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FISIOLOGIA

Omeostasi: per stare bene, in salute dobbiamo avere una sorta di


equilibrio all’interno del nostro organismo. Il nostro equilibrio
tuttavia non è statico ma viene continuamente perturbato
dall’ambiente esterno ed interno. (es. temperatura corporea 37°,
oppure il senso di fame)
La cellula è l’unità base per il nostro organismo, svolge molteplici
funzioni non solo svolge le proprie (nutrirsi moltiplicarsi,
sintetizzare proteine) deve comunicare con le cellule vicine e
lontane. Insieme ad altre cellule andranno a costituire i tessuti e
successivamente gli organi e poi gli apparati.
Molte di queste funzioni possono essere realizzate grazie alla
membrana cellulare.
La membrana cellulare separa il liquido interstiziale dal liquido
extracellulare. Tale membrana non è isolante perché permette
scambi, permette di comunicare con l’ambiente esterno dando
segnali in uscita e in entrata e dare una stabilizzazione
strutturale.
Proteine di membrana: si trovano nel doppio strato fosfolipidico.
 Estrinseche (periferiche): fuoriescono solo da un lato della
membrana.
 Integrali: attraversano completamente la membrana
cellulare. Tali proteine si comportano da recettori
(recepiscono un segnale, uno stimolo). Quando il recettore si
lega al neurotrasmettitore secondo il meccanismo chiave
serratura questo porterà ad una variazione del recettore
stesso che provocherà dei cambiamenti ,delle risposte.
(recettori possono essere RECETTORI CANALI IONOTROFI
cioè il recettore si lega al neurotrasmettitore e si apre un
canale per far passare una determinata sostanza oppure
RECETTORI METABOTROPICI accoppiati a secondi
messaggeri che nel momento in cui il neurotrasmettitore si
lega al recettore si attiverà una subunità alfa e si fanno ad
attivare una cascata di segnali che porteranno a delle
modifiche all’interno della cellula)
Altre tipologie di proteine integrali sono i canali ionici ovvero
una sorta di galleria, attraverso la membrana per quelle
sostanze che non possono attraversare il doppio strato
fosfolipidico pertanto hanno bisogno di questi canali. I canali
ionici tuttavia possono essere sempre APERTI e quindi la
sostanza può sempre passare attraverso questi canali (passivi)
oppure SELETTIVI i quali si possono aprire in base a diverse
caratteristiche come la presenza della luce, la presenza di un
particolare ione che vi si lega, cambiamento di voltaggio nella
membrana e così via (attivi). Ovviamente sono selettivi in base
allo ione, ci saranno canali specifici per il sodio, potassio , cloro
e così via. I canali attivi, tra lo stato aperto e chiuso avranno
uno stadio intermedio di inattivazione che durerà un certo
periodo di tempo.
Carrier: si comporta similmente, da un lato è aperto verso
l’ambiente esterno, nel momento in cui lo ione entra si chiude
da un lato e si apre dall’altro in modo tale che lo ione entri.
Una caratteristica del trasporto attraverso i carrier possono
trasportare uno ione (uniporto) o più ioni (simporto)
contemporaneamente nello stesso senso o in senso opposto
(antiporto)
Nel canale ionico l’ambiente esterno va in contatto con
l’ambiente interno, nel trasportatore no, liquido intracellulare
ed extracellulare non vanno in contatto tra di loro. E’ più lento
rispetto al canale ionico.
Molto simile al carrier, al trasportatore ci sono le così dette
POMPE IONICHE: es pompa sodio-potassio quest’ultima cosa fa, è
un trasportatore che lega tre ioni sodio dal versante interno e
viene trasportato fuori, due di potassio vengono trasportati
dentro.
La differenza tra il carrier e la pompa ionica è che la pompa ionica
ha bisogno di ATP perché gli ioni vengono trasportati contro
gradiente di concentrazione.
Le sostanze attraverso la membrana si muovono per principi fisici
che sono la DIFFUSIONE per quanto riguarda ioni e molecole e
OSMOSI per quanto riguarda l’acqua.
