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MALATTIE DEL FEGATO

VALUTAZIONE DEL PAZIENTE CON


MALATTIA EPATICA
ANAMNESI
Nelle epatopatie possono manifestarsi vari sintomi che tuttavia sono poco specifici per i disturbi del fegato:

Sintomi aspecifici comuni comprendono l'affaticamento, l'inappetenza, la nausea e occasionalmente il vomito,


particolarmente nelle epatopatie pi gravi.
Ci possono essere feci grasse (steatorrea) e non formate quando la colestasi impedisce a un quantitativo
sufficiente di bile di raggiungere l'intestino. I pazienti con steatorrea sono a rischio di carenze di vitamine
liposolubili (A, D, E, K). Frequenti situazioni cliniche possono comprendere l'osteoporosi e il sanguinamento.
La febbre si pu manifestare nell'epatite virale o alcolica.
L'ittero ( Ittero), che si verifica sia nei disturbi epatocellulari che nella malattia colestatica, il sintomo pi
specifico. Spesso associato a urine scure e feci chiare.
In corso di epatopatie l'insorgenza di dolore localizzato al quadrante superiore destro generalmente
determinato dalla distensione (p.es., per fegato da stasi o tumore) o dall'infiammazione della capsula del fegato.
Si sviluppano disfunzione erettile e femminilizzazione; comunque, questi sintomi possono riflettere gli effetti
dell'alcol pi che delle malattie epatiche.

FATTORI DI RISCHIO PER MALATTIE DEL FEGATO

Categoria Fattori di Rischio


Acquisiti Uso di alcol

Le trasfusioni di sangue (in particolare prima del 1992)*

I piercing sul corpo*

I farmaci (con o senza prescrizione medica) e l'uso di prodotti a base di erbe

L'esposizione ad altre sostanze tossiche per il fegato

I contatti con pazienti affetti da epatiti*

La puntura con aghi da siringa*

L'uso di sostanze stupefacenti per via parenterale*

L'ingestione di molluschi*

I tatuaggi*
Familiare L'anamnesi familiare di malattie come cirrosi biliare primitiva, l'emocromatosi, la
malattia di Wilson, e il deficit di 1-antitripsina
*Questi fattori aumentano il rischio di epatite oltre al rischio di malattie epatiche in generale.
L'anamnesi familiare, quella sociale, l'uso di farmaci e sostanze, potrebbero rappresentare fattori di rischio per i disturbi del
fegato ( Fattori di rischio per malattie del fegato).

ESAME OBIETTIVO
Le alterazioni rilevabili durante l'esame obiettivo di solito non si manifestano fino a una fase tardiva della malattia. Alcuni
sintomi suggeriscono una causa comune ( Interpretazione di alcuni segni fisici).

INTERPRETAZIONE DI ALCUNI SEGNI FISICI

Reperto Possibili cause Commenti


Alterazioni epatiche
Epatomegalia Epatite acuta

Steatosi epatica

Epatopatia alcolica

Congestione venosa passiva

Emorragia del fegato


(parenchimale o per cisti)

Tumori metastatici

Ostruzione biliare
Massa palpabile Carcinoma
Fegato di consistenza Cirrosi
aumentata, forma irregolare,
bordi smussati e pochi noduli
singoli, se presenti
Dolorabilit Epatite acuta A causa dell'ansia del paziente
spesso sovrastimata
Stasi
La vera dolorabilit epatica (un
Emorragia epatica dolore riferito in profondit) pi
facilmente evocata dalla
Carcinoma compressione o percussione
della gabbia toracica

Occasionalmente, se grave,
simula una peritonite
Sfregamenti o soffi (rari) Tumore
Anomalie extraepatiche
Ascite Ipertensione portale In genere distensione
addominale, ottusit, ascite
Epatite alcolica se cronica o
grave Non pu essere rilevabile se il
volume < 1500 mL
Ostruzione della vena epatica

Malattie del peritoneo

Ritenzione idrica
generalizzata (p.es.,
scompenso cardiaco,
sindrome nefrosica,
ipoalbuminemia)
Reperto Possibili cause Commenti
Vene addominali visibilmente Ipertensione portale
dilatate (caput medusae)
Ostruzione della vena cava
inferiore
Splenomegalia Ipertensione portale

Cirrosi non alcolica

Malattie della milza


Asterixis Encefalopatia porto-sistemica Tremori bilaterali a scosse
ritmiche delle mani con dorso
Uremia estroflesso e braccia in avanti

Insufficienza cardiaca grave


Alito epatico Encefalopatia o derivazione Odore dolce e pungente
porto-sistemici
Sonnolenza e confusione Encefalopatia porto-sistemica Non specifici

Farmaci

Malattie del sistema nervoso


o sistemiche
Atrofia degli arti associato ad Cirrosi se avanzata
addome prominente con ascite
(aspetto cirrotico) Tumori con metastasi
peritoneali se avanzati
Ipogonadismo maschile Cirrosi alcolica Atrofia testicolare, disfunzione
erettile, infertilit, e perdita di
Emocromatosi libido

Farmaci

Malattia ipofisarie, genetiche,


sistemiche, ed endocrine
Negli uomini, ginecomastia, Cirrosi Ginecomastia da differenziare
perdita di peli ascellari o del dalla pseudoginecomastia negli
torace, aspetto femminile dei Abuso di alcol, se cronico uomini in sovrappeso
peli pubici ( Ginecomastia)
Farmaci

Malattie endocrine

Nefropatia cronica
Ginecomastia associata ad Cirrosi
atrofia testicolare
Abuso di alcol, se cronico

Uso di steroidi anabolizzanti

Disturbi ipofisari o endocrini


Reperto Possibili cause Commenti
Angiomi stellati Cirrosi Dopo la compressione, il flusso
di sangue diretto
Femminilizzazione (negli perifericamente (al di fuori della
uomini) lesione)

Gravidanza Possibile aumentato di rischio di


cirrosi grave, di emorragia da
Iponutrizione se grave varici e di angiomi

Abuso di alcol, se cronico Pu verificarsi come una


(possibilmente) variante normale
(generalmente < 3)
Eritema palmare Cirrosi Spesso pi evidente sui muscoli
della massa carnosa della palma
Femminilizzazione (negli delle mani
uomini)

Ipertiroidismo

Gravidanza

Artrite reumatoide

Tumori ematologici

Abuso di alcol, se cronico


(possibilmente)
Nei pazienti con cirrosi, Possibile anastomosi porto-
ippocratismo digitale sistemica avanzata o cirrosi
biliare

Disturbi polmonari se cronici

Cardiopatia congenita
cianogena

Infezione (p.es., endocardite


infettiva) se cronica

Ictus

Malattia infiammatoria
intestinale
Ittero Iperbilirubinemia causata da Visibile quando il livello di
malattie epatiche o biliari, bilirubina > 22,5 mg/dL
emolisi, uso di alcuni (> 3443 mol/L)
farmaci, o errori congeniti del
metabolismo Colpisce le sclere (in assenza di
carotenemia)
Pigmentazione della pelle, Colestasi (tra cui cirrosi
escoriazioni causate da prurito biliare primitiva) se cronica
persistente e xantelasmi o
Reperto Possibili cause Commenti
xantomi (depositi di lipidi
cutanei)
Ghiandola parotide ingrandita Uso di alcol se cronico
(spesso presente in corso di
cirrosi alcolica)
Colorazione grigia o bronzea Emocromatosi con accumulo
della pelle di ferro e melanina
Sindrome/retrazione di Cirrosi alcolica
Dupuytren
Uso di alcol, se cronico

Fumo

Sindrome dolorosa regionale


complessa

Movimenti ripetitivi o
vibrazione

Diabete

Malattia di La Peyronie
ESAMI
I test ( Introduzione a test diagnostici delle malattie epatiche e biliari), compresi esami del sangue, imaging, e, talvolta,
biopsia epatica, svolgono un ruolo di primo piano nella diagnosi dei disturbi epatici. I singoli esami, in particolare quelli che
riguardano la biochimica e la capacit escretiva epatica, hanno spesso limitata sensibilit e specificit. Combinare fra loro
pi test aiuta a definire le cause e la gravit della malattia.

TEST DI LABORATORIO DEL FEGATO E


DELLA COLECISTI
I test di laboratorio sono generalmente efficaci per i seguenti casi:

Diagnosticare la disfunzione epatica


Valutare la gravit del danno epatico
Monitorare il decorso delle malattie del fegato e la risposta al trattamento
Perfezionare la diagnosi

Molti esami biochimici epatici e della funzione escretoria sono chiamati INDICI DI
FUNZIONALIT/LESIONE EPATICA. Tuttavia, invece di valutare la funzionalit epatica, molti di
questi test misurano i livelli di enzimi epatici che vengono rilasciati nel sangue (p.es., il rilascio di
aminotransferasi da cellule epatiche danneggiate o della fosfatasi alcalina a causa di colestasi). Solo alcune
delle prove di funzionalit epatica valutano realmente la funzione del fegato testando l'escrezione
epatobiliare (p.es., bilirubina) o la capacit di sintesi epatica (p.es., TP, INR, albumina).

I test di laboratorio pi utili per lo screening per le malattie del fegato sono l'aminotransferasi sierica (il
test pi comune di funzionalit epatica), bilirubina e fosfatasi alcalina. Certi quadri di anomalie biochimiche
aiutano a distinguere un danno epatocellulare da un'alterata escrezione biliare (colestasi, Quadri comuni
delle anomalie dei test di laboratorio). Gli esami che valutano l'epatite virale, l'infiammazione epatica o
l'alterata immunoregolazione comprendono i test sierologici dell'epatite ( Epatite virale acuta : Sierologia), e
la misurazione delle immunoglobuline, degli Ac e degli auto-Ac.

Sono pochi i test di laboratorio che sono diagnostici se usati da soli; e comprendono:

Ac IgM contro il virus dell'epatite A (anti-HAV) per la diagnosi di epatite acuta A


Ag di superficie dell'epatite B (HBsAg) per l'epatite B
Ac contro il virus dell'epatite C (anti-HCV) e HCV-RNA per l'epatite C
Ac antimitocondriali per la cirrosi biliare primitiva
Ceruloplasmina sierica (ridotta) e rame urinario (elevato) per la malattia di Wilson
1-Antitripsina sierica per la carenza di 1-antitripsina
-Fetoproteina per il carcinoma epatocellulare

QUADRI COMUNI DELLE ANOMALIE DEI TEST DI LABORATORIO

Aumenti della
Aumenti dell'alanina-
Quadro fosfatasi Allungamento del TP
aminotransferasi
alcalina
Necrosi o lesioni Marcato Spesso presenti Prolungato se la funzionalit
acute ma possono epatica gravemente
essere lievi compromessa
Malattia Da lieve a moderata Spesso presenti Prolungato se la funzionalit
epatocellulare ma possono epatica gravemente
cronica essere lievi compromessa
Colestasi Spesso presenti ma Marcato Prolungato se una steatorrea
possono essere lievi cronica causa un
malassorbimento di vitamina K

Pu essere corretto con


parenterale (generalmente SC)
vitamina K
Infiltrazione Lieve Da lieve a In genere non prolungato
moderata
Insufficienza A seconda della causa A seconda della Prolungata ma spesso solo
epatica causa leggermente se il difetto
cronico
ESAMI PER IL DANNO EPATICO

AMINOTRANSFERASI
L'alaninoamino transferasi (ALT) e l'aspartato aminotransferasi (AST) fuoriescono dalle cellule danneggiate; pertanto,
questi enzimi sono indicatori sensibili di danno epatico. Valori notevolmente elevati (> 500 UI/L; normale, 40 UI/L), che
indicano necrosi epatocellulare acuta o lesioni, generalmente derivano dalle seguenti condizioni:

Epatite virale acuta


Epatite indotta da tossine o da farmaci
Epatite ischemica o infarto epatico

Alti livelli generalmente si mantengono per giorni o, nell'epatite virale, per settimane. Il grado di incremento pu non
riflettere l'entit del danno epatico. Le misurazioni seriate riflettono meglio la gravit e la prognosi di quanto non faccia
una misurazione singola. Il ritorno a valori normali indica generalmente la guarigione a meno che non sia associato a
un aumento della bilirubina e del TP o dell'INR (che indica insufficienza epatica fulminante). L'insufficienza epatica
fulminante si traduce in un minor numero di cellule epatiche che possono rilasciare enzimi nel siero.

I livelli di aminotransferasi possono anche essere marcatamente elevati nei seguenti casi:
Riacutizzazione di epatite autoimmune
Riattivazione dell'epatite B cronica
Sindrome di Budd-Chiari acuta
Steatosi epatica acuta della gravidanza
Il passaggio di un calcolo biliare

Aumenti modesti (da 300 a 500 UI/L) persistono in patologie croniche del fegato (p.es., epatite cronica, epatite alcolica)
e nell'ostruzione biliare; talvolta per il passaggio di un calcolo biliare pu temporaneamente portare a livelli
particolarmente elevati, a volte nell'ordine delle migliaia.

Aumenti lievi (< 300 UI/L) non sono specifici e sono spesso presenti in patologie come

Cirrosi secondaria a epatite virale


Steatosi epatica non alcolica (nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)
Disturbi epatici colestatici
Epatocarcinoma

Le aminotransferasi possono essere normali in alcuni disturbi epatici, come

Emocromatosi
Danno epatico indotto da metotrexato o amiodarone
Epatite cronica C
NAFLD (fegato grasso non alcolico, nonalcoholic fatty liver disease)

Valori elevati di ALT sono alquanto specifici per danno epatico. Dato che le AST sono presenti in cuore, muscoli
scheletrici, reni e pancreas, livelli elevati di AST possono riflettere rabdomiolisi o lesioni a uno di questi organi. Nella
maggior parte dei disturbi epatici, il rapporto AST/ALT < 1. Tuttavia, nelle malattie epatiche alcol-correlate, il rapporto
caratteristicamente > 2 perch la piridossal-5'-fosfato carente nei pazienti alcolisti; questo necessario per la sintesi
ALT, ma meno essenziale per la sintesi AST. Questa carenza spiega anche perch aumenti di ALT e AST non siano
elevati (< 300 UI/L) nei pazienti alcolisti.

LATTATO DEIDROGENASI
L'LDH, comunemente inclusa nelle analisi di routine, presente in molti altri tessuti ed poco sensibile e non specifico per
il danno epatocellulare. L'LDH in genere elevata nell'epatite ischemica e tumori che infiltrano ampiamente il fegato.

ESAMI PER LA COLESTASI

BILIRUBINA
La bilirubina, il pigmento della bile, prodotto dalla degradazione delle proteine dell'eme, per lo pi dell'emoglobina
presente nei GR senescenti. La bilirubina non coniugata (libera) non idrosolubile e non pu essere escreta nelle urine; la
maggior parte della bilirubina coniugata legata all'albumina nel plasma. La bilirubina coniugata nel fegato con l'acido
glucuronico per formare il diglicuronide, pi solubile in acqua della bilirubina. La bilirubina coniugata poi escreta
attraverso il tratto biliare nel duodeno, dove viene metabolizzata in urobilinogeni (alcuni dei quali vengono riassorbiti e
riescreti nella bile), quindi in urobiline color arancio (di cui la maggior parte viene eliminata nelle feci). Questi pigmenti
biliari conferiscono alle feci il loro tipico colore.

L'iperbilirubinemia deriva da uno o pi dei seguenti:

Aumento della produzione di bilirubina


Ridotto uptake epatico o ridotta coniugazione
Diminuita escrezione biliare ( Ittero)

Normalmente la bilirubina totale soprattutto non coniugata, con valori < 1,2 mg/dL (< 20 mol/L). Il frazionamento
misura la percentuale di bilirubina che coniugata (ossia diretta, cos chiamata perch viene misurata direttamente, senza la
necessit di solventi). Il frazionamento per lo pi utile nell'ittero neonatale e per valutare l'incremento della bilirubina
quando gli altri esami del fegato sono normali, suggerendo che una patologia epatobiliare non ne responsabile.

L'iperbilirubinemia non coniugata (frazione indiretta della bilirubina > 85%) riflette un'aumentata produzione di
bilirubina (p.es., emolisi) o difetto nella captazione o coniugazione epatiche (p.es., sindrome di Gilbert). Tali incrementi
della bilirubina non coniugata sono generalmente < 5 volte la norma (< 6 mg/dL [< 100 mol/L]) a meno che non ci sia una
concomitante epatopatia.

L'iperbilirubinemia coniugata (frazione diretta della bilirubina > 50%) dovuta a una ridotta formazione o escrezione di
bile (colestasi). Quando associata ad altre anomalie nei test di funzionalit epatica, alti livelli sierici di bilirubina indicano
disfunzione epatocellulare. La bilirubina sierica alquanto poco sensibile per la disfunzione epatica. Tuttavia, lo sviluppo di
grave iperbilirubinemia nella cirrosi biliare primitiva, epatite alcolica, e insufficienza epatica acuta suggerisce una prognosi
sfavorevole.

La bilirubinuria riflette la presenza di bilirubina coniugata nelle urine; la bilirubina si riversa nelle urine perch i livelli nel
sangue sono notevolmente elevati, indicando una grave malattia. La bilirubina non coniugata non idrosolubile ed legata
all'albumina, pertanto non pu essere escreta nelle urine. La bilirubinuria pu essere identificata al letto del paziente
mediante le strisce in commercio per l'esame delle urine nell'epatite virale acuta o in altre malattie epatobiliari ancor prima
che compaia l'ittero. Tuttavia, l'accuratezza diagnostica di tale test delle urine limitata. I risultati possono essere
falsamente negativi quando il campione di urina stato conservato a lungo, stata ingerita vitamina C, o l'urina contiene
nitrati (p.es., a causa di infezione delle vie urinarie). Allo stesso modo, gli aumenti in urobilinogeno non sono n specifici
n sensibili.

FOSFATASI ALCALINA
L'aumento dei valori di questo enzima epatocitario suggerisce una colestasi. Gli incrementi possono non essere specifici
perch la fosfatasi alcalina consiste in molti isoenzimi e ha una distribuzione extraepatica diffusa (p.es., nella placenta,
l'intestino tenue, GB, reni, e particolarmente ossa).

I livelli di fosfatasi alcalina aumentano di 4 volte il normale, 12 die dopo l'insorgenza di un'ostruzione biliare,
indipendentemente dalla sede dell'ostruzione. I valori possono rimanere elevati per giorni dopo che l'ostruzione si risolta
perch l'emivita della fosfatasi alcalina di circa 7 die. Aumenti fino a 3 volte il valore normale si verificano in molti
disturbi epatici, tra cui

Epatite
Cirrosi
Lesioni occupanti spazio (p.es., carcinoma)
Disturbi infiltranti (p.es., amiloidosi, sarcoidosi, tubercolosi metastasi, ascessi)
L'epatite sifilitica (la fosfatasi alcalina pu essere eccessivamente elevata rispetto alle modeste variazioni negli altri
test del fegato)

Aumenti isolati (ossia quando gli altri risultati dei test epatici sono normali) possono accompagnare

Lesioni focali epatiche (p.es., ascesso, tumore)


Ostruzione parziale o intermittente di un dotto biliare (p.es., calcolo, stenosi, colangiocarcinoma)
Epatite sifilitica
Malattie saltuariamente infiltrative

Aumenti isolati si possono verificare anche in assenza di un manifesto disturbo biliare o del fegato, come nell'esempio
seguente:

Alcuni tipi di cancro senza un manifesto interessamento epatico (p.es., carcinoma broncogeno, linfoma di Hodgkin,
carcinoma renale)
Dopo ingestione di cibi grassi (a causa di un enzima prodotto nel piccolo intestino)
Gravidanza (a causa di un enzima prodotto nella placenta)
I bambini e gli adolescenti che sono ancora in crescita (a causa della crescita delle ossa)
Insufficienza renale cronica (a causa di un enzima prodotto nell'intestino e nell'osso)

I livelli di -glutamil transpeptidasi o 5-nucleotidasi, che sono pi specifici per il fegato, possono differenziare fonti
epatiche da fonti extraepatiche di fosfatasi alcalina in maniera migliore rispetto al frazionamento della fosfatasi alcalina, che
tecnicamente difficile. Inoltre, negli anziani altrimenti asintomatici, un aumento della fosfatasi alcalina di solito proviene
dall'osso (p.es., nel morbo di Paget) e non richiede ulteriori indagini per danno epatico.

5 -NUCLEOTIDASI
L'aumento dei valori di questo enzima sono sensibili quanto quello della fosfatasi alcalina nell'evidenziare la colestasi e
l'ostruzione biliare, ma pi specifico, indicando quasi sempre una disfunzione epatobiliare. Poich i valori della fosfatasi
alcalina e della 5-nucleotidasi non sono sempre correlati, una pu essere normale mentre l'altra aumentata.

-GUTAMIL TRANSPEPTID ASI (GGT)


I valori di questo enzima incrementano nelle disfunzioni epatobiliari, soprattutto nella colestasi e sono correlati in modo
approssimativo ai valori della fosfatasi alcalina e della 5-nucleotidasi. I valori non aumentano a causa di lesioni ossee
durante l'infanzia o la gravidanza. Tuttavia, l'alcol e alcuni farmaci (p.es., alcuni anticonvulsivanti, warfarin) possono
indurre enzimi microsomiali epatici (citocromo P-450), aumentando notevolmente le GGT, e quindi in qualche modo
limitandone la specificit.

ESAMI DELLA CAPACIT DI SINTESI EPATICA

TP E INR
Il TP pu essere espresso in unit di tempo (secondi) o, preferibilmente, come il rapporto tra il tempo di protrombina
misurato del paziente e il valore di controllo del laboratorio (INR, Esami). L'INR pi preciso del TP per il monitoraggio
terapia anticoagulante. Il tempo di protrombina o l'INR sono misure affidabili della capacit epatica di sintetizzare il
fibrinogeno e i fattori della coagulazione vitamina K-dipendenti: fattore II (protrombina), V, VII e X. Alcune modificazioni
si possono verificare rapidamente, dal momento che alcuni dei fattori della coagulazione coinvolti hanno una breve emivita
biologica (p.es., 6 h per il fattore VII). Le alterazioni indicano una grave disfunzione epatocellulare, un segno infausto nei
disordini acuti del fegato. Nella malattia epatica cronica, un TP o un INR aumentati indicano la progressione verso
l'insufficienza epatica. Il TP o l'INR di fatto non aumentano nella disfunzione epatica di lieve entit e sono spesso normali
nella cirrosi.

Un TP prolungato e un INR alterato possono dipendere da altre malattie della coagulazione, come la coagulopatia da
consumo o il deficit di vitamina K. Il malassorbimento dei grassi, inclusa la colestasi, pu causare un deficit di vitamina K.
Nella colestasi cronica, un'importante disfunzione epatocellulare pu essere esclusa se la somministrazione di vitamina K
(10 mg SC) corregge il TP per un valore al 30% entro 24 h.

