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ONCOLOGIA Lezione 04/04/11 EMOSTASI Lemostasi pu sembrare un problema relativo, ma quando si presenta pu essere un problema difficile da trattare.

Troppo spesso si d per scontato che il paziente abbia unemostasi normale, a noi rimane il compito di capire se realmente cos oppure dobbiamo affrontare il problema dellemostasi nel momento in cui il paziente viene con unemostasi gi alterata su base iatrogena. I difetti dellemostasi non sono cosa cos rara e che vede solo lematologo. Inoltre spesso siamo noi a creare nei pazienti un difetto dellemostasi, li creiamo artificialmente perch ci serve. Luso di farmaci anticoagulanti e antiaggreganti estremamente diffuso. I paziente in fibrillazione atriale sono in forte aumento al di sopra dei 75 anni (per invecchiamento della popolazione sono sempre di pi), e oramai le persone fibrillanti che hanno indicazione alla terapia anticoagulante sono decine di miglia quindi vi capiter sicuramente dimbattervi in un paziente che prende il Coumadin, il Sintrom (Acenocumarolo), oppure in un paziente cardiopatico che prende lAspirina, il Plavix, la Ticlopidina...Quindi dovete sapere come funzionano e cosa fare nel caso di. fondamentale conoscere il bilancio tra il rischio tromboembolico e il rischio emorragico. Se un paziente arriva con uno dei farmaci citati, vuol dire che ha un rischio tromboembolico, di tipo arterioso o di tipo venoso, alto. Nel momento in cui voi lo sottoponete ad una procedura invasiva avr un rischio emorragico legato al farmaco che prende, quindi verrebbe molto semplice dire lo sospendo, cos sono tranquillo, ma nel momento in cui voi lo sospendete esponete il paziente al rischio tromboembolico che si voleva evitargli. Quindi bisogna capire quale dei due il rischio preponderante, il rischio tromboembolico o il rischio di sanguinare se gli lascio il suo farmaco anticoagulante o antiaggregante. Es: se viene un paziente che ti dice: Ho una protesi valvolare meccanica mitralica, sto prendendo il Coumadin e tu gli devi fare un impianto, va da s che dal tuo punto di vista sarebbe tanto comodo dire Ti sospendo il Coumadin, io non ho nessun problema, ti faccio il tuo impianto, tu non sanguini, fine, per te il problema non sussiste. Ma se tu togli il coumadin a quel paziente l che ha una protesi, ha un rischio di avere un evento ischemico cerebrale alto, perch non pi anticoagulato, quindi bisogna capire che cosa fare. Quale dei due rischi pi alto? Quello ischemico-trombotico o quello emorragico? ovvio che dal vostro punto di vista sarebbe pi comodo dire sospendo e faccio quello che devo fare, questo espone il paziente ad un rischio estremamente alto e a fronte del fatto che un evento ischemico pu comportare delle conseguenze anche drammatiche, un sanguinamento dal cavo orale difficilmente pu mettere il paziente a rischio di vita. Lemostasi un meccanismo estremamente complesso: fatto di meccanismi che attivano e meccanismi che frenano, di meccanismi che bilanciano e che controbilanciano, di qualcosa che attiva qualcosa che poi inibisce, quindi estremamente complicato e delicato. Bisogna conoscerlo per esempio per sapere dove vanno ad agire i farmaci o per esempio perch un paziente pu sanguinare. Ci sono una serie di reazioni che sono di tipo biochimico e di tipo cellulare che hanno uno scopo preciso, fisiologicamente quello di arrestare il processo di emorragia. Dobbiamo ricordare che unalterazione dellemostasi pu andare in un duplice verso: pu esserci un aumento dellattivit emostatica e quindi il pz esposto ad un rischio trombotico (dal nostro punto di vista poco rilevante), oppure pu esserci un difetto dellemostasi che espone il paziente ad un rischio emorragico (aspetto che ci interessa maggiormente, ma in ogni caso non possiamo non considerare il rischio trombotico del pz). Tutto ci che emostasi funziona allinterno di un vaso sanguigno. Il primo attore

