Corso integrato di Igiene e

Sanità Pubblica

Vaccinazione contro l’Influenza

06/12/2004 h : 13,00

P. Crovari
 Classificazione dei virus influenzali
Tipo A
– Serbatoio: uomo ed animali (equini, suini,uccelli,
mammiferi marini, etc.)
– Numerosi sottotipi (H1-14; N1-9) e varianti minori (ceppi)
Tipo B
– Serbatoio: esclusivamente umano
– Nessun sottotipo - solo varianti minori (ceppi)
Tipo C
– Serbatoio: umano
– Nessun sottotipo
 Serbatoi naturali dei virus dell’Influenza A
Sottotipi di emoagglutinina
H1 H2 H3 H4 H5 H6 H7 H8 H9 H10 H11 H12 H13 H14
Uomo + + +
Suino + +
Cavallo + +
Foca + +
Tacchino + + + + + + +
Pollo + + + + + +
Anatra + + + + + + + + + + + + +
Crostacei +
Serbatoi del Virus influenzale di tipo A
 Caratteristica peculiare dei virus
influenzali è l’instabilità genetica
• Antigenic Drift, riguarda tutti i tipi e sottotipi
- Una o più mutazioni puntiformi
• Antigenic Shift, proprio del tipo A
- Riassortimento genetico tra virus umani e
tra virus umani e animali
- Trasmissione interspecie
Mutazioni puntiformi
PB2
PB1
PA
HA
NP
N
M1
NS1-2

PB2
PB1
PA
HA
NP
N
M1
NS1-2
 Cronologia di comparsa delle principali
varianti “maggiori” di virus influenzale

Virus 1918 1933 1940 1950 1956 1957 1960 1968 1977 2000

Spagnola
A/H1N1 URSS

Asiatica
A/H2N2

HongKong
A/H3N2
?
B

?
C
GENETIC REASSORTMENT BETWEEN HUMAN AND AVIAN CLADE
H1N1 H2N2 H3N2
Spanish, 1918 Asian, 1957 Hong Kong, 1968
NA
NA NA
HA
HA HA
PB1
PB1 PB1
PB2
PB2 PB2
PA
PA PA
NP
NP NP
M
M M
NS
NS NS

NA NA
HA HA
PB1 PB1
PB2 PB2
PA PA
NP NP
M M
NS NS
H2N2 H3N2
Supposta evoluzione del virus influenzale umano di tipo A, che ha
portato alla comparsa del sottotipo AH2N2 responsabile della
pandemia ‘Asiatica’ del 1957

H1N1

Vaso di ricombinazione
H2N2

H2N2
 Casi di trasmissione diretta di virus aviari
all’uomo non seguiti da Human Spread

H7N7 1981, USA 1 caso di congiuntivite

H7N7 1996, Gran Bretagna 1 caso di congiuntivite
H5N1 1997, Hong Kong 18 casi (6 morti)
H9N2 1999, Cina Meridionale 5 casi (nessuna complicanza)
1999, Hong Kong 2 casi (nessuna complicanza)
H5N1 2003, Hong Kong 5 casi (2 morti)
H7N7 2003, Olanda 87 casi (1 morto)
H5N1 2004, Thailandia-Vietnam 44 casi (32 morti)
 Schema dell’andamento epidemiologico dell’influenza in seguito
alla comparsa di una variante “maggiore” di tipo A (pandemia) e
delle varianti “minori” di tipo A e B (periodo interpandemico)
Pandemia Pandemia ?
Periodo interpandemico

A
H3
H3 ’ B H3 ’’ H3 ’’’ B’ H3 ’’’’

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 X
Anni

Introduzione di un Variazioni minori significative del virus A Ipotetica introduzione di

nuovo virus A, ad es. e del virus B un nuovo sottotipo di
sottotipo H3 virus A: H4 ?
2001 2002 2003

2004
 Casi stimati di Influenza (ILI) in Italia durante il periodo
epidemico, per stagione invernale e per classi d’età

Anno Periodo Durata 0-14 15-64 ≥ 65 Totale

epidemico
1999-00 Dic.-Febb. 9 sett. 797.535 2.680.947 313.653 3.792.135

2000-01 Genn.-Febb. 6 sett. 808.699 825.999 48.459 1.683.157

2001-02 Genn.-Mar. 8 sett. 1.148.570 1.347.795 114.795 2.611.160

2002-03 Genn.-Mar. 11 sett. 1.484.000 2.179.028 257.326 3.920.354

2003-04 Genn.–Mar. 12 sett. 776.380 1.405.700 216.650 2.398.730

L’influenza, per l’alto numero di ammalati che
provoca quasi ogni anno, è la malattia che in
assoluto incide maggiormente sulla collettività
umana sia sotto l’aspetto sanitario, sia sotto il
profilo socio-economico.
 Influenza: danni e costi

