arbusto che si trova anche da noi caratterizzato dall'avere delle foglie ovali lisce e durante il periodo
invernale sviluppa delle bacche rosse. E' una pianta molto usata come ornamento, ma ha anche delle attività
medicinali. La droga è costituita dal rizoma. I costituenti attivi di questa droga sono le saponine a nucleo
steroideo, flavonoidi e fitosteroli. Da un pdv di medicina tradizionale è stato a lungo utilizzato per i problemi
legati alla circolazione e ad oggi si ritrova in numerosi preparati per la cura della microcircolazione e
insufficienza.
L'estratto agisce in modo simile alle piante viste prima:
• ha attività antinfiammatoria
• ha un'azione diretta a livello dei vasi infatti è stato osservato come l'estratto sia in grado di indurre la
contrazione delle vene perché è in grado di andare ad attivare i recettori alfa adrenergici
• è in grado di proteggere la funzione di barriera proteggendo dal passaggio di macromolecole
• stimola i recettori muscarinici

In commercio è presente un estratto Cyclo 3 Fort che contiene l'estratto di rusco arricchito in flavonoidi e
saponine, esperidina metilcalcone e acido ascrobico.
Gli studi su questo estratto hanno dimostrato che è in grado di andare a migliorare molto i sintomi del paziente,
determina quindi un miglioramento del tono venoso, dell'integrità capillare, riduce la filtrazione a livello
capillare e riduce l'adesione dei leucociti (quindi anche del processo infiammatorio correlato). Inoltre questo
preparato permette di mantenere questi miglioramenti anche dopo l'interruzione del trattamento e quindi ha
questo effetto detto effetto residuo.

E' stata effettuata una revisione sistematica di alcuni studi randomizzati multicentrici che ha verificato l'efficacia
di questo preparato e suggerisce un inserimento di una raccomandazione di grado 1A: dovrebbe essere
raccomandato alla maggior parte dei pazienti fino a che non viene trovato un preparato migliore.

- Pinus pinaster A.

Appartiene alla famiglia delle pinacee. E' tipico della zona mediterranea. La droga è costituita dalla corteccia, i
costituenti attivi principali sono le procianidine e gli acidi fenolici.

Per questa pianta è stato ottenuto un estratto standardizzato ossia il Pycnogenol ricco in procianidine titolato in
taxifolina (60-70%), sono presenti anche catechine e acidi fenolici.
Ha attività antinfiammatoria, antiossidante e inoltre ha anche un effetto stabilizzante sulla parete basale, in
quanto è in grado di andare a ridurre la vasodilatazione e va anche a migliorare l'elasticità.
Anche in questo caso uno dei fattori più importante del preparato è che l'effetto permane anche dopo
l'interruzione del trattamento.
Per quanto riguarda l'attività antinfiammatorie è mediata anche in questo caso dall'inibizione del fattore NF-KB.

SISTEMA RESPIRATORIO

RAFFREDDORE E INFLUENZA

Il raffreddore interessa il tratto respiratorio superiore. E' tra le malattie de sistema respiratorio più frequenti
soprattutto nel periodo invernale/autunnale. I virus più presenti sono il Rhinovirus e il Coronavirus. I primi sono
quelli che causano principalmente il raffreddore e ne esistono almeno 100 sottotipi.

L'influenza in realtà è causata da virus di tipo diverso classificati in ceppi A e B. Si tratta di un'infezione virale
che interessa la parte inferiore del sistema respiratorio (bronchi e polmoni). I virus di ceppo C causano una
malattia simile all'influenza ma molto più blanda (soprattutto nei bambini).
Sia i ceppi che causano l'influenza sia quelli del raffreddore sono molto mutanti e quindi è difficile che
l'immunità che si sviluppa l'anno prima non è utile nell'anno successivo.

Il 70% dell'influenza è causata dal ceppo A, mentre i restanti 30% dal ceppo B.

Per quanto riguarda la sintomatologia:

• Raffreddore
‣ più contagioso nel 2-3 giorno dallo sviluppo dei sintomi
‣ starnuti
‣ naso che cola
‣ tosse
‣ gola infiammata (primo sintomo)
‣ scarso appetito
‣ lacrimazione
‣ generalmente non si ha vera e propria febbre
‣ si risolve nel giro di una settimana
• Influenza
‣ i sintomi compaiono dopo un'incubazione di 3-4 gg
‣ brividi
‣ febbre
‣ dolori muscolari
‣ astenia
‣ sonnolenza
‣ stanchezza
‣ bruciore alla gola
‣ tosse secca che diventa grassa
‣ secrezioni nasali

A differenza del raffreddore, l'influenza compare con una frequenza non elevatissima (nel 10-20% della
popolazione). Generalmente l'incidenza dell'influenza si vede maggiormente nei bambini in cui raggiunge anche
il 30% di incidenza e negli anziani. Questo perché gli anziani vanno incontro a senescenza del sistema
immunitario e quindi meno capacità di rispondere alle patologie, mentre per i bambini piccoli il sistema
immunitario deve essere ancora allenato ai patogeni e quindi è più facile che sviluppino un'influenza.
L'influenza può portare anche a mortalità nei pazienti anziani in quanto hanno generalmente altre patologie e
questo rappresenta un fattore di rischio. Sembrerebbe che l'influenza rappresenti la terza causa di morte tra le
infezioni.

Il raffreddore e l'influenza sono infezioni virali. Dunque bisognerebbe:

- rimanere a casa per evitare la trasmissione
- assumere antinfiammatori
- decongestionati nasali o mucolitici
- sedativo per la tosse o fluidificante
Questi farmaci si assumono per 3-5 gg e poi si dovrebbero avere dei miglioramenti.

Si possono assumere anche antistaminici, ma sono meno frequenti.

Gli antinfiammatori non steroidei possono essere dati anche ai bambini, invece l'acido acetilsalicilico non va
dato ai bambini perché può causare la sindrome di Reye.
Le piante che possono essere usate per queste patologie sono:

- Pelargonium sidoides

Anche detto geranio africano. Si tratta di una pianta erbacea perenne. La droga è rappresentata dalla radice il cui
estratto è ricco di polifenoli in particolare le proantocianidine e i tannini. Si trova in sud Africa. Nella medicina
tradizionale del Sud Africa è stato molto utilizzato in passato per il trattamento delle patologie respiratorie. Al
suo arrivo in Europa è stato utilizzato principalmente a scopo ornamentale. Il suo utilizzo da un pdv terapeutico
è da attribuirsi a un 17enne inglese, il quale soffriva di tubercolosi e per avere un miglioramento delle sue
condizioni fisiche gli è stato consigliato un viaggio in Sud Africa per il clima più favorevole. In Sud Africa ha
incontrato un uomo della medicina che gli ha dato una bevanda preparata con una radice di una pianta locale da
assumere 2 volte al gg. Il ragazzo proseguì la terapia per 3 mesi. Successivamente si è rimesso completamente e
torna in Inghilterra portando questo rimedio per la tubercolosi e ha iniziato a distribuire questo trattamento.
Inizialmente il rimedio fu distribuito come "rimedio di Stevens" però questo trattamento aveva un grosso
problema, ossia il fatto che era stato importato da qualcuno di non competente in materia e quindi la British
Health Association l'ha definita una truffa. Fino a che un medico svizzero decise di provare questo trattamento e
trattò 800 pazienti con ottimi risultati. Dopo la seconda guerra mondiale è entrato in commercio con un certo
nome. Ad oggi è disponibile un estratto standardizzato registrato e il nome è EPS-7630. Successivamente sono
stati condotti diversi studi per caratterizzare i costituenti dell'estratto e in seguito è stato anche richiesto a una
dottoressa di recuperare la radice presente a Londra e confrontarla con quella del Sud Africa.
L'estratto ad oggi commercializzato è un estratto etanolico che presenta i composti principali in modo
standardizzato e ad oggi è stato approvato il suo uso in diversi continenti.

Gli studi condotti hanno dimostrato che è in grado di inibire l'adesione dei patogeni e dei virus sull'epitelio
cigliato; questo effetto sembra essere legato alla presenza delle proantocianidine che bloccano i meccanismi
usati dai patogeni per entrare all'interno delle cellule. Inoltre sembra che abbiano un'azione diretta sulle ciglia
aumentando il loro movimento e sfavorendo ancora di più l'ingresso dei patogeni.
Il composto agisce anche riducendo la capacità di replicazione nelle cellule. Infine sembra vada a stimolare i
fagociti per far sì che essi possano demolire i patogeni e fagocitarli.

Sono stati condotti diversi studi clinici e analizzati mediante metanalisi. Oltre ad essere risultato efficace nella
tubercolosi, si è mostrato efficace anche nell'influenza e raffreddore.

- Filipendula ulmaria

Pianta erbacea perenne. Questa pianta è nativa dell'Asia, si ritrova anche in Europa nella fascia centrale. Ad oggi
viene ampiamente coltivata sia in Nord America che in Europa. Nella medicina tradizionale sono state utilizzate
un po' tutte le parti della pianta sotto forma di estratti. La droga però è costituita dalle sommità fiorite a cui si
attribuiscono proprietà nel trattamento di raffreddori, attività antibatterica, trattamento di febbre..
Da questa droga è possibile ottenere un olio essenziale e negli estratti sono presenti tre classi di composti:
• composti fenolici: acidi fenolici e derivati
• olio essenziale
• flavonoidi e glicosidi-flavonoidi: quercitina, canferolo e apigenina
• tannini

La prima attività verificata è quella antinfiammatoria. L'infiammazione è normalmente una risposta protettiva
dell'organismo in risposta ad un'infezione che viene mediata da diverse molecole pro infiammatorie che
derivano tutte dal metabolismo dei lipidi che possiamo dividere in due gruppi:
1. prostaglandine: principalmente prodotte dalle ciclo-ossigenasi COX-1 e COX-2
2. leucotrienti: prodotti a partire dalla lipo-ossigenasi a partire dall'acido arachidonico che viene liberato dai
fosfolipidi
Le proprietà dell'estratto sono principalmente dovute alla presenza dell'acido salicilico e dei derivati, in quanto
sono in grado di inibire la COX-2.

La pianta è anche chiamata spiraera ulmaria ed è da questo secondo nome che deriva il termine aspirina, perchè
veniva principalmente utilizzata questa pianta per estrarre il precursore per la preparazione dell'aspirina.

Un secondo effetto antinfiammatorio sempre mediato dall'estratto è l'essere in grado di ridurre le citochine
proinfiammatorie da parte dei leucociti e inoltre l'estratto è in grado di reagire sull'epitelio basale riducendo
l'espressione delle CAM ossia le proteine d'adesione.

Uno dei principale problemi legati agli antinfiammatori è che hanno un effetto collaterale a livello
gastrointestinale che porta a dolore addominale.
L'estratto di questa pianta ha invece un effetto protettivo a livello della mucosa intestinale, non favorendo
l'insorgenza dell'irritazione gastrica.

L'estratto è anche testato direttamente nei confronti dei microrganismi dimostrando di avere un'attività
antibatterica diretta.

Ad oggi non esistono molti trial clinici che hanno analizzato l'estratto. Ma dall'altra parte c'è stato un grande uso
tradizionale che ha portato l'EMA ad approvare l'uso dei fiori di ulmaria come rimedio infiammatorio. Ad oggi
in commercio si possono trovare estratti etanolici, estratti secchi o tinture titolate secondo la Farmacopea.

- Andrographis paniculata

E' una pianta erbacea originaria dell'Asia usata da un pdv medicinale e ancora presente nella medicina
tradizionale cinese. Per le sue proprietà e origine è anche definita come echinacea dell'India. Tradizionalmente
viene consigliata per patologie del sistema respiratorio, ma in questi paesi è anche consigliata per il trattamento
della malaria. La droga è rappresentata dalle parti aeree che contengono terpeni, glicosidi, flavonoidi, santoni,
flavonoidi glicosilati e lattoni.

Il composto che ha maggiormente attività è un terpene chiamato andrografolide. L'attività biologica che ha è
un'attività antinfiammatoria. Esercita il suo effetto agendo a livello di diversi messaggeri intracellulari che
vengono attivati da citochine proinfiammatorie come IL-6 o TNF-alfa e da fattori associati a patogeni come
LPS. Alla fine vanno a bloccare l'attività di NF-KB e AP-1.

L’andrografolide è in grado di andare ad agire con le proteine di adesione virali riducendo l'ingresso di patogeni
nelle cellule. Inoltre l'estratto ha anche un'attività inibitoria sui processi coinvolti nella replicazione del virus
all'interno della cellula. Va anche a inibire la sua fuoriuscita dalla cellula infettata e in questo modo svolgono
un'attività antivirale.

Oltre all'effetto antivirale, ha anche un effetto antibatterico, sia inibendo la riproduzione dei batteri che
riducendo la produzione del biofilm.

Il problema dell'andrografolide è che presenta una struttura che influisce sulla sua solubilità in acqua e quindi va
a ridurre la sua capacità di essere assorbita a livello gastrointestinale. Inoltre è anche sensibile al pH gastrica e
quindi in parte demolita. Questo va a ridurre la biodisponibilità. Per cui sono stati studiati diversi sistemi di
rilascio per favorire il suo passaggio a livello gastrointestinale per aumentare la sua biodisponibilità.