PROTEINE SERICHE
Gli epatociti sintetizzano la maggior parte delle proteine seriche, incluse l'- e le -globuline, l'albumina e i fattori della
coagulazione (ma non il fattore VIII, prodotto dall'endotelio vascolare o le -globuline che sono prodotte dalle cellule B).
Gli epatociti possono produrre anche proteine che aiutano nella diagnosi dei disturbi specifici:

1-Antitripsina (assente nella carenza di 1-antitripsina)


Ceruloplasmina (ridotta nella malattia di Wilson)
Transferrina (saturata con il ferro nell'emocromatosi)
Ferritina (notevolmente aumentata nell'emocromatosi)

Queste proteine generalmente aumentano in risposta al danno (p.es., infiammazione) in vari tessuti, pertanto aumenti
possono non riflettere specificamente disturbi epatici.

L'albumina sierica di solito diminuisce nelle epatopatie croniche a causa di un aumento del volume di distribuzione (p.es.,
dovuto all'ascite), di una riduzione della sintesi epatica, o di entrambi. Valori < 3 g/dL (< 30 g/L) suggeriscono diminuita
sintesi, causato da una delle seguenti:

Cirrosi avanzata (la causa pi comune)


Alcolismo
Infiammazione cronica
Denutrizione proteica

L'ipoalbuminemia pu essere dovuta anche a un'eccessiva perdita di albumina da parte dei reni (cio, sindrome nefrosica),
dell'intestino (ossia a causa di gastroenteropatie proteino-disperdenti) o della cute (p.es., dovuta a ustioni o a dermatite
esfoliativa).

Poich l'albumina ha un'emivita di circa 20 die, i livelli sierici impiegano settimane per aumentare o diminuire.

ALTRI TEST DI LABORATORIO


AMMONIACA
I composti azotati che raggiungono il colon (p.es., proteine ingerite, urea secreta) sono degradati dai batteri residenti,
rilasciando ammoniaca. L'ammoniaca viene poi assorbita e trasportata attraverso la vena porta al fegato. Il fegato sano
prontamente assorbe l'ammoniaca dalla vena porta e la converte in glutammina, che metabolizzata dai reni in urea per
essere escreta. Nei pazienti con shunt porto-sistemico, il fegato malato non elimina l'ammoniaca, che entra quindi nella
circolazione sistemica, contribuendo in qualche modo all'encefalopatia porto-sistemica (epatica). Elevati livelli di
ammoniaca si verificano nell'encefalopatia epatica, ma i livelli possono essere falsamente bassi o alti. Nei disturbi epatici
avanzati, le seguenti condizioni possono aumentare i livelli di ammoniaca:

Pasti ricchi in proteine


Sanguinamento gastrointestinale
Ipokaliemia
Alcalosi metabolica
Alcuni farmaci (p.es., alcol, barbiturici, diuretici, oppiacei, valproato)
Chemioterapia ad alte dosi
Nutrizione parenterale
Insufficienza renale
Sforzo muscolare estremo e atrofia muscolare
Intossicazione da salicilato
Shock
Ureterosigmoidostomia
Infezione delle vie urinarie da microrganismo produttore di ureasi (p.es., Proteus mirabilis)

Dal momento che l'entit dell'aumento dei valori dell'ammonio scarsamente correlata con la gravit dell'encefalopatia
epatica, questi livelli hanno una limitata utilit nel monitoraggio della terapia.

IMMUNOGLOBULINE SERI CHE


Nei disordini epatici cronici le immunoglobuline seriche spesso aumentano. Tuttavia, questi aumenti non sono specifici e
non sono solitamente clinicamente utili. I valori aumentano lievemente nell'epatite acuta, moderatamente nell'epatite cronica
attiva e marcatamente nell'epatite autoimmune. Il modello di incremento dell'immunoglobulina aggiunge poche
informazioni, nonostante diverse immunoglobuline siano generalmente molto elevate in diversi disturbi:

Le IgM nella cirrosi biliare primitiva


Le IgA nell'epatopatia alcolica
Le IgG nell'epatite autoimmune

ANTICORPI ANTIMITOCO NDRIALI


Questi Ac eterogenei sono positivi, di solito a titolo molto elevato, nel > 95% dei pazienti con una cirrosi biliare primitiva.
Sono anche occasionalmente presenti nelle seguenti condizioni:

Epatite autoimmune
Epatite farmaco-indotta
Altre malattie autoimmuni, come disturbi del tessuto connettivo, miastenia gravis, tiroidite autoimmune, morbo di
Addison, e anemia emolitica autoimmune

Gli Ac antimitocondriali possono aiutare a stabilire la causa della colestasi perch in genere sono assenti nell'ostruzione
delle vie biliari extraepatiche e nella colangite sclerosante primitiva.

ALTRI ANTICORPI
Altri Ac possono aiutare nella diagnosi delle seguenti condizioni:

L'epatite autoimmune: Ac anti-muscolo liscio contro actina, Ac antinucleo (ANA) che forniscono un'omogenea
(diffusa) fluorescenza, e gli Ac anti-microsoma di fegato-rene tipo 1 (anti-LKM1) sono spesso presenti.
Cirrosi biliare primitiva: l'Ac antimitocondriale la chiave per la diagnosi.
Colangite sclerosante primitiva: gli Ac citoplasmatici perinucleari antineutrofili (p-ANCA) possono contribuire a
facilitare la diagnosi.

Alterazioni isolate dei valori di uno qualsiasi di questi Ac non sono mai diagnostiche e non rivelano la patogenesi.
-FETOPROTEINA (AFP)
L'AFP, una glicoproteina normalmente sintetizzata dal sacco vitellino nell'embrione e poi dal fegato fetale, elevata nei
neonati e quindi nella madre gravida. I valori di AFP diminuiscono rapidamente durante il primo anno di vita, per
raggiungere i valori dell'adulto (normalmente < 10 to 20 ng/mL o < 10 to 20 mg/L dipende dal laboratorio) entro l'et di 1
anno. Un aumento di AFP, non importa quanto piccolo, deve indurre prontamente la considerazione del carcinoma
epatocellulare. I livelli di AFP sierica correlano generalmente con le dimensioni del tumore, con la differenziazione e il
coinvolgimento metastatico. Poich piccoli tumori possono produrre livelli bassi di AFP, valori crescenti suggeriscono la
presenza di carcinoma epatocellulare, specialmente quando i tumori sono > 3 cm di diametro. L'AFP aiuta anche a predire la
prognosi.

Lievi aumenti di AFP possono verificarsi anche nelle epatiti acute e croniche, riflettendo probabilmente la rigenerazione del
fegato; l'AFP occasionalmente pu aumentare fino a 500 ng/mL nell'epatite fulminante. Alti livelli di AFP possono
verificarsi in pochi altri disturbi (p.es., teratocarcinomi embrionali, epatoblastomi nei bambini, alcune metastasi epatiche da
tumori del tratto gastrointestinale, alcuni colangiocarcinomi), ma tali circostanze non sono frequenti e generalmente
possono essere differenziate sulla base di dati clinici e istopatologici.

Livelli di sensibilit, specificit, e il picco di AFP in pazienti con carcinoma epatocellulare variano a seconda della
popolazione, che riflette le differenze in fattori quali la prevalenza dell'epatite ed etnia. Nelle zone con una prevalenza
relativamente bassa di epatite (p.es., Nord America, Europa occidentale), i valori di soglia dell'AFP di 20 ng/mL hanno una
sensibilit del 39 al 64% e una specificit del 76 al 91%. Tuttavia, non tutti i carcinomi epatocellulari producono AFP.
Perci l'AFP non un test di screening ideale ma ha un ruolo nel rilevare il carcinoma epatocellulare. Livelli superiori al
normale (> 20 ng/mL), in particolare quando si ha un incremento progressivo, suggeriscono un carcinoma epatocellulare.
Nei pazienti cirrotici con una massa e un valore elevato (p.es., > 200 ng/mL), il valore predittivo alto. L'uso combinato di
AFP ed ecografia fornisce attualmente il migliore strumento di sorveglianza.

TEST DI IMAGING DEL FEGATO E DELLA


COLECISTI
ECOGRAFIA
L'ecografia, tradizionalmente effettuata per via transaddominale dopo un periodo di digiuno, fornisce informazioni
strutturali ma non funzionali. la tecnica meno costosa, pi sicura e pi sensibile per la visualizzazione del sistema biliare,
specialmente della colecisti. L'ecografia la procedura di scelta per

Lo screening per anomalie delle vie biliari


Valutare il tratto epatobiliare in pazienti con dolore al quadrante superiore destro dell'addome
Differenziare fra cause intraepatiche ed extraepatiche di ittero
Rilevare masse epatiche

Anche il rene, il pancreas e i vasi sanguigni sono spesso visibili durante l'ecografia epatobiliare. L'ecografia in grado di
misurare le dimensioni della milza e quindi aiutare a diagnosticare una splenomegalia, che suggerisce ipertensione portale.

L'uso dell ecografia endoscopica pu ulteriormente affinare l'approccio alle anomalie epatobiliari.

L'ecografia pu risultare difficile in pazienti con gas intestinale e nei soggetti obesi ed operatore-dipendente. L'ecografia
endoscopica incorpora un trasduttore ecografico all'estremit di un endoscopio e ci consente una maggiore risoluzione
dell'immagine anche in presenza di gas intestinale.

I calcoli emettono intensi echi con cono d'ombra posteriore che si muove in funzione della forza di gravit. L'ecografia
transaddominale estremamente accurata (sensibilit > 95%) per i calcoli della colecisti > 2 mm di diametro. L'ecografia
endoscopica pu rilevare anche calcoli molto piccoli, anche di 0,5 mm (microlitiasi), nella colecisti o nella via biliare.
L'ecografia transaddominale ed endoscopica pu inoltre evidenziare la presenza di fango biliare (una miscela di materiale
particolato e bile) sotto forma di echi di bassa intensit che si dispongono nella parte declive della colecisti, senza cono
d'ombra.

La colecistite provoca in genere


Un ispessimento della parete della colecisti (> 3 mm)
Liquido pericolecistico
Un calcolo incuneato nel collo della colecisti
Dolore quando la colecisti palpata con la sonda ecografica (segno di Murphy ecografico)

L'ostruzione extraepatica indicata da dotti biliari dilatati. All'ecografia transaddominale o endoscopica, i dotti biliari
appaiono come strutture tubulari anecogene. Il diametro del coledoco normalmente < 6 mm, aumenta lievemente con l'et
e raggiunge i 10 mm dopo la colecistectomia. La presenza di dotti dilatati praticamente patognomonica per un'ostruzione
extraepatica, nell'appropriata situazione clinica. L'ecografia pu non riconoscere un'ostruzione precoce o intermittente che
non causa la dilatazione dei dotti. L'ecografia transaddominale pu non mostrare il livello o l'eziologia dell'ostruzione
biliare (p.es., la sensibilit per i calcoli nel coledoco < 40%). L'ecografia endoscopica ha una resa migliore.

Lesioni focali epatiche> 1 cm di diametro solitamente possono essere rilevate con l'ecografia transaddominale. In generale,
le cisti sono anecogene; le lesioni solide (p.es., neoplasie, ascessi) tendono a essere ecogene. Il carcinoma si presenta come
una massa solida, aspecifica. L'ecografia stata impiegata per lo screening del carcinoma epatocellulare nei pazienti ad alto
rischio (p.es., con epatite B cronica, cirrosi o emocromatosi). Poich l'ecografia pu localizzare le lesioni focali, pu essere
usata per guidare l'aspirazione e la biopsia.

Patologie diffuse (p.es., cirrosi, a volte steatosi epatica) possono essere rilevate con l'ecografia. L'elastografia ecografica
pu misurare la rigidit del fegato come indice di fibrosi epatica. In questa metodica, il trasduttore emette una vibrazione
che produce un'onda elastica. Viene misurata la velocit con cui si propaga l'onda attraverso il fegato; la rigidit epatica
accelera questa propagazione.

ECODOPPLER
Questo metodo non invasivo usato per valutare la direzione del flusso ematico e la perviet dei vasi periepatici, in
particolare della vena porta. Usi clinici comprendono

Rilevare l'ipertensione portale (p.es., indicata dalla presenza di flussi collaterali significativi e dalla direzione del
flusso)
Valutare la perviet di shunt epatici (p.es., shunt chirurgico portocavale, transepatico [TIPS percutaneo])
Valutare la perviet della vena porta prima del trapianto di fegato e ricercare la trombosi dell'arteria epatica dopo il
trapianto
Individuare strutture vascolari inusuali (p.es., la trasformazione cavernomatosa della vena porta)
Valutare la vascolarizzazione del tumore prima dell'intervento chirurgico

TC
La TC comunemente utilizzata per identificare masse epatiche, particolarmente le piccole metastasi, con un'accuratezza di
circa l'80%. considerata la tecnica di imaging pi accurata. La TC con mezzo di contrasto EV accurata per la diagnosi
degli emangiomi cavernosi del fegato e per differenziarli da altre masse addominali. N l'obesit n la presenza di gas
intestinali interferiscono con le immagini della TC. La TC pu evidenziare la steatosi epatica e l'aumentata densit epatica
che si manifesta col sovraccarico di ferro. La TC meno utile dell'ecografia nell'identificare un'ostruzione biliare, ma spesso
permette una migliore valutazione del pancreas.

COLESCINTIGRAFIA
Dopo il digiuno viene iniettato un composto EV imminodiacetico marcato con tecnezio (p.es., idrossiacido o acido
diisopropil imminodiacetico [HIDA o DISIDA]); queste sostanze vengono assorbite dal fegato ed escrete nella bile, quindi
entrano nella colecisti.

Nella colecistite acuta litiasica, che solitamente causata dall'incuneamento di un calcolo nel dotto cistico, la colecisti non
appare alla scansione scintigrafica perch il radionuclide non pu entrare nella colecisti. Tale mancata visualizzazione
abbastanza precisa in termini diagnostici (ad eccezione di risultati falsi positivi in alcuni pazienti critici). Tuttavia, la
colecistografia raramente necessaria per diagnosticare clinicamente una colecistite acuta.

Se si sospetta una colecistite alitiasica, la colecisti viene analizzata prima e dopo la somministrazione di colecistochinina
(utilizzato per avviare la contrazione della colecisti). La riduzione del punteggio scintigrafico indica la frazione di eiezione
della colecisti. Uno svuotamento ridotto, misurato come frazione di eiezione, suggerisce una colecistite alitiasica.
La colescintigrafia valuta anche la presenza di spandimenti biliari (p.es., dopo un intervento chirurgico o un trauma) e di
anomalie anatomiche (p.es., cisti congenite del coledoco, anastomosi coledoco-enteriche). Dopo la colecistectomia, la
colescintigrafia pu quantificare il drenaggio biliare; il drenaggio biliare consente di identificare le disfunzioni dello sfintere
di Oddi.

EPATOSCINTIGRAFIA
L'ecografia e la TC hanno quasi del tutto soppiantato la scintigrafia epatica con radionuclidi, che stata usata per la
diagnosi delle malattie epatiche diffuse e delle masse del fegato. La scintigrafia mostra la distribuzione di un tracciante
radioattivo iniettato, di solito il tecnezio (zolfo colloidale marcato con 99mTc), che si distribuisce uniformemente nel fegato
normale. Le lesioni occupanti spazio > 4 cm, come le cisti, gli ascessi, le metastasi e i tumori del fegato, appaiono come
difetti parenchimali. Le malattie epatiche diffuse (p.es., cirrosi, epatite) riducono la captazione epatica del tracciante, con
una maggiore captazione da parte della milza e del midollo osseo. Nell'ostruzione della vena sovraepatica (sindrome di
Budd-Chiari) la captazione epatica ridotta eccetto che nel lobo caudato, poich il suo particolare drenaggio nella vena
cava inferiore conservato.

RX ADDOMINALE DIRETTA
Le RX addominali standard non sono in genere utili per la diagnosi dei disturbi epatobiliari. Non sono sensibili per i calcoli
biliari a meno che questi ultimi non siano calcifici e di grandi dimensioni. La RX addominale standard in grado di rilevare
una colecisti calcifica (colecisti a porcellana). Di rado, nei pazienti gravemente malati, la RX mostra aria nell'albero biliare,
suggerendo una colangite enfisematosa.

RM
La RM utilizzata per visualizzare i vasi (senza usare mezzi di contrasto), i dotti biliari e il parenchima epatico. I suoi usi
clinici sono ancora in evoluzione. La RM superiore alla TC e all'ecografia per la diagnosi dei disordini epatopatici diffusi
(p.es., steatosi epatica, emocromatosi) e per chiarire alcuni difetti focali (p.es., emangiomi). La RM evidenzia anche il
flusso sanguigno e perci completa l'ecodoppler e l'angio-TC nella diagnosi delle alterazioni vascolari e nel mappaggio
vascolare prima di un trapianto di fegato.

La colangiopancreatografia in RM pi sensibile della TC o dell'ecografia nella diagnosi delle alterazioni del dotto
biliare comune, soprattutto dei calcoli. Le sue immagini dei dotti del sistema biliare e pancreatico sono confrontabili con
quelle ottenute con la colangiopancreatografia retrograda endoscopica e con la colangiografia transepatica percutanea, che
sono pi invasive. Perci la colangiopancreatografia in RM un utile strumento di screening quando si sospetta
un'ostruzione biliare e prima di procedere a una colangiopancreatografia retrograda endoscopica terapeutica (p.es., per la
visualizzazione e la contemporanea rimozione dei calcoli).

COLANGIOPANCREATOGRAFIA RETROGRADA ENDOSCOPICA


La colangiopancreatografia retrograda endoscopica unisce l'endoscopia della seconda porzione del duodeno con la
visualizzazione mediante iniezione di mezzo di contrasto dei dotti biliare e pancreatico. La papilla di Vater viene
incannulata mediante un endoscopio inserito nel duodeno discendente e viene poi iniettato un agente di contrasto nei dotti
pancreatico e biliare.

La colangiopancreatografia retrograda endoscopica fornisce immagini dettagliate di gran parte del tratto gastrointestinale
superiore, della zona periampollare, vie biliari e pancreas. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica pu essere
utilizzata anche per ottenere tessuto per la biopsia. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica il miglior test per la
diagnosi dei tumori ampollari. La colangiopancreatografia retrograda endoscopica precisa come l'ecografia endoscopica
per la diagnosi di calcoli del dotto comune. Dato che invasiva, colangiopancreatografia retrograda endoscopica usata pi
per il trattamento (compresa la diagnosi e il trattamento simultaneo) che per la sola diagnosi. La colangiopancreatografia
retrograda endoscopica la procedura di scelta per il trattamento di lesioni biliari e del pancreas ostruenti come per

La rimozione di calcoli del dotto biliare


Il posizionamento di stent a livello di stenosi (infiammatoria o maligna)
La sfinterotomia (p.es., per la disfunzione dello sfintere di Oddi)

La morbilit di una colangiopancreatografia retrograda endoscopica diagnostica con iniezione di mezzo di contrasto circa
dell'1%. Se si aggiunge la sfinterotomia la morbilit si solleva dal 4 al 9% (dovuto principalmente alla pancreatite e al
sanguinamento). Una colangiopancreatografia retrograda endoscopica con manometria per misurare la pressione dello
sfintere di Oddi causa una pancreatite fino nel 25% dei pazienti.
COLANGIOGRAFIA TRANSEPATICA PERCUTANEA
Sotto guida fluoroscopica o ecografica, il fegato viene perforato con un ago, viene incannulato un dotto nel sistema
periferico biliare intraepatico al di sopra del dotto epatico comune e viene iniettato un mezzo di contrasto.

La colangiografia transepatica percutanea un esame altamente accurato nella diagnosi dei disordini biliari e pu essere
terapeutico (p.es., decompressione del sistema biliare, posizionamento di un'endoprotesi). Tuttavia, di solito viene preferita
la colangiopancreatografia retrograda endoscopica perch la colangiografia transepatica percutanea causa pi complicanze
(p.es., sepsi, sanguinamenti, perdita di bile).

COLANGIOGRAFIA INTRAOPERATORIA
Un mezzo di contrasto viene iniettato direttamente durante la laparotomia per visualizzare il sistema biliare.

La colangiografia operativa indicata quando presente ittero e le altre procedure non invasive sono equivoche,
suggerendo una calcolosi del coledoco. La procedura pu essere seguita dall'esplorazione del dotto epatico comune per la
rimozione dei calcoli biliari. Le difficolt tecniche ne hanno limitato l'uso, particolarmente durante la colecistectomia
eseguita per via laparoscopica.

PANORAMICA SULLE EPATITI


L'epatite un'infiammazione del fegato caratterizzata da una necrosi diffusa o parcellare.

Le cause pi frequenti sono

Virus specifici delle epatiti


Alcol
Farmaci (p.es., isoniazide)

PATOLOGIE SPECIFICHE O MICRORGANISMI ASSOCIATI CON L'INFIAMMAZIONE DEL FEGATO


Patologia o microrganismo Manifestazioni

Virus
CYTOMEGALOVIRUS Nei neonati: epatomegalia, ittero, difetti congeniti

Nei soggetti adulti: malattia simil-mononucleosi con epatite; si pu verificare dopo le


trasfusioni
EPSTEIN-BARR Mononucleosi infettiva

Epatite clinicamente evidente con ittero nel 510% dei casi; interessamento subclinico del fegato nel 9095% dei
casi

Epatite acuta talvolta di grave entit nei giovani adulti


FEBBRE GIALLA Ittero, tossicit sistemica, emorragie

Epatocitonecrosi con scarsa reazione infiammatoria


Altro Infezione epatica raramente causata da echovirus o coxsackievirus, varicella, herpes simplex, rosolia, o morbillo
Batteri
Actinomicosi Reazione granulomatosa del fegato con ascessi necrotizzanti progressivi
Ascesso piogenico* Grave infezione acquisita attraverso piemia portale, colangite, diffusione ematogena o diretta; causata da vari
microrganismi, soprattutto Gram-negativi e anaerobi

Malessere generale e tossicit, con disfunzione epatica di lieve entit


Tubercolosi Coinvolgimento epatico (comune; generalmente subclinico) con infiltrato granulomatoso;
ittero (raro)

Fosfatasi alcalina aumentata in modo sproporzionato


Altro Epatiti focali minori in numerose infezioni sistemiche (frequenti; di solito a decorso subclinico)
Funghi
Istoplasmosi Granulomi in fegato e milza (spesso subclinici) che guariscono con calcificazioni
Patologia o microrganismo Manifestazioni
Altro Infiltrato granulomatoso che si riscontra a volte nelle criptococcosi, coccidiomicosi, blastomicosi o altre infezioni
Protozoi
Amebiasi* Malattia grave, spesso senza evidente dissenteria

Generalmente un unico grande ascesso con liquefazione

Malessere generale, epatomegalia dolente, disfunzione epatica sorprendentemente lieve


Malaria Causa frequente di epatosplenomegalia nelle aree endemiche

Ittero assente o lieve a meno che non sia presente un'emolisi attiva
Toxoplasmosi Infezione transplacentare

Nei neonati: ittero, manifestazioni neurologiche centrali o altre manifestazioni sistemiche


Leishmaniosi viscerale Infiltrazione del sistema reticoloendoteliale da parte del parassita, epatosplenomegalia
Elminti
Ascariasi Ostruzione biliare da parte dei vermi adulti, granulomi parenchimali causati dalle larve
Clonorchiasi Infestazione dell'albero biliare, colangiti, calcoli, colangiocarcinoma
Echinococcosi Una o pi cisti idatidee, che solitamente hanno un bordo calcifico, a volte di notevoli dimensioni, ma che spesso
decorrono asintomatiche senza intaccare la funzionalit epatica

Pu rompersi nel peritoneo o nella via biliare


Fascioliasi Acuta: epatomegalia dolente, febbre, eosinofilia

Cronica: fibrosi biliare, colangite


Schistosomiasi Reazione granulomatosa periportale alle uova con epatosplenomegalia progressiva, fibrosi "a cannello di pipa",
ipertensione portale e varici

Funzione epatocellulare conservata; non una vera cirrosi


Toxocariasi Sindrome della larva migrans viscerale

Epatomegalia con granulomi, eosinofilia


Spirochete
Leptospirosi Febbre acuta, prostrazione, ittero, sanguinamento, danno renale

Epatocitonecrosi (spesso lieve nonostante il grave ittero)


Sifilide Congenita: epatosplenomegalia neonatale, fibrosi

Aquisita: epatiti variabili in fase secondaria, gomme con cicatrizzazioni irregolari in fase terziaria
Febbre ricorrente Infezione da Borrelia

Sintomi sistemici, epatomegalia, talvolta ittero


Sconosciuto
Epatite granulomatosa Infiammazione granulomatosa cronica attiva non dovuta a cause note (variante sarcoidotica?)
idiopatica
Pu provocare soprattutto sintomi sistemici (p.es., febbre, malessere) e pu verificarsi quando si utilizzano alcuni
farmaci
Sarcoidosi Infiltrazione granulomatosa (comune, generalmente subclinica), ittero (raro)

A volte infiammazione progressiva con fibrosi, ipertensione portale


Colite ulcerosa, morbo di Spettro di epatopatie, specie nella colite ulcerosa; comprende infiammazione periportale (pericolangite), colangite
Crohn sclerosante, colangiocarcinoma ed epatite autoimmune

Scarsa correlazione fra gli indici di funzionalit epatica e l'attivit del disturbo intestinale

*Differenziare da amebiasi con i test sierologici per amebe e diretta aspirazione percutanea dell'ascesso.