DANNI
Sanitari Sociali
Malattia Assenteismo scolastico
Complicazioni Assenteismo lavorativo
Morte Indisponibilità per altre
attività
COSTI

Aumento visite mediche Perdita giorni di scuola

Aumento ricoveri ospedalieri Perdita giornate lavorative
Aumento consumo farmaci Morti in età produttiva
Ospedalizzazione per influenza negli USA. (da CDC)

• Dalla stagione 1969-70 a quella 1993-94, in media 110.000 casi/anno

(da 20.000 a > 300.000)
• Periodo 1972-81
– Età 0-4 anni Gruppi a rischio 500/100.000 ab.
Altri 100/ “
– Età 5-14 anni Gruppi a rischio 200/100.000 ab.
Altri 20/ “
– Età 15-44 anni Gruppi a rischio 40-60/100.000 ab.
Altri 20-30/ “
– Età 45-64 anni Gruppi a rischio 80-40000/100.000 ab.
Altri 20-40/ “
– Età ≥ 65 anni Gruppi a rischio 200 --> 1000/100.000 ab.
 Attuale politica di controllo dell’Influenza nei
periodi interpandemici

• Obiettivo : Ridurre i danni e i costi causati dall’infezione

Sorveglianza

• Strategia Prevenzione Vaccinazione mirata a gruppi specifici o estesa

Chemioprofilassi

Specifica
Terapia Sintomatica
Eventuali complicanze batteriche
 Parametri di Sorveglianza

• Sorveglianza clinico-epidemiologica (medici “sentinella”)

• Sorveglianza virologica
• Mortalità
• Ricoveri ospedalieri
• Altri indicatori: assenteismo scolastico e lavorativo;
consumo farmaci; etc.
 Sorveglianza clinico-epidemiologica
attraverso i “medici sentinella”.

Viene creata sul territorio una rete di medici di famiglia,

che sorveglia un campione di popolazione pari all’ 1-3 %
del totale. Ciascuno di essi comunica settimanalmente, al
Centro di Sorveglianza, il numero di ammalati di Influenza
(ILI) o di Malattia Respiratoria Acuta indifferenziata
osservati fra i suoi assistiti.
 Rete Italiana Sorveglianza Influenza

Regioni coordinate dal (CIRI) Centro di

Ricerca Interuniversitario sull’Influenza
(Università di Genova, Milano, Trieste)

Regioni coordinate dall’Istituto Superiore

di Sanità
 Sorveglianza Virologica

Si realizza mediante la raccolta di secrezioni

naso-faringee degli ammalati e l’isolamento
(o identificazione di loro componenti) dei
virus influenzali in esse presenti.
Ceppi virali isolati presso il laboratorio CIRI di Genova
nelle stagioni invernali 2001-02, 2002-03 e 2003-04

Virus 2001-02 2002-03 2003-04

N. N. N.
A/H1N1 6 80 2
A/H3N2 193 203 64
A non sottotip. 4 40 45
B 177 19 3
RSV 35 147 9
MORBIDITY FOR INFLUENZA AND VIRAL DETECTION
Sequenza aminoacidica dei principali siti antigenici di 40 ceppi di virus B isolati in
Liguria ed in Friuli Venezia Giulia nel corso della stagione 2001/02

Sito A Sito B
(145-150) (161-168) (197-205)
Sichuan/379/00 NATSKS PRdDNNKT NKTQMKNLY
Ge49 (14 isolati) ________ ___________ _____________
Ge3, Ge48, Ge54 ____N__ ___________ _____________ Ceppi B/Sichuan/379/00-like
Ge53 ________ ___________ D____________
Ge56 _______R _K_______N _____________
Ts4 ________ _K_______N __Y__________ B/Harbin/7/94-like
Ts15, Ts21, Ts25 ________ _K_______N _____________
Ge7 (10 isolati) _V_NGN _KNE______ _EA__AK____
Ge52, Ts37 _V_NGN _KNE______ TEA__AK____ Lineage B/Victoria/2/87
Ge2 _V_NGN _KNE______ _EA__AK___F
 ts702
ge502
ts2302
Phylogenetic trees of type B influenza ge602