Diffusione: le sostanza spontaneamente vanno da una zona in cui
sono più concentrati ad una zona dove sono meno concentrati
(movimento secondo gradiente di concentrazione)
Osmosi: l’acqua sfrutta lo stesso principio, va secondo gradiente
di concentrazione va da una zona dove vi è meno concentrazione
di soluti ad una dove vi è più concentrazione di soluti.
E’ importante l’acqua perché il nostro corpo è fatto per più della
metà d’acqua, le nostre cellule sono piene di acqua e sono
immerse nell’acqua, è importantissimo perché una variazione
della concentrazione, del liquido extracellulare o intracellulare
potrebbe portare alla morte della cellula stessa. Se non esistesse
equilibrio tra la cellula e l’ambiente extracellulare potrebbero
succedere fenomeni del genere, quindi la cellula potrebbe andare
in contro a morte.
Soluzione isotonica: stessa tonicità,stessa osmolarità
Soluzione ipertonica: soluzione concentrata, se la soluzione fuori
dalla cellula è più concentrata della cellula, l’acqua dalla cellula
esce, quest’ultima di raggrinzisce e muore. (flusso d’acqua
uscente)
Soluzione ipotonica: se invece le cellule sono immerse in una
soluzione ipotonica, l’acqua dall’esterno passa all’interno, la
cellula si gonfia, va in contro a rottura e muore. (flusso d’acqua
entrante)
Il fatto che i liquidi siano isotonici tuttavia non significa che siano
uguali tra l’interno e l’esterno, in realtà pur avendo la stessa
osmolarità non abbiamo le stesse concentrazioni. Il sodio ad
esempio è più concentrata fuori e meno d’entro la cellula, il
potassio più concentrato dentro che fuori.
In realtà vi è un equilibrio osmotico ma non vi è un equilibrio
chimico, questa assenza di equilibrio chimico è fondamentale
perché farà si che le membrane delle cellule non siano neutre ma
polarizzate. Il fatto che queste membrane siano polarizzate verrà
sfruttato da alcune cellule (nervose e muscolari) sfrutteranno
questa polarizzazione e quindi variando rapidamente questa
polarizzazione saranno in grado di produrre dei segnali nervosi
che porteranno o alla comunicazione tra cellule o alla contrazione
muscolare.
Proprio perché esiste una polarità è possibile in queste cellule
cambiarla rapidamente e quindi generare tale segnali.
TRASPORTO PASSIVO: secondo gradiente di concentrazione che
può avvenire o per diffusione semplice attraverso il doppio strato
fosfolipidico o attraverso i canali ionici o attraverso una
diffusione facilitata grazie ai carrier ovvero i trasportatori.
Ci interessano questi trasporti perché servono alle cellule per
generare ,scambiare sostanze nutritive, ioni, a livello dei polmoni
per scambiare ossigeno, CO2 a livello delle cellule nervose per
generare segnali elettrici, a livello dei reni quando si andrà a
vedere la filtrazione e tutto ciò che ne segue, le modifiche fatte a
questa pre urina non sono altro che frutto di scambi ,
riassorbimenti, secrezione che non sono altro che passaggi di
sostanze, ioni, attraverso la membrana.
La diffusione attraverso i canali ionici e facilitata sono trasporti
soggetti a saturazione perché per i canali ionici si potrebbe creare
una sorta di fila davanti al canale ionico e quindi lo scambio
rallenta, stessa cosa per la diffusione facilitata prima o poi il
numero dei trasportatori finisce, e quindi arriverà un momento in
cui gli scambi avverranno più lentamente.
Ad esempio questo può succedere quando a livello dei reni viene
filtrato il glucosio.
Perché normalmente noi nelle urine non abbiamo la presenza di
glucosio? Quest’ultimo viene prima filtrato, lo troveremo nella
pre urina ma poi viene completamente riassorbito grazie a dei
trasportatori specifici (carrier). Nel momento in cui subentrano
delle patologie tipo il diabete mellito vedremo una quantità
eccessiva di glucosio nel circolo, di conseguenza a livello dei reni
verrà filtrato molto più lentamente il glucosio e quando la pre
urina passa nel glomerulo, i trasportatori non riescono a
riassorbire tutto il glucosio e quindi questo finisce nelle urine.