Le cause meno frequenti comprendono altre infezioni virali (p.es., mononucleosi infettiva, febbre gialla, infezione da cytomegalovirus) e
la leptospirosi. Le parassitosi (p.es., schistosomiasi, malaria, amebiasi), le infezioni da piogeni e gli ascessi possono interessare il
fegato, ma non vengono considerati epatiti. L'interessamento del fegato in corso di tubercolosi e di altre patologie granulomatose viene
talvolta indicato come epatite granulomatosa, ma i reperti clinici, biochimici e istologici sono diversi da quelli dell'epatite diffusa.

Varie infezioni sistemiche e altre malattie possono produrre piccole aree focali di necrosi e di infiammazione nel fegato. Queste
epatiti reattive aspecifiche possono causare delle alterazioni minori della funzionalit epatica, ma sono di solito asintomatiche.

EPATITE VIRALE ACUTA


L'epatite virale acuta un'infiammazione epatica diffusa causata da specifici virus epatotropi che hanno diverse modalit di
trasmissione ed epidemiologia. Un prodromo virale aspecifico seguito da anoressia, nausea, vomito e spesso febbre o
dolore al quadrante superiore destro. Spesso si sviluppa ittero, tipicamente quando gli altri sintomi cominciano a migliorare.
La maggior parte dei casi si risolve spontaneamente, ma alcuni progrediscono all'epatite cronica. Occasionalmente, l'epatite
virale acuta progredisce fino all'insufficienza epatica acuta (che indica epatite fulminante). La diagnosi si basa sugli indici di
funzionalit epatica e marker sierologici per identificare il virus. Una buona igiene e precauzioni universali possono
prevenire l'epatite virale acuta. A seconda dello specifico virus, pu essere possibile una profilassi pre- e post-esposizione,
utilizzando vaccini o globuline seriche. Il trattamento solitamente di supporto.

L'epatite virale acuta una malattia frequente a livello mondiale che ha diverse cause; ogni tipologia condivide caratteristiche
cliniche, biochimiche e morfologiche. Le infezioni del fegato causate da virus non strettamente epatitici (p.es., virus di Epstein-Barr,
virus della febbre gialla, cytomegalovirus) generalmente non sono definite col termine di epatite virale acuta.

EZIOLOGIA
Sembrano essere responsabili della malattia almeno 5 virus specifici. Probabilmente anche altri virus non identificati causano
un'epatite virale acuta.

VIRUS DELL'EPATITE A (HAV)


L'HAV un picornavirus a singola elica di RNA. la causa pi comune di epatite virale acuta ed particolarmente frequente nei
bambini e nei giovani adulti. In alcuni paesi, > 75% degli adulti stato esposto all'infezione. La diffusione dell'HAV si verifica
soprattutto per contagio oro-fecale e si pu quindi verificare in zone di scarsa igiene. Le epidemie da contaminazione dell'acqua e
degli alimenti, si verificano specialmente nei paesi sotto sviluppati. Anche l'ingestione dei frutti di mare crudi pu essere, talvolta,
responsabile dell'infezione. Sono frequenti anche i casi sporadici, di solito da ascrivere a un contagio interpersonale diretto.

La diffusione del virus nelle feci si verifica prima della comparsa dei sintomi e, di solito, cessa alcuni giorni dopo l'inizio dei sintomi;
pertanto, la possibilit di contagio spesso gi assente al momento della manifestazione clinica dell'epatite. Per l'HAV non nota
la condizione di portatore cronico e non esita in epatite cronica o cirrosi.

VIRUS DELL'EPATITE B (HBV)


L'HBV il virus dell'epatite pi estesamente caratterizzato e complesso. La particella infettiva costituita da una porzione centrale
("core") e da un rivestimento di superficie. Il core contiene un filamento circolare di DNA a doppia elica e la DNA-polimerasi e si
replica all'interno dei nuclei degli epatociti infettati. Il rivestimento di superficie viene aggiunto al core all'interno del citoplasma,
dove, per motivi sconosciuti, viene prodotto in grande eccesso.

L'HBV la 2a causa pi comune di epatite virale acuta. Una pregressa infezione da virus B non riconosciuta frequente, ma
molto meno diffusa rispetto a quella da HAV. L'HBV viene spesso trasmesso per via parenterale, tipicamente attraverso il sangue o
i suoi derivati infetti. Lo screening di routine dei donatori di sangue per l'Ag di superficie dell'epatite B (HBsAg) ha quasi eliminato
la precedente frequente trasmissione post-trasfusionale, ma la trasmissione attraverso gli aghi infetti, condivisi dai
tossicodipendenti, rimane frequente. Il rischio di HBV aumentato nei pazienti sottoposti a dialisi o trattati nei reparti oncologici,
cos come nel personale ospedaliero che viene in contatto con il sangue. Il virus pu essere trasmesso attraverso il contatto con altri
liquidi corporei (p.es., avviene fra partner sessuali, sia omo- che etero-sessuali, nelle istituzioni chiuse, come le prigioni e le
istituzioni per malati di mente), anche se l'infettivit notevolmente minore rispetto all'HAV e le modalit di trasmissione sono
spesso sconosciute. Il ruolo della puntura d'insetto nella trasmissione poco chiaro. Molti casi di epatite acuta di tipo B si verificano
sporadicamente senza una fonte nota.

L'HBV, per ragioni ignote, talvolta associato a diverse patologie primariamente extraepatiche, tra cui la poliarterite nodosa e
altre malattie del tessuto connettivo, la glomerulonefrite membranosa e la crioglobulinemia mista essenziale. Il ruolo patogenetico
dell'HBV in questi disturbi non chiaro, ma si pensa a meccanismi autoimmuni.

I portatori cronici di HBV rappresentano un serbatoio di infezione a livello mondiale. La prevalenza varia ampiamente in base a
diversi fattori, compreso quello geografico (p.es., < 0,5% nel Nord America e nell'Europa del nord, > 10% in alcune regioni
dell'Estremo Oriente e in Africa). La trasmissione verticale da madre a figlio frequente qualora il neonato non venga trattato con
immunoglobuline anti-epatite B e con vaccino specifico immediatamente dopo il parto.

VIRUS DELL'EPATITE C (HCV)


L'HCV un flavivirus a singolo filamento di RNA. Esistono sei maggiori sottotipi di HCV con sequenze aminoacidiche differenti
(genotipi); questi sottotipi variano per distribuzione geografica e per virulenza e risposta alla terapia. L'HCV pu anche
modificare il suo corredo aminoacidico nel tempo all'interno della persona infettata, dando vita alle "quasi specie".

L'infezione trasmessa pi frequentemente attraverso il sangue, primariamente quando i tossicodipendenti condividono gli aghi
delle siringhe, ma anche attraverso tatuaggi o piercing. La trasmissione sessuale e la trasmissione verticale da madre a neonato
sono relativamente rare. La trasmissione attraverso le trasfusioni di sangue diventata molto rara con l'avvento dei test di
screening da eseguire sul sangue donato. Alcuni casi sporadici si verificano nei pazienti che non presentano evidenti fattori di
rischio. La prevalenza dell'HCV varia con la distribuzione geografica e gli altri fattori di rischio.
L'infezione da HCV a volte si verifica insieme a disturbi sistemici specifici, con meccanismi non noti

- inclusi la crioglobulinemia mista essenziale,


- la porfiria cutanea tardiva (circa il 6080% dei pazienti con porfiria ha un'infezione da HCV, ma solo pochi pazienti con
HCV sviluppano la porfiria)
- la glomerulonefrite.

Inoltre, fino al 20% dei pazienti con epatopatia alcolica ha una sovrainfezione da HCV. Le ragioni di questa frequente
associazione non sono chiare, perch il concomitante abuso di alcol e droga presente solo in una parte dei casi. In questi pazienti,
l'HCV e l'alcol agiscono sinergicamente nel peggiorare l'infiammazione epatica e la fibrosi.

VIRUS DELL'EPATITE D (HDV)


L'HDV o agente delta, un virus a RNA difettivo che si pu replicare solamente in presenza dell'HBV. L'infezione da HDV
raramente si configura come co-infezione in corso di epatite B acuta o come superinfezione in corso di epatite cronica sempre di
tipo B. Gli epatociti infettati contengono le particelle delta rivestite dall'HbsAg. La prevalenza dell'HDV varia molto dal punto di
vista geografico, con sacche endemiche in diverse nazioni. I tossicodipendenti sono relativamente ad alto rischio, ma l'HDV
(contrariamente all'HBV) non si diffuso nella comunit omosessuale.

VIRUS DELL'EPATITE E
L'HEV un RNA virus a trasmissione enterica. Epidemie di epatite acuta da HEV, spesso da acque contaminate per
contaminazione fecale dell'approvvigionamento idrico, si sono verificate in Cina, India, Messico, Pakistan, Per, Russia e nell'Africa
centrale e settentrionale. Queste epidemie hanno caratteristiche epidemiologiche simili alle epidemie di HAV. Si possono
verificare anche casi sporadici. Non si sono verificate epidemie negli Stati Uniti o nell'Europa occidentale. In origine non si riteneva
che HEV potesse causare epatite cronica, cirrosi o determinare lo stato di "portatore"; stato in seguito dimostrata la presenza di
epatite cronica HEV-relata esclusivamente in pazienti immunocompromessi (sottoposti a trapianti d'organo, chemioterapia per
patologie oncologiche, e affetti da AIDS).

CARATTERISTICHE DEI VIRUS DELL'EPATITE


Caratteristica Virus dell'epatite A Virus dell'epatite B Virus dell'epatite C Virus dell'epatite D Virus dell'epatite E
Acido nucleico RNA DNA RNA * RNA
Diagnosi sierologica IgM anti-HA HbsAg Anti-HCV Anti-HDV Anti-HEV
Trasmissione principale Orofecale Sangue Sangue Ago Acqua
Periodo di incubazione 1545 40180 20120 30180 1460
(giorni)
Epidemie S No No No S
Cronicizzazione No S S S No
Cancro epatico No S S S No

*RNA incompleto; necessita della presenza del virus dell'epatite B per la replicazione.

anti-HCV = anticorpi contro il virus dell'epatite C; anti-HDV = anticorpi contro il virus dell'epatite D; anti-HEV = anticorpi contro il virus dell'epatite
E; HBsAg = antigene di superficie dell'epatite B; IgM anti-HAV = anticorpi IgM contro il virus dell'epatite A.

SINTOMATOLOGIA

GENERALE
L'infezione acuta tende a svilupparsi in fasi prevedibili:

PERIODO DI INCUBAZIONE: replicazione e diffusione asintomatica del virus


FASE PRODROMICA (pre-itterica): insorgono sintomi aspecifici; essi comprendono profonda anoressia, malessere,
nausea e vomito, insorgenza di repulsione per l'abitudine tabagica (nei fumatori) e, frequentemente, febbre o dolore al
quadrante superiore destro dell'addome. Occasionalmente compaiono eruzioni orticarioidi e artralgie, specialmente
nell'infezione da HBV.
FASE ITTERICA: dopo 310 giorni, le urine divengono scure e si assiste alla comparsa di ittero. I sintomi sistemici spesso
regrediscono e i pazienti si sentono meglio nonostante l'ittero ingravescente. Il fegato solitamente ingrandito e
dolorabile, ma il suo margine rimane morbido e liscio. Nel 1520% dei pazienti presente una lieve splenomegalia.
L'ittero di solito raggiunge il picco entro 12 settimane.
FASE DI RECUPERO: durante questo periodo (2-4 settimane), l'ittero regredisce.

Solitamente l'appetito ritorna dopo la prima settimana di sintomi. L'epatite virale acuta si risolve in genere spontaneamente dopo
48 settimane dall'esordio dei sintomi.
A volte l'epatite anitterica, una malattia minore simil-influenzale senza ittero, l'unico sintomo. Si verifica in genere dell'epatite
itterica nei pazienti con infezione da HCV e nei bambini con infezione da HAV.

L'epatite riacutizzata si verifica in una minoranza di pazienti ed caratterizzata da manifestazioni ricorrenti durante la fase
della guarigione. I segni della colestasi si possono sviluppare durante la fase itterica (epatite colestatica), ma di solito si risolvono.
Quando persistono, causano ittero prolungato, elevazione della fosfatasi alcalina e prurito, nonostante la regressione generale
dell'infiammazione.

DETTAGLI SUI VIRUS


L'HAV spesso non causa ittero e pu essere del tutto asintomatica. Quasi sempre si risolve dopo l'infezione acuta, anche se ci pu
essere una recrudescenza precoce.

L'HBV causa un ampio spettro di disordini epatici, da uno stato subclinico di portatore a un'epatite grave o insufficienza epatica
acuta, in particolare negli anziani, nei quali la mortalit pu raggiungere il 1015%. Dal 5 al 10% di tutti i pazienti con HBV
sviluppa un'epatite cronica o acquisisce lo stato di portatori inattivi. Pu evolvere in cirrosi. Nei casi di infezione cronica da HBV
avanzata, si pu sviluppare un carcinoma epatocellulare, anche senza essere preceduto da cirrosi.

L'infezione da HCV pu decorrere asintomatica durante la fase acuta. La sua gravit spesso variabile, talvolta con epatiti
recrudescenti e livelli altalenanti di aminotransferasi per molti anni o anche decenni. L'HCV ha il pi alto tasso di cronicizzazione
(circa il 75%). L'epatite cronica che ne deriva di solito asintomatica o benigna, ma evolve in cirrosi nel 2030% dei pazienti; la
cirrosi impiega spesso decenni per manifestarsi. Il carcinoma epatocellulare pu seguire una cirrosi HCV-relata, ma solo di rado
consegue a un'infezione cronica senza cirrosi (a differenza di quanto accade nell'infezione da HBV).

L'infezione acuta da HDV si presenta tipicamente come un'infezione acuta da HBV insolitamente grave (co-infezione),
un'esacerbazione acuta nei portatori cronici di HBV (superinfezione), o un decorso relativamente aggressivo di un'infezione cronica
da HBV.

L'HEV pu essere grave, specialmente nelle donne in gravidanza.

DIAGNOSI

Indici di FUNZIONALIT EPATICA (elevazione di AST e ALT in modo sproporzionato rispetto alla fosfatasi alcalina, di
solito accompagnata da iperbilirubinemia)
Esami di SIEROLOGIA VIRALE
Misura del TEMPO DI PROTROMBINA

DIAGNOSI INIZIALE
L'epatite acuta deve prima essere differenziata da altre patologie che causano sintomi simili. Nella fase prodromica l'epatite
pu simulare diverse malattie virali aspecifiche ed difficile da diagnosticare.

I PAZIENTI ANITTERICI in cui si sospetta un'epatite sulla base dei fattori di rischio, sono studiati inizialmente con il dosaggio degli
INDICI DI EPATOCITONECROSI, quali

- TRANSAMINASI marcato aumento di AST e ALT (tipicamente 400 UI/L). Le ALT sono tipicamente pi elevate delle
AST, ma i livelli assoluti sono scarsamente correlati con la gravit clinica. I valori aumentano precocemente nella fase
prodromica, raggiungono un picco prima che l'ittero diventi della massima intensit e diminuiscono lentamente durante la
fase di guarigione.
- BILIRUBINA compare nelle urine prima dell'insorgenza dell'ittero. Nell'epatite virale acuta l'iperbilirubinemia di
entit variabile e i valori delle diverse frazioni non hanno alcun valore clinico
- FOSFATASI ALCALINA solo moderatamente aumentata; un aumento marcato suggerisce una colestasi extraepatica
e pone indicazione all'esecuzione di esami di imaging (p.es., ecografia)

Usualmente, l'epatite acuta sospettata solo durante la FASE ITTERICA. Cos, l'epatite acuta deve essere differenziata dalle altre
patologie che provocano ittero. In genere la biopsia epatica non necessaria, a meno che la diagnosi sia incerta. Se i risultati di
laboratorio suggeriscono un'epatite acuta, in particolare se le ALT e le AST sono > 1000 UI/L, si misura il TP. La comparsa dei
segni dell'encefalopatia porto-sistemica, di una diatesi emorragica o il prolungamento dell'INR, suggeriscono un'insufficienza epatica
acuta, che indica un'EPATITE FULMINANTE ( Epatite fulminante).

Se si sospetta un'epatite acuta, gli sforzi sono diretti verso l'identificazione della sua causa. Un'anamnesi positiva per esposizione
pu fornire il solo indizio di alcolismo o di epatite tossica.

- L'anamnesi deve evidenziare anche l'eventuale presenza di fattori di rischio per l'epatite virale.
- Una faringodinia prodromica e una linfoadenopatia diffusa suggeriscono la mononucleosi infettiva piuttosto che l'epatite
virale.
- L'epatite alcolica sospettata in base all'anamnesi positiva per l'assunzione di alcol, la comparsa pi graduale dei
sintomi e la presenza di angiomi stellati vascolari o di altri segni di alcolismo o di epatopatia cronica ( Epatopatia
alcolica); i livelli delle aminotransferasi raramente superano le 300 UI/L, anche nei casi gravi. Inoltre, diversamente che
nell'epatite virale, l'AST tipicamente superiore rispetto all'ALT, sebbene questa differenza di per s non dirimente. Nei
casi dubbi, la biopsia epatica solitamente permette di distinguere l'epatopatia alcolica dall'epatite virale.

APPROCCIO DIAGNOSTICO SEMPLIFICATO A UNA POSSIBILE EPATITE VIRALE ACUTA.

SIEROLOGIA
Nei pazienti con segni suggestivi di epatite virale acuta, vengono eseguiti i seguenti esami per lo screening dei virus dell'epatite A,
B e C:

Ac IgM anti-HAV (IgM anti-HAV)


HbsAg
Ac IgM anti-core dell'epatite B (IgM anti-HBc)
Ac anti-HCV (anti-HCV)

In caso di positivit di uno di questi parametri, possono essere necessari ulteriori esami sierologici per distinguere un'infezione
acuta da una passata o cronica.

- Se la sierologia suggerisce un'epatite B, di solito si esegue


o la titolazione dell'Ag e (HBeAg)
o gli Ac anti-HBe

per definire la prognosi e per guidare la terapia antivirale. Se l'infezione HBV sierologicamente confermata grave, va dosato
l'anti-HDV. Se il paziente ha viaggiato recentemente in un'area endemica, devono essere misurati, se l'esame disponibile, gli
anticorpi IgM anti-HEV (IgM anti-HEV).
SIEROLOGIA DELL'EPATITE A

Marker Infezione acuta da HAV Pregressa infezione da HAV*

IgM anti-HAV +
IgG anti-HAV +
L'HAV presente nel siero solo durante l'infezione acuta e non pu essere individuata con gli esami clinicamente disponibili. Gli Ac
IgM tipicamente sono prodotti nelle fasi precoci dell'infezione e raggiungono il picco circa 12 settimane dopo la comparsa
dell'ittero. Diminuiscono nel corso di alcune settimane, seguiti dalla produzione di Ac IgG protettivi (IgG anti-HAV), che di solito
persistono per tutta la vita. Pertanto,

- gli Ac IgM sono un marker di infezione acuta


- le IgG anti-HAV indicano solo una precedente esposizione all'HAV e l'immunit verso infezioni ricorrenti.

SIEROLOGIA DELL'EPATITE B

Pregressa infezione da HBV (I pazienti


Infezione Infezione
Marker
acuta da HBV cronica da HBV hanno avuto l'infezione da HBV e sono
guariti)
HbsAg (positivo solo in caso di infezione in + +
atto, e non pregressa)
Anti-HBs (unico marker sierologico dopo la +
vaccinazione per l'HBV)
IgM anti-HBc (positivo solo in caso di +
infezione acuta)
IgG anti-HBc (positivo solo in caso di +
incontro/infezione pregressi)
HBeAg (tende a suggerire una replicazione
virale pi attiva e una maggiore infettivit)
Anti-HBe (contagiosit di grado minore)

HBVDNA (positivo solo in caso di + +


infezione in atto, e non pregressa)
L'HBV ha almeno 3 distinti sistemi Ag-Ac che possono essere testati:

HbsAg
Antigene core dell'epatite B (HBcAg)
HBeAg

L'HBV DNA pu essere testato. Il capside esterno dell'HBV pu essere identificato nel siero come l'HBsAg.

