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FARMACOLOGIA CLINICA CARDIOVASCOLARE

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Scompenso ventricolare sistolico: cardiomiopatia
(dilatativa, ischemica)
Disfunzione diastolica: ipertensione, stenosi valvolare,
Cardiomopatia ipertrofica primaria

Cause di scompenso cardiaco

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
Riduzione del sodio nella dieta
Diuretici dellansa: inibiscono il simporto Na-K-Cl
Henle ascendente
Tiazidici: cotrasportatore Na-Cl convoluto distale
Risparmiatori di K:
inibiscono conduttanza Na dotto
collettore
Antagonisti dellaldosterone
RESISTENZA AI DIURETICI

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
ACE INIBITORI, IDRALAZINA-ISOSORBIDE DINITRATO,
-BLOCCANTI; Ca-ANTAGONISTI

La terapia con vasodilatatori funzionale alla riduzione


di pre-e post-carico

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
ATC code: C01AA

Anello lattonico + nucleo


steroideo (aglicone) +
zuccheri

Formule di struttura dei principali glicosidi digitalici

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI M.dA.
Inibizione del trasporto Na K attraverso le citomembrane
1.legame a subunit (dopo fosforilazione di un -ASP)
dellATPasi Na-K dipendente
2.inibizione reversibile della pompa del Na
3.stabilizzazione della conformazione (E2P)
4.K defosforila lenzima, rendendolo meno affine
al glucoside (effetto detossificante del K)

Na+-K+ ATPasi e sito molecolare di legame dei glicosidi digitatici

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Effetto inotropo positivo
1.Ca++ influx
rilascio di Ca++ da RS
2.Ripolarizzazione: Ca++ ripompato in RS (ATPasi)
e rimosso dalla cellula via scambiatore Na-Ca
Sarcolemmico (attivit proporz al Na intracell)
3.riduzione del gradiente Na (causato dallinibiz
Na-K ATPasi da glucosidi), estrusione di Ca e
Ca disponibile nel RS per successiva contrazione

Modificazioni elettrocardiografiche (in basso) e del potenziale dazione (in alto) determinate dai glicosidi digitalici

Digitossina: assorbimento intestinale 90-100%; alto legame con


proteine plasmatiche; metabolismo prevalentemente epatico;
eliminazione per via biliare; lunga emivita (circa 7 gg).
Digossina: assorbimento intestinale 80%; legame proteine
plasmatiche 25-30%; scarso metabolismo epatico; eliminazione
renale; media emivita (1,5 gg)

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO
GLUCOSIDI CARDIOATTIVI
Effetti tossici (intossicazione digitalica)
Xantopsia, nausea e vomito tardivi, aritmie
atrioventricolari, bradicardia, allucinazioni
Trattamento: K, glucosio ed insulina; Ca antagonisti

FARMACOLOGIA CLINICA
DELLO SCOMPENSO CARDIACO

Inotropi positivi
DA mimetici: ibopamina;
Inib fosfodiesterasi cAMP: milrinone, amrinone, vesnarinone
Anticoagulanti, antiaggreganti: warfarin, aspirina, ticlodipina
Antiaritmici: solo amiodarone (altri proaritmici e inotropi negativi)

FARMACI ANTIANGINOSI
Langina pectoris caratterizzata da dolore toracico irradiato
dovuto alla discrepanza tra richiesta ed apporto di ossigeno
al miocardio causata da restringimento coronarico.
Lesito lischemia miocardica.
Angina stabile: riduzione aterosclerotica del calibro
Angina instabile: rottura seriata
di caspule aterosclerotiche
Angina variante: riduzione vasospastica del calibro
Angina mista

FARMACI ANTIANGINOSI
Esercitano il loro effetto:
1. Dilatando i vasi coronarici
ed aumentando lapporto di ossigeno;
2. Diminuendo il lavoro cardiaco e quindi il fabbisogno
di ossigeno.
Nitrovasodilatatori
-bloccanti
Calcio antagonisti
Antiaggreganti piastrinici
Inibitori della 3-OH-3-metilglutaril CoA

FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
ATC code: C01DA VASODILATATORI ANTIANGINOSI

Nitroglicerina sublinguale, picco 4 min


Isosorbide dinitrato, t/2 45 min, metaboliti 4-5 h
Isosorbide 5-mononitrato, lunga emivita, copertura

FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI

Denitrazione endogena con rilascio di monossido di azoto (NO)


a partire da L-arginina in citrullina
NO attiva la guanilato ciclasi
Aumenta cos il 3-5GMP intracellulare
Effetto finale: vasodilatazione
Enzimi chiave sono le NO-sintasi
(costitutiva, inducibile, endoteliale, etc.)

FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Meccanismo dazione
Denitrazione

Formazione di NO
Vasodilatazione

Protein kinasi cGMP-dipendente

Defosforilazione catena leggera miosina

Rilassamento fibrocellula liscia

La nitroglicerina sublinguale uno dei farmaci pi efficaci


nellalleviare i sintomi dellangina, ma il suo effetto dura
solo 20-30 minuti; la compressa da 300 g spesso
indicata quando la nitroglicerina somministrata per la
prima volta. Laerosol spray costituisce un metodo
alternativo per alleviare rapidamente i sintomi nei pazienti
che hanno difficolt ad assumere la preparazione
sublinguale. La durata dazione pu essere prolungata con
preparazioni a rilascio controllato e transdermico.

Lisosorbide dinitrato attiva nella forma sublinguale ed


una preparazione pi stabile per chi ha necessit di
assumere nitrati solo saltuariamente. E anche efficace per
bocca come profilassi; sebbene il suo effetto si manifesti
pi lentamente, pu persistere per alcune ore. Le
preparazioni a rilascio controllato hanno una durata
dazione fino a 12 ore. Lattivit dellisosorbide dinitrato pu
dipendere dalla produzione di metaboliti attivi, il pi
importante dei quali lisosorbide mononitrato. Anche
lisosorbide mononitrato autorizzata per la profilassi
dellangina; sono disponibili preparazioni a rilascio
controllato (per una sola somministrazione al giorno).
La nitroglicerina o lisosorbide dinitrato possono essere
provate anche per iniezione endovenosa, quando la forma
sublinguale inefficace, nei pazienti in cui il dolore toracico
dovuto a infarto miocardico o a ischemia grave. Le
iniezioni endovenose sono utili anche nel trattamento
dellinsufficienza ventricolare sinistra acuta.

FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Farmacodinamica
Vasodilatazione venosa ed arteriosa
Enzimi di conversione pi attivi nelle vene
Diminuiscono il carico volemico
Promuovono la coronarodilatazione
Riducono pre- e post-carico
Riducono il consumo di ossigeno
Diminuiscono il cGMP piastrinico

FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Tolleranza
Incapacit della muscolatura vasale di formare NO
Aumento volemia
Aumento livelli di catecolamine
Riduzione dei gruppi sulfidrilici
Formazione di superossidi endoteliali

FARMACI ANTIANGINOSI
NITRATI e NITRITI ORGANICI
Effetti collaterali
Cefalea, ipotensione posturale, tachicardia riflessa, vertigini,
sincope, rash cutaneo,
Usi terapeutici
Angina, Angina instabile, di Prinzmetal, insufficienza congestizia,
infarto del miocardio

FARMACI ANTIANGINOSI
Calcio-antagonisti
ATC code: C08
C08C CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO VASCOLARE
C08D CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO CARDIACO

Amlodipina
Bepridil
Diltiazem
Felodipina
Isradipina
Nicardipina
Nifedipina
Nimodipina
Nisoldipina
Verapamil

I bloccanti del canale del calcio o calcioantagonisti


hanno come bersaglio il canale del calcio tipo L
(voltaggio-dipendente) e precisamente la subunit a-1c,
che rappresenta la porzione che forma il poro attraverso
cui gli ioni Ca++ entrano dallesterno allinterno della
cellula durante il potenziale dazione.
I canali del calcio tipo L sono funzionalmente espressi in
molti tessuti e tipi cellulari, in particolare nelle cellule
muscolari cardiache e tipi cellulari.
Il blocco del canale ha come conseguenza un ridotto
ingresso di calcio nella cellula e quindi minor rilascio di
calcio dal reticolo scarcoplasmico e ridotta attivazione
del complesso acto-miosinico, quindi si hanno
rilasciamento della muscolatura liscia vasale ed effetto
inotropo negativo a livello cardiaco.