Yamagata/16/88 lineage
ts802
strains ts2402
ge4902
ge1202
ts1402
ts1702
ge6502
ge302
ge4802
sichuan37900
ts1802
ge5302
ts2702
harbin794
hongkong54700
lyon86201
ulanude402
ge5602
switzerl661501
ts2502
ts402
ts1502
yamagata1688
victoria287
ge18403
ge78603
ge19103
ge18503
ts0103
teheran8002
ge50003

Victoria/2/87 lineage
sachsen15202
lyon32802
shandong797
bangkok9899
hongkong33001
hongkong33501
ts3702
ge5202
ge2102
ge802
ge702
ge1102
ge4102
ge202
ge5502
ge3302
0.01
Phylogenetic trees of A/H3N2 representative Italian virus
trieste1003
isolates during 2001/02 and 2002/03 along with reference genoa196103
strains (in bold) and selected viruses isolates in other areas trieste0103
genoa178903
of the world. Virus isolates during 2001/02 season are in fujian41102
blue italics. genoa54603
vaccgenoa4203
genoa128603
genoa36902
1b
genoa33302
genoa36002
trieste0203
vacctrieste0303
genoa32802
trieste0903
oslo66902
genoa1402
genoa140402
oslo39802 1c
genoa145202
trieste0703
trieste0603
panama200799
malmoe100
oslo639100
stockholm800 2
moscow1099
athens13599
sydney597
wuhan35995
0.005
 Vaccini antinfluenzali

• A virus interi
Vaccini inattivati • Split
• A subunità

Vaccini vivi attenuati

 Schema di preparazione dei vaccini influenzali inattivati
Liquido allantoideo con virus

Chiarificazione

Inattivazione

Ultracentrifugazione zonale

Raccolta virus Vaccino a virus interi

purificati
Distacco con mezzi chimici di
emoagglutinina e Rottura dei virioni con mezzi
neuroaminidasi chimici (Tween-etere)

Vaccino subunità (+ adiuvante) Vaccino split

 CRITERI PER LA SCELTA DI NUOVI CEPPI
VIRALI “CANDIDATI” ALL’INSERIMENTO NEI
NUOVI VACCINI ANTINFLUENZALI

• Novità antigenica rispetto al ceppo precedente dello stesso

tipo o sottotipo.
• Basso livello di anticorpi nella popolazione nei confronti del
ceppo candidato.
• Bassa percentuale di risposta sierologica nei confronti della
nuova variante da parte dei soggetti con il ceppo precedente.
Aggiornamento della composizione dei vaccini influenzali

Stagione Emisf.
Emisf. A H3N2 A H1N1 B

1994/95 Shangdong/9/93 Singapore/6/86 Panama/45/90

1995/96 Johannesburg/33/94 Singapore/6/86 Beijing/184/93
1996/97 Wuhan/359/95 Singapore/6/86 Beijing/184/93
1997/98 Wuhan/359/95 Bayern/7/95 Beijing/184/93
1998/99 EN Sydney/5/97 Beijing/262/95 Beijing/184/93
1999 ES Sydney/5/97 Beijing/262/95 Beijing/184/93
1999/00 EN Sydney/5/97 Beijing/262/95 Beijing/184/93
2000 ES Moscow/10/99 New Caledonia/20/99 Beijing/184/93
2000/01 EN Moscow/10/99 New Caledonia/20/99 Beijing/184/93
2001 ES Moscow/10/99 New Caledonia/20/99 Sichuan/379/99
2001-02 EN Moscow/10/99 New Caledonia/20/99 Sichuan/379/99
2002 ES Moscow/10/99 New Caledonia/20/99 Sichuan/379/99
2002-03 EN Moscow/10/99 New Caledonia/20/99 Hong Kong/330/01
2003 ES Fujian/411/02 New Caledonia/20/99 Hong Kong/330/01
2003-04 EN Fujian/411/02 New Caledonia/20/99 Shangai/365/02
 Categorie a cui va offerta la vaccinazione
influenzale. I
Soggetti ad alto rischio di complicazioni correlate all’influenza
1 Soggetti al di sopra dei 64 anni
2 Soggetti in età infantile ed adulta affetti da :
a Malattie croniche debilitanti a carico dell’apparato respiratorio (inclusa l’asma),
circolatorio, uropoietico
b Malattie degli organi emopoietici
c Diabete ed altre malattie dismetaboliche
d Sindromi da malassorbimento intestinale
e Fibrosi cistica
f Altre malattie congenite o acquisite che comportino carente o alterata produzione di
anticorpi
g Patologie per le quali sono programmati interventi chirurgici
3 Bambini reumatici soggetti a ripetuti episodi di patologia disreattiva che richiede
prolungata somministrazione di acido acetilsalicilico e a rischio di Sindrome di
Reye in caso di infezione influenzale.
 Categorie a cui va offerta la vaccinazione
influenzale. II