Ad oggi i preparati che contengono gli estratti di questa pianta vengono spesso utilizzati non come estratti
singoli, ma in altri preparati. Esiste però in commercio un estratti il KalmCold titolato in andrografolide presente
al 30% che è stato studiato in un trial clinico con pazienti aventi infezioni al tratto respiratorio. E' stato osservato
che l'utilizzo di questo estratto ha ridotto la sintomatologia in modo tempo-dipendente.
Uno studio recente ha dimostrato che questo prodotto ha anche un'attività immunostimolante, infatti è in grado
di andare a promuovere l'attività dei fagociti e delle varie cellule in grado di riconoscere le cellule infettate, oltre
appunto ad avere questo effetto antinfiammatorio. Inoltre il prodotto che è stato utilizzato è stato ben tollerato
per tutto il periodo dello studio.

- Eucalyptus globulus

E' un albero di grosse dimensioni originario dell'Australia. Una caratteristica peculiare di questa pianta è che
presenta il dimorfismo fogliare: le foglie giovani e quelle adulte sono differenti. La droga è costituita dalle foglie
adulte da cui si ottiene un olio essenziale in cui troviamo l'alfa-pinene e 1,8-cineolo (eucaliptolo).

Le attività associate all'olio essenziale dell'eucalipto sono un effetto antinfiammatorio, riduzione della
produzione di muco, riduzione del riflesso che causa la tosse. Una delle attività per prima ipotizzata e poi
verificata è l'attività antibatterica legata all’eucaliptolo. L’eucaliptolo agisce in diversi punti a livello della
funzionalità del battere portando alla sua morte. Agisce principalmente sui batteri gram -, ma ha anche attività su
gram +. Si trova anche nei preparati per il risciacquo della cavità boccale.

Ha dimostrato di avere attività inibitoria contro diversi virus. L'effetto principale è quello di limitare l'ingresso
nella cellula ospite. Mentre una volta che il virus è penetrato all'interno della cellula l'effetto antivirale non è
così elevato.

E' stato valutato anche per quanto riguarda l'infezione da SARS-CoV-2 e ha dimostrato di essere in grado di
ridurre la penetrazione, ma anche la replicazione virale andando a inibire un enzima fondamentale per la su
replicazione.

Un altro effetto che ha è mantenere l'equilibrio tra lo stress ossidativo e va a bilanciare il livello ossidanti-
antiossidanti e proteasi-antiproteasi che possono avere un effetto importante sui sintomi (li aggravano).

Ha anche un effetto antinfiammatorio andando a bloccare i principali mediatori della produzione di citochine
proinfiammatorie.

Ha un effetto a livello delle cellule cigliate e in particolare quelle che producono muco. E' stato osservato come
il trattamento con olio di eucalipto va a ridurre il numero di cellule che producono muco.

Esistono diversi preparati che contengono l'olio essenziale di eucalipto: Myrtol, GeloMyrtol, Cineol e Soledum.
I primi due hanno dimostrato di avere capacità di ridurre le secrezioni mucose e favorire la motilità del muco in
modo da rendere più facile la sua espulsione. Ha dimostrato di essere efficace anche nelle patologie del
raffreddore e ridurre il processo infiammatorio.

Il Myrtol ha la capacità di aumentare l'espressione delle cellule cigliate e determina un aumento della frequenza
del movimento. Quindi in questo modo favoriamo l'espulsione del muco e dunque dei patogeni.
Inoltre il Myrtol inibisce la produzione dei leucotrieni che insieme alle prostaglandine sono altri mediatori
rilasciati durante il processo infiammatorio. Vengono prodotti a partire dall'acido arachidoico rilasciato dai
fosfolipidi, le prostaglandine vengono prodotte a partire da enzimi che si chiamano ciclossigenasi e abbiamo la
ciclossigenasi 1 coinvolta in processo fisiologici di omeostasi e ciclossigenasi 2 prodotta durante i processi
infiammatori. I leucotrieni invece vengono prodotti a partire dalla 5-lipossigenasi che porta una cascata che
porta alla formazione di alcuni leucotrieni i quali favoriscono il reclutamento dei neutrofili e questi vanno a
determinare broncocostrizione, secrezione di muco a livello bronchiale e questo riduce le capacità respiratorie.
L'estratto è in grado di andare a inibire il primo leucotriene, impedendo la produzione degli altri leucotrieni in
catena. Quindi ha un effetto sul processo infiammatorio agendo anche in questo modo.

Il Myrtol è stato oggetto di studi che ne hanno valutato la sicurezza e l'efficacia, ed è stato dimostrato essere
sicuro ed efficace sia quando somministrato da solo che in associazione con l'antibiotico. La sicurezza è stata
dimostrata sia negli adulti che nei bambini.
TOSSE E BRONCHITE

La tosse è un sintomo alle volte anche non correlato ad un'infezione, insorge ogni qual volta le mucose del tratto
respiratorio vengono irritate. La tosse è un meccanismo di difesa sia nei confronti di un agente patogeno, ma
anche di una sostanza vista come irritante. Viene suddivisa in due tipologie:
• tosse secca-> irritazione alla gola o nelle prime fasi di raffreddore/influenza. Può essere causata da diversi
fattori:
◦ non patologici
‣ fumo di sigaretta
‣ nervosismo
‣ tic
‣ farmaci che favoriscono il riflesso della tosse
‣ inquinamento
‣ sostanze irritante
◦ patologiche
‣ raffreddore-influenza
‣ insufficienza cardiaca
‣ asma
‣ altre patologie..
• tosse grassa-> associata alla produzione di muco, ha lo scopo di espellere questo muco. Di solito segue la
tosse secca quando è causata da un'infezione. E' chiamata anche tosse produttiva (per la presenza del muco). Il
muco si forma a livello dei bronchi, trachea.. Generalmente la tosse è più importante quando c'è una grossa
quantità di muco e dunque all'inizio della patologia, poi tende a diminuire. In questo caso non bisogna
utilizzare un sedativo della tosse, perché altrimenti non si ha eliminazione di muco, ma piuttosto usare
qualcosa che fluidifichi il muco. Generalmente è causata solo dalle patologie.

La tosse è un'improvvisa emissione di aria che serve al nostro corpo per liberare le vie aeree. Il punto di partenza
dello stimolo è l'ipotalamo che è stimolato dai polmoni in presenza di quantitativi elevate di catarro. L'ipotalamo
determina una contrazione dei muscoli del diaframma e la chiusura della glottide, questo induce un aumento
della pressione a livello toracico e successivamente per apertura della glottide, avremo l'espulsione dell'aria.
Questo processo porterà ad una risalita delle varie parti accumulate nell'apparato respiratorio.

La bronchite si manifesta sempre con tosse, in questo caso però il problema della bronchite è che si ha anche un
processo infiammatorio a livello dell'albero bronchiale. L'infiammazione è a carico della mucosa dei bronchi.
Possiamo avere due tipi di bronchite:
• acuta: può essere causata sia da batteri che virus, quella virale tende a risolversi da sola e ha una durata breve,
mentre quella causata da batteri necessita l'intervento di un antibiotico e ha una durata più lunga. I virus sono
tendenzialmente quelli dell'influenza o del raffreddore. Alle volte può instaurarsi una sovrainfezione batterica.
Il problema principale della bronchite è che durante il processo infiammatorio della mucosa epiteliale si ha un
ispessimento di questa e quindi il lume si riduce, causando una maggior difficoltà nell'eliminazione del muco
e quindi una tosse più forte. Quando il processo tende a risolversi, il lume aumenta gradualmente fino a
tornare alla dimensione originaria. Generalmente la bronchite batterica segue quella virale.
• cronica: ha una durata più lunga e può essere associata a diverse fasi (aumento e diminuzione della tosse); un
es. è la broncopneumopatiacronicoistruttiva (BPCO). Le cause sono generalmente altre: i fumatori, chi vive in
zone di smog.. Si ha un graduale deterioramento della struttura bronchiale e dunque la bronchite in questo
caso è difficilmente risolvibile.

La sintomatologia per entrambi i tipi di bronchite è simile:

• tosse che può far comparire dolori muscolari nella zona toracico-addominale
• difficoltà respiratorie
• difficoltà di deglutizione
• difficoltà nel parlare
• disturbi del sonno
• respiro sibilante

Viene generalmente fatta una valutazione dal medico che ascoltando valuta la presenza di catarro e la presenza
di febbre o tramite radiografie del torace per valutare se è solamente bronchite o si ha anche per es. polmonite
oppure tramite esami del sangue per valutare anche i vari marcatori del processo infiammatorio. La tac viene
fatta quando si pensa che la bronchite sia dovuta ad altre problematiche anche a livello polmonare.

Le piante utilizzate sono:

- Althaea officinalis

E' un'erba perenne che cresce spontanea in Europa e Asia. La droga è costituita dalle radici raccolte dal secondo
anno di vita in poi. Queste radici hanno esternamente una colorazione giallo-grigia, mentre all'interno sono
bianche. La droga una volta raccolta deve essere pulita dalla parte superficiale, tagliata a pezzettini ed essiccata.
Si ottiene una droga di piccoli cubetti con aspetto fibroso e al tocco sembra avere una sorta di polverina bianca.
La droga è ricca in mucillagini (in particolare ricchi di arabino-galattani e i galatturono-ramnani) e una
percentuale di flavonoidi. Si trova spesso nei preparati con attività emolliente per la cute.

L'utilizzo di questa radice da un pdv terapeutica ha un'origine molto antica (già da Ippocrate nei cui manuali
veniva usata per trattare la tosse). L'effetto terapeutico è legato all'organizzazione di questi polisaccaridi che si
depositano sugli epiteli infiammati. Inoltre ha anche un effetto stimolante sulle cellule epiteliale, va a favorire il
ripristino dell'integrità dell'epitelio in caso di danno e in seguito stimola la produzione delle secrezioni
dell'epitelio che hanno una funzione protettiva.

Per quanto riguarda l'effetto sulla tosse si verifica proprio per questa capacità di coprire l'epitelio. Esistono delle
cellule lungo l'epitelio che hanno dei recettori che sentono le sostanze irritanti e mandano l'impulso del SNC, ma
il fatto che i polisaccaridi si depositino sull'epitelio riduce la stimolazione di questi recettori che avranno meno
stimolo da inviare al SNC, riducendo di conseguenza la tosse.

Negli sciroppi della tosse è spesso presente un estratto standardizzato di Althaea che è stato studiato in modelli
in vitro e in vivo: CofNovex e Phytohustil. Esso protegge dal riflesso della tosse, favorisce il repristino
dell'epitelio e ha un effetto antinfiammatorio.

- Thymus vulgaris

Dalle sommità fiorite si può ricavare un olio essenziale. I composti principalmente presenti solo il cimene e il
timolo. E' una pianta tradizionalmente usata. Ha dimostrato di avere diverse attività:
• possiede attività antivirale diretta; riduce la vitalità dei virus e la loro capacità di infettare le cellule. E' attivo
principalmente nei confronti del virus dell'influenza, ma nei confronti del virus del raffreddore la sua attività è
nulla
• inibisce la replicazione antibatterica e la capacità di formare biofilm
• ha attività antifunginea
• aumenta la frequenza del movimento delle ciglia

L'olio essenziale ha dimostrato efficacia contro i virus a RNA soprattutto i coronavirus e oltre a ridurre
l'infezione cellulare ha anche attività immuno stimolante andando a ridurre le cellule infettate. Per quanto
riguarda SARS-Cov-2 sembra inibire la capacità di ingresso nelle cellule bloccando la formazione del legame
del target con ACE2.

Il timolo ha attività antinfiammatoria e antiossidante; è in grado di ridurre si la produzione di citochine e anche

di prostaglandine che leucotrieni.

L'estratto di timo è presente in diversi sciroppi.

Gli studi clinici che hanno valutato i preparati contenenti l'estratto titolato di timo, hanno dimostrato che è
efficace e sicuro.

- Plantago lanceolata

E' una pianta erbacea spontanea. La droga è costituita dalle foglie ricche di iridoidi, glicosidi, mucillagini e
flavonoidi. Una volta raccolte le foglie vengono essiccate altrimenti si perde l'attività terapeutica.

L'effetto principale è dovuto dalle mucillagini che si depositano sopra l'epitelio formando uno strato protettivo
(come accadeva nella pianta prima).

Oltre a ciò ha anche un'attività antinfiammatoria riducendo la produzione di citochine proinfiammatorie e anche
delle prostaglandine, infine ha un'attività antibatterica e antivirale.

- Primula veris

E' una pianta erbacea perenne. I costituenti sono saponine triterpeniche, antocianine e flavonoidi. La droga sono
le foglie. L'uso terapeutico è per le infezioni respiratorie.

L'estratto di questa pianta ha un effetto antinfiammatorio, in particolare sembra che attraverso un'inibizione di
IL-8 richiami meno neutrofili nel sito infiammatorio, riducendo il reclutamento delle cellule proinfiammatorie.
Ha un'azione antimicrobica diretta.

Tendenzialmente si trova in associazione ad altri estratti ad esempio insieme al timo nel Bronchipret Syrup.
Nei trial clinici la primula è risultata sicura ed efficace.

- Hedera helix

Si tratta di un'arrampicante erbaceo perenne. E' caratterizzata da dimorfismo fogliare. La droga è rappresentata
dalle foglie che contengono terpeni, carboidrati, le saponine triterpeniche (2-6%).

Per quanto riguarda la sua attività antitossiva sembra essere legata all'inibizione dell'internalizzazione del
recettore beta-2-adrenergico; la stimolazione di questo recettore determina un aumento delle secrezioni di muco
da parte delle cellule (che ha funzione protettiva), l'inibizione dell'internalizzazione del recettore fa sì che sia
maggiormente espresso e quindi favorisca una costante produzione di muco protettivo.
Un secondo effetto è quello di ridurre l'ingresso di calcio nelle cellule muscolari lisce, dunque meno contrazione
muscolare e meno tosse.