Classificazione:
Diidropiridine (nifedipina, amlodipina, felodipina):
sono pi attive a livello della muscolatura liscia
vascolare
Sostanze cationico-amfifiliche:
Benzotiazepine (diltiazem): hanno selettivit
intermedia, cardiaca e vascolare
Fenilalchilamine (verapamil, gallopamil): sono pi
attive a livello cardiaco

Classification scheme of voltagevoltage-activated Calcium channels


a1 Subunit

1A
1B
1E

P/Q
N
R

Neurons

-Agatoxin IVA
-Conotoxin GVIA
SNX 4182

1G
1H
1I

Skeletal muscle,
muscle, cardiac muscle,
muscle, neurons

Kurtoxin

DHPs,
DHPs, PAAs,
PAAs, BZPs

Specific Blocker

Skeletal muscle
Cardiac muscle,
muscle, endocrine cells,
cells, neurons
Endocrine cells,
cells, neurons
Retina

Cav3.1
Cav3.2
Cav3.3

Localization

Cav2.1
Cav2.2
Cav2.3

Type

1S
1C
1D
1F

Cav1.1
Cav1.2
Cav1.3
Cav1.4

Calcium Channel

DHPs = Dihydropyridines,
Dihydropyridines, PAAs = phenylalkylamines,
phenylalkylamines, BZTs = Benzothiazepines

FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO-ANTAGONISTI
Ca2+

Contrazione miociti cardiaci e vasali

Legame alla subunit


subunit 1 (poro), canale L

Canale del Calcio di tipo L e siti di legame per i calcio-anatgonisti

DHP: sito di legame delle diidropiridine


BTZ: sito di legame delle benzotiazepine (diltiazem)
PAA: sito di legame delle fenilalchilamine (verapamil)

FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO-ANTAGONISTI
Farmacodinamica
Depolarizzazione muscolatura liscia:
1.apertura dei canali CaCa-dipendenti ed influsso di Ca;
Ca;
2.idrolisi di IP3, liberazione di Ca intracellulare,
intracellulare, influsso di Ca;
Ca;
3.Canali al Ca recettore dipendenti.

Attivit cellule miocardiche:


1.Depolarizzazione CaCa-dipendente del nodo SA ed AV (effetto sulla velocit
velocit di conduzione)
2.Ca
2.Ca si lega a troponina,
troponina, rimuovendo il blocco contrattile;
3.interazione actinaactina-miosina (inotropismo positivo)

Emodinamica:
1.riducono la resistenza ed aumentano il flusso coronarico;
coronarico;
2. Diminuzione gittata cardiaca;
3. Aumento distensione diastolica ventricolare, dim. postcarico;
postcarico;

FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO ANTAGONISTI
Tossicit ed EC

Vasodilatazione: cefalea, vertigini, ipotensione, vampate, nausea, parestesia.


Stipsi, tosse, dispnea, edema periferico, crampi, tachicardia, torsade (tachicardia
ventricolare polimorfa), granulocitopenia

FARMACI ANTIANGINOSI
CALCIO ANTAGONISTI
Usi terapeutici
Angina da sforzo, Angina instabile, di Prinzmetal,
insufficienza congestizia, infarto del miocardio, ipertensione,
aritmie, tocolisi

FARMACI ANTIANGINOSI
-BLOCCANTI
Angina da sforzo, infarto miocardico

FARMACI ANTIARITMICI
depolarizzazione e ripolarizzazione sono la risultante
dellattivit equilibrata dei canali ionici
ischemia acuta e cronica, infarto del miocardio, simpaticomimetici
alterano tale attivit
A tale alterazione segue una turba della conduzione
e del ritmo cardiaco

FARMACI ANTIARITMICI

FARMACI ANTIARITMICI
IONI
Cellula a riposo: canali Na+ chiusi, K+ aperti (inward rectifier)
Depolarizzazione: 1. canali Na+ aperti (non riaprono se non
vanno a riposo); . K+ transient outward aperti; Ca++ aperti;
3. K+ delayed rectifier aperti.
Contrazione: aumento del Ca++ intracellulare; scambio
Na+-Ca++

Potenziale dAzione
Riposo: -60 -95 mV
Pompa Na-K ATPasi dipendente: 3Na est. vs 2 K in

Depolarizzazione al potenziale soglia: -40 -60


mV
Depolarizzazione rapida (fase 0): +10-20 mV
Apertura canali del Na (miocardio atriale e ventric.)
Apertura canali Ca (nodo SA ed AV)