• Persone che possono trasmettere l’influenza a soggetti ad

alto rischio
1 Personale sanitario di assistenza (Ospedali, Case di Riposo, etc.)
2 Contatti familiari
• Addetti a servizi pubblici di primario interesse collettivo
Proprietà dimostrate dal vaccino
influenzale a virus inattivati

• Ben tollerato e sicuro

• Immunogeno

• Efficace
Recently Medicare added vaccination against
influenza to its list of reimbursable services for the 31
million elderly people in this country (USA). With
clear and striking evidence of the effectiveness of the
vaccine in reducing hospitalizations and deaths and in
producing direct cost savings, providers and patients
alike should take steps to ensure that people at high
risk receive the influenza vaccine each year.
Few, if any, other preventive interventions for adults
match these benefits.
da Nichol et Al., 1994
 Nuovi vaccini contro l’ influenza

- Virus vivi attenuati

- Virus inattivati + adiuvanti mucosali

Vantaggi dell’immunità mucosale

• Produzione di IgA a livello della porta di

entrata del virus, oltre alla stimolazione
dell’immunità sistemica (IgG, IgM)
• Riduzione della disseminazione virale
• Il sistema immunitario mucosale non risente
del declino età-correlato
• La somministrazione per via nasale è meglio
accettata e non richiede l’uso di siringhe
 Chemioprofilassi

• Amantadina-Rimantadina
• Inibitori della neuraminidasi
– Zanamivir
– Oseltamivir
 Zanamivir e Oseltamivir

- Agiscono sui virus di tipo A e B

- Studi limitati in ambito preventivo:
Zanamivir: protezione del 67% contro ILI
protezione del 84% contro forme febbrili
Oseltamivir: protezione del 84% contro ILI
- Tossicità nettamente inferiore rispetto all’Amantadina
- Sporadico riscontro di farmacoresistenza
- L’uso profilattico non è presente nel decreto di registrazione
 Conclusioni (I)

L’influenza, per l’elevato numero di ammalati

che provoca quasi ogni anno, è la malattia che in
assoluto incide maggiormente sulla collettività
umana sia sotto l’aspetto sanitario, sia sotto il
profilo socio-economico.
Rimane costante la possibilità di una nuova
pandemia.
 Conclusioni (II)

La peculiare epidemiologia dell’influenza richiede che

questa infezione sia sottoposta ad una adeguata
sorveglianza virologica e clinico-epidemiologica; la
creazione e l’implementazione di network internazionali,
nazionali e regionali è necessaria per avere un quadro
epidemiologico completo globale e locale
 Conclusioni (III)
La vaccinazione rappresenta lo strumento fondamentale per ridurre i
danni causati dall’influenza e dalle sue complicanze.
Per incrementare i benefici prodotti dalla immunizzazione occorre:
• Aumentare la copertura vaccinale della popolazione di età > di 64
anni. L’obiettivo del 75% di copertura indicato dal Piano
Sanitario Nazionale 1998-2000 deve essere perseguito con
convinzione
• Aumentare la copertura vaccinale dei soggetti “a rischio”
di età ≤ 64 anni, che risulta finora insoddisfacente
• Può essere utile attivare la vaccinazione estensiva di nuove fascie
di età (ad es. bambini 6 mesi – 24 mesi ; adulti > 50n anni)
 Conclusioni (IV)

Le Regioni attraverso le ASL e le Aziende Ospedaliere

devono predisporre programmi per far fronte all’aumento
dei ricoveri ospedalieri durante la stagione influenzale
(coordinati con medici di famiglia, servizio di Guardia
Medica e 118).
 Conclusioni (V)

Predisporre per tempo un “Piano per una possibile

pandemia”:
- Periodo pre-pandemico (fase 0, livello 1 o 2)
- Periodo pandemico (fase I , II, III)
- Vaccino
- Antivirali
- Organizzazione servizi sanitari
- Organizzazione servizi per le collettività