Uno degli estratti che troviamo più frequentemente è chiamato EA-575 che è un estratto standardizzato usato per
la produzione di tutti gli sciroppi o pastiglie usate per ridurre l'effetto tossivo. E' stato ampiamente studiato
dimostrandone sia l'efficacia che la sicurezza.

STRESS

Lo stress è una risposta psicofisica dell’organismo ad una quantità di timori sociali, lavorativi, fisici e cognitivi
percepiti come eccessivi. È stato delineato un modello tramite cui questo processo si mette in atto, questo
modello è stato descritto da Hans Selye ed è stato elaborato nel 1939; processo che conta di tre fasi:
1. Allarme: soggetto percepisce di essere sottoposto ad un esubero di doveri e fattori che vanno ad influenzare le
sue attività à in questa fase nonostante si senta l’eccessivo carico, il soggetto tende a mettere in atto le sue
risorse per sopperire alle richieste che gli vengono date.
2. Questo porta ad una fase di resistenza in cui il soggetto cambia la sua modalità lavorativa o di studio per stare
al passo con le richieste che gli vengono fatte.
3. Questo porta, se lo stress continua, ad una fase di esaurimento in cui si ha una riduzione della capacità del
soggetto di rispondere alle richieste associata alla comparsa di sintomi fisici, fisiologici ed emotivi.
Questo stress può essere anche classificato in base alla sua durata, può essere uno stress acuto. Lo stress può
essere anche cronico in cui le richieste sono eccessive, in queste condizioni il soggetto può o avere delle fasi in
cui resiste bene, se però lo stress risulta essere costante il soggetto può risentirne anche per tutta la vita.

Se guardiamo la curva dello stress, possiamo notare che esiste:

• uno stress positivo
• un eustress che può essere sia positivo che negativo e di solito associato a una fase dove il soggetto fatica a
fare le cose, ma può uscirne anche positivamente
• distress in cui il soggetto è continuamente stanco, un abbassamento delle difese immunitarie
• fase di burn-out in cui compaiono anche sintomi di vere e proprie patologie da stress

L'abbassamento delle difese immunitarie è dovuto a 4 cause principali:

1. squilibri nutrizionali-> diminuzione cofattori utili al sistema immunitario per funzionare correttamente
2. alterazione del microbiota-> insieme di microrganismi che da una parte hanno il compito di inibire che i
patogeni prendano il sopravvento in quello spazio, ma inoltre mantiene sempre attivo il sistema
immunitario; il ruolo del microbiota è stato studiato anni fa quando ci è stato un aumento degli allergici e
analizzando le loro vite, si è scoperto che nei soggetti a stretto contatto con gli animali o in famiglie grandi
c'erano meno soggetti allergici rispetto a chi viveva in città, quindi si è ipotizzato che anche l'esposizione ai
microrganismi influenza il sistema immunitario in modo positivo.
3. cambi di stagione
4. stress-> riduce le difese immunitarie. Ci sono persone che quando sono stressate si ammalano più
facilmente e durante lo stress possono avere più infezioni a livello urinario, a carico delle vie aeree. Spesso
le persone manifestano herpes, fuoco di sant'Antonio, mal di testa, disidratazione della cute e perdita dei
capelli.

La cosa più importante è riconoscere le situazioni di stress e mettere in atto una strategia funzionale per riuscire
a risolvere la problematica che può essere togliersi dalla situazione stressante oppure:
• esercizio fisico in quanto rilascia endotossine
• respirazione diaframmatica
• meditazione
• tecniche di rilassamento
• igiene del sonno
• mantenere le relazioni sociali

Vi sono delle piante che storicamente riescono ad aiutare nei momenti di stress definite adattogene in quanto
riescono ad aiutare l'organismo ad adattarsi a una situazione stressante. Hanno come target sia immunitario che
neuroendocrino. Vanno a regolare l'espressione di recettori superficiali per aiutare questi sistemi a rispondere
allo stress.

- Eleutherococcus senticosus (ginseng siberiano)

Si tratta di una pianta erbacea. Presenta un rizoma di grosse dimensioni che rappresenta la droga della pianta da
cui si dipartono dei foglie. I frutti sono simili alle more. La droga viene raccolta nel periodo invernale/autunnale.
Rientra negli adattogeni ossia sostanze che aumentano lo stato di resistenza in modo non specifico. Tra i
composti attivi abbiamo: eleutorosidi, cumarine e polisaccaridi. I primi sono quelli responsabili dell'attività
adattogena.

Gli eleutorosidi agiscono in diversi modi:

• hanno attività antinfiammatoria agendo su diverse vie implicate nei processi infiammatori per esempio il
fattore NF-KB che viene inibito, prostaglandine e prostacicline
• ha un'attività antivirale diretta diminuendo la capacità del virus di entrare nella cellula e la sua capacità
replicativa
• va ad agire a livello dello stress ossidativo
• va a modulare la risposta del sistema immunitario ad esempio aumentando l'espressione dei peptidi con ruolo
difensivo, aumenta l'espressione delle proteine che riescono a riconoscere i patogeni e stimola cellule NK

Gli integratori che contengono eleutorosidi possono essere utilizzati sia per prevenire l'insorgenza delle
patologie, ma possono anche essere d'aiuto quando un soggetto si è ammalato e risponde in modo efficace. Sono
stati fatti studi con soggetti che erano trattati o con farmaci tradizionali o con integratore con eleutorosidi e si è
notato come quest'ultimi aiutassero nella guarigione.

- Malpighia glabra L.

E' una pianta autoctona dell'America centrale e meridionale. Il suo frutto è noto come ciliegia delle Barbaros in
quanto assomiglia alla ciliegia. Il sapore del frutto è abbastanza aspro in quanto è presente la vitamina C. Un
frutto contiene dalle 4 alle 14 volte tanto il contenuto di vitamina C di un'arancia.

In commercio si può trovare o il frutto disidratato sottoforma di polvere che viene usata per le compresse o
sciroppi, ma si può trovare in commercio anche il succo. Tra le proprietà associate a questa pianta abbiamo la
protezione allo stress ossidativo e la protezione dei processi di invecchiamento, e inoltre l'effetto a livello del
sistema immunitario di cui ne aumenta l'efficacia grazie alla vitamina C. La vitamina C è importante:
• nella differenziazione dei leucociti
• interviene nei processi di chemiotassi e fagocitosi
• promuove l'attività delle cellule NK
• ha un effetto positivo sulla sintomatologia allergica
• ha un'attività inoltre immuno-stimolante

- Echinacea purpurea

La droga è costituita dalle radici che sono ricche di diversi composti tra cui anche l'olio essenziale. Fin
dall'antichità è stata utilizzata per mal di testa, tosse, mal di stomaco, ma nessuna è stata dimostrata dagli studi
scientifici.

Gli effetti sul sistema immunitario possono essere:

• diretti-> attività immunostimolatoria
• sull'immunità innata: macrofagi, NK, cellule dendritiche
• sull'immunità adattativa: attivazione di cellule T e B
• indiretti-> va ad indurre la produzione degli acidi grassi a catena corte che hanno un ruolo importante sulla
modulazione dell'infiammazione e produzione di citochine

- Panax ginseng

La droga è la radice. Questa droga è dalla sua origine che è considerata un adattogeno e fu usata a livello
tradizionale un po' per la cura di tutto. In commercio si possono trovare due tipologie di ginseng bianco e rosso.
La droga è ricca in polisaccaridi, glicoproteine e terpeni (ginsenosidi).

Viene utilizzato per:

• combattere lo stress ossidativo
• patologie che hanno una componente infiammatoria, in quanto ha un effetto antinfiammatorio
• attività antimicrobica
• attività nelle patologie cardiovascolari: stimola la eNOS che produce più NO e quindi ha un effetto
vasodilatatorio, riduce i livelli di lipidi trigliceridi e ha un effetto sui canali del calcio
• attività antiobesità in quanto riduce i trigliceridi, riduce i livelli di colesterolo e la capacità di adipogenesi
• attività antidiabetica in quanto riduce la glicemia postglandiale e stimola la produzione di insulina (osservato
sia in studi in vivo che clinici)
• attività sulle patologie neurodegenerative, in cui si osserva una riduzione del declino cognitivo
- Uncaria tomentosa

E' nota anche come unghia di gatto. E' una pianta arrampicante la cui droga è costituita principalmente dalla
corteccia. I costituenti principali sono alcaloidi, triterpeni, esteri degli acidi fenolici, flavonoidi e cumarine.

Le attività messe in evidenza:

• Attività antivirale e antibatterica
• Ha un effetto immunostimolante sia sul sistema immunitario innato che adattativo
• Attività antiossidante

Spesso inserito negli integratori ad attività immunostimolante.

- Fucus vesiculosus

E' una pianta marina che si trova principalmente nei mari freddi. E' un'alga edibile e da un pdv nutrizionale ha
un alto livello di fibre, minerali e vitamine, associato a un basso livello di grassi. Da un pdv medicinale è nota
per il fatto che ha alti livelli di iodio che permette di mantenere alto il livello di ormoni tiroidei. Recentemente è
stato trovato un composto ossia il fucoidano che ha dimostrato di possedere attività immunoregolatoria: è in
grado di sostenere la migrazione e fagocitazione dei macrofagi, sostiene l'attività della presentazione antigena e
l'attività delle citotossine.

SISTEMA GASTROINTESTINALE

E' un sistema ampio che comprende sia l'apparato digerente, che il cavo orale e anche le ghiandole/organi
annessi.

Le patologie del cavo orale:

• Carie

Sono tra le malattie più frequenti. Sono delle patologie che durano anche per alcuni anni. Inizialmente si ha un
danneggiamento dello smalto del dente, che piano piano prosegue. Questa è la fase in cui si può intervenire nel
modo meno invasivo con quotidiana igiene dentale e utilizzo di integratori a base di fluoro. Successivamente si
ha un affondamento e si forma una vera e propria cavità più profonda e a questo punto non si può più prevenire
mediante l'igiene quotidiana. La cavità prosegue poi a livello della dentina e poi può penetrare all'interno del
dente fino ad arrivare alla base del dente stesso.

I fattori che influenzano lo sviluppo delle carie:

‣ fattori esogeni-> presenza di microbi che favoriscono la deposizione della placca dentale e la
produzione di sostanze che vanno a danneggiare lo smalto; questi fattori possono essere ridotti solo
con l'igiene quotidiana
‣ fattori alimentari-> per es. poca presenza di fluoro, consumo di cibi e bevande molto zuccherate
‣ tabagismo
‣ fattori endogeni-> alcune persone hanno denti meno "forti", meno resistenti all'aggressione dei
microrganismi o persone con scarsa salivazione

Se non si effettua una corretta igiene dentale i residui di cibo e i microbi iniziano a danneggiare il dente,
l'erosione parte dalla parte più esterna verso l'interno. Una volta che sono entrati all'interno del dente è più
difficile bloccare il processo di formazione della caria.

All'interno della bocca abbiamo un quantitativo molto elevato di microrganismi, in particolare batteri di cui
principalmente abbiamo:
◦ lactobacilli (ruolo benefico e protettivo)
 ◦ streptococci: lo streptococcus mutans è il responsabile dello sviluppo delle carie; questo microrganismo
è in grado di usare gli zuccheri della dieta per produrre una sostanza adesiva che gli serve per aderire al
dente e favorisce anche l'adesione degli altri batteri. Questi batteri che si depositano sono in grado di
usare lo zucchero e produrre scorie che sono composti acidi, dopo circa 2-3 ore dal pasto si formano già
delle isole di macchie sui denti, dopo 12 ore si è formata un'intera patina sul dente costituita dagli 8-10
strati di batteri, dopo 24 ore ci sono ben 100 strati di batteri e dopo 48 ore 300 strati. Questi strati di
batteri producono sostanze acide che vengono accumulate sul dente e danneggiano lo smalto.

I primi sintomi si hanno quando si è arrivato a livello della dentina e comprendono una maggiore sensibilità a
caldo e freddo o sostanze acide. Il dolore può aumentare man mano che la caria penetra nel dente, e in caso di
infezione questa può svilupparsi all'interno della bocca portando ad ascessi, nevralgie, palpiti e danneggiamento
della mandibola.

• Paradontite

Si possono avere diversi tipi di paradontite da una semplice gengivite fino a una situazione più seria con
danneggiamento del dente. Un fattore predisponente è una scarsa igiene dentale e si verifica nei denti più
profondi della bocca.
Generalmente i fattori predisponenti sono una gengivite e la presenza di tartaro e placche. Si ha un
danneggiamento della gengiva e favorisce l'accumulo di batteri che sono generalmente anaerobi, e sono Td, Tf,
Pg.

• Stomatite aftosa

Si sviluppano piccole ulcere ovali o tonde. E' una forma ricorrente la cui eziologia è sconosciuta. Alcuni fattori
che ne favoriscono lo sviluppo sono alimenti come caffè, cioccolato, uova.. ma anche lo stress. Il danno è
principalmente mediato da una risposta delle cellule T che vengono attivate dalle citochine rilasciate nelle prime
fasi di infiammazione.

• Candidosi orale

La candida A. è un fungo che troviamo normalmente nel nostro cavo orale, ma normalmente non causa danni.
L'uso di antibiotici o l'abbassamento delle difese immunitarie ? colonizzare la bocca. Generalmente l'infezione
arriva massimo alla gola, ma non prosegue nel cavo digerente.