- L'HBsAg compare caratteristicamente durante il periodo di incubazione, in genere 16 settimane prima che si
manifestino i segni clinici e biochimici della malattia e implica l'infettivit del sangue. Scompare durante la
convalescenza. Tuttavia, l'HBsAg , a volte, transitorio. Il rispettivo Ac protettivo (anti-HBs) compare settimane o mesi
pi tardi, dopo la guarigione clinica e generalmente persiste per tutta la vita; pertanto, la sua presenza nel siero
implica una pregressa infezione da HBV e la relativa immunit. Nel 510% dei pazienti, l'HBsAg persiste e gli Ac non
vengono prodotti; questi pazienti diventano portatori asintomatici del virus o sviluppano un'epatite cronica.
- L'HBcAg riflette il core virale. Pu essere riscontrato negli epatociti infettati ma non nel siero, se non con tecniche speciali.
L'Ac anti-HBcAg (anti-HBc) di solito compare all'esordio della malattia clinica; in seguito, il suo titolo sierico diminuisce
gradualmente, di solito nel corso di anni o di tutta la vita. La sua presenza insieme all'anti-HBs indica la guarigione da
una pregressa infezione da HBV. L'anti-HBc presente anche nei portatori cronici di HBsAg che non hanno avuto una
risposta anti-HBs.
o Nell'infezione acuta, gli anti-HBc appartengono principalmente alla classe delle IgM, Le IgM anti-HBc sono un
marker sensibile di un'infezione acuta da HBV, e a volte l'unico marker di un'infezione recente, caratterizzando il
"periodo finestra" tra la scomparsa dell'HBsAg e la comparsa dell'anti-HBs.
o mentre nell'infezione cronica predominano quelli della classe delle IgG.
- L'HBeAg una proteina derivata dal core virale (da non confondere con il virus dell'epatite E). Presente soltanto nel siero
HBsAg positivo, l'HBeAg tende a suggerire una replicazione virale pi attiva e una maggiore infettivit. Per contro, la
presenza del corrispondente Ac (anti-HBe) indica una contagiosit di grado minore. Quindi, i marker dell'Ag e sono pi
utili per la prognosi che per la diagnosi. Un'epatopatia cronica si sviluppa pi frequentemente tra i pazienti che hanno
l'HBeAg e meno spesso fra i pazienti con anti-HBe.
- Nei pazienti con infezione attiva da HBV, l'HBV-DNA pu essere rilevato nel siero con un esame speciale, anche se questo
non disponibile di routine.

HBsAg (periodo di incubazione) Anti HBcAg allesordio della malattia clinica (prima IgM che sono lunico marker dopo la
scomparsa dellantigene di superficie e la comparsa degli anticorpi contro di esso IgG) anti HBsAg in caso di guarigione.
SIEROLOGIA DELL'EPATITE C

Infezione Pregressa infezione da HCV* (I pazienti hanno


Infezione
Marker
acuta da HCV
cronica da contratto l'HCV e sono spontaneamente guariti o sono
HCV stati trattati con successo)
Anti-HCV (positivo in caso di + + +
incontro con il virus)
HCV-RNA (positivo solo in + +
caso di infezione in atto, e non
pregressa)

Nell'HCV, la presenza dell'Ac nel siero (anti-HCV) implica quasi sempre un'infezione attiva; non un Ac protettivo. L'anti-HCV
generalmente compare entro 2 settimane dall'infezione acuta, ma talvolta pi tardi; tuttavia, HCV-RNA positivo. In una piccola
percentuale dei pazienti, l'anti-HCV semplicemente riflette una precedente esposizione con eliminazione del virus piuttosto che
un'infezione acuta. In tali casi, livelli di ALT e AST sono solitamente normali. Nei casi dubbi, si misura l'HCV-RNA.

Nell'HDV, l'anti-HDV implica un'infezione attiva. Pu non essere rilevabile per settimane dopo la malattia acuta.

Nell'HEV, il test per IgM anti-HEV non normalmente disponibile. In un paziente con esposizione endemica e reperti clinici
compatibili, l'anti-HEV suggerisce un'infezione acuta da HEV.

BIOPSIA
La biopsia di solito non necessaria ma, se eseguita, generalmente rivela un'istopatologia simile indipendentemente dal virus
specifico:

- scomparsa parcellare delle cellule,


- necrosi epatocellulare acidofila,
- infiltrato infiammatorio mononucleato,
- evidenza istologica di rigenerazione e conservazione dell'impalcatura di reticolina.

L'infezione da HBV pu occasionalmente essere diagnosticata per la presenza di epatociti a vetro smerigliato (a causa del
citoplasma ripieno di HBsAg) e tramite l'utilizzo di speciali colorazioni immunologiche per le componenti virali. Tuttavia, questi
reperti sono inusuali nell'infezione da HBV acuta e molto pi frequenti nell'infezione cronica da HBV. L'eziologia su base HCV pu
talvolta essere accertata attraverso sottili indizi morfologici.

Una biopsia epatica pu aiutare a predire prognosi nell'epatite acuta ma viene raramente eseguita unicamente per questo scopo.
A meno che la necrosi estesa non unisca interi acini, avviene la guarigione istologica completa (necrosi a ponte). La maggior parte
dei pazienti con necrosi confluente recupera completamente. Tuttavia, alcuni casi evolvono in epatite cronica.

TRATTAMENTO

Terapia di supporto
Talvolta profilassi post-esposizione

Nessun trattamento attenua l'epatite acuta virale eccetto, occasionalmente, l'immunoprofilassi postesposizione. L'alcol deve
essere evitato perch pu aumentare il danno epatico. Le limitazioni della dieta e dell'attivit fisica, compreso il riposo a letto
generalmente prescritto, non hanno alcuna base scientifica. La maggior parte dei pazienti pu tranquillamente tornare al lavoro
dopo la risoluzione dell'ittero, anche se le AST o le ALT sono ancora leggermente aumentate. Per l'epatite colestatica, la
colestiramina 8 g PO 1 volta/die o bid, pu alleviare il prurito. I casi di epatite virale devono essere riportati all'Ufficio di Igiene
locale o nazionale.

HBC interferone peghilato. Riduce cronicizzazione?

PREVENZIONE
Poich i trattamenti hanno una limitata efficacia, la prevenzione dell'epatite virale molto importante. Una buona igiene personale
aiuta a prevenire la trasmissione, soprattutto la trasmissione oro-fecale, come si verifica con l'HAV e l'HEV. Il sangue e gli altri
liquidi corporei (p.es., saliva, sperma) dei pazienti con infezione acuta da HBV o HCV, cos come le feci dei pazienti con infezione
HAV, sono considerati infettivi. Si raccomandano misure preventive di barriera, ma l'isolamento dei pazienti previene davvero poco
la diffusione dell'HAV e non ha alcun valore nell'infezione da HBV e da HCV. Il rischio di infezioni post-trasfusionali viene ridotto
evitando le trasfusioni non necessarie ed eseguendo lo screening di tutti i donatori per HBsAg e anti-HCV. Lo screening ha ridotto
l'incidenza delle epatiti post-trasfusionali a circa 1/100 000 unit trasfuse di componenti ematici.
L'immunoprofilassi pu implicare l'immunizzazione attiva, usando i vaccini, e l'immunizzazione passiva.

HAV
La profilassi pre-esposizione per l'HAV deve essere fornita ai viaggiatori in aree altamente endemiche. indicata altres per i
lavoratori dei laboratori di diagnostica e, dato il rischio aumentato di epatite fulminante da HAV, per i pazienti con epatopatie
croniche (compresa l'epatopatia cronica HCV-relata). Pu essere presa in considerazione per il personale dei centri di assistenza
sanitaria diurna e per il personale militare. Sono disponibili molti vaccini contro l'HAV, ciascuno con differenti dosaggi e tempi
di somministrazione; sono sicuri, forniscono protezione entro circa 4 settimane, danno una protezione prolungata (si pensa > 20
anni).

Per la profilassi post-esposizione le immunoglobuline standard, in passato dette immunoglobuline seriche, prevengono o riducono la
gravit dell'infezione da HAV e devono essere somministrate ai familiari o a coloro che sono a stretto contatto con le persone
infette; si consiglia, in genere, una dose di 0,02 mL/kg IM, ma alcuni esperti consigliano 0,06 mL/kg (da 3 a 5 mL per gli adulti).

HBV
La vaccinazione nelle aree endemiche ha notevolmente ridotto la prevalenza locale. L'immunizzazione prima dell'esposizione
stata a lungo raccomandata per i soggetti ad alto rischio. Tuttavia, la vaccinazione selettiva dei gruppi ad alto rischio negli Stati
Uniti e in altre aree non endemiche non ha ridotto sostanzialmente l'incidenza dell'infezione da HBV; la vaccinazione, pertanto,
ora raccomandata per tutti residenti negli USA < 18 anni, iniziando dalla nascita. La vaccinazione in tutto il mondo auspicabile
ma troppo costosa per essere fattibile.

Sono disponibili due vaccini ricombinanti; ambedue sono sicuri, persino durante la gravidanza. Vengono somministrate tre iniezioni
IM nel deltoide: al basale, a 1 mese e a 6 mesi. Per i bambini si usano dosi minori, mentre per i pazienti immunodepressi o per i
dializzati si usano dosi maggiori.

Dopo la vaccinazione, i livelli di anti-HBs rimangono protettivi per 5 anni nell'8090% dei soggetti immunocompetenti e per 10
anni nel 6080%. Le dosi di richiamo del vaccino sono raccomandate per i pazienti in emodialisi o immunosoppressi in cui l'anti-HBs
< 10 mUI/mL.

L'immunoprofilassi postesposizione per l'HBV combina la vaccinazione con le immunoglobuline specifiche per l'epatite B
(HBIg), un prodotto con elevati titoli di anti-HBs. Le immunoglobuline antiepatite B probabilmente non prevengono l'infezione, ma
ne prevengono o ne attenuano la sintomatologia clinica. Ai lattanti nati da madri HBsAg positive, vengono somministrati la dose
iniziale del vaccino e 0,5 mL di immunoglobuline antiepatite B IM nella coscia subito dopo la nascita. A chi ha avuto rapporti
sessuali con una persona HBsAg positiva o ha avuto esposizioni della cute o delle mucose a sangue HBsAg positivo, vengono
somministrati 0,06 mL/kg IM di immunoglobuline antiepatite B entro alcuni giorni, insieme al vaccino. Le persone precedentemente
vaccinate che hanno avuto un'esposizione percutanea all'HBV vengono testate per l'anti-HBs; qualora i titoli risultino < 10 mUI/mL,
viene somministrata una dose di richiamo del vaccino.

HCV, HDV E HEV


Per l'epatite E ora disponibile un vaccino; sembra avere circa il 95% di efficacia nel prevenire l'infezione sintomatica nei
maschi ed sicuro. Efficacia in altri gruppi, durata della protezione ed efficacia nella prevenzione dell'infezione asintomatica sono
sconosciute.

Non esistono metodi per l'immunoprofilassi dell'HCV o HDV. Tuttavia, la prevenzione dell'infezione da HBV previene l'infezione da
HDV. La predisposizione dell'HCV a modificare il proprio genoma impedisce lo sviluppo del vaccino.

EPATITE FULMINANTE
L'epatite fulminante una rara sindrome caratterizzata da necrosi massiva del parenchima epatico con riduzione delle
dimensioni del fegato (atrofia giallo acuta) che solitamente si verifica in alcune epatiti virali o da agenti tossici o nelle lesioni
farmaco-indotte.

L'HBV ne talvolta responsabile, e la coinfezione da HDV responsabile di casi di epatite B fulminante fino al 50%. L'epatite
fulminante da HAV rara, ma pu essere pi frequente nei soggetti con epatopatie preesistenti. Il ruolo dell'HCV ancora incerto.

I pazienti peggiorano rapidamente a causa dell'encefalopatia porto-sistemica ingravescente, arrivando al coma e all'edema
cerebrale in un periodo che va da giorni a parecchie settimane. La coagulopatia risulta spesso dall'insufficienza epatica o dalla
coagulazione intravascolare disseminata e si pu sviluppare un'insufficienza renale funzionale (sindrome epatorenale, Alterazioni
renali ed elettrolitiche). L'allungamento del TP o dell'INR, l'encefalopatia porto-sistemica e, in particolare, l'insufficienza renale
hanno un significato infausto.

Una meticolosa assistenza e l'aggressiva terapia delle complicanze migliorano l'esito. In caso di epatite fulminante da infezione da
HBV, il trattamento PO con analoghi dei nucleosidi o nucleotidi pu aumentare le probabilit di sopravvivenza. Tuttavia, il
trapianto di fegato d'urgenza rappresenta la migliore speranza per la sopravvivenza. La sopravvivenza rara negli adulti, se
non si esegue il trapianto; i bambini tendono ad avere risultati migliori. I pazienti che sopravvivono solitamente guariscono
completamente.

EPATITE CRONICA
Si definisce epatite cronica un'epatite di durata > 6 mesi. Le cause frequenti comprendono i virus delle epatiti B e C,
meccanismi autoimmuni (epatite autoimmune) e i farmaci. Molti pazienti non riferiscono un'anamnesi positiva per epatite
acuta e la prima indicazione la scoperta di aumenti asintomatici delle transaminasi. Alcuni pazienti si presentano con
cirrosi o sue complicanze (p.es., ipertensione portale). La biopsia necessaria per confermare la diagnosi e per stabilire
l'entit e lo stadio della malattia. La terapia diretta alle complicanze e alla causa sottostante (p.es., corticosteroidi per
l'epatite autoimmune, terapia antivirale per l'epatite virale). Il trapianto di fegato spesso indicato per la malattia in stadio
terminale.

EZIOLOGIA
Un'epatite che dura > 6 mesi viene, di solito, definita "cronica", anche se questa durata arbitraria. Il virus dell'epatite B (HBV) e
il virus dell'epatite C (HCV) sono cause frequenti di epatite cronica; il 510% dei casi di infezione da HBV, con o senza una co-
infezione da virus dell'epatite D (HDV), e circa il 75% dei casi di infezione da HCV diventano cronici. Le percentuali sono pi
elevate nei bambini (p.es., fino al 90% dei neonati infetti e dal 30 al 50% dei bambini). I virus dell'epatite A ed E non ne sono mai
causa. Malgrado il meccanismo della cronicizzazione sia incerto, il danno epatico principalmente dato dalla reazione
immunitaria del paziente all'infezione.

Molti casi sono idiopatici. Un'elevata proporzione di questi casi idiopatici hanno segni importanti di lesioni epatocellulari immuno-
mediate (epatite autoimmune), ovvero:

La presenza di marker sierologici di immunit


Un'associazione con gli aplotipi di istocompatibilit frequenti nelle malattie autoimmuni (p.es., HLA-B1, HLA-B8, HLA-DR3,
HLA-DR4)
Una prevalenza di linfociti T e di plasmacellule nelle lesioni istologiche del fegato
Difetti complessi, in vitro, dell'immunit cellulo-mediata e delle funzioni immunoregolatrici
L'associazione con altre malattie autoimmuni (p.es., artrite reumatoide, anemia emolitica autoimmune, glomerulonefrite
proliferativa)
La risposta alla terapia con corticosteroidi o immunosoppressori

Talora l'epatite cronica ha le caratteristiche sia dell'epatite autoimmune che di un'altra epatopatia cronica (p.es., cirrosi biliare
primitiva, epatite virale cronica). Queste condizioni sono chiamate sindromi sovrapposte.

Molti farmaci, tra cui l'isoniazide, la metildopa, la nitrofurantoina e, di rado l'acetaminofene (paracetamolo), possono causare
epatite cronica. Il meccanismo varia con il farmaco e pu riflettere un'alterata risposta immunitaria, metaboliti intermedi citotossici o
difetti metabolici geneticamente determinati.

Altre cause dell'epatite cronica comprendono l'epatite alcolica e la steatoepatite non alcolica. Meno spesso, l'epatite cronica
causata dal deficit di 1-antitripsina, dal morbo celiaco, da patologie tiroidee o dalla malattia di Wilson.

Una volta i casi erano classificati istologicamente come epatite cronica persistente, cronica lobulare, o cronica attiva. Un pi recente
e utile SISTEMA DI CLASSIFICAZIONE ne specifica

- EZIOLOGIA,
o virale
o autoimmune
o farmaci
o alcool
o dismetabolica
o alterato metabolismo del ferro
o alterato metabolismo del rame
o deficit alfa1 antitripsina
- ATTIVIT ISTOLOGICA (grado)l'intensit dell'infiammazione istologica e la necrosi,
o Piecemeal necrosis o interface hepatitis. Necrosi periportale ed interruzione della lamina limitante gli epatociti
peri portali da parte del processo infiammatorio
o Bridging necrosis. Necrosi confluente che porta alla formazione di ponti tra strutture vascolari (porto portale o
porto centrale)
o Entit della degenerazione degli epatociti e delle necrosi focali allinterno del lobulo.
o Grado di infiammazione portale
- PROGRESSIONE (stadio)l'entit della fibrosi rilevabile istologicamente. Secondo Histological Activity Index.
o Quanto i setti fibrosi circondano i noduli di parenchima epatico si parla di cirrosi
L'infiammazione e la necrosi sono potenzialmente reversibili; la fibrosi di solito non lo .

SINTOMATOLOGIA
Il quadro clinico largamente variabile. Circa 1/3 dei casi fa seguito a un'epatite acuta, ma il pi delle volte compare
insidiosamente de novo. Molti pazienti sono asintomatici, soprattutto nell'infezione da HCV cronica.

Tuttavia, sono frequenti il malessere generale, l'anoressia e l'astenia, talvolta con febbricola e un fastidio aspecifico ai quadranti
superiori dell'addome. L'ittero solitamente assente. Frequentemente, in particolare con l'HCV, i primi reperti sono i segni di
un'epatopatia cronica (p.es., splenomegalia, spider naevi, eritema palmare) o complicazioni della cirrosi (p.es., ipertensione
portale, ascite, encefalopatia). Un esiguo numero di pazienti con epatite cronica sviluppa segni di colestasi (p.es., ittero, prurito,
feci pallide, steatorrea). Nell'epatite autoimmune, specialmente nelle giovani donne, le manifestazioni possono interessare
praticamente qualsiasi sistema dell'organismo e possono comprendere acne, amenorrea, artralgie, colite ulcerosa, fibrosi
polmonare, tiroidite, nefrite e anemia emolitica.

L'epatite cronica C occasionalmente associata al lichen planus, alla vasculite mucocutanea, alla glomerulonefrite, alla porfiria
cutanea tarda e, forse, al linfoma non-Hodgkin a cellule B. Circa l'1% dei pazienti sviluppa una crioglobulinemia sintomatica con
astenia, mialgia, artralgia, neuropatia, glomerulonefrite e rash (orticaria, porpora o vasculite leucocitoclastica); la
crioglobulinemia asintomatica pi diffusa.

DIAGNOSI
La diagnosi viene sospettata in pazienti con segni e sintomi suggestivi, con rilievo incidentale di elevazione delle transaminasi,
o con diagnosi pregressa di epatite acuta. Inoltre, al fine di identificare i pazienti asintomatici, il CDC raccomanda di eseguire
almeno una volta lo screening per infezione da virus C in tutte le persone nate tra il 1945 e il 1965.

Gli esami di funzionalit epatica sono compatibili con un'epatite


AST e ALT. L'aumento delle transaminasi costituisce la pi caratteristica delle alterazioni di laboratorio. Sebbene
i livelli possano variare, esse sono in genere 100500 UI/L. Le ALT sono di solito pi elevate delle AST. I livelli
delle transaminasi possono essere normali nell'epatite cronica se la malattia quiescente, in particolare se da
HCV.
ALP in genere normale o solo lievemente aumentata
bilirubina normale a meno che la malattia non sia grave o in fase avanzata

Tuttavia, le alterazioni di questi esami di laboratorio sono aspecifiche e possono essere dovute ad altre patologie, come l'epatopatia
alcolica, l'epatite acuta virale recrudescente e la cirrosi biliare primitiva.

Test di sierologia virale esegue la serologia virale per escludere l'HBV


Se negativi Eventualmente auto-Ac, immunoglobuline (Marcati aumenti delle immunoglobuline sieriche sono indicativi
di un'epatite cronica autoimmune), livello di 1-antitripsina, test della tiroide (ormone stimolante la tiroide), i test per la
celiachia (anti transglutaminasi tissutale), I bambini e i giovani adulti vengono esaminati per la malattia di Wilson
misurando il livello di ceruloplasmina

L'epatite autoimmune di solito diagnosticata in base alla presenza di anticorpi anti-nucleo (ANA), anti-muscolo liscio, o anticorpi anti-
microsomi epato/renali di tipo 1 (anti-LKM1) al titolo di 1:80 (negli adulti) o 1:20 (nei bambini).

Generalmente pu essere utile una biopsia.


Nei casi lievi si pu avere solo una necrosi epatocellulare minore e un'infiltrazione di cellule infiammatorie, di
solito nella regione portale, con una normale architettura acinare e scarsa o assente fibrosi. Questi casi
raramente evolvono in un'epatopatia clinicamente importante o nella cirrosi.
Nei casi pi gravi, la biopsia mostra, tipicamente, una necrosi periportale con infiltrati di cellule mononucleari
(la cosiddetta necrosi parcellare) accompagnata da una fibrosi periportale di grado variabile e dalla
proliferazione dei duttuli biliari. L'architettura acinare pu essere distorta dalla presenza di zone di collasso e di
fibrosi e, accanto ai segni di un'epatite persistente, spesso coesiste una cirrosi franca. La biopsia viene usata
anche per stabilire il GRADO e lo STADIO della malattia. Nella maggior parte dei casi non pu essere
identificata unicamente con la biopsia la CAUSA specifica dell'epatite cronica, anche se
i casi dovuti all'HBV possono essere distinti per la presenza di epatociti a vetro smerigliato e con speciali
colorazioni per le componenti dell'HBV.
Le forme autoimmuni, hanno di solito una pi marcata infiltrazione di linfociti e di plasmacellule. Nei pazienti con
i segni istologici, ma non sierologici, dell'epatite cronica autoimmune, la diagnosi di "variante autoimmune"
dell'epatite; molti hanno sindromi che si sovrappongono.

Albumina serica, conta piastrinica e PT. utili a stabilire la gravit; bassi livelli di albumina sierica, un bassa conta, o TP
prolungato pu suggerire la cirrosi o persino ipertensione portale.

Quando nel corso di un'epatite cronica si sviluppano i sintomi o i segni della crioglobulinemia, in particolare se da HCV, devono
essere dosate le crioglobuline e il fattore reumatoide; suggeriscono la crioglobulinemia anche i livelli elevati del fattore
reumatoide e i bassi livelli del complemento.

I pazienti con infezione cronica da HBV devono essere sottoposti a screening ogni 6-12 mesi per il carcinoma epatocellulare con
l'ecografia e con la titolazione dell'-fetoproteina sierica, sebbene l'efficacia dei costo/beneficio di questa pratica sia
controversa. I pazienti con infezione cronica da HCV, dovranno essere esaminati allo stesso modo solo se presente fibrosi
avanzata o cirrosi.

PROGNOSI
La prognosi molto variabile. L'epatite cronica causata da farmaci spesso regredisce completamente alla sospensione del
farmaco responsabile. In assenza di terapia, i casi dovuti all'HBV possono guarire (raro), progredire rapidamente o evolvere
lentamente a cirrosi nel giro di decenni. La risoluzione spesso inizia con un incremento transitorio della gravit della malattia e
determina una sieroconversione dell'Ag e dell'HBV (HBeAg) ad Ac anti-HBe. La co-infezione da HDV causa la forma pi grave di
epatite B cronica; in assenza di terapia, la cirrosi si sviluppa fino nel 70% dei pazienti. Se non trattata, l'epatite cronica dovuta a
HCV causa cirrosi nel 2030% dei pazienti, anche se ci pu richiedere decenni. L'epatite cronica autoimmune di solito risponde
alla terapia, ma talvolta causa una fibrosi progressiva che esita infine in cirrosi.