fondamentale lendotelio vascolare, parete del vaso che costituisce un substrato importante per lattivit di tutti i processi emostatici. Lendotelio vascolare ha una serie di funzioni: garantisce la continuit dello strato cellulare e il primo danno, quello della lesione che io faccio ad esempio col bisturi, gi scatena una serie di reazioni, perch viene meno la continuit cellulare.Normalmente nellendotelio vascolare ci sono delle sostanze che impediscono alle piastrine di aderire e di aggregare (questo il primo meccanismo che ovviamente mantiene lomeostasi), ci sono i glicosaminoglicani (molecola che stata studiata al punto di riuscire ad ottenere leparina, farmaco anticoagulante per eccellenza, che non fa nientaltro che mimare leffetto dei glicosaminoglicani); nellendotelio vengono sintetizzate delle sostanze che hanno azione vasodilatatrice come EDRF (Endotheliumderived relaxing factor) e poi produce delle sostanze antiaggreganti naturali come le prostaglandine PGI2 (prostaciclina), anticoagulanti come la trombo modulina, ma ha anche unazione di produzione di sostanze che attivano il sistema della fibrinolisi, meccanismo di controllo della coagulazione. Sono tutte sostanze che normalmente impediscono ladesione piastrinica e lattivazione della cascata della coagulazione, questo vuol dire che in condizioni normali di solito non si formano dei coaguli. Distinguiamo diverse fasi del processo emostatico: FASE VASCOLARE: avviene grazie al fatto che abbiamo lendotelio vascolare. Quando c un trauma e un vaso viene leso, c immediatamente un meccanismo di vasocostrizione per ridurre la perdita ematica Poi ci sono le successive 3 fasi, meccanismi che procedono integrandosi luno allaltro. FASE PIASTRINICA che dipende dalla funzione delle piastrine FASE COAGULATIVA che dipende dalla funzione delle proteine dellemostasi, quindi la fase propriamente coagulativa FASE FIBRINOLITICA che il primo controllo sulla fase coagulativa Il tappo piastrinico quello che voi potete vedere anche sulla vostra cute se vi fate una piccola ferita, una piccolissima lesione e vedete che il sangue smette di uscire e si forma una specie di piccolo reticolato al di sopra della ferita. quello che viene studiato con il tempo di emorragia. Schema: fase iniziale vascolare con attivazione delle piastrine, le piastrine dove c la lesione si vanno a piazzare e fisicamente, meccanicamente creano il primo tappo, ma questo tappo devessere stabilizzato, da sole le piastrine non bastano, ci vogliono i filamenti di fibrina, che si formata per azione del processo della cascata della coagulazione. La fibrina va a creare un coagulo allinterno del quale ovviamente ci sono anche le piastrine, ma lo stabilizza in modo tale che venga impedita lemorragia. FASE VASCOLARE Quando c trauma a livello vascolare immediatamente c anche una reazione nervosa che causa vasocostrizione, che la prima risposta. Questo coinvolge non solo il vaso interessato dalla lesione ma anche altri vasi, questo fa s che si riduca la perdita ematica. Ma questo trauma induce anche la produzione di una serie di fattori direttamente dallendotelio vascolare, fattori che in condizioni normali non vengono prodotti. La prima cosa che succede quando c una lesione lesposizione del collagene sottoendoteliale che normalmente quindi non esposto al flusso sanguigno; non solo, ma viene meno anche quel fenomeno per cui solitamente vengono rilasciate delle prostacicline che hanno una funzione tale da impedire ladesione delle piastrine. Quindi: viene esposto il collagene e vengono