• Lesione potenzialmente maligne

Quando vi sono delle zone a livello della mucosa con lesioni che aumentano la probabilità di insorgenza del
tumore.

• Lichen planus

Si tratta di una malattia autoimmune che colpisce le cellule dello strato basale della mucosa e che rimane
normalmente una malattia localizzata a livello del cavo orale. Può interessare anche zone come cuoio capelluto,
unghie. Si ha una distruzione dello strato basale della mucosa e quindi l'esfogliamento della superficie.
Abbiamo poi la leukoplakia che è una lesione potenzialmente maligna con cambiamento del colore della lingua
nella parte interessata, causata da una mutazione genetica che può rendere o la lingua bianca o nell'eritropakia in
cui invece la lingua diventa molto più rossa.

• Fibrosi sottomucosa orale

In questo caso si ha un processo infiammatorio che porta alla formazione di fibrosi nei tessuti. Si ha un
eccessiva presenza di fibroblasti che producono una matrice che causa rigidità della zona interessata, quindi si
può avere una ridotta capacità di aprire la bocca.
• Carcinoma orale

Può interessare ogni zona della cavità orale. Il fumo e l'alcol sono i fattori più predisponenti, il 95% dei pazienti
che ne soffrono è fumatore. Si sviluppano delle prime lesione che però sono asintomatiche per cui non vengono
trattate e possono dare origine al tumore successivamente. Questo rende la patologia poco curabile. Il
trattamento prevede la chirurgia dove possibile e poi tendenzialmente si opta con la radioterapia. Il tasso di
sopravvivenza è intorno al 50% per 5 anni.

E' una patologia che ha un'incidenza abbastanza elevata, colpisce 30.000 persone negli stati uniti ogni anno. Ha
un'incidenza leggermente più alta negli uomini rispetto alle donne. Insorge tendenzialmente negli adulti dopo i
50 anni. L'unico modo per fare prevenzione è sottoporsi ogni anno ad un controllo della cavità orale dal dentista.

Piante utilizzate per prevenire queste patologie:

- Aloe vera

Si tratta di una pianta originaria del Nord Africa, caratterizzata da un piccolo tronco con queste foglie grandi con
spine ai bordi. Dall'aloe vera possiamo ottenere il succo e il gel (si ottiene dalla parte interna della foglia) che è
ricco di mucillagini, in cui troviamo polisaccaridi, pectine, cellulose, glucomannnani, acemannani, proteine,
minerali e composti fenolici. La componente più importante è costituita dai glucomannani costituiti da glucosio
e mannosio.

Studi recenti hanno valutato il suo utilizzo sulla mucosa orale e gli estratti contenenti l'aloe vera si sono
dimostrati efficaci nella terapia della lesione mucosa.

Le attività che la rendono efficace sono:

• attività antinfiammatoria-> sembra essere legato ad un'attività sulla ciclossigenasi quindi sulla produzione dei
metaboliti dell'acido arachidoico e riduzione citochine proinfiammatorie
• capacità di favorire la rigenerazione tissutale-> i polisaccaridi sono in grado di favorire la proliferazione
cellulare, riducendo i tempi di guarigione dalle lesioni e stimola l'attività dei fibroblasti (favorendo la
produzione di acido ialuronico o idrossiprolina) che producono matrice favorendo la chiusura della lesione
• attività di protezione della crescita batterica e funginea-> sia nei confronti di batteri gram + che gram -.
Inibisce candida A. Inoltre sembra abbia anche un'attività antivirale impedendo l'ingresso del virus nelle
cellule.

Esistono diversi prodotti che contengono estratti di aloe vera che sono specifici per la cavità orale. Possiamo
trovare dentifrici, colluttori o anche prodotti per le gengiviti.
I claims che accompagnano questi prodotti sono una protezione dallo sviluppo di carie e poi sia la prevenzione
che la cura di afte.

Sono stati ottenuti anche risultati promettenti per l'uso dell'aloe vera per la fibrosi; è stato osservato come
l'utilizzo di questi prodotti riduca il bruciore e aumenti il grado di apertura della bocca.

Infine il trattamento con l'aloe vera è risultato efficace anche in alcuni trial clinici valutato nel lichen planus, in
cui si è visto una riduzione del dolore.

- Malaleuca alternifolia

E' originaria dell'Australia. Si ricava un olio essenziale che è il tea tree oil che deve contenere almeno il 41% di
Terpinen-4-ol e 1,8-cineolo inferiore al 15%.

• attività antimicrobica-> agisce contro batteri, funghi, virus

• attività antinfiammatoria e immunoregolatoria-> riduce la produzione di citochine proinfiammatoria da parte
 di macrofagi e monociti

Questo olio si trova in dentifrici e colluttori.

In alcuni studi si sono ottenuti buoni risultati nel trattamento della candidosi, gengiviti e afte.

- Derivato dalla propoli

E' simile alla resina, può essere definito vegetale perché deriva dal materiale raccolto dalle api nelle gemme
delle piante conifere. La composizione della propoli varia in base al paese, ma possiamo dire che contiene
resine, balsami, cere, un 10% di oli essenziali, polline e altre sostanze di origine naturale. I metaboliti più
presenti sono i flavonoidi.

• attività antinfiammatoria-> riduce la produzione di citochine e dei prostanoidi, sopprime NF-KB, riduce
ciclossigenasi e riduce il reclutamento dei monociti e neutrofili
• attività antimicrobica-> valutata sia in vitro che nell'animale infettato. Sia contro gram + che gram -. Inibisce
la formazione di biofilm e ha anche attività antivirale.
• attività immunoregolatoria

Esistono diverse formulazioni specifiche per il cavo orale, una delle più presenti è lo spray orale alla propoli. Lo
troviamo all'interno di dentifrici o sottoforma di gocce.

Non esistono molti studi, ma viene raccomandato per l'infiammazione della gola.

DISPEPSIA

E' una patologia legata la dolore che si avverte nella parte superiore dell'addome, si ha questo fastidio dopo i
pasti principali. Può essere definita in modi diversi: difficoltà di digestione, senso di sazietà appena si inizia a
mangiare oppure pienezza eccessiva dopo i pasti. Vi sono alcune abitudine alimentari che sono più associate a
questa patologia: cibo non masticato a sufficienza, mangiare troppo velocemente o in modo eccessivo.

E' una patologia che può essere influenzata anche al di fuori delle abitudini alimentari, può manifestarsi ad es.
nei periodi di stress. Questa problematica può avere anche effetti secondari come la comparsa di mal di testa.
Nel caso in cui questa difficoltà di digestione capiti raramente essa si risolve da sola, nel caso in cui accada per
un tempo di più di due mesi bisogna rivolgersi ad un medico. Le cause possono essere:
• intolleranza al lattosio
• ulcere
• reflusso
• alterazione della motilità
• ..
In questi casi si interviene sulla causa primaria, nel caso in cui le cause non siano queste, si agisce sui sintomi.

Negli ultimi anni è partito un progetto volto a identificare quali siano i vari microbiota dell'organismo. Si è
scoperto che anche a livello polmonare è presente un microbiota che regola e protegge l'apparato respiratorio.

E' stato osservato come diverse patologie sono associate ad un'alterazione del microbiota; vi è una minor
ricchezza di specie o una ricchezza di alcune specie in determinate patologie.
Le persone che non hanno problematiche gastrointestinale si ha una maggior presenza di proteobacteria, mentre
chi ha queste problematiche ha una maggior presenza di bacteroidetes. Quindi la flora gastrointestinale può
avere un ruolo nella manifestazione di queste patologie.

Un'altra ipotesi alla base di queste problematiche è l'asse microbiota-stomaco-cervello, sembra ci sia un rapporto
bifunzionale tra sistema gastrointestinale e SNC. Recentemente in questo asse gut-brain è stato inserito anche il
microbiota, alla base di questo asse c'è il fatto che in base alcuni studi l'attività del microbiota produce dello
sostanze che vanno a regolare le afferenze del SNC che dipartono dall'apparato gastrointestinale e quindi vanno
a regolare SNC. In questo asse un ruolo viene svolto anche dal sistema immunitario perché la disfunzione del
microbiota va ad alterare l'attività del sistema immunitario che si riflette in una cattiva comunicazione al SNC
(perché il sistema immunitario ha lo scopo di determinare sostanze tossiche che vengono comunicate al SNC).
Il microbiota non ha solo il compito di partecipare al catabolismo delle sostanze, ma produce sostanze che
possono andare a comunicare all'interno della barriera gastrointestinale. Queste sostanze vanno a controllare il
sistema immunitario che può reagire in modo diverso. Tra le sostanze rilasciate dalle cellule residenti nel
sistema gastrointestinale ci sono neurotrasmettitori come istamina, serotonina e quindi queste possono provocare
un'alterazione al SNC che quindi risponde in maniera differente.

Generalmente chi ha questa problematica per molto tempo si rivolge ad uno specialista che tenta di comprendere
qual è la causa principale. In alcuni casi non si riesce a capire quale sia la causa e quindi si agisce a livello della
sintomatologia e si usano spesso dei probiotici per ristabilire la flora batterica corretta.

Una delle prime terapie farmacologiche è quella di utilizzare farmaci antisecretivi che riducono le sostanze acide
della digestione. In altri casi vengono consigliati farmaci che favoriscono la motilità gastrica in modo da
favorirne lo svuotamento. In molti casi è necessario provare diverse strategie per trovare la migliore per il
paziente. E' possibile anche optare per l'utilizzo di prodotti a base di piante; le classi usate:

EUPEPTICHE

Contengono sostanze amare che fanno parte della classe degli euterosidi, alcaloidi, lattoni sesquiterpenici e
esteri degli acidi fenolici. Noi riusciamo a percepire il sapore amare da particolari recettori del cavo orale delle
papille gustative. Le papille gustative all'interno hanno gruppi di cellule che costituiscono centri del sapori che
sono connessi con un afferenza nervosa con cui comunicano al SNC. Ognuna di queste cellule porta sulla parte
terminale una serie di estroflessioni su cui sono presenti recettori associati ai gusti. I recettori sono associati alla
comparsa delle diverse sensazioni che proviamo quando assumiamo il cibo. Per quanto riguarda il sapore
dell'amaro il recettore è TAS2R. Questo recettore è associato ad una proteina G e quando viene attivato porta
alla generazione di un potenziale d'azione e comunica la sensazione dell'amaro. Succede che una volta che il
SNC ha ricevuto questa comunicazione manda un segnale a livello gastrico che determina un aumento della
secrezione di saliva e una secrezione a livello gastrointestinale. Oltre ai recettori a livello della bocca, esistono
dei recettori anche a livello gastrico, la stimolazione di questi recettori porta alla liberazione di grelina che
determina un'inibizione della motilità gastrica e quindi favorisce l'accumulo di cibo a livello dello stomaco e un
rallentamento del riempimento. Determina il rilascio di GLP-1 che va ad agire a livello del pancreas aumentando
il livello di insulina, del senso di sazietà e del Gip che va a segnalare al SNC determinando la stimolazione del
senso di sazietà. Questo avviene in quanto l'attivazione del TAS2R determina un aumento del calcio
intracellulare che favorisce la generazione del potenziale d'azione e il rilascio degli ormoni da parte delle
ghiandole, oltre che un aumento della contrazione della muscolatura liscia, dunque viene anche favorito lo
svuotamento gastrico.
Le droghe amare vengono classificate anche in base al loro potere amaricante definito da assaggiatori
specializzati che è utile sia in ambito liquiristico sia in ambito terapeutico.
‣ gli amari puri sono le droghe la cui attività è da ricondurre esclusivamente alle sostanze amare
‣ gli amari aromatici contengono anche componenti volatili che attivano i centri olfattivi
‣ gli amari astringenti contengono anche sostanze astringenti per es. tannini

- Gentiana lutea

E' una pianta erbacea perenne dotata di fiori gialli di grosse dimensioni che cresce nella zona subalpina. La
droga è costituita dalla radice di una pianta che ha almeno 4-5 anni. Una volta raccolta non ha un color bruno-
scuro ma lo assume perché viene fatta fermentare. I costituenti principali sono i sequiridoidi, in particolari
gentiopicrina, amarogentina, amaroswerina, amaropanina. L'amarogentina è quella maggiormente responsabile
del sapore amaro, da un pdv tradizionale è sempre stata utilizzata per stimolare l'appetito e anche alcuni studi ne
hanno confermato questa proprietà. I composti amari agiscono tramite i recettori del sapore amaro che abbiamo
detto prima.

E' stato osservato come oltre a favorire il processo digestivo, la droga ha anche effetto epatoprotettore. E' stata
effettuata su richiesta della commissione europea per avere una sicurezza ed efficacia sulla gentiana lutea e
l'analisi ha dimostrato che il composto è sicuro e che ha una certa efficacia nei problemi di digestione. Non
esistono tanti lavori su questa droga, ma quelli presenti sono di buona qualità.

Viene anche consigliata nel caso di perdita di appetito.

- Artemisia absinthium

E' presente in Europa, Asia e Africa settentrionale. La droga è costituita dalle foglie e dalle sommità fiorite.
Contiene un olio essenziale il cui contenuto varia a seconda della regione di provenienza; contiene alfa-tujone,
beta-tujone, campfene, cadinene, guaiazulene, lattoni sesquiterpenici (in particolare absintina e anabsintina),
flavonoidi e acidi fenolici. I tujoni sono associati ad un'attività tossica se in alte concentrazioni, ma nell'assenzio
sono inferiori.