L'epatite cronica B aumenta il rischio di carcinoma epatocellulare. Questo rischio aumentato anche nell'epatite cronica C, ma solo
se si gi sviluppata una cirrosi.

TRATTAMENTO

Terapia di supporto e gestione delle complicanze (p.es., ascite, encefalopatia).


Trattamento eziologico (p.es., corticosteroidi per l'epatite autoimmune, antivirali per le infezioni da HBV e HCV)
I farmaci che causano epatite devono essere sospesi.
I disturbi di base, come la malattia di Wilson, devono essere trattati.
Nell'epatite virale cronica da HBV, la profilassi (inclusa l'immunoprofilassi) dei contatti del paziente pu essere
utile. Non disponibile nessuna vaccinazione per i contatti dei pazienti con HCV.
I corticosteroidi e gli immunosoppressori devono essere evitati nelle epatiti croniche B e C, in quanto questi
farmaci favoriscono la replicazione virale. Se i pazienti con epatite cronica B richiedono un trattamento con
corticosteroidi, immunosoppressori o chemioterapia citotossica per altre patologie, devono essere trattati
contemporaneamente con farmaci antivirali per evitare una riacutizzazione o, peggio, di un'insufficienza epatica
acuta da HBV.

Gli obiettivi terapeutici comprendono il trattamento eziologico e la

EPATITE AUTOIMMU NE
I corticosteroidei, con o senza azatioprina, aumentano la sopravvivenza. Il dosaggio iniziale di prednisone di 3060 mg PO 1
volta/die, poi gradualmente ridotto alla dose pi bassa sufficiente a mantenere le aminotransferasi a livelli normali o quasi
normali. Alcuni esperti somministrano insieme anche l'azatioprina, 11,5 mg/kg PO 1 volta/die; altri aggiungono azatioprina solo
se le basse dosi di prednisone non riescono a mantenere la soppressione. La maggior parte dei pazienti richiede un trattamento di
mantenimento con piccole dosi per lunghi periodi. Per la malattia in stadio terminale pu essere necessario il trapianto di fegato.

HBV
Il trattamento antivirale indicato per pazienti con elevati livelli di aminotransferasi, evidenza clinica o biopsia positiva per
progressione di malattia, o entrambi. L'obiettivo di eliminare l'HBV-DNA. Pu essere necessario continuare a vita il trattamento,
e ci pu richiedere importanti risorse economiche; l'interruzione del trattamento prematuramente pu portare alla recidiva, che
pu essere grave. Tuttavia, il trattamento pu essere interrotto in caso compaia l'anti-HBe o qualora il test per l'antigene di superficie
dell'epatite B (HBsAg) diventi negativo. Ci si interroga riguardo la farmacoresistenza. Sono disponibili sette farmaci antivirali,
ossia entecavir, adefovir, lamivudina, interferone- (INF-), INF-peghilato- (peginterferone-), telbivudina e tenofovir.

Il trattamento di prima linea solitamente basato su un farmaco antivirale orale, come ad esempio entecavir (un analogo nucleosidico)
o tenofovir (un analogo nucleotidico). Gli antivirali orali hanno scarsi effetti collaterali e possono essere somministrati a pazienti con
insufficienza epatica. La terapia combinata non si dimostrata superiore alla monoterapia, ma sono in corso ulteriori studi comparativi.
HBsAg diventa non rilevabile e la sieroconversione HBeAg si verifica in pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg-positivi; in tal
caso pu essere sospesa la somministrazione di farmaci antivirali. Ai pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg-negativi va quasi
sempre somministrata la terapia antivirale a tempo indeterminato per mantenere la soppressione virale; hanno gi sviluppato anticorpi
anti-HBeAg, e quindi l'unico criterio specifico per l'interruzione del trattamento anti HBV sarebbe la negativizzazione del dosaggio di
HBsAg.

L'entecavir ha un'elevata potenza antivirale, e la resistenza ad esso rara; considerato un trattamento di prima linea per l'infezione
da HBV. L'entecavir efficace contro i ceppi adefovir-resistenti. Il dosaggio di 0,5 mg PO 1 volta/die; tuttavia, i pazienti che hanno
assunto in precedenza un analogo nucleosidico devono assumere 1 mg PO 1 volta/die. La dose deve essere ridotta in pazienti con
insufficienza renale. Gravi effetti avversi sembrano essere rari, sebbene non testata la tossicit in gravidanza.

Il tenofovir ha sostituito l'adefovir (un precedente analogo nucleotidico) come trattamento di prima linea. Tenofovir l'antivirale orale
pi potente per l'epatite B; la resistenza minima. Ha pochi effetti collaterali. Il dosaggio di 300 mg PO 1 volta/die; la frequenza di
somministrazione pu essere ridotta in caso di diminuzione della clearance della creatinina.

Per adefovir, il dosaggio di 10 mg PO 1 volta/die.

L'interferone alfa (IFN-) pu essere utilizzato, ma non pi considerato trattamento di prima linea. Il dosaggio di 5 milioni UI SC 1
volta/die o 10 milioni UI SC 3 volte/settimana per 16-24 settimane nei pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg-positivi e per
12-24 mesi in pazienti con infezione cronica da HBV HBeAg-negativa. In circa il 40% dei pazienti, questo regime elimina l'HBV-DNA
e determina la sieroconversione ad anti-HBe; di solito, un temporaneo aumento dei livelli delle aminotransferasi precede una risposta
positiva. Il farmaco deve essere somministrato per via iniettiva ed spesso poco tollerato. Le prime 1 o 2 dosi provocano una sindrome
simil-influenzale. Successivamente, possono presentarsi stenia, malessere, depressione, soppressione della funzione del midollo osseo e,
di rado, infezioni batteriche o malattie autoimmuni. In pazienti con cirrosi avanzata, l'IFN- pu precipitare l'insufficienza epatica ed
quindi controindicato. Altre controindicazioni comprendono l'insufficienza renale, l'immunosoppressione, il trapianto di organi solidi e la
citopenia. In alcuni pazienti, il trattamento deve essere abbandonato per la comparsa di effetti avversi intollerabili. Il farmaco deve
essere somministrato con cautela o non deve essere somministrato nei pazienti con persistente abuso di sostanze o con malattie
psichiatriche maggiori. L'IFN- pegilato pu essere usato al posto dell'IFN-. Il dosaggio di solito 180 mcg per iniezione 1
volta/settimana per 48 settimane. Gli effetti sfavorevoli sono simili a quelli dell'IFN- ma possono essere meno gravi.

La lamivudina (un analogo nucleosidico) non pi considerato trattamento di prima linea per l'infezione da HBV perch il rischio di
resistenza alta e l'efficacia inferiore se comparata ai nuovi farmaci antivirali. Il dosaggio di 100 mg PO 1 volta/die; ha pochi
effetti collaterali.

La telbivudina un nuovo analogo nucleosidico che ha una maggiore potenza ed efficacia rispetto alla lamivudina, ma ha anche alti
tassi di resistenza; non considerato un trattamento di prima linea. Il dosaggio di 600 mg PO 1 volta/die.

Per l'epatopatia da HBV in fase terminale, va considerata l'ipotesi del trapianto di fegato. Nei pazienti con infezione da HBV,
l'assunzione a lungo termine di antivirali orali di prima linea e la somministrazione di immunoglobuline anti epatite B (HBIG) ha
migliorato il decorso dopo il trapianto di fegato. La sopravvivenza uguale o migliore rispetto al trapianto per altre indicazioni, e
le recidive di epatite B sono ridotte al minimo.

HCV
Per l'epatite cronica C, il trattamento indicato se i livelli di aminotransferasi sono elevati e la biopsia mostra malattia
infiammatoria attiva con evoluzione della fibrosi. Lo scopo della terapia di eliminare definitivamente l'HCV RNA (risposta
virologica sostenuta), che associata con la normalizzazione permanente delle aminotransferasi e l'arresto della progressione
istologica. I risultati del trattamento sono pi favorevoli nei pazienti con fibrosi moderata e una carica virale di < 600 000-800
000 UI/mL rispetto ai pazienti con cirrosi e una carica virale > 800 000 UI/mL.

Prima dell'inizio del trattamento, va determinato il genotipo dell'HCV in quanto questo influenza il decorso, la durata e il successo
della terapia. Il genotipo 1 pi comune rispetto ai genotipi 2, 3, 4, 5 e 6; esso rappresenta il 70-80% dei casi di epatite C
cronica negli Stati Uniti.

Tradizionalmente, i pazienti con tutti i genotipi sono trattati con IFN- peghilato + ribavirina (duplice terapia, v. sotto). Ai pazienti
con genotipo 1 somministrato anche un inibitore della protesi (telaprevir, boceprevir, simeprevir).

Si stanno sviluppando molti farmaci antivirali ad azione diretta. Questi farmaci sono diretti verso obiettivi specifici dell'HCV, come
proteasi o polimerasi. Il sofosbuvir, inibitori della polimerasi, efficace contro i genotipi di HCV da 1 a 6 e pu essere utilizzato
senza interferone, fornendo un regime completamente orale di sofosbuvir + ribavirina per i genotipi 2 e 3. Questo regime
particolarmente utile per i pazienti con infezione HCV da genotipo 2 o 3 (e pertanto non eligibili per il trattamento con inibitori
della proteasi) o che hanno controindicazioni alla terapia o non hanno risposto ai trattamenti basati su interferone.

La cirrosi scompensata da epatite C rappresenta oggi la pi frequente indicazione al trapianto di fegato negli Stati Uniti. La
recidiva da HCV si verifica quasi universalmente nel trapianto, e la sopravvivenza del paziente e dell'organo trapiantato sono
meno favorevoli rispetto a quando il trapianto fatto per altre indicazioni. Diversi farmaci antivirali ad azione diretta e regimi
privi di interferone sono allo studio in pazienti affetti da epatite C con trapianto di fegato.

HCV GENOTIPO 1
Il genotipo 1 pi resistente alla terapia combinata con l'IFN- peghilato + ribavirina rispetto agli altri genotipi. L'aggiunta di un
inibitore della proteasi (telaprevir, boceprevir, o simeprevir) o inibitore della polimerasi (sofosbuvir) al regime INF- + ribavirina
aumenta il tasso di risposta virologica sostenuta da < 50% (con duplice terapia) a 70-90%.

L'IFN peghilato-2b somministrato SC al dosaggio di 1,5 mcg/kg 1 volta/settimana e l'IFN peghilato-2a somministrato SC 1
volta/settimana al dosaggio di 180 mcg, hanno efficacia paragonabile. Gli effetti avversi dell'IFN peghilato sono simili all'IFN-, ma
possono essere meno gravi; entrambi i regimi terapeutici hanno analoghe controindicazioni (v. sopra).

Per la ribavirina, il dosaggio di 500600 mg PO bid. La ribavirina in genere ben tollerata, ma causa frequentemente anemia
emolitica; il dosaggio deve essere ridotto se l'emoglobina diminuisce a < 10 g/dL. La ribavirina teratogena in entrambi i sessi, e
richiede mezzi contraccettivi durante il trattamento e fino a 6 mesi dopo che il trattamento completato. Ai pazienti che non tollerano
la ribavirina deve essere ancora somministrato l'IFN- peghilato, anche se non usare la ribavirina riduce la probabilit di un
trattamento di successo. La monoterapia con la ribavirina non ha alcun valore.

Se si sceglie telaprevir quale inibitore della proteasi, va somministrato alla dose di 750 mg PO tid per 12 settimane. Il livello di HCV-
RNA deve essere dosato a 4 e a 12 settimane dopo l'inizio del trattamento. Se l'HCV-RNA non rilevabile a 4 e 12 settimane, alla
triplice terapia deve seguire un ulteriore ciclo della durata di 12 settimane di duplice terapia con IFN- pegilato e ribavirina (durata
totale di trattamento, triplice + duplice terapia, 24 settimane). Tuttavia, la duplice terapia deve essere continuata per 36 settimane
dopo la triplice terapia (durata totale di trattamento 48 settimane) nei seguenti casi:

Nessuna risposta a precedenti terapie antivirali (mancata diminuzione dei livelli di HCV-RNA di almeno 2 valori logaritmici
dopo il trattamento di 12 settimane) o risposta incompleta (responder parziale)
HCV-RNA rilevabile a 4 o 12 settimane dopo l'inizio della triplice terapia
Cirrosi ben compensata

Se la scelta ricade su boceprevir, il dosaggio di 800 mg PO tid, iniziando 4 settimane dopo l'inizio della duplice terapia con IFN-
pegilato + ribavirina. Il livello di HCV-RNA deve essere dosato a 4, 8, 12, e 24 settimane dopo l'inizio del trattamento. Se l'HCV-RNA
non rilevabile ad 8 e 24 settimane, la triplice terapia va somministrata per 24 settimane (durata totale di trattamento 28 settimane).
In alcuni casi, la durata del trattamento va protratta come segue:

Se il paziente ha risposto solo in parte alla precedente terapia antivirale e l'HCV-RNA non rilevabile a 8 o 24 settimane: 32
settimane di triplice terapia (durata totale del trattamento: 36 settimane)
Se l'HCV-RNA rilevabile a 8 settimane: 32 settimane di triplice terapia, seguite da 12 settimane di duplice terapia (durata
totale del trattamento: 48 settimane)
Se i pazienti hanno HCV-RNA rilevabile a 4 settimane e sono tollerare triplice terapia: 44 settimane di terapia tripla (durata
totale del trattamento: 48 settimane)
Se i pazienti non hanno risposto alla precedente terapia antivirale o hannouna cirrosi ben compensata: 44 settimane di triplice
terapia (durata totale del trattamento: 48 settimane)

Se la scelta ricade su simeprevir, un inibitore della proteasi di 2a generazione, il dosaggio di 150 mg PO 1 volta/die con IFN-
peghilato + ribavirina per 12 settimane; il regime IFN- pegilato + ribavirina va poi proseguito per ulteriori 12 settimane (durata
totale di trattamento: 24 settimane). Nei pazienti con HCV di genotipo 1a, raccomandata l'identificazione del polimorfismo della
proteasi (Q80K) prima di intraprendere il trattamento in quanto, qualora presente, simpeprevir ha meno probabilit di indurre una
risposta virologica sostenuta. Il livello di HCV-RNA deve essere dosato a 4, 12 e 24 settimane. Se l'HCV-RNA a 4 settimane non
rilevabile o < 25 UI/mL, il trattamento deve essere continuato per un totale di 24 settimane. Se l'HCV-RNA > 25 UI/mL a 4
settimane o in qualsiasi settimana successivo all'inizio del trattamento, questo deve essere interrotto in quanto una risposta virologica
sostenuta molto poco probabile.

Se la scelta ricade su sofosbuvir, un inibitore della polimerasi, il dosaggio di 400 mg PO 1 volta/die per 12 settimane con
interferone pegilato + ribavirina.

Il telaprevir, il boceprevir, e il simeprevir possono causare anemia. Il telaprevir pu anche causare eruzioni cutanee. Tutti gli inibitori
della proteasi possono provocare numerose interazioni con altre terapie in atto.

HCV: GENOTIPI 2, 3, 4, 5, E 6
Per il genotipo 2, si raccomanda la duplice terapia con sofosbuvir 400 mg 1 volta/die PO + ribavirina 500-600 mg PO bid per 12
settimane.

Per il genotipo 3, si raccomanda la duplice terapia con sofosbuvir + ribavirina 500-600 mg PO bid per 24 settimane.
Per i genotipi 4, 5 e 6, si raccomanda sofosbuvir 400 mg PO 1 volta/die + INF pegilato + ribavirina 500-600 mg PO bid per 12
settimane. Un regime alternativo per il genotipo 4 simeprevir 150 mg PO 1 volta/die per 12 settimane + ribavirina 500-600 mg
PO bid e INF pegilato per 24-48 settimane. Un regime alternativo per i genotipi 5 e 6 ribavirina 500-600 mg PO bid e INF-
pegilato per 48 settimane.

HEV
Studi preliminari mettono in luce la probabile efficacia antivirale della ribavirina nel trattamento dell'epatite cronica E.

INTRODUZIONE A FIBROSI E CIRROSI


Nella fibrosi epatica, si verifica un accumulo eccessivo di tessuto connettivo nel fegato; questo tessuto rappresenta il risultato
cicatriziale in risposta al cronico e ripetuto danno delle cellule epatiche. Generalmente la fibrosi progredisce, interrompendo
l'architettura epatica e infine la funzione, mentre la rigenerazione degli epatociti tenta di sostituire e riparare il tessuto
danneggiato. Quando tali alterazioni sono molto diffuse, viene diagnosticata la cirrosi. Per svilupparsi, la cirrosi generalmente
richiede un tempo > 6 mesi di malattia del fegato, ma pu verificarsi pi rapidamente (p.es., durante l'infanzia con atresia biliare,
dopo il trapianto di fegato per malattia epatica grave secondaria a epatite cronica B o C).

FIBROSI EPATICA
La fibrosi epatica un processo di guarigione delle lesioni troppo esuberanti in cui un eccesso di tessuto connettivo si
accumula nel fegato. La matrice extracellulare prodotta in eccesso, degradata in modo deficitario, o entrambi. Lo stimolo
rappresentato dalle lesioni croniche, soprattutto se vi una componente infiammatoria. La fibrosi non causa sintomi, ma pu
portare a IPERTENSIONE PORTALE (il tessuto cicatriziale altera il flusso di sangue attraverso il fegato) o CIRROSI (le cicatrici
fibrose determinano la rottura dell'architettura epatica normale e la disfunzione epatica). La diagnosi si basa sulla biopsia del
fegato. Il trattamento mira a correggere la condizione sottostante, quando possibile.

Vari tipi di danno epatico cronico possono causare fibrosi. Il danno epatico acuto autolimitante (p.es., epatite virale acuta A),
anche quando fulminante, non necessariamente altera l'architettura e quindi non causa la fibrosi, nonostante la perdita di epatociti.
Nello stadio iniziale la fibrosi epatica pu regredire se la causa reversibile (p.es., con clearance virale). Dopo mesi o anni di
lesioni croniche o ripetute, la fibrosi diventa permanente. La fibrosi si sviluppa ancora pi rapidamente in corso di ostruzione biliare
meccanica.

MALATTIE E FARMACI CHE POSSONO CAUSARE FIBROSI EPATICA


Disturbi con effetti epatici diretti

Epatite autoimmune

Patologie da accumulo ed errori congeniti del metabolismo

Deficit di 1-antitripsina
Malattie da accumulo di rame (p.es., malattia di Wilson)
Fruttosemia
Galattosemia
Malattie da accumulo di glicogeno (soprattutto tipi III, IV, VI, IX e X)
Sindromi da sovraccarico di ferro (emocromatosi)
Anomalie del metabolismo dei lipidi (p.es., malattia di Gaucher)
Disordini dei perossisomi (p.es., la sindrome di Zellweger)
Tirosinemia

Fibrosi epatica congenita

Infezioni

Batteriche (p.es., brucellosi)


Parassitarie (p.es., echinococcosi)
Virali (p.es., epatite cronica B o C*)

NASH (nonalcoholic steatohepatitis)

Cirrosi biliare primitiva

Colangite sclerosante primitiva


Disturbi che alterano il flusso sanguigno del fegato
Disturbi con effetti epatici diretti

Sindrome di Budd-Chiari

Insufficienza cardiaca

Malattie epatiche veno-occlusive

Trombosi della vena porta


Farmaci e sostanze chimiche
Alcol*

Amiodarone

Clorpromazina

Isoniazide

Metotrexato

Metildopa

Ossifenisatina

Tolbutamide
Ostruzione meccanica
Cicatrici da precedente chirurgia epatica

Colestasi da calcoli biliari ostruenti

*Le cause pi comuni.

A volte causata da alcaloidi pirrolizidinici, presenti nei prodotti a base di erbe come la pianta del te.

FISIOPATOLOGIA
L'attivazione delle cellule stellate epatiche perivascolari (cellule di Ito, che accumulano lipidi) porta all'avvio del processo
fibrotico. Queste cellule e quelle vicine proliferano diventando cellule contrattili, chiamate miofibroblasti. Queste cellule producono
quantit eccessive di matrice extracellulare anomala (costituita da collagene, glicoproteine e glicani) e proteine della matrice
extracellulare. Cellule di Kupffer (macrofagi residenti), epatociti danneggiati, piastrine e leucociti aggregati. Come risultato,
vengono rilasciati specie reattive dell'O2 e mediatori infiammatori (p.es., fattore di crescita derivato dalle piastrine, fattori di
crescita trasformanti, fattore di crescita del tessuto connettivo). Pertanto, l'attivazione delle cellule stellate determina anomalie
della matrice extracellulare, sia in quantit che in composizione.

I miofibroblasti, stimolati dall'endotelina-1, contribuiscono all'aumento delle resistenze del circolo venoso portale, e aumentano la
densit della matrice alterata. I tralci fibrosi uniscono i rami portali afferenti alle vene sovraepatiche efferenti, saltando gli
epatociti e limitando il loro apporto di sangue. Quindi, la fibrosi contribuisce sia all'ischemia dell'epatocita (determinando la
disfunzione epatocellulare) che all'ipertensione portale. L'estensione dell'ischemia e dell'ipertensione portale determina l'entit del
danno epatico. Per esempio, la fibrosi epatica congenita coinvolge i rami della vena porta, risparmiando in larga misura il
parenchima. Ne consegue l'ipertensione portale con risparmio della funzione epatocellulare.

SINTOMATOLOGIA
La fibrosi epatica di per s non provoca sintomi. I sintomi possono derivare dalla patologia determinante la fibrosi e, una volta che
la fibrosi progredisce verso la cirrosi, dalle complicazioni dell'ipertensione portale. Questi sintomi comprendono sanguinamento
delle varici, ascite, encefalopatia portosistemica. La cirrosi pu portare a insufficienza epatica fino a stadi potenzialmente fatali.

DIAGNOSI

Valutazione clinica
A volte esami ematochimici e/o esami di imaging non invasivi
A volte, biopsia epatica

Si sospetta la fibrosi epatica se i pazienti sono affetti da malattia epatica cronica (p.es., epatite cronica C virale) o se i risultati dei
test di funzionalit epatica sono alterati; in tali casi, vengono effettuati dei test per verificare fibrosi e, se la fibrosi presente, per
determinarne la gravit (stadio). La determinazione dello stadio di fibrosi pu guidare le decisioni mediche. Per esempio, lo
screening per il carcinoma epatocellulare e per le varici gastroesofagee indicato se la cirrosi confermata, ma non lo nei casi
di fibrosi lieve o moderata. Inoltre, se la biopsia epatica non rileva fibrosi avanzata in pazienti con epatite C, molti clinici rinviano
il trattamento con interferone in attesa di farmaci pi efficaci e meno tossici che saranno disponibili a breve.

I test utilizzati per stadiare la fibrosi includono metodiche non invasive di imaging, esami ematochimici, biopsia epatica, e tecniche
pi recenti che valutano la rigidit del fegato.