rilasciate delle sostanze dalle piastrine nel momento in cui vengono a contatto con il collagene (cosa che normalmente non avviene). Il collagene un potente induttore di adesione piastrinica, tant che quando si fa lo studio della funzione piastrinica in laboratorio, uno dei possibili agenti che si mettono nel campione del paziente per indurre e studiare laggregazione piastrinica il collagene. Le piastrine in questo modo vengono attivate e a mano a mano attraggono, attraverso una serie di legami, altre piastrine in modo tale da formare il tappo piatrinico. FASE PIASTRINICA Le piastrine sono cellule prodotte a livello del midollo osseo da un precursore che il megacariocito, cellula molto grossa, voluminosa, e dal disfacimento di questo citoplasma enorme c la produzione di queste piccole cellule che sono le piastrine, che rispetto al globulo rosso sono estremamente piccole ma se confrontate il globulo rosso con il magacariocito vedete la differenza di dimensione. La piastrina estremamente complessa perch una fonte inesauribile di processi biochimici estremamente complessi e contiene moltissime sostante allinterno di granuli e di sistemi canalicolari e tubulari che sono responsabili anche dei cambiamenti di forma delle piastrine, cambiamenti che sono poi allorigine della loro attivit. Questi sono, solo per fare alcuni nomi, i contenuti dei granuli piastrinici, i granuli alfa che contengono alcune sostanze, i granuli densi che contengono serotonina, ADP, ATP, il Calcio. Il Calcio quando si parla di emostasi fondamentale, senza Calcio non c mai nessun tipo di reazione emostatica, tant che in laboratorio per far avere una reazione, quella che banalmente misuriamo col PT e PTT, ci vuole il Calcio nelle provette altrimenti non si riesce ad ottenere nulla. Laltra cosa fondamentale delle piastrine e che si trova sulla loro superficie sono le glicoproteine di membrana che sono dei recettori fondamentali per la reazione di adesione e di aggregazione delle piastrine. Questo importante perch ci sono delle malattie legate proprio ai difetti di queste proteine di membrana che portano ad una manifestazione clinica che quella emorragica ovviamente. In medicina sempre vero cercare di capire i meccanismi per vederli poi nella clinica, quindi capire il meccanismo che sta sotto pi facile quando avete presente che cosa succede quando quel meccanismo non funziona e quindi qual la patologia alla quale si arriva, e per fare poi il processo inverso. La risposta delle piastrine stata studiata a lungo, una risposta complessa fatta di numerosissime reazione biochimiche che vengono distinte per comodit in 1 adesione, legata al fatto che si espone il collagene 2 attivazione piastrinica, che porta al 3 cambiamento della forma, contemporaneamente al cambiamento di forma le piastrine rilasciano il contenuto dei loro granuli, quindi c la fase di 4 secrezione piastrinica che d luogo alla vera fase di 5 aggregazione piastrinica. Ladesione e lattivazione delle piastrine sono due cose diverse dallaggregazione piastrinica. Laggregazione il culmine, la fase finale, che non si verifica se non c stata ladesione e lattivazione. Laggregazione piastrinica del resto non arriva a compimento in modo efficace se non si creata questa reazione irreversibile per cui si forma il tappo emostatico secondario, e questo avviene solo quando sinnesca anche la coagulazione attraverso i processi della cascata della coagulazione e quindi con intervento delle proteine della coagulazione. Questa la prima fase, ma da sola non serve; se manca il fibrinogeno e ho le piastrine, le piastrine da sole non sono in grado di fare un tappo emostatico adeguato sufficiente. Paradossalmente io posso avere il paziente che sanguina pur avendo 300.000 piastrine perch non ha fibrinogeno. Le piastrine vengono mobilitate e grazie al fatto che ci sono a livello dellendotelio collageno, fibrinectina e trombospondina, iniziano ad aggregarsi, iniziano ad avvicinarsi tra