Anche questa droga è stata utilizzata fin dall'antichità per trattare le patologie del tratto gastrointestinale. E' stato
inizialmente osservato come favorisse la produzione di saliva, succhi gastrici e favorisse il senso di sazietà e di
svuotamento a livello gastrico. Inoltre si è osservato come aumentasse il livello di insulina e aumentasse la
secrezione di acidi biliari da parte del fegato.

Anche questa droga agisce attraverso il recettore TAS2R.

Differentemente dalla pianta precedente, non esistono evidenze scientifiche, ma un utilizzo tradizionale di oltre
30 anni.

- Zingiber officinale

E' originaria dell'Indonesia, ma si trova ora anche in paesi tropicali e subtropicali. La droga è costituita dal
rizoma di grosse dimensioni, che è molto fibroso e ha un sapore molto pungente. Nella droga sono stati
identificati più di 100 costituenti: flavonoidi, tannini, glicosidi, fibre e polisaccaridi. I costituenti principali sono
i gingeroli che è il termine generico di diverse sostanze, usato per identificare le sostanze con questo effetto
pungente, sono importanti in quanto sono quelli a cui è attribuita l'attività terapeutica principale. I gingeroli
hanno una struttura comune a cui è associata una diversa catena e vengono classificati in paradoli, shogaoli o
gingeroli in base alla componente comune.

Da questa droga è possibile ottenere un olio essenziale che è particolarmente ricco in pinene, fellandrene e
camfene.
Una delle attività principali dello zenzero è l'attività antiemetica che sembra essere legata alla capacità della
droga di andare a legare in maniera antiagonistico i recettori 5-HT3 (serotonina). La serotonina regola le
secrezioni, motilità e sensibilità viscerale. I recettori 5-HT3 sono implicati nelle comunicazioni cervello-
stomaco. L'attivazione di questo recettore è associata al riflesso del vomito, quindi un antagonismo a livello di
questo recettore ha un effetto di ridurre lo stimolo del vomito. Alcuni gingeroli e shogaoli sono antagonisti del
recettore e riducono lo stimolo del vomito.

Altri recettori che potrebbero essere implicati nell'effetto dello zenzero di ridurre lo stimolo del vomito sono M1
muscarinico e NK2 della neurochinina.

Un altro recettore che potrebbe essere coinvolto è il TRPV1 che è presente in diversi organi:
• polmoni
• cuore
• esofago
• intestino
• pancreas
• stomaco-> lo troviamo nella parte della mucosa che comunica con SNC, ma anche nei tessuti non nervosi.
Il recettore viene attivato da sostanze chimiche e fattori fisici, la sua attivazione è associato ad un aumento della
concentrazione di calcio intracellulare, associato alla comparsa di un potenziale d'azione e alla trasmissione del
segnale a livello del SNC. Questa stimolazione va poi ad inviare dei segnali a livello dello stomaco stesso dove
determina una riduzione del succo gastrico, favorisce la motilità, aumenta il flusso sanguigno e stimola la
produzione di fattori che hanno un ruolo protettivo della mucosa e quindi tramite queste attività può essere utile
nel processo digestivo e inoltre favoriscono l'attività antiemetica favorendo lo svuotamento dello stomaco.

Quindi può essere usato sia per la dipsesia, sia per contrastare la nausea e il vomito.

L'estratto di questa pianta è ampiamente studiato, anche per trattare l'emasi anche nei soggetti chemioterapici e
nelle donne in gravidanza. Ad oggi in commercio è presente il ProDigest che contiene sia zenzero che carciofo.

- Capsicum frutescens

La droga è costituita dal frutto e contiene flavonoidi, carotenoidi e capsacinoidi (di cui il più rappresentato è la
capsacina). Il meccanismo d'azione è quello messo in evidenza prima sul recettore del TRPV1.
Viene principalmente ricordata la droga per il dolore neuroepatico; la capsacina porta alla degenerazione
dell’afferenza nervosa e quindi all’insorgenza patologica del dolore.

Per quanto riguarda la terapia delle patologie gastrointestinale viene studiata la capsacina in maniera isolata che
è un prodotto eupeptico.

CARMINATIVI

Sono quei composti che vengono assunti per andare a limitare la formazione e il ristagno di gas a livello
gastrointestinale, favorendo quindi l'espulsione sia del gas a livello stomaco sia a livello intestino. La
produzione di gas nel tubo digerente è un fenomeno normale, ma può assumere un ruolo importante in presenza
di alcune abitudini alimentari: uso di bevande gasate e assunzione semi delle leguminose.

I sintomi associati a una grossa produzione di gas: coliche e meteorismo (sensazione di gonfiore addominale).

L'effetto generale dei carminativi-> rilassamento della muscolatura liscia gastrointestinale, che è dovuto sia ad
un'attività diretta sulla muscolatura liscia che ad un'attività indiretta mediata dalle fibre nervose che giungono a
livello dell'apparato gastro intestinale. Inoltre hanno un effetto sul microbiota intestinale, la cui alterazione può
portare all'eccessiva produzione di gas.
Esistono diverse piante che possono essere utilizzate a questo scopo.

- Pimpinella anisum e Foeniculum vulgare

Sono entrambe piante erbacee appartenenti alle umbellifere. La prima è più comune come anice verde, mentre la
seconda come finocchietto selvatico. Il frutto in entrambi i casi costituisce la droga della pianta. Anche come
composizioni solo molto simili, contengono: lipidi, flavonoidi e olio essenziale (il composto principale è
l'anetolo). In questi oli essenziali è possibile trovare anche l'estragolo che in alcuni studi ha dimostrato di avere
una tossicità, quindi deve rappresentare meno del 15% per avere una droga sicura.

L'olio essenziale di queste piante viene usato per ridurre il gonfiore gastrico ed è inserito anche in prodotti per
neonati per trattare le coliche.

E' noto il meccanismo d'azione che va ad essere attivato da questi composti. Agiscono principalmente sul
rilassamento della muscolatura che favorisce il movimento del gas e la sua eliminazione. La contrazione della
muscolatura liscia, oltre all'ingresso di calcio intracellulare, è indotta anche attraverso la stimolazione di
recettori associati a proteine G su cui agiscono noradrenalina e acetilcolina. Le Gq proteine che tramite
l’attivazione della fosfolipasi beta scindono lipidi di membrana e formano inositolo trifosfato che viene
rilasciato nel citoplasma e ha come target dei recettori a livello del reticolo sarcoplasmatico in cui viene
accumulato calcio, che va ad attivare le calmoduline, tra cui le calmoduline che vanno ad attivare una proteina
che ha come target la miosina e la fosforila. La miosina fosforilata potrà andare ad interagire con l'actina per
determinare la contrazione.

Gli oli essenziali sono in grado di andare ad agire a questi livelli per indurre il rilassamento della muscolatura
liscia. I target sono i canali calcio dipendenti (entra meno calcio) e i recettori GPC. Entrambi determinano meno
contrazione, e quindi meno stimolo dolorifico.

Questi prodotti lo troviamo insieme alla camomilla nel colimil. Gli studi condotti con questo prodotto hanno
dimostrato sicurezza ed efficacia.

- Mentha piperita

E' una pianta erbacea, la sua principale modalità di replicazione è vegetativa. E' caratterizzata da foglie verde, ha
un odore caratteristico che indica la presenza di oli essenziali. Si trova comunemente in Europa e in Italia. Dalle
foglie è possibile ottenere un olio essenziale. La sua composizione: mentolo, mento furano, mentone,
metilacetato. Il mentolo viene isolato e usato nei preparati per decongestionare il naso, nelle preparazioni
dermatologiche per diminuire il prurito e come carminativo per trattare le patologie dell'apparato
gastrointestinale.

Va a determinare il rilassamento della muscolatura liscia andando ad agire sui canali del calcio voltaggio
dipendenti determinando un aumento dell'attività del canale del potassio. Agisce anche a livello dei recettori
associati a G protein che vanno a stimolare mediante l'acetilcolina la contrazione della muscolatura liscia.
Alcuni studi dimostrano che hanno anche una funzione regolatoria sul microbiota, migliorando quindi la sua
attività. Inoltre sembra che vadano anche a cambiare la sensazione che viene percepita quando si ha dolore,
agendo come agonisti del TRPM8 e TRPA1.

- Carum carvi

Noto anche come cumino dei prati. E' una pianta non endogena che cresce principalmente in Asia. La droga è
costituita dal frutto che è un achenio. La parte funzionale è un olio essenziale che è ricco in pinene, limonene,
timolo e carvone che fanno parte della classe dei terpeni.

Anche l'olio essenziale di questa pianta ha attività nell'indurre rilassamento della muscolatura liscia, in questo
caso il meccanismo identificato è l'inibizione della capacità dell'acetilcolina di legarsi al recettore associato alla
g protein, inibendo il rilascio di calcio.

Ad oggi non esistono molti studi, ma è stato usato tradizionalmente da più di 30 anni.

DEMULCENTI

Viene utilizzato per identificare composti in grado di determinare la riduzione della sensazione associato a un
tessuto irritato/infiammato.

Le piante demulcenti hanno sia un ruolo protettivo a livello gastrointestinale (demulcenti), ma usati anche nelle
terapie dermatologiche (emollienti).

Le piante di questo gruppo sono ricche di mucillagini-> sono costituite da polisaccaridi e pectine che danno
origine ad una struttura in grado di assorbire e trattenere l'acqua formando quelle strutture che vengono chiamate
idrocolloidi. La loro attività principale è riuscire a proteggere e favorire la rigenerazione di un tessuto perché
vanno a formare un film su di esso proteggendolo da agenti irritanti e inoltre spesso contengono composti con
azione antinfiammatoria.

- Aloe vera

La droga è costituita dalle foglie. Dalle foglie è possibile ottenere: il succo e il gel. Il succo si trova in
commercio sottoforma di polvere. Il gel rappresenta il 70% della foglia ed è ricco di mucillagini.

Il gel ha sia attività emolliente che demulcente, in quanto oltre a contenere mucillagini, ha anche attività
antinfiammatoria e antimicrobica.

- Glycyrrhiza glaba

Nota come liquirizia. Si tratta di una pianta erbacea perenne con radici molto sviluppate, cresce spontaneamente
in Europa e Asia. La droga è costituita dalle radici, generalmente si prendono radici con diametro di almeno 20
mm. Queste radici hanno un odore caratteristico. Hanno uno strato esterno che è una corteccia di color bruno,
mentre all'interno la radice ha una colorazione giallo/avorio. La droga è ricca in flavonoidi e saponine, fibre,
grassi, aa..
I costituenti più attivi sono le saponine che si possono trovare sia glicosilate che non glicosilate. Il più noto è la
glicirizzina che è un glicoside, costituito dall'acido glicerretico a cui è unito lo zucchero. Nella radice di
liquiziria lo troviamo sottoforma di sale di calcio/potassio e assorbita normalmente sottoforma di glicirrizina e
poi metabolizzata ad acido glicirretico.

Sembra che l'attività terapeutica sia legata alla capacità di inibire due enzimi: 15-PGDH e delta13-reduttasi.
L'inibizione di questi enzimi fa si che la concentrazione di prostaglandina 2 a livello della parete gastrica sia
maggiore e questo interagisce con il recettore EP3 regolando molti processi importanti: maggiore secrezione di
muco da parte delle cellule mucipare della parete gastrica che quindi protegge e determina un aumento dei livelli
di bicarbonato che neutralizza l'acido riducendo i possibili danni.

Questo estratto ha anche un effetto antinfiammatorio, inibendo ciclossigenasi, eNOS, MPO (che produce
radicali dell'ossigeno e e stimola la produzione di citochine proinfiammatorie).
Inoltre alcuni mediatori hanno effetto di riduzione dello stress ossidativo andando a produrre enzimi
antiossidanti.

Un ulteriore effetto è la capacità di favorire la secrezione di secretina a livello intestinale che ha un effetto
inibitorio nella produzione dei succhi gastrici. Sembra siano i flavonoidi a donare questa capacità.

Inoltre ha un'attività antimicrobica (dovuta dai flavonoidi): l'inibizione dell'attività batterica è dovuta
all'inibizione della sintesi proteica a livello batterico, l'inibizione di enzimi coinvolti nella corretta costituzione
del DNA del patogeno e un'inibizione sulla diidrofolato reduttasi. Inoltre inibisce l'adesione del batterio alla
mucosa.

Esiste un solo estratto che è stato utilizzato nei trial clinici che è risultato efficace che è il GutGard: riduce sia
dolore patologie a livello gastrico sia l'infezione legata all'helicobacter-pilori. Esistono anche dei prodotti da
banco.

Prodotti presenti in commercio:

• Motilitone
Questo prodotto è stato studiato in diversi trial clinici soprattutto in pazienti affetti da dispepsia e i risultati
hanno dimostrato che agisce attraverso diversi meccanismi portando ad un miglioramento dei sintomi.

• Menthacarin
Contiene olio di menta e di cumino, ha dei claims relativi ai problemi gastrointestinali, in particolare per quanto
riguarda il dolore e il gonfiore addominale e ha ottenuto anche dei buoni risultati nei trial clinici.

Patologie dell'intestino:

DIARREA

E' una patologia che può manifestarsi per diversi motivi: assunzione di cibi contaminati o acqua contaminata,
quindi infezione batterica o virale, o sostanze che vanno a stimolare eccessivamente la peristalsi dell'intestino
(es. peperoncino). Questo fenomeno è causato da un eccessivo movimento intestinale che va a determinare una
riduzione dell'assorbimento di liquidi. Se le cause sono quelle citate, tendenzialmente il fenomeno si risolve da
solo nel giro di qualche giorno. Se, invece, il problema persiste per un tempo più lungo, bisogna rivolgersi al
medico perché questi sintomi potrebbero essere causa di una patologia più importante.