Metodiche di imaging non invasive includono ecografia, TC, RM, che devono includere sezioni trasversali. Questi test possono
individuare i segni di cirrosi ed ipertensione portale, come splenomegalia e varici. Tuttavia, non sono sensibili per la fibrosi
moderata o persino avanzata se la splenomegalia e le varici sono assenti. Anche se la presenza di fibrosi pu determinare
un'alterazione dell'ecogenicit in ecografia o un'eterogeneit di segnale in TC, tali riscontri sono aspecifici e possono indicare solo
la presenza di grasso al livello del parenchima epatico.

La biopsia epatica rimane il gold standard per la diagnosi e la stadiazione della fibrosi epatica e per la diagnosi di patologie
epatiche sottostanti che determinano la fibrosi. Tuttavia, la biopsia epatica una metodica invasiva, con conseguente rischio dal 10
al 20% di complicanze minori (p.es., dolore postprocedurale) e un rischio dal 0,5 all'1% di complicanze gravi (p.es., sanguinamento
significativo). Inoltre, la biopsia epatica limitata da errori di campionamento e da imperfetta concordanza interosservatore
nell'interpretazione dei reperti istologici. Cos, la biopsia epatica non sempre pu essere eseguita.

Esami ematochimici includono i pannelli disponibili in commercio che combinano marcatori indiretti (p.es., di bilirubina sierica) e
marcatori diretti della funzionalit epatica. Marcatori diretti sono sostanze coinvolte nella patogenesi della deposizione di matrice
extracellulare o citochine che inducono la deposizione di matrice extracellulare. Questi pannelli sono maggiormente utilizzati per
distinguere tra 2 livelli di fibrosi: assente-minima versus moderata-grave; non sono affidabili nella differenziazione tra gradi di
fibrosi moderata e grave. Pertanto, se si sospetta la fibrosi, un buon approccio quello di iniziare con uno di questi pannelli e poi
eseguire la biopsia epatica solo se il risultato indica che la fibrosi moderata-grave.

I test che valutano la rigidit del fegato possono essere utili, ma non sono ancora comunemente usati in clinica; essi includono
metodiche elastografiche basate sugli ultrasuoni, elastografia con RM, e acoustic radiation force impulse imaging (ARFI). Per questi
test, vengono applicate delle vibrazioni acustiche in addome con una sonda. La misura di quanto rapidamente tali vibrazioni
vengano trasmesse attraversando il fegato d un'indicazione di quanto sia rigido (ossia fibroso) il tessuto epatico. Tuttavia, in un
paziente con obesit viscerale l'accuratezza diagnostica pu essere ridotta, e quindi l'utilit di questi test potrebbe essere
potenzialmente limitata in nazioni sviluppate come gli Stati Uniti dove l'obesit e la sindrome metabolica sono comuni.

La scelta dei test da eseguire pu dipendere dal grado di sospetto clinico, basato sulla valutazione clinica, compresi i risultati dei
test di funzionalit epatica. Per esempio, gli esami ematochimici non invasivi possono essere utilizzati per determinare se la biopsia
sia indicata; in alcuni di questi casi, possono non essere necessarie metodiche di imaging.

TRATTAMENTO

Trattamento della causa

Poich la fibrosi rappresenta una risposta al danno epatico, il trattamento primario deve concentrarsi sulla causa (rimuovendo il
fondamento del danno epatico). Tale trattamento pu comprendere l'eradicazione dei virus dell'epatite B e C nell'epatite cronica
virale, l'astensione da alcol nella malattia epatica alcolica, la rimozione di metalli pesanti, come il ferro nell'emocromatosi o il rame
nella malattia di Wilson, e la decompressione dei dotti biliari nell'ostruzione biliare. Tali trattamenti possono arrestare la
progressione della fibrosi e, in alcuni pazienti, anche far regredire alcune delle alterazioni fibrotiche.

I trattamenti indirizzati a invertire la fibrosi sono di solito troppo tossici per un uso a lungo termine (p.es., corticosteroidi,
penicillamina) o non hanno dimostrato la loro efficacia (p.es., colchicina). Altri trattamenti antifibrotici sono in fase di studio. Una
terapia che preveda l'utilizzo simultaneo di farmaci antifibrotici pu alla fine procurare benefici maggiori. La silimarina, presente
nel latte cardo, una popolare medicina alternativa utilizzata per il trattamento della fibrosi epatica. Sembra essere sicura ma
con scarsa efficacia.

CIRROSI
La cirrosi uno stadio avanzato di fibrosi epatica in cui si ha una distorsione diffusa dell'architettura epatica normale. La
cirrosi caratterizzata da noduli di rigenerazione circondati da tessuto fibroso denso. I sintomi possono essere assenti per
anni e sono spesso aspecifici (p.es., anoressia, spossatezza, perdita di peso). Le manifestazioni tardive comprendono
l'ipertensione portale, l'ascite e, quando si sviluppa lo scompenso, l'insufficienza epatica. La diagnosi spesso richiede la
biopsia epatica. La cirrosi solitamente considerata irreversibile. Il trattamento di supporto.

La cirrosi una delle principali cause di morte nel mondo. Le cause della cirrosi sono le stesse della fibrosi

Disturbi con effetti epatici diretti


o Epatite autoimmune
o Patologie da accumulo ed errori congeniti del metabolismo
Deficit di 1-antitripsina
Malattie da accumulo di rame (p.es., malattia di Wilson)
Fruttosemia
Galattosemia
Malattie da accumulo di glicogeno (soprattutto tipi III, IV, VI, IX e X)
Sindromi da sovraccarico di ferro (emocromatosi)
Anomalie del metabolismo dei lipidi (p.es., malattia di Gaucher)
Disordini dei perossisomi (p.es., la sindrome di Zellweger)
Tirosinemia
o Fibrosi epatica congenita
o Infezioni
o Batteriche (p.es., brucellosi)
o Parassitarie (p.es., echinococcosi)
o Virali (p.es., epatite cronica B o C*)
o NASH (nonalcoholic steatohepatitis)
o Cirrosi biliare primitiva
o Colangite sclerosante primitiva
Disturbi che alterano il flusso sanguigno del fegato
o Sindrome di Budd-Chiari
o Insufficienza cardiaca
o Malattie epatiche veno-occlusive
o Trombosi della vena porta
Farmaci e sostanze chimiche
o Alcol*
o Amiodarone
o Clorpromazina
o Isoniazide
o Metotrexato
o Metildopa
o Ossifenisatina
o Tolbutamide
Ostruzione meccanica
o Cicatrici da precedente chirurgia epatica
o Colestasi da calcoli biliari ostruenti

Nei paesi sviluppati, la maggior parte dei casi deriva dall'abuso cronico di alcol o dall'epatite C cronica. In molte parti dell'Asia
e dell'Africa, la cirrosi spesso dovuta all'infezione cronica da epatite B. La cirrosi di eziologia sconosciuta (cirrosi criptogenica)
sta diventando meno frequente dal momento che sono state identificate molte cause specifiche (p.es., epatite C cronica,
steatoepatite). Lesioni dei dotti biliari possono anche causare cirrosi, come avviene nell'ostruzione meccanica dei dotti biliari, la
cirrosi biliare primitiva ( Cirrosi biliare primitiva), e la colangite sclerosante primitiva ( Colangite sclerosante).

FISIOPATOLOGIA
Ci sono 2 fattori principali:

Fibrosi epatica
Rigenerazione delle cellule epatiche

L'attivazione delle cellule stellate epatiche perivascolari (cellule di Ito, che accumulano lipidi) porta all'avvio del PROCESSO
FIBROTICO. Queste cellule e quelle vicine proliferano diventando cellule contrattili, chiamate miofibroblasti. Queste cellule
producono quantit eccessive di matrice extracellulare anomala (costituita da collagene, glicoproteine e glicani) e proteine della
matrice extracellulare. Cellule di Kupffer (macrofagi residenti), epatociti danneggiati, piastrine e leucociti aggregati. Come
risultato, vengono rilasciati specie reattive dell'O2 e mediatori infiammatori (p.es., fattore di crescita derivato dalle piastrine,
fattori di crescita trasformanti, fattore di crescita del tessuto connettivo). Pertanto, l'attivazione delle cellule stellate determina
anomalie della matrice extracellulare, sia in quantit che in composizione.

In risposta al danno e alla perdita di epatociti, i fattori di crescita inducono un'iperplasia epatocellulare (producendo NODULI DI
RIGENERAZIONE) e la sintesi di nuovi vasi (angiogenesi). I fattori di crescita includono le citochine e i fattori di crescita epatici
(p.es., fattore di crescita epiteliale, fattore di crescita epatocitario, fattore di crescita trasformante-, tumor necrosis factor). Anche
l'insulina, il glucagone e la distribuzione del flusso ematico intraepatico determinano come e dove si sviluppano i noduli.

L'angiogenesi produce nuovi vasi all'interno della capsula fibrosa che riveste i noduli. Questi vasi mettono in comunicazione
l'arteria epatica e la vena porta con le venule epatiche, ripristinando la circolazione intraepatica. Questi vasi di interconnessione
forniscono un drenaggio venoso di volume relativamente basso e di elevata pressione che non pu trasportare cos tanto sangue
quanto ne viene trasportato nella normalit. Come risultato, aumenta la pressione venosa portale. Tali distorsioni del flusso
sanguigno contribuiscono all'ipertensione portale, che aumenta ulteriormente perch i noduli di rigenerazione comprimono venule
epatiche.

Il tasso di progressione da fibrosi alla cirrosi e la morfologia della cirrosi variano da persona a persona. Presumibilmente, il
motivo di tale variabilit individuale determinata dall'esposizione allo stimolo pregiudizievole e dalla risposta dell'individuo.

COMPLICANZE
L'ipertensione portale ( Ipertensione portale) la pi comune complicanza grave della cirrosi che, a sua volta, causa complicanze
come emorragie gastrointestinali (GI) da varici esofagee, gastriche, rettali e gastropatia ipertensiva portale. Nei pazienti con
cirrosi, l'ipertensione portale pu anche portare a ascite, danno renale acuto (sindrome epatorenale, Alterazioni renali ed
elettrolitiche), e ipertensione polmonare (ipertensione portopolmonare). L'ascite un fattore di rischio per la peritonite batterica
spontanea. L'ipertensione portopolmonare pu manifestarsi con sintomi di insufficienza cardiaca. Le complicanze dell'ipertensione
portale tendono a causare morbilit e mortalit significative.

La cirrosi pu causare altre complicanze cardiovascolari. La VASODILATAZIONE, lo SHUNT INTRAPOLMONARE DESTRO-


SINISTRO e le ALTERAZIONE DEL RAPPORTO VENTILAZIONE/PERFUSIONE possono determinare ipossia (sindrome
epatopolmonare).

La progressiva perdita di architettura epatica compromette la funzione, con conseguente insufficienza epatica; si manifesta come
coagulopatia, danno renale acuto (sindrome epatorenale) ed encefalopatia epatica.

- Gli epatociti secernono meno bile, contribuendo alla COLESTASI e ITTERO.


- Meno bile nell'intestino provoca MALASSORBIMENTO DEI GRASSI ALIMENTARI (trigliceridi) e vitamine liposolubili.
Malassorbimento di vitamina D pu contribuire all'osteoporosi. La malnutrizione comune. Essa pu derivare da
anoressia con l'assunzione ridotta di cibo o, in pazienti con malattia epatica alcolica, da malassorbimento per insufficienza
pancreatica.
- Le ALTERAZIONI EMATICHE SONO COMUNI. L'anemia di solito deriva da ipersplenismo, emorragia gastrointestinale
cronica, deficit di folati (in particolare nei pazienti affetti da alcolismo), ed emolisi. La cirrosi determina una diminuzione
della produzione di fattori protrombotici e antitrombotici. L'ipersplenismo e l'alterata espressione di trombopoietina
contribuiscono alla trombocitopenia. La trombocitopenia e la ridotta produzione di fattori della coagulazione pu portare
ad una coagulazione imprevedibile, aumentando il rischio sia di sanguinamento e malattia tromboembolica (anche se l'INR
solitamente aumentato). La leucopenia anche comune; essa mediata da ipersplenismo e da alterata espressione di
eritropoietina e fattori di crescita granulocitari.

Il carcinoma epatocellulare complica frequentemente la cirrosi, soprattutto quando questa causata dalle infezioni croniche da
virus dell'epatite B o C, dall'emocromatosi, dall'epatopatia alcol-correlata, dal deficit di 1-antitripsina o dalla malattia da
accumulo di glicogeno.

ISTOPATOLOGIA
La cirrosi caratterizzata da noduli di rigenerazione e fibrosi. I noduli epatici incompletamente formati, i noduli senza fibrosi
(iperplasia nodulare rigenerativa) e la fibrosi epatica congenita (ossia fibrosi diffusa senza noduli di rigenerazione) non sono delle
vere cirrosi.

La cirrosi pu essere micronodulare o macronodulare.

- La cirrosi micronodulare caratterizzata da noduli uniformemente piccoli (< 3 mm di diametro) e da spessi fasci regolari
di tessuto connettivo. Tipicamente, i noduli non hanno un'organizzazione lobulare; le venule sovraepatiche terminali
(centrali) e le triadi portali sono distorte.
- Con il tempo, si sviluppa spesso la cirrosi macronodulare. I noduli sono di varie dimensioni (da 3 mm a 5 cm di diametro)
e hanno un'organizzazione lobulare relativamente normale delle triadi portali e delle venule epatiche terminali.
Grossolane bande fibrose, di vario spessore, circondano i grossi noduli. Il collasso della normale architettura epatica
indicato dalla concentrazione delle triadi portali all'interno della cicatrice fibrosa.
- Nella cirrosi mista (cirrosi settale incompleta) si combinano gli elementi delle cirrosi micro e macronodulare.

La differenziazione tra i tipi morfologici di cirrosi ha limitato valore clinico.

SINTOMATOLOGIA
La cirrosi pu essere asintomatica per anni. Un terzo dei pazienti non sviluppa i sintomi. Spesso, i primi sintomi sono aspecifici; essi
comprendono stanchezza generalizzata (a causa di rilascio di citochine), anoressia, malessere, perdita di peso (v. Complicanze
della cirrosi). Il fegato tipicamente palpabile e di consistenza aumentata, con un margine smusso, ma talvolta piccolo e difficile
da palpare. I noduli di solito non sono palpabili.

I segni clinici che suggeriscono una patologia epatica cronica o uso cronico di alcol, ma non sono specifici per cirrosi, sono

- atrofia muscolare,
- eritema palmare,
- ipertrofia della ghiandola parotide,
- unghie bianche,
- dita a bacchetta di tamburo (ippocratismo digitale),
- malattia di Dupuytren,
- angiomi stellati (< 10 pu essere normale),
- ginecomastia, perdita di peli ascellari, atrofia testicolare,
- neuropatia periferica.
Una volta che le complicanze della cirrosi si sviluppano, lo scompenso deriva inesorabilmente.

COMPLICANZE DELLA CIRROSI


Sintomatologia Possibile causa
Distensione addominale Ascite
Disturbi addominali con febbre encefalopatia Peritonite batterica spontanea
epatica (raramente con segni peritoneali)
Dolore e tumefazione dei polpacci, sintomi di Tromboembolismo
embolia polmonare
Dita a bacchetta di tamburo (ippocratismo Sindrome epatopolmonare
digitale)
Confusione mentale, letargia Encefalopatia epatica
Dispnea, ipossia Sindrome epatopolmonare

Ipertensione portopolmonare
Stanchezza, pallore Anemia a causa di sanguinamento, ipersplenismo, denutrizione con carenza di folati (ferro o
vitamina B12), malattia cronica, o effetti dell'alcol (p.es., la soppressione del midollo osseo)
Sovraccarico di liquidi, oliguria, di insufficienza Sindrome epatorenale
renale
Fratture da fragilit ossea Osteoporosi
Sintomi di infezione Leucopenia
Ittero Colestasi
Petecchie, porpora, sanguinamento Trombocitopenia causata dalla splenomegalia, determinata dall'ipertensione portale, o per gli
effetti diretti dell'alcol sul midollo osseo

Coagulopatia causata dalla compromissione della funzionalit epatica di sintesi, dalla carenza
di vitamina K, o entrambi
Prurito, xantelasmi Colestasi
Sanguinamento rettale Varici rettali
Splenomegalia Ipertensione portale
Steatorrea Malassorbimento di grassi
Emorragia del tratto gastrointestinale superiore Varici esofagee

Gastropatia congestizia di natura ipertensiva portale


DIAGNOSI

Test di funzionalit epatica, test di coagulazione, emocromo, e test sierologici per le cause virali
A volte biopsia (p.es., quando i test clinici e non invasivi sono inconcludenti o quando i risultati della biopsia possono
cambiare la gestione clinica)
Identificazione della causa sulla base di una valutazione clinica, esami di routine per cause frequenti e test selettivi per
cause pi rare

APPROCCIO GENERALE
La cirrosi sospettata in

- pazienti con manifestazioni di una qualsiasi delle sue complicanze (v. Complicanze della cirrosi), In particolare
l'ipertensione portale o ascite.
- Segni precoci di cirrosi devono essere considerati in pazienti con sintomi aspecifici
- anomalie di laboratorio caratteristiche rilevate accidentalmente durante le prove di laboratorio, in particolare nei
pazienti che presentano una malattia o assumono farmaci che potrebbero determinare fibrosi epatica.

I test hanno lo scopo di individuare la cirrosi, le complicanze, e determinarne la causa.

ESAMI DI LABORATORIO
Le indagini diagnostiche valutano inizialmente

- gli esami per la funzionalit epatica,


- i test di coagulazione,
- l'emocromo,
- i test sierologici per le infezioni virali (p.es., l'epatite B e C).

Gli esami di laboratorio possono solamente aumentare il sospetto per la cirrosi, ma non la possono escludere.

La biopsia epatica diventa necessaria poich una diagnosi certa porta a una migliore gestione e migliori risultati.
I risultati degli esami possono essere normali o possono mostrare alterazioni aspecifiche dovute alle complicanze della cirrosi o
dell'alcolismo. Livelli di ALT e AST sono spesso modestamente elevati. La fosfatasi alcalina e la -glutamil transpeptidasi (GGT)
sono spesso nella norma; livelli elevati indicano colestasi o ostruzione biliare. La bilirubina generalmente normale, ma aumenta
quando la cirrosi progredisce, in particolare nella cirrosi biliare primitiva ( Cirrosi biliare primitiva : Diagnosi). La riduzione
dell'albumina sierica e l'aumento del TP riflettono direttamente il deterioramento della funzione epatica di sintesi e si manifestano
negli stadi finali. L'albumina pu anche essere bassa quando la nutrizione scarsa. Le globuline del siero aumentano nella cirrosi e
nella maggior parte dei disturbi del fegato, con una componente infiammatoria. L'anemia sintomo comune e generalmente
normocitica con un'elevata larghezza della distribuzione dei diametri dei GR. L'anemia spesso multifattoriale; fattori possono
comprendere cronica emorragia gastrointestinale (causando solitamente anemia microcitica), deficit nutrizionale di folati (causando
anemia macrocitica, soprattutto in abuso di alcol), emolisi, e ipersplenismo. L'emocromo pu anche rilevare leucopenia,
trombocitopenia, o pancitopenia.

DIAGNOSTICA PER IMMA GINI


I test di imaging non sono altamente sensibili o specifici per la diagnosi di cirrosi da soli, ma spesso possono rilevare le sue
complicanze. Nella cirrosi avanzata, l'ecografia mostra un piccolo fegato nodulare.

- L'ecografia rileva anche l'ipertensione portale e ascite.


- La TC in grado di rilevare una struttura nodulare, ma non ha alcun vantaggio rispetto all'ecografia. La scintigrafia
epatica con il tecnezio-99m solfuro colloide pu mostrare un'irregolare captazione epatica e l'aumentata captazione
della milza e del midollo osseo. La RM pi costosa rispetto ad altri test di imaging e presenta solo modesti vantaggi.

IDENTIFICAZIONE DELLA CAUSA


Determinare la causa specifica di cirrosi richiede informazioni cliniche dall'anamnesi e dagli esami, cos come di prove selettive.

L'alcol la causa pi probabile in pazienti con un'anamnesi positiva per alcolismo documentata e segni clinici come la
ginecomastia, gli angiomi stellati (telangiectasia), e atrofia testicolare, pi la conferma di laboratorio del danno epatico (AST
elevati pi di ALT) e di incremento degli enzimi del fegato (una notevolmente aumentata GGT). Febbre, epatomegalia dolente e
ittero suggeriscono la presenza di epatite alcolica.

Il rilevamento di Ag di superficie dell'epatite B (HBsAg) e degli Ac IgG anti-epatite B (IgG anti-HBc) conferma l'epatite B cronica.
Identificazione degli Ac del siero dell'epatite C (anti-HCV) e HCV-RNA indica l'epatite C. La maggior parte dei medici esegue
anche test di routine per la seguenti patologie:

Epatite autoimmune: suggerita da un alto titolo di anticorpi anti-nucleo (a basso titolo aspecifica e non impone sempre
un'ulteriore valutazione) e confermato dalle ipergammaglobulinemia e dalla presenza di altri autoanticorpi (p.es., anticorpi
anti-muscolo liscio o anti-microsomi epatici e renali-LKM tipo 1)
Emocromatosi: confermata da un aumento di Fe sierico e saturazione della transferrina e, eventualmente, dai risultati dei
test genetici
Carenza di 1-antitripsina: confermata da un basso livello sferico di 1-antitripsina e dalla genotipizzazione

Se queste cause non sono confermate, vengono ricercate altre cause:

La presenza di Ac antimitocondrio suggerisce (nel 95%) una cirrosi biliare primitiva.


La stenosi e le dilatazioni dei dotti biliari intraepatici ed extraepatici riscontrati alla colangiopancreatografia in RM
suggeriscono colangite sclerosante primitiva.
La diminuzione sierica della ceruloplasmina e i risultati tipici ai test per il rame suggeriscono la malattia di Wilson.
La presenza di obesit e una storia di diabete suggeriscono una steatoepatite non alcolica.

BIOPSIA EPATICA
Se i criteri clinici e i test non invasivi non sono conclusivi, generalmente viene effettuata una biopsia epatica. Per esempio, se
si sospetta clinicamente una cirrosi ben compensata e i reperti di imaging sono inconcludenti, la biopsia deve essere fatta per
confermare la diagnosi. La sensibilit della biopsia epatica si avvicina al 100%. La steatosi epatica non alcolica (nonalcoholic
fatty liver disease, NAFLD) pu essere evidenziata con un'ecografia addominale. Tuttavia, la steatoepatite non alcolica
(nonalcoholic steatohepatitis), spesso associata con l'obesit, il diabete, o la sindrome metabolica, necessita della biopsia epatica
per essere confermata. Nei casi di cirrosi conclamata con marcata coagulopatia, ipertensione portale, ascite ed insufficienza
epatica, la biopsia non necessaria a meno che i risultati modifichino la gestione clinica. In pazienti con coagulopatia e
trombocitopenia, l'approccio transgiugulare alla biopsia pi sicuro. Quando si utilizza questo approccio, le pressioni possono
essere misurate e quindi pu essere calcolato il gradiente di pressione transsinusoidale.