Ripolarizzazione rapida (fase 1): 0 mV


Parziale inattivazione canali del Na / apertura canali K

Plateau (fase 2): 0 mV


Apertura canali del Ca / Contrazione cellulare

Ripolarizzazione (fase 3): -60 -95 mV


Inattivazione corrente in di ioni positivi
Apertura canali del K

Potenziale dAzione
+25

-100

Na+out/

K+in

Na+ in

Ca++ in

K+ out

Na+out/ K+in

FARMACI ANTIARITMICI
propagazione dellimpulso
nodo del seno
sistole atriale (onda P)
nodo AV (Ca++-dipendente, rallentamento)
sistole ventricolare (complesso QRS)
ripolarizzazione (onda T)
Refrattariet

Schema di un circuito di rientro

FARMACI ANTIARITMICI
Aritmie
Alterazione dellinizio e/o propagazione di impulsi
Es.: mancanza di un impulso o rallentamento eccessivo: blocco
tachiaritmie: accelerazioni pacemakers; depolarizzazioni
spontanee; eccitazione del rimanenente miocardio
Depolarizzazione anormale con soglia sufficiente a
generare potenziali secondari (postdepolarizzazioni
ritardate o precoci, dopo ripolarizzazione nellischemia,
da sovraccarico di Ca++; eccessivo prolungamento del
potenziale dazione (es.: aritmie da antiaritmici, da deplezione di K)

FARMACI ANTIARITMICI
aritmie comuni
bradicardia sinusale, extrasistolia, blocco AV, tachicardia
sinusale, flutter atriale, fibrillazione atriale, tachicardia
multifocale atriale, tachicardia ventricolare polimorfa
(torsade), tachicardia atriale con blocco AV, fibrillazione
ventricolare

FARMACI ANTIARITMICI
Meccanismi di azione
soppressione della causa dellaritmia; alterazione del rientro;
rallentamento dellautomatismo: (pot diastol max adenosina, Ach-,
slope fase 4 -bloccanti-, potenz soglia blocco canali Na-Ca-,
durata potenz azione blocco canali K-);
i bloccanti dei canali si legano a siti simil-recettoriali proteici dei
canali per modificarne la funzione; laccesso ai siti bersaglio
avviene o per via idrofilica (pori) o per via lipofilica (sandwich)
laffinit di legame varia in rapporto allo stato funzionale
es. maggior affinit per canali al Na aperti
blocco dovuto a legame allinterno del poro o ad un sito ad esso
distante; blocco di apertura e di inattivazione; frequenza-dipend

FARMACI ANTIARITMICI
Classificazione
bloccanti canali al Na++ (lidocaina, chinidina, propafenone, etc);
bloccanti canali al K+ (dofetilide, ibutilide);
prolunganti lintervallo QT;
bloccanti canali al Ca++ (nifedipina, verapamil, diltiazem, etc);
-bloccanti (propranololo, sotalolo, etc)

Classificazione dei Farmaci


Antiaritmici
Classe I: Bloccanti canale del Na (ATC code: C01B)
Classe IA: (C01BA ANTIARITMICI, CLASSE IA)
Riduzione Vmax ed aumento durata PdA
(chinidina, procainamide, disopiramide)

Classe IB: (C01BB ANTIARITMICI, CLASSE IB)


Vmax invariata e riduzione durata PdA
(lidocaina, mexiletina, tocainide, moricizina)

Classe IC: (C01BC ANTIARITMICI, CLASSE IC)


Moderata riduzione Vmax, marcato rallentamento
velocit di conduzione, allungamento del periodo
refrattario
(flecainide, propafenone)

Classe II: Beta Bloccanti


(C07A BETABLOCCANTI, NON ASSOCIATI)

(propranololo, metoprololo, atenololo...)


Classe III: Bloccanti del canale del K con
rallentamento della ripolarizzazione
(C01BD ANTIARITMICI, CLASSE III)

(sotalolo, amiodarone, bretilio)


Classe IV: Calcioantagonisti
(C08D CALCIO ANTAGONISTI CON EFFETTO CARDIACO)

(verapamil, diltiazem)

FARMACI ANTIARITMICI
Adenosina
Recettori accoppiati a G proteins, attiva correnti del K in atri,
SA e AV, riduce la durata del PdA, iperpolarizza e rallenta
lautomatismo.
Riduce inoltre le correnti del calcio

refrattariet AV

Asistolie transitorie (5 sec); bolo rapido; antagonista caffeina o


teofillina
Tachicardia ventr DAD; ipotensione controllata coronarografia

FARMACI ANTIARITMICI
Amiodarone
Analogo strutturale tiroxine; tach ventr.; fibrillazione resistente.
Blocca i canali al: Na inattivi; Ca++ ; K+ (3 componenti);
adrenolitico.
velocit conduz; accoppiam, cellula-cellula;

PR, QRS e QT.