loro e producono e liberano una serie di sostanze come la serotonina e il trombossano A2. Allinterno delle piastrine ci sono anche altre proteine importanti, il fattore di von Willebrand e il fattore V che sono proteine invece pi tipicamente che si studiano quando si fa la parte di coagulazione che riguarda le proteine della coagulazione, ma vedete che in realt le due cose sono sovrapposte. Le piastrine hanno sulla loro superficie delle glicoproteine e una serie di sostanze che noi definiamo fosfolipidi in modo molto generico. I fosfolipidi sono fondamentali per attivazione della cascata della coagulazione che avviene poi in sequenza; di fatto come se loro offrissero una superficie sulla quale i fattori della coagulazione si possono attivare. In laboratorio se volete fare un test di coagulazione oltre al sangue del paziente bisogna aggiungere un reagente che contiene fosfolipidi altrimenti non avrete nessuna coagulazione. Perci ci vuole il Calcio e ci vogliono i fosfolipidi altrimenti non avrete mai unadeguata coagulazione. Nella fase di rezione si liberano tutte queste sostanze: PF4, beta-tromboglobulina, trombospondina, PAF, PGDF. In seguito alla lesione il collagene viene esposto e grazie a questa glicoproteina di membrana che la Gp1a (glicoproteina uno A) la piastrina si lega al collagene. In seguito al legame con il collagene, avvengono allinterno della piastrina tutta una serie di reazioni biochimiche in seguito alle quali viene attivata una glicoproteina, la Gp1b, questa una volta attivata, e solo quando si attivata, permette alla piastrina di legarsi ad unaltra molecola importantissima che circola nel sangue, il fattore di von Willebrand. Ci sono pazienti che sono carenti di queste glicoproteine ( es. Sindrome di Bernard-Soulier, carenza di Gp1b) o hanno delle glicoproteine disfunzionali, quindi pur essendo dosate i quantit normali non funzionano adeguatamente quindi non riescono per esempio a legare il fattore di von Willebrand. Quando c lattivazione, le piastrine cambiano forma, cio non sono pi tondeggianti ma presentano questi spike (punte, vedi slide 17) e degranulano, cio liberano le sostanze contenute allinterno dei loro granuli, che sono quelle che scatenano la fase successiva. Laggregazione la fase finale in cui le piastrine si aggregano grazie alla formazione, mediata dal fibrinogeno, di ponti tra queste glicoproteine fondamentali, le GpIIb-IIIa (che stanno sempre sulla superficie delle membrane e che vengono attivate nella fase di attivazione). Questi ponti permettono alle piastrine di rimanere stabilmente attaccate le une alle altre. La carenza di questa glicoproteina d un malattia molto rara, la tromboastenia di Glanzmann, in cui i pazienti tipicamente sanguinano. Il fattore di von Willebrand una proteina estremamente complessa il cui studio ha portato a conoscere una serie di cose che non si conosceva fino a poco tempo fa e che spiega la malattia di von Willebrand che tuttaltro che rara e che sta anche allorigine di altre condizioni estremamente gravi di alterazione dellemostasi come si verifica nella porpora trombotica trombocitopenica (o Sindrome di Moschowitz), che una delle possibili vere emergenze ematologiche di un paziente che arriva sanguinando ma con dei microtrombi diffusi in vari organi che lo pone a rischio di vita. FASE COAGULATIVA Ci vuole lintervento dei fattori della coagulazione, proteine sintetizzate prevalentemente a livello epatico; quindi un paziente cirrotico per definizione sar un paziente che verosimilmente ha unemostasi non perfettamente normale. La cascata della coagulazione si chiama cascata non a caso, nel senso che se vero che riusciamo a trovare quello che d inizio alla cascata tutto quello che viene dopo succede per amplificazione di un fattore che si attiva e che poi attiva laltro che attiva quello dopo..Questa solo la schematizzazione tradizionale per capire come funziona, schema visto e rivisto mille volte perch ci sono cose che non tornano con la clinica. Se voi guardate questa cascata viene spontaneo dire che lattivazione parte da quello che sta pi in alto e poi man mano scende (perch le cascate iniziano dallalto), ma la prima critica a