MONITORAGGIO
Tutti i pazienti affetti da cirrosi, indipendentemente dalla causa, devono effettuare regolarmente lo screening per il carcinoma
epatocellulare. Attualmente, raccomandato eseguire un'ecografia dell'addome ogni 6 mesi, e se vengono rilevate anomalie
compatibili con carcinoma epatocellulare, lo studio deve essere approfondito con RM con mezzo di contrasto o TC dell'addome con
metodica trifasica (TC con mezzo di contrasto con immagini separate in fase arteriosa e venosa). L'ecografia con mezzo di
contrasto sembra promettente come alternativa alla TC o RM, ma ancora in fase di studio negli Stati Uniti.

L'esofagogastroduodenoscopia, per verificare la presenza di varici gastroesofagee, deve essere eseguita alla diagnosi e poi ogni
2 o 3 anni. Risultati positivi possono porre indicazione ad un trattamento o a monitoraggio endoscopico pi frequente.

PROGNOSI
La prognosi spesso imprevedibile. Dipende da fattori, quali l'eziopatogenesi, la gravit, la presenza di complicanze, le
comorbilit, fattori legati dell'ospite e l'efficacia della terapia. I pazienti che continuano a bere alcol, anche se in piccole quantit,
hanno una prognosi infausta. Il sistema di punteggio di Child-Turcotte-Pugh usa informazioni cliniche e di laboratorio per
stratificare la gravit della patologia, il rischio chirurgico e la prognosi complessiva ( Classificazione di Child-Turcotte-
Pugh e Sistema di punteggio di Child-Turcotte-Pugh).

CLASSIFICAZIONE DI CHILD-TURCOTTE-PUGH
Fattori clinici o di laboratorio Grado di alterazione Punti assegnati*
Encefalopatia (grado) Assente 1
12 2
34 3
Ascite Assente 1
Lieve (o controllato da diuretici) 2
Almeno moderato nonostante la terapia diuretica 3
Tempo di protrombina (aumentato in secondi) <4 1
46 2
>6 3
o
INR < 1,7 1
1,72,3 2
> 2,3 3
Albumina (g/dL) > 3,5 1
2,83,5 2
< 2,8 3
Bilirubina (mg/dL) <2 1
23 2
>3 3

*Il rischio (grado) si basa sul numero totale di punti:

Basso (A): 56
Moderato (B): 79
Alto (C): 1015

L'encefalopatia classificata sulla base dei sintomi:

1: disturbi del sonno; ridotta concentrazione; depressione, ansia, o irritabilit


2: fiacchezza, disorientamento, scarsa memoria a breve termine, comportamento disinibito
3: sonnolenza, confusione, amnesia, ira, paranoia, o altri comportamenti bizzarri
4: coma

SISTEMA DI PUNTEGGIO DI CHILD-TURCOTTE-PUGH


Punti Rischio (grado) Tasso di sopravvivenza (%)

1 anno 2 anni

56 Basso (A) 100 85


79 Moderato (B) 80 60
1015 Alto (C) 45 35
Tuttavia, la classificazione di Child-Turcotte-Pugh ha dei limiti; ad esempio, la valutazione della gravit di ascite ed
encefalopatia sono soggettivi; l'attendibilit interosservatore dei risultati quindi diminuita.
Al contrario, lo score Model for End-Stage Liver Disease (MELD) stima la gravit della malattia epatica allo stadio terminale,
indipendentemente dalla causa, basata esclusivamente su risultati oggettivi degli esami ematochimici: creatinina sierica, bilirubina
totale sierica e INR. Il MELD score viene utilizzato per determinare lla destinazione di organi disponibili per candidati al
trapianto di fegato. Le variazioni del MELD score sono a volte utilizzati per altri scopi (p.es., per valutare il rischio di mortalit a
90 giorni nei pazienti con epatite alcolica, per predire il rischio di mortalit postoperatoria in pazienti con cirrosi). Una variazione
che incorpora il sodio (Na) sierico stata ampiamente studiata, ma non ancora ampiamente utilizzata nella pratica clinica negli
Stati Uniti.

Per i pazienti 12 anni, il MELD score viene calcolato con la seguente formula:

Ln equivale a logaritmo naturale. Se un paziente ha avuto 2 trattamenti di emodialisi o 24 h di emodialisi veno-venosa continua nella
settimana precedente alla valutazione del MELD score, il valore di creatinina utilizzando sar 4 mg/dL, cio il livello di creatinina
massimo consentito nel modello. Il MELD score deve essere calcolato diversamente in pazienti affetti da carcinoma epatocellulare. Per i
pazienti tra i 12 e i 17 anni e che hanno un disturbo del ciclo dell'urea, acidosi organiche o epatoblastoma, il punteggio MELD fissato
a 30. Un MELD score pi alto predice un maggior rischio.

Un calcolatore per MELD score disponibile sul sito web dell'Organ Procurement and Transplantation Network (OPTN) dell'Health
Resources and Services Administration (HRSA), la rete del trapianto d'organo degli Stati Uniti. Dipartimento della salute e dei servizi
umani. (MELD score calculator)

Per i pazienti < 12 anni, lo score pediatrico corrispondente il PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) e viene calcolato con
la seguente formula:

Ln equivale a logaritmo naturale; il fattore dovuto all'et (listing age factor) 0,436 se i pazienti sono < 1 anno di et o se siano stati
< 1 anno quando aggiunti alla lista dei trapianti fino al compimento del secondo anno di vita. La variabile crescita (growth) equivale a
0,667 se l'altezza o il peso del bambino sono > 2 deviazioni standard al di sotto della media per l'et. Se i pazienti hanno alcuni
disturbi, inclusi i disturbi del ciclo dell'urea, acidosi organiche o epatoblastoma, il score PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) di
30.

Score PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) pi alti predicono un maggior rischio.

Un calcolatore per score PELD (Pediatric End-Stage Liver Disease) disponibile sul sito web dell'Organ Procurement and
Transplantation Network (OPTN) dell'Health Resources and Services Administration (HRSA), la rete del trapianto d'organo degli Stati
Uniti. Dipartimento della salute e dei servizi umani (PELD calculator).

TRATTAMENTO

Terapia di supporto

In generale, il trattamento sintomatico e comprende la sospensione dei farmaci lesivi, il supporto nutritivo (compresi i
supplementi vitaminici) e il trattamento dei disordini di base e delle complicanze. I dosaggi dei farmaci metabolizzati nel fegato
devono essere ridotti. L'alcol e tutte le sostanze epatotossiche devono essere evitati. I sintomi da astinenza alcolica dovranno essere
previsti durante il ricovero in ospedale anche in pazienti affetti da cirrosi che hanno continuato ad abusare di alcolici. I pazienti
devono essere vaccinati contro le epatiti virali A e B a meno che non siano gi immuni.

I pazienti con varici hanno bisogno della terapia per prevenire il sanguinamento ( Ipertensione portale : Prognosi). Nessuna
evidenza depone per il trattamento di piccole varici esofagee. Medie e grandi varici esofagee devono essere trattate
profilatticamente con -bloccanti non selettivi o con la legatura endoscopica. Se le varici gastriche non sono suscettibili di legatura
endoscopica e non rispondono alla terapia con -bloccanti non selettivi, possono essere trattate con l'obliterazione intravascolare
retrograda con palloncino o l'iniezione endoscopica di cianoacrilato.

Lo shunt intraepatico portosistemico (TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting, Trattamento) deve essere preso in
considerazione se i pazienti hanno complicanze dell'ipertensione portale che sono refrattarie ai trattamenti standard, tra cui ascite
e sanguinamento ricorrente da varici.

Il trapianto di fegato indicato per pazienti con malattia del fegato terminale o carcinoma epatocellulare ( Trapianto di fegato).
Il rischio di morte in assenza di trapianto di fegato comincia a superare i rischi del trapianto (p.es., complicanze perioperatorie,
immunosoppressione cronica) quando il punteggio MELD superiore a 15. Cos, se il punteggio 15 o se la cirrosi clinicamente
scompensata, i pazienti devono essere affidati ad un centro trapianti.
ASCITE
L'ascite un liquido libero nella cavit peritoneale. La causa pi comune l'ipertensione portale. I
sintomi in genere derivano dalla distensione addominale. La diagnosi si basa sull'esame obiettivo e
spesso sull'ecografia o sulla TC. Il trattamento comprende il riposo a letto, la restrizione dietetica di
sodio, i diuretici e la paracentesi terapeutica. Il liquido ascitico pu diventare infetto (peritonite
batterica spontanea), spesso con dolore e febbre. La diagnosi di infezione comporta l'analisi e l'esame
colturale del liquido ascitico. L'infezione viene trattata con gli antibiotici.

EZIOLOGIA

L'ascite pu derivare da disturbi epatici, di solito cronici ma talvolta acuti; anche condizioni non correlate al fegato
possono causare ascite.

Le cause epatiche comprendono:

L'ipertensione portale (causata nel > 90% dei casi da malattie epatiche), generalmente correlata alla cirrosi
( Ipertensione portale)
L'epatite cronica ( Epatite cronica)
La grave epatite alcolica senza cirrosi
L'ostruzione della vena epatica (p.es., sindrome di Budd-Chiari)

Di solito, la trombosi della vena porta non determina la formazione di ascite, a meno che non sia presente anche un danno
epatocellulare.

Le cause non epatiche comprendono:

La ritenzione idrica generalizzata associata a malattie sistemiche (p.es., scompenso cardiaco, sindrome
nefrosica, grave ipoalbuminemia, pericardite costrittiva)
Le malattie del peritoneo (p.es., carcinomatosi o peritonite infettiva, perdita biliare causata da un intervento
chirurgico o altra procedura medica)
Le cause meno frequenti come la dialisi renale, la pancreatite, il lupus eritematoso sistemico e le patologie
endocrine (p.es., mixedema).

FISIOPATOLOGIA

I meccanismi sono complessi e non completamente conosciuti. I fattori di rischio comprendono

- un'alterazione della legge di Starling nei vasi portali


o bassa pressione osmotica dovuta a ipoalbuminemia
o associata ad aumento della pressione venosa portale),
- la marcata ritenzione renale di Na (concentrazione urinaria di Na tipicamente < 5 mEq/L) Meccanismi che
sembrano contribuire alla ritenzione renale di Na includono
o l'attivazione del SRAA;
o l'aumento del tono simpatico;
o lo shunting intrarenale del sangue che allontana il sangue dalla corteccia;
o l'aumento della formazione di ossido nitrico;
o e la formazione o il metabolismo alterati di ormoni (dell'ADH, chinine, prostaglandine e fattore
natriuretico atriale).
- probabilmente l'aumentata formazione epatica di linfa.
- La vasodilatazione del circolo arterioso splancnico pu essere un fattore scatenante, ma i ruoli specifici e le
interrelazioni di queste alterazioni rimangono incerti.

SINTOMATOLOGIA

- Piccole quantit di liquido ascitico non causano sintomi.


- Quantit moderate causano un aumento della circonferenza addominale e del peso corporeo.
- Quantit massive possono causare un senso di tensione addominale diffuso e aspecifico, ma un reale dolore acuto
raro e suggerisce altre cause di dolore addominale acuto. Se l'ascite determina un sollevamento del diaframma, si
pu verificare dispnea. I sintomi della peritonite batterica spontanea ( Peritonite batterica spontanea) possono
comprendere un dolore addominale di nuova insorgenza e febbre.

I segni comprendono un'ottusit variabile (individuati mediante percussione dell'addome) e la positivit del segno del
fiotto. Volumi < 1500 mL possono non determinare reperti clinici. Un'ascite massiva provoca una distensione importante
della parete addominale e un appiattimento dell'ombelico. Nelle epatopatie o nei disturbi peritoneali, l'ascite di solito
isolato o di entit sproporzionata rispetto agli edemi periferici; nelle malattie sistemiche (p.es., insufficienza cardiaca) di
solito si verifica l'opposto.

DIAGNOSI

L'ecografia o la TC a meno che l'esame obiettivo permetta una diagnosi ovvia


Spesso gli accertamenti di laboratorio eseguiti sul liquido ascitico

La diagnosi pu essere basata sull'esame obiettivo se presente una notevole quantit di liquido, ma gli esami per
immagini sono pi sensibili. L'ecografia e la TC rivelano la presenza di volumi di liquido libero molto pi piccoli (100200
mL) rispetto all'esame obiettivo. La peritonite batterica spontanea sospettata se un paziente con ascite ha anche dolore
addominale, febbre o un deterioramento inspiegabile.

La paracentesi diagnostica ( Paracentesi addominale) deve essere effettuata se si presenta almeno una delle seguenti
situazioni:

Un'ascite di nuova diagnosi.


La causa non nota.
Una sospetta peritonite batterica spontanea.

Si estraggono circa 50100 mL di liquido e se ne valutano l'aspetto macroscopico, il contenuto di proteine, la conta
cellulare e quella differenziale, la citologia, la presenza di germi con colture e, se clinicamente indicato, la colorazione
acido-resistente e/o il contenuto in amilasi o entrambi. Rispetto all'ascite da infiammazione o infezione, l'ascite da
ipertensione portale produce un liquido chiaro e color paglierino, ha una bassa concentrazione proteica ma occasionalmente
una bassa concentrazione di polimorfonucleati (< 250 cellule/L) un aumento del gradiente di concentrazione tra albumina
sierica e quella ascitica e che corrisponde alla concentrazione dell'albumina nel siero meno la concentrazione di albumina
dell'ascite. Un gradienti 1,1 g/dL relativamente specifico nell'indicare un ascite dovuto a ipertensione portale. L'aspetto
torbido e un elevato numero di polimorfonucleati > 250 cellule/L depone per sospetta peritonite batterica spontanea,
mentre il carattere sieroematico del liquido solitamente depone per una neoplasia o per la tubercolosi. Il raro reperto di
ascite lattescente (chiloso) pi comune coi linfomi o con l'occlusione del dotto linfatico.

TRATTAMENTO

Riposo a letto e riduzione dell'apporto di sodio nella dieta


A volte uso di spironolattone eventualmente associato a furosemide
Talora paracentesi terapeutica

Il riposo a letto e la riduzione dell'apporto di sodio nella dieta (2000 mg/die) sono i primi e meno rischiosi trattamenti in
caso di ascite causato da ipertensione portale.

I diuretici devono essere usati se la rigida restrizione dietetica di sodio non riesce a stimolare la diuresi nell'arco di pochi
giorni. Lo SPIRONOLATTONE in genere efficace (in dosi orali da 50 mg 1 volta/die a 200 mg bid). Un diuretico
dell'ansa (p.es., furosemide da 20 a 160 mg PO di solito 1 volta/die, o da 20 a 80 mg PO bid) deve essere associato se lo
spironolattone insufficiente. Poich lo spironolattone pu causare ritenzione di K e la furosemide pu causare la sua
deplezione, l'associazione di questi farmaci spesso fornisce una diuresi ottimale con un minor rischio di squilibri del K.
Una restrizione dei liquidi indicata solo per il trattamento di iponatriemia (siero Na < 120 mEq/L).

La risposta al trattamento pu essere valutata attraverso le modificazioni del peso corporeo e le titolazione della
natriuria. Una perdita di peso di 0,5 kg/die rappresenta la risposta ottimale, dal momento che il liquido del compartimento
ascitico non pu essere mobilizzato molto pi rapidamente. Una diuresi pi accentuata determina una perdita di liquidi a
spese del compartimento intravascolare, specie quando non sono presenti edemi periferici; questa deplezione pu causare
un'insufficienza renale o degli squilibri elettrolitici (p.es., ipokaliemia) che possono favorire l'insorgenza dell'encefalopatia
porto-sistemica. La persistenza dell'ascite solitamente legata a un'inadeguata restrizione del Na alimentare.
La paracentesi terapeutica rappresenta un approccio alternativo. Una rimozione di 4 L/die sicura; molti clinici
infondono ALBUMINA EV a basso contenuto di sali (circa 40 g/paracentesi) e nello stesso momento circa per prevenire
la deplezione del volume intravascolare. Pu essere sicura anche una sola paracentesi totale. Il trattamento con la
paracentesi terapeutica abbrevia il ricovero ospedaliero con un rischio relativamente modesto di squilibri elettrolitici o di
insufficienza renale; ci nonostante, i pazienti necessitano dell'uso continuato dei diuretici e tendono a riaccumulare il
liquido pi rapidamente dei pazienti trattati senza paracentesi.

Le tecniche per l'infusione autologa del liquido ascitico (p.es., lo shunt peritoneo-venoso di LeVeen) spesso causano
complicanze e non sono pi utilizzate. Lo pu ridurre la pressione portale e trattare con successo asciti resistenti ad altri
trattamenti, ma lo shunt intraepatico portosistemico (TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting) una
procedura invasiva che pu causare complicanze, tra cui l'encefalopatia portosistemica e un peggioramento della funzione
epatocellulare.

PERITONITE BATTERICA SPONTANEA


La peritonite batterica spontanea l'infezione del liquido ascitico senza una causa evidente. Le
manifestazioni possono comprendere febbre, malessere e sintomi di insufficienza epatica e ascite. La
diagnosi necessita dell'esame del liquido ascitico. Il trattamento prevede cefotaxime o un altro
antibiotico.

La peritonite batterica spontanea particolarmente diffusa nella cirrosi ascitica specialmente fra gli
alcolisti. Questa infezione pu provocare gravi sequele o il decesso. I batteri pi comuni che causano
peritonite batterica spontanea sono Gram-negativi Escherichia coli e Klebsiella pneumoniae e Gram-
positivi Streptococcus pneumoniae; generalmente coinvolto soltanto un microrganismo.

SINTOMATOLOGIA

I pazienti hanno una sintomatologia determinata dalla presenza dell'ascite. Generalmente presente malessere; esso
diffuso, costante, da lieve a moderato.

I segni di una peritonite batterica spontanea possono comprendere la febbre, il malessere, l'encefalopatia, l'insufficienza
epatica ingravescente e un peggioramento clinico. I segni di peritonite (p.es., dolorabilit addominale e segno del
rimbalzo) sono presenti, ma possono essere ridotti per la presenza del liquido ascitico.

DIAGNOSI

Una paracentesi diagnostica

La diagnosi clinica di una peritonite batterica spontanea pu rivelarsi difficile; la diagnosi richiede una grande
prudenza e l'uso della paracentesi diagnostica, compreso l'esame colturale. Il trasferimento del liquido ascitico sul terreno
di coltura delle emocolture prima dell'incubazione aumenta la sensibilit della coltura quasi del 70%. Livelli di
polimorfonucleati > 250 cellule/L sono diagnostici di sospetta peritonite batterica spontanea. Anche le emocolture sono
indicate. Poich la peritonite batterica spontanea solitamente causata da un singolo microrganismo, la presenza di una
flora mista all'esame colturale suggerisce una perforazione di un viscere addominale o la contaminazione del campione.

TRATTAMENTO

La cefotaxime o un altro antibiotico

Se si diagnostica una sospetta peritonite batterica spontanea si somministra un antibiotico come il cefotaxime 2 g EV ogni
48 h (in attesa dei risultati dell'esame colturale e della colorazione di Gram) per almeno 5 die, fino a quando il liquido
ascitico non mostra < 250 polimorfonucleati/L. Gli antibiotici aumentano la probabilit di sopravvivenza. Dato che la
peritonite batterica spontanea recidiva entro un anno fino nel 70% dei pazienti, la profilassi antibiotica indicata; i
chinolonici (p.es., norfloxacina 400 mg PO 1 volta/die) sono quelli pi ampiamente utilizzati.

La profilassi antibiotica nei pazienti con ascite e con emorragia da varici esofagee riduce il rischio di peritonite batterica
spontanea.
IPERTENSIONE PORTALE
L'ipertensione portale un'elevata pressione nella vena porta. causata in genere dalla cirrosi (nei
paesi sviluppati), dalla schistosomiasi (nelle aree endemiche), o dalle alterazioni vascolari epatiche. Le
conseguenze comprendono le varici esofagee e l'encefalopatia porto-sistemica. La diagnosi si basa sui
criteri clinici, spesso associati ad indagini per immagini ed endoscopiche. Il trattamento comprende la
prevenzione del sanguinamento gastrointestinale con l'endoscopia, i farmaci o entrambi e talvolta con
lo shunt portocavale o il trapianto di fegato.

La vena porta, formata dalla vena mesenterica superiore (e inferiore) e dalla vena splenica, drena il
sangue del tratto gastrointestinale addominale, della milza e del pancreas nel fegato. Nei canali ematici
rivestiti dal reticoloendotelio (sinusoidi), il sangue proveniente dalle venule portali terminali confluisce con
il sangue dell'arteria epatica. Il sangue, poi, scorre via dai sinusoidi nelle vene sovraepatiche, che drenano a
loro volta nella vena cava inferiore.

La normale pressione portale di 510 mmHg (da 7 a 14 cm H2O) e quindi superiore alla pressione della
vena cava inferiore di 45 mmHg (gradiente della vena porta). Valori superiori sono definiti come
un'ipertensione portale.

EZIOLOGIA

L'ipertensione portale deriva principalmente dalla maggiore resistenza al flusso del sangue nella vena porta. Una causa
frequente di questa resistenza la presenza di MALATTIA DEL FEGATO; cause meno frequenti includono il blocco
della vena splenica e della vena porta e i casi di alterato deflusso venoso dal. L'aumento del flusso rappresenta una causa
rara, anche se spesso contribuisce all'ipertensione portale nella cirrosi e, talvolta, nei disturbi ematologici che determinano
una splenomegalia massiva.

CAUSE PI FREQUENTI DELL'IPERTENSIONE PORTALE


Meccanismo o Localizzazione Causa

Pre-epatica
Ostruzione La trombosi della vena porta o della vena splenica
Aumento del flusso portale (raro) La fistola arterovenosa

La massiva splenomegalia causata da una malattia ematologica primaria


Epatica
Presinusoidale L'ipertensione portale idiopatica

Altre patologie peroportali (p.es., la cirrosi biliare primitiva, la sarcoidosi, la fibrosi epatica congenita)

Schistosomiasi
Sinusoidale La cirrosi (tutte le eziologie)
Post-sinusoidale Sindrome epatica da ostruzione sinusoidale (malattia veno-occlusiva epatica)
Post-epatica
Ostruzione La trombosi venosa epatica (sindrome di Budd-Chiari)

L'ostruzione della vena cava inferiore


Resistenza al riempimento ventricolare destro Pericardite costrittiva

La cardiomiopatia restrittiva
FISIOPATOLOGIA

Nella cirrosi, la fibrosi dei tessuti e i noduli di rigenerazione aumentano la resistenza nei sinusoidi e nelle venule portali
terminali. Tuttavia, altri fattori potenzialmente reversibili possono contribuire; questi comprendono la contrattilit delle
cellule che rivestono i sinusoidi, la produzione di sostanze vasoattive (p.es., endoteline, ossido nitrico), i diversi mediatori
sistemici delle resistenze arteriolari e, probabilmente, anche il rigonfiamento degli epatociti.
Successivamente, l'ipertensione portale crea dei COLLATERALI VENOSI PORTO-SISTEMICI. Possono ridurre
leggermente la pressione venosa portale, ma possono causare anche delle complicanze.