Esistono diverse piante che possono essere utilizzate per l'effetto antidiarroico. Nella maggior parte dei casi
queste droghe hanno dei costituenti comuni responsabili dell'effetto:
• tannini: fanno parte dei composti fenolici, sono composti di grosse dimensione che hanno la caratteristica di
essere composti astringenti-> capacità di questi composti di complessare le proteine che determina una
riduzione della permeabilità della membrana e quindi vanno anche a ridurre la capacità dei liquidi di entrare
nell'intestino. Inoltre i tannini hanno anche un effetto antibatterico, quindi possono essere efficaci nella
diarrea causata da batteri. La principale controindicazione dei tannini è che vanno a ridurre l'assorbimento di
alcune sostanze complessando le proteine, ad es. la vitamina B.
• flavonoidi

La diarrea può essere la spia di altre patologie come la sindrome del colon irritabile. Non tutte le persone che
soffrono di questa sindrome hanno diarrea, in quanto la sintomatologia è dolore addominale, fastidio e o un
cambiamento della frequenza di produzione delle feci (costipazione) o un cambiamento della consistenza e
quindi in questo caso possiamo avere anche la diarrea.
E' una patologia in cui la causa scatenante è ad oggi non completamente chiara. Quindi si fa un trattamento
sintomatico che mira alla riduzione del dolore e al miglioramento dei sintomi che vengono a manifestarsi.
Tendenzialmente si opta anche per un cambiamento del regime alimentare, riducendo l'insorgenza di questi
effetti e favorendo i sintomi.

Ultimamente si va a puntare sul ruolo dell'asse SNC-stomaco. Infatti vi sono dei fattori di rischio per es. ansia e
stress che possono andare ad alterare questo asse. Nel caso in cui i fattori di ansia e stress siano molto influenti
su questa patologia, si opta anche per una terapia che riduca questi fattori.

A seconda della tipologia di patologia si consigliano farmaci differenti:

• diarrea-> antidiarroici, antispastici o antibiotici se è presente un'infezione batterica
• costipazione-> lassativi che però non devono andare ad irritare la mucosa intestinale

- Plantago ovata

E' una pianta originaria della zona mediterranea, in particolare del Nord Africa, ma che è ad oggi coltivata in
diversi paesi. Dà origine a un seme di piccole dimensioni di color rosso-marrone, la cui crusca è ricca di fibre
(85%). La crusca è ricca di polisaccaridi mucillaginosi e quindi in grado di assorbire un grosso quantitativo di
acqua e questo assorbimento dà origine ad una massa gelatinosa.

Gli studi condotti nei soggetti con sindrome del colon irritabile hanno dimostrato come l'assunzione di questa
pianta vada a regolare il microbiota intestinale riducendo i sintomi. Quando questa sostanza passa nell'intestino
diventa il substrato di alcuni microrganismi, favorisce la popolazione benefica, riducendo invece quella
patogena. Inoltre viene fermentata da alcune classi di batteri e ciò porta alla formazione di acidi grassi a catena
corta che è in parte responsabile del cambiamento del microbiota, ha un effetto antinfiammatorio e anche
immunoregolatorio. Inoltre questi acidi SCFA sembrerebbero andare ad influenzare anche l'asse. Una volta
prodotti dal lume intestinale vengono trasportati grazie a trasportatori e assorbiti e trasferiti all'interno
dell'organismo, qui vanno a regolare la funzione di barriera intestinale e vanno anche ad influenzare la risposta
immunitaria a livello intestinale. Inoltre l'interazione di queste molecole con i propri recettori va a determinare
dei segnali a livello del SNC sia attraverso una stimolazione vagale diretta, sia in modo indiretto modulando la
produzione di ormoni prodotti a livello della mucosa intestinale.

A livello delle cellule della parete intestinale determinano diversi meccanismi che partecipano alla regolazione
della funzione di barriera:
‣ stimolano la produzione di mucina nel lume intestinale che porta alla formazione di uno strato
protettivo
‣ stimolano la produzione delle IgA che sono anticorpi con compito difensivo nei confronti dei
patogeni
‣ stimolano e sovraregolano l'espressione delle giunzioni strette che sono alla base del funzionamento
dell'epitelio intestinale

Un altro effetto che si ha nei soggetti che hanno questa patologia è un processo infiammatorio, dunque questi
composti hanno un effetto antinfiammatorio:
‣ inibiscono la produzione di citochine proinfiammatorie, inibendo NF-KB
‣ Promuovere la differenziazione delle cellule T regolatorie
‣ Vanno a regolare l'attività delle cellule dendritiche e delle cellule T

Sono stati condotti diversi studi clinici in cui diversi tipi di prodotti sono stati usati per questa patologia e molti
studi utilizzavano i semi di plantago ovata, i risultati sono stati analizzati mediante metanalisi che ha evidenziato
come l'utilizzo di questa pianta possa avere degli effetti benefici su questi pazienti: modulazione del microbiota,
aumento del sistema immunitario, produzione di SCFA, riduzione delle citochine e del passaggio di tossine.

- Olio di menta della Piper methysticum

E' stato testato nella patologia per le sue proprietà antispasmodica. E' stato testato nei soggetti con la sindrome
del colon irritato, in particolare si sono usate delle capsule con rivestimento enterico all'interno del quale vi è
l'olio essenziale, il rivestimento gli permette di passare lo stomaco e arrivare all'intestino intere, dove viene
eliminato il rivestimento e quindi il contenuto può essere rilasciato e svolgere la propria attività. Il risultato è un
rilassamento della muscolatura intestinale e quindi una riduzione del dolore associato alla contrazione. L'effetto
è dato sia da un'inibizione dei canali del calcio, sia da un effetto agonistico su recettori coinvolti nella
sensazione del dolore viscerale e inoltre un effetto sulla regolazione del microbiota.

I trial clinici con questo tipo di preparato sono gli unici ad aver dimostrato efficacia.
- Iberogast

E' un prodotto che contiene diverse piante e all'interno abbiamo cumino, melissa, menta..

Anche questo preparato è stato studiato nei soggetti affetti da questa patologia e ha dimostrato di essere efficace,
in particolare ha indotto un rilassamento dell'apparato gastrointestinale e quindi ha dimostrato di possedere
attività antispasmodica che è un'attività mediata dalle afferenze recettoriali, oltre che ad aumentare anche la
produzione di mucina e avere un effetto protettivo.

MALATTIA DI CROHN E COLITE ULCEROSA

Sono patologie che ad oggi sono più presenti rispetto al passato. Sono malattie con andamento cronico
recidivante, quindi il soggetto sperimenta momenti con sintomi a momenti in cui invece sta bene.

• Malattia di Crohn

Si ha la comparsa di dolore addominale e un altro sintomo è la presenza di diarrea più o meno frequente. Una
delle principali complicazioni è la formazione di stenosi (restringimenti lungo l'intestino) che possono
complicarsi ulteriormente portando ad un occlusione intestinale. Inoltre la parete intestinale possono formarsi
degli ascessi o delle fistole cioè zone di comunicazione tra l'intestino e altri organi. Queste complicazioni
richiedono un intervento chirurgico, altrimenti la patologia viene controllata con l'uso di farmaci.

I problemi di questa patologia è che i dolori addominali possono portare a perdere peso ed essere molto stanco in
quanto si ha meno assunzione di macronutrienti, può anche causare appetenza.

• Colite ulcerosa

Generalmente interessa la parte terminale dell'intestino dal retto a parte del colon. Uno dei sintomi principali è la
presenza di diarrea frequenta con anche la presenza di sangue. In questo caso una delle conseguenze più gravi è
la dilatazione del colon e lo sviluppo di un tumore causata dal fatto che è una patologia infiammatoria.

Alla base di queste patologie vi sarebbe in comune un importante processo infiammatorio, infatti i soggetti
presentano un ampio infiltrato infiammatorio nei tessuti, in particolare è stato visto come nel morbo di Chron vi
sia un arricchimento dei linfociti T proinfiammatori che producono una grande quantità di citochine
proinfiammatiorie. Nella colite ulcerosa invece l'infiltrato prevalete è di cellule TH2 che producono
principalmente la citochina IL-5 implicata nella produzione di autoanticorpi.

Si ipotizza che questo infiltrato sia dovuto al fatto che la barriera intestinale perde la sua funzionalità portando
ad un eccessiva stimolazione dei linfociti.

Uno dei principali approcci in queste tipologie è la riduzione del processo infiammatorio.

- Curcuma longa

E' una pianta erbacea perenne originaria dell'India. La droga è costituita dal rizoma che deve essere raccolta
quando a parte aerea è seccata. Superficialmente ha un color marrone tenue, mentre internamente ha un colore
arancione. All'interno della droga abbiamo amido, arabinogalattani e olio essenziale (15%) che è ricco di
sesquiterpeni monociclici chiamati curcominoidi (curcumina, demetossicumarina, bisdemetossicumarina).

La cumarina è responsabile dell'attività terapeutica della curcuma che ha un'importante attività

antinfiammatoria.
Oltre ad avere l'attività antinfiammatoria sembra che abbia anche un'importante ruolo nella regolazione del
microbiota e quindi della mucosa.

Inoltre ha anche un effetto antinfiammatorio diretto anche molto ben caratterizzato:

• è in grado di andare a inibire i principali fattori di trascrizione nucleari che portano alla produzione di
citochine tra cui NF-KB
• riduce l'espressione di enzimi coinvolti nel processo infiammatorio (ciclossigenasi 2 e iNOS)
• va ad inibire l'autofagia

Però la curcumina ha un grosso problema; la sua principale via di assunzione è la via orale, ma è scarsamente
assorbita, quindi è poco biodisponibile. Infatti in vitro funzionava, ma in vivo no.

I risultati sono stati ottenuti solo quando sono state studiate formulazioni che andavano a incapsulare la
curcumina in modo da farla arrivare al sito dove doveva svolgere la propria attività. Questo sistemi proteggono
la curcumina dal pH gastrico, ne permettono il passaggio attraverso la parete intestinale e la proteggono dal
metabolismo altrimenti verrebbe immediatamente metabolizzata.

I primi risultati che hanno dimostrato in vivo il potenziale della curcumina sono stati ottenuti solo quando sono
stati inventati questi sistemi di trasporto. E' stato possibile anche effettuare degli studi clinici, in alcuni di questi
è stato osservato sia un miglioramento della sintomatologia e in alcuni casi addirittura una remissione clinica
della malattia stessa.
I soggetti in cui sono stati ottenuti questi risultati sono soggetti con patologia da lieve a moderata.
Inoltre lo studio ha dimostrato che non va a determinare la comparsa di grossi effetti collaterali.

- Boswellia serrata

E' una pianta originaria della penisola arabica. La droga è costituita da una resina che viene anche chiamata
franchincenso, può essere prodotta spontaneamente in presenza di ferite della pianta oppure mediante incisione
della corteccia. Si formano queste gocce di essudato che una volta all'esterno tendono a solidificare. Questa
resina è costituita da resina pura, una percentuale minore di gomma e di olio essenziale. I costituenti attivi
principali sono definiti acidi boswellici in particolare quelli beta.

Anche questo tipo di estratto è stato studiato in soggetti con queste patologie all'intestino ed è stato osservato
come questi acidi riducano il processo infiammatorio agendo su NF-KB e inoltre vanno anche a ridurre
l'insorgenza di danno tissutale.

Studi successivi hanno dimostrato che vanno anche a inibire l'espressione di COX-2 e iNOS.

Infine vanno ad agire anche su un altro enzima ossia la 5-lipossigenasi.

Visti i promettenti risultati in vivo, sono stati condotti anche diversi trial clinici in diverse patologie
infiammatorie intestinali. Il composto risulta sicuro ed è stato osservato in alcuni studi un miglioramento della
patologia.
MOTILITA' GASTROINTESTINALE

La motilità intestinale è legata principalmente alle cellule muscolari lisce che rivestono il canale intestinale;
esistono diversi strati costituite da muscolatura liscia in cui le cellule hanno un andamento diverso per
permettere il proseguimento del cibo lungo il canale intestinale; le fibre più esterne hanno un andamento
longitudinale (// asse intestino), mentre al di sotto nello strato più interno hanno un andamento circolare (perp.
asse intestino). La disposizione in questo modo permette:
1. rigirare il cibo per far entrare tutte le componenti in contatto con il cibo
2. il passaggio in modo che la maggior parte dei nutrienti vengano assorbite

L'intestino si muove autonomamente e la velocità viene regolata dal SN autonomo attraverso due zone di
innervazione: plesso sottomucoso e plesso mienterico. Una volta che il cibo viene masticato entra all'interno
dell'esofago (prima parte dell'apparato digerente). La struttura dell'esofago è muscolarmente simile a quella
dell'intestino, tranne nella prima parte. Permette il transito del cibo dalla bocca all'intestino, questo avviene in
parte grazie alla gravità e in parte grazie alla contrazione della muscolatura. Durante questi movimenti, si ha il
passaggio del cibo e una costrizione della parete dove il cibo è già passato per non farlo tornare su.

Passando dall'esofago il cibo arriva allo stomaco dove viene in parte accumulato durante la fase di assunzione
del cibo, inizia la digestione e successivamente si ha il movimento del cibo nell'intestino. Anche lo stomaco è
rivestito da pareti muscolari che servono a rimescolare il cibo con le sostanze digestive e poi vi sono anche
contrazioni che hanno il compito di spingere il cibo nell'intestino.