Ipotensione, nausea, fibrosi polmonare, danno corneale, ipo- ed


ipertiroidismo, neuropatia, fotosensibilit, torsade (raram)

FARMACI ANTIARITMICI
Bretilio tosilato
AntiNE liberatore; prolunga il PdA cardiaco nelle Purkinje
non ischemiche, omogenizza il tempo di depolarizzazione e
sopprime un rientro. Probabile blocco canali K.
Ipertensione transitoria ed aritmie; ipotensione; torsade (raram)

FARMACI ANTIARITMICI
Chinidina
mantenimento ritmo sinusale in pz con flutter o fibrillazione atriale.
Blocca Na e, in modo concentrazione dipendente, K,
nonch Ca (L).Quindi la soglia di eccitabilit ed il t di refrattariet
e
lautomatismo. Provoca inoltre blocco a-adrenergico e
inibizione vagale (ipotensione + tachicardia).
diarrea (40%); torsade (da deplez K) anche a [] subterapeutiche.
Inibisce la CYP2D6 (codeina, propafenone); clearance digitalici
per inibiz glicoproteina P.

FARMACI ANTIARITMICI
Disopiramide

racemo, simile a chinidina, ma EC diversi. Inoltre nella


prevenzione recidive tachicardie e fibrillazioni ventricolari
Blocca i canali al sodio; effetti anticolinergici.
glaucoma, stipsi, secchezza fauci, ritenzione urinaria;
insufficienza cardiaca e torsade (deprime la contrattilit)

FARMACI ANTIARITMICI
Dofetilide
bloccante IKr puro; mantiene ritmo sinusale in pz con fibrillazione
atriale
Torsade, allungamento QT

FARMACI ANTIARITMICI
Fenitoina
blocca i canali Na inattivi; soppressione aritmie da digitale
primo passaggio epatico saturabile
atassia, nistagmo, confusione mentale, iperplasia gengivale;
rash, aplasia, ipotensione, fibrillazione. Farmaco induttore
(estrogeni, vit D, chinidina, etc.)

FARMACI ANTIARITMICI
Flecainide
Nelle aritmie sopraventricolari; Blocca Na e K delayed; Ca;
PdA cellule Purkinje; cellule ventricolari.
Effetto dose-indipendente
Visione sfocata, ins cardiaca, aritmie.

FARMACI ANTIARITMICI
Glucosidi digitalici
Effetto inotropo positivo
1.Ca++ influx
rilascio di Ca++ da RS
2.Ripolarizzazione: Ca++ ripompato in RS (ATPasi)
e rimosso dalla cellula via scambiatore Na-Ca
Sarcolemmico (attivit proporz al Na intracell)
3.riduzione del gradiente Na (causato dallinibiz
Na-K ATPasi da glucosidi), estrusione di Ca e
Ca disponibile nel RS per successiva contrazione

FARMACI ANTIARITMICI
Ibutilide
bloccante IKr e stimolante inward Na, per la
cardioconversione atriale. Torsade!
Lidocaina
Terapia aritmie postinfartuali, ma blocco ed insufficienza;
blocca Na aperti e chiusi; anche inward rectifier;
automaticit.
Nistagmo, tremori, convulsioni, disartria, alt coscienza

FARMACI ANTIARITMICI
Magnesio
prevenzione torsade (1-2 g iv); correnti inward Ca??
Mexiletina e tocainamide
analoghi lidocaina (=MdA); tocainide: aplasia midollare fatale
e fibrosi polmonare
Moricizina
analogo fenotiazinico per il trattamento cronico delle aritmie
ventricolari

FARMACI ANTIARITMICI
Procainamide
analogo della procaina, nella t. di aritmie sopraventricolari
e ventricolari;blocca i canali attivi al Na e loutward al K.
lautomaticit e la conduzione e il periodo refrattario
Ipotensione e rallentamento conduzione, nausea, torsade (alte
dosi); aplasia midollare, lupus con rash ed artralgie, pericardite,
nefrite

FARMACI ANTIARITMICI
Propafenone
bloccante canali al sodio; aritmie sopraventricolari;
bradicardia, epato- e nefrotossicit
Sotalolo
-antagonista non selettivo; inibisce i canali inward rectifier
del K; causa EAD; torsade; blocco -adrenergico.