- I vasi sottomucosi, congesti e serpiginosi (varici) nell'esofago distale e a volte nel fondo gastrico, possono
rompersi, causando un'improvvisa e catastrofica emorragia gastrointestinale. Il sanguinamento si verifica raramente
se il gradiente della pressione portale > 12 mmHg.
- La congestione vascolare della mucosa gastrica (gastropatia congestizia dell'ipertensione portale) pu causare un
sanguinamento acuto o cronico indipendente dalle varici.
- frequente anche la formazione di circoli collaterali visibili sulla parete addominale; le vene che si irradiano
dall'ombelico (caput medusae) sono pi rare e indicano un importante flusso nelle vene ombelicali e periombelicali.
I circoli collaterali che si formano intorno al retto possono causare delle varici rettali che possono sanguinare.

I circoli collaterali porto-sistemici deviano il sangue dal fegato. Cos, meno sangue raggiunge il fegato quando il flusso
portale aumenta (diminuendo la riserva epatica). Inoltre le sostanze tossiche dall'intestino sono deviate direttamente
nella circolazione sistemica, contribuendo all'encefalopatia porto-sistemica. La congestione venosa all'interno degli
organi viscerali dovuta all'ipertensione portale contribuisce alla formazione dell'ascite attraverso un'alterazione delle forze
di Starling. A causa dell'aumentata pressione nella vena splenica ( Splenomegalia) si manifestano frequentemente
splenomegalia e ipersplenismo. Possono svilupparsi trombocitopenia, leucopenia e, meno frequentemente, anemia
emolitica.

L'ipertensione portale spesso associata a una CIRCOLAZIONE IPERDINAMICA. I meccanismi sono complessi e
sembrano coinvolgere un alterato tono simpatico, la produzione di ossido nitrico e di altri vasodilatatori endogeni e
un'aumentata attivit dei fattori umorali (p.es., il glucagone).

SINTOMI E SEGNI

L'ipertensione portale asintomatica; la sintomatologia dovuta alle sue complicanze. La pi pericolosa il


sanguinamento acuto delle varici ( Varici). Tipicamente, i pazienti presentano un'improvvisa emorragia intestinale del tratto
gastrointestinale superiore, spesso massiva e senza alcun dolore. Il sanguinamento dalla gastropatia congestizia spesso
subacuto o cronico. Possono essere presenti ascite, splenomegalia o encefalopatia porto-sistemica.

DIAGNOSI

In genere valutazione clinica

L'ipertensione portale si assume essere presente in un paziente con un'epatopatia cronica con circoli collaterali,
splenomegalia, ascite, o encefalopatia porto-sistemica.

La prova definitiva richiede la misurazione del gradiente della pressione venosa epatica, che approssima la pressione
portale, mediante un catetere transgiugulare; tuttavia, questa procedura invasiva e di solito non eseguita.

Gli esami per immagini possono essere di aiuto quando c' il sospetto di una cirrosi. L'ecografia o la TC spesso mostrano i
circoli collaterali intra-addominali dilatati e l'ecodoppler pu accertare la perviet della vena porta e la direzione del suo
flusso.

Le varici esofagogastriche e la gastropatie dell'ipertensione portale sono diagnosticate al meglio con l'endoscopia, che pu
riconoscere i fattori predittivi del sanguinamento delle varici esofagogastriche (p.es., segni rossi su di una varice).

PROGNOSI

La mortalit durante un'emorragia da varici esofagee pu superare il 50%. La prognosi predetta dal grado della riserva
epatica e dall'entit del sanguinamento. Per i sopravvissuti, il rischio di emorragia nei successivi 1 o 2 anni del 5075%.
Frequenti endoscopie o terapie farmacologiche riducono il rischio di emorragia, ma modificano la mortalit a lungo termine
solo marginalmente. Per il trattamento di emorragie acute,

TRATTAMENTO

Frequente terapia endoscopica e sorveglianza


-bloccanti non selettivi con o senza isosorbide mononitrato
Talvolta una deviazione del sangue portale
Quando possibile, viene trattata la patologia di base. Il trattamento a lungo termine delle varici esofagogastriche che
hanno sanguinato consiste in una serie di sedute di legature con elastici eseguite per via endoscopica, per obliterare le
varici residue. Quindi sorveglianza endoscopica da periodica per evidenziare la comparsa di varici ricorrenti.

La terapia farmacologica a lungo termine per le varici che hanno sanguinato comporta la somministrazione di -bloccanti
non selettivi; questi riducono la pressione portale principalmente riducendone il flusso, anche se l'effetto pu essere molto
variabile. Includono propranololo (4080 mg PO bid), nadololo (40160 mg 1 volta/die), timololo (1020 mg PO bid), e
carvedilolo (6,2512,5 mg PO bid), con un dosaggio tale da ridurre la frequenza di circa il 25%. L'associazione
dell'isosorbide mononitrato, 1020 mg PO bid, pu ridurre ulteriormente la pressione portale. Il trattamento combinato a
lungo termine con l'endoscopia e la terapia farmacologica pu essere leggermente pi efficace rispetto a uno solo dei due.
Per i pazienti che non rispondono adeguatamente a questi trattamenti si deve prendere in considerazione lo shunt
intraepatico portosistemico (TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting) o, meno frequentemente, lo shunt
porto cavale chirurgico. Nello shunt intraepatico portosistemico (TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting), la
deviazione si ottiene posizionando una comunicazione tra la porta e la circolazione venosa sovraepatica all'interno del
fegato. (V. anche the American Association for the Study of Liver Diseases practice guideline The Role of Transjugular
Intrahepatic Portosystemic Shunt in the Management of Portal Hypertension.) Sebbene lo shunt intraepatico portosistemico
(TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting) possa causare meno morti rispetto all'intervento chirurgico, in
particolare durante emorragia acuta, il mantenimento della perviet pu richiedere procedure da ripetere pi volte perch lo
stent pu determinare stenosi o occlusione nel tempo. I benefici a lungo termine sono sconosciuti. Il trapianto di fegato pu
essere indicato per alcuni pazienti.

Per i pazienti con varici che non hanno ancora sanguinato, i -bloccanti non selettivi riducono il rischio di
sanguinamento.

Anche per il sanguinamento causato dalla gastropatia ipertensiva, possono essere usati dei farmaci per ridurre la pressione
portale. Lo shunt deve essere preso in considerazione se i farmaci non sono efficaci, ma i risultati possono essere inferiori
rispetto a quelli ottenuti nel sanguinamento da varici esofagee.

Poich raramente causa problemi clinici, l'ipersplenismo non richiede alcun trattamento specifico e la splenectomia non
deve essere eseguita.

ANOMALIE SISTEMICHE NELLE


EPATOPATIE
L'epatopatia spesso causa sintomi e alterazioni sistemiche.

ANOMALIE CIRCOLATORIE

L'ipotensione nell'insufficienza epatica avanzata pu contribuire all'insufficienza renale. La patogenesi della circolazione
iperdinamica (aumento della portata e della frequenza cardiache) e dell'ipotensione che si sviluppano nell'insufficienza
epatica avanzata o nella cirrosi scarsamente compresa. Tuttavia, la vasodilatazione arteriosa periferica probabilmente
contribuisce a entrambe. Tra i fattori che possono favorire la cirrosi sono inclusi un alterato tono simpatico, la produzione di
ossido nitrico, di altri vasodilatatori endogeni e un'aumentata attivit dei fattori umorali (p.es., il glucagone).

ANOMALIE ENDOCRINE

Spesso nei pazienti affetti da cirrosi sono presenti intolleranza al glucosio, l'iperinsulinismo, la resistenza all'insulina e
l'iperglucagonemia; gli elevati livelli sierici di insulina riflettono una ridotta degradazione epatica dell'ormone, piuttosto che
una sua aumentata secrezione, mentre il contrario vale per l'iperglucagonemia. Un'alterazione degli esami della funzionalit
tiroidea pu riflettere un alterato metabolismo epatico degli ormoni tiroidei e le modificazioni delle proteine leganti nel
plasma piuttosto che alterazioni tiroidee.

Sono frequenti effetti sessuali. L'epatopatia cronica frequentemente compromette le mestruazioni e la fertilit. Nei maschi
affetti da una cirrosi, specialmente se alcolisti, si pu avere sia un ipogonadismo (con atrofia testicolare, l'impotenza, la
ridotta spermatogenesi) che una femminilizzazione (ginecomastia ed aspetto femminilizzante). Le basi biochimiche non
sono ancora completamente comprese. Spesso, diminuita la riserva di gonadotropine dell'asse ipotalamo-ipofisario. I
livelli di testosterone circolante sono bassi, principalmente a causa di una diminuita sintesi, ma anche a causa di
un'aumentata conversione periferica a estrogeni. I livelli degli estrogeni diversi dall'estradiolo sono di solito aumentati, ma
il rapporto tra estrogeni e femminilizzazione appare complesso. Tutte queste alterazioni sono pi marcate nell'epatopatia
alcolica pi che nella cirrosi, suggerendo che la causa pu essere identificata pi nell'alcol che nell'epatopatia. In effetti,
l'evidenza indica che l'alcol in s tossico per i testicoli.

ANOMALIE EMATOLOGICHE

L'anemia comune fra i pazienti con epatopatia. I fattori contribuenti possono comprendere la perdita di sangue, la carenza
di folati (acido folico), l'emolisi, l'inibizione midollare da alcol e un effetto diretto dell'epatopatia cronica.

La leucopenia e la trombocitopenia spesso accompagnano la splenomegalia nell'ipertensione portale avanzata.

Le turbe della coagulazione e dei fattori della coagulazione sono frequenti e complesse. La disfunzione epatocellulare e
l'insufficiente assorbimento della vitamina K possono compromettere la sintesi epatica dei fattori della coagulazione. Le
alterazioni del TP possono dipendono dalla gravit del danno epatocellulare, ma possono rispondere alla somministrazione
parenterale di fitonadione (vitamina K1), 510 mg 1 volta/die per 2 o 3 die. In molti pazienti contribuiscono alle turbe
coagulative anche la trombocitopenia, la coagulazione intravasale disseminata e la disfibrinogenemia.

ALTERAZIONI RENALI ED ELETTROLITICHE

Le alterazioni renali ed elettrolitiche sono di comune riscontro, specialmente fra i pazienti con ascite.

L'ipokaliemia pu essere causata dall'eccessiva perdita di K con le urine, dovuta all'aumento dell'aldosterone circolante,
alla ritenzione renale di ioni ammonio scambiati con il K, all'acidosi tubulare renale secondaria o alla terapia diuretica. Il
trattamento consiste nel somministrare un supplemento di KCl e nell'evitare la somministrazione di diuretici che inducono
la perdita di K.

L'iponatriemia frequente anche se il rene pu trattenere avidamente il Na; si verifica di solito nella malattia epatocellulare
avanzata che di difficile correzione. In genere ne responsabile il relativo sovraccarico idrico piuttosto che la deplezione
del Na totale dell'organismo; pu contribuire anche la deplezione di potassio. Possono essere di aiuto un'adeguata
restrizione dei liquidi e la somministrazione di supplementi di K; diuretici che aumentano la clearance dell'acqua libera
possono essere usati in casi gravi o refrattari. Le soluzioni fisiologiche EV sono indicate solo se l'iponatriemia grave causa
convulsioni o se si sospetta una deplezione del Na totale corporeo; queste devono essere evitate nei pazienti con cirrosi e
ritenzione di liquidi, dal momento che peggiorano l'ascite e aumentano solo temporaneamente aumenta i livelli sierici del
Na.

L'insufficienza epatica avanzata pu alterare l'equilibrio acido base, di solito causando un'alcalosi metabolica. L'azotemia
spesso bassa per la ridotta sintesi epatica di urea; se ne osserva un aumento dopo un'emorragia gastrointestinale, per
l'aumentato carico intestinale, piuttosto che per una compromissione renale. Quando il sanguinamento gastrointestinale
aumenta i livelli sierici di azotemia, normali valori della creatinina tendono a confermare una normale funzione renale.

L'insufficienza renale pu essere conseguenza di

Patologie rare che interessano direttamente sia i reni che il fegato (p.es., intossicazione da tetracloruro di
carbonio)
Insufficienza circolatoria riduce la perfusione renale, con o senza una necrosi tubulare acuta franca
Insufficienza renale funzionale, spesso chiamata sindrome epatorenale

SINDROME EPATORENALE
Questa sindrome consiste nella progressiva oliguria e iperazotemia che si manifestano in assenza di danni strutturali del
rene; si verifica di solito nei pazienti con epatite fulminante o con cirrosi avanzata in fase ascitica.

La sua patogenesi probabilmente implica:

l'estrema vasodilatazione della circolazione arteriosa splancnica, che causa una riduzione della volemia arteriosa.
Ne conseguono alterazioni neurali o umorali del flusso ematico della corticale del rene,
VASOCOSTRIZIONE RENALE IN VASODILATAZIONE SISTEMICA non ancora perfetamente studiata
cui consegue una riduzione della velocit di filtrazione glomerulare.

La bassa concentrazione urinaria del Na e la negativit del sedimento urinario, ne permettono in genere la distinzione
dalla necrosi tubulare, mentre pi difficile differenziarla dall'iperazotemia pre-renale; nei casi dubbi si deve valutare la
risposta a un carico di liquidi.
Una volta instauratasi, l'insufficienza renale dovuta alla sindrome epatorenale non trattata

- rapidamente progressiva e fatale (sindrome epatorenale di tipo 1),


- sebbene alcuni casi siano meno gravi, con un'insufficienza renale pi tenue (tipo 2).

La terapia di combinazione con VASOCOSTRITTORI (tipicamente, midodrina, octreotide, o terlipressina) e


ESPANSORI DI VOLUME (in genere, l'albumina) pu essere efficace.

Il TRAPIANTO DI FEGATO un altro trattamento accettato per la sindrome epatorenale di tipo 1; nel trattamento dello
shunt intraepatico portosistemico (TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting) si dimostra promettente, ma
necessita di ulteriori studi.

ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA
L'encefalopatia porto-sistemica una malattia neuropsichiatrica. il pi delle volte la conseguenza di
un eccesso di proteine nell'intestino alto o per acuto stress metabolico (p.es., l'emorragia
gastrointestinale, l'infezioni, le anomalie elettrolitiche) in un paziente con la deviazione porto-
sistemica. I sintomi sono soprattutto neuropsichiatrici (p.es., confusione, asterixis, coma). La diagnosi
si basa sui reperti clinici. Il trattamento si basa di solito sulla correzione della causa acuta, una dieta
che include proteine vegetali come fonte primaria di proteine, lattulosio orale, e antibiotici non
assorbibili come rifaximina.

L'encefalopatia porto-sistemica descrive meglio la fisiopatologia di encefalopatia epatica o coma epatico, ma


tutti e 3 i termini sono usati in modo intercambiabile.

EZIOLOGIA

L'encefalopatia porto-sistemica si pu verificare nell'epatite fulminante causata da virus, farmaci o tossine, ma, pi
comunemente, si verifica nella cirrosi o in altri processi cronici quando, in seguito all'ipertensione portale, si sviluppata
un'estesa circolazione collaterale porto-sistemica. L'encefalopatia pu verificarsi anche dopo il confezionamento di
anastomosi porto-sistemiche, come le anastomosi create chirurgicamente per collegare la vena portale e la vena cava
(shunt portocavali o shunt portosistemico intraepatico transgiugulare [TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic]).

PRECIPITANTI
Nei pazienti con epatopatia cronica, gli episodi acuti di encefalopatia sono, di solito, scatenati da cause reversibili. Le pi
comuni sono le seguenti:

Lo stress METABOLICO/VOLEMICO (p.es., l'infezione, lo squilibrio elettrolitico, in particolare l'ipokaliemia,


la disidratazione, l'uso di farmaci diuretici)
Situazione che aumentano l'ACCUMULO DI PROTEINA INTESTINALE (p.es., l'emorragia gastrointestinale,
la dieta ricca di proteine; stipsi)
Sostanze aspecifiche che DEPRIMONO FUNZIONI CEREBRALI (p.es., alcolici, ipnotici, analgesici).

FISIOPATOLOGIA

Nella deviazione porto-sistemica i prodotti assorbiti che verrebbero altrimenti disintossicati dal fegato entrano nella
circolazione sistemica e raggiungono il cervello causando tossicit in particolare per la corteccia cerebrale. Le sostanze che
causano la tossicit cerebrale non sono conosciute in modo preciso. L'ammonio, un prodotto della digestione delle proteine,
un'importante causa, ma possono contribuire anche altri fattori come i falsi neurotrasmetitori (p.es., alterazioni nei
recettori cerebrali delle benzodiazepine e nella neurotrasmissione da parte dell'acido -aminobutirrico [GABA]).
Solitamente, i livelli sierici degli aminoacidi aromatici sono alti e quelli degli aminoacidi a catena ramificata sono
bassi, ma questi livelli non sono probabilmente la sola causa dell'encefalopatia.

SINTOMI E SEGNI

La sintomatologia dell'encefalopatia tendono a svilupparsi in fasi progressive.

CLASSIFICAZIONE CLINICA DELL'ENCEFALOPATIA PORTO-SISTEMICA


Stadio Capacit cognitiva e Comportamento Funzione Neuromuscolare
0 (subclinica) Perdita asintomatica delle capacit cognitive Assente
1 Disturbi del sonno Voce monotona

Ridotta concentrazione Tremore

Depressione, ansia, o irritabilit Difficolt nella scrittura manuale

Aprassia costruttiva
2 Sonnolenza Atassia

Stato confusionale Disartria

Scarsa memoria a breve termine Asterixis

Comportamento disinibito Automatismi (p.es., sbadigliare, battito di ciglia, succhiare)


3 Sonnolenza Nistagmo

Confusione Rigidit muscolare

Amnesia Iperriflessia o iporeflessia

Ira, paranoia, o altri comportamenti bizzarri


4 Coma Dilatazione pupillare

Riflessi oculocefalici od oculovestibolari

Postura decerebrata
I sintomi, di solito, non compaiono fino a quando la funzione cerebrale non moderatamente alterata. L'aprassia
costruttiva, in cui i pazienti non sono grado di riprodurre disegni semplici (p.es., una stella) si manifesta precocemente. Si
possono sviluppare anche agitazione e atteggiamento maniacale, ma non sono comuni. Un caratteristico tremore a battito
d'ali (flapping tremor o asterixis) si manifesta quando i pazienti tendono in avanti le braccia con i polsi in flessione dorsale.
I deficit neurologici sono in genere simmetrici. I segni neurologici nel coma di solito riflettono la disfunzione emisferica
diffusa e bilaterale. I segni della disfunzione del tronco encefalico si manifestano solo nel coma avanzato, spesso nelle ore o
nei giorni che precedono il decesso. Indipendentemente dallo stadio dell'encefalopatia pu essere presente un alito di odore
stantio e dolciastro (fetor hepaticus).

DIAGNOSI

Valutazione clinica
Spesso una prova aggiuntiva con valutazione psicometrica, il livello di ammoniaca, EEG, o una combinazione
L'esclusione di altre patologie trattabili

In definitiva, la diagnosi si basa sui reperti clinici, anche se alcuni esami possono essere di aiuto:

I test psicometrici possono rivelare lievi deficit neuropsichiatrici, che possono essere di aiuto nel confermare
precocemente l'encefalopatia.
Sono generalmente controllati i livelli di ammoniaca.
Il tracciato EEG, di solito, mostra una diffusa attivit a onde lente, anche nei casi lievi, e pu essere sensibile ma
non specifica per le fasi iniziali dell'encefalopatia.

L'analisi del LCR non necessaria di routine; la sola anomalia frequente un lieve aumento delle proteine.

Devono essere esclusi gli altri disturbi, potenzialmente reversibili, che potrebbero causare manifestazioni simili (p.es.,
infezione, ematoma subdurale, ipoglicemia, intossicazione). Se viene confermata l'encefalopatia porto-sistemica, deve
essere ricercata la causa precipitante.

PROGNOSI

Nell'epatopatia cronica, la correzione della causa precipitante generalmente determina una regressione
dell'encefalopatia, senza esiti neurologici permanenti. Alcuni pazienti, specialmente quelli portatori di uno shunt
intraepatico portosistemico (TIPS, transjugular intrahepatic portosystemic shunting) o di uno shunt portosistemico
intraepatico, necessitano di un trattamento continuo e raramente sviluppano segni extrapiramidali permanenti o una
paraparesi spastica. Il coma (encefalopatia al 4o stadio) associato a un'epatite fulminante fatale fino nell'80% dei pazienti,
nonostante il trattamento intensivo; l'associazione di un'insufficienza epatica cronica avanzata e di un'encefalopatia porto-
sistemica spesso fatale.

TRATTAMENTO

Trattamento della causa


La pulizia intestinale con lattulosio PO o clisteri
Una dieta con verdure come fonte primaria di proteine
Antibiotici non assorbibili, come la neomicina e la rifaximina

La TERAPIA CAUSALE, di solito, in grado di risolvere i casi lievi. L'ELIMINAZIONE DELLE SOSTANZE
TOSSICHE DI ORIGINE ENTERICA l'altro obiettivo terapeutico e viene realizzata utilizzando vari metodi.
L'intestino deve essere pulito utilizzando clisteri, o, in genere, sciroppo di lattulosio PO, o introdotto attraverso il sondino
naso-gastrico nei pazienti in coma. Questo disaccaride sintetico un catartico osmotico. Riduce anche il pH colico,
riducendo la produzione fecale di ammonio. La dose iniziale, 3045 mL PO tid, deve essere regolata per consentire 2 o 3
evacuazioni giornaliere di feci morbide. Le proteine devono essere di circa 1,0 mg/kg/die, principalmente da fonti vegetali.
Antibiotici non assorbibili, come la rifaximina e la neomicina, sono efficaci per l'encefalopatia epatica. La rifaximina
generalmente preferita perch la neomicina un aminoglicoside, che pu scatenare l'ototossicit e la nefrotossicit.

La sedazione rende pi profonda l'encefalopatia e deve essere evitata quando possibile. Per il coma causato dall'epatite
fulminante, la terapia sintomatica e l'assistenza meticolosa, associate alla prevenzione e al trattamento delle complicanze,
aumentano le probabilit di sopravvivenza. Le alte dosi di corticosteroidi, l'exanguinotrasfusione e altre procedure
complesse volte a rimuovere le tossine circolanti generalmente non migliorano l'esito. I pazienti che si aggravano a causa
dell'insufficienza epatica fulminante, possono essere salvati dal trapianto di fegato.

Altre terapie potenziali, inclusi la levodopa, la bromocriptina, il flumazenil, Na benzoato, l'infusione di aminoacidi a
catena ramificata, i cheto-analoghi degli aminoacidi essenziali e le prostaglandine, non si sono dimostrate efficaci. I
sistemi complessi di filtrazione plasmatica (fegato artificiale) si sono dimostrati promettenti, ma richiedono ulteriori studi.