Una volta che il cibo è nell'intestino va incontro a rimescolamento e assorbimento. Generalmente per far
avvenire il trasporto del cibo lungo l'intestino e l'assorbimento ci vogliono dalle 3-5 ore.
Il movimento è spontaneo, ma attraverso i plessi il movimento può essere o aumentato o diminuito.

Il colon rappresenta l'ultima parte dell'intestino in cui vengono compattati i residui avanzati. La differenza tra il
colon e le altre parti dell'intestino è che la muscolatura non è continua (zone in cui è presente alternate a zone in
cui non è presente) e dunque si formano delle sacche. In questa parte dell'intestino le contrazioni propulsive
sono rallentate, in quanto in questa parte l'assorbimento è ridotto.

STIPSI

Può essere anche definita come stitichezza. Si ha una difficoltà nell'espulsione delle feci e l'espulsione avviene
meno di 3 volte alla settimana. Può essere un evento occasionale legato ad un'alterazione della flora intestinale,
in seguito all'assunzione di farmaci, squilibri alimentari oppure può essere un fenomeno cronico. Può riguardare
sia persone adulte che bambini. Se la stipsi è un problema occasionale, non influenza la vita del soggetto, ma se
è cronica può influenzare la vita di chi ne soffre.

Cause:
‣ bere poca acqua
‣ dieta poco sana
‣ medicinali
‣ stress
‣ età: l'avanzamento dell'età favorisce l'insorgenza di questa patologia
‣ stile di vita sedentario
‣ gravidanza

La stitichezza può avere alcune complicanze importanti: la difficoltà di movimento all'interno dell'intestino può
portare le pareti intestinali ad essere più stressate e quindi può cedere in alcuni punti e dare origine ai diverticoli
(sacche dolorose) che possono essere più soggette a infezioni, possono fondersi con altri tessuti dell'addome e
portano il soggetto ad avere altre problematiche. La complicanza principale è la formazione di un'occlusione
intestinale dovuto all'accumulo di feci in una parte dell'intestino e quindi al suo rigonfiamento. La presenza di
un'ostruzione può portare anche ad un'ischemia del tratto intestinale e questo porta a dover fare una rimozione
chirurgica.

In presenza di questo tipo di patologia bisogna fare un'anamnesi del soggetto. In alcuni casi basta fare piccoli
cambiamenti dello stile di vita: assunzione di fibre, bere molta acqua, provare a fare attività fisica, provare a
preferire queste modalità di cambiamento piuttosto che l'uso di lassativi che a lungo andare hanno un effetto
opposto perché l'intestino si abitua ad essi e non risponde più.

Nel caso in cui la situazione non si possa risolvere in questo modo, si usano lassativi:

• Lassativi formanti massa

Sono costituiti da fibre ossia una componente della dieta che non viene digerita e non viene assorbita, ma va a
trattenere acqua nell'intestino e quindi sfavorisce l'insorgenza di stipsi. Nel cibo possiamo trovare due tipi di
fibre:
‣ insolubili-> cellulosa e emicellulosa, in cereali integrali e alcuni tipi di semi; hanno funzione o di
prevenzione o di aiuto nella stipsi. Sono polisaccaridi omogenei, sono in grado di assorbire acqua,
ma non rappresentano un substrato per il microbiota.
‣ solubili-> pectine, gomme e mucillagini, possono favorire la motilità intestinale, ma favoriscono
anche il senso di sazietà richiamando acqua, riducono l'assorbimento di grassi e zuccheri (riducono
colesterolo ematico). Li troviamo nei legumi e nella frutta. Principalmente costituiti da
polisaccaridi eterogenei e ramificati. La struttura ramificata permette di trattenere molta acqua,
assumono così un aspetto gelatinoso. Vengono metabolizzati dal microbiota portando alla
formazione di acidi grassi a corta catena.

In che modo le fibre possono favorire la motilità intestinale? Capacità di assorbire acqua e gonfiarsi,
permettendo una distensione della parete intestinale favorendo le onde peristaltiche che spingono il contenuto
lungo l'intestino. Dunque promuovono il movimento e la sua velocità.

Uno degli alimenti che svolge questa funzione è la crusca (strato esterno del seme dei cereali) che è sottoforma
di scaglie di color marrone. La crusca contiene principalmente fibre insolubili.

- Plantago psyllium

Si tratta di una pianta erbacea la cui droga sono i semi ricchi di mucillagini e quindi hanno la capacità di
assorbire acqua e formare massa. Di solito viene assunta con acqua per favorire la formazione di massa
intestinale. Questa droga può essere usata anche nei bambini dai 6 anni in su.

- Alga rossa

Da essa si ottiene l'agar costituito da agarosio e agaropectina.

- Sterculia

Pianta erboria tropicale, dai rami si ottiene una resina di color giallo ossia una gomma ricca di polisaccaridi
complessi.

- Cyamopsis tetragonoloba

E' una pianta che arriva dall'Asia e di cui si utilizzano i semi, dalla loro macinazione di ottiene una farina che è
ricca in D-galattomannano. Questo polisaccaridi assorbe grossi quantitativi di acqua formando una massa. Il
sapore non è molto piacevole.

Il problema di questi lassativi è che possono influire sull'assorbimento di alcuni nutrienti favorendo l'aerofagia
(formazione gas).

• Lassativi osmotici

Funzionano come gli altri, perché aumentano l'acqua nel lume intestinale, ma in questo caso perché causano
ipertonicità a livello intestinale e quindi richiamano acqua. Vengono utilizzati anche in pediatria.

- Fraxinus ornus

Si tratta di una pianta erborea che cresce spontanea in alcuni parti dell'Europa dalla Spagna all'Italia. Si ricava la
droga da un'incisione dei rami e viene chiamata manna. Essa contiene degli zuccheri come l'evulosio, mannino
triosio e mannitolo.

Il mannitolo è un composto scarsamente assorbito e dunque rimane nell'intestino e assorbe grossi quantitativi di
acqua.

• Lassativi emollienti/lubrificanti

Sono costituiti principalmente da oli vegetali. L'olio viene assorbito e digerito, se però assunti a concentrazioni
maggiori vanno ad avere una funzione lubrificante a livello intestinale favorendo il movimento di ciò che è
contenuto nell'intestino. Un uso però eccessivo può causare diarrea.

• Lassativi antrachinonici

Hanno tutti la stessa struttura di base, ma cambiano nei gruppi laterali.

Sono normalmente presenti nelle pianta sotto forma di glicosidi e passano nello stomaco e nella prima parte
dell'intestino, vengono invece metabolizzati a livello dell'intestino crasso dove viene rilasciato l'antrachinone.
Questo va ad agire bloccando la pompa sodio/potassio ATPasi interferendo con l'assorbimento di acqua
intestinale, riducendolo. Per cui rimane più acqua nel lume intestinale. Un secondo effetto è riuscire a stimolare
direttamente la peristalsi perché determina un aumento del calcio nelle cellule muscolari lisce, stimolando
direttamente la peristalsi. Questo tipo di lassativo è efficace e sicuro, ma per un uso a breve termine.

- Cassia acutifolia e Cassia angustifolia

Vengono anche identificate con il termine "senna". Sono due piante molto simili dal pdv morfologico,
presentano entrambe foglie composte e il frutto è un legume. Cambiano le dimensioni delle componenti della
pianta; le foglie e il frutto dell'acutifolia sono più corti e larghi, mentre quelli dell'angustifolia più lunghi e
stretti. La droga sono le foglie senza il rachide centrale. Il costituente principale è l'aloe emidina.

- Rhammus frangula

E' un piccolo albero da cui si originano frutti dal colore rosso che poi diventano di un color blu scuro. E' una
pianta dell'Italia. La droga è la corteccia. Vengono raccolti frammenti dello spessore di circa 1 mm. Ha questa
colorazione tendente al marrone/grigio, mentre internamente giallo/arancione. I costituenti principali sono
derivati antrachinonici: frangula emodina, frangulina A e B, glucofrangulina A e B.

Nonostante sia presenti anche qui, la droga deriva dai paesi dell'est dove è presente in maggior quantitativo.

- Rhammus purshiaus

Anche noto come cascara. E' un albero simile al precedente con però spessore maggiore, la cui droga è costituita
dalla corteccia. Anche in questo caso abbiamo glicosidi antrachinonici chiamati cascarosidi. In questo caso la
droga deriva principalmente dal Nord America e Canada.
- Aloe barbadensis

Da essa si ricava un succo, il quale viene concentrato per ebollizione e successivamente essicato e quindi si
ottiene una polvere. La sua attività lassativa è data dalla presenza di antrachinoni.

Tutti gli antrachinoni sono sicuri se usati per un breve periodo, usarli eccessivamente possono impigrire
l'intestino andando a ridurne l'effetto. Se preso ad una concentrazione elevata invece ha effetto purgante.

CUTE

- Aloe barbadensis

Il gel dell'aloe vera è ricco di polisaccaridi che rappresentano la componente principale. E' stata studiata in
numerosi preparati. Per quanto riguarda le attività del gel:
• antinfiammatoria
• antibatterica
• antivirale
Quindi usata su cute arrossata o infiammata. Per la sua attività antinfiammatoria e antibatterica è consigliata
anche per l'acne. Ha però un'altra proprietà importante per cui viene usata in presenza di bruciature, in quanto
uno studio ha dimostrato che l'utilizzo di aloe riduce i tempi di chiusura delle ferite. Studi condotti hanno
dimostrato come essa stimoli la proliferazione dei cheratinociti e la loro migrazione verso la zona dove la
sostanza viene applicata; perché stimola il epidermal growth factor e vascular endotelial growth factor (il quale
stimola la microcircolazione).

Viene consigliata in caso di ustioni fino ad un max. di secondo grado, sia perché favorisce la rigenerazione di
tessuto e protegge da infezioni batteriche, sia perché ha un effetto di riduzione del dolore per la presenza di
polisaccaridi emollienti (glucomannano e acemannano).

- Matricaria chamomilla

Si tratta di una pianta erbacea annuale che cresce spontaneamente. Fa parte della famiglia delle asteracee
caratterizzata da un’infiorescenza che mima un fiore. I capolini che sono queste infiorescenze é ricca di
mucillagini, cumarine, fenoli e terpeni. Contiene anche un olio essenziale contenente al camazulene che da
origine al color blu dell'olio essenziale.
• La presenza di alfa-bisabololo fa sì che possa essere utile nel trattamento delle coliche.
• Il farnesene costituisce attività antimicrobica e antiparassitaria.
• Le caratteristiche che lo rendono adatto ad essere inserito nelle creme è la sua attività antinfiammatoria,
dovuta a diversi costituenti ed è associata sia all'estratto che all'olio essenziale. Si tratta di un'attività legata
all'inibizione delle citochine proinfiammatorie e degli enzimi coinvolti nel rilascio dei mediatori
infiammatori.
• Riduce istamina (implicata nel prurito cutaneo) e favorisce la cicatrizzazione, dunque la troviamo in diverse
creme dermatologiche, anche per es. nel trattamento dell'acne.

- Calenda officinali

L'infiorescenza ha un color arancione intenso. E' ampiamente diffusa in Europa, Asia e Africa. La droga è
costituita dai fori ricchi di flavonoidi, terpenoidi, cumarine e olio essenziale. Nella tradizione è consigliata per il
trattamento sia delle ferite che patologie cutanee infiammatorie. Gli studi condotti hanno evidenziato diverse
proprietà:
• antimicrobica
• antinfiammatoria
• analgesica
• favorisce la riparazione delle ferite andando a favorire la produzione e migrazione dei cheratinociti e la
 deposizione di matrice.

Esistono diversi preparati principalmente sottoforma di creme e ungenti, consigliati per cute irritata o
infiammata, o per mantenere una corretta integrità cutanea.

- Avena sativa

Si tratta di una pianta erbacea altamente coltivata ai fini alimentari, la componente alimentare come la droga è
costituita dai frutti che sono delle cariossidi ricchi di amido, beta glucani, tiamina, riboflavina, niacina e sali
minerali. I semi vengono macinati fino ad ottenere l'avena colloidale:
• ha proprietà antinfiammatoria sia per inibizione di citochine proinfiammatorie che altri mediatori
• ha funzioni emollienti
• ha proprietà calmanti e lenitive-> si ipotizza perché ripristina la funzione di barriera della cute; va a
ripristinare una composizione lipidica, aumenta il pH cutaneo, favorisce il legame tra cellule cutanee e sembra
regoli il microbiota cutaneo.

Si trova anche in preparati per soggetti affetti da eczema e prurito cutaneo.

- Enothera biennis

E' una pianta erbacea biennale. I fiori sono gialli di piccole dimensioni, la droga è costituita dai semi di
dimensioni molto piccole da cui si ottiene un olio che rappresenta il 14% della droga. Composizione: acido
linoleico, acido gamma linoleico, acido palmitico..

La componente più importante è l'acido gamma linoleico che può essere assunto dalla dieta oppure può essere
prodotto a livello cutaneo dalla presenza di un'enzima che è delta-6-desaturasi che lo produce partendo
dall'acido linoleico. Studi condotti su campioni di cute di pazienti con cute secca o aventi infiammazione, ha
evidenziato come questo enzima in queste pelli sia meno presente e quindi viene meno prodotto l'acido gamma
linoleico. Questo acido è molto importante perché è il substrato di enzimi che portano a mediatori
antinfiammatori.

L'utilizzo di preparati che contengono questo olio vanno a integrare i contenuti di acido gamma linoleico
andando a bypassare la carenza dell'enzima che lo produce.

Quindi i preparati contenenti questo olio possono essere usati per curare le problematiche infiammatorie
cutanee.