Schema delle funzioni piastriniche

ANTIAGGREGANTI
Prevenzione e trattamento delle malattie cardiovascolari
occlusive e disturbi tromboembolici arteriosi
Mantenimento di impianti vascolari e dispositivi vascolari
Prevenzione eventi cerebrovascolari,
Prevenzione secondaria dello stroke

Meccanismo dazione dei composti tienopiridinici

Struttura dei composti tienopiridinici

ANTAGONISTI PURINERGICI TIENOPIRIDINICI


TICLOPIDINA
LADP interagisce con il recettore P2Y sulle piastrine e induce
aggregazione piastrinica.
La ticlopidina blocca il recettore P2Y e quindi inibisce
laggregazione indotta da ADP.
E probabilmente un profarmaco che viene convertito nel fegato nel
metabolita attivo. E rapidamente assorbito per via orale (250-500
mg/die, in 2 somministrazioni) e ha elevata biodisponibilit.
Leffetto massimale compare in 8-11 gg.

CLOPIDOGREL
E un analogo della ticlopidina con minor incidenza di effetti
collaterali come trombocitopenia e leucopenia.
E un profarmaco somministrato alla dose di 75 mg/die.
Poich questi farmaci hanno un meccanismo dazione diverso
da quello dellaspirina, lassociazione di questi farmaci pu
generare effetti additivi o sinergici.

Porpora trombotica trombocitopenica, anemia aplastica,


emorragie

Il Clopidogrel era stato presentato come un


superamento della Ticlopidina, soprattutto sotto
l'aspetto della sicurezza e della tollerabilit.

Porpora trombotica trombocitopenica, anemia


aplastica, emorragie

INIBITORI DELLA CICLOOSSIGENASI (COX)


ASPIRINA
Inibizione della sintesi di eicosanoidi (Trombossano A2):
acetilazione irreversibile di una serina (Ser 530) in prossimit
del sito catalitico posto allinterno del canale idrofobico che
porta al nucleo della COX-1.
Inibizione del fattore trascrizionale NF-kB.

Ruolo e residui chiave della attivit catalitica delle cicloossigenasicicloossigenasi-1 (COX(COX-1)

Effetti cardiovascolari dei FANS e dei coxib

Le nitroaspirine

Combinano leffetto di inibizione della COX-1 alla liberazione di


monossido dazoto (NO).
Inibiscono sia ladesione che lattivazione piastrinica indotta da
trombina. Laumento di cGMP indotto da NO interfersice
negativamente con laggregazione piastrinica.
Si pensa che NO, unitamente ad alcune prostaglandine, giochi un
ruolo importante nel mantenere lintegrit della mucosa gastrica. Il
rilascio di NO a livello gastrico pertanto controbilancia gli effetti
negativi dellaspirina, dovuti allinibizione della sintesi di
prostaglandine citoprotettive.

Antagonisti GP IIb/IIIa
Indicazioni: PTCA;Sindrome coronarica acuta; IMA
GP IIb/IIIa: sito di legame per il fibrinogeno e vWF
affinit durante la fase di attivazione piastrinica
Antagonisti competitivi (peptidi, peptidomimetici):
agenti che mimano le sequenze arginina-glicina-aspartato
(RGD) del fibrinogeno.
Antagonisti non-competitivi (anticorpi monoclonali):
Abciximab
Tirofiban
Eptifibatide

Emorragia, trombocitopenia

ANTAGONISTI DELLA GLICOPROTEINA GpIIb/IIIa

Abciximab
E un anticorpo diretto contro il recettore per il fibrinogeno
GpIIb/IIIA.
Somministrato in congiunzione allangioplastica nella terapia
delle trombosi coronariche e si dimostrato efficace nel
prevenire linfarto del miocardio se somministrato insieme
allaspirina e alleparina. Leffetto permane per 10-24 ore
dopo la sospensione dellinfusione (endovenosa lenta 12 ore).