TRASPORTO ATTIVO: contro gradiente di concentrazione ha


bisogno di energia, può essere fornita o dall’ATP (trasporto attivo
primario) oppure dal gradiente di concentrazione di un altro ione
(trasporto secondario) Il trasporto attivo è quello sfruttato dalla
porta sodio-potassio (3 ioni sodio si segano dall’interno generano
un cambio conformazionale grazie all’atp che viene idrolizzato ad
ADP più fosfato, alla presenza del sito di legame per il fosfato,
cambio conformazione ,perdita affinità per il sodio, alta affinità
per il potassio che entra dentro; diminuisce l’affinità per il
fosfato, si stacca e genera nuovamente il cambio di
conformazione e tutto torna alla situazione iniziale).
La pompa sodio-potassio è elettrogenica (prende 3 cariche
positive e le porta fuori e 2 cariche positive e le porta dentro alla
lunga crea una differenza di cariche quindi avremo l’interno più
negativo rispetto all’esterno più positivo).
Se le sostanze si muovono secondo gradiente di concentrazione si
dovrebbe arrivare ad un momento di equilibrio che non possiamo
permetterci quindi questo gradiente deve essere sempre
mantenuto, viene mantenuto grazie alla pompa sodio-potassio.
(lo ione sodio entra per gradiente di concentrazione in maniera
passiva però la pompa sodio potassio lo prende e lo butta fuori
così ripristina il gradiente di concentrazione, altrimenti si
arriverebbe all’equilibrio che non possiamo permetterci perché
non ci sarebbero segnali, comunicazione e quindi la fine di tutto).
La pompa sodio-potassio così come gli altri trasportatori attivi
possono essere bloccati, possono essere dei target farmacologici.
(esiste anche la pompa per lo ione calcio, il calcio non sta mai nel
citosol libero, o è raccolto del RE oppure sta fuori. In ogni caso di
rilascio del calcio si andranno a formare dei segnali importanti
per la cellula come ad esempio la contrazione muscolare o il
rilascio di neurotrasmettitori quindi quest’ultimo deve stare o
fuori o nel RE. Proprio per questo motivo ci sono delle pompe
come TMCA o SRCA che trasportano due ioni calcio o all’esterno
o all’interno consumando ATP).
Un’altra pompa importante è la POMPA PROTONICA
(trasportatore. Proteina integrale) : è un meccanismo di trasporto
attivo, trasporta quattro ioni potassio all’interno delle cellule, ci
troviamo a livello dello stomaco e trasporta 4 ioni idrogeno e li
porta nel lume gastrico; quindi abbassa il ph, facilita la
produzione di acido cloridrico e quindi aumenta l’acidità. Se
blocco questa pompa con i protettori gastrici, trasporto meno
idrogeno fuori e diminuisco l’acidità dello stomaco.
Trasporto attivo secondario (es. sodio-glucosio): non consuma
ATP ma va a sfruttare il gradiente del sodio per farsi dare un
“passaggio”. Il sodio si muove secondo gradiente di
concentrazione, il glucosio va a sfruttare il gradiente di
concentrazione legandosi al carrier per il sodio entrando
all’interno contro gradiente di concentrazione.
Antiporto Sodio-calcio è un altro trasporto attivo che viene
sfruttato come target farmacologico. Esistono dei farmaci cosi
detti GLICOSIDI CARDIACI (quando il cuore non ha la forza di dare
la propulsione al sangue, usato per insufficienza cardiaca) questi
farmaci inibiscono la pompa sodio-potassio. Se blocco la pompa
sodio-potassio (che trasporta il sodio fuori contro gradiente)
significa che la concentrazione di sodio dentro aumenta e rallenta
il passaggio del sodio secondo gradiente di concentrazione ,se
dentro la concentrazione di sodio aumenta non esce più
passivamente. Se questo non esce più passivamente, il calcio che
prima sfruttava il trasportatore per il sodio non può più passare e
quindi il calcio aumenta a livello intracellulare. Questo contro
trasporto normalmente porta tre ioni sodio dentro e il calcio
sfruttava il sodio per uscire contro gradiente di concentrazione.
Se il sodio all’interno della cellula sta aumentando la
concentrazione aumenta e rallenta l’ ingresso di sodio secondo
gradiente, se diminuisce l’ingresso del sodio diminuirà anche la
fuoriuscita di calcio che sfruttava il trasportatore del sodio e
quindi il calcio all’interno della cellula aumenta, questo aumento
all’interno della cellula, nel cuore fa si che aumenti la forza per la
contrazione muscolare e di conseguenza si oppone a quella che è
l’insufficienza cardiaca .
Essendo che il compartimento intracellulare ed extracellulare
sono in equilibrio osmotico ma non in equilibrio chimico (non
hanno la stessa concentrazione da un lato e dall’altro) la
membrana è polarizzata. (voltaggio della membrana -70 mv, se
metto un elettrodo di riferimento nel liquido extracellulare ed
uno nel liquido intracellulare non c’è equilibrio ma una differenza
di potenziale di -70 mv). Questo sta a significare che avrò delle
cariche negative a livello della membrana all’interno rispetto
all’esterno che sarà carico positivamente. Tutte le cellule del
nostro corpo hanno queste caratteristiche, ma alcune cellule
NERVOSE E MUSCOLARI riescono a sfruttare questa caratteristica
per generare segnali elettrici.
Esistono delle proteine, chiamate anioni negativi, le proteine
vengono sintetizzate all’interno della cellule ma non riescono a
passare la membrana cellulare e quindi comportano un eccesso
di cariche negative all’interno. Il sodio è più concentrato fuori e il
potassio più concentrato dentro, c’è inoltre una diversa
permeabilità del sodio e del potassio, ci saranno più canali passivi
per il potassio quindi può più facilmente uscire rispetto ai canali
per il sodio che quindi entra più difficilmente. Quindi più anioni
negativi all’interno, più potassio esce, questo non significa che
tutta la cellula sia carica negativamente rispetto all’esterno
perché ci sarà sempre un principio di elettroneutralità; significa
solo che le cariche positive con quelle negative si attraggono,
tuttavia se io le separo fisicamente con una membrana non
sempre questa attrazione si può realizzare e quindi avrò queste
cariche che si attraggono ma rimangono fisicamente separate
dalla membrana cellulare e avrò una carica negativa in eccesso
nel versante interno della membrana e una positiva in eccesso
nel versante esterno della membrana.
Quindi in un certo senso il numero delle cariche positive e
negative è come se fosse uguale tra l’interno e l’esterno, soltanto
che a cavallo della membrana le cariche negative si allineano
all’interno della membrana attratte dalle cariche positive
all’esterno della membrana e questo genera la polarizzazione
della membrana.
Questo è quello che normalmente avviene in una cellula.
Prendiamo una cellula artificiale in cui abbiamo un potassio
all’interno positivo e un anione negativo e all’esterno un sodio
positivo e un cloro negativo , in questo caso abbiamo un
equilibrio di cariche, ma non c’è un equilibrio chimico perché gli
ioni sono diversi. Questa è una membrana totalmente
impermeabile quindi niente può entrare e niente può uscire. Se io
metto un canale ionico per il potassio selettivo nella membrana, il
potassio secondo gradiente esce, quando esce, lascia una carica
negativa all’interno, il sodio vorrebbe entrare per gradiente ma
non può perché non ha canali specifici. Quando il potassio esce
aumenta la concentrazione di potassio, ha lasciato una carica
negativa dentro quindi il potassio tende a rientrare per gradiente
elettrico.
Immaginiamo ci sia una membrana permeabile solo al potassio e
di avere tanti ioni, il potassio prima esce secondo gradiente di
concentrazione grazie ai canali selettivi passivi, man mano che
esce e dentro si carica negativamente secondo gradiente di
concentrazione il potassio tende a rientrare e si arriva ad un
punto in cui tanto potassio esce quanto tanto potassio entra. In
questo momento abbiamo raggiunto il potenziale di equilibrio
dello ione potassio che se lo misuriamo sarà -90mv.
Si può calcolare grazie ad un equazione di nerst.
Nella cellula non esistono solo i canali passivi per lo ione potassio
esistono anche per lo ione sodio che farà esattamente la stessa
cosa, prima entra, poi lascia cariche negative e poi tende a
riuscire. Arriverà ad un punto che tanto sodio esce, tanto sodio
entra e raggiungerà il potenziale di equilibrio ione sodio che è
+50mv all’incirca. Stessa cosa ione cloro l’equilibrio dello ione
cloro sarà di -70mv. Questi valori li calcoliamo qualora si
muovesse solo uno ione.
Ogni ione avrà il proprio potenziale di equilibrio, agendo tutti
insieme contribuiscono al potenziale di equilibrio della
membrana. Ognuno ha un suo potenziale di equilibrio, tutti
contemporaneamente servono a generale il potenziale di riposo
della cellula.
POTENZIALE DI RIPOSO DELLA CELLULA SIGNIFICA CHE LA
MEMBRANA E’ POLARIZZATA, A RIPOSO SIGNIFICA CHE NON STA
AVVENENDO NESSUN TIPO DI STIMOLO ED E’ UGUALE A -70MV.
E’ dato questo valore anche dal fatto che ci sono pochi canali
passivi per il sodio e molti per il potassio e quindi sarà più lo ione
potassio che contribuisce a generare il segnale di riposo della
membrana. Il potassio si muove molto di piu,e quindi il potenziale
di riposo si avvicina molto di più al potenziale di equilibrio dello
ione potassio. Questo succede a riposo.
Esistono anche i canali attivi, ovvero quelli che si aprono grazie ad
uno stimolo specifico, luce, neurotrasmettitore eccetera. Se si
apre tale canale, significa che è aumentata la permeabilità della
membrana per quello ione specifico. A riposo la permeabilità
della membrana al potassio è alta , al sodio invece è bassa. Se
misuro il potenziale di membrana a riposo è -70mv perché si
muove più il potassio rispetto al sodio. Se apro canali attivi per il
sodio aumenta la permeabilità della membrana al sodio, questo
aumento di passaggio per il sodio che entra mi fa variare il
potenziale della membrana , quindi da -70mv scenderà a -60,-50,-
40; più sodio entra più mi avvicino allo zero. Se la membrana è
polarizzata, man mano che entra lo ione sodio diciamo che la
membrana si depolarizza. PIU’ SI AVVICINA A VALORI POSITIVI,
PIU’ SI DEPOLARIZZA.
Quando questi canali per lo ione sodio si chiudono diminuisce la
permeabilità della membrana al sodio e il potenziale man mano
che non entra più sodio ed esce sempre potassio (canali passivi
per il potassio sempre aperti) la membrana si POLARIZZA torna al
valore di riposa -70mv. Questo è un caso molto simile alla realtà.
La permeabilità della membrana è più elevata al potassio rispetto
al sodio abbiamo un potenziale di riposo di -70 mv. Ad un certo
punto arriva uno stimolo si lega un neurotrasmettitore come il
glutammato al recettore AMPA (recettori canali per il sodio),
aumenta quindi la permeabilità per il sodio, il sodio entra, il
potenziale di membrana da -70mv va a valori positivi quindi la
membrana si depolarizza, fino ad arrivare quasi al punto di
equilibrio dello ione sodio. A questo punto i canali per il sodio,si
chiudono, diminuisce la permeabilità per il sodio, in ritardo si
aprono i canali attivi per il potassio e quindi il potassio esce e
queste cariche ripolarizzano la membrana. Queste cariche
possono anche iperpolarizzarla (potenziali ancora più negativi di -
70mv) fino a tornare al potenziale di riposo.
La membrana si iperpolarizza non solo perché è uscito più
potassio, ma anche perché esiste lo ione cloro (negativo) che
quando si aprono i canali tende ad entrare. Se nel caso un
neurotrasmettitore rilasciato nel mio sistema nervoso ad
esempio la Gaba che è il neurotrasmettitore inibitore per
eccellenza, questo si lega a recettori canali per lo ione cloro,
motivo per il quale quando il gaba si lega ai recettori questi si
aprono, il cloro entra e la cellula si iperpolarizza e quindi con
molta difficoltà potrà generare segnali nervosi e quindi è come se
la cellula venisse bloccata dal gaba.
IL POTENZIALE DI RIPOSO E’ DATO DA UNA DIVERSA
PERMEABILITA’ DELLA MEMBRANA AI DIVERSI IONI, GRAZIE AI
CANALI PASSIVI.
DISTRIBUZIONE IONICA DISUGUALE SODIO FUORI-POTASSIO
DENTRO.
SEPARAZIONE DI CARICA A CAVALLO DELLA MEMBRANA IONI
POSITIVI ALL’ESTERNO E IONI NEGATIVI ALL’INTERNO.
ENTRA SEMPRE IN GIOCO LA POMPA SODIO POTASSIO CHE
RIPRISTINA IL GRADIENTE DI CONCENTRAZIONE.
Tra i diversi canali attivi che si possono aprire, oltre ad esserci
quelli attivati da ligandi (gaba) ci sono canali attivati da stimoli
meccanici, da secondi messaggeri come la fosfolidazione e poi
canali voltaggio dipendenti.
Voltaggio dipendenti: Se la membrana della cellula è positiva
all’esterno, negativa all’interno e c’è un canale chiuso, quando le
cariche positive stanno entrando si ha una depolarizzazione
succede che le cariche all’interno della membrana avranno una
inversione della polarità per cui se prima l’interno era negativo e
l’esterno positivo man mano che entra il sodio l’interno diventa
positivo e l’esterno più negativo.
Questa variazione del voltaggio di membrana, aprirà dei canali
che sono definiti voltaggio dipendenti. La caratteristica di questi
canali che si aprono quando la membrana si depolarizza è che ce
ne sono tantissimi e costituiscono una sorta di feedback positivo.
Alla fine l’effetto che avrò è che si andranno ad aprire molteplici
canali voltaggio dipendente facendo schizzare il potenziale di
riposo da -70 mv a quasi l’equilibrio del sodio ovvero +50mv. Se
questa depolarizzazione aumenta fino a raggiungere il valore
soglia, si aprono all’improvviso tutti i canali per il sodio tutti in
una volta e quindi la depolarizzazione schizza e avremo
l’insorgenza del potenziale d’azione.
Se nella cellula entra poco sodio depolarizzando la membrana e
poi questa si ripolarizza, poi si depolarizza di più e si ripolarizza e
poi ancora di più e si ripolarizzerà questo si chiamerà potenziale
locale o graduato, se la depolarizzazione supera un valore soglia
di circa -40mv tutti i canali del sodio si aprono in contemporanea
e la membrana si depolarizza in maniera rapidissima e altrettanto
rapidissima la membrana di ripolarizzerà e in questo modo nasce
il potenziale d’azione o anche potenziale del tutto o nulla, perché
quando supero il valore soglia e si aprono tutti i canali, il
potenziale d’azione avrà sempre la stessa ampiezza perché è dato
da tutti i canali. Questo succede fino a quando i canali per il sodio
si chiudono e si apriranno quelli per il potassio e inizierà la fase di
ripolarizzazione perché entra il potassio fino a raggiungere il
potenziale di riposo. LA POMPA SODIO-POTASSIO SERVE A
RIPRISTINARE LE CONCENTRAZIONI BUTTANDO FUORI IL SODIO E
PORTANDO DENTRO IL POTASSIO.
Questo potenziale d’azione è in grado di percorrere lunghe
distanze, mentre le prime depolarizzazioni possono compiere
solo brevi spostamenti confinati nell’ambito della stessa
membrana cellulare , il potenziale d’azione una volta generato
viene comunicato ad altri neuroni e quindi compie grandi
distanze sempre alla stessa ampiezza. QUESTO E’ IL SEGNALE
NERVOSO CHE PERMETTE ALLE CELLULE DI COMUNICARE TRA DI
LORO.
IL POTENZIALE D’AZIONE E’ UN’INVERSIONE DELLA POLARITA’
DELLA MEMBRANA CELLULARE.