- Centella asiatica

E' una pianta erbacea che origina dall'Asia, presenta foglie intere e a fioritura sviluppa piccoli fiori rossi. La
droga è costituita dalle foglie e i fusti ed è ricca di triterpeni, in particolare l'acido asiatico, acido medasiatico e
acido medacasico. I preparati che contengono l'estratto di centella sono consigliati per problemi dermatologici
come eritemi, dermatiti o pelle arrossata.

La ritroviamo anche in creme che hanno un'indicazione o per l'acne o per la cellulite, in quanto al suo estratto è
associata un'attività antinfiammatoria dovuta all'inibizione della trascrizione di NF-KB e l'inibizione della
produzione di ciclossigenasi.

La troviamo anche in preparati per la protezione della cute da radiazioni solari e il foto-aging (invecchiamento
data dalle radiazioni solari).
- Arnica montana

E' una pianta erbacea che cresce spontaneamente sulle alpi, presenta un'infiorescenza con colore giallo intenso,
in quanto produce tanti carotenoidi. Da questa pianta è possibile ottenere un olio essenziale, ma anche un
estratto ricco in acidi grassi, terpeni, lattoni sesquiterpenici tra cui soprattutto l'helenalina e diidrohelenina.

Questi lattoni hanno un'importante attività antinfiammatoria mediata sia dall'inibizione di NF-KB sia
dall'inibizione dell'espressione degli enzimi come iNOS e COX-2.

L'utilizzo di questa crema ha dimostrato di avere anche un'attività analgesica ed è stata utilizzata in alcuni
interventi facciali dimostrando di ridurre l'edema e il dolore.

Oltre a ciò, hanno osservato anche un'attività antibatterica e anche un effetto nel ridurre i tempi necessari alla
chiusura di ferite.

Si trova in preparati sia sottoforma di gel o pomata ed è consigliata da utilizzare solo a livello topico, altrimenti
a livello orale può essere tossica.

SISTEMA URO-GENITALE

- Serenoa repens

Piccola palma che sviluppa piccoli fiori raccolti in infiorescienza da cui si sviluppa il frutto che è la droga della
pianta. L'estratto è ricco di acidi grassi a lunga catena che viene usato principalmente per due problematiche:
1. ipertrofia prostatica benigna-> la prostata si trova fuori dalla vescica e circonda l'uretra. L'ipertrofia è un
ingrossamento di questa ghiandola che può causare una costrizione dell'uretra e quindi l'effetto più
importante che va ad avere è una problematica a livello urinario (riduzione del flusso urinario o addirittura
ostruzione del canale). L'aumento delle dimensioni della ghiandola è dovuta ad un aumento dell'attività del
diidrotestosterone ad opera della 5-alfa-reduttasi che converte il testosterone in diidrotestosterone, il quale
va a legarsi al proprio recettore e il risultato a livello della prostata è un aumento della proliferazione delle
cellule prostatiche. Quando questo enzima è iperattivo si ha un aumento importante della proliferazione e
dunque anche delle dimensioni di questa ghiandola. Gli estratti di questa pianta vanno ad inibire l'attività
dell'enzima. Questo effetto dunque non va a variare il livello di testosterone, ma solo a regolare l'enzima.
Inoltre con questa patologia si può avere un processo infiammatorio che viene ridotto dall'estratto della
pianta.
2. perdita di capelli-> in quanto la 5-alfa reduttasi è coinvolta nel regolare la crescita del capello. Alti livelli
della sua espressione vanno ad inibire la crescita del capello, accorciando la fase di accrescimento (anagen)
del capello e questo può portare ad un indebolimento del bulbo che non è più capace di produrre il capello.
Il diidrotestosterone infatti diminuisce la crescita del capello fino a rendere incapace il bulbo di produrre il
capello. Hanno provato ad usare delle creme contenenti l'estratto della pianta vanno ad inibire la 5-alfa
reduttasi a livello del follicolo, riducendo dunque la presenza di diidrotestosterone e permettendo la fase di
allungamento del capello. Ovviamente va usata nel momento in cui il bulbo è ancora attivo.

- Urtica dioica

E' una pianta caratterizzata dall'essere ricoperte da peli urticanti in quanto contengono sali che li rendono fragili
e rompendosi rilasciano il loro contenuto che causa prurito. La droga è costituita dalle radici che contengono una
miscela complessa di polisaccaridi, glicosidi, tannoli e steroli.

Gli estratti ottenuti dalla pianta hanno dimostrato di avere attività antiproliferativa sui modelli di ipertrofia
prostatica benigna, in primis attraverso un effetto sul recettore dei fattori di crescita (dunque blocco del recettore
del fattore di crescita dei fibroblasti e delle cellule epidermiche) e in seguito andando anche a bloccare il
recettore sul quale si legano gli ormoni per indurre l'aumento dimensionale della prostata. Infine ha un effetto
antinfiammatorio.

- Cucurbita pepo

Appartiene alla famiglia delle cucurbitacee. La droga sono i semi dai quali si ottengono oli contenenti acidi
grassi, steroli, vitamina B, aa e minerali.

L'olio ha un effetto sull'ipertrofia prostatica benigna, in questo caso l'effetto è mediato dagli steroli, in quanto
hanno una struttura simile al colesterolo ossia il precursore degli ormoni sessuali tra cui il testosterone, per cui
andrà a monte a ridurre i livelli di testosterone. Inoltre va a competere con il legame del testosterone e l'enzima
5-alfa reduttasi, dunque si avrà meno produzione di diidrotestosterone e quindi una diminuzione della
proliferazione.

Hanno creato una nuova formulazione con tutte queste tre piante, chiamando il prodotto finale il Rotaprost che è
stato testato in alcuni trial clinici, in cui è stata osservata una riduzione e regressione dell'ipertrofia, dunque
anche una diminuzione della sintomatologia associata (ritenzione urinaria).

INFEZIONI DEL TRATTO URINARIO

Generalmente si verificano perché i batteri penetrano nell'uretra e arrivano al sistema urinario. Sono infezioni
comuni più frequentemente nelle donne e anche le bambine.

• Infezione della vescica-> cistite

• Infezione dell'uretra
• Infezione dell'uretere
• Infezione del rene: è la più grave

Negli adulti il principale responsabile (40%) delle infezioni è E. coli.

Altri fattori che possono favorire queste infezioni sono: abbassamento difese immunitarie (ad. es durante
gravidanza) o uso di catetere.

I sintomi delle infezioni nelle vie urinarie basse:

• difficoltà ad urinare
• minzione frequente
• sangue nell'urina
• urina purulenta
• febbre

I sintomi delle infezioni delle vie urinarie alte:

• febbre
• brividi
• dolore lombare e toracico
• nausea
• vomito

L'esame sulla presenza di infezione si basa sull'analisi delle urine, e generalmente viene anche effettuata un
urinocoltura che solitamente è associata all'antibiogramma.

- Arctostaphylos uva-ursi (uva orsina)

E' molto simile come pianta al mirtillo che cresce nelle zone montane e sviluppa delle bacche. La droga è
costituita dalle foglie che contengono l'arbutina o il metilarbutoside. Quando l'arbutina entra all'interno
dell'organismo sottoforma di metilarbutoside viene liberata, assorbita a livello intestinale e coniugata portando
alla formazione del rispetto idrochinone, il quale viene trasportato nei reni e finisce nella vescica. Se il pH
dell'urina è sufficientemente basico si separa dalla molecola coniugata e svolge la sua funzione antimicrobica,
mentre se l'urina è acida la pianta non funziona, quindi si prende anche qualcosa che vada a basificare.

- Juniperus communis

E' un arbusto sul quale si sviluppano questi pseudo frutti di color blu, questa struttura costituisce la droga. Nella
medicina viene usata per la proprietà balsamica, espettorante e antinfiammatoria. Ma l'estratto idroalcolico ha
mostrato anche un'attività antimicrobica che è stata valutata contro diversi tipi di microrganismi e sono state
evidenziate anche delle proprietà antinfiammatorie, sono stati quindi effettuati degli studi nei modelli animali
che hanno evidenziato una riduzione della comparsa di infezioni.

- Vaccinium macrocarpon (mirtillo rosso)

Si tratta di un piccolo arbusto che dà bacche di color rosso che rappresentano la droga. L'estratto della droga è
ricco di polifenoli tra cui flavonoidi, antociani e proantocianidine, vitamine, acido ascribico e iridoidi.

Le proantocianidine possono condensare dando origine alle proantocianidine condensate che nel mirtillo rosso
sono quelle di tipo A, considerate le responsabili delle attività associate a questa pianta.

Il meccanismo d'azione prevede che le proantocianidine legano la superficie del battere impedendogli di aderire
alla parete e quindi vengono eliminati tramite l'urina.
La capacità antiadesiva è stata verificata mediante numerosi studi in vitro ed è stato dimostrato che è consigliato
l'utilizzo dell'estratto in toto.

Sono state anche messe in evidenza altre attività:

• proprietà antinfiammatorie
• proprietà di aumentare la rigenerare il tessuto a livello della parete della vescica
• modulazione del sistema immunitario

Uno dei quesiti sull'utilizzo di questo estratto è che le proantocianidine vengono scarsamente assorbite, quindi ci
si chiede come possano svolgere la loro attività.

Si ipotizza che l'effetto che si ha in vitro, non sia come quello in vivo dove invece l'estratto viene metabolizzato
dai batteri intestinale producendo dei metaboliti che vanno a modulare il sistema immunitario, ciò fa sì che
venga promossa la presenza di batteri benefici piuttosto che patogeni, per impedire che questi vadano a
colonizzare la vescica portando ad infezioni.

RITENZIONE IDRICA

E' una patologia generalmente associata ad altre patologie, alla base c'è un'alterazione dell'assorbimento e
dell'espulsione del cloruro di sodio che richiama acqua e dunque si ha la formazione di edema e ritenzione
idrica. Possiamo distinguere 4 tipi di ritenzione idrica:
1. ritenzione idrica primaria-> comparsa edema a livello di caviglie/piedi legata soprattutto ad un'alterazione
della circolazione sanguigna
2. ritenzione idrica secondaria-> legata alla presenza di patologia come problemi renali
3. ritenzione idrica iatrogena-> legata all'assunzione di alcuni farmaci come ad es. cortisone
4. ritenzione idrica alimentare-> quando vengono assunti alimenti troppo ricchi di sodio

Il trattamento che si può applicare è l'utilizzo di un diuretico. Sono dei farmaci che favoriscono il rilascio di sali
dal rene, richiamando acqua che viene eliminata.
Piante diuretiche:

- Betulla

In particolare le foglie della betulla sono la droga. Da essa si ricavano sia un estratto che un olio essenziale.
L'effetto diuretico è legato alla presenza di flavonoidi che rappresentano anche il quantitativo maggiore di
metaboliti secondari presenti nell'estratto.

- Pilosella

La droga è costituita dalle parte aeree che contiene diversi flavonoidi. La droga sembra essere in grado di
raddoppiare l'urina prodotta

- Gramigna

E' una pianta infestante. La droga è costituita dal rizoma e dalle radici laterali e contiene diversi flavonoidi. Oltre
a favorire la formazione di urina, ha anche un effetto antinfiammatorio e lenitivo, andando a ridurre anche
eventuali dolori.

- Ginepro

Ha anche un effetto diuretico oltre che microbico.

ANTITUMORALI

Gli antitumorali derivanti dalle piante sono stati scoperti molti anni fa. Il primo è il taxolo, il cui sviluppo è
avvenuto tramite un call in cui si è chiesto alle aziende di trovare sostanze naturali antitumorali. Il taxolo va a
stabilizzare i microtubuli impedendole di terminare la mitosi e quindi va incontro a morte.
Il taxolo è stato trovato nella corteccia degli alberi e quindi sono stati abbattuti molti alberi e questo avrebbe
portato alla morte della specie.

- Taxus baccata

Si è scoperto che nelle foglie del taxus baccata contiene la baccatina che può essere convertito nel composto
terminale responsabile dell'attività terapeutica, senza quindi uccidere la pianta e poter avere di nuovo poi le
foglie.

La taxus baccata contiene però anche dei composti tossici.

- Colchicum autumnale

Contiene la colchicina che è un antimicrobico che inibisce la mitosi, ma è troppo tossica per essere usata. Viene
usata soprattutto nel trattamento della gotta o dell'osteoartrite. Durante la pandemia hanno ipotizzato che avesse
un'attività nel ridurre i sintomi.

- Catharanthus roseus

L'attività antitumorale si è scoperta casualmente, perché fu studiata per la cura del diabete, ma si è osservato
come avesse un effetto depressivo sul sistema immunitario, andava a distruggerlo e quindi hanno ipotizzato l'uso
per il trattamento di linfomi e mielomi. I composti particolarmente attivi sono gli alcaloidi, in particolare la vin
cristina e vin blastina. Agiscono sul fuso mitotico andando a impedire il completamento della mitosi. La VHO li
ha inseriti nei medicinali essenziali grazie al rapporto sicurezza/efficacia/costo.
Per prevenire i tumori, si può avere anche uno stile alimentare corretto:

- Brassica oleracea

Sono ricche di flavonoidi. Tramite l'azione su determinate vie sono in grado di andare a ridurre lo sviluppo del
tumore, hanno una funzione protettiva. In particolare hanno valutato anche una correlazione tra questi composti
e lo sviluppo di alcuni tipi di tumori. Il meccanismo d'azione ancora non si sa, ma si pensa che sia dovuto alla
presenza di flavonoidi e glucosinolati.