Eptifibatide e Tirofiban
Vengono somministrati per via endovenosa in bolo seguito
da infusione lenta per 72 ore.
Utilizzati nellangina instabile e durante gli interventi di
angioplastica per ridurre linsorgenza di infarto del
miocardio.
Effetti collaterali: emorragie, trombocitopenia

In alcune condizioni gli anti IIb/IIIa possono presentare un


potenziale rischio trombotico, legato alla capacit di ridurre il
rilascio della proteina CD40L piastrinica, caratterizzata da
attivit protrombotica, proinfiammatoria e proaterogena.
Il ligando CD40 (CD40L) e il suo recettore CD40 vengono
espressi nelle lesioni aterosclerotiche umane e nelle cellule
associate all'ateroma, incluse le cellule endoteliali, le cellule
della muscolatura liscia, i fagociti mononucleati e le piastrine.

Qualora la dose di anti IIb/IIIa sia sufficiente ad occupare


almeno l80% dei recettori, la liberazione di CD40L inibita. Se
il numero di recettori occupati invece inferiore all80%, per
effetto paradosso, si pu avere un aumentato rischio di trombosi
per aumento dei livelli plasmatici di CD40L. E pertanto
fondamentale per questi farmaci un dosaggio appropriato
unitamente a un corretto monitoraggio dello stesso.

Occupazione recettoriale ed effetti degli anti IIb/


IIb/IIIa
Fonte:Rossi-Cuomo FARMACOLOGIA, Minerva

Il sistema della coagulazione

EPARINE AD ALTO PESO


MOLECOLARE
(>5000 Dalton)
LAT III una proteasi serinica, sintetizzata dal fegato,
che inattiva la trombina e i fattori Xa, Ixa, Xia, XIIa,
callicreina e VIIa della coagulazione.
Linterazione con leparina induce una modificazione di
conformazione dellAT III, che accelera la sua azione
inibitrice sulla trombina, sul fattore IXa e sul fattore Xa.
Nel caso della trombina, lazione delleparina consiste nel
fornire sia alla trombina che allAT III un substrato dove
enzima ed antienzima si legano per formare un
complesso terniario. Una volta che la trombina si legata
allAT III, leparina si distacca dal complesso rendendosi
disponibile per unaltra molecola di AT III.

EPARINE A BASSO PESO


MOLECOLARE
(3000-4000 Dalton)
Molecole di eparina con meno di 18 unit
monosaccaridiche non sono in grado di catalizzare
linibizione della trombina da parte dellAT III, mentre
possono catalizzare quella del fattore Xa, inducendo un
cambio conformazionale dellAT III che ne accelera la
funzione.
Sono indicate nella profilassi del tromboembolismo
venoso e nel trattamento della trombosi venosa profonda
con il vantaggio, rispetto alleparina convenzionale, di non
aumentare nei pazienti chirurgici i rischi di
sanguinamento.

Meccanismo dazione delleparina convenzionale e delle eparine a basso peso molecolare

Eparansolfato
Glicosamminoglicano, contenente meno gruppi solfato e
pi acido ialuronico e N-acetilglucosamina rispetto
alleparina. Interagisce con lAT III attivandola, anche se in
maniera meno efficace delleparina
Dermatansolfato
Polimero ripetitivo di ac. L-iduronico e di N-acetil-Dgalattosamina. Aumenta ladesione del cofattore II
delleparina, determinando un minor rischio di
sanguinamento rispetto alleparina.
Irudina
Presente nella saliva delle sanguisughe, inibitore selettivo
della trombina, impedisce il suo legame al fibrinogeno e ai
fattori V, VIII, XIII.

ANTICOAGULANTI ORALI
(indiretti)
Interferiscono con la produzione epatica dei
fattori della coagulazione vitamina Kdipendenti. Impediscono la reazione di carbossilazione dei residui glutammici dei
fattori II, VII, IX, X e delle proteine C e S,
inibitrici della coagulazione.
La reazione di -carbossilazione permette il
legame con il Ca++ e quindi lattivazione dei
suddetti fattori della coagulazione.

Meccanismo dazione del warfarin

epossido reduttasi

(epossido)

Il sistema fibrinolitico

Antifibrinolitici
Inibitori del plasminogeno
Acido -aminocaproico
Acido tranexamico
Inibitori di serin-proteasi (plasmina)
Aprotinina