questa cosa deriva dal fatto che se voi avete un paziente carente di fattore XII, questo paziente non sanguina e non sanguiner mai nemmeno durante un intervento di chirurgia. Ma allora il fattore XII che ci sta a fare in alto? Non esattamente chiaro. Quindi questa parte della cascata della coagulazione che chiamiamo via intrinseca quella che prevede lattivazione a partire dal fattore XII in presenza di una serie di altre sostanze, come il collagene, che se ne stanno nellendotelio e che possono portare allattivazione della cascata attraverso XI e poi IX. Ma negli ultimi anni, proprio a grazie alla scoperta del fatto che questi pazienti non sanguinano, si cercato di capire se per caso non fosse questaltro lato della cascata un po pi rilevante come innesto del meccanismo della cascata: questa via viene chiamata via estrinseca la cui attivazione dipende dal danno tissutale e dallesposizione di una sostanza che stata chiamata fattore tissutale (tissue factor o fattore III). Il tissue factor agisce sul fattore VII e da l si scatena poi tutto il resto. I fattori della coagulazione sono tutti proenzimi che vengono attivati ad enzima per funzionare e la a di fianco sta ad indicare la forma attiva (es: X=fattore non attivo; Xa=attivato); nella forma attivata i fattori della coagulazione hanno durata dazione molto breve, durano poche ore in circolo proprio perch sono gi attivati. La parte terminale della cascata viene chiamata la via comune, la via dove intervengono fattori importanti come trombina e fibrinogeno, e che dal fattore X porta alla fibrina. Questa la visione tradizionale della cascata (21). Nella visione moderna (22), il centro di tutto sta nella formazione del complesso tissue factor - fattoreVII attivato - calcio; da qui c lattivazione del fattore X, la cui forma attiva Xa agisce sulla protrombina e inizia a produrre delle tracce di trombina. La trombina agisce a sua volta attivando il fattore VIII e il fattore V (fase di inizio) e soprattutto il tutto si propaga perch pi trombina si produce e pi fattore VIII si produce. A questo punto il fattore VIIIa insieme al IXa, perch dallaltra parte nel frattempo si attiva anche il fattore IX, agiscono sul complesso del fattore Xa e del Va, che sono il punto cruciale della via comune, e da qui la protrombina si attiva in trombina (fase di propagazione). Clinicamente quello che sappiamo oggi che il fattore VIIa fondamentale, perch quello che d origine a tutto, e che il fattore VIII e il IX (attivati dal VII) sono fondamentali per unemostasi normale tant che i carenti di fattori VIII hanno emofilia A e i carenti di fattore IX hanno emofilia B, e dalla clinica sappiamo che questi sono i pazienti che hanno il pi alto rischio emorragico. Il paziente emofilico grave nasce senza il fattore VIII, voi glielo dovete dare e avr 1% di fattore VIII; sono pazienti che fin da piccolini quando cominciano a camminare cadono, sanguinano ecc.. Per curare unemorragia bisogna infondergli il fattore VIII, per noi gli stiamo dando una proteina che loro non hanno quindi una buona percentuale di questi pazienti ha una risposta immunitaria nei confronti di un fattore che non producono, hanno degli anticorpi contro il fattore VIII, quindi non si riesce pi a trattarli, e lemofilico che ha linibitore contro il fattore VIII una delle cose pi difficili da gestire, perch anche se gli dai il fattore VIII continua a sanguinare. Fino a qualche anno fa il VII non era considerato cos rilevante, si sapeva tutto di VIII e IX perch lemofilia una malattia che si conosce da tanto tempo, fino a quando non si scoperto che se tu hai un paziente emofilico che sta sanguinando tanto e non puoi usare il fattore VIII per correggere la sua carenza (proprio perch produce un inibitore contro il fattore VIII), se gli diamo il fattore VIIa (perci gi attivato) questo riesce a bypassare il fattore VIII, perch attiva il IX che a sua volta attiva il X e quindi si riesce a gestire lemorragia. Da qui si capito che il VII ha un ruolo centrale, quindi non si tratta esattamente di una cascata.(40:14)

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