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CALCIO ANTAGONISTI

(v. cardiologia\angina stabile_Tr)


(v. Disegni\cardiologia_D\ioni sarcolemma)

L'introduzione di farmaci che inibiscono il passaggio


intracellulare del calcio ionizzato attraverso i canali lenti ha
apportato dei risultati particolarmente interessanti nel
trattamento di un grande numero di affezioni cardiovascolari.

1. MECCANISMO D'AZIONE
I calcio antagonisti comprendono 3 gruppi di molecole
classificate secondo un ordine decrescente di specificità. Tutti
hanno la capacità di bloccare l'ingresso di calcio nelle cellule,
inibendo i canali membranari la cui apertura dipende da una
variazione di potenziale. Questi canali lenti del calcio lasciano
entrare il calcio durante la fase 2 del potenziale d'azione delle
cellule a risposta rapida e durante la fase 0 della cellule a
risposta lenta (nodo atrioventricolare, nodo del seno). Una
piccola quantità di calcio-ioni che attraversano la membrana
induce un cospicuo rilascio di calcio dal reticolo sarcoplasmatico
(rilascio calcio-indotto).
Questi farmaci hanno pertanto un'azione farmacologica
predominante in tessuti in cui il calcio gioca un ruolo primario
nella regolazione dell'accoppiamento eccitazione-contrazione:
muscolo cardiaco, fibre muscolari lisce. Essi hanno, di contro,
scarsi effetti sul muscolo scheletrico benché il sistema a T sia
ben ricco di canali del calcio. Infatti, essendo l'azione dei
calcio-antagonisti potenziale dipendente, il potenziale di riposo
del muscolo scheletrico è sempre più iperpolarizzato di quelli del
muscolo liscio e cardiaco e di conseguenza, mette il muscolo
scheletrico in posizione sfavorevole.

CLASSIFICAZIONE FARMACOLOGICA DEI CALCIO


ANTAGONISTI
Gruppo A
Sostanze capaci di diminuire il flusso di calcio dell'80-90% prima
di modificare i flussi di sodio:

Verapamil, Diltiazem, Nifedipina, Nicardipina


Gruppo B
Sostanze capaci di diminuire il flusso di calcio del 50-70% prima
di modificare il flusso di sodio:

Prenilamina, Perexilina, Bepridil.

Gruppo C
Azione non specifica:

Aprinidina, Difenilidantoina

* il gruppo A comprende le molecole più potenti e più specifiche


come il Verapamil (Isoptin) e i suoi derivati (Gallopamina,
Tiapamil), il Diltiazem (Tildiem) e le Fenildiidropiridine:
Nifedipina (Adalat), Nicardipina (Loxen), Nimodipina (Nimotop),
Nitrendipina, Nisoldipina

* il gruppo B comprende la Prenilamina (Segontina), la


Perexilina (Pexid) ed il Bepridil (Cordium), sostanze meno
specifiche e meno potenti sulle modificazioni di conduttanza dei
canali;

* il gruppo C comprende delle molecole la cui azione sui flussi


del calcio non è specifica.

Un'altra classificazione è stata proposta da Spedding. Questa si


basa sul tropismo rispettivamente miocardico o vascolare degli
inibitori dei canali lenti.

PROPRIETA'
I calcio-antagonisti sono considerati dei vasodilatatori
prevalentemente arteriosi periferici e coronarici. Scarsi effetti si
osservano nei territori venosi di capacitanza. La vasodilatazione
periferica predomina con le Diidropiridine (Nifedipina,
Nicardipina), ma sembra meno spiccata con la Nimodipina.
L'ipotensione arteriosa indotta dalla Nifedipina e Nicardipina
determina un aumento della frequenza cardiaca attraverso il
baroriflesso simpatico b-adrenergico. La Nimodipina è
attualmente il calcio-antagonista meno cardiodepressivo in
commercio, tanto clinicamente che su preparati isolati.
Nifedipina e Nicardipina hanno scarsi effetti sull'attività
spontanea del nodo del seno e sulla conduzione
atrioventricolare. Al contrario, nell'uomo l'attività spontanea del
nodo del seno può essere soppressa dalla somministrazione
endovenosa di Verapamil (calcio antagonista non
diidropiridinico). Tutti i calcio-antagonisti diminuiscono il lavoro
cardiaco ed il consumo di ossigeno miocardico attraverso una
riduzione del postcarico; aumentano il flusso ematico coronarico
e favoriscono la ridistribuzione ematica a favore degli strati
sottoendocardici. Diltiazem e Nicardipina aumentano il flusso
ematico glomerulare nei pazienti nefropatici.

INDICAZIONI TERAPEUTICHE
Tre indicazioni essenziali restano indiscutibili. Altre devono
ancora essere confermate. Alcune saranno probabilmente
abbandonate.

Indicazioni certe
Insufficienza Coronarica
Molti autori hanno proposto l'uso dei calcio antagonisti nel
trattamento dei pazienti coronaropatici. L'angina spontanea e
quella di Prinzmetal sono state le prime indicazioni di questi
farmaci a causa della componente spastica predominante. Essi
si rivelano ugualmente efficaci nell'angina da sforzo dove lo
spasmo coronarico gioca frequentemente un ruolo importante.
In più, il Diltiazem e il Verapamil diminuiscono il consumo di
ossigeno del miocardio, aumentano il flusso sanguigno
coronarico e sono piuttosto bradicardizzanti. La Nifedipina
aumenta pure il flusso coronarico, l'effetto è meno marcato sul
consumo di ossigeno a causa della sua tendenza
tachicardizzante; per tale motivo la molecola trova
un'indicazione di scelta in associazione ai b-bloccanti.

Ipertensione Arteriosa
Oltre al loro effetto diretto sulla vasomotricità arteriosa
diminuendo l'ingresso di calcio nelle fibre muscolari lisce, i
calcio-antagonisti hanno degli altri effetti sulla regolazione della
pressione arteriosa: effetto inotropo negativo (Verapamil),
effetto cronotropo negativo (Diltiazem), effetto adrenolitico
(Verapamil, Diltiazem, Nifedipina). L'azione antiischemica
associata rende questa classe di farmaci particolarmente
interessante in questo tipo di patologia.

Aritmie
Il Verapamil, antiaritmico di classe IV, è molto efficace nelle
tachicardie parossistiche sopraventricolari da rientro. Sui
ventricoli gli effetti antiaritmici sono essenzialmente secondari
all'effetto antiischemico (Bepridil escluso). Le diidropiridine
benché posseggano gli stessi effetti elettrofisiologici del
Verapamil sono prive di azione antiaritmica in vivo.

EFFETTI CARDIOVASCOLARI DEI CALCIO


ANTAGONISTI

Indicazioni non confermate


Spasmo Arterioso Cerebrale
I calcio-antagonisti inibiscono l'ingresso di calcio sia nelle fibre
muscolari lisce della parete vascolare cerebrale, opponendosi
quindi alla vasocostrizione, ma anche nei neuroni durante
un'ischemia. La fisiopatologia dello spasmo vascolare
secondario ad emorragia subaracnoidea per rottura di
un'aneurisma resta complessa e diversi meccanismi sembrano
implicati. Uno degli aspetti attuali della prevenzione o del
trattamento del vasospasmo arterioso riguarda i
calcio-antagonisti della classe delle diidropiridine. Queste
molecole avrebbero un tropismo arterioso cerebrale particolare.
Tra esse, la Nicardipina IV aumenta il flusso ematico cerebrale
delle zone ipoperfuse. Tuttavia quest'effetto non è
accompagnato da un miglioramento dello stato neurologico dei
pazienti con edema cerebrale. La Nimodipina sembrerebbe più
adatta per via di una minore azione ipotensiva periferica.
Tuttavia, la sua azione preventiva sul vasospasmo cerebrale
non è stata confrontata nè con gli effetti del riempimento
vascolare associato o meno all'aumento, a scopi terapeutici,
della gittata cardiaca.

Effetto protettore cerebrale


Il flusso intracellulare è caratteristico dell'ischemia tissutale.
L'eccesso di calcio inibisce la fosforilazione ossidativa
mitocondriale. Il calcio stimola le fosfolipasi di membrana e
conduce alla produzione di acidi grassi e poi radicali liberi tossici
per le membrane. Nel gatto, nel cane e nel ratto, la Nimodipina
diminuirebbe le lesioni ischemiche cerebrali secondarie a un
interruzione transitoria del flusso sanguigno. Sfortunatamente,
lo studio di Forsman e coll. non ha confermato questi primi studi
sperimentali.

Infarto acuto del miocardio


In assenza di riperfusione precoce, ogni tessuto severamente
ischemizzato è destinato a necrotizzarsi e non v'è farmaco in
grado di opporsi a questa ineluttabile evoluzione. Esiste un
livello critico di perfusione al disotto del quale, in assenza di
riperfusione, la morte cellulare diviene inevitabile. I
calcio-antagonisti possono migliorare lo stato dei tessuti nei
quali la perfusione residua è al di sopra dei livelli critici. Essi
possono pure rallentare il processo di necrosi nei tessuti la cui
perfusione è al di sotto del livello soglia. In pratica i dati
disponibili derivanti da diversi studi non permettono di
considerare i calcio-antagonisti come sostanze efficaci nel
miglioramento della sopravvivenza allorché sono utilizzati nella
fase precoce dell'infarto del miocardio.

Insufficienza cardiaca
Il ruolo di questi farmaci resta da definire. La Nifedipina riduce il
postcarico nei pazienti portatori di insufficienza ventricolare
sinistra, tale effetto sembra dissolversi a lungo termine e gli
effetti inotropi negativi possono manifestarsi secondariamente,
aggravando ulteriormente la prognosi.

Cardiomiopatia ostruttiva
Il Verapamil migliora la funzione diastolica ventricolare sinistra
nel 50% dei pazienti portatori di questa patologia. In ogni caso
trova indicazione se il beta- bloccante è controindicato e se la
terapia con beta-bloccante non ha avuto successo.

Cardioplegia
I calcio-antagonisti sono stati aggiunti alle soluzioni
cardioplegiche. La Nifedipina previene una contrattura
ischemica del miocardio nei cani in circolazione extracorporea.
L'utilizzazione del Verapamil o del Diltiazem aumenta la
depressione miocardica postoperatoria.

Altre indicazioni
Le diidropiridine possono migliorare una sindrome di Raynaud.
La Nifedipina e il Verapamil saranno efficaci sugli spasmi
dell'esofago